Tysabri® 150mg/mL rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu

Lek Tysabri je indikovan kao monoterapija koja modifikuje tok bolesti kod odraslih pacijenata sa visokoaktivnom relapsno-remitentnom multiplom sklerozom (RRMS), za sledeće grupe pacijenata:

• Pacijenti kod kojih je bolest visokoaktivna uprkos potpunom i adekvatnom ciklusu lečenja najmanje jednom terapijom koja modifikuje tok bolesti (engl. disease modifying therapy, DMT) (za izuzetke i informacije o periodima bez uzimanja leka videti odeljke 4.4 i 5.1)

ili

• Pacijenti sa brzo progresivnom teškom relapsno-remitentnom multiplom sklerozom koja je definisana sa 2 ili više onesposobljavajućih relapsa u jednoj godini i sa 1 ili više lezija koje se bolje uočavaju uz primenu gadolinijuma na MRI mozga ili sa značajnim povećanjem opterećenja T2 lezijama u odnosu na prethodnu nedavnu MRI.

Terapiju treba da započne i neprestano prati lekar specijalista sa iskustvom u dijagnozi i lečenju neuroloških stanja, u centrima sa stalnim pristupom MRI-u. Ne preporučuje se kućno lečenje. Lek primenjuje zdravstveni radnik, a pacijenti se moraju pratiti zbog ranih znakova i simptoma progresivne multifokalne leukoencefalopatije (PML).

Pacijentima lečenim ovim lekom mora se dati Kartica sa upozorenjima za pacijenta i moraju biti informisani o rizicima primene leka (videti i Uputstvo za lek). Nakon 2 godine lečenja, pacijente je potrebno ponovo informisati o rizicima, posebno o povećanom riziku od progresivne multifokalne leukoencefalopatije (PML); takođe, pacijentima i njihovim negovateljima treba objasniti kako da prepoznaju rane znakove i simptome PML-a.

Sredstva za lečenje reakcija preosetljivosti i pristup MRI-u moraju biti dostupni. Dostupni su ograničeni podaci o supkutanoj formulaciji u populaciji pacijenata koji nisu prethodno primali lek Tysabri (videti odeljak 4.4).

Neki pacijenti su možda prethodno lečeni imunosupresivnim lekovima (npr. mitoksantronom, ciklofosfamidom, azatiopirinom). Ovi lekovi mogu izazvati produženu imunosupresiju, čak i nakon prestanka primene leka. Zato pre početka lečenja lekar mora da potvrdi da ti pacijenti nisu imunokompromitovani (videti odeljak 4.4).

Doziranje

Preporučena doza za supkutanu primenu je 300 mg svake 4 nedelje. Imajući u vidu da jedan napunjen špric sadrži 150 mg natalizumaba, pacijentu treba dati dva napunjena šprica.

Nastavak terapije se mora pažljivo ponovo razmotriti kod pacijenata kod kojih nema vidljivog poboljšanja nakon 6 meseci lečenja.

Podaci o bezbednosti i efikasnosti natalizumaba (intravenskom infuzijom) dobijeni su iz dvogodišnjih kontrolisanih dvostruko slepih studija. Nakon 2 godine, nastavak terapije treba razmotriti tek nakon ponovne procene mogućih koristi i rizika. Pacijente treba ponovo informisati o faktorima rizika za PML, kao što su trajanje lečenja, upotreba imunosupresiva pre primene leka i prisustvo anti-John Cunningham virus (JCV) antitela (videti odeljak 4.4).

Ponovljena primena

Efikasnost ponovljene primene nije utvrđena (za podatke o bezbednosti, videti odeljak 4.4). Svaka promena u pogledu načina primene leka treba da se izvrši 4 nedelje nakon prethodne doze. Posebne populacije pacijenata

Stariji pacijenti

Ovaj lek nije preporučljiv za primenu kod pacijenata starijih od 65 godina zbog nedostatka podataka kod ove populacije.

Oštećenje funkcije bubrega i jetre

Nisu sprovedena ispitivanja koja bi proverila uticaje kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega ili jetre.

Mehanizam eliminacije i rezultati iz populacione farmakokinetike ukazuju da kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega i jetre nije neophodno prilagođavanje doze.

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost ovog leka kod dece i adolescenata mlađih od 18 godina nisu ustanovljeni. Trenutno dostupni podaci su opisani u odeljcima 4.8 i 5.1.

Način primene

Supkutana injekcija koju daje zdravstveni radnik.

Treba primeniti dva napunjena šprica (ukupna doza 300 mg), jedan za drugim, bez značajnog vremenskog razmaka. Druga injekcija treba da se primeni najkasnije 30 minuta nakon prve.

Mesta za primenu supkutane injekcije su butina, abdomen ili zadnji deo nadlaktice. Nije dozvoljena primena u deo tela gde je koža nadražena, crvena, sa modricama, inficirana ili ima bilo kakve ožiljke. Pri vađenju injekcije iz mesta ubrizgavanja, potrebno je otpustiti klip i ravno izvući iglu. Otpuštanje klipa omogućava da štitnik igle pokrije iglu. Drugu injekciju treba dati 3 cm dalje od mesta davanja prve injekcije (uputstva za primenu navedena su pri kraju Uputstva za lek).

Pacijente treba posmatrati tokom primene supkutane injekcije i još sat vremena nakon primene injekcije zbog mogućih znakova i simptoma reakcije na injekciju, uključujući preosetljivost.

Tokom prvih 6 doza pacijente treba posmatrati tokom primene injekcije i još sat vremena nakon primene injekcije zbog mogućih znakova i simptoma reakcije na injekciju, uključujući preosetljivost. Nakon toga se, bez obzira na način primene, jednočasovni nadzor može smanjiti ili prekinuti prema kliničkoj proceni ako pacijent nije imao nikakve reakcije na injekciju.

Lek Tysabri, rastvor za injekciju od 150 mg u napunjenom špricu nije namenjen za intravensku infuziju i sme se davati samo kao supkutana injekcija.

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1. Progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML).

Pacijenti sa povećanim rizikom od oportunističkih infekcija, uključujući imunokompromitovane pacijente (uključujući one koji trenutno primaju terapiju imunosupresivima ili one koji su imunokompromitovani prethodnim terapijama) (videti odeljke 4.4 i 4.8).

Kombinacija sa drugim DMT (terapijama koje menjaju tok bolesti).

Poznati aktivni maligni tumori, osim kod pacijenata sa karcinomom bazalnih ćelija kože.

Sledljivost

Kako bi se poboljšala sledljivost bioloških lekova, potrebno je jasno zabeležiti naziv i broj serije primenjenog leka.

Progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML)

Upotreba ovog leka bila je povezana sa povećanim rizikom od PML-a, oportunističke infekcije izazvane JC virusom, koja može biti smrtonosna ili dovesti do teške onesposobljenosti. Usled ovog povećanog rizika od razvoja PML-a, odnos između koristi i rizika lečenja potrebno je proceniti od strane lekara specijaliste i pacijenta za svaki pojedinačni slučaj. Pacijenti se moraju pratiti u redovnim intervalima tokom lečenja i potrebno je objasniti pacijentima i njihovim negovateljima kako da prepoznaju rane znakove i simptome PML-a. JC virus takođe prouzrokuje neuropatiju granularnih ćelija uzrokovanu JC virusom (engl. JCV granule cell neuronopathy, JCV GCN) koja je prijavljena kod pacijenata lečenih ovim lekom. Simptomi neuropatije granularnih ćelija uzrokovane JC virusom su slični simptomima PML-a (tj. cerebelarnom sindromu).

Sledeći faktori rizika su povezani sa povećanim rizikom od PML-a.

• Prisustvo anti-JCV antitela.
• Trajanje lečenja, naročito duže od 2 godine. Nakon 2 godine sve pacijente treba ponovo informisati o riziku od PML-a kod primene leka.
• Upotreba imunosupresiva pre primanja leka.

Pacijenti koji su pozitivni na anti-JCV antitela imaju povećan rizik od razvoja PML-a u poređenju sa pacijentima koji su negativni na anti-JCV antitela. Pacijenti koji imaju sva tri faktora rizika za PML (tj. pozitivni su na anti-JVC antitela i primali su terapiju ovim lekom duže od 2 godine i prethodno su primali imunosupresivnu terapiju) imaju znatno veći rizik od PML-a.

Kod pacijenata lečenih natalizumabom koji su pozitivni na anti-JCV antitela i koji nisu prethodno uzimali imunosupresive, nivo odgovora anti-JCV antitela (indeks) je povezan s nivoom rizika od PML-a.

Kod pacijenata koji su pozitivni na anti-JCV antitela, produženi interval doziranja natalizumaba (uz prosečni interval doziranja od oko 6 nedelja) sugeriše da je povezan sa manjim rizikom od PML-a u poređenju sa odobrenim doziranjem. Ako se primenjuje produženi interval doziranja, potreban je oprez jer efikasnost produženog intervala doziranja nije utvrđena, pa povezani odnos koristi i rizika trenutno nije poznat (videti odeljak 5.1). Smanjenje rizika od PML-a zasniva se na podacima o intravenskom načinu primene. Nisu dostupni klinički podaci o bezbednosti ili efikasnosti ovog produženog intervala doziranja za supkutanu primenu. Dodatne informacije potražite u Informacijama za lekare i Smernicama za lečenje.

Kod pacijenata za koje se smatra da su pod visokim rizikom, lečenje ovim lekom bi trebalo nastaviti samo ako je korist veća od rizika. Za procenu rizika od PML-a kod različitih podgrupa pacijenata, molimo pogledajte Informacije za lekare i Smernice za lečenje.

Testiranje na anti-JCV antitela

Testiranje na anti-JCV antitela daje pomoćne informacije za procenu rizika lečenja ovim lekom. Testiranje na prisustvo anti-JCV antitela u serumu preporučuje se pre uvođenja terapije ili kod pacijenata koji primaju lek i čiji status antitela je nepoznat. Kod pacijenata negativnih na anti-JCV antitela ipak postoji rizik za nastanak PML-a, a razlog za to mogu biti pojava nove JCV infekcije, promenjivi status antitela ili lažno negativni rezultat testa. Preporučuje se ponovno testiranje pacijenata negativnih na anti-JCV antitela svakih 6 meseci. Kod pacijenata sa niskim indeksom koji u anamnezi nemaju prethodno lečenje imunosupresivima, preporučuje se testiranje jednom na svakih 6 meseci kada dostignu 2 godine lečenja.

Test na anti-JCV antitela (ELISA) ne treba da se koristiti za postavljanje dijagnoze PML-a. Upotreba plazmafereze/izmene plazme (PLEX) ili intravenskog imunoglobulina (i.v. Ig) može uticati na ispravno tumačenje testiranja na anti-JCV antitela u serumu. Pacijenti ne treba da se testiraju na anti-JCV antitela unutar 2 nedelje od sprovođenja PLEX-a zbog uklanjanja antitela iz seruma, ili unutar 6 meseci od primene

i.v. Ig (tj. 6 meseci = 5 x poluvreme eliminacije imunoglobulina).

Za dodatne informacije o testiranju anti-JCV antitela videti Informacije za lekare i Smernice za lečenje. MRI snimanje za PML

Pre početka terapije ovim lekom, potrebno je da bude dostupan novi snimak (obično ne stariji od 3 meseca) MRI kao referentni nalaz, koji treba ponavljati bar jednom godišnje. Treba uzeti u obzir češća MRI snimanja (npr. svakih 3 do 6 meseci) uz skraćeni protokol kod pacijenata sa visokim rizikom od PML-a. To uključuje:

• Pacijente koji imaju sva tri faktora rizika za PML (tj. pozitivni su na anti-JCV antitela i primali su terapiju ovim lekom duže od 2 godine i prethodno su primali imunosupresivnu terapiju),

ili

• Pacijente sa visokim indeksom anti-JCV antitela koji su primali terapiju ovim lekom duže od 2 godine i bez prethodne imunosupresivne terapije u anamnezi.

Trenutni dokazi ukazuju na to da je rizik od PML-a nizak ako je indeks jednak ili manji od 0,9 i znatno se povećava iznad 1,5 za pacijente koji su bili na lečenju ovim lekom duže od 2 godine (za dodatne informacije videti Informacije za lekare i Smernice za lečenje).

Nisu sprovedena ispitivanja kako bi se procenile efikasnost i bezbednost ovog leka kada pacijenti prelaze sa terapija koje modifikuju tok bolesti (DMT) i imaju imunosupresivno dejstvo. Nije poznato da li postoji povećan rizik od PML-a kod pacijenata koji prelaze sa tih terapija na ovaj lek, zbog toga te pacijente treba češće nadzirati (tj. slično kao i kod pacijenata koji na ovaj lek prelaze sa imunosupresivnih lekova).

PML treba razmotriti kao diferencijalnu dijagnozu kod svakog pacijenta sa multiplom sklerozom (MS) koji prima natalizumab i pokazuje neurološke simptome i/ili nove moždane lezije na MRI-u. Prijavljeni su slučajevi asimptomatskog PML-a na osnovu MRI-a i pozitivnog JCV DNK-a u cerebrospinalnoj tečnosti.

Lekari se upućuju na Informacije za lekare i Smernice za lečenje za dodatne informacije o upravljanju rizikom od PML-a kod pacijenata lečenih natalizumabom.

Ako se sumnja na PML ili JCV GCN, dalje doziranje se mora obustaviti sve dok se ne isključi PML.

Klinički lekar treba da izvrši ispitivanja kod pacijenta kako bi utvrdio da li simptomi ukazuju na neurološku disfunkciju, i ako ukazuju, da li su ti simptomi karakteristični za MS ili možda ukazuju na PML ili JCV GCN. Ako postoji bilo kakva sumnja, dalje ispitivanje, uključujući MRI sliku, poželjno sa primenom kontrasta (upoređena sa početnim MRI-om pre lečenja), pregled cerebrospinalne tečnosti (engl. cerebrospinal fluid, CSF) na JC (John Cunningham) virusnu DNK i ponavljanje neuroloških testova, treba razmotriti kao što je to opisano u Informacijama za lekare i Smernicama za lečenje (videti edukativnu smernicu). Kada klinički lekar isključi PML i/ili JCV GCN (ako je neophodno, ponovljenim kliničkim ispitivanjem, snimanjem i/ili laboratorijskim ispitivanjima, ako postoji klinička sumnja), doziranje može da se nastavi.

Lekar treba posebno da obrati pažnju na simptome koji upućuju na PML ili JCV GCN, a koje pacijent ne primećuje (npr. kognitivni, psihijatrijski simptomi ili cerebralni sindrom). Pacijente takođe treba savetovati da obaveste svog partnera ili negovatelje o svom lečenju, jer oni mogu primetiti simptome kojih pacijent nije svestan.

Kod pacijenata kod kojih u vreme prestanka lečenja nalazi nisu ukazivali na PML, prijavljen je PML nakon prestanka primene ovog leka. Pacijenti i lekari treba i u narednom periodu da slede isti protokol praćenja i da budu oprezni u slučaju pojave bilo kojih novih znakova ili simptoma koji mogu ukazati na PML tokom narednih 6 meseci nakon prestanka lečenja natalizumabom.

Ako pacijent razvije PML, doziranje ovog leka se mora trajno prekinuti.

Nakon obnavljanja imunskog sistema kod imunokompromitovanih pacijenata sa PML-om primećen je poboljšan ishod bolesti.

Na osnovu retrospektivne analize pacijenata lečenih natalizumabom, nije zabeležena razlika u dvogodišnjem preživljavanju nakon dijagnoze PML između pacijenata kod kojih je primenjen PLEX i onih kod kojih nije. Za odgovore na druga pitanja u vezi sa lečenjem PML, videti Informacije za lekare i Smernice za lečenje.

PML i IRIS (engl. Immune Reconstitution Inflammatory Syndrome - inflamatorni sindrom imunske rekonstitucije)

IRIS se pojavljuje kod skoro svih pacijenata sa PML lečenih ovim lekom, nakon prekida ili uklanjanja leka. Smatra se da je IRIS rezultat obnove imunske funkcije kod pacijenata sa PML-om, koja može uzrokovati ozbiljne neurološke komplikacije i može dovesti do smrti. Potrebno je praćenje razvoja IRIS i preduzimanje odgovarajuće terapije pratećeg zapaljenja za vreme oporavka od PML (za više informacija videti Informacije za lekare i Smernice za lečenje).

Infekcije uključujući druge oportunističke infekcije

Pri primeni ovog leka zabeležene su i druge oportunističke infekcije, naročito kod pacijenata sa Kronovom bolešću koji su bili imunokompromitovani ili gde je postojao značajan komorbiditet. Ipak, trenutno nije

moguće isključiti povećan rizik od drugih oportunističkih infekcija tokom primene leka kod pacijenata bez ovih komorbiditeta. Oportunističke infekcije uočene su i kod pacijenata sa MS-om koji su primali ovaj lek kao monoterapiju (videti odeljak 4.8).

Ova terapija povećava rizik od razvoja encefalitisa i meningitisa izazvanih herpes simplex i varicella zoster virusima. Teški, po život opasni, a ponekad i slučajevi sa smrtnim ishodom prijavljeni su nakon stavljanja leka u promet kod pacijenata sa multiplom sklerozom koji su primali terapiju (videti odeljak 4.8). Ako se herpesni encefalitis ili meningitis pojave, lečenje lekom treba prekinuti i treba primeniti odgovarajuće lečenje herpesnog encefalitisa ili meningitisa.

Akutna retinalna nekroza (ARN) je retka fulminantna virusna infekcija retine koju izaziva porodica herpes virusa (npr. varicella zoster). ARN je primećena kod pacijenata koji su primali ovaj lek i može potencijalno da izazove slepilo. Pacijente kod kojih se javljaju simptomi poput smanjene oštrine vida, crvenilo oka i bol u oku, treba uputiti na pregled retine radi utvrđivanja ARN. Nakon kliničke dijagnoze ARN treba razmotriti prekid primene ovog leka kod tih pacijenata.

Lekari koji propisuju lek treba da uzmu u obzir mogućnost da se druge oportunističke infekcije mogu pojaviti tokom terapije i treba da ih uključe u diferencijalnu dijagnozu infekcija koje se javljaju kod pacijenata lečenih lekom Tysabri. Ako postoji sumnja na oportunističku infekciju, doziranje treba obustaviti sve dok daljim ispitivanjima ne bude moguće isključiti ovakve infekcije.

Ako pacijent koji prima ovaj lek razvije oportunističku infekciju, primena leka se mora trajno prekinuti. Edukativna smernica

Svi klinički lekari koji nameravaju da propisuju lek moraju biti dobro upoznati sa Informacijama za lekare i Smernicama za lečenje.

Lekari moraju razgovarati sa pacijentima o koristima i rizicima terapije natalizumabom i dati im Karticu sa upozorenjima za pacijenta. Pacijente treba upozoriti ako razviju bilo kakvu infekciju da treba da obaveste svog lekara da su bili lečeni ovim lekom.

Lekari treba da savetuju pacijente o važnosti neprekidnog doziranja, naročito u početnim mesecima lečenja (videti preosetljivost).

Preosetljivost

Reakcije preosetljivosti mogu biti povezane sa primenom ovog leka, uključujući ozbiljne sistemske reakcije kod intravenskih infuzija (videti odeljak 4.8).

Ove reakcije su se uglavnom javljale u roku od jednog sata nakon završetka primene. Rizik od preosetljivosti bio je najveći kod početnih infuzija i kod pacijenata ponovo izloženih terapiji posle početnog kratkog izlaganja (jedna ili dve infuzije) i produženog perioda (tri meseca ili duže) bez lečenja. Ipak, kod svake primene treba uzeti u obzir da postoji rizik od pojave reakcija preosetljivosti.

Pacijente treba pratiti tokom supkutane primene i tokom jednog sata nakon završetka primene zbog mogućih znakova i simptoma reakcije na injekciju, uključujući preosetljivost (videti odeljke 4.2 i 4.8). Sredstva za lečenje reakcija preosetljivosti treba da budu dostupna.

Kod prvih simptoma ili znakova preosetljivosti potrebno je prekinuti primenu i započeti sa odgovarajućom terapijom.

Pacijenti kod kojih se pojavila reakcija preosetljivosti moraju trajno prekinuti lečenje natalizumabom.

Dostupni su ograničeni podaci o supkutanoj formulaciji u populaciji pacijenata koji nisu prethodno primali lek Tysabri (videti odeljak 5.1).

Istovremeno lečenje imunosupresivima

Bezbednost i efikasnost primene ovog leka u kombinaciji sa drugim imunosupresivima i antineoplasticima nisu u potpunosti utvrđene. Istovremena primena ovih lekova sa ovim lekom može povećati rizik od infekcija, uključujući oportunističke infekcije i zato je kontraindikovana (videti odeljak 4.3).

U kliničkim ispitivanjima faze 3 multiple skleroze sa intravenskim infuzijama natalizumaba, istovremeno lečenje relapsa kratkotrajnom terapijom kortikosteroidima nije bilo povezano sa povećanom stopom infekcija. Kratkotrajna terapija kortikosteroidima se može primenjivati u kombinaciji sa ovim lekom.

Prethodno lečenje imunosupresivnim ili imunomodulatornim terapijama

Pacijenti koji su u prošlosti lečeni imunosupresivnim lekovima imaju povećan rizik za PML.

Nisu sprovedena ispitivanja kako bi se procenila efikasnost i bezbednost leka kada pacijenti prelaze sa terapija koje modifikuju tok bolesti (DMT) i imaju imunosupresivno dejstvo. Nije poznato da li postoji povećan rizik od PML-a kod pacijenata koji prelaze sa tih terapija na ovaj lek, stoga te pacijente treba češće nadzirati (tj. slično kao i kod pacijenata koji na ovaj lek prelaze sa imunosupresivnih lekova, videti odeljak MRI snimanje za PML).

Treba obratiti pažnju kod pacijenata koji su prethodno primali imunosupresive jer je potrebno da prođe dovoljno vremena da se ponovo uspostavi imunska funkcija. Pre započinjanja terapije lekari moraju izvršiti ispitivanje svakog pacijenta pojedinačno kako bi utvrdili da li je stanje pacijenta imunokompromitovano (videti odeljak 4.3).

Kada pacijenti prelaze sa druge terapije koja modifikuje tok bolest na ovaj lek, mora se uzeti u obzir poluvreme eliminacije i način delovanja te druge terapije kako bi se izbegao aditivni imunski efekat, a da se istovremeno minimizira rizik od reaktivacije bolesti. Da bi se utvrdilo da li su nestali imunski efekti prethodne terapije (tj. citopenija), pre početka primene leka preporučuje se kontrola kompletne krvne slike (KKS, uključujući i limfocite).

Pacijenti mogu direktno preći sa interferona beta ili glatiramer acetata na natalizumabt, uz uslov da nema znakova značajnih poremećaja povezanih sa lečenjem, poput neutropenije i limfopenije.

Kada pacijenti prelaze sa dimetilfumarata, period bez uzimanja leka (engl. wash-out period) treba da bude dovoljno dug da se broj limfocita oporavi pre nego što se započne primena leka.

Nakon prekida lečenja fingolimodom, broj limfocita progresivno se vraća u normalan opseg unutar 1 do 2 meseca nakon prestanka terapije. Period eliminacije leka iz organizma treba da bude dovoljno dug da se broj limfocita oporavi pre nego što se započne primena leka.

Teriflunomid se sporo eliminiše iz plazme. Bez ubrzanog postupka eliminacije, klirens teriflunomida iz plazme može trajati od nekoliko meseci do 2 godine. Preporučuje se ubrzani postupak eliminacije opisan u Sažetku karakteristika leka za teriflunomid ili alternativno period bez uzimanja leka ne sme biti kraći od 3,5 meseca. Kada pacijenti prelaze sa teriflunomida na ovaj lek, potreban je oprez zbog mogućih istovremenih imunskih efekata.

Alemtuzumab ima izrazito dugotrajno imunosupresivno dejstvo. Budući da stvarno trajanje tih dejstava nije poznato, ne preporučuje se započinjanje primene ovog leka posle alemtuzumaba osim kada korist jasno prevazilazi rizik za pojedinog pacijenta.

Imunogenost

Pogoršanja bolesti ili događaji vezani za injekciju mogu ukazati na razvoj antitela na natalizumab. U tim slučajevima treba ispitati prisustvo antitela i ako je test na antitela i dalje pozitivan nakon najmanje 6 nedelja,

lečenje treba prekinuti, jer su perzistirajuća antitela povezana sa značajnim smanjenjem efikasnosti ovog leka i povećanom incidencom reakcija preosetljivosti (videti odeljak 4.8).

Pošto pacijenti koji su inicijalno bili kratko izloženi ovom leku i nakon toga su imali produženi period bez lečenja, imaju veći rizik za pojavu antitela na natalizumab i/ili preosetljivosti nakon ponovne primene, treba ispitati prisustvo antitela i ako je test na antitela i dalje pozitivan nakon najmanje 6 nedelja, pacijent se ne sme dalje lečiti natalizumabom (videti odeljak 5.1).

Hepatični događaji

Tokom praćenja nakon stavljanja leka u promet zabeležene su spontane prijave ozbiljnih neželjenih reakcija koje se odnose na oštećenje jetre. Ova oštećenja jetre mogu se javiti bilo kada tokom primene leka, čak i posle prve doze. U nekim slučajevima, reakcija se ponovo javila nakon ponovne primene leka. Kod nekih pacijenata koji su u istoriji bolesti imali promene u rezultatima funkcionalnih testova jetre, došlo je do pogoršanja ovih rezultata tokom primene leka. Pacijente treba pratiti na odgovarajući način zbog oštećenja funkcije jetre i upozoriti ih da kontaktiraju svog lekara u slučaju znakova i simptoma koji upućuju na pojavu oštećenja jetre, kao što su žutica i povraćanje. U slučajevima pojave značajnog oštećenja jetre, primenu ovog leka bi trebalo prekinuti.

Trombocitopenija

Kod primene natalizumaba prijavljena je trombocitopenija, uključujući imunsku trombocitopenijskua purpuru (ITP). Kasno dijagnostikovanje i lečenje trombocitopenije može dovesti do ozbiljnih posledica koje mogu ugroziti život. Pacijente treba upozoriti da se odmah jave lekaru ako primete bilo kakve znakove neuobičajenog ili produženog krvarenja, petehije ili spontano stvaranje modrica. Ako se utvrdi postojanje trombocitopenije, potrebno je razmotriti prekid primene natalizumaba.

Prekid terapije

Ako se donese odluka o prekidu lečenja natalizumabom, lekar treba da bude svestan da natalizumab ostaje u krvi i ispoljava farmakodinamski efekat (npr. povećan broj limfocita) tokom približno 12 nedelja nakon poslednje doze. Započinjanje drugih terapija u ovom periodu će dovesti do istovremenog izlaganja natalizumabu. Za lekove poput interferona i glatiramer-acetata, istovremeno izlaganje u ovom periodu nije bilo povezano sa bezbednosnim rizicima tokom kliničkih ispitivanja. Podaci o istovremenom izlaganju imunosupresivnoj terapiji kod pacijenata sa MS-om nisu dostupni. Primena ovih lekova ubrzo nakon prekida primene natalizumaba može dovesti do dodatne imunosupresije. Ovo treba pažljivo razmotriti za svakog pacijenta pojedinačno i period bez uzimanja (engl. wash-out period) leka natalizumaba treba uzeti u obzir. Kratkotrajna primena steroida za lečenje relapsa nije bila povezana sa povećanim infekcijama tokom kliničkih ispitivanja.

Sadržaj natrijuma

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po dozi (300 mg natalizumaba), tj. suštinski je „bez natrijuma“.

Natalizumab je kontraindikovan u kombinaciji sa drugim terapijama koje modifikuju bolest (DMT) (videti odeljak 4.3).

Imunizacija

U randomizovanoj, otvorenoj studiji kod 60 pacijenata sa relapsnom MS nije bilo značajne razlike u humoralnom imunskom odgovoru na tetanus toksoid (recall antigen), a samo nešto sporiji i smanjen humoralni imunski odgovor na neoantigen (hemocianin iz školjke) zapažen je kod pacijenata koji su bili 6

meseci lečeni ovim lekom u poređenju sa kontrolnom grupom koja nije lečena. Nije sprovedeno ispitivanje sa živim vakcinama.

Žene u reproduktivnom periodu sa reproduktivnim potencijalom

Ako žena zatrudni tokom primene ovog leka, trebalo bi razmotriti prekid primene leka. Prilikom procene odnosa koristi i rizika primene ovog leka tokom trudnoće treba uzeti u obzir kliničko stanje pacijenta i mogući povratak aktivnosti bolesti nakon prekida primene leka.

Trudnoća

Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (videti odeljak 5.3).

Podaci iz kliničkih ispitivanja, registra za prospektivno praćenje trudnoća, slučajeva nakon stavljanja leka u promet i dostupne literature ne ukazuju da izloženost ovom leku ima uticaj na ishod trudnoće.

Završen registar za prospektivno praćenje trudnoća sa lekom Tysabri sadržao je 355 trudnoća sa dostupnim ishodima. Bilo je 316 živorođene dece, od kojih je za 29 prijavljeno da imaju urođene mane. Šesnaest od tih 29 klasifiikovano je kao teške urođene mane. Ta stopa urođenih mana odgovara stopi mana prijavljenih u drugim registrima trudnoća koji uključuju žene sa multiplom sklerozom. Nema dokaza o određenom obrascu urođenih mana pri primeni ovog leka.

Ne postoje odgovarajuća i dobro kontrolisana ispitivanja terapije natalizumabom kod trudnica.

Tokom praćenja nakon stavljanja leka u promet prijavljeni su slučajevi trombocitopenije i anemije kod odojčadi koju su rodile žene izložene natalizumabu tokom trudnoće. Preporučuje se praćenje broja trombocita i hemoglobina kod novorođenčadi koju su rodile žene izložene natalizumabu tokom trudnoće.

Ovaj lek se sme koristiti tokom trudnoće samo ako za to postoji jasna potreba. Ako žena zatrudni tokom terapije natalizumabom, treba razmotriti prekid primene natalizumaba.

Dojenje

Natalizumab se izlučuje u majčino mleko kod ljudi. Uticaj natalizumaba na novorođenčad/odojčad je nepoznat. Dojenje treba prekinuti tokom lečenja lekom natalizumab.

Plodnost

U jednom ispitivanju je primećeno smanjenje plodnosti kod ženki zamorca, prilikom primene doza većih od doze za ljude; natalizumab nije uticao na plodnost mužjaka. Smatra se malo verovatnim da natalizumab utiče na plodnost kod ljudi nakon primene maksimalne preporučene doze.

Lek Tysabri ima manji uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama. Nakon primene natalizumaba može se pojaviti vrtoglavica (videti odeljak 4.8).

Sažetak bezbednosnog profila

Bezbednosni profil primećen za supkutano primenjeni natalizumab bio je u skladu s poznatim bezbednosnim profilom natalizumaba primenjenog intravenski, s izuzetkom bola na mestu injekcije. Ukupna učestalost bola

na mestu injekcije bila je česta, 4% (3/71) kod ispitanika koji su supkutano primali natalizumab od 300 mg svake 4 nedelje.

U placebo-kontrolisanim ispitivanjima kod 1617 pacijenata sa MS-om koji su lečeni natalizumabom (intravenska infuzija) do 2 godine (placebo: 1135), neželjeni događaji koji su vodili prekidu terapije javili su se kod 5,8% pacijenata koji su lečeni natalizumabom (placebo: 4,8%). Tokom dvogodišnjeg trajanja studija, 43,5% pacijenata lečenih natalizumabom prijavilo je neželjene reakcije (placebo: 39,6%).

U kliničkim ispitivanjima kod 6786 pacijenata lečenih natalizumabom (intravenska infuzija i supkutana injekcija) najčešće neželjene reakcije povezane sa primenom natalizumaba bile su: glavobolja (32%), nazofaringitis (27%), zamor (23%), infekcija urinalnog trakta (16%), mučnina (15%), artralgija (14%) i

vrtoglavica (11%).

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

U Tabeli 1 u nastavku prikazane su neželjene reakcije koje proizlaze iz kliničkih ispitivanja, ispitivanja bezbednosti nakon stavljanja leka u promet i spontanih prijava. Neželjene rakcije su navedene u okviru grupa sistema organa navedene sa sledećim učestalostima: veoma često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 do < 1/10); povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100); retko (≥ 1/10000 do < 1/1000); veoma retko (< 1/10000); nepoznata učestalost (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka). U okviru svake grupe učestalosti, neželjene reakcije su navedene prema opadajućem redosledu ozbiljnosti.

Tabela 1: Neželjene reakcije

Opis odabranih neželjenih reakcija

Reakcija preosetljivosti

Reakcije preosetljivosti obično su se pojavile u roku od jednog sata nakon primene supkutane injekcije. Broj pacijenata iz analize ispitivanja DELIVER i REFINE bio je nizak (videti odeljak 5.1).

U dvogodišnjim kontrolisanim kliničkim ispitivanjima kod pacijenata sa MS-om, reakcije preosetljivosti javile su se kod do 4% pacijenata. Anafilaktičke/anafilaktoidne reakcije javile su se kod manje od 1% pacijenata koji su primali ovaj lek. Reakcije preosetljivosti uglavnom su se javile tokom infuzije ili tokom prvog sata po završetku infuzije (videti odeljak 4.4). Tokom perioda nakon stavljanja leka u promet, prijavljene su reakcije preosetljivosti koje su se manifestovale sa jednim ili više sledećih pridruženih simptoma: hipotenzija, hipertenzija, bol u grudima, nelagodnost u grudima, dispneja, angioedem, pored više uobičajenih simptoma kao što su osip i urtikarija.

Imunogenost

Tokom dvogodišnjih kontrolisanih kliničkih ispitivanja kod pacijenata sa MS-om, kod 10% pacijenata koji su primali natalizumab intravenski pronađena su antitela na natalizumab. Perzistirajuća anti-natalizumab antitela (pozitivan test potvrđen i pri ponovnom testiranju najmanje 6 nedelja kasnije) razvila su se kod oko 6% pacijenata. Antitela su pronađena u samo jednom slučaju kod još 4% pacijenata. Perzistirajuća antitela

bila su povezana sa značajnim smanjenjem efikasnosti natalizumaba i povećanom incidencom reakcija preosetljivosti. Dodatne, sa infuzijom povezane reakcije, udružene sa perzistirajućim antitelima uključuju rigor, mučninu, povraćanje i nalete vrućine (videti odeljak 4.4). U 32-nedeljnom ispitivanju DELIVER kod pacijenata sa multiplom sklerozom bez prethodne izloženosti natalizumabu, perzistirajuća antitela na natalizumab razvila su se kod 1 ispitanika (4%) od 26 ispitanika koji su supkutano primali natalizumab. Kod drugih 5 ispitanika (19%) antitela su otkrivena samo jednom. U 60-nedeljnom ispitivanju REFINE kod pacijenata sa multiplom sklerozom, nijedan ispitanik (136 ispitanika) koji je prešao s intravenske primene natalizumaba na supkutanu primenu nije tokom ispitivanja imao ADA koji je moguće detektovati (videti odeljak 5.1).

Ako se posle otprilike 6 meseci terapije posumnja na perzistirajuća antitela na osnovu smanjene efikasnosti ili pojave događaja vezanih za infuziju, antitela se mogu otkriti i potvrditi kasnijim testiranjem 6 nedelja posle prvog pozitivnog testa. S obzirom da kod pacijenata sa perzistirajućim antitelima efikasnost može biti smanjena, dok incidenca reakcija preosetljivosti ili reakcija vezanih za infuziju može biti povećana, lečenje treba biti prekinuto kod pacijenata koji razvijaju perzistirajuća antitela.

Infekcije, uključujući PML i oportunističke infekcije

U dvogodišnjim kontrolisanim kliničkim ispitivanjima kod pacijenata sa MS-om, stopa infekcije bila je oko 1,5 po pacijentu godišnje, i kod pacijenata koji su primili natalizumab (intravenski) i kod pacijenata koji su dobili placebo. Priroda infekcija bila je slična kod pacijenata koji su primili natalizumab odnosno placebo. U kliničkim ispitivanjima MS-a zabeležen je slučaj dijareje uzrokovane protozoom roda Cryptosporidium. U drugim kliničkim ispitivanjima zabeleženi su slučajevi dodatnih oportunističkih infekcija, od kojih su neke bile smrtonosne. Većina pacijenata nije prekinula terapiju natalizumabom za vreme infekcija, jer je usledio oporavak primenom odgovarajuće terapije.

U kliničkim ispitivanjima (intravenska formulacija), herpes infekcije (Varicella-Zoster virus, Herpes-simplex virus) javile su se neznatno češće kod pacijenata koji su lečeni natalizumabom nego kod pacijenata koji su dobili placebo. Nakon stavljanja leka u promet bilo je prijavljenih teških, opasnih po život i ponekad fatalnih slučajeva encefalitisa i meningitisa izazvanih herpes simplex ili varicella zoster virusima kod pacijenata sa multiplom sklerozom koji su primali natalizumab. Terapija natalizumabom pre pojave te bolesti trajala je nekoliko meseci do nekoliko godina (videti odeljak 4.4).

Nakon stavljanja leka u promet zabeleženi su retki slučajevi akutne retinalne nekroze (ARN) kod pacijenata koji su primali ovaj lek. Neki slučajevi zabeleženi su kod pacijenata sa herpes infekcijama centralnog nervnog sistema (CNS) (npr. herpesnim meningitisom i encefalitisom). Teški slučajevi ARN, koji su zahvatili jedno ili oba oka, doveli su do slepila kod nekih pacijenata. Lečenje zabeleženo u tim slučajevima uključivalo je antivirusnu terapiju, a u nekim slučajevima i hiruršku intervenciju (videti odeljak 4.4).

Slučajevi PML-a su zabeleženi tokom kliničkih ispitivanja, postmarketinških opservacionih studija i postmarketinškog pasivnog nadzora. PML uglavnom dovodi do teškog invaliditeta ili smrti (videti odeljak 4.4). Slučajevi JCV GCN-a su takođe prijavljeni tokom postmarketinške primene ovog leka. Simptomi JCV GCN-a su slični PML-u.

Hepatični događaji

Spontani slučajevi ozbiljnih oštećenja jetre, povećanja vrednosti enzima jetre i hiperbilirubinemije bili su prijavljeni za vreme postmarketinške faze (videti odeljak 4.4).

Anemija i hemolitička anemija

Kod pacijenata koji su lečeni natalizumabom u postmarketinškim opservacionim studijama prijavljeni su retki, teški slučajevi anemije i hemolitičke anemije.

Maligniteti

Nisu primećene razlike u stopama incidence ili prirodi maligniteta između pacijenata koji su dobijali natalizumab i placebo tokom dvogodišnjeg lečenja. Ipak, uticaj natalizumaba na malignitet nije moguće isključiti bez praćenja pacijenta tokom dužeg vremenskog perioda lečenja (videti odeljak 4.3).

Uticaj na laboratorijske testove

U dvogodišnjim kontrolisanim kliničkim ispitivanjima kod pacijenata sa MS-om, lečenje natalizumabom bilo je povezano sa povećanjem broja limfocita, monocita, eozinofila, bazofila i crvenih krvnih ćelija sa nukleusom. Povećanja broja neutrofila nisu bila primećena. Povećanje broja limfocita, monocita, eozinofila i bazofila kretala su se u rasponu od 35% do 140% za pojedine vrste ćelija, ali je srednji broj ćelija ostao u fiziološkim granicama kod primene intravenske infuzije. Tokom primene ovog leka zabeleženo je malo smanjenje vrednosti hemoglobina (srednje smanjenje 0,6 g/dL), hematokrita (srednje smanjenje 2%) i broja crvenih krvnih ćelija (srednje smanjenje 0,1 x 106/L). Sve promene u hematološkim varijabilnostima vratile su se na vrednosti pre početka lečenja, obično u roku od 16 nedelja nakon primene poslednje doze leka a promene nisu bile povezane sa kliničkim simptomima. U postmarketinškom praćenju takođe je zabeležena eozinofilija (broj eozinofila > 1500/mm3) bez kliničkih simptoma. U takvim slučajevima nakon prekidanja primene leka, povećane vrednosti eozinofila bile su normalizovane.

Trombocitopenija

Nakon stavljanja leka u promet, prijavljena učestalost trombocitopenije i imunske trombocitopenijske purpure (ITP) bila je manje česta.

Pedijatrijska populacija

Ozbiljni neželjeni događaji su procenjeni kod 621 pedijatrijskog pacijenta sa multiplom sklerozom uključenog u metaanalizu (videti takođe odeljak 5.1). U granicama ovih podataka, nisu identifikovani novi bezbednosni signali u ovoj populaciji pacijenata. U metaanalizi je zabeležen 1 slučaj herpesnog meningitisa. Metaanaliza nije pokazala slučajeve PML-a, ali su tokom praćenja nakon stavljanja leka u promet zabeleženi slučajevi PML-a kod pedijatrijskih pacijenata lečenih natalizumabom.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Bezbednost doza većih od 300 mg nije adekvatno procenjena. Nije utvrđena maksimalna količina natalizumaba koja se može bezbedno primeniti.

Nije poznat antidot za predoziranje natalizumabom. Lečenje se sastoji od prekida primene leka i suportivne terapije po potrebi.

Farmakoterapijska grupa: Imunosupresivi; selektivni imunosupresivi

ATC šifra: L04AA23 Farmakodinamsko dejstvo

Natalizumab je selektivni inhibitor adhezivnih molekula koji se vezuje za α4-podjedinicu humanih integrina, koja je izrazito prisutna na površini svih leukocita osim neutrofila. Natalizumab se specifično vezuje za integrin α4β1, blokirajući interakciju sa njegovim srodnim receptorom, vaskularnim ćelijskim adhezivnim molekulima-1 (VCAM-1), i ligandima osteopontinom i alternativnim vezivnim područjem fibronektina, veznim segmentom-1 (engl. connecting segment-1, CS-1). Natalizumab sprečava interakciju integrina α4β7 sa adhezivnim molekulima-1 mukozno adresinskih ćelija (engl. mucosal addressin cell adhesion molecule-1, MadCAM-1). Poremećaj ovih molekulskih interakcija sprečava prelaz mononuklearnih leukocita preko endotela u inflamirano tkivo parenhima. Dalji mehanizam delovanja natalizumaba može biti sprečavanje zapaljenskih reakcija u obolelim tkivima inhibicijom interakcije leukocita koji eksprimiraju α4 sa njihovim ligandima u vanćelijskom matriksu i na ćelijama parenhima. Time natalizumab može suzbiti inflamatorni proces koji je prisutan na obolelom mestu i inhibirati dalji prodor imunskih ćelija u inflamatorna tkiva.

Smatra se da lezije kod MS-a nastaju kada aktivirani T-limfociti pređu krvno-moždanu barijeru (engl. blood- brain barrier, BBB). Prelaz leukocita kroz krvno-moždanu barijeru uključuje interakciju između adhezivnih molekula na inflamatornim ćelijama i endotelnih ćelija zida krvnih sudova. Interakcija između α4β1 i njegovih meta, važan je deo patološkog zapaljenja u mozgu i prekidom ovih interakcija dolazi do smanjenja zapaljenja. U normalnim okolnostima VCAM-1 nije prisutan u parenhimu mozga. Međutim, u prisustvu proinflamatornih citokina, dolazi do ekspresije VCAM-1 na endotelnim ćelijama, a verovatno i na glija ćelijama blizu mesta zapaljenja. Za pojavu zapaljenja centralnog nervnog sistema (CNS) kod MS-a odgovorna je interakcija α4β1 sa VCAM- 1, CS-1 i osteopontinom koja dovodi do snažne adhezije i prodora leukocita u parenhim mozga što može pokrenuti zapaljenjski proces u tkivu CNS. Blokada molekulskih interakcija α4β1 sa njegovim metama smanjuje inflamatornu aktivnost prisutnu u mozgu kod MS-a i inhibira dalji prodor imunskih ćelija u tkivo zahvaćeno inflamacijom, čime smanjuje nastanak ili povećanje lezija kod MS-a.

Na osnovu odnosa vezanja integrina PK/α4β1 utvrđenog u ažuriranom populacionom farmakokinetičkom/ farmakodinamskom modelu, procenjuje se da je EC50 vezivanja natalizumaba za integrin α4β1 2,04 mg/L na osnovu populacionog farmakokinetičkog/farmakodinamskog modela. Nije bilo razlike u vezivanju integrina α4β1 nakon primene natalizumaba u dozi od 300 mg svake 4 nedelje supkutano ili intravenski.

Prosečna vrednost farmakodinamskog efekta (zasićenost alfa-4 na mononuklearnim limfocitnim ćelijama) bila je slična između inravenske primene svakih 6 nedelja i svake 4 nedelje, sa razlikom u srednjoj vrednosti procenta zasićenosti alfa-4 u rasponu od 9 do 16%.

Klinička efikasnost

Na osnovu sličnosti u farmakokinetici i farmakodinamici između intravenske i supkutane primene, u nastavku su navedeni podaci o efikasnosti iz ispitivanja primene intravenske infuzije, kao i podaci za pacijente koji primaju supkutanu injekciju.

Klinička studija AFFIRM

Efikasnost monoterapije za intravensku infuziju procenjena je u jednoj randomizovanoj, dvostruko slepoj, placebom kontrolisanoj studiji u trajanju od dve godine (studija AFFIRM) kod pacijenata sa relapsno- remitentnom MS koji su doživeli najmanje jedan klinički relaps tokom godine pre ulaska u studiju i koji su prema Kurtzke-ovoj proširenoj skali stepena onesposobljenosti (Expanded Disability Status Scale, EDSS) ocenjeni između nultog i petog stepena. Medijana starosti bila je 37 godina, a medijana trajanja bolesti 5 godina. Pacijenti su bili nasumično raspodeljeni u odnosu 2:1 u grupu koja je primala natalizumab od 300 mg (n=627) i grupu koja je primala placebo (n=315) svake 4 nedelje do 30 infuzija. Neurološke procene

vršene su na svakih 12 nedelja, kao i kod sumnje na relaps. MRI procene za lezije T1 utvrđene gadolinijumom (Gd) i za hiperintenzivne lezije T2 vršene su jednom godišnje.

Karakteristike i rezultati ispitivanja prikazani su u Tabeli 2.

U podgrupi pacijenata kod kojih postoji indikacija za lečenje brzonapredujuće relapsno-remitentne MS (pacijenti sa 2 ili više relapsa i 1 ili više lezija utvrđenih gadolinijumom) godišnja stopa relapsa iznosila je 0,282 u grupi koja je lečena natalizumabom (n = 148) i 1,455 u placebo grupi (n = 61) (p<0,001). Hazard ratio za progresiju onesposobljenosti bio je 0,36 (95% CI: 0,17, 0,76) p = 0,008. Ovi rezultati dobijeni su na osnovu post hoc analize i treba ih oprezno tumačiti. Podaci o težini relapsa pre uključenja pacijenata u ispitivanju nisu dostupni.

Tysabri opservacioni program (TOP)

Interim analiza rezultata (od maja 2015.) dobijenih u Tysabri Opservacionom Programu (TOP) koji je u toku, faza 4, multicentrično ispitivanje sa jednom grupom ispitanika (n = 5770), pokazala je kod pacijenata koji prelaze sa interferona beta (n = 3255) ili glatiramer acetata (n = 1384) na lek Tysabri, dugotrajno značajno smanjenje godišnje stope relapsa (p < 0,0001). Srednje vrednosti rezultata EDSS ostale su stabilne 5 godina. U skladu sa rezultatima efikasnosti zapaženim kod pacijenata koji su na lek Tysabri prelazili sa interferona beta ili glatiramer acetata, za one kod kojih je prelaz bio sa fingolimoda (n = 147) na ovaj lek zapaženo je značajno smanjenje godišnje stope relapsa (ARR), što je ostalo stabilno 2 godine, a srednje vrednosti rezultata EDSS ostale su slične od početka do 2. godine. Kod interpretacije tih rezultata u ovoj podgrupi pacijenata treba uzeti u obzir ograničenu veličinu uzorka i kraće trajanje izloženosti natalizumabu.

Pedijatrijska populacija

Sprovedena je metaanaliza podataka nakon stavljanja leka u promet za 621 pedijatrijskog pacijenta sa multiplom sklerozom lečenog natalizumabom (medijana uzrasta 17 godina, raspon uzrasta 7-18 godina, 91% uzrasta ≥ 14 godina). U ovoj analizi, ograničena podgrupa pacijenata sa podacima dostupnim pre lečenja (158 od 621 pacijenta) pokazala je smanjenje godišnje stope relapsa od 1,466 (95% CI 1,337; 1,604)

pre lečenja do 0,110 (95% CI 0,094; 0,128).

Produženi interval doziranja

Tokom unapred određene retrospektivne analize pacijenata iz Amerike koji su pozitivni na anti-JCV antitela i koji su bili na terapiji intravenozno primenjenim lekom Tysabri (registar TOUCH), poredio se rizik od PML-a između pacijenata lečenih prema odobrenom intervalu doziranja i pacijenata lečenih prema produženom intervalu doziranja kako je utvrđeno tokom poslednjih 18 meseci izlaganja (EID, prosečni interval doziranja od otprilike 6 nedelja). Većina pacijenata (85%) lečenih prema EID-u primala je odobrene doze tokom ≥ 1 godine pre prelaska na EID. Interim analiza pokazala je manji rizik od PML kod pacijenata lečenih prema EID-u (Hazard ratio = 0,06; 95% CI Hazard ratio = 0,01 – 0,22). Efikasnost ovog leka primenjenog prema EID-u nije utvrđena, pa je odnos koristi i rizika EID-a nepoznat (videti odeljak 4.4).

Efikasnost je prilagođena pacijentima koji pređu na duže doziranje nakon ≥1 godinu dana odobrenog intravenoznog doziranja ovog leka i kod kojih tokom godinu dana pre prelaska nije došlo do relapsa. Trenutni farmakokinetički/farmakodinamski statistički modeli i simulacije ukazuju na to da bi rizik od aktivnosti multiple skleroze kod pacijenata koji pređu na duži interval doziranja mogao biti veći kod

pacijenata telesne mase > 80 kg ili onih čiji je interval doziranja ≥ 7 nedelja. Ti rezultati nisu validirani prospektivnim kliničkim ispitivanjima.

Nisu dostupni klinički podaci o bezbednosti ili efikasnosti ovog produženog intervala doziranja za supkutanu primenu.

Kliničko ispitivanje REFINE (supkutana formulacija, populacija koja je prethodno lečena natalizumabom [intravenska infuzija] najmanje 12 meseci)

Supkutana primena procenjena je u randomizovanom, slepom ispitivanju faze 2 u paralelnim grupama (ispitivanje REFINE) u kojem se ispitivala bezbednost, podnošljivost i efikasnost više režima primene natalizumaba (300 mg intravenski svake 4 nedelje, 300 mg supkutano svake 4 nedelje, 300 mg intravenski

svakih 12 nedelja, 300 mg supkutano svakih 12 nedelja, 150 mg intravenski svakih 12 nedelja i 150 mg supkutano svakih 12 nedelja) kod odraslih ispitanika (n = 290) sa relapsno-remitentnom multiplom sklerozom, a koje je sprovedeno tokom perioda od 60 nedelja. Ispitanici su primali natalizumab najmanje 12 meseci, a 12 meseci pre randomizacije nisu imali relaps. Primarni cilj ovog ispitivanja bilo je istraživanje efekata više režima natalizumaba na aktivnost bolesti i bezbednost kod ispitanika sa RRMS-om. Primarni parametar praćenja ovog ispitivanja bio je kumulativni broj kombinovanih jedinstvenih aktivnih (CUA) MR lezija (zbir novih Gd+ lezija na magnetnoj rezonanci mozga i nove ili novopovećane hiperintenzivne T2 lezije koje nisu povezane sa Gd+ na ponderisanim T1 snimcima). Srednja vrednost CUA za grupu sa supkutanom primenom 300 mg svake 4 nedelje bila je niska (0,02) i uporediva sa vrednostima grupe sa intravenskom primenom od 300 mg svake 4 nedelje (0,23). Vrednost CUA za grupu sa primenom svakih 12 nedelja bila je značajno veća od grupe sa primenom svake 4 nedelje, što je rezultovalo ranim prekidom učešća grupe sa primenom svakih 12 nedelja. Nisu izvršena zvanična poređenja efikasnosti zbog istraživačke prirode ovog ispitivanja.

Kliničko ispitivanje DELIVER (supkutana formulacija, kod pacijenata koji prethodno nisu lečeni natalizumabom)

Efikasnost i bezbednost natalizumaba za supkutanu primenu kod MS populacije koja prethodno nije lečena natalizumabom procenjena je u randomizovanom, otvorenom ispitivanju faze 1, u kojem se određivao raspon doza (DELIVER). Dvanaest ispitanika sa RRMS-om i 14 ispitanika sa sekundarno progresivnim MS-om bilo je uključeno u grupu koja je lek primala supkutano. Primarni cilj ispitivanja bio je poređenje farmakokinetike i farmakodinamike jednokratnih supkutanih ili intramuskularnih doza od 300 mg natalizumaba i intravenskih infuzija doza od 300 mg natalizumaba kod pacijenata sa multiplom sklerozom. Sekundarni ciljevi uključivali su ispitivanje bezbednosti, podnošljivosti i imunogenosti ponovljenih supkutanih i intramuskularnih doza natalizumaba. Eksplorativni parametar praćenja ovog ispitivanja obuhvatala je broj novih Gd+ lezija na magnetnoj rezonanci mozga od početka do 32. nedelje. Nijedan od ispitanika lečenih natalizumabom nije imao Gd+ lezije nakon početka ispitivanja, bez obzira na stadijum bolesti (RRMS ili sekundarna progresivna MS), dodeljeni način primene ili prisustvo Gd+ lezija na početku. U populacijama sa RRMS-om i sekundarnim progresivnim MS-om došlo je do relapsa kod 2 pacijenta iz grupe koja je primala 300 mg natalizumaba supkutano u odnosu na 3 pacijenta u grupi koja je primala 300 mg natalizumaba intravenskom infuzijom. Male veličine uzoraka te varijabilnost među pacijentima i kod pojedinačnog pacijenta onemogućavaju značajna poređenja podataka o efikasnosti među grupama.

Farmakokinetika natalizumaba nakon supkutane primene procenjena je pomoću dva ispitivanja. Ispitivanje DELIVER bilo je ispitivanje faze 1, randomizovano, otvoreno ispitivanje s rasponom doza za procenu farmakokinetike supkutanog i intramuskularnog natalizumaba kod ispitanika sa multiplom sklerozom (RRMS ili sekundarni progresivni MS) (n = 76) (videti odeljak 5.1 za opis ispitivanja REFINE).

Ažurirana analiza populacione farmakokinetike sprovedena je na 11 ispitivanja (sprovedeno sa supkutano i intravenski primenjenim natalizumabom) i podacima sa serijskim farmakokinetičkim uzorkovanjem mereno prema industrijskom standardnom testu. Obuhvatala je više od 1286 ispitanika koji su primali doze u rasponu od 1 do 6 mg/kg i fiksne doze od 150/300 mg.

Resorpcija

Resorpcija od mesta ubrizgavanja do sistemske cirkulacije nakon s.c. primene opisana je kao resorpcija prvog reda s modelom prosečnog kašnjenja od 3 sata. Nisu utvrđene kovarijante.

Bioraspoloživost natalizumaba nakon supkutane primene bila je 82%, kako je procenjeno ažuriranom populacionom farmakokinetičkom analizom. Nakon supkutane primene 300 mg natalizumaba, maksimalne vrednosti (Cmax) bile su dostignute do približno 1 nedelje (tmax: 5,8 dana, raspon od 2 do 7,9 dana).

Srednja vrednost Cmax za učesnike sa RRMS-om iznosila je 35,44 mikrograma/mL (raspon od 22,0 do 47,8 mikrograma/mL) što je jednako 33% vršnih vrednosti dostignutih nakon intravenske primene.

Višestruke supkutane doze od 300 mg primenjene svake 4 nedelje rezultovale su uporedivim Ctrough do 300 mg primenjeno intravenski svake 4 nedelje. Predviđeno vreme do stanja dinamičke ravnoteže iznosilo je približno 24 nedelje. I u intravenskoj i u supkutanoj primeni natalizumaba (svake 4 nedelje) vrednosti Ctrough rezultovale su uporedivim vezanjem integrina α4β1.

Distribucija

Intravenski i supkutani način primene imali su iste farmakokinetičke parametre dispozicije (CL, Vss i t½) i iste grupe kovarijanti kako je opisano u ažuriranoj populacionoj farmakokinetičkoj analizi.

Medijan volumena distribucije u stanju dinamičke ravnoteže bio je 5,58 L (5,27 – 5,92 L, 95-procentni interval pouzdanosti).

Eliminacija

Procena medijana populacije za linearni klirens bila je 6,21 mL/h, (5,60 – 6,70 mL/h, 95-procentni interval pouzdanosti), a procenjeni medijan poluveka bio je 26,8 dana. Devedeset peti procenat intervala poluvremena eliminacije je od 11,6 do 46,2 dana.

Populacionom analizom kod 1286 pacijenata ispitan je uticaj odabranih kovarijabli poput telesne mase, starosti, pola i prisustva anti-natalizumab antitela i formulacije na farmakokinetiku. Utvrđeno je da samo telesna masa, prisustvo anti-natalizumab antitela i formulacija koja se koristila u ispitivanjima 2. faze utiču na eliminaciju natalizumaba. Klirens natalizumaba povećavao se sa telesnom masom manje nego linearno, na način da je promena telesne mase za +/– 43% dovela do promene klirensa za samo –38% do 36%. Prisustvo perzistentnih anti-natalizumab antitela povećalo je klirens natalizumaba oko 2,54 puta, što je u skladu sa smanjenim koncentracijama natalizumaba u serumu primećenim kod pacijenata koji pokazuju trajno prisustvo antitela.

Pretklinički podaci nisu ukazali na poseban rizik za ljude na osnovu konvencionalnih ispitivanja bezbednosne farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza i genotoksičnosti.

U skladu s farmakološkim delovanjem natalizumaba, u ispitivanjima in vivo primećeno je promenjeno kretanje limfocita kako se povećavao broj belih krvnih zrnaca i kako se povećavala masa slezine. Te promene su reverzibilne i nemaju nikakve štetne toksikološke posledice.

U ispitivanjima na miševima primena natalizumaba nije dovela do povećanja i metastaziranja tumorskih ćelija melanoma i limfoblastičke leukemije.

Klastogeni ili mutageni efekti natalizumaba nisu primećeni u Amesovom testu ili testovima ljudskih hromozomskih aberacija. Natalizumab nije imao uticaja na in vitro ispitivanja proliferacije α4- integrin- pozitivne tumorske linije ili citotoksičnosti.

U jednom ispitivanju je primećeno smanjenje plodnosti kod ženki zamorca, prilikom primene doza većih od doze za ljude; natalizumab nije uticao na plodnost mužjaka.

Uticaj natalizumaba na reprodukciju ocenjen je u 5 ispitivanja, 3 na zamorcima i 2 na majmunima cynomolgus. Ta ispitivanja nisu dokazala teratogene efekte ili uticaj na rast mladunčadi. U jednom ispitivanju na zamorcima zabeleženo je malo smanjenje preživljavanja mladunčadi. U ispitivanju na majmunima broj pobačaja bio je udvostručen u grupama koje su primale 30 mg/kg natalizumaba u odnosu na kontrolne grupe. To je bio rezultat visoke incidencije pobačaja u prvoj grupi majmuna koji su primali lek, a koja nije primećena u drugoj grupi. Uticaj na stope pobačaja nije zabeležen u drugim ispitivanjima. Ispitivanje na trudnim majmunima cynomolgus ukazalo je na promene u fetusu vezane za natalizumab poput blage anemije, smanjenog broja trombocita, povećane masa slezine te smanjene masa jetre i timusa. Te promene bile su povezane s povećanom ekstramedularnom hematopoezom u slezini, atrofijom timusa i smanjenom jetrenom hematopoezom. Broj trombocita takođe je bio smanjen kod mladunčadi majki koje su primale natalizumab sve do porođaja, ali nije bilo znakova anemije. Sve promene primećene su kod doza viših od ljudske doze te su se povukle nakon eliminacije natalizumaba iz tela.

Kod majmuna cynomolgus koji su primali natalizumab sve do porođaja, male koncentracije natalizumaba pronađene su u majčinom mleku nekih životinja.

natrijum-dihidrogenfosfat, monohidrat; dinatrijum-fosfat, heptahidrat;

natrijum-hlorid; polisorbat 80; voda za injekcije;

Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lek se ne sme mešati sa drugim lekovima.

2 godine

Čuvati u frižideru (na temperaturi od 2 °C do 8 °C). Ne zamrzavati.

Napunjen injekcioni špric čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od svetlosti.

Pre upotrebe, napunjeni injekcioni špricevi se mogu čuvati na sobnoj temperaturi (do 25°C) do 24 sata. Napunjeni injekcioni špricevi se ne smeju vraćati u frižider. Za zagrevanje napunjenih špriceva nemojte koristiti spoljašnje izvore toplote, poput vruće vode.

Unutrašnje pakovanje je napunjen injekcioni špric (staklo tipa I) sa 27G iglom i poklopcem za iglu bez lateksa, čepom klipa (od sintetičke gume) i proširenim krilcima šprica i pasivnim žaštitnikom igle. Jedan napunjen injekcioni šric sadrži 1 mL rastvora za injekciju.

Spoljašnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze dva napunjena injekciona šprica i Uputstvo za lek.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti u skladu sa važećim propisima.

Lek Tysabri se upotrebljava za lečenje multiple skleroze (MS). Lek sadrži aktivnu supstancu natalizumab. Aktivna supstanca spada u monoklonska antitela.

Multipla skleroza (MS) uzrokuje zapaljenje u mozgu koje oštećuje nervne ćelije. Ovo zapaljenje se događa kad bela krvna zrnca dospeju u mozak i kičmenu moždinu. Ovaj lek zaustavlja prodiranje belih krvnih zrnaca u mozak. Na ovaj način se smanjuje oštećenje nerava koje izaziva multipla skleroza.

Simptomi multiple skleroze

Simptomi multiple skleroze se razlikuju od pacijenta do pacijenta, a kod Vas se mogu javiti neki ili nijedan od njih.

Simptomi mogu uključiti: probleme pri hodanju, utrnulost lica, ruku ili nogu, probleme sa vidom, zamor, osećaj gubitka ravnoteže ili ošamućenost, probleme sa bešikom ili crevima, teškoće u razmišljanju i koncentraciji, depresiju, akutni ili hronični bol, seksualne probleme, ukočenost i grčeve mišića.

Kada se simptomi bolesti pojačaju, govorimo o relapsu (takođe poznat kao pogoršanje ili napad). Kada se relaps pojavi, simptome možete primetiti iznenada, za nekoliko sati ili simptomi lagano napreduju tokom nekoliko dana. Nakon toga simptomi će se uglavnom postepeno povlačiti (to se zove remisija).

Kako lek Tysabri deluje

U ispitivanjima, ovaj lek je skoro prepolovio napredovanje onesposobljenosti koja se javlja kod multiple skleroze i takođe smanjio broj napada multiple skleroze za oko dve trećine. Kada primite ovaj lek, možda nećete primetiti nikakvo poboljšanje, ali lek ipak može da deluje tako da spreči pogoršanje multiple skleroze.

Pre nego što počnete lečenje ovim lekom, važno je da sa lekarom razmotrite koristi koje očekujete da ćete dobiti od ove terapije i rizike povezane sa primenom ovog leka.

Lek Tysabri ne smete primati:

• Ukoliko ste alergični (preosetljivi) na natalizumab ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6).
• Ako Vam je dijagnostikovana PML (progresivna multifokalna leukoencefalopatija). Progresivna multifokalna leukoencefalopatija je retka infekcija mozga.
• Ako imate ozbiljan problem s imunskim sistemom. To može biti zbog bolesti (poput HIV-a) ili leka koji primenjujete ili ste primenjivali u prošlosti (pogledajte u nastavku).
• Ako uzimate lekove koji deluju na imunski sistem, uključujući određene lekove kojima se leči multipla skleroza. Ti lekovi se ne smeju primenjivati zajedno sa lekom Tysabri.
• Ako imate rak (osim ako se radi o vrsti raka kože koji se zove karcinom bazalnih ćelija).

Upozorenja i mere opreza

Morate porazgovarati sa svojim lekarom o tome da li je lečenje lekom Tysabri najprikladnije za Vas. Uradite to pre nego što počnete uzimati ovaj lek i ako ga primate duže od dve godine.

Moguća infekcija mozga (PML)

Kod nekih pacijenata koji su primili ovaj lek (manje od 1 u 100) zabeležen je slučaj retke infekcije mozga koja se zove PML (progresivna multifokalna leukoencefalopatija). PML može dovesti do teške onesposobljenosti ili smrti.

• Pre početka lečenja lekar će svim pacijentima propisati analizu krvi na infekciju virusom JC. JC je uobičajen virus koji obično ne izaziva oboljenje. Međutim, PML je povezan s povećanjem JC virusa u mozgu. Razlog zbog kojeg dolazi do te pojave kod nekih pacijenata lečenih lekom Tysabri nije poznat. Pre i za vreme lečenja, vaš lekar će zatražiti analizu vaše krvi na prisustvo antitela protiv virusa JC kako bi se saznalo jeste li zaraženi tim virusom.
• Vaš lekar će Vam propisati snimanje magnetnom rezonancom (MRI), a postupak će se ponoviti tokom terapije kako bi se proverilo da li bolujete od PML-a.
• Simptomi PML-a mogu da liče na relaps multiple skleroze (videti odeljak 4, Moguća neželjena dejstva). Od PML-a takođe možete oboleti do 6 meseci nakon prestanka lečenja lekom Tysabri.

Odmah se obratite svom lekaru ako smatrate da vam se multipla skleroza pogoršava ili ako primetite neke nove simptome dok ste na lečenju lekom Tysabri ili do 6 meseci nakon završetka lečenja.

• Razgovarajte sa svojim partnerom ili negovateljima o tome na šta treba obratiti pažnju (videti odeljak 4, Moguća neželjena dejstva). Neke simptome ćete možda teško sami primetiti, kao što su promene raspoloženja ili ponašanja, zbunjenost, problemi u govoru i komunikaciji. Ako vam se pojavi bilo koji od ovih simptoma, možda će biti potrebne dodatne analize. Pazite na simptome do 6 meseci nakon završetka lečenja lekom Tysabri.
• Čuvajte Karticu s upozorenjima za pacijenta koju ste dobili od svog lekara. U njoj se nalaze ove informacije. Pokažite je svom partneru ili negovateljima.

Tri su uzroka koja mogu povećati rizik od PML-a pri lečenju lekom Tysabri. Ako imate dva ili više faktora rizika, rizik se dodatno povećava:

• Ako u krvi imate antitela na JC virus. To je znak da je virus u vašem telu. Moraćete uraditi analize pre i za vreme lečenja lekom Tysabri.
• Ako se dugo lečite lekom Tysabri, naročito ako se lečite duže od dve godine.
• Ako ste pre uzimali lek koji se naziva imunosupresiv, koji smanjuje aktivnost vašeg imunskog sistema.

JC virus je izazivač i jednog drugog stanja koje se naziva JCV GCN (neuronopatija granularnih ćelija uzrokovana JC virusom), a pojavilo se kod nekih pacijenata koji su primali ovaj lek. Simptomi JCV GCN-a slični su simptomima PML-a.

Za one sa nižim rizikom od PML-a, lekar može redovno da ponavlja test radi provere:

• Da još uvek u krvi nemate antitela na JC virus.
• Ako ste lečeni duže od 2 godine i još uvek u krvi imate manju koncentraciju antitela na JC virus.

U slučaju pojave PML

PML se može lečiti, a lečenje lekom Tysabri će se prekinuti. Međutim, neke osobe mogu imati reakciju dok se lek Tysabri eliminiše iz tela. Ova reakcija (poznata kao IRIS ili inflamatorni sindrom imunske rekonstitucije) može dovesti do pogoršanja vašeg stanja, uključujući pogoršanje funkcije mozga.

Pazite na pojavu drugih infekcija

Neke infekcije, osim PML-a, takođe mogu da budu ozbiljne i mogu biti posledica virusa, bakterija i drugih izazivača.

Odmah obavestite lekara ili medicinsku sestru ako mislite da imate infekciju (videti takođe odeljak 4, Moguća neželjena dejstva).

Promene u broju trombocita

Natalizumab može smanjiti broj trombocita koji su odgovorni za zgrušavanje krvi. To smanjenje može izazvati stanje poznato pod nazivom trombocitopenija (videti odeljak 4) kod kojeg se vaša krv možda neće moći dovoljno brzo zgrušati da zaustavi krvarenje. To može dovesti do stvaranja modrica, kao i do drugih ozbiljnijih problema kao što je preterano krvarenje. Treba odmah da obavestite svog lekara ako primetite neobjašnjivo stvaranje modrica, crvene ili ljubičaste tačke na koži (koje se nazivaju petehije), krvarenje iz posekotina na koži koje se ne zaustavlja ili curi, produženo krvarenje iz desni ili nosa, krv u mokraći ili stolici, odnosno krvarenje u beonjačama.

Deca i adolescenti

Nemojte davati ovaj lek deci ili adolescentima mlađim od 18 godina.

Drugi lekovi i lek Tysabri

Obavestite Vašeg lekara ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove.

• Ovaj lek ne smete primati ako se trenutno lečite lekovima koji deluju na imunski sistem, uključujući određene druge lekove za lečenje multiple skleroze.
• Možda nećete moći primati lek ako ste prethodno primali bilo koji lek koji deluje na imunski sistem.

Trudnoća i dojenje

• Ako ste trudni, nemojte primati ovaj lek bez prethodnog razgovora sa svojim lekarom. Odmah obavestite lekara ako zatrudnite, mislite da biste mogli biti trudni ili planirate trudnoću.
• Nemojte dojiti tokom primene leka Tysabri. Sa lekarom ćete odlučiti da li da prestanete sa dojenjem ili da prestanete da korisite lek.

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru za savet pre primene ovog leka. Vaš lekar će uzeti u obzir rizik za bebu i korist za majku.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Vrtoglavica je vrlo česta neželjena reakcija. Ako lek tako deluje na vas, nemojte upravljati vozilima ili rukovati mašinama.

Tysabri sadrži natrijum

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po dozi od 300 mg, tj. suštinski je „bez natrijuma“.

Injekciju leka Tysabri daće Vam lekar iskusan u lečenju multiple skleroze. Ako nemate znakove problema izazvanih prethodnim lečenjem, možda ćete odmah preći s drugog leka na Tysabri.

• Lekar mora da uradi analizu krvi kako bi se proverilo imate li antitela na virus JC i druge moguće probleme.
• Vaš lekar će propisati snimanje magnetnom rezonancom (MRI) koje će se ponoviti tokom lečenja.
• Da biste se prebacili s nekih lekova za multiplu sklerozu (MS), lekar vam može savetovati da pričekate određeno vreme kako biste bili sigurni da većina prethodnog leka više nije prisutna u vašem telu.
• Preporučena doza za odrasle je 300 mg svake 4 nedelje.
• Svaka doza daje se u dve injekcije pod kožu (supkutano), u butinu, stomak ili zadnji deo nadlaktice. To traje do 30 minuta.
• Podaci o pripremi i ubrizgavanju leka za medicinske i zdravstvene radnike nalaze se na kraju ovog uputstva.

Ako prekinete sa primenom leka Tysabri

Redovna primena ovog leka je važna, naročito tokom prvih nekoliko meseci lečenja. Važno je da nastavite lečenje onoliko dugo koliko Vi i lekar smatrate da Vam pomaže. Pacijenti koji su primili jednu ili dve doze leka Tysabri i zatim imali razmak u lečenju od tri ili više meseci, imaju veću verovatnoću da će dobiti alergijsku reakciju prilikom ponovnog početka lečenja.

Provera na alergijske reakcije

Nekoliko pacijenata imalo je alergijsku reakciju na ovaj lek. Vaš lekar može tokom davanja injekcija i jedan sat nakon toga proveravati imate li alergijsku reakciju. Takođe pogledajte odeljak 4, Moguća neželjena dejstva.

Ako ste propustili dozu leka Tysabri

Ako propustite da primite uobičajenu dozu leka Tysabri, dogovorite sa lekarom da je što pre primite. Potom možete nastaviti da primate svoju dozu leka Tysabri svake 4 nedelje.

Je li lek Tysabri uvek efikasan?

Kod nekoliko pacijenata koji primaju lek Tysabri prirodni odbrambeni mehanizam može vremenom da zaustavi delovanje, jer telo stvara antitela na lek. Lekar će nakon analize krvi odlučiti da li je lek za Vas efikasan i po potrebi će prekinuti lečenje.

Ako imate dodatnih pitanja o primeni ovog leka, obratite se svom lekaru. Uvek primenite lek tačno onako kako je opisano u ovom uputstvu ili kako vas je uputio lekar. Ukoliko niste sasvim sigurni, proverite sa svojim lekarom.

Skraćenica s.c. na nalepnici šprica označava potkožnu primenu (supkutano).

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji primenjuju ovaj lek.

Odmah razgovarajte sa svojim lekarom ili medicinskom sestrom ako primetite bilo šta od sledećeg.

Znakovi infekcije mozga

• promene u ličnosti i ponašanju poput zbunjenosti, delirijuma ili gubitka svesti,
• epileptični napadi
• glavobolja
• mučnina/povraćanje
• ukočenost vrata
• izrazita osetljivost na jako svetlo
• groznica (povišena telesna temperatura)
• osip (bilo gde na telu)

Ove simptome može izazvati infekcija mozga (encefalitis ili PML) ili njegove ovojnice (meningitis).

Znakovi ostalih ozbiljnih infekcija

• neobjašnjiva groznica (povišena telesna temperatura)
• teška dijareja
• kratak dah
• dugotrajna vrtoglavica
• glavobolja
• gubitak telesne mase
• bezvoljnost
• oštećenje vida
• bol ili crvenilo oka (očiju)

Znakovi alergijske reakcije

• osip praćen svrabom (koprivnjača)
• oticanje lica, usana ili jezika
• otežano disanje
• bol ili osećaj neprijatnosti u grudnom košu
• povišen ili snižen krvni pritisak (lekar ili medicinska sestra će to primetiti ukoliko prate Vaš krvni pritisak)

Pojava ovih znakova najverovatnija je tokom davanja injekcije ili ubrzo nakon toga.

Znakovi mogućih problema sa jetrom

• žuta prebojenost kože ili beonjača
• neuobičajeno taman urin
• abnormalni nalazi testova funkcije jetre

Odmah se obratite lekaru ili medicinskoj sestri ako primetite bilo koju navedenu neželjenu reakciju ili ako mislite da imate infekciju. Pokažite Karticu s upozorenjima za pacijenta i ovo uputstvo za lek svakom lekaru ili medicinskoj sestri koji vas leče, a ne samo neurologu.

Druga neželjena dejstva

Veoma česta (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji primaju lek)

• infekcija urinarnog trakta
• grlobolja i curenje iz nosa ili zapušen nos
• glavobolja
• vrtoglavica
• mučnina
• bol u zglobovima
• zamor

Česta (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji primaju lek)

• anemija (smanjenje broja crvenih krvnih zrnaca koje može izazvati bledilo kože i osećaj nedostatka vazduha ili nedostatka energije)
• alergija (preosetljivost)
• drhtavica
• osip praćen svrabom (koprivnjača)
• mučnina (povraćanje)
• groznica (povišena telesna temperatura)
• otežano disanje (dispneja)
• crvenilo lica ili tela (crvenilo praćeno naletima vrućine)
• herpes infekcije
• osećaj neprijatnosti oko mesta ubrizgavanja. Možete osećati bol, modrice, crvenilo, svrab ili oticanje

Povremena (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji primaju lek)

• teška alergija (anafilaktička reakcija)
• progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML)
• inflamatorni poremećaj nakon prestanka primanja leka
• oticanje lica
• povećanje broja belih krvnih zrnaca (eozinofilija)
• pad broja trombocita
• lakše stvaranje modrica (purpura)

Retka (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji primaju lek)

• herpes infekcija oka
• teška anemija (smanjenje broja crvenih krvnih zrnaca koje može izazvati bledilo kože i osećaj nedostatka vazduha ili nedostatka energije)
• ozbiljno potkožno oticanje
• visoka vrednost bilirubina u krvi (hiperbilirubinemija) koji može da izazove simptome kao što su žutilo očiju ili kože, visoka telesna temperatura i zamor

Nepoznata učestalost (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka)

• neuobičajene infekcije mozga i očiju
• oštećenje jetre

Obratite se što pre svom lekaru ako mislite da imate infekciju. Ove informacije takođe ćete naći u Kartici s upozorenjima za pacijenta koju ste dobili od svog lekara.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara ili farmaceuta. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek Tysabri posle isteka roka upotrebe naznačenog na spoljašnjem pakovanju i nalepnici unutrašnjeg pakovanja nakon „Važi do”. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Čuvati u frižideru (na temperaturi od 2 °C do 8 °C). Ne zamrzavati.

Napunjene injekcione špriceve čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od svetlosti.

Pre upotrebe, napunjeni injekcioni špricevi se mogu čuvati na sobnoj temperaturi (do 25°C) do 24 sata. Napunjeni injekcioni špricevi se ne smeju vraćati u frižider.

Ovaj lek se ne srne upotrebiti ako primetite vidljive čestice i/ili ako je došlo do promene boje rastvora u napunjenom injekcionom špricu.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine

Aktivna supstanca je natalizumab.

Jedan mililitar (1 mL) rastvora za injekciju sadrži 150 mg natalizumaba.

Pomoćne supstance su:

natrijum-dihidrogenfosfat, monohidrat; dinatrijum-fosfat, heptahidrat;

natrijum-hlorid; polisorbat 80; voda za injekcije;

Kako izgleda lek Tysabri i sadržaj pakovanja

Lek Tysabri je bezbojna do blago žuta, blago opalescentna do opalescentna tečnost.

Unutrašnje pakovanje je napunjen injekcioni špric (staklo tipa I) sa 27G iglom i poklopcem za iglu bez lateksa, čepom klipa (od sintetičke gume) i proširenim krilcima šprica i pasivnim žaštitnikom igle. Jedan napunjen injekcioni šric sadrži 1 mL rastvora za injekciju.

Spoljašnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze dva napunjena injekciona šprica i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač Nosilac dozvole:

MEDIS PHARMA D.O.O. BEOGRAD, Milutina Milankovića 11b, Beograd-Novi Beograd

Proizvođač:

FUJIFILM DIOSYNTH BIOTECHNOLOGIES DENMARK APS,

Biotek Allé 1, Hillerod, Danska

BIOGEN NETHERLANDS B.V.

Prins Mauritslaan 13, Badhoevedorp, Holandija

Napomena:

Štampano Uputstvo za lek u konkretnom pakovanju leka mora jasno da označi onog proizvođača koji je odgovoran za puštanje u promet upravo te serije leka o kojoj se radi, tj. da navede samo tog proizvođača, a ostale da izostavi.

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Maj, 2023.

Režim izdavanja leka:

Lek se može upotrebljavati samo u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi

Broj i datum dozvole:

515-01-04245-21-001 od 25.05.2023.

Sledeće informacije namenjene su isključivo zdravstvenim radnicima:

Preporučena doza od 300 mg treba da se primeni pomoću dva napunjena šprica od 150 mg, videti odeljak 3 u nastavku.

Uputstvo za primenu

Napunjen špric ima sistem za zaštitu igle koji će se automatski aktivirati kad je klip potpuno pritisnut. Kad pustite klip, štitnik igle će prekriti izloženu iglu.

• Izvadite pakovanje doze iz frižidera i ostavite ga da se zagreje do sobne temperature (do 25 °C) pre davanja injekcije. Preporučeno vreme zagrevanja je 30 minuta.

Datum i vreme vađenja doze iz frižidera treba zabeležiti na kutiji.

• Za zagrevanje napunjenih špriceva nemojte koristiti spoljašnje izvore toplote, poput vruće vode.
• Ne dodirujte i ne vraćajte poklopac igle nazad na iglu ni u jednoj fazi. Tako ćete izbeći slučajnu povredu iglom.