Tysabri™ 300mg/15mL koncentrat za rastvor za infuziju

Lek Tysabri je indikovan kao monoterapija koja modifikuje tok bolesti kod odraslih pacijenata sa visokoaktivnom relapsno-remitentnom multiplom sklerozom, za sledeće grupe pacijenata:

 Pacijenti kod kojih je bolest visokoaktivna uprkos potpunom i adekvatnom ciklusu lečenja najmanje jednom terapijom koja modifikuje tok bolesti (engl. disease modifying therapy, DMT) (za izuzetke i informacije o periodima bez uzimanja leka (engl. washout periods) videti odeljke 4.4 i 5.1).

ili

 Pacijenti sa brzo progresivnom teškom relapsno-remitentnom multiplom sklerozom koja je definisana sa 2 ili više onesposobljavajućih relapsa u jednoj godini i sa 1 ili više lezija koje se bolje uočavaju uz

1 od 17

primenu gadolinijuma na MRI mozga ili sa značajnim povećanjem opterećenja T2 lezijama u odnosu na prethodnu nedavnu MRI.

Terapiju lekom Tysabri treba da započne i neprestano prati lekar specijalista sa iskustvom u dijagnozi i lečenju neuroloških stanja, u centrima sa stalnim pristupom MRI-u.

Pacijentima lečenim lekom Tysabri mora se dati Kartica sa upozorenjima za pacijenta i moraju biti informisani o rizicima primene leka (videti i Uputstvo za lek). Nakon 2 godine lečenja, pacijente je potrebno ponovo informisati o rizicima primene leka Tysabri, posebno o povećanom riziku od progresivne multifokalne leukoencefalopatije (PML), takođe pacijentima i njihovim negovateljima treba objasniti kako da prepoznaju rane znakove i simptome PML-a.

Sredstva za lečenje reakcija preosetljivosti i pristup MRI-u moraju biti dostupni.

Neki pacijenti su možda prethodno lečeni imunosupresivnim lekovima (npr. mitoksantronom, ciklofosfamidom, azatiopirinom). Ovi lekovi mogu izazvati produženu imunosupresiju, čak i nakon prestanka primene leka. Zato pre početka lečenja lekom Tysabri, lekar mora da potvrdi da ti pacijenti nisu imunokompromitovani (videti takođe odeljak 4.4).

Doziranje

Lek Tysabri se primenjuje u dozi od 300 mg, putem intravenske infuzije jednom u 4 nedelje.

Nastavak terapije se mora pažljivo ponovo razmotriti kod pacijenata kod kojih nema vidljivog poboljšanja nakon 6 meseci lečenja.

Podaci o bezbednosti i efikasnosti natalizumaba dobijeni su iz dvogodišnjih kontrolisanih dvostruko slepih studija. Nakon 2 godine, nastavak terapije treba razmotriti tek nakon ponovne procene moguće koristi i rizika. Pacijente treba ponovo informisati o faktorima rizika za PML, kao što su trajanje lečenja, upotreba imunosupresiva pre primene leka Tysabri i prisustvo anti-John Cunningham virus (JCV) antitela (videti odeljak 4.4).

Ponovljena primena

Efikasnost ponovljene primene nije utvrđena, za podatke o bezbednosti videti odeljak 4.4.

Posebne populacije

Starije osobe

Lek Tysabri nije preporučljiv za primenu kod pacijenata starijih od 65 godina zbog nedostatka podataka kod ove populacije.

Oštećenje funkcije bubrega i jetre

Nisu sprovedena ispitivanja kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega ili jetre.

Mehanizam eliminacije i rezultati iz populacione farmakokinetike ukazuju da kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega i jetre nije neophodno prilagođavanje doze.

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost leka Tysabri kod dece i adolescenata mlađih od 18 godina nisu ustanovljeni. Nije moguće dati preporuku o doziranju. Trenutno dostupni podaci su opisani u odeljcima 4.8 i 5.1.

2 od 17

Način primene

Lek Tysabri je namenjen za intravensku primenu.

Za uputstva o razblaživanju leka pre primene, videti odeljak 6.6.

Nakon razblaživanja (videti odeljak 6.6), infuziju treba primeniti u trajanju od približno 1 sata, a pacijente treba pratiti tokom infuzije i 1 sat nakon završetka infuzije zbog znakova i simptoma reakcija preosetljivosti.

Lek Tysabri ne sme biti primenjen kao bolus injekcija.

Preosetljivost na natalizumab ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.

Progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML).

Pacijenti sa povećanim rizikom od oportunističkih infekcija, uključujući imunokompromitovane pacijente (uključujući one koji trenutno primaju terapiju imunosupresivima ili one koji su imunokompromitovani prethodnim terapijama) (videti odeljke 4.4 i 4.8).

Kombinacija sa drugim DMT (terapijama koje menjaju tok bolesti).

Poznati aktivni zloćudni tumori, osim kod pacijenata sa karcinomom bazalnih ćelija kože.

Sledljivost

Kako bi se poboljšala sledljivost bioloških lekova, naziv i broj serije primenjenog leka potrebno je jasno evidentirati.

Progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML)

Upotreba leka Tysabri bila je povezana sa povećanim rizikom od PML-a, oportunističke infekcije izazvane JC virusom, koja može biti smrtonosna ili dovesti do teške onesposobljenosti. Usled ovog povećanog rizika od razvoja PML-a, odnos između koristi i rizika lečenja lekom Tysabri potrebno je proceniti od strane lekara specijaliste i pacijenta za svaki pojedinačni slučaj. Pacijenti se moraju pratiti u redovnim intervalima tokom lečenja i potrebno je objasniti pacijentima i njihovim negovateljima kako da prepoznaju rane znakove i simptome PML-a. JC virus takođe prouzrokuje neuropatiju granularnih ćelija uzrokovanu JC virusom (JCV GCN, engl. JCV granule cell neuronopathy) koja je prijavljena kod pacijenata lečenih lekom Tysabri. Simptomi neuropatije granularnih ćelija uzrokovane JC virusom su slični simptomima PML-a (tj. cerebelarnom sindromu).

Sledeći faktori rizika su povezani sa povećanim rizikom od PML-a.

 Prisustvo anti-JCV antitela.

 Trajanje lečenja, naročito duže od 2 godine. Nakon 2 godine sve pacijente treba ponovo informisati o riziku od PML-a kod primene leka Tysabri.

 Upotreba imunosupresiva pre primanja leka Tysabri

Pacijenti koji su pozitivni na anti-JCV antitela, imaju povećan rizik od razvoja PML-a u poređenju sa pacijentima koji su negativni na anti-JCV antitela. Pacijenti koji imaju sva tri faktora rizika za PML (tj.

3 od 17

pozitivni su na anti-JVC antitela i primali su terapiju lekom Tysabri duže od 2 godine i prethodno su primali imunosupresivnu terapiju), imaju znatno veći rizik od PML-a.

Kod pacijenata lečenih lekom Tysabri koji su pozitivni na anti-JCV antitela i koji nisu prethodno uzimali imunosupresive, nivo odgovora anti-JCV antitela (indeks) je povezan s nivoom rizika od PML-a.

Kod pacijenata koji su pozitivni na anti-JCV antitela, produženi interval doziranja (engl. Extended Interval Dosing, EID) leka Tysabri (uz prosečni interval doziranja od oko 6 nedelja) sugeriše da je povezan sa manjim rizikom od PML-a u poređenju sa odobrenim doziranjem. Ako se primenjuje produženi interval doziranja, potreban je oprez jer efikasnost produženog intervala doziranja nije utvrđena, pa povezani odnos koristi i rizika trenutno nije poznat (videti odeljak 5.1). Dodatne informacije potražite u Informacijama za lekare i Smernicama za lečenje.

Kod pacijenata za koje se smatra da su pod visokim rizikom, lečenje lekom Tysabri bi trebalo nastaviti samo ako je korist veća od rizika. Za procenu rizika od PML-a kod različitih podgrupa pacijenata, molimo pogledajte Informacije za lekare i Smernice za lečenje.

Testiranje na anti-JCV antitela

Testiranje na anti-JCV antitela daje pomoćne informacije za procenu rizika lečenja lekom Tysabri. Testiranje na prisustvo anti-JCV antitela u serumu preporučuje se pre uvođenja terapije lekom Tysabri ili kod pacijenata sa nepoznatim statusom antitela koji primaju lek. Kod pacijenata negativnih na anti-JCV antitela ipak postoji rizik za nastanak PML-a, a razlog za to mogu biti pojava nove JCV infekcije, promenjivi status antitela ili lažno negativni rezultat testa. Preporučuje se ponovno testiranje pacijenata negativnih na anti-JCV antitela svakih 6 meseci. Kod pacijenata sa niskim indeksom koji u anamnezi nemaju prethodno lečenje imunosupresivima, preporučuje se testiranje jednom na svakih 6 meseci kada dostignu 2 godine lečenja.

Test na anti-JCV antitela (ELISA) ne treba da se koristiti za postavljanje dijagnoze PML-a. Upotreba plazmafereze / izmene plazme (PLEX) ili intravenskog imunoglobulina (i.v. Ig) može uticati na ispravno tumačenje testiranja na anti-JCV antitela u serumu. Pacijenti ne treba da se testiraju na anti-JCV antitela unutar 2 nedelje od sprovođenja PLEX-a zbog uklanjanja antitela iz seruma, ili unutar 6 meseci od primene i.v.Ig (tj. 6 meseci = 5 x poluvreme eliminacije imunoglobulina).

Za dodatne informacije o testiranju anti-JCV antitela videti Informacije za lekare i Smernice za lečenje.

MRI snimanje za PML

Pre početka terapije lekom Tysabri, potrebno je da bude dostupan novi snimak (obično ne stariji od 3 meseca) MRI kao referentni nalaz, koji treba ponavljati bar jednom godišnje. Treba uzeti u obzir češća MRI snimanja (npr. svakih 3 do 6 meseci) uz skraćeni protokol kod pacijenata sa visokim rizikom od PML-a. To uključuje:

• Pacijente koji imaju sva tri faktora rizika za PML (tj. pozitivni su na anti-JCV antitela i primali su terapiju lekom Tysabri duže od 2 godine, i prethodno su primali imunosupresivnu terapiju),

ili

• Pacijente sa visokim indeksom anti-JCV antitela koji su primali terapiju lekom Tysabri duže od 2 godine i bez prethodne imunosupresivne terapije u anamnezi.

Trenutni dokazi ukazuju na to da je rizik od PML-a nizak ako je indeks jednak ili manji od 0,9 i znatno se povećava iznad 1,5 za pacijente koji su bili na lečenju lekom Tysabri duže od 2 godine (za dodatne informacije videti Informacije za lekare i Smernice za lečenje).

Nisu sprovedena ispitivanja kako bi se procenile efikasnost i bezbednost leka Tysabri kada pacijenti prelaze sa terapija koje modifikuju tok bolesti (DMT) i imaju imunosupresivno dejstvo. Nije poznato da li postoji

4 od 17

povećan rizik od PML-a kod pacijenata koji prelaze sa tih terapija na lek Tysabri, zbog toga te pacijente treba češće nadzirati (tj. slično kao i kod pacijenata koji na lek Tysabri prelaze sa imunosupresivnih lekova).

PML treba razmotriti kao diferencijalnu dijagnozu kod svakog pacijenta sa multiplom sklerozom (MS) koji prima lek Tysabri i pokazuje neurološke simptome i/ili nove moždane lezije na MRI-u. Prijavljeni su slučajevi asimptomatskog PML-a na osnovu MRI-a i pozitivnog JCV DNK-a u cerebrospinalnoj tečnosti.

Lekari se upućuju na Informacije za lekare i Smernice za lečenje za dodatne informacije o upravljanju rizikom od PML-a kod pacijenata lečenih lekom Tysabri.

Ako se sumnja na PML ili JCV GCN, dalje doziranje se mora obustaviti sve dok se ne isključi PML.

Klinički lekar treba da izvrši ispitivanja kod pacijenta kako bi utvrdio da li simptomi ukazuju na neurološku disfunkciju, i ako ukazuju, da li su ti simptomi karakteristični za MS ili možda ukazuju na PML ili JCV GCN. Ako postoji bilo kakva sumnja, dalje ispitivanje, uključujući MRI sliku, poželjno sa primenom kontrasta (upoređena sa početnim MRI-om pre lečenja), pregled cerebrospinalne tečnosti (‘cerebrospinal fluid’, CSF) na JC (John Cunningham) virusnu DNK i ponavljanje neuroloških testova, treba razmotriti kao što je to opisano u Informacijama za lekare i Smernicama za lečenje (videti edukativnu smernicu). Kada klinički lekar isključi PML i/ili JCV GCN (ako je neophodno, ponovljenim kliničkim ispitivanjem, snimanjem i/ili laboratorijskim ispitivanjima, ako postoji klinička sumnja), doziranje leka Tysabri se može nastaviti.

Lekar treba posebno da obrati pažnju na simptome koji upućuju na PML ili JCV GCN, a koje pacijent ne primećuje (npr. kognitivni, psihijatrijski simptomi ili cerebralni sindrom). Pacijente takođe treba savetovati da obaveste svog partnera ili negovatelje o svom lečenju, jer oni mogu primetiti simptome kojih pacijent nije svestan.

Kod pacijenata kod kojih u vreme prestanka lečenja nalazi nisu ukazivali na PML, prijavljen je PML nakon prestanka primene leka Tysabri. Pacijenti i lekari treba i u narednom periodu da slede isti protokol praćenja i da budu oprezni u slučaju pojave bilo kojih novih znakova ili simptoma koji mogu ukazati na PML tokom narednih 6 meseci nakon prestanka lečenja lekom Tysabri.

Ako pacijent razvije PML, doziranje leka Tysabri se mora trajno prekinuti.

Nakon obnavljanja imunskog sistema kod imunokompromitovanih pacijenata sa PML-em primećen je poboljšan ishod bolesti.

Na osnovu retrospektivne analize pacijenata lečenih natalizumabom nakon njegovog stavljanja na tržište, nije zabeležena razlika u dvogodišnjem preživljavanju nakon dijagnoze PML između pacijenata kod kojih je primenjen PLEX i onih kod kojih nije. Za odgovore na druga pitanja u vezi sa lečenjem PML, videti Informacije za lekare i Smernice za lečenje.

PML i IRIS (engl.Immune Reconstitution Inflammatory Syndrome - Inflamatorni sindrom imunske rekonstitucije)

IRIS se pojavljuje kod skoro svih pacijenata sa PML lečenih lekom Tysabri, nakon prekida ili uklanjanja leka. Smatra se da je IRIS rezultat obnove imunske funkcije kod pacijenata sa PML, koja može uzrokovati ozbiljne neurološke komplikacije i može dovesti do smrti. Potrebno je praćenje razvoja IRIS i preduzimanje odgovarajuće terapije pratećeg zapaljenja za vreme oporavka od PML (za više informacija videti Informacije za lekare i Smernice za lečenje).

Infekcije uključujući druge oportunističke infekcije

Pri primeni leka Tysabri zabeležene su i druge oportunističke infekcije, naročito kod pacijenata sa Crohn-ovom bolešću koji su bili imunokompromitovani ili gde je postojao značajan komorbiditet. Ipak, trenutno nije moguće isključiti povećan rizik od drugih oportunističkih infekcija tokom primene leka kod pacijenata

5 od 17

bez ovih komorbiditeta. Oportunističke infekcije uočene su i kod pacijenata sa MS-om koji su primali lek Tysabri kao monoterapiju (videti odeljak 4.8).

Lek Tysabri povećava rizik od razvoja encefalitisa i meningitisa izazvanih herpes simplex i varicella zoster virusima. Teški, po život opasni, a ponekad i fatalni slučajevi prijavljeni su nakon stavljanja leka u promet kod pacijenata sa multiplom sklerozom koji su primali lek Tysabri (videti odeljak 4.8). Ako se herpesni encefalitis ili meningitis pojave, lečenje lekom treba prekinuti i treba primeniti odgovarajuće lečenje herpesnog encefalitisa ili meningitisa.

Akutna retinalna nekroza (ARN) je retka fulminantna virusna infekcija retine koju izaziva porodica herpes virusa (npr. varicella zoster). ARN je primećena kod pacijenata koji su primali lek Tysabri i može potencijalno da izazove slepilo. Pacijente kod kojih se javljaju simptomi poput smanjene oštrine vida, crvenilo oka i bol u oku, treba uputiti na pregled retine radi utvrđivanja ARN. Nakon kliničke dijagnoze ARN treba razmotriti prekid primene leka Tysabri kod tih pacijenata.

Lekari koji propisuju lek treba da uzmu u obzir mogućnost da se druge oportunističke infekcije mogu pojaviti tokom terapije lekom Tysabri i treba da ih uključe u diferencijalnu dijagnozu infekcija koje se javljaju kod pacijenata lečenih lekom Tysabri. Ako postoji sumnja na oportunističku infekciju, primenu leka Tysabri treba obustaviti sve dok daljim ispitivanjima ne bude moguće isključiti ovakve infekcije.

Ako pacijent koji prima lek Tysabri razvije oportunističku infekciju, primena leka se mora trajno prekinuti.

Edukativna smernica

Svi klinički lekari koji nameravaju da propisuju lek Tysabri, moraju biti dobro upoznati sa Informacijama za lekare i Smernicama za lečenje.

Lekari moraju razgovarati sa pacijentima o koristima i rizicima terapije lekom Tysabri i dati im Karticu sa upozorenjima za pacijenta. Pacijente treba upozoriti ako razviju bilo kakvu infekciju da treba da obaveste svog lekara da su bili lečeni lekom Tysabri.

Lekari treba da savetuju pacijente o važnosti neprekidne primene leka Tysabri, naročito u početnim mesecima lečenja (videti preosetljivost).

Preosetljivost

Reakcije preosetljivosti mogu biti povezane sa primenom leka Tysabri, uključujući ozbiljne sistemske reakcije (videti odeljak 4.8). Ove reakcije uglavnom su se javljale tokom infuzije ili do 1 sata nakon završetka infuzije. Rizik od preosetljivosti bio je najveći kod početnih infuzija i kod pacijenata ponovo izloženih leku Tysabri posle početnog kratkog izlaganja (jedna ili dve infuzije) i produženog perioda (tri meseca ili duže) bez lečenja. Ipak, kod svake primene infuzije treba uzeti u obzir da postoji rizik od pojave reakcija preosetljivosti.

Pacijente treba pratiti tokom infuzije i 1 sat nakon završetka infuzije (videti odeljak 4.8). Sredstva za lečenje reakcija preosetljivosti treba da budu dostupna.

Kod prvih simptoma ili znakova preosetljivosti potrebno je prekinuti primenu leka Tysabri i započeti sa odgovarajućom terapijom.

Pacijenti kod kojih se pojavila reakcija preosetljivosti moraju trajno prekinuti lečenje lekom Tysabri.

Istovremeno lečenje imunosupresivima

Bezbednost i efikasnost primene leka Tysabri u kombinaciji sa drugim imunosupresivima i antineoplasticima nisu u potpunosti utvrđene. Istovremena primena ovih lekova sa lekom Tysabri može povećati rizik od infekcija, uključujući oportunističke infekcije i zato je kontraindikovana (videti odeljak 4.3).

6 od 17

U kliničkim ispitivanjima faze 3 multiple skleroze, istovremeno lečenje relapsa kratkotrajnom terapijom kortikosteroidima i lekom Tysabri nije bilo povezano sa povećanom stopom infekcija. Kratkotrajna terapija kortikosteroidima se može primenjivati u kombinaciji sa lekom Tysabri.

Prethodno lečenje imunosupresivnim ili imunomodulatornim terapijama

Pacijenti koji su u prošlosti lečeni imunosupresivnim lekovima imaju povećan rizik za PML. Nisu sprovedena ispitivanja kako bi se procenila efikasnost i bezbednost leka Tysabri kada pacijenti prelaze sa terapija koje modifikuju tok bolesti (DMT) i imaju imunosupresivno dejstvo. Nije poznato da li postoji povećan rizik od PML-a kod pacijenata koji prelaze sa tih terapija na lek Tysabri, stoga te pacijente treba češće nadzirati (tj. slično kao i kod pacijenata koji na lek Tysabri prelaze sa imunosupresivnih lekova, videti odeljak MRI snimanje za PML).

Treba obratiti pažnju kod pacijenata koji su prethodno primali imunosupresive jer je potrebno da prođe dovoljno vremena da se ponovo uspostavi imunska funkcija. Pre započinjanja terapije lekom Tysabri, lekari moraju izvršiti ispitivanje svakog pacijenta pojedinačno kako bi utvrdili da li je stanje pacijenta imunokompromitovano (videti odeljak 4.3).

Kada pacijenti prelaze sa druge terapije koja modifikuje tok bolest na lek Tysabri, mora se uzeti u obzir poluvreme eliminacije i način delovanja te druge terapije kako bi se izbegao aditivni imunski efekat, a da se istovremeno minimizira rizik od reaktivacije bolesti. Da bi se utvrdilo da li su nestali imunski efekti prethodne terapije (tj. citopenija), pre početka primene leka Tysabri preporučuje se kontrola kompletne krvne slike (KKS, uključujući i limfocite).

Pacijenti mogu direktno preći sa interferona beta ili glatiramer acetata na lek Tysabri, uz uslov da nema znakova značajnih abnormalnosti povezanih sa lečenjem, poput neutropenije i limfopenije.

Kada pacijenti prelaze sa dimetilfumarata, period bez uzimanja leka (engl. washout period) treba da bude dovoljno dug da se broj limfocita oporavi pre nego što se započne primena leka Tysabri.

Nakon prekida lečenja fingolimodom, broj limfocita progresivno se vraća u normalan opseg unutar 1 do 2 meseca nakon prestanka terapije. Period eliminacije leka iz organizma treba da bude dovoljno dug da se broj limfocita oporavi pre nego što se započne primena leka Tysabri.

Teriflunomid se sporo eliminiše iz plazme. Bez ubrzanog postupka eliminacije, klirens teriflunomida iz plazme može trajati od nekoliko meseci do 2 godine. Preporučuje se ubrzani postupak eliminacije opisan u Sažetku karakteristika leka za teriflunomid ili alternativno period bez uzimanja leka (engl. washout period) ne sme biti kraći od 3,5 meseca. Kada pacijenti prelaze sa teriflunomida na lek Tysabri, potreban je oprez zbog mogućih istovremenih imunskih efekata.

Alemtuzumab ima izrazito dugotrajno imunosupresivno dejstvo. Budući da stvarno trajanje tih dejstava nije poznato, ne preporučuje se započinjanje primene leka Tysabri posle alemtuzumaba osim kada korist jasno prevazilazi rizik za pojedinog pacijenta.

Imunogenost

Pogoršanja bolesti ili događaji vezani za infuziju mogu ukazati na razvoj antitela na natalizumab. U tim slučajevima treba ispitati prisustvo antitela i ako je test na antitela i dalje pozitivan nakon najmanje 6 nedelja, lečenje treba prekinuti, jer su perzistirajuća antitela povezana sa značajnim smanjenjem efikasnosti leka Tysabri i povećanom incidencom reakcija preosetljivosti (videti odeljak 4.8).

Pošto pacijenti koji su inicijalno bili kratko izloženi leku Tysabri i nakon toga su imali produženi period bez lečenja, imaju veći rizik za pojavu antitela na natalizumab i/ili preosetljivosti nakon ponovne primene, treba ispitati prisustvo antitela i ako je test na antitela i dalje pozitivan nakon najmanje 6 nedelja, pacijent se ne sme dalje lečiti lekom Tysabri.

7 od 17

Hepatični događaji

Tokom postmarketinškog praćenja zabeležene su spontane prijave ozbiljnih neželjenih reakcija koje se odnose na oštećenje jetre. Ova oštećenja jetre mogu se javiti bilo kada tokom primene leka, čak i posle prve doze. U nekim slučajevima, reakcija se ponovo javila nakon ponovne primene leka Tysabri. Kod nekih pacijenata koji su u istoriji bolesti imali promene u rezultatima funkcionalnih testova jetre, došlo je do pogoršanja ovih rezultata tokom primene leka Tysabri. Pacijente treba pratiti na odgovarajući način zbog oštećenja funkcije jetre i upozoriti ih da kontaktiraju svog lekara u slučaju znakova i simptoma koji upućuju na pojavu oštećenja jetre, kao što su žutica i povraćanje. U slučajevima pojave značajnog oštećenja jetre, primenu leka Tysabri bi trebalo prekinuti.

Prekid terapije lekom Tysabri

Ako se donese odluka o prekidu lečenja natalizumabom, lekar treba da bude svestan da natalizumab ostaje u krvi i ispoljava farmakodinamski efekat (npr. povećan broj limfocita) tokom približno 12 nedelja nakon poslednje doze. Započinjanje drugih terapija u ovom periodu će dovesti do istovremenog izlaganja natalizumabu. Za lekove poput interferona i glatiramer-acetata, istovremeno izlaganje u ovom periodu nije bilo povezano sa bezbednosnim rizicima tokom kliničkih ispitivanja. Podaci o istovremenom izlaganju imunosupresivnoj terapiji kod pacijenata sa MS-om nisu dostupni. Primena ovih lekova ubrzo nakon prekida natalizumaba može dovesti do dodatne imunosupresije. Primenu imunosupresiva treba pažljivo razmotriti za svakog pacijenta individualno i „wash-out“ period natalizumaba treba uzeti u obzir. Kratkotrajna primena steroida za lečenje relapsa nije bila povezana sa povećanim infekcijama tokom kliničkih ispitivanja.

Sadržaj natrijuma:

Lek Tysabri sadrži 2,3 mmol (ili 52 mg) natrijuma po bočici leka. Kada se razblaži u 100 mL 0,9% (9 mg/mL) natrijum-hlorida, ovaj lek sadrži 17,7 mmol (ili 406 mg) natrijuma po dozi.

Savetuje se poseban oprez prilikom upotrebe kod pacijenata koji su na dijeti u kojoj se kontroliše unos natrijuma.

Lek Tysabri je kontraindikovan u kombinaciji sa drugim terapijama koje modifikuju bolest (DMT) (videti odeljak 4.3).

Imunizacija

U randomizovanoj, otvorenoj studiji kod 60 pacijenata sa relapsnom MS nije bilo značajne razlike u humoralnom imunskom odgovoru na tetanus toksoid (recall antigen), a samo nešto sporiji i smanjen humoralni imunski odgovor na neoantigen (hemocianin iz školjke) zapažen je kod pacijenata koji su bili 6 meseci lečeni lekom Tysabri u poređenju sa kontrolnom grupom koja nije lečena. Nije sprovedeno ispitivanje sa živim vakcinama.

Trudnoća

Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (videti odeljak 5.3).

Podaci iz kliničkih ispitivanja, registra za prospektivno praćenje trudnoća, slučajeva nakon stavljanja leka u promet i dostupne literature ne ukazuju da izloženost leku Tysabri ima efekat na ishod trudnoće.

Završen registar za prospektivno praćenje trudnoća sa lekom Tysabri sadržao je 355 trudnoća sa dostupnim ishodima. Bilo je 316 živorođene dece, od kojih je za 29 prijavljeno da imaju urođene mane. Šesnaest od tih 29 klasifiikovano je kao teške urođene mane. Ta stopa urođenih mana odgovara stopi mana prijavljenih u

8 od 17

drugim registrima trudnoća koji uključuju žene sa multiplom sklerozom. Nema dokaza o određenom obrascu urođenih mana pri primeni leka Tysabri.

Slučajevi iz objavljene literature prikazuju prolaznu blagu do umerenu trombocitopeniju i anemiju uočenu kod novorođenčadi žena koje su bile izložene leku Tysabri u trećem trimestru trudnoće. Stoga se preporučuje da se novorođenčad žena koje su bile izložene leku tokom trećeg trimestra trudnoće prati na potencijalne hematološke abnormalnosti.

Ako žena zatrudni tokom primene leka Tysabri, trebalo bi razmotriti prekid primene leka. Prilikom procene odnosa koristi i rizika primene leka Tysabri tokom trudnoće treba uzeti u obzir kliničko stanje žene i mogući povratak aktivnosti bolesti nakon prekida primene leka.

Dojenje

Natalizumab se izlučuje u majčino mleko kod ljudi. Uticaj natalizumaba na novorođenčad/odojčad je nepoznat. Dojenje treba prekinuti tokom lečenja lekom Tysabri.

Plodnost

U jednom ispitivanju je primećeno smanjenje plodnosti kod ženki zamorca, prilikom primene doza većih od doze za ljude; natalizumab nije uticao na plodnost mužjaka.

Smatra se malo verovatnim da natalizumab utiče na plodnost kod ljudi nakon primene maksimalne preporučene doze.

Nisu sprovedena ispitivanja o uticaju leka Tysabri na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Ipak, uzimajući u obzir da se veoma često javlja vrtoglavica, pacijente kod kojih se ova neželjena reakcija javi treba savetovati da ne upravljaju vozilima i ne rukuju mašinama dok ista ne prođe.

Sažetak bezbednosnog profila

U placebo-kontrolisanim ispitivanjima kod 1617 pacijenata sa MS-om koji su lečeni natalizumabom do 2 godine (placebo: 1135), neželjeni događaji koji su vodili prekidu terapije javili su se kod 5,8% pacijenata koji su lečeni natalizumabom (placebo: 4,8%). Tokom dvogodišnjeg trajanja studija, 43,5% pacijenata lečenih natalizumabom prijavilo je neželjene reakcije (placebo: 39,6%).

Najučestalije neželjene reakcije identifikovane u placebo-kontrolisanim ispitivanjima kod pacijenata sa multiplom sklerozom koji su lečeni natalizumabom u preporučenoj dozi, prijavljene su kao vrtoglavica, mučnina, urtikarija i rigor povezan sa infuzijama.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Neželjene reakcije prijavljene tokom primene natalizumaba sa incidencom za 0,5% većom u odnosu na prijavljene sa placebom prikazane su ispod.

Reakcije su prijavljene u skladu sa MedDRA preporučenim izrazima i klasom sistema organa prema MedDRA. Učestalost je određena na sledeći način:

Veoma često (≥1/10), često (≥ 1/100 do <1/10), povremeno (≥ 1/1000 do <1/100).

U okviru svake grupe učestalosti, neželjene reakcije su prikazane prema opadajućem redosledu ozbiljnosti.

9 od 17

Opis odabranih neželjenih reakcija

Reakcije na infuziju

U dvogodišnjim kontrolisanim kliničkim ispitivanjima kod pacijenata sa MS-om, pojava vezana za infuziju određena je kao neželjeno dejstvo koje se javlja tokom infuzije ili do jednog sata po završetku infuzije. Ova neželjena dejstva su se javila kod 23,1% pacijenata sa MS-om koji su lečeni natalizumabom (placebo: 18,7%). Pojave koje su češće zabeležene kod primene natalizumaba nego placeba uključuju vrtoglavicu, mučninu, urtikariju i rigor.

Reakcije preosetljivosti

U dvogodišnjim kontrolisanim kliničkim ispitivanjima kod pacijenata sa MS-om, reakcije preosetljivosti javile su se kod do 4% pacijenata. Anafilaktičke/anafilaktoidne reakcije javile su se kod manje od 1% pacijenata koji su primali lek Tysabri. Reakcije preosetljivosti uglavnom su se javile tokom infuzije ili tokom prvog sata po završetku infuzije (videti odeljak 4.4). U postmarketinškom periodu, bile su prijavljene reakcije preosetljivosti koje su se manifestovale sa jednim ili više sledećih pridruženih simptoma: hipotenzija, hipertenzija, bol u grudima, nelagodnost u grudima, dispneja, angioedem, pored više uobičajenih simptoma kao što su osip i urtikarija.

Imunogenost

Tokom dvogodišnjih kontrolisanih kliničkih ispitivanja kod pacijenata sa MS-om, kod 10% pacijenata pronađena su antitela na natalizumab. Perzistirajuća anti-natalizumab antitela (pozitivan test potvrđen i pri ponovnom testiranju najmanje 6 nedelja kasnije) razvila su se kod oko 6% pacijenata. Antitela su pronađena u samo jednom slučaju kod još 4% pacijenata. Perzistirajuća antitela bila su povezana sa značajnim smanjenjem efikasnosti leka Tysabri i povećanom incidencom reakcija preosetljivosti. Dodatne, sa infuzijom povezane reakcije, udružene sa perzistirajućim antitelima uključuju rigor, mučninu, povraćanje i nalete vrućine (videti odeljak 4.4).

Ako se posle otprilike 6 meseci terapije posumnja na perzistirajuća antitela na osnovu smanjene efikasnosti ili pojave događaja vezanih za infuziju, antitela se mogu otkriti i potvrditi kasnijim testiranjem 6 nedelja posle prvog pozitivnog testa. S obzirom da kod pacijenata sa perzistirajućim antitelima efikasnost može biti smanjena, dok incidenca reakcija preosetljivosti ili reakcija vezanih za infuziju može biti povećana, lečenje treba biti prekinuto kod pacijenata koji razvijaju perzistirajuća antitela.

10 od 17

Infekcije, uključujući PML i oportunističke infekcije

U dvogodišnjim kontrolisanim kliničkim ispitivanjima kod pacijenata sa MS-om, stopa infekcije bila je oko 1,5 po pacijentu godišnje, i kod pacijenata koji su primili natalizumab i kod pacijenata koji su dobili placebo. Priroda infekcija bila je slična kod pacijenata koji su primili natalizumab odnosno placebo. U kliničkim ispitivanjima MS-a zabeležen je slučaj dijareje uzrokovane protozoom roda Cryptosporidium. U drugim kliničkim ispitivanjima zabeleženi su slučajevi dodatnih oportunističkih infekcija, od kojih su neke bile smrtonosne. Većina pacijenata nije prekinula terapiju natalizumabom za vreme infekcija, jer je usledio oporavak primenom odgovarajuće terapije.

U kliničkim ispitivanjima, herpes infekcije (Varicella-Zoster virus, Herpes-simplex virus) javile su se neznatno češće kod pacijenata koji su lečeni natalizumabom nego kod pacijenata koji su dobili placebo. Nakon stavljanja leka u promet bilo je prijavljenih teških, opasnih po život i ponekad fatalnih slučajeva encefalitisa i meningitisa izazvanih herpes simplex ili varicella zoster virusima kod pacijenata sa multiplom sklerozom koji su primali lek Tysabri. Terapija lekom Tysabri pre pojave te bolesti trajala je nekoliko meseci do nekoliko godina (videti odeljak 4.4).

Nakon stavljanja leka u promet zabeleženi su retki slučajevi akutne retinalne nekroze (ARN) kod pacijenata koji su primali lek Tysabri. Neki slučajevi zabeleženi su kod pacijenata sa herpes infekcijama centralnog nervnog sistema (CNS) (npr. herpesnim meningitisom i encefalitisom). Teški slučajevi ARN, koji su zahvatili jedno ili oba oka, doveli su do slepila kod nekih pacijenata. Lečenje zabeleženo u tim slučajevima uključivalo je antivirusnu terapiju, a u nekim slučajevima i hiruršku intervenciju (videti odeljak 4.4).

Slučajevi PML-a su zabeleženi tokom kliničkih ispitivanja, postmarketinških opservacionih studija i postmarketinškog pasivnog nadzora. PML uglavnom dovodi do teškog invaliditeta ili smrti (videti odeljak 4.4). Slučajevi JCV GCN-a su takođe prijavljeni tokom postmarketinške primene leka Tysabri. Simptomi JCV GCN-a su slični PML-u.

Hepatični događaji

Spontani slučajevi ozbiljnih oštećenja jetre, povećanja vrednosti jetrenih enzima i hiperbilirubinemije bili su prijavljeni za vreme postmarketinške faze (videti odeljak 4.4).

Anemija i hemolitička anemija

Kod pacijenata koji su lečeni lekom Tysabri u postmarketinškim opservacionim studijama, prijavljeni su retki, teški slučajevi anemije i hemolitičke anemije.

Maligniteti

Nisu primećene razlike u stopama incidence ili prirodi maligniteta između pacijenata koji su dobijali natalizumab i placebo tokom dvogodišnjeg lečenja. Ipak, uticaj natalizumaba na malignitet nije moguće isključiti bez praćenja pacijenta tokom dužeg vremenskog perioda lečenja. Videti odeljak 4.3.

Uticaj na laboratorijske testove

U dvogodišnjim kontrolisanim kliničkim ispitivanjima kod pacijenata sa MS-om, lečenje lekom Tysabri bilo je povezano sa povećanjem broja limfocita, monocita, eozinofila, bazofila i crvenih krvnih ćelija sa nukleusom. Povećanja neutrofila nisu bila primećena. Povećanje broja limfocita, monocita, eozinofila i bazofila kretala su se u rasponu od 35% do 140% za pojedine vrste ćelija, ali je srednji broj ćelija ostao u fiziološkim granicama. Tokom primene leka Tysabri zabeleženo je malo smanjenje vrednosti hemoglobina (srednje smanjenje 0,6 g/dL), hematokrita (srednje smanjenje 2%) i broja crvenih krvnih ćelija (srednje smanjenje 0,1 x 106/L). Sve promene u hematološkim varijabilnostima vratile su se na vrednosti pre početka lečenja, obično u roku od 16 nedelja nakon primene poslednje doze leka a promene nisu bile povezane sa kliničkim simptomima. U postmarketinškom praćenju takođe je zabeležena eozinofilija (broj eozinofila >

11 od 17

1500/mm3) bez kliničkih simptoma. U takvim slučajevima nakon prekidanja primene leka Tysabri, povećane vrednosti eozinofila bile su normalizovane.

Pedijatrijska populacija

Ozbiljni neželjeni događaji su procenjeni kod 621 pedijatrijskog pacijenta sa multiplom sklerozom uključenog u metaanalizu (videti takođe odeljak 5.1). U granicama ovih podataka, nisu identifikovani novi bezbednosni signali u ovoj populaciji pacijenata. U metaanalizi je zabeležen 1 slučaj herpesnog meningitisa. Metaanaliza nije pokazala slučajeve PML-a, ali su tokom praćenja nakon stavljanja leka u promet, zabeleženi slučajevi PML-a kod pedijatrijskih pacijenata lečenih natalizumabom.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131 website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Nije bilo prijavljenih slučajeva predoziranja.

Farmakoterapijska grupa: Imunosupresivi – selektivni imunosupresivi ATC šifra: L04AA23

Farmakodinamski efekti

Natalizumab je selektivni inhibitor adhezivnih molekula koji se vezuje za α4-podjedinicu humanih integrina, koja je izrazito prisutna na površini svih leukocita osim neutrofila. Natalizumab se specifično vezuje za integrin α4β1, blokirajući interakciju sa njegovim srodnim receptorom, vaskularnim ćelijskim adhezivnim molekulima-1 (VCAM-1), i ligandima osteopontinom i alternativnim vezivnim područjem fibronektina, veznim segmentom-1 (connecting segment-1’, CS-1). Natalizumab sprečava interakciju integrina α4β7 sa adhezivnim molekulima-1 mukozno adresinskih ćelija (MadCAM-1, mucosal addressin cell adhesion molecule-1). Poremećaj ovih molekulskih interakcija sprečava prelaz mononuklearnih leukocita preko endotela u inflamirano tkivo parenhima. Dalji mehanizam delovanja natalizumaba može biti sprečavanje zapaljenskih reakcija u obolelim tkivima inhibicijom interakcije leukocita koji eksprimiraju α4 sa njihovim ligandima u vanćelijskom matriksu i na ćelijama parenhima. Time natalizumab može suzbiti inflamatorni proces koji je prisutan na obolelom mestu i inhibirati dalji prodor imunskih ćelija u inflamatorna tkiva.

Smatra se da lezije kod MS-a nastaju kada aktivirani T-limfociti pređu krvno-moždanu barijeru. Prelaz leukocita kroz krvno-moždanu barijeru uključuje interakciju između adhezivnih molekula na inflamatornim ćelijama i endotelnih ćelija zida krvnih sudova. Interakcija između α4β1 i njegovih meta, važan je deo patološkog zapaljenja u mozgu i prekidom ovih interakcija dolazi do smanjenja zapaljenja. U normalnim okolnostima VCAM-1 nije prisutan u parenhimu mozga. Međutim, u prisustvu proinflamatornih citokina,

12 od 17

dolazi do ekspresije VCAM-1 na endotelnim ćelijama, a verovatno i na glija ćelijama blizu mesta zapaljenja. Za pojavu zapaljenja centralnog nervnog sistema (CNS) kod MS-a odgovorna je interakcija α4β1 sa VCAM-1, CS-1 i osteopontinom koja dovodi do snažne adhezije i prodora leukocita u parenhim mozga što može pokrenuti zapaljenjski proces u tkivu CNS. Blokada molekulskih interakcija α4β1 sa njegovim metama smanjuje inflamatornu aktivnost prisutnu u mozgu kod MS-a i inhibira dalji prodor imunskih ćelija u tkivo zahvaćeno inflamacijom, čime smanjuje nastanak ili povećanje lezija kod MS-a.

Klinička efikasnost

Efikasnost monoterapije procenjena je u jednoj randomizovanoj, dvostruko slepoj, placebom kontrolisanoj studiji u trajanju od dve godine (studija AFFIRM) kod pacijenata sa relapsno-remitentnom MS koji su doživeli najmanje jedan klinički relaps tokom godine pre ulaska u studiju i koji su prema Kurtzke-ovoj proširenoj skali stepena onesposobljenosti (‘Expanded Disability Status Scale’, EDSS) ocenjeni između nultog i petog stepena. Medijana starosti bila je 37 godina, a medijana trajanja bolesti 5 godina. Pacijenti su bili nasumično raspodeljeni u odnosu 2:1 u grupu koja je primala lek Tysabri od 300 mg (n=627) i grupu koja je primala placebo (n=315) svake 4 nedelje do 30 infuzija. Neurološke procene vršene su na svakih 12 nedelja, kao i kod sumnje na relaps. MRI procene za lezije T1 utvrđene gadolinijumom i za hiperintenzivne lezije T2 vršene su jednom godišnje.

Karakteristike i rezultati ispitivanja prikazani su u donjoj tabeli.

13 od 17

U podgrupi pacijenata kod kojih postoji indikacija za lečenje brzonapredujuće relapsno-remitentne MS (pacijenti sa 2 ili više relapsa i 1 ili više lezija utvrđenih gadolinijumom) godišnja stopa relapsa iznosila je 0,282 u grupi koja je lečena lekom Tysabri (n = 148) i 1,455 u placebo grupi (n = 61) (p<0,001). Koeficijent rizika za progresiju onesposobljenosti bio je 0,36 (95% CI : 0,17, 0,76) p = 0,008. Ovi rezultati dobijeni su na osnovu post hoc analize i treba ih oprezno tumačiti. Podaci o težini relapsa pre uključenja pacijenata u ispitivanju nisu dostupni.

Interim analiza rezultata (od maja 2015.) dobijenih u Tysabri Opservacionom Programu (TOP) koji je u toku, faza 4, multicentrično ispitivanje sa jednom grupom ispitanika (n = 5770), pokazala je kod pacijenata koji prelaze sa interferona beta (n = 3255) ili glatiramer acetata (n = 1384) na lek Tysabri, dugotrajno značajno smanjenje godišnje stope relapsa (p < 0,0001). Srednje vrednosti rezultata EDSS ostale su stabilne 5 godina. U skladu sa rezultatima efikasnosti zapaženim kod pacijenata koji su na lek Tysabri prelazili sa interferona beta ili glatiramer acetata, za one kod kojih je prelaz bio sa fingolimoda (n = 147) na lek Tysabri zapaženo je značajno smanjenje godišnje stope relapsa, što je ostalo stabilno 2 godine, a srednje vrednosti rezultata EDSS ostale su slične od početka do 2. godine. Kod interpretacije tih rezultata u ovoj podgrupi pacijenata treba uzeti u obzir ograničenu veličinu uzorka i kraće trajanje izloženosti leku Tysabri.

Sprovedena je metaanaliza podataka nakon stavljanja leka u promet za 621 pedijatrijskog pacijenta sa multiplom sklerozom lečenog lekom Tysabri (medijana uzrasta 17 godina, raspon uzrasta 7-18 godina, 91% uzrasta ≥14 godina). U ovoj analizi, ograničena podgrupa pacijenata sa podacima dostupnim pre lečenja (158 od 621 pacijenta) pokazala je smanjenje godišnje stope relapsa od 1,466 (95% CI 1,337; 1,604) pre lečenja do 0,110 (95% CI 0,094; 0,128).

Tokom unapred određene retrospektivne analize pacijenata iz Amerike koji su pozitivni na anti-JCV antitela i koji su bili na terapiji lekom Tysabri (registar TOUCH), poredio se rizik od PML-a između pacijenata lečenih prema odobrenom intervalu doziranja i pacijenata lečenih prema produženom intervalu doziranja kako je utvrđeno tokom poslednjih 18 meseci izlaganja (EID, prosečni interval doziranja od otprilike 6 nedelja). Većina pacijenata (85 %) lečenih prema EID-u primala je odobrene doze tokom ≥ 1 godine pre prelaska na EID. Interim analiza pokazala je manji rizik od PML kod pacijenata lečenih prema EID-u (odnos

14 od 17

rizika = 0,06; 95% CI odnos rizika = 0,01 – 0,22). Efikasnost leka Tysabri primenjenog prema EID-u nije utvrđena, pa je odnos koristi i rizika EID-a nepoznat (videti odeljak 4.4).

Efikasnost je prilagođena pacijentima koji pređu na duže doziranje nakon ≥1 godinu dana odobrenog doziranja leka Tysabri i kod kojih tokom godinu dana pre prelaska nije došlo do relapsa. Trenutni farmakokinetički/farmakodinamski statistički modeli i simulacije ukazuju na to da bi rizik od aktivnosti multiple skleroze kod pacijenata koji pređu na duži interval doziranja mogao biti veći kod pacijenata telesne mase > 80 kg ili onih čiji je interval doziranja ≥ 7 nedelja. Ti rezultati nisu validirani prospektivnim kliničkim ispitivanjima.

Nakon ponovljene intravenske primene natalizumaba u dozi od 300 mg kod pacijenata sa MS-om, srednja maksimalna zabeležena koncentracija u serumu iznosila je 110 ± 52 mikrograma/mL. Srednja prosečna vrednost najniže koncentracije natalizumaba u stanju ravnoteže tokom perioda doziranja bila je u rasponu od 23 mikrograma/mL do 29 mikrograma/mL. Predviđeno vreme do postizanja stanja ravnoteže bilo je oko 36 nedelja.

Populaciona farmakokinetička analiza sprovedena na uzorcima od preko 1 100 pacijenata sa MS-om koji su primali doze u rasponu od 3 do 6 mg/kg natalizumaba. Od njih je 581 pacijent primao fiksnu dozu od 300 mg kao monoterapiju. Srednja vrednost ± standardna devijacija klirensa u stanju dinamičke ravnoteže bila je 13,1 ± 5,0 mL/h, a srednja vrednost ± standardna devijacija poluvremena eliminacije bila je 16 ± 4 dana. Analizom je ispitan uticaj odabranih kovarijabli uključujući telesnu masu, uzrast, pol, hepatičnu i renalnu funkciju i prisustvo anti-natalizumab antitela na farmakokinetiku. Utvrđeno je da samo telesna masa i prisustvo anti-natalizumab antitela utiču na dispoziciju natalizumaba. Utvrđeno je da telesna masa utiče na klirens gotovo linearno, na način da je promena telesne mase za 43% dovela do promene klirensa za 31% do 34%. Promena klirensa nije bila klinički značajna. Prisustvo perzistirajućih anti-natalizumab antitela povećalo je klirens natalizumaba oko 3 puta, što je u skladu sa smanjenim koncentracijama natalizumaba u serumu primećenim kod pacijenata koji su pozitivni na perzistirajuća antitela (videti odeljak 4.8).

Farmakokinetika natalizumaba kod pedijatrijskih pacijenata sa MS-om nije utvrđena.

Farmakokinetika natalizumaba kod pacijenata sa renalnom ili hepatičnom insuficijencijom nije ispitana.

Pretklinički podaci ne pokazuju poseban rizik za ljude na osnovu standardnih ispitivanja efikasne farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza i genotoksičnosti.

U skladu sa farmakološkom aktivnošću natalizumaba, u većini in vivo studija zabeleženo je promenjeno kretanje limfocita koje je u vezi sa povećanjem broja belih krvnih ćelija kao i uvećanja slezine. Ove promene su bile reverzibilne i nemaju nikakve štetne toksikološke posledice.

U ispitivanjima sprovedenim na miševima primena natalizumaba nije dovela do povećanja u rastu i metastazama tumorskih ćelija melanoma i limfoblastične leukemije.

Klastogeni ili mutageni efekti natalizumaba nisu primećeni u Ames-ovom testu ili testovima ljudskih hromozomskih aberacija. Natalizumab nije imao uticaj na in vitro testove proliferacije α4-integrin-pozitivne tumorske linije ili citotoksičnosti.

Smanjenje plodnosti kod ženki zamoraca primećeno je u jednom ispitivanju kod doza većih od doze za ljude; natalizumab nije uticao na plodnost mužjaka.

Uticaj natalizumaba na reprodukciju procenjen je kroz 5 ispitivanja, 3 na zamorcima i 2 na Cynomolgus majmunima. Ova ispitivanja nisu dokazala teratogeni uticaj ili uticaje na rast mladunaca. U jednom ispitivanju na zamorcima zabeleženo je malo smanjenje preživljavanja mladunaca. U ispitivanju na majmunima broj pobačaja bio je udvostručen u grupama koje su primale 30 mg/kg natalizumaba u odnosu na

15 od 17

kontrolne grupe. Ovo je bio rezultat visoke incidence pobačaja u prvoj kohorti (dobijali su natalizumab), koja nije primećena u drugoj kohorti (kontrolna grupa). Uticaj na stopu pobačaja nije zabeležen u nekoj drugoj studiji. Ispitivanje kod skotnih Cynomolgus majmuna pokazalo je promene na fetusu vezane za natalizumab, koje su se ogledale u blagoj anemiji, smanjenom broju trombocita, uvećanju slezine i smanjenoj težini jetre i timusa. Ove promene bile su povezane sa povećanom ekstramedularnom hematopoezom u slezini, atrofijom timusa i smanjenom hepatičnom hematopoezom. Broj trombocita takođe je bio smanjen kod mladunaca majki koje su primale natalizumab sve do porođaja, ali ipak, nije bilo znakova anemije kod ovih mladunaca. Sve promene primećene su u slučaju promene doza većih od doze za ljude i povukle su se posle eliminacije natalizumaba.

Kod Cynomolgus majmuna koji su dobijali natalizumab sve do porođaja, niski nivoi natalizumaba pronađeni su u majčinom mleku nekih jedinki.

Natrijum-dihidrogenfosfat, monohidrat Dinatrijum-fosfat, heptahidrat Natrijum-hlorid

Polisorbat 80 (E433) Voda za injekcije

Lek Tysabri se ne sme mešati sa drugim lekovima, osim onim navedenim u odeljku 6.6.

Rok upotrebe neotvorenog leka: 4 godine

Rok upotrebe nakon prvog otvaranja i razblaživanja:

Gotov lek primeniti odmah nakon razblaživanja sa 0,9% (9 mg/mL) rastvorom natrijum-hlorida. Ako se ne upotrebi odmah, razblaženi rastvor čuvati na temperaturi od 2°C do 8°C i primeniti najkasnije u roku od 8 sati nakon razblaživanja. Vreme čuvanja nakon razblaživanja i uslovi pre upotrebe su odgovornost korisnika.

Čuvati u frižideru (2°C do 8°C). Ne zamrzavati.

Čuvati staklenu bočicu u spoljašnjem pakovanju radi zaštite od svetlosti.

Za uslove čuvanja nakon razblaživanja leka, videti odeljak 6.3.

Unutrašnje pakovanje leka je staklena bočica (tip I) sa 15 mL koncentrata za rastvor za infuziju, zatvorena hlorobutil gumenim čepom i aluminijumskom kapicom sa plastičnim flip-off poklopcem.

Spoljašnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedna staklena bočica i Uputstvo za lek.

16 od 17

Uputstvo za upotrebu:

 Proverite da li bočica leka Tysabri sadrži čestice pre razblaživanja i primene. Ako primetite čestice i/ili ako tečnost u bočici nije bezbojna i bistra do blago opalescentna, bočicu ne smete upotrebiti.

 Pridržavajte se aseptičnih mera tokom pripreme rastvora leka Tysabri za intravensku (i.v.) infuziju. Skinite ”flip-off” kapicu sa bočice. Ubodite iglu šprica u bočicu kroz središnji deo gumenog čepa i uvucite 15 mL koncentrata za rastvor za infuziju.

 Dodajte 15 mL koncentrata za rastvor za infuziju u 100 mL 0,9% (9 mg/mL) rastvora natrijum hlorida za injekciju. Nežno okrenite rastvor leka Tysabri da se potpuno izmeša. Ne mućkajte.

 Lek Tysabri se ne sme mešati sa drugim lekovima ili rastvaračima.

 Pre primene vizuelno proverite da li razblaženi lek sadrži čestice ili je promenio boju. Nemojte ga upotrebiti ako je promenio boju ili ako su vidljive strane čestice.

 Razblaženi lek treba upotrebiti što je pre moguće i u okviru 8 sati od razblaživanja. Ako je razblaženi lek čuvan na temperaturi od 2°C do 8°C (ne zamrzavati), ostavite rastvor da se zagreje do sobne temperature pre neposredne primene infuzije.

 Razblaženi rastvor se daje putem intravenske infuzije tokom 1 sata brzinom od oko 2 mL/min.

 Po završetku infuzije isperite intravensku liniju 0,9% (9 mg/mL) rastvorom natrijum-hlorida za injekciju.

 Svaka bočica je isključivo za jednokratnu upotrebu.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Lek Tysabri sadrži aktivnu supstancu natalizumab. Ova aktivna supstanca se naziva monoklonsko antitelo. Ova antitela deluju tako što vezuju proteine u telu, čime se uklanja štetno delovanje tih proteina.

Lek Tysabri se upotrebljava za lečenje multiple skleroze (MS). Multipla skleroza uzrokuje zapaljenje u mozgu koje oštećuje nervne ćelije. Lek Tysabri sprečava da određene ćelije, koje učestvuju u zapaljenjskom procesu, prodru u moždano tkivo. Na ovaj način se smanjuje oštećenje nerava koje izaziva multipla skleroza.

Koji su simptomi multiple skleroze?

Simptomi multiple skleroze se razlikuju od pacijenta do pacijenta, a Vi možete doživeti neke ili nijedan od njih.

Simptomi mogu uključiti: probleme pri hodanju, utrnulost lica, ruku ili nogu, probleme sa vidom, umor, osećaj gubitka ravnoteže ili ošamućenost, probleme sa bešikom ili crevima, teškoće u razmišljanju i koncentraciji, depresiju, akutni ili hronični bol, seksualne probleme, ukočenost i grčeve mišića. Kada se simptomi bolesti pojačaju, govorimo o relapsu (takođe poznat kao pogoršanje ili napad). Kada se relaps pojavi, simptome možete primetiti iznenada, za nekoliko sati, ili lagano napreduju tokom nekoliko dana. Nakon toga simptomi će se uglavnom postepeno povlačiti (to se zove remisija).

U kliničkim ispitivanjima, lek Tysabri je skoro prepolovio napredovanje onesposobljenosti koja se javlja kod multiple skleroze i takođe smanjio broj napada multiple skleroze za oko dve trećine. Kada primite lek

1 od 8

Tysabri možda nećete primetiti bilo kakvo poboljšanje, ali lek Tysabri ipak deluje u sprečavanju napredovanja i pogoršanja multiple skleroze.

Pre nego što započnete lečenje lekom Tysabri, važno je da sa lekarom razmotrite koristi koje očekujete da ćete dobiti od ovog lečenja i rizike povezane sa primenom ovog leka.

Lek Tysabri ne smete primati:

 Ukoliko ste alergični (preosetljivi) na natalizumab ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6).

 Ako Vam je lekar rekao da imate PML (progresivnu multifokalnu leukoencefalopatiju). Progresivna multifokalna leukoencefalopatija je retka infekcija mozga.

 Ako Vam je lekar rekao da imate ozbiljan problem sa svojim imunskim sistemom (zbog bolesti, npr. HIV-a ili zbog leka koji uzimate ili ste ranije uzimali).

 Ako uzimate lekove koji smanjuju ili menjaju rad imunskog sistema uključujući druge lekove za lečenje multiple skleroze. Ovi lekovi ne mogu se koristiti zajedno sa lekom Tysabri (videti ispod Drugi lekovi i lek Tysabri).

 Ako imate rak (osim ako se radi o vrsti tumora kože koji se zove karcinom bazalnih ćelija).

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa svojim lekarom pre nego što primite lek Tysabri.

Infekcije

Odmah obavestite svog lekara ako imate ili mislite da imate bilo kakvu vrstu infekcije (videti neželjena dejstva). Neke infekcije, osim progresivne multifokalne leukoencefalopatije, mogu takođe biti teške i mogu ih izazvati virusi, bakterije ili drugi uzročnici.

Kod nekih pacijenata koji primaju lek Tysabri zabeležen je slučaj retke infekcije mozga koja se zove PML (progresivna multifokalna leukoencefalopatija). Progresivna multifokalna leukoencefalopatija može dovesti do teške onesposobljenosti ili smrti.

 Simptomi progresivne multifokalne leukoencefalopatije mogu biti slični relapsu multiple skleroze (npr. slabost ili problemi sa vidom). Zbog toga, ako smatrate da se kod Vas pogoršava multipla skleroza ili ako primetite bilo koje nove simptome dok ste na terapiji lekom Tysabri i 6 meseci nakon prekida lečenja lekom Tysabri, vrlo je važno da razgovarate sa svojim lekarom što je pre moguće.

 Razgovarajte sa svojim partnerom ili negovateljima i obavestite ih o svom lečenju. Mogu se javiti simptomi kojih sami niste svesni, kao što su promene u raspoloženju ili ponašanju, smetnje u pamćenju, teškoće u govoru i komunikaciji, koje će Vaš lekar morati da ispita, kako bi isključio sumnju na progresivnu multifokalnu leukoencefalopatiju. Morate biti svesni da se simptomi mogu pojaviti do 6 meseci nakon završetka terapije lekom Tysabri.

 Ove informacije ćete naći i u Kartici sa upozorenjima za pacijenta koju Vam je dao Vaš lekar. Važno je da ovu Karticu sa upozorenjima čuvate i pokažete je svom partneru ili negovatelju.

2 od 8

Progresivna multifokalna leukoencefalopatija je povezana sa nekontrolisanim povećanjem JC (engl. John Cunningham) virusa u mozgu, iako je razlog za ovo povećanje kod nekih pacijenata lečenih lekom Tysabri, nepoznat. Stanje koje se naziva neuropatija granularnih ćelija uzrokovana JC virusom (JCV GCN) je takođe izazvano JC virusom i javila se kod nekih pacijenata koji su lečeni lekom Tysabri. Simptomi JCV GCN su slični simptomima progresivne multifokalne leukoencefalopatije. JC virus je čest virus kojim je zaraženo mnogo ljudi, ali obično ne izaziva vidljive znake bolesti.

Pre nego što počnete lečenje lekom Tysabri, Vaš lekar može smatrati da je potrebno da uradite analizu krvi, kako bi proverio da li imate antitela na JC virus. Prisustvo antitela je znak da ste zaraženi JC virusom. Vaš lekar može ponoviti analizu krvi dok ste na terapiji lekom Tysabri, kako bi proverio da li se nešto promenilo.

Rizik od nastanka progresivne multifokalne leukoencefalopatije sa lekom Tysabri je veći:  Ako u krvi imate antitela na JC virus.

 Što ste duže na lečenju, posebno ako ste na lečenju duže od 2 godine.

 Ako ste ranije primali lekove koji se nazivaju imunosupresivi. Primena ovih lekova smanjuje aktivnost Vašeg imunskog sistema.

Ukoliko su kod Vas prisutna sva tri prethodno opisana rizika, mogućnost da dobijete progresivnu multifokalnu leukoencefalopatiju je veća.

Ako prethodno niste bili lečeni imunosupresivima, a primali ste lek Tysabri 2 godine ili duže, nivo odgovora Vaših anti-JC virus antitela može biti povezan sa rizikom od dobijanja progresivne multifokalne leukoencefalopatije.

Za one sa nižim rizikom od progresivne multifokalne leukoencefalopatije, Vaš lekar može redovno ponavljati test kako bi proverio da li se nešto promenilo:

• Da li imate antitela na JC virus u krvi ILI

• Ako ste lečeni duže od 2 godine, a imate niži nivo antitela na JC virus u krvi

Pre nego što počnete da primate lek Tysabri i kada primate lek Tysabri duže od dve godine, treba da razgovarate sa svojim lekarom o tome da li je izbor leka Tysabri najprikladniji za Vaše lečenje.

Kod pacijenata sa progresivnom multifokalnom leukoencefalopatijom, nakon lečenja progresivne multifokalne leukoencefalopatije, kada se lek Tysabri uklanja iz Vašeg organizma, verovatno je da će se javiti reakcija poznata kao zapaljenski sindrom imunske rekonstitucije (IRIS-Immune Reconstitution Inflammatory Syndrome). IRIS može dovesti do pogoršanja Vašeg stanja, uključujući pogoršanje moždane funkcije.

Alergijske reakcije

Nekoliko pacijenata imalo je alergijsku reakciju na lek Tysabri. Vaš lekar će proveriti da li imate alergijske reakcije tokom i jedan sat nakon infuzije.

Da li će lek Tysabri uvek delovati?

Kod nekoliko pacijenata koji primaju lek Tysabri, prirodni odbrambeni mehanizam organizma može vremenom zaustaviti odgovarajuće delovanje leka Tysabri (organizam razvija antitela na lek Tysabri). Lekar će nakon laboratorijske analize krvi odlučiti da li je lek Tysabri efikasan za Vas ili će prekinuti lečenje ovim lekom, ako je to potrebno.

Drugi lekovi i lek Tysabri

Obavestite Vašeg lekara ukoliko primate, donedavno ste primali, ili ćete možda primati bilo koje druge lekove.

 Ne smete primati lek Tysabri, ako se lečite drugim lekovima za lečenje multiple skleroze

3 od 8

 Možda nećete moći da koristite lek Tysabri, ako trenutno primate ili ste ranije primali lekove koji deluju na Vaš imunski sistem

Trudnoća i dojenje

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru za savet pre nego što primite ovaj lek.

 Ne primajte lek Tysabri ako ste trudni, osim ako Vam to nije rekao Vaš lekar. Svakako odmah recite svom lekaru ako ste trudni, mislite da ste trudni ili ako planirate da zatrudnite.

 Nemojte dojiti dok primate lek Tysabri. Sa svojim lekarom ćete odlučiti da li da dojite ili da primate lek Tysabri.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Nisu sprovedena ispitivanja o uticajima leka Tysabri na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Ipak, ako osetite vrtoglavicu, veoma često neželjeno dejstvo, ne treba da vozite ili rukujete mašinama.

Lek Tysabri sadrži natrijum

Jedna bočica leka Tysabri sadrži 2,3 mmol (ili 52 mg) natrijuma. Kada se razblaži u 100 mL 0,9% (9 mg/mL) natrijum-hlorida, ovaj lek sadrži 17,7 mmol (ili 406 mg) natrijuma po dozi.

Savetuje se poseban oprez prilikom upotrebe kod pacijenata koji su na dijeti u kojoj se kontroliše unos natrijuma.

Uvek primenjujte ovaj lek tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš lekar. Ukoliko niste sigurni proverite sa Vašim lekarom.

Lek Tysabri će Vam dati lekar, koji ima iskustva u lečenju multiple skleroze. Ako nema znakova abnormalnosti uzrokovanih prethodnim lečenjem, Vaš lekar Vas može odmah prevesti sa prethodne terapije za lečenje multiple skleroze na lek Tysabri. Lekar Vam mora uraditi laboratorijske analize krvi kako bi proverio da li postoje abnormalnosti i da li imate antitela na JC virus. Kod prelaza sa nekog drugog leka protiv multiple skleroze lekar će Vam možda savetovati da sačekate neko vreme kako bi se osiguralo da je veći deo prethodno primenjenog leka uklonjen iz Vašeg organizma. Započinjanje terapije lekom Tysabri nakon lečenja alemtuzumabom se uglavnom ne preporučuje. Ako ste bili lečeni alemtuzumabom, treba pažljivo proceniti i razmotriti sa Vašim lekarom da li je odluka o prelazu na lek Tysabri za Vas odgovarajuća.

 Preporučena doza za odrasle je 300 mg jednom na svake četiri nedelje.

 Lek Tysabri se mora razblažiti pre primene. Primenjuje se putem intravenske infuzije, obično u venu na ruci, u trajanju od oko 1 sat.

 Informacije za medicinske ili zdravstvene stručnjake o tome kako da pripreme i primene lek Tysabri nalaze se na kraju ovog uputstva.

 Važno je da nastavite sa Vašim lekom onoliko dugo koliko Vi i Vaš lekar smatrate da Vam pomaže. Kontinuirano lečenje ovim lekom je važno, naročito tokom prvih nekoliko meseci lečenja. To je zbog toga što su pacijenti koji su primili jednu ili dve doze leka Tysabri, nakon čega su imali pauzu u lečenju od tri meseca ili duže, imali veću mogućnost da dobiju alergijsku reakciju u nastavku lečenja.

Ako ste propustili da primite lek Tysabri

Ako propustite da primite uobičajenu dozu leka Tysabri, dogovorite se sa svojim lekarom da je primite što pre možete. Zatim možete nastaviti da primate svoju dozu leka Tysabri na svake 4 nedelje.

4 od 8

Uvek primenjujte ovaj lek tačno onako kako je opisano u ovom uputstvu ili onako kako Vam je Vaš lekar rekao. Ako niste sigurni proverite sa svojim lekarom.

Ako imate dodatnih pitanja o primeni ovog leka, obratite se svom lekaru.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji primenjuju ovaj lek.

Odmah razgovarajte sa svojim lekarom ili medicinskom sestrom ako primetite da se kod Vas javi bilo šta od dole navedenog:

Simptomi teških infekcija uključujući:

- Neobjašnjivo povišenu telesnu temperaturu - Težak proliv

- Nedostatak vazduha

- Dugotrajnu vrtoglavicu - Glavobolju

- Gubitak telesne mase - Bezvoljnost

- Oštećenje vida

- Bol ili crvenilo oka (očiju)

Grupu simptoma izazvanih teškom infekcijom mozga uključujući:

- Promene ličnosti i ponašanja, kao što su konfuzija, delirijum ili gubitak svesti, epileptične napade, glavobolju, mučninu / povraćanje, ukočenost vrata, izrazitu osetljivost na jako svetlo, povišenu telesnu temperaturu, osip (bilo gde na telu).

Ove simptome može da izazove infekcija mozga (encefalitis) ili njegove ovojnice (meningitis).

Znakove alergije na lek Tysabri, tokom ili ubrzo nakon infuzije:  Osip sa svrabom (koprivnjača)

 Oticanje lica, usana ili jezika  Otežano disanje

 Bol u grudima ili nelagodnost

 Povećanje ili smanjenje krvnog pritiska (Vaš lekar ili medicinska sestra će to primetiti ukoliko kontrolišu Vaš krvni pritisak).

Znakove mogućih problema sa jetrom:

 Žuto prebojena koža ili beonjače Vaših očiju  Neuobičajeno tamnija mokraća.

Lek Tysabri može imati i druga neželjena dejstva.

Neželjena dejstva su navedena ispod s obzirom na to kako često su bila prijavljena tokom kliničkih ispitivanja:

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):  Infekcija urinarnog trakta

 Gušobolja i curenje iz nosa ili zapušen nos  Glavobolja

 Vrtoglavica

5 od 8

 Mučnina

 Bol u zglobovima  Malaksalost

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):  Osip sa svrabom (koprivnjača)

 Drhtavica  Povraćanje  Groznica

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek):  Ozbiljna alergijska reakcija (reakcija preosetljivosti)

 Progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML).

Retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek):  Neuobičajene infekcije (tzv. “oportunističke infekcije”)

 Teška anemija (smanjenje broja crvenih krvnih zrnaca koje može izazvati bledilo kože i osećaj nedostatka vazduha ili nedostatka energije)

Što pre razgovarajte sa svojim lekarom ako mislite da imate infekciju.

Pokažite Karticu sa upozorenjima i ovo uputstvo za lek svakom lekaru koji je uključen u Vaše lečenje, a ne samo svom neurologu.

Ove informacije ćete naći i u Kartici sa upozorenjima za pacijenta koju Vam je dao Vaš lekar.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Čuvati lek van domašaja i vidokruga dece.

Ne smete koristiti lek Tysabri posle isteka roka upotrebe naznačenog na spoljašnjem pakovanju i nalepnici unutrašnjeg pakovanja nakon ’’Važi do’’. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Uslovi čuvanja neotvorene bočice: Čuvati u frižideru (2°C do 8°C).

Ne zamrzavati.

Čuvati bočicu u spoljašnjem pakovanju (kutiji) radi zaštite od svetlosti.

Uslovi čuvanja razblaženog rastvora:

6 od 8

Gotov lek primeniti odmah nakon razblaživanja sa 0,9% (9 mg/mL) rastvorom natrijum-hlorida. Ako se ne upotrebi odmah, razblaženi rastvor čuvati na temperaturi od 2°C do 8°C i primeniti najkasnije u roku od 8 sati nakon razblaživanja.

Nemojte upotrebiti ovaj lek ako primetite čestice u tečnosti i/ili ako je tečnost u bočici promenila boju.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

Šta sadrži lek Tysabri

Aktivna supstanca je: natalizumab.

1mL koncentrata za rastvor za infuziju sadrži 20 mg natalizumaba.

Jedna bočica sa 15 mL koncentrata sadrži 300 mg natalizumaba (20 mg/mL). Kada je razblažen, rastvor za infuziju sadrži otprilike 2,6 mg/mL natalizumaba.

Pomoćne supstance:

Natrijum-dihidrogenfosfat, monohidrat, Dinatrijum-fosfat, heptahidrat,

Natrijum-hlorid (videti odeljak 2. Lek Tysabri sadrži natrijum), Polisorbat 80 (E433),

Voda za injekcije.

Kako izgleda lek Tysabri i sadržaj pakovanja

Lek Tysabri je bistar, bezbojan do blago opalescentan rastvor.

Unutrašnje pakovanje leka je staklena bočica (tip I) sa 15mL koncentrata za rastvor za infuziju, zatvorena hlorobutil gumenim čepom i aluminijumskom kapicom sa plastičnim poklopcem.

Spoljašnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedna staklena bočica i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole:

MEDIS PHARMA D.O.O. BEOGRAD, Milutina Milankovića 11b, Beograd - Novi Beograd

Proizvođač:

BIOGEN (DENMARK) MANUFACTURING APS, Danska, Hillerod, Biogen Allé 1

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Oktobar, 2020.

Režim izdavanja leka:

Lek se može upotrebljavati samo u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi.

Broj i datum dozvole:

515-01-03572-19-003 od 01.10.2020.

-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------SLEDEĆE INFORMACIJE NAMENJENE SU ISKLJUČIVO ZDRAVSTVENIM STRUČNJACIMA

 Proverite da li bočica leka Tysabri sadrži čestice pre razblaživanja i primene. Ako primetite čestice i/ili

7 od 8

ako tečnost u bočici nije bezbojna i bistra do blago opalescentna, bočicu ne smete primeniti.

 Pridržavati se aseptičnih mera tokom pripreme rastvora leka Tysabri za intravensku (i.v.) infuziju. Skinite ”flip-off” kapicu sa bočice. Ubodite iglu šprica u bočicu kroz središnji deo gumenog čepa i uvucite 15 mL koncentrata za rastvor za infuziju.

 Dodajte 15 mL koncentrata za rastvor za infuziju u 100 mL 0,9% (9 mg/mL) rastvora natrijum hlorida za injekciju. Nežno okrenite rastvor leka Tysabri da se potpuno izmeša. Ne mućkajte.

 Lek Tysabri se ne sme mešati sa drugim lekovima ili rastvaračima.

 Pre primene vizuelno proverite da li razblaženi lek sadrži čestice ili je promenio boju. Nemojte ga upotrebiti ako je promenio boju ili ako su vidljive strane čestice.

 Razblaženi lek treba upotrebiti što je pre moguće i najkasnije 8 sati od razblaživanja. Ako je razblaženi lek čuvan na temperaturi od 2°C do 8°C (ne zamrzavati),ostavite rastvor da se zagreje do sobne temperature pre neposredne primene infuzije.

 Razblaženi rastvor daje se putem intravenske infuzije tokom 1 sata brzinom od oko 2 mL/min.

 Po završetku infuzije isperite intravensku liniju 0,9% (9 mg/mL) rastvorom natrijum-hlorida za injekciju.

 Svaka bočica je isključivo za jednokratnu upotrebu.

 Kako bi se poboljšala sledljivost bioloških lekova, naziv i broj serije primenjenog leka potrebno je jasno evidentirati.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

8 od 8