Valsacombi® 160mg+25mg film tableta

Lečenje esencijalne hipertenzije kod odraslih.

Valsacombi, fiksna kombinacija, je indikovan za lečenje pacijenata čiji krvni pritisak nije adekvatno kontrolisan monoterapijom valsartanom ili hidrohlortiazidom.

Doziranje

Preporučena doza leka Valsacombi80mg/12,5mg ili 160mg/12,5mg ili 160mg/25mg je jedna film tableta jednom dnevno.

Preporučuje se pojedinačno titriranje doze svake aktivne supstance. U svakom slučaju, potrebno je sprovoditi titriranje pojedinačnih komponenti do sledeće doze kako bi se smanjio rizik od hipotenzije i drugih neželjenih događaja.

Kada je klinički opravdano, kod pacijenata čiji krvni pritisak nije odgovarajuće kontrolisan monoterapijom valsartanom ili hidrohlortiazidom može se razmotriti direktni prelaz sa monoterapije na fiksnu kombinaciju pod uslovom da je sprovedeno preporučeno titriranje doze pojedinačnih komponenti.

Nakon uvođenja terapije potrebno je proceniti klinički odgovor na lekValsacombi, i ukoliko krvni pritisak ostane nekontrolisan, doza se može povećati povećanjem bilo koje komponente do najviše doze od 320 mg/25 mg leka valsartan/hidrohlortiazid.

1 od 18

Antihipertenzivno dejstvo se značajno ostvaruje u periodu od 2 nedelje. Kod većine pacijenata, maksimalni efekti su zabeleženi u roku od 4 nedelje.

Međutim, kod nekih pacijenata može biti potrebno 4-8 nedelja lečenja. Ovo je potrebno uzeti u obzir tokom titracije doze.

Način primene

Lek Valsacombi se može uzimati sa hranom ili bez hrane, a treba ga uzeti sa vodom.

Posebne populacije

Oštećenje funkcije bubrega

Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjemfunkcijebubrega (klirens kreatinina ≥30 mL/min). S obzirom na to da sadrži hidrohlortiazid, primena leka Valsacombi kontraindikovana je kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina <30 mL/min) i anurijom (videti odeljke 4.3, 4.4i 5.2). Istovremena upotreba valsartana sa aliskirenom je kontraindikovana kod pacijenata sa oštećenjemfunkcijebubrega (klirens kreatinin < 60mL/min/1,73m2) (videti odeljkak 4.3).

Dijabetes melitus

Istovremena primena valsartana i aliskirena je kontraindikovana kod pacijenata sa dijabetes melitusom (videti odeljak 4.3).

Oštećenje funkcije jetre

Kod pacijenataa sa blagim do umerenim oštećenjemfunkcijejetre, bez holestaze, doza valsartana ne treba biti veća od 80 mg (videti odeljak 4.4). Nije potrebno prilagođavanje doze hidrohlortiazida kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije jetre. Iz razloga što sadrži valsartan, lek Valsacombi je kontraindikovan kod pacijenata sa teškim oštećenjemfunkcijejetre ili sa bilijarnom cirozom i holestazom (videti odeljke 4.3, 4.4 i 5.2)

Starije osobe

Kod starijih pacijenata nije potrebno prilagođavanje doze.

Pedijatrijski pacijenti

Primena leka Valsacombi se ne preporučuje kod dece uzrasta do18 godina jer nema dovoljno podataka o bezbednostii efikasnosti primene leka kod ove populacije.

Preosetljivost na valsartan, hidrohlortiazid, druge sulfonamide ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1

Drugi i treći trimestar trudnoće (videti odeljak 4.4 i 4.6.). Teško oštećenje funkcije jetre, bilijarna ciroza i holestaza.

Teško oštećenje funkcije bubrega (klirens kreatinina < 30 mL/min), anurija.

Refraktorna hipokalemija, hiponatremija, hiperkalcemija i simptomatska hiperurikemija.

Istovremena primena sa aliskirenom kod pacijenata sa dijabetes melitusom ili oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina <60 mL/min/1,73 m2) (videtiodeljak4.5 i 5.1).

Promene serumskih elektrolita Valsartan

Ne preporučuje se istovremena primena suplemenata kalijuma, diuretika koji štede kalijum, zamenama za so koje sadrže kalijum, ili drugih lekova koji mogu da povećaju koncentraciju kalijuma u krvi (heparin, itd.). Preporučuje se adekvatno kontrolisanje serumskog kalijuma.

Hidrohlortiazid

Tokom lečenja tiazidnim diureticima, uključujući hidrohlortiazid, zabeležena je hipokalemija. Preporučuje se česta kontrola kalijuma u serumu. Lečenje tiazidnim diureticima, uključujući i hidrohlortiazid, udruženo je sa hiponatrijemijom i hipohloremijskom alkalozom. Tiazidi, uključujući i hidrohlortiazid, povećavaju urinarnu

2 od 18

ekskreciju magnezijuma, što može da izazove hipomagnezijemiju. Tiazidni diuretici smanjuju izlučivanje kalcijuma. To može dovesti do hiperkalcijemije.

Kao i kod bilo kog pacijenta koji je na terapiji diureticima, potrebno je periodično određivati elektrolite u serumu u odgovarajućim intervalima.

Pacijenti sa smanjenim vrednostima natrijuma i/ili volumena

Kod pacijenata koji primaju tiazidne diuretike, uključujućihidrohlorotiazid, potrebno je pratiti kliničke znakove neravnoteže tečnosti ili elektrolita. Kod pacijenata sa teškim nedostatkom natrijuma i/ili smanjenim volumenom tečnosti, poput onih koji primaju visoke doze diuretika, u retkim slučajevima može nastati simptomatska hipotenzija posle započinjanja terapije lekom Valsacombi. Nedostataknatrijuma i/ili volumena tečnosti treba korigovati pre nego što se počne lečenje lekom Valsacombi.

Pacijenti sa teškom hroničnom srčanominsuficijencijom ili drugim stanjima koja stimulišu renin-angiotenzin-aldosteron sistem

Kod pacijenata kod kojih bubrežna funkcija može zavisiti od aktivnosti renin-angiotenzin-aldosteron sistema (kao što su pacijenti sa teškom kongestivnom srčanom insuficijencijom), terapija inhibitorima angiotenzin-konvertujućeg enzima može dovesti do oligurije i/ili progresivne azotemije i u retkim slučajevima akutne bubrežne insuficijencije i/ili smrti. Kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom ili kod onih nakon infarkta miokarda potrebna je procena bubrežne funkcije. Upotreba leka Valsacombi kod pacijenata sa teškom hroničnom srčanom insuficijencijom nije ustanovljena. Zbog toga, ne može biti isključeno da zbog inhibicije renin-angiotenzin-aldosteron sistema primena leka Valsacombi takođe može dovesti do slabljenja bubrežne funkcije. Lek Valsacombi ne treba koristiti kod ovih pacijenta.

Stenoza bubrežne arterije

Lek Valsacombi ne treba koristitiza lečenje hipertenzije kod pacijenata sa unilateralnom ili bilateralnom stenozom bubrežne arterije ili stenozom arterije kod postojanja samo jednog bubrega, s obzirom na to da vrednosti uree u krvi i kreatinina u serumu mogu porasti kod takvih pacijenata.

Primarni hiperaldosteronizam

Pacijenti sa primarnim hiperaldosteronizmom ne treba da se leče lekom Valsacombi, jer njihov renin-angiotenzin sistem nije aktiviran.

Stenoza aortnog i mitralnog zaliska, opstruktivna hipertrofična kardiomiopatija

Kao i sa svim ostalim vazodilatatorima, potreban je posebanoprez kod pacijenata koji boluju od aortne ili mitralne stenoze, ili od opstruktivne hipertrofične kardiomiopatije.

Oštećenjefunkcijebubrega

Nije neophodno prilagođavanje doze kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega sa klirensomkreatinina ≥ 30 mL/min (videti odeljak 4.2). Kada se lek Valsacombi koristi kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega preporučuje se periodično praćenje koncentracije kalijuma, kreatinina i mokraćne kiseline u serumu.

Transplantacija bubrega

Trenutno nema iskustava o bezbednosti primene leka Valsacombikod pacijenata kod kojih je nedavno obavljena transplantacija bubrega.

Oštećenjefunkcijejetre

Kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjemfunkcijejetre bez holestaze, lekValsacombi treba primenjivati oprezno (videti odeljke 4.2 i 5.2).Tiazide treba oprezno primenjivati kod pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre ili progresivnom bolešću jetre, jer manje promene u ravnoteži vode i elektrolita mogu dovesti do hepatične kome.

Prethodni angioedem

Kod pacijenata lečenih valsartanom prijavljen je angioedem, uključujući oticanje larinksa i glotisa, koji uzrokuje opstrukciju disajnih puteva i /ili oticanje lica, usana, ždrela, i /ili jezika; neki od ovih pacijenata su prethodno imali angioedem primenom drugih lekova, uključujući ACE inhibitore. Primenu leka Valsacombi

3 od 18

treba odmah prekinuti kod pacijenata kod kojih se razvije angioedem, i lek Valsacombi se ne sme ponovo uzimati (videti odeljak 4.8).

Sistemski lupus eritematozus

Za tiazidne diuretike, uključujući hidrohlortiazid, opisano je da pogoršavaju ili aktiviraju sistemski lupus eritematozus.

Drugi metabolički poremećaji

Tiazidni diuretici, uključujući hidrohlortiazid, mogu da izmene toleranciju na glukozu i povećaju koncentraciju holesterola, triglicerida i mokraćne kiseline u serumu. Kod pacijenata sa dijabetes melitusom može biti potrebno prilagođavanje doze insulina ili oralnih hipoglikemijskih lekova.

Tiazidi mogu smanjiti izlučivanje kalcijuma mokraćom i prouzrokovati povremena i blaga povećanja kalcijuma u serumu iako nisu prisutni poznati poremećaji metabolizma kalcijuma. Značajna hiperkalcemija može biti dokaz postojećeg hiperparatireoidizma. Primenu tiazida treba prekinuti pre izvođenja testova za ispitivanje funkcije paratireoidne žlezde.

Fotosenzitivnost

Zabeleženi su slučajevi fotosenzitivnih reakcija sa tiazidnim diureticima (videti odeljak 4.8). Ako se tokom lečenja jave fotosenzitivne reakcije, preporučuje se prekidanje terapije. Ako se ponovna primena diuretika smatra neophodnom, potrebno je zaštitiizložena područja od sunca ili veštačkog UVA zračenja.

Trudnoća

Primena antagonista angiotenzin II receptora (AIIRA-engl. Angiotensin II receptor antagonists) ne sme se započeti tokom trudnoće. Ukolikose nastavak terapije AIIRA smatra neophodnim, pacijentkinje koje planiraju trudnoću treba prebaciti na alternativnu antihipertenzivnu terapiju koja ima utvrđen bezbednosni profil za primenu u trudnoći. Kada se trudnoća utvrdi, lečenje AIIRA treba odmah prekinutii, ako je adekvatno, započeti alternativnu terapiju (videti odeljke 4.3 i 4.6).

Opšte

Potreban je oprez kod pacijenata koji su već bili preosetljivi na druge antagoniste angiotenzin II receptora. Reakcije preosetljivosti na hidrohlorotiazid su verovatnije kod pacijenata sa alergijom i astmom.

Akutni glaukom zatvorenog ugla

Primena hidrohlortiazida, koji spada u sulfonamide, je povezana sa idiosinkratskom reakcijom koja dovodi do akutne prolazne miopije i akutnog glaukoma zatvorenog ugla. Simptomi uključuju akutno nastalo smanjenje oštrine vida ili bol u očima i obično nastaju nekoliko sati do jedne nedelje nakon uvođenja leka. Nelečen akutni glaukom zatvorenog ugla može dovesti do trajnog gubitka vida.

Primarnolečenje je prekid terapije hidrohlortiazidom, što je pre moguće. Ukoliko intraokularni pritisak ostane nekontrolisan, trebalo bi razmotriti hitno medicinsko ili hirurško lečenje. Faktori rizika za pojavu akutnog glaukoma zatvorenog ugla mogu bitialergija na sulfonamide ili penicilin u anamnezi.

Dvostruka blokada sistema renin-angiotenzin-aldosteron

Postoje dokazi da istovremena upotreba ACE inhibitora iantagonista angiotenzin II receptora ili aliskirena povećava rizik od hipotenzije, hiperkalemije i smanjene funkcije bubrega (uključujućiiakutnu bubrežnu insuficijenciju). Dvostruka blokada sistema renin-angiotenzin-aldosteronkombinovanjem ACE inhibitora i antagonista angiotenzin II receptora ili aliskirena zbogtoga senepreporučuje (videti odeljke 4.5 i5.1). Ako se smatra da je terapija dvostrukom blokadom apsolutno neophodna, ona mora da bude pod stručnim nadzorom i čestim praćenjem funkcije bubrega, elektrolita i krvnog pritiska. ACE inhibitoriiantagonisti angiotenszn II receptori se nesmeju istovremeno koristiti kod pacijenata sa dijabetičkom nefropatijom.

Nemelanomski karcinomkože

Povećan rizik od nemelanomskog karcinoma kože (eng. non-melanoma skin cancer, NMSC) [bazocelularni karcinom (eng. basal cell carcinoma, BCC) i planocelularni karcinom (eng. squamous cell carcinoma, SCC)] kod povećane kumulativne izloženosti hidrohlorotiazidu zabeležen je u dve epidemiološke studije

4 od 18

zasnovane na Nacionalnom registru malignih oboljenja Danske. Fotosenzitivno dejstvo hidrohlortiazida može da predstavlja mogući mehanizamza nastanakNMSC.

Pacijente koji uzimaju hidrohlorotiazid potrebno je informisati o riziku od NMSC-a i savetovati da redovno proveravaju svoju kožu kakobiseuočila pojava svake nove lezijei da hitnoprijavesvaku sumnjivu leziju na koži. Pacijente treba posavetovati o mogućim preventivnim merama, kao što je ograničena izloženost sunčevoj svetlosti i UV zracima i, u slučaju izloženosti, korišćenje odgovarajuće zaštite, radi minimiziranja rizika od karcinoma kože. Sumnjive lezije na koži potrebno je hitno pregledati, potencijalno uključujući histološke preglede uzorka dobijenog biopsijom. Takođe može da bude potrebno da se razmotri opravdanost primene hidrohlorotiazida kodpacijenata kojisu ranije imaliNMSC (takođe videti odeljak4.8).

Posebna upozorenja opomoćnim supstancama

Lek Valsacombisadržilaktozu. Pacijentisa retkim naslednim oboljenjemintolerancije na galaktozu, nedostatkomlaktaze iliglukozno-galaktoznom malapsorpcijomnesmeju koristiti ovajlek.

Interakcije povezane i sa valsartanom i sa hidrohlortiazidom Ne preporučuje se istovremena primena

Litijum

Opisivana su reverzibilna povećanja serumskih koncentracija i toksičnosti litijuma za vreme istovremene primene sa ACE inhibitorima i tiazidima, uključujući hidrohlortiazid. Zbog nedostatka iskustava sa istovremenom primenom valsartana i litijuma ova kombinacija se ne preporučuje. Ako je kombinacija neophodna preporučuje se pažljivo kontrolisanje serumskih koncentracija litijuma.

Istovremena primena koja zahteva oprez Ostali antihipertenzivi

Lek Valsacombi može pojačati dejstvo drugih antihipertenzivnih lekova (npr. gvanetidin, metildopa, vazodilatatori. ACE inhibitori, blokatori angiotenzin II receptora, beta blokatori, blokatori kalcijumovih kanala idirektni inhibitori renina).

Presorni amini (npr. noradrenalin, adrenalin)

Moguć je smanjeni odgovor na presorne amine. Klinički značaj ovog efekta nije izvestan i nije dovoljan da se isključi njihova primena.

Nesteroidnianti-inflamatorni lekovi (NSAIL), uključujući selektivne COX-2 inhibitore, acetilsalicilnu kiselinu (>3g/dan) i neselektivne NSAIL-e

NSAIL-i mogu smanjiti antihipertenzivno delovanje i antagonista angiotenzina II i hidrohlortiazida kada se istovremeno primenjuju. Osim toga, istovremena primena leka Valsacombi i NSAIL-a može povećati rizik odpogoršanja bubrežne funkcije idovesti do porasta kalijuma u serumu. Zbog toga se preporučuje praćenje bubrežne funkcije na početku lečenja, kao i odgovarajuća hidratacija pacijenta.

Interakcije povezane sa valsartanom

Dvostruka blokada sistema renin-angiotenzin-aldosteron sa AAR, ACEI ili aliskirenom.

Podaci kliničkih ispitivanja su pokazali da dvostruka blokada sistema renin-angiotenzin-aldosteron kombinovanjemACE inhibitora i antagonista angiotenzin II receptora ili aliskirena dovodi do učestalijih neželjenih događaja kao što su hipotenzija, hiperkalemija i smanjena funkcija bubrega (uključujući akutnu bubrežnu insuficijenciju), kao i upotreba pojedinačnogleka koji deluje na sistemrenin-angiotenzin-aldosteron(videti odeljke 4.3, 4.4 i 5.1).

Ne preporučuje se istovremena primena

Diuretici koji štede kalijum, suplementi kalijuma, zamene za so koje sadrže kalijum i ostale supstance koje mogu povećati koncentracijukalijuma.

Ako se u kombinaciji s valsartanom propisuje lek koji utiče na koncentraciju kalijuma, savetuje se praćenje koncentracije kalijuma u plazmi.

5 od 18

Transporteri

In vitro podaciukazuju da je valsartansupstrat „uptake“ OATP1B1/OATP1B3 u jetri ijetrinog efluksnog MRP2 transportera. Klinički značaj ovih podataka je nepoznat. Komedikacija sa inhibitorima „uptake“ transportera (npr. rifampin, ciklosporin) ili efluksnog transportera (npr. ritonavir) može povećati sistemsku izloženost valsartanu. Primeniti odgovarajuće mere pri otpočinjanju ili prekidanju istovremene primene sa tim lekovima.

Bez interakcije

Kod ispitivanja interakcija s valsartanom, nisu uočene klinički značajne interakcije valsartana sa sledećim lekovima: cimetidin, varfarin, furosemid, digoksin, atenolol, indometacin, hidrohlortiazid, amlodipin, glibenklamid. Digoksin i indometacin mogu ući u interakciju sa hidrohlorotiazidnom komponentom leka Valsacombi (videti interakcije povezane sa hidrohlorotiazidom).

Interakcije povezane sa hidrohlortiazidom

Istovremena primena koja zahteva oprez

Lekovi koji utiču na koncentraciju kalijuma u serumu

Hipokalijemijski efekat hidrohlortiazida se može povećati istovremenom primenom sa diureticima koji ne štede kalijum, kortikosteroidima, laksativima, ACTH, amfotericinom, karbenoksolonom, penicilinom G, salicilnom kiselinom i derivatima.

Ukoliko se ovi lekovi propisuju sa kombinacijom hidrohlortiazid-valsartan, preporučuje se praćenje koncentracije kalijuma u plazmi (videti odeljak 4.4).

Lekovi koji mogu izazvati „torsade de pointes“

Zbog rizika od hipokalijemije, hidrohlortiazid treba oprezno primenjivati sa lekovima koji mogu izazvati „torsade de pointes“, naročito antiaritmicima klase Ia i klase III i nekim antipsihoticima.

Lekovi koji utiču na koncentraciju natrijuma u serumu

Hiponatrijemijski efekat diuretika može biti povećan istovremenom primenom sa lekovima kao što su antidepresivi, antipsihotici, antiepileptici, itd. Savetuje se oprez pri dugotrajnoj primeni ovih lekova.

Glikozidi digitalisa

Hipokalemija ili hipomagnezijemija nastale usled primene tiazida se mogu pojaviti kao neželjena dejstva koja podstiču nastajanje srčanih aritmija izazvanih digitalisom (videti odeljak 4.4).

Kalcijumove soli i vitamin D

Primena tiazidnih diuretika, uključujući hidrohlortiazid, sa vitaminom D ili solima kalcijuma može da potencira povećanje serumskog kalcijuma. Istovremena primena tiazidnih diuretika sa solima kalcijuma može izazvati hiperkalcijemiju kod pacijenata predisponiranih za hiperkalcijemiju (npr. hiperparatireoidizam, maligniteti ili vitaminom-D posredovana stanja) povećanjem tubularne reapsorpcije kalcijuma.

Antidijabetici (oralni lekovi i insulin)

Lečenje tiazidom može uticati na toleranciju glukoze. Može biti potrebno prilagođavanje doze antidijabetika. Metformin treba oprezno primenjivati zbog rizika od laktatne acidoze izazvane mogućom funkcionalnom insuficijencijom bubrega povezanom sa hidrohlortiazidom.

Beta blokatori i diazoksid

Istovremena primena tiazidnih diuretika, uključujući hidrohlortiazid, sa beta-blokatorima može povećati rizik od hiperglikemije. Tiazidni diuretici, uključujući hidrohlortiazid, mogu pojačati hiperglikemijski učinak diazoksida.

Lekovi koji se koriste za lečenje gihta (probenecid, sulfinpirazon i alopurinol)

Može biti potrebno prilagođavanje doze urikozurika s obziromna toda hidrohlortiazid može povećati koncentraciju mokraćne kiseline u serumu. Može biti potrebno povećanje doze probenecida ili sulfinpirazona.

6 od 18

Istovremena primena sa tiazidnim diureticima, uključujući i hidrohlortiazid, može povećati učestalost reakcija preosetljivosti na alopurinol.

Antiholinergici i drugi lekovi koji utiču na gastrointestinalni motilitet

Bioraspoloživost tiazidnih diuretika može se povećati antiholinergicima (npr. atropin, biperiden), verovatno zbog smanjenja gastrointestinalnog motiliteta i brzine pražnjenja želuca. Nasuprot tome, očekuje se da prokinetski lekovi kao što je cisaprid mogu smanjiti bioraspoloživost tiazidnih diuretika.

Amantadin

Tiazidi, uključujući i hidrohlortiazid, mogu povećati rizik od neželjenih dejstava izazvanih amantadinom.

Jonoizmenjivačke smole

Resorpcija tiazidnih diuretika, uključujući i hidrohlortiazid, je smanjena u prisustvu holestiramina ili holestipola. Ovo može dovesti do smanjenog terapijskog efekta tiazidnih diuretika. Međutim, promena u doziranju hidrohlortiazida i smola tako da se hidrohlortiazid uzima najmanje 4 sata pre ili 4-6 sati nakon smola potencijalno bi umanjila interakciju.

Citotoksične supstance

Tiazidi, uključujući i hidrohlortiazid, mogu smanjiti izlučivanje citotoksičnih lekova (npr. ciklofosfamid, metotreksat) putem bubrega i pojačati njihove mijelosupresivne efekte.

Nedepolarizujući mišićni relaksansi (npr. tubokurarin)

Tiazidi, uključujući i hidrohlortiazid, pojačavaju dejstvo mišićnih relaksanasa kao što su derivati kurare.

Ciklosporin

Istovremeno lečenje ciklosporinom može povećati rizik od hiperurikemije i komplikacija gihta.

Alkohol,barbiturati i narkotici:

Istovremena primena tiazidnih diuretika sa supstancama koje takođe dovode do smanjenja krvnog pritiska (npr. lekovi koji smanjuju simpatičku aktivnost centralnog nervnog sistema ili imaju direktno vazodilatatorno dejstvo) može da potencira nastanak ortostatske hipotenzije.

Metildopa

Postoje izolovani slučajevi pojave hemolitičke anemije pri istovremenoj primeni hidrohlortiazida i metildope.

Kontrastna sredstva sa jodom

U slučaju dehidratacije izazvane diuretikom postoji povećan rizik od akutne bubrežne insuficijencije, posebno kod primene visokih doza preparata sa jodom. Pacijente je potrebno rehidrirati pre primene leka.

Trudnoća

Valsartan

Ne preporučuje se primena antagonista angiotenzin II receptora (AIIRA-engl.angiotensin II receptor antagonists) tokom prvog trimestra trudnoće(videti odeljak 4.4). Primena AIIRA je kontraindikovana tokom drugog i trećeg tromesečja trudnoće (videti odeljak 4.3 i 4.4).

Nema ubedljivog epidemiološkog dokaza rizika teratogenosti nakon izlaganja ACE-inhibitorima tokom prvog trimestra; međutim maliporast rizika se ne može isključiti. S obziromna toda nema podataka iz kontrolisanih epidemioloških studija o riziku kod primene AIIRA, sličan rizik može postojati i za ovu grupu lekova. Ukoliko senastavak terapije AIIRA smatra neophodnim, pacijentkinje koje planiraju trudnoću treba prebaciti na alternativnu antihipertenzivnu terapiju koja ima utvrđen bezbednosni profil za primenu u

7 od 18

trudnoći. Kada se trudnoća utvrdi, lečenje AIIRAtreba odmah prekinuti i, ako je prikladno, započeti alternativnu terapiju.

Poznato je da izloženost terapiji AIIRAtokom drugog i trećegtrimestra trudnoće izaziva humanu fetotoksičnost (smanjenu funkciju bubrega, oligohidramnione, retardaciju okoštavanja lobanje) i neonatalnu toksičnost (bubrežnu insuficijenciju, hipotenziju, hiperkalemiju) (videti odeljak 5.3).

Ako je od drugog trimestra trudnoće nadalje, došlo do izloženosti AIIRA, savetuje se ultrazvučni pregled funkcije bubrega i lobanje.

Decu čije su majke uzimale AIIRAtreba pažljivo pratiti zbog mogućnosti pojave hipotenzije (videti takođe odeljke 4.3 i 4.4).

Hidrohlortiazid

Postoji ograničeno iskustvo sa hidrohlortiazidom tokom trudnoće, posebno tokom prvog trimestra. Ispitivanja na životinjama nisu dovoljna. Hidrohlortiazid prolazi placentu. Na osnovu farmakološkog mehanizma delovanja hidrohlortiazida njegova primena tokom drugog i trećeg trimestra može ugroziti feto-placentnu perfuziju i može izazvati fetalne i neonatalne efekte poput žutice, poremećaja ravnoteže elektrolita i trombocitopenije.

Dojenje

Nisu dostupne informacije o primeni valsartana tokom dojenja. Hidrohlorotiazid se izlučuje u majčino mleko. Zbog toga se primena leka Valsacombitokom dojenja ne preporučuje. Tokom dojenja se savetuje lečenje drugimlekovima sa bolje utvrđenim bezbednosnim profilom tokomdojenja, posebno kod dojenja novorođenčeta ili prevremeno rođene bebe.

Nisu sprovedena ispitivanja uticaja leka Valsacombina sposobnost upravljanja vozilima irukovanja mašinama. Priupravljanju vozilima ilirukovanju mašinama treba uzeti u obzir toda sepovremeno mogu javiti vrtoglavica iliumor.

Neželjene reakcije koje su zabeležene u kliničkim studijama i laboratorijskim ispitivanjima češće su se javljale kod valsartana u kombinaciji sa hidrohlortiazidom nego kod placeba, a individualna postmarketinška iskustva su navedena u tabeli ispod, razvrstana na osnovu klasifikacije organskih sistema. Neželjene reakcije za koje se zna da se javljaju kada se svaka komponenta leka primenjuje pojedinačno, a nisu zabeležene tokom kliničkih studija, mogu se pojaviti tokom terapije valsartanom/hidrohlortiazidom.

Neželjene reakcije su klasifikovane prema učestalosti, najučestalije su navedene prve i to na sledeći način: Veoma često (≥1/10); često (≥1/100 do<1/10); povremeno (≥1/1000 do <1/100); retko (≥1/10000 do <1/1000); veoma retko (<1/10000), nepoznate učestalosti(ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).

U svakoj grupi učestalosti, neželjene reakcije su rangirane prema opadajućoj ozbiljnosti.

Tabela 1. Učestalost neželjenih događaja sa valsartanom/hidrohlortiazidom

8 od 18

Dodatne informacije o individualnim komponetama

Neželjene reakcije prethodno prijavljene kod jedne od individualnih komponenata, mogu se javiti i kao neželjena reakcija leka Valsacombi, iako nisu zabeležene u kliničkim studijama ili u postmarketinškom periodu.

Tabela 2. Učestalost neželjenih reakcija sa valsartanom

Tabela 3. Učestalost neželjenih reakcija sa hidrohlortiazidom

Hidrohlortiazid je opsežno propisivan tokom mnogo godina, često u višimdozama od onih koje se daju lekom Valsacombi. Sledeće neželjene reakcije su prijavljivane kod pacijenata na monoterapiji tiazidnim diureticima, uključujući hidrohlortiazid:

Neoplazme – benigne, maligne i neodređene (uključujući ciste i polipe)

9 od 18

10 od 18

1-Nemelanomski karcinom kože: Na hidrohlorotiazida i nemelanomskog

osnovu dostupnih podataka iz epidemioloških studija, između karcinoma kože (NMSC) primećena je povezanost zavisna od

kumulativnedoze(takođevidetiodeljke4.4 i5.1).

Prijavljivanje neželjenihreakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lekAgenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131 website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Simptomi

Predoziranje valsartanom može da rezultuje izrazitom hipotenzijom, koja može dovesti do redukcije nivoa svesti, cirkulatornog kolapsa i/ili šoka. Dodatno, sledeći znaci i simptomi se mogu javiti zbog predoziranja hidrohlortiazidnom komponentom: mučnina, pospanost, hipovolemija i poremećaji elektrolita povezani sa srčanimartimijama i grčevima mišića.

Lečenje

Terapijske mere zavise od vremena unošenja i tipa i ozbiljnosti simptoma, pri čemu jestabilizacija stanja cirkulacije od primarnog značaja. Ako se pojavi hipotenzija, pacijent treba da se postavi u ležeći položajuz brzo davanje soli i tečnosti.

Valsartan se ne može eliminisati putem hemodijalize zbog svog snažnog vezivanja u plazmi, dok se klirens hidrohlortiazida može postići dijalizom.

Farmakoterapijskagrupa: Lekovi koji deluju na renin-angiotenzin sistem; antagonisti receptora angiotenzina II i diuretici

ATC šifra: C09DA03

Film tablete valsartan/hidrohlortiazid od 80 mg/12,5mg

U dvostruko slepoj, randomizovanoj, aktivno kontrolisanoj kliničkoj studiji sprovedenoj sa pacijentima koji nisu odgovarajuće kontrolisani sa 12,5 mg hidrohlortiazida, uočena su značajno veća sniženja srednje vrednosti sistolnog/dijastolnog krvnog pritiska sa kombinacijom 80/12,5 mg valsartana/hidrohlortiazida (14,9/11,3 mmHg) u poređenju sa 12,5 mg hidrohlortiazida (5,2/2,9 mmHg) i 25 mg hidrohlortiazida (6,8/5,7 mmHg). Osim toga značajno veći procenat pacijenata je odgovorio (dijastolni krvni pritisak <90 mmHg ili sniženje za ≥10 mmHg) sa 80/12,5 mg valsartana/hidrohlortiazida (60 %) u poređenju sa 12,5 mg hidrohlortiazida (25%) i 25 mg hidrohlortiazida (27%).

U dvostruko slepoj, randomizovanoj, aktivno kontrolisanoj kliničkoj studiji sprovedenoj sa pacijentima koji nisu odgovarajuće kontrolisani sa 80 mg valsartana, uočena su značajno veća sniženja srednje vrednosti sistolnog/dijastolnog krvnog pritiska sa kombinacijom 80/12,5 mg valsartana/hidrohlortiazida (9,8/8,2

11 od 18

mmHg) u poređenju sa 80 mg valsartana (3,9/5,1 mmHg) i 160 mg valsartana (6,5/6,2 mmHg). Osim toga, značajno veći procenat pacijenata je odgovorio (dijastolni krvni pritisak <90 mmHg ili sniženje ≥10 mmHg) sa 80/12,5 mg valsartana/hidrohlortiazida (51%) u poređenju sa 80 mg valsartana (36%) i 160 mg valsartana (37%).

U dvostruko slepoj, randomizovanoj, placebo kontrolisanoj, faktorijalno dizajniranoj kliničkojstudiji kojom su poređene različite kombinacije doza valsartana/hidrohlortiazida, u odnosu na pojedinačne komponente, uočena su značajno veća sniženja srednje vrednosti sistolnog/dijastolnog krvnog pritiska sa kombinacijom 80/12,5 mg valsartana/hidrohlortiazida (16,5/11,8 mmHg) u poređenju sa placebom (1,9/4,1 mmHg) i sa 12,5 mg hidrohlortiazida (7,3/7,2 mmHg) i 80 mg valsartana (8,8/8,6 mmHg). Osim toga, značajno veći procenat pacijenata je ogovorio (dijastolni krvni pritisak <90 mmHg ili sniženje ≥10 mmHg) sa 80/12,5 mg valsartana/hidrohlortiazida (64%) u poređenju sa placebom (29%) i hidrohlortiazidom (41%).

Film tablete valsartan/hidrohlortiazidod160 mg/12,5mg i 160 mg/25 mg

Udvostrukoslepoj, randomiziranoj, aktivnokontrolisanojstudijisa pacijentima kodkojih nijepostignuta adekvatna kontrola hidrohlortiazidomod12,5 mg, primećenojeznačajnosmanjenjesrednje vrednosti sistolnog/dijastolnogTAsa kombinacijomvalsartan/hidrohlortiazid160/12,5mg(12,4/7,5 mmHg) u poređenju sa hidrohlortiazidomod25 mg(5,6/2,1 mmHg). Osimtoga, značajnovećiprocenat pacijenata je odgovorio(TA<140/90 mmHgilismanjenjeSTA≥20 mmHgilismanjenjeDTA≥10 mmHg) na terapiju valsartanom/hidrohlortiazidom160/12,5 mg(50%) u poređenju sa hidrohlortiazidomod25 mg(25%).

Udvostrukoslepoj, randomiziranoj, aktivnokontrolisanojstudijisa pacijentima kodkojih nijepostignuta adekvatna kontrola valsartanomod160 mg, primećeno jeznačajnosmanjenjesrednje vrednosti sistolnog/dijastolnogTAisa kombinacijomvalsartan/hidrohlortiazid160/25 mg(14,6/11,9 mmHg) isa kombinacijomvalsartan/hidrohlortiazid160/12,5mg(12,4/10,4 mmHg) u poređenju sa valsartanomod 160 mg(8,7/8,8 mmHg). Razlika u smanjenju TAizmeđu doza od160/25 mgi160/12,5 mgtakođejebila

statističkiznačajna. Osimtoga, značajnovećiprocenat pacijenata je odgovorio(dijastolniTA<90 mmHgili smanjenje≥10 mmHg) na terapiju valsartanom/hidrohlortiazidom160/25 mg(68%) i160/12,5 mg(62%) u poređenju sa valsartanomod160 mg(49%).

Udvostrukoslepoj, randomiziranoj, placebo-kontrolisanojstudijifaktorijalnosprovedenoj, poređenesu različite doze kombinacija valsartan/hidrohlortiazidu odnosu na odgovarajuće količine njenihpojedinačnih komponenti, primećenoje značajnijeprosečnosmanjenjesistolnog/dijastolnogTAsa kombinacijom valsartan/hidrohlortiazid160/12,5 mg(17,8/13,5 mmHg) i160/25 mg(22,5/15,3 mmHg) u poređenju sa placebom(1,9/4,1 mmHg) kaoipojedinačnosa monoterpijama, tj. sa hidrohlortiazidomod12,5 mg (7,3/7,2mmHg) ihidrohlortiazidomod25 mg(12,7/9,3 mmHg) ivalsartanomod160 mg(12,1/9,4 mmHg). Osimtoga, značajno većiprocenat pacijenata jeodgovorio(dijastolniTA<90 mmHgilismanjenje

≥10 mmHg) na terapiju valsartanom/hidrohlortiazidom160/25 mg(81%) i valsartanom/hidrohlortiazidom 160/12,5mg(76%) u poređenju sa placebom(29%) kaoipojedinačnosa monoterpijama, tj. sa hidrohlortiazidomod12,5 mg(41%) ihidrohlortiazidomod25 mg(12,7/9,3 mmHg) i valsartanomod 160 mg(59%).

Film tablete valsartan/hidrohlortiazid od 80/12,5mg, 160/12,5 mg i 160/25mg

U kontrolisanim kliničkim studijama sa valsartanom i hidrohlortiazidom javljala su se sniženja serumskog kalijuma zavisno od doze. Sniženje serumskog kalijuma se javljalo češće kod pacijenata kojima je davano 25mg hidrohlortiazida, nego kod onih kojima je davano 12,5 mg hidrohlortiazida. U kontrolisanim kliničkim studijama sa kombinacijom valsartan/hidrihlortiazid, dejstvo hidrohlortiazida na smanjenje koncentraciju kalijuma u serumu je umanjeno valsartanom koji deluje tako što štedi kalijum.

Korisna dejstva valsartana u kombinaciji sa hidrohlortiazidom na kardiovaskularni mortalitet i morbiditet su trenutno nepoznata.

Epidemiološka ispitivanja su pokazala da dugotrajno lečenje hidrohlortiazidom smanjuje rizik od kardiovaskularnog mortaliteta i morbiditeta.

12 od 18

Valsartan

Valsartan je oralno aktivni i specifični antagonist receptora za angiotenzin II (Ang II). On deluje selektivno na receptorski podtip AT1, koji je odgovoran za poznata dejstva angiotenzina II. Povećane koncentracije Ang II u plazmi nakon blokade AT1 receptora valsartanom mogu stimulisatineblokirani AT2 receptor, koji je izgleda protivteža efektu receptora AT1. Valsartan ne ispoljava nikakvu parcijalnu agonističku aktivnost na receptor AT1 i ima mnogo veći (oko 20 000 puta) afinitet za receptor AT1 nego za receptor AT2. Za valsartan nije poznato da se vezuje ili da blokira druge hormonske receptore ili jonske kanale važne za kardiovaskularnu regulaciju.

Valsartan ne inhibira ACE, takođe poznat i kao kininaza II, koji konvertuje Ang I u Ang II i razgrađuje bradikinin.Budući da nema efekat na ACE, niti pojačava delovanje bradikinina ni supstance P, antagonisti angiotenzina II vrlo verovatno ne mogu biti povezani sa kašljem. U kliničkim isptivanjima gde je valsartan upoređivan sa ACE inhibitorom, učestalost suvog kašlja bila je značajno manja (p<0,05) kod pacijenata lečenih valsartanom nego kod onih lečenih ACE inhibitorom (2,6% prema 7,9%). U kliničkom ispitivanju kodpacijenata koji su imali suvi kašalj u anamnezi tokom terapije ACE inhibitorom, kašalj se javio kod 19,5% ispitanika koji su primali valsartani 19,0% onih koji su primali tiazidni diuretik, u poređenju sa 68,5% pacijenata lečenih ACE inhibitorom (p<0,05).

Primena valsartana kod pacijenata sa hipertenzijom dovodi do snižavanja krvnog pritiska bez uticaja na frekvencu pulsa. Kod većine pacijenata, nakon primene pojedinačne oralne doze, do nastanka antihipertenzivne aktivnosti dolazi u roku od 2 sata, a maksimalno smanjenje krvnog pritiska se postiže u roku od 4 do 6 sati. Antihipertenzivni efekat traje preko 24 sata posle davanja. Pri ponovljenom doziranju, maksimalno smanjenje krvnog pritiska, bilo kojom dozom, obično se postiže u roku od 2 do 4 nedelje i održava se tokom dugotrajne terapije. Kombinacijom sa hidrohlortiazidom, postiže se značajno dodatno sniženje krvnog pritiska.

Pri naglom prekidu lečenja valsartanom nije bilo pojave povratne hipertenzije ni drugih klinički neželjenih događaja.

Kod hipertenzivnih pacijenata sa dijabetes melitusom tipa 2 i mikroalbuminurijom, valsartan je smanjio izlučivanje albumina urinom. Klinička studija MARVAL (Micro Albuminurija Reduction with Valsartan) procenjivala je smanjenje izlučivanja albumina urinom uzrokovano valsartanom (80-160 mg/jednom dnevno) u poređenju sa amlodipinom (5-10 mg/jednom dnevno) kod 332 pacijenta sa dijabetesom tipa 2 (prosečna starost:58 godina; 265 muškaraca) sa mikroalbuminurijom (valsartan:58 mikrogram/min; amlodipin: 55,4 mikrogram/min), normalnim ili povećanimkrvnim pritiskom i očuvanom funkcijom bubrega (kreatinin u krvi <120 µmol/l). U 24. nedelji izlučivanje albumina mokraćom bilo je smanjeno (p<0,001) za 42% (-24,2 mikrogram/min; 95% CI:-40,4 do -19,1) sa valsartanomioko 3% (-1,7 mikrogram/min; 95% CI:-5.5 do 14,9) sa amlodipinom, uprkos sličnim stopama sniženja krvnog pritiska u obe grupe.

Klinička studija „Diovan Reduction of Proteinuria“ (DROP) dodatno je ispitivala efikasnost valsartana u smanjenju izlučivanja albumina urinom kod 391 pacijenta sa hipertenzijom (krvni pritisak = 150/88mmHg) sa dijabetes melitusom tipa 2, albuminurijom (srednja vrednost = 102 mikrogram/min; 20-700 mikrogram/min) i očuvanom funkcijom bubrega (srednja vrednost kreatinina u serumu = 80 µmol/l). Pacijenti su randomizovanida primaju jednu od tri doze valsartana (160,320 i 640 mg/jednom dnevno) i lečeni su 30 nedelja. Cilj kliničkog ispitivanja bio je odrediti optimalnu dozu valsartana za smanjenje izlučivanja albumina urinom kod hipertenzivnih pacijenata sa diabetes mellitusom tip 2. U 30. nedelji izlučivanje albumina urinom je značajno smanjeno za 36% od početne vrednosti sa 160 mg valsartana (95% CI: 22 do 47%) iza 44% sa 320 mg valsartina (95% CI: 31 do 54%). Zaključeno je da 160-320 mg valsartana izaziva klinički značajna smanjenja izlučivanja albumina urinom kod hipertenzivnih pacijenata sa dijabetes melitusom tipa 2.

Dvostruka blokada sistema renin-angiotenzin-aldosteron

Istovremena upotreba ACE inhibitora i antagonista angiotenszn II receptora ispitivana je u dve velike randomizovane, kontrolisane studije (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) iVA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes))

ONTARGET studija je sprovedena kod pacijenata sa istorijom kardiovaskularnih ili cerebrovaskularnih bolesti ili dijabetes melitusom tip 2 sa znacima oštećenja krajnjih organa. VA NEPHRON-D je bila studija sprovedena kod pacijenata sa dijabetes melitusom tip 2 idijabetičnom nefropatijom. Ove studije nisu

13 od 18

pokazale značajne koristi u pogledu bubrežnih i/ili kardiovaskularnih ishoda i smrtnosti, dok je primećen povećan rizik od hiperkalemije, akutne bubrežne insuficijencije i/ili hipotenzije u poređenju sa monoterapijom. Ovi rezultati su takođre relevantni za druge ACE inhibitore i antagoniste angiotenszn II receptora, jer su njihova farmakodinamska svojstva slična pa zbog toga kod pacijenata sa dijabetičnom nefropatijom ACE inhibitori i antagonisti angiotenszn II receptorise ne smeju koristiti istovremeno.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints)je bila studija koja je ispitivala korist dodavanja aliskirena uobičajenoj terapiji ACE inhibitorima ili antagonistima angiotenszn II receptora kod pacijenata sa dijabetes melitusom tip 2, hroničnim bubrežnim bolestima i kardiovaskularnim bolestima. Studija je prekinuta rano zbog povećanog rizika negativnih ishoda. Kardiovaskularna smrt i moždani udar bili su češći u grupi koja je primala aliskiren nego u grupi koja je primala placebo. Ozbiljna neželjena dejstva (hiperkalemija, hipotenzija i bubrežna disfunkcija), takođe su bila češća u grupi koja je primala aliskiren nego u grupi koja je primala placebo.

Hidrohlortiazid

.

Mesto delovanja tiazidnih diuretika je primarno u distalnim bubrežnim tubulima. Pokazano je da u bubrežnom korteksu postoji receptor visokog afiniteta za primarno mesto za vezivanje za dejstvo tiazidnog diuretika i inhibiciju transporta NaCl u distalnim tubulima. Način delovanja tiazida je preko inhibicije Na+Cl–simportera, pretpostavlja se kompeticijom za mesto vezivanja Cl– jona, čime seutiče na mehanizam reapsorpcije elektrolita: direktnim povećanjem ekskrecije natrijuma i hlorida u približno ekvivalentnim količinama, a indirektno, diuretskim delovanjem koje smanjuje volumen plazme, sa posledičnim povećanjima reninske aktivnosti u plazmi, povećanjem sekrecije aldosterona, povećanjem izlučivanja kalijuma putem urina i smanjenjem serumskog kalijuma. Uzimajući u obzir da je veza između renina i aldosterona posredovana angiotenzinom II, smanjenje kalijuma u serumu je manje izraženo kod zajedničke primene sa valsartanom, nego kod monoterapije hidrohlortiazidom.

Nemelanomski karcinom kože

Na osnovu dostupnih podataka iz epidemioloških studija, između hidrohlorotiazida i nemelanomskog karcinoma kože (NMSC) primećena je povezanost zavisna od kumulativne doze. Jedna studija uključila je populaciju koja se sastojala od 71533 slučaja bazocelularnog karcinoma (BCC) i 8629 slučajeva planocelularnog karcinoma (SCC), uparenih sa 1 430833, odnosno 172462 kontrole u populaciji. Velika upotreba hidrohlorotiazida (≥50000 mg kumulativno) bila je povezana sa prilagođenim OR od 1,29 (95% CI: 1,23-1,35) za BCC i 3,98 (95% CI: 3,68-4,31) za SCC. Primećena je jasna povezanost odgovora i kumulativne doze i za BCC i za SCC. Druga studija pokazala je moguću povezanost između karcinoma usana (SCC) i izlaganja hidrohlorotiazidu: 633 slučaja karcinoma usana upareno je sa 63067 kontrola u populaciji, primenom strategije uzorkovanja iz rizične grupe (eng. risk-set sampling). Pokazana je povezanost odgovora i kumulativne doze sa prilagođenim OR 2,1 (95% CI: 1,7-2,6) sa povećanjem na OR 3,9 (3,0-4,9) za veliku upotrebu hidrohlorotiazida (~25000 mg) i na OR 7,7 (5,7-10,5) za najveću kumulativnu dozu (~100000 mg) (takođe videti odeljak 4.4).

Valsartan/hidrohlortiazid

Sistemska raspoloživost hidrohlortiazida sesmanjujeza oko30% kadseprimenjujeistovremeno sa valsartanom. Na kinetiku valsartana neutičeznačajnozajednička primena sa hidrohlortiazidom. Ova zapažena interakcija nema uticaja na kombinovanu primenu valsartana ihidrohlortiazida, poštosu kontrolisana klinička ispitivanja pokazala jasnoantihipertenzivno delovanje, veće odonog kojese dobije kad selek dajepojedinačnoili kodplaceba.

Valsartan Resorpcija

Nakon oralne primene samo valsartana maksimalne koncentracije valsartana u plazmi postižu se u roku od 2 do 4 sata. Srednja apsolutna bioraspoloživost za valsartanje 23%. Hrana smanjuje izloženost (mereno pomoću PIK-a) valsartanu za oko 40% i maksimalnu koncentraciju u plazmi (Cmax) za oko 50%, mada su koncentracije valsartana u plazmi oko 8h nakon doziranja slične u grupi koja je uzimala hranu i grupi koja je

14 od 18

bila našte. Međutim, navedeno smanjenje PIK-a nije praćeno klinički značajnim smanjenjem terapijskog efekta, pa se zbog toga valsartan može davati sa hranom ili bez hrane.

Distribucija

Volumen distribucije valsartana u ravnotežnom stanju nakon intravenske primene je oko 17 L što upućuje na to da se valsartan ne raspodeljuje u većoj meri u tkiva. Valsartan se ekstenzivno vezuje za serumske proteine (94–97%), uglavnom serumski albumin.

Biotransformacija

Valsartan se ne transformiše u većoj meri, s obzirom na to da se svega 20% doze može naći u obliku metabolita. U plazmi je nađen hidroksi-metabolit u niskoj koncentraciji (manje od 10% PIK valsartana). Taj metabolit nije farmakološki aktivan.

Eliminacija

Valsartan ispoljava multieksponencijalnu kinetiku raspadanja (t1/2 α < 1 sat i t1/2 β oko 9 sati).Valsartan se prvenstveno uklanja stolicom (oko 83% doze) i urinom (oko 13% doze), uglavnom kao nepromenjen lek. Nakon intravenske primene, klirens valsartana iz plazme iznosi oko 2 L/h, dok je njegov bubrežni klirens 0,62 L/h (oko 30% ukupnog klirensa). Poluvreme elminacije valsartana je 6 sati.

Hidrohlortiazid Resorpcija

Resorpcija hidrohlortiazida nakon oralne primene je brza (tmax oko 2 h). Povećanje srednje vrednosti PIK-a je linearno i proporcionalno dozi u terapijskom rasponu.

Efekat koji hrana ima na resorpciju hidrohlortiazida, ako postoji, ima mali klinički značaj. Apsolutna bioraspoloživost hidrohlortiazida je 70% nakon oralne primene.

Distribucija

Prividni volumen distribucije je 4-8 L/kg.

Cirkulišući hidrohlortiazid se veže za serumske proteine (40-70%) uglavnom za serumski albumin. Hidrohlortiazid se takođe akumulira u eritrocitima približno 3 puta više od koncentracijeu plazmi.

Eliminacija

Hidrohlortiazid se eliminiše pretežno kao nepromenjen lek. Hidrohlortiazid se eliminiše iz plazme sa prosečnim poluvremenom eliminacije od 6 do 15 sati u terminalnoj fazi eliminacije. Nema promene u kinetici hidrohlortiazida pri ponovnom uzimanju doze, a akumulacija je minimalna ako je doza jednom dnevno. Više od 95% apsorbovane doze se izlučuje u nepromenjenom obliku urinom. Bubrežni klirens se odvija pasivnom filtracijom i aktivnim izlučivanjem u bubrežne tubule.

Posebne populacije Starije osobe

Donekle više sistemsko izlaganje valsartanu je uočeno kod nekih starijih osoba nego kod mlađih osoba; međutim, nije dokazano da to ima ikakvog kliničkog značaja.

Ograničeni podaci sugerišu da je sistemski klirens hidrohlortiazida smanjen i kod zdravih i kod hipertenzivnih starijih osoba u poređenju sa mladim zdravim dobrovoljcima.

Oštećtećenje funkcije bubrega

Pri preporučenoj dozi leka valsartan/hidrohlortiazidnije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata kod kojih je brzina glomerularne filtracije (GFR) od 30 do 70 mL/min.

Kod pacijenata sa teškim oštećenjemfunkcijebubrega (GFR <30 mL/min) i pacijenata podvrgnutih dijalizi, nema raspoloživih podataka za lek valsartan/hidrohlortiazid. Valsartan se ekstenzivno vezuje za proteine plazme i ne uklanja se dijalizom, dok se klirens hidrohlortiazida postiže dijalizom.

Ako postoji oštećenjefunkcijebubrega, srednja vrednost maksimalnih koncentracija u plazmi i vrednost PIK za hidrohlortiazid su povećane, a brzina urinarne ekskrecije je smanjena. Kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjemfunkcijebubrega, zapaženo je 3 puta veće povećanje PIK-a hidrohlortiazida. Kod pacijenata sa teškim oštećenjemfunkcijebubrega zabeleženo je povećanjePIK-a od 8 puta. Hidrohlortiazid je kontraindikovan kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcijebubrega (videti odeljak 4.3).

15 od 18

Oštećenje funkcije jetre

U farmakokinetičkoj studiji kod pacijenata sa blagim (n=6) do umerenim (n=5) oštećenjem funkcije jetre, izloženost valsartanu se približno dvostruko povećala u poređenju sa zdravim dobrovoljcima (videti odeljke 4.2 i 4.4).

Nema raspoloživih podataka o primeni valsartanakod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (videti odeljak 4.3). Bolest jetre ne utiče značajno na farmakokinetiku hidrohlortiazida.

Potencijalna toksičnost kombinacije valsartana i hidrohlortiazida posle oralne primene je ispitivana na pacovima i marmozet majmunima u studijama koje su trajale do šest meseci. Nisu sepojavili podaci koji bi isključili primenu terapijskih doza kod čoveka.

Pretpostavlja se da su promene koje su se pojavile primenom ove kombinacije u studijama hronične toksičnosti, najverovatnije posledica dejstva valsartana. Ciljni organ toksikološkog ispitivanja je bio bubreg, a reakcija je bila jače izražena kod marmozet majmuna nego kod pacova. Ova kombinacija dovodi do oštećenja bubrega (nefropatija sa tubularnom bazofilijom, povećanje uree u plazmi, kreatinina u plazmi i serumskog kalijuma, povećanje volumena urina i elektrolita u urinu pri dozi od30 mg/kg/d valsartana + 9mg/kg/d hidrohlortiazida kod pacova i 10+ 3mg/kg/d kod marmozet majmuna), najverovatnije menjajući bubrežnu hemodinamiku. Ove doze kod pacova su 0,9 i 3,5 puta veće od najveće preporučene doze valsartana i hidrohlortiazida kod ljudi na osnovu mg/m2. Ove doze kod marmozet majmuna su 0,3 i 1,2 puta veće od najveće preporučene doze valsartana i hidrohlortiazida kod ljudi na osnovu mg/m 2. (Proračun podrazumeva oralnu dozu od 320 mg/dan valsartana u kombinaciji sa 25 mg/dan hidrohlortiazida kod pacijenta čija je telesna masa 60 kg).

Visoke doze kombinacije valsartana i hidrohlortiazida su dovele do smanjivanja parametara crvenih krvnih zrnaca (broj eritrocita, hemoglobin, hematokrit pri dozi od 100+31 mg/kg/d kod pacova i 30+9mg/kg/d kod marmozeta). Ove doze kod pacova su 3,0 i 12 puta veće od najveće preporučene doze valsartana i hidrohlortiazida kod ljudi na osnovu mg/m2. Te doze kod marmozet majmuna su 0,9 i 0,3 puta veće od najveće preporučene doze valsartana i hidrohlortiazida kod ljudi na osnovu mg/m2. (Proračun podrazumeva oralnu dozu od 320 mg/dan valsartana u kombinaciji sa 25 mg/dan hidrohlortiazida kod pacijenta čija je telesna masa 60 kg.)

Kod marmozet majmuna primećeno je oštećenje sluzokože želuca (pri dozi od 30+9mg/kg/d). Kombinacija takođe dovodi do hiperplazije aferentnih arteriola u bubrezima pri dozi od 600+188 mg/kg/d kod pacova i pri dozi od 30+9mg/kg/d kod marmozeta). Ove doze kod marmozet majmuna su 0,9 i 0,3 puta veće od najveće preporučene doze valsartana i hidrohlortiazida kod ljudi na osnovu mg/m2. Ove doze kod pacova su 18 i 73 puta veće od najveće preporučene doze valsartana i hidrohlortiazida kod ljudi na osnovu mg/m2. (Proračun podrazumeva oralnu dozu od 320 mg/dan valsartana u kombinaciji sa 25 mg/dan hidrohlortiazida kod pacijenata čija je telesna masa 60 kg.)

Izgleda da su gorenavedene promene izazvane farmakološkim dejstvom visokih doza valsartana (blokada agiotenzin II indukovane inhibicije oslobađanja renina, uz stimulaciju ćelija da proizvode renin) i takođe se pojavljuju kod ACE inhibitora. Ovi rezultati nemaju značaj na upotrebu terapijskih doza valsartana kod čoveka.

Kombinacija valsartan i hidrohlortiazid nije ispitana na mutagenost, hromozomske aberacije ili kancerogenost, pošto nema dokaza o inetrakciji između ove dve supstance. Međutim, valsartan i hidrohlortiazid su pojedinačno testiranii nisu pronađeni dokazi mutagenosti, hromozomskih aberacija i kancerogenosti.

Kod pacova, toksična doza valsartana (600mg/kg/dnevno) za majke tokom poslednjih dana gestacije i tokom laktacije dovela je do smanjenja procenta preživljavanja, manjeg dobijanja na telesnoj masi i usporenog razvoja (odvajanje ušne školjke i otvaranje ušnog kanala) kod potomstva (videti odeljak 4.6).Ove doze kod pacova (600mg/kg/dnevno) su približno 18 puta veće od maksimalne preporučene doze za ljude na osnovu mg/m2 (Proračun podrazumeva oralnu dozu od 320 mg/dan valsartana u kombinaciji sa 25 mg/dan hidrohlortiazida kod pacijenta čija je telesna masa 60 kg). Slični nalazi su viđeni sa valsartan/hidrohlortiazid kod kunića i pacova. U proučavanju embrio-fetalnog razvoja (deo II), pri primeni kombinacije valsartan/hidrohlortiazid kod kunića i pacova, nije bilo dokaza o teratogenosti, međutim zabeležena je fetotoksičnost udružena sa maternalnom toksičnošću.

16 od 18

Valsacombi 80/12,5 mg Jezgro tablete:

Celuloza, mikrokristalna Laktoza, monohidrat Magnezijum-sterat Kroskarmeloza-natrijum Povidon K25

Silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni

Omotač: Hipromeloza 2910 Titan-dioksid (E171) Makrogol 4000

Gvožđe(III)-oksid, crveni (E172) Gvožđe(III)-oksid, žuti (E172)

Valsacombi 160/12,5 mg Jezgro tablete:

Celuloza, mikrokristalna Laktoza, monohidrat Magnezijum-sterat Kroskarmeloza-natrijum Povidon K25

Silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni

Omotač: Hipromeloza 2910 Titan-dioksid (E171) Makrogol 4000

Gvožđe(III)-oksid, crveni (E172)

Valsacombi 160/25 mg Jezgro tablete:

Celuloza, mikrokristalna Laktoza, monohidrat Magnezijum-sterat Kroskarmeloza-natrijum Povidon K25

Silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni

Omotač: Hipromeloza 2910 Titan-dioksid (E171) Makrogol 4000

Gvožđe(III)-oksid, crveni (E172) Gvožđe(III)-oksid, žuti (E172)

17 od 18

Nije primenljivo.

5 godina.

Čuvati na temperaturi do 30°C u originalnom pakovanju, radi zaštite od vlage i svetlosti.

Unutrašnje pakovanje jeblister sastavljen od PVC/PE/PVDC i Al folije.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 2 blistera sa po 14 film tableta (ukupno 28 film tableta) ili 15 film tableta (ukupno 30 film tableta) i Uputstvo za lek.

Neupotrebljeni lek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Lek Valsacombi, film tablete, sadrži dve aktivne supstance koje se nazivaju valsartan i hidrohlortiazid. Obe ove supstance pomažu u kontroli visokog krvnog pritiska (hipertenzije).

- Valsartanspada u grupu lekova koji su poznati kao „antagonisti angiotenzin II receptora“ koji pomažu u snižavanju povišenog krvnog pritiska. Angiotenzin II je supstanca koja se stvara u organizmu, vezuje se za receptore u krvnim sudovima, izaziva njihov spazam (grč) i tako dovodi do porasta krvnog pritiska.Valsartan deluje tako štoblokira dejstvo angiotenzina II. Kao rezultat toga, krvni sudovi se opuštaju, a krvni pritisak se snižava.

- Hidrohlortiazidpripada grupi lekova koji se zovu tiazidni diuretici (takođe poznate kao „tablete za izbacivanje tečnosti“). Hidrohlortiazid povećava izlučivanje mokraće, i na taj način snižava krvni pritisak.

Lek Valsacombi, film tablete se koristi u lečenju visokog krvnog pritiska koji se ne može na odgovarajući način kontrolisati samo jednim lekom.

Visok krvni pritisak povećava radno opterećenje srca i arterija. Ako se ne leči, može doći do oštećenja krvnih sudova mozga, srca i bubrega, što može da dovede do moždanog udara, oslabljenog rada srca (srčane insuficijencije) ili bubrega (bubrežne insuficijencije). Visok krvni pritisak povećava rizik od srčanog udara. Snižavanjekrvnog pritiska na normalne vrednosti smanjuje rizik od pojave ovih poremećaja.

Lek Valsacombi ne smete uzimati:

- ukoliko ste alergični (preosetljivi) na valsartan, hidrohlortiazid, derivate sulfonamida (supstance hemijski srodne hidrohlortiazidu) ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6).

- ako ste trudni više od tri meseca(takođe je bolje izbegavati Valsacombi u ranoj trudnoći- videti odeljak „Trudnoća i dojenje“);

- ako imate teškubolest jetre,oštećenje malih žučnih kanala u jetri (bilijarna ciroza) koje dovodi do nakupljanja žuči u jetri (holestaza);

- ako imate teško oboljenje bubrega;

- ako ne možete da mokrite, ako Vaše telo ne može stvarati mokraću (anurija); - ako ste na dijalizi;

- ako imate nizaknivo kalijuma ili natrijuma u krvi, ili ako imate previsok nivo kalcijuma u krvi uprkos lečenju;

- ako imate giht;

- ako imate dijabetes ili oštećenu bubrežnu funkciju i lečite se lekom za snižavanje krvnog pritiska koji se naziva aliskiren.

Ako se bilo šta od gore navedenog onosi na Vas, nemojte uzimati ovaj lek i razgovarajte sa svojim lekarom.

Upozorenjai mere opreza

Razgovarajte sa svojim lekarom ili farmaceutom pre nego što uzmetelek Valsacombi:

- ako uzimatelekove koji štede kalijum, suplementeza nadoknadu kalijuma, zamene za so kojesadrže kalijum ili druge lekove koji mogu da povećaju količinu kalijuma u krvi, kao što je heparin. Može biti potrebno da Vaš lekar redovno kontroliše količinu kalijuma u Vašoj krvi;

- ako imate nizak nivo kalijuma u krvi; - ako imate proliv ili teškopovraćanje;

- ako uzimate visoke doze diuretika („tablete za izbacivanje tečnosti“); - ako imate ozbiljno oboljenje srca;

- ako imatesrčane slabosti ili ste doživeli srčani udar. Pratite pažljivo uputstva Vašeg lekara o početnim dozama. Vaš lekar može proveriti i funkciju Vaših bubrega.

- ako imatesuženjebubrežne arterije;

- ako je kodVas nedavno obavljena transplantacija bubrega;

- ako bolujete od hiperaldosteronizma. Ovoje oboljenje kod koga Vaše nadbubrežne žlezde proizvode

2 od 9

previše hormona aldosterona. Ako se ovo odnosi na Vas, primena leka Valsacombi se ne preporučuje. - ako imate oboljenje jetre ili bubrega;

- ako ste ikada imali oticanje jezika i lica uzrokovano alergijskom reakcijom zvanom angioedem prilikom uzimanja drugog leka (uključujući ACE inhibitore) recite svom lekaru. Ako se ovi simptomi jave dok uzimate lek Valsacombi, odmah prestanite sa uzimanjem leka Valsacombi i nikada više ga nemojte uzimati (videti odeljak 4, „Moguća neželjena dejstva“);

- ako imate groznicu, osip ili bol u zglobovima, što mogu da budu znaci sistemskog lupusa eritematozusa (SLE, to je tzv. autoimuno oboljenje);

- ako imate dijabetes (povišen šećer u krvi), giht, visoke vrednosti holesterola, ili triglicerida u krvi; - ako ste imali alergijsku reakciju prilikom upotrebe drugih lekova za sniženje krvnog pritiska iz ove

grupe (antagonisti angiotenzin II receptora) ili ako imate alergiju ili astmu;

- ako Vam je oslabio vid ili imate bol u oku. Ovo mogu biti simptomi povećanog pritiska u oku i mogu se javiti nakon nekoliko sati do jedne nedelje od početka uzimanja leka Valsacombi. To može dovesti do trajnog gubitka vida, ukoliko se ne leči. Ukoliko ste ranije imali alergiju na penicilin ili sulfonamide kod Vas može postojati povećan rizik od razvoja takvog stanja.

- jer može izazvati povećanu osetljivost kože na sunce;

- ako ste imali rak kože ili ako Vam se pojavi neočekivana lezija (promena) na koži tokom lečenja. Lečenje hidrohlorotiazidom, naročito dugotrajna primena uz visoke doze, može da poveća rizik od nekih vrsta raka kože ili usana (nemelanomski karcinom kože). Zaštitite svoju kožu od izlaganja suncu i UV zracima za vreme uzimanja leka Valsacombi;

- ako uzimate neki od sledećih lekova kojise koriste za lečenje visokog krvnog pritiska:

- “ACE inhibitore” kao što su enalapril, lizinopril, - aliskiren.

Ako bilo šta od navedenog važi za Vas, recite to svom lekaru

Ne preporučuje se upotreba leka Valsacombi kod dece i adolescenata uzrasta do18 godina.

Morate obavestiti svog lekara ako mislite da ste trudni (ili planirate trudnoću). Lek Valsacombi se ne preporučuje tokom rane trudnoće, i ne sme se uzimati ako ste trudni više od tri meseca, s obziromda može ozbiljno naškoditi Vašoj bebi ako se koristi u tom periodu (videti odeljak „Trudnoća i dojenje“).

Drugi lekovi i lek Valsacombi

Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove, uključujući i lekove koji se nabavljaju bez lekarskog recepta.

Uzimanje leka Valsacombisa nekimdrugimlekovima možeuticati na terapijski efekat. Možda će biti neophodno da promenite dozu ili da preduzmete druge mere opreza ili u nekim slučajevima da prekinete sa uzimanjem nekih od ovih lekova. Ovo se posebno odnosi na sledeće lekove:

- litijum, lek koji se koristi za lečenje nekih psihijatrijskih oboljenja

- lekovi ili supstance koje mogu povećati količinu kalijuma u Vašoj krvi. U te lekove spadaju suplementi za nadoknadu kalijuma, zamene za so koje sadrže kalijum, lekovi koji štede kalijum i heparin.

- lekovi koji mogu smanjiti količinu kalijuma u krvi kao što su: diuretici („tablete za izbacivanje tečnosti“), kortikosteroidi, laksativi, karbenoksolon, amfotericin ili penicilin G

- neki antibiotici (iz grupe rifamicina), lek koji se koristi protiv odbacivanja transplantanta (ciklosporin) ili antiretrovirusni lek koji se koristi za lečenje HIV/AIDS infekcijeritonavir). Ovi lekovi mogu povećati efekat leka Valsacombi.

- lekovi koji mogu izazvati“torsades de pointes“ (nepravilan rad srca), kao što su antiaritmici (lekovi za lečenje srčanih problema) i neki antipsihotici

- lekovi koji mogu smanjiti količinu natrijuma u Vašoj krvi, kao što su antidepresivi, antipsihotici, antiepileptici

- lekovi koji se koriste za lečenje gihta, kao što je alopurinol, probenecid, sulfinpirazon - terapijski vitamin D i nadoknađivači kalcijuma

- lekovi za lečenje šećerne bolesti (oralni preparati kao što su metformin ili insulin) - drugi lekovi koji se koriste za snižavanje krvnog pritiska uključujući metildopu

- lekovi koji povećavaju krvni pritisak, kao što su noradrenalin illi adrenalin

- digoksin ili drugi glikozidi digitalisa (lekovi koji se koriste za lečenje srčanih problema) - lekovikoji mogu povisiti vrednosti šećera u krvi, kao što je diazoksid ili beta blokatori

3 od 9

- citotoksični lekovi (koji se koriste u lečenju kancera-raka) kao što je metotreksat ili ciklosfosfamid - lekovi protiv bolova kao što su nesteroidni antiinflamatorni lekovi (NSAIL), uključujući selektivne

inhibitoreciklooksigenaze-2 (Cox-2 inhibitore) i acetilsalicilnu kiselinu >3 g - lekovi koji se koriste za opuštanje mišića kao što je tubokurarin

- antiholinergički lekovi (lekovi koji se koriste za lečenje različitih poremećaja kao što su grčevi u stomaku, grč mokraćne bešike, astma, mučnina u toku vožnje, mišićni spazam, Parkinsonova bolest, i kao pomoć anesteziji)

- amantadin (lek koji se koristi u lečenju Parkinsonove bolesti i takođe se koristi za lečenje ili prevenciju određenih bolesti izazvanih virusima)

- holestiramin i holestipol(lekovi koji se koriste za lečenje visoke koncentracije masti u krvi) - ciklosporin, lek koji se koristi kod transplantacije da spreči odbacivanje organa

- alkohol, sedativi i anestetici (lekovi sa uspavljujućim delovanjem ili lekovi za ublažavanje bolova na primer tokomoperacije)

- kontrastna sredstva koja sadrže jod (lekovi koji se koriste za snimanje tokom pregleda).

Uzimanje leka Valsacombisa hranom, pićima i alkoholom Lek Valsacombi možeteuzeti sa hranomili bez hrane.

Izbegavajte alkohol dok se ne posavetujete sa Vašim lekarom.Alkohol može da izazove veći pad krvnog pritiska i/ili da poveća rizik od pojave ošamućenosti ili nesvestice.

Trudnoćaidojenje

Posavetujte se sa Vašim lekarom ili farmaceutom pre uzimanja bilo kog leka.

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu za savet pre nego što uzmete ovaj lek.

Vaš lekar će Vam savetovati da prestanete da uzimate lek Valsacombi pre nego što zatrudnite ili čim saznate da ste trudni, i preporučiti da uzimate neki drugi lek umesto leka Valsacombi. Lek Valsacombi se ne preporučuje u ranoj trudnoći, i ne sme se uzimati posle trećeg meseca trudnoće, jer može ozbiljno naškoditi Vašoj bebi ako se koristi nakon trećeg meseca trudnoće.

Lek Valsacombi nije preporučljiv za majke koje doje, i Vaš lekar može izabrati drugu terapiju za Vas ukoliko želite da dojite, naročito ako je Vaše dete novorođenče ili prevremeno rođeno.

Upravljanje vozilima irukovanje mašinama

Nisu sprovedena ispitivanja uticaja leka Valsacombi na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Pri upravljanju vozilima ili rukovanju mašinama treba uzeti u obzir to da se povremeno mogu javiti vrtoglavica ili umor.

Lek Valsacombisadržilaktozu

U slučaju intolerancije na pojedine šećere, obratite se Vašem lekaru pre upotrebe ovog leka.

Uvek uzimajte ovaj lek tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš lekar ili farmaceut. Ukoliko niste sigurni proverite sa Vašim lekarom ili farmaceutom.

Pacijenti koji imaju visok krvni pritisak često ne primećuju nikakve znake ovog problema, nemaju nikakve tegobe i dobro se osećaju. Utoliko je značajnije da redovno idete na kontrolne preglede čak i ako se osećate dobro.

Vaš lekar će Vam reći tačno koliko tableta leka Valsacombitreba da uzmete.U zavisnosti od toga kako reagujete na lečenje, Vaš lekar može da Vam sugeriše veću ili manju dozu.

- Uobičajena doza je jedna tableta leka Valsacombidnevno.

- Ne menjajte dozu i ne prekidajte lečenje, a da se prethodnone posavetujete sa svojim lekarom. - Uzimajtelek Valsacombisvakogdana u istovreme, najbolje ujutru.

- Lek Valsacombi može da se uzima sa hranomili bez hrane. - Progutajte tabletu leka Valsacombisa čašom vode.

4 od 9

Ako ste uzeli više leka Valsacombi nego što treba

Ako osetite vrtoglavicu i/ili nesvesticu, lezite i odmah se javite svom lekaru.

Ako ste greškom uzeli previše tableta leka Valsacombi, javite se svom lekaru, farmaceutu, ili se javite u bolnicu.

Ako ste zaboravili da uzmete lek Valsacombi

Ako zaboravite da uzmete redovnu dozu ovog leka, uzmite je što je pre moguće. Međutim, ako je blizu vreme za uzimanje sledeće doze, preskočite dozu koju ste zaboravili i uzmite narednu u uobičajeno vreme. Ne uzimajte duplu dozu da bi nadoknadili propuštenu dozu.

Ako naglo prestanete da uzimate lek Valsacombi

Prekidterapije lekom Valsacombi može da izazove pogoršanje Vaše bolesti. Ne prekidajte sa uzimanjem leka ukoliko Vam to ne kaže Vaš lekar.

Ako imate dodatnih pitanja o primeni ovog leka, obratite se svom lekaru ilifarmaceutu.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Neželjena dejstva se mogu javiti sa određenom učestalošću, koja je definisana na sledeći način:

- Veoma česta neželjena dejstva (mogu da sejave kod više od1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek); - Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek);

- Povremena neželjena dejstva (mogu da se javekod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek); - Retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek);

- Veoma retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lek); - Nepoznata učestalost (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).

Neka neželjena dejstva mogu da budu ozbiljna i zahtevajutrenutnu medicinsku pažnju: Odmah se obratite svom lekaru ako osetite simptome angioedema kao što su:

- otok lica, jezika ili ždrela - teškoće pri gutanju

- koprivnjača i otežano disanje.

Ako Vam se javi neki od ovih simptoma, prestanite sa uzimanjem leka Valsacombi i odmah se obratite lekaru (videti odeljak 2 „Kada uzimate lek Valsacombi, posebno vodite računa“).

Druga neželjena dejstva uključuju:

Povremeno: - kašalj

- snižen krvni pritisak ošamućenost

- dehidratacija (sa simptomima žeđi, suvoća usta i jezika, retko mokrenje, tamno prebojeni urin, suva koža)

- bol u mišićima - umor

- osećaj trnjenja ili peckanja - zamagljen vid

- zvuci (npr. šištanje, zujanje) u ušima.

Veoma retko:

- vrtoglavica - proliv

- bol u zglobovima.

5 od 9

Nepoznate učestalosti: - otežano disanje

- jako smanjeno mokrenje

- nizak nivo natrijuma u krvi (ponekad sa mučninom, umorom, zbunjenošću, trzanjem mišića i/ili konvulzija u težim slučajevima)

- nizak nivo kalijuma u krvi (ponekad sa mišićnom slabošću, mišićnim grčevima i abnormalnim srčanim ritmom)

- nizak nivo belih krvnih zrnaca u krvi (sa simptomima kao što su groznica, infekcije kože, bol u grlu ili čireva u ustima zbog infekcije, slabost)

- porast nivoa bilirubina u krvi (koji može, u težim slučajevima, da aktivira žutu prebojenost kože i očiju)

- porast nivoa azota iz uree i kreatinina u krvi (mogu da ukazuju na abnormalnu funkciju bubrega) - porast nivoa mokraćne kiseline u krvi (koja može, u težim slučajevima da aktivira giht)

- sinkopa (nesvestica).

Sledeća neželjena dejstva prijavljena sa pojedinačnom primenom valsartana ili hidrohlortiazida:

Valsartan

Povremeno:

- osećaj da Vam se vrti - bol u trbuhu.

Nepoznate učestalosti:

- osip po koži sa ili bez svraba zajedno sa nekim od sledećih znakova i simptoma: groznica, bol u zglobovima, bol u mišićima, otok limfnih žlezda i/ili simptomi slični gripu

- osip, purpurno crvene tačkice, groznica, svrab (simptomi zapaljenja krvnih sudova) - nizak nivo krvnih pločica (ponekad sa neobičnim krvarenjem ili modricama)

- visok nivo kalijuma u krvi (ponekad sa mišićnim spazmima, abnormalnim srčanim ritmom)

- alergijske reakcije (sa simptomima kao što su osip, svrab, koprivnjača, otežano disanje ili gutanje, vrtoglavica)

- oticanje uglavnom lica i grla; osip; svrab - porast vrednosti jetrinih enzima

- snižavanje nivoa hemoglobina i procentualno smanjenje crvenih krvnih zrnaca u krvi (oba mogu u težim slučajevima da aktiviraju anemiju)

- otkazivanje bubrega

- nizak nivo natrijuma u krvi (koji može da izazove umor, smetenost, trzanje mišića i/ili grčeve u težim slučajevima).

Hidrohlortiazid

Veoma često:

- nizak nivo kalijuma u krvi

- povećanje nivoa lipida u krvi.

Često:

- nizak nivo natrijuma u krvi

- nizak nivo magnezijuma u krvi

- visok nivo mokraćne kiseline u krvi - osip koji svrbi i drugi tipovi osipa

- smanjen apetit

- blaga mučnina i povraćanje

- vrtoglavica, nesvestica pri uspravnom položaju - nemogućnost postizanja ili održavanja erekcije.

6 od 9

Retko:

- oticanje i stvaranje plikova po koži (zbog povećane osetljivosti na sunce) - visok nivo kalcijuma u krvi

- visok nivo šećera u krvi - šećer u mokraći

- pogoršanje dijabetičkog metaboličkog statusa

- zatvor, proliv, nelagodnost u želucu ili crevima, poremećaj funkcije jetre koji se manifestuje zajedno sa žutom prebojenošću kože i očiju

- nepravilan srčani ritam - glavobolja

- poremećaj sna

- tužno raspoloženje (depresija)

- nizak nivo krvnih pločica (ponekad sa krvarenjem ili modricama ispod kože) - vrtoglavica

- osećaj trnjenja ili peckanja - poremećaji vida.

Veoma retko:

- zapaljenje krvnih sudova sa simptomima kao što su osip, purpurno-crvene tačkice, groznica (vaskulitis)

- osip, svrab, koprivnjača, plikovi, otežano disanje ili gutanje, vrtoglavica (hipersenzitivne reakcije) - ozbiljne kožne bolesti koje uzrokuju osip, crvenilo kože, stvaranje plikova po usnama, očima ili

ustima,

- ljuštenje kože, groznica (toksična epidermalna nekroliza)

- osip na licu, bolovi u zglobovima, mišićni poremećaj, groznica (eritemski lupus) - jak bol u gornjem delu trbuha (pankreatitis)

- otežano disanje sa groznicom, kašalj, šištanje, gubitak daha (poremećaj disajnih puteva koji uključuje pneumonitis i edem pluća)

- groznica, bol u grlu, veoma česte infekcije (agranulocitoza)

- bledilo kože, umor, gubitak daha, taman urin(hemolitička anemija)

- groznica, bol u grlu sa čirevima u ustima koji su izazvani infekcijama (leukopenija)

- zbunjenost, umor, trzanje mišića i grčevi, ubrzano disanje (hipohloremična alkaloza).

Nepoznate učestalosti:

- rak kože i usana (nemelanomski karcinom kože)

- slabost, modrice i česte infekcije (aplastična anemija)

- izraženo smanjenje mokrenja (mogući znaci poremećaja bubrega ili bubrežne slabosti)

- oslabljeni vid, ili bol u očima usled visokog pritiska (mogući znaci akutnog glaukoma zatvorenog ugla)

- osip, crvenilo kože, stvaranje plikova po usnama, očima ili ustima, ljuštenje kože, groznica (mogući znaci multiformnog eritema)

- grčevi u mišićima

- groznica (povišena temperatura) - slabost (astenija).

Ako se bilo koje od navedenih neželjenih dejstava pojavi kod Vas u težem obliku ili ako primetite neželjeno dejstvo koje nije navedeno u ovom uputstvu, recite svom lekaru ili farmaceutu.

7 od 9

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara ili farmaceuta. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek Valsacombiposle isteka roka upotrebe naznačenog na spoljašnjem i unutrašnjem pakovanju nakon“Važido:”. Datumisteka roka upotrebeseodnosina poslednjidan navedenog meseca.

Čuvati na temperaturi do 30°C u originalnom pakovanju, radi zaštite od vlage i svetlosti.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

Šta sadrži lek Valsacombi

- Aktivne supstance su valsartan i hidrohlortiazid.

80 mg/12,5 mg film tablete: Jedna film tableta sadrži 80mg valsartana i 12,5 mg hidrohlortiazida. 160 mg/12,5 mg film tablete: Jedna film tableta sadrži 160 mg valsartana i 12,5mg hidrohlortiazida. 160 mg/25mgfilm tablete: Jedna film tableta sadrži 160 mg valsartana i 25mg hidrohlortiazida.

- Pomoćne supstance u jezgru tablete su celuloza, mikrokristalna (E460); laktoza, monohidrat; magnezijum-stearat (E572);kroskarmeloza-natrijum; povidon K25 i silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni.

- Pomoćnesupstance koje ulaze u sastav filma tablete su hipromeloza; titan-dioksid (E171); makrogol; gvožđe(III)-oksid, crveni (E172) – samo za 80 mg/12,5 mg, 160 mg/12,5 mg i 160 mg/25 mg film tablete i gvožđe(III)-oksid, žuti (E172) – samo za 80 mg/12,5 mg i 160 mg/25 mg film tablete.

Kako izgleda lek Valsacombi i sadržaj pakovanja

Valsacombi 80/12,5 mg: bikonveksne film tablete oblika kapsule, ružičaste boje. Valsacombi 160/12,5 mg: bikonveksne film tablete oblika kapsule, smeđe-crvene boje. Valsacombi 160/25 mg: bikonveksne film tablete oblika kapsule, svetlosmeđe boje.

Unutrašnje pakovanje jeblister sastavljen od PVC/PE/PVDC i Al folije.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 2 blistera sa po 14 film tableta (ukupno 28 film tableta) ili 15 film tableta (ukupno 30 film tableta) i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač Nosilac dozvole:

KRKA-FARMA D.O.O. BEOGRAD, Jurija Gagarina 26/V/II, Beograd Proizvođač:

KRKA, D.D., NOVO MESTO, Šmarješka cesta 6, Novo mesto, Slovenija

8 od 9

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno Decembar, 2020.

Režim izdavanja leka:

Lek se izdaje uz lekarski recept

Broj i datum dozvole:

za lek Valsacombi® film tableta, 28 x (80mg+12,5mg): 515-01-04470-19-001 od 16.12.2020. za lek Valsacombi® film tableta, 28 x (160mg+12,5mg): 515-01-04472-19-001 od 16.12.2020. za lek Valsacombi® film tableta, 28 x (160mg+25mg): 515-01-04474-19-001 od 16.12.2020. za lek Valsacombi® film tableta, 30 x (80mg+12,5mg): 515-01-04471-19-001 od 16.12.2020. za lek Valsacombi® film tableta, 30 x (160mg+12,5mg): 515-01-04473-19-001 od 16.12.2020. za lek Valsacombi® film tableta, 30 x (160mg+25mg): 515-01-04476-19-001 od 16.12.2020.

9 od 9