Valsacombi® 320mg+12.5mg film tableta

Terapija esencijalne hipertenzije kod odraslih pacijenata, kod kojih nije postignuta adekvatna kontrola krvnog pritiska monoterapijom valsartanom ili hidrohlortiazidom.

Doziranje

Preporučena doza je jedna film tableta jednom dnevno.

Preporučuje se titriranje doze pomoću monokomponentnih lekova. U svakom slučaju, potrebno je sprovoditi titriranje pojedinačnih komponenti do sledeće doze kako bi se smanjio rizik od hipotenzije i drugih neželjenih događaja.

Kada je klinički opravdano, može se razmotriti direktan prelaz sa monoterapije na fiksnu kombinaciju kod pacijenata kod kojih nije postignuta adekvatna kontrola krvnog pritiska monoterapijom valsartanom ili

1 od 18

hidrohlortiazidom, pod uslovom da je sprovedeno preporučeno titriranje doze pojedinačnih komponenti.

Nakon uvođenja terapije potrebno je proceniti klinički odgovor na lek Valsacombi, i ukoliko se ne postigne kontrola krvnog pritiska, može se izvršiti povećanje bilo koje komponente do maksimalne doze od

320 mg/25 mg valsartan/hidrohlortiazid.

Antihipertenzivno dejstvo se u značajnoj meri ostvaruje u periodu od 2 nedelje.

Kod većine pacijenata, maksimalno dejstvo se zapaža u roku od 4 nedelje. Međutim, kod nekih pacijenata može biti potrebno 4–8 nedelja terapije. Ovo je potrebno uzeti u obzir prilikom titracije doze.

Ako se ne postigne značajan dodatni efekat primenom leka Valsacombi jačine 320 mg/25 mg, nakon 8 nedelja, potrebno je razmotriti terapiju sa dodatnim ili alternativnim antihipertenzivnim lekovima (videti odeljke 4.3, 4.4, 4.5 i 5.1).

Posebne populacije

Oštećenje funkcije bubrega

Ne zahteva se prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem funcije bubrega (brzina glomerularne filtracije (GFR) ≥ 30 mL/min). Uzimajući u obzir da lek sadrži hidrohlortiazid, primena je kontraindikovana kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (GFR < 30 mL/min) i sa anurijom (videti odeljke 4.3, 4.4 i 5.2).

Oštećenje funkcije jetre

Kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije jetre, bez holestaze, doza valsartana ne treba da prelazi 80 mg (videti odeljak 4.4), stoga lek Valsacombi, film tablete, jačine 320 mg/12.5 mg nije namenjen za primenu u ovoj populaciji pacijenata. Lek je, zbog valsartana, kontraindikovan kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre ili sa bilijarnom cirozom i holestazom (videti odeljke 4.3, 4.4 i 5.2).

Stariji pacijenti

Ne zahteva se prilagođavanje doze kod starijih pacijenata.

Pedijatrijska populacija

Ne preporučuje se primena leka Valsacombi kod dece mlađe od 18 godina zbog nedostatka podataka o bezbednosti i efikasnosti.

Način primene Oralna primena.

Lek Valsacombi se može uzimati uz obrok ili nezavisno od njega, a treba ga uzeti sa vodom.

- Preosetljivost na valsartan, hidrohlortiazid, druge lekove na bazi sulfonamida ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.

- Drugi i treći trimestar trudnoće (videti odeljke 4.4 i 4.6).

- Teško oštećenje funkcije jetre, bilijarna ciroza i holestaza.

- Teško oštećenje funkcije bubrega (klirens kreatinina <30 mL/min), anurija.

- Refraktarna hipokalemija, hiponatremija, hiperkalcemija i simptomatska hiperurikemija.

- Istovremena primena leka Valsacombi sa lekovima koji sadrže aliskiren, kod pacijenata sa dijabetes melitusom ili oštećenjem funkcije bubrega (GFR <60 mL/min/1,73 m2) (videti odeljak 4.5 i 5.1).

Promene koncentrcije elektrolita u serumu Valsartan

Ne preporučuje se istovremena upotreba sa suplementima kalijuma, diureticima koji štede kalijum,

2 od 18

zamenama za so koje sadrže kalijum ili drugim lekovima koji mogu povećati koncentraciju kalijuma (heparin, itd.).

Po potrebi treba sprovoditi praćenje kalijuma.

Hidrohlortiazid

Zabeležena je hipokalemija tokom terapije tiazidnim diureticima, uključujući hidrohlortiazid. Preporučuje se često praćenje koncentracije kalijuma u serumu.

Terapija tiazidnim diureticima, uključujući hidrohlortiazid, povezivana je sa hiponatremijom i hipohloremičnom alkalozom. Tiazidi, uključujući hidrohlortiazid, pojačavaju urinarno izlučivanje magnezijuma, što može da dovede do hipomagnezemije. Tiazidni diuretici smanjuju izlučivanje kalcijuma. To može dovesti do hiperkalcemije.

Kao tokom svake terapije diureticima, potrebno je periodično određivanje koncentracije elektrolita u serumu, u odgovarajućim intervalima.

Pacijenti sa smanjenim vrednostima natrijuma i/ili volumena tečnosti

Kod pacijentata koji su na terapiji tiazidnim diureticima, uključujući hidrohlortiazid, potrebno je pratiti kliničke znake poremećaja ravnoteže tečnosti ili elektrolita.

Kod pacijenata sa ozbiljnim nedostatkom natrijuma i/ili smanjenim volumenom tečnosti, kao što su oni koji dobijaju velike doze diuretika, u retkim slučajevima se može javiti simptomatska hipotenzija nakon otpočinjanja terapije lekom Valsacombi. Smanjenje vrednosti natrijuma i/ili volumena tečnosti treba korigovati pre otpočinjanja terapije lekom Valsacombi.

Pacijenti sa teškom hroničnom insuficijencijom srca ili drugim stanjima koja stimulišu sistem renin-angiotenzin-aldosteron

Kod pacijenata kod kojih funkcija bubrega može da zavisi od aktivnosti sistema renin-angiotenzin-aldosteron (npr. pacijenti sa ozbiljnom kongestivnom insuficijencijom srca), terapija inhibitorima angiotenzin konvertujućeg enzima bila je povezana sa oligurijom i/ili progresivnom azotemijom i, u retkim slučajevima, sa akutnom insuficijencijom bubrega i/ili smrtnim ishodom. Procena pacijenata sa srčanom insuficijencijom ili nakon infarkta miokarda uvek treba da uključi procenu funkcije bubrega. Upotreba leka Valsacombi kod pacijenata sa teškom hroničnom srčanom insuficijencijom nije ustanovljena.

Stoga, ne može se isključiti da zbog inhibicije sistema renin-angiotenzin-aldosteron primena leka Valsacombi može biti dovedena u vezu i sa oštećenjem funkcije bubrega.

Lek Valsacombi ne treba koristiti kod ovih pacijenata.

Stenoza renalne arterije

Lek Valsacombi ne treba primenjivati u terapiju hipertenzije kod pacijenata koji imaju unilateralnu ili bilateralnu stenozu renalnih arterija ili stenozu arterije jedinog bubrega koji je u funkciji, pošto može doći do povećanja koncentracije uree u krvi i kreatinina u serumu kod ovih pacijenata.

Primarni hiperaldosteronizam

Pacijente sa primarnim hiperaldosteronizmom ne treba lečiti kombinacijom valsartan/hidrohlortiazid zato što njihov renin-angiotenzin sistem nije aktiviran.

Stenoza aorte i mitralnog zaliska, hipertrofična opstruktivna kardiomiopatija

Kao i sa drugim vazodilatatorima, posebna pažnja se mora obratiti kod pacijenata koji imaju stenozu aorte ili mitralnog zaliska, ili hipertrofičnu opstruktivnu kardiomiopatiju (HOCM).

Oštećenje funkcije bubrega

Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega kod kojih je klirens kreatinina ≥ 30 mL/min (videti odeljak 4.2). Preporučuje se periodično praćenje koncentracije kalijuma, kreatinina i mokraćne kiseline u serumu kada se lek Valsacombi koristi kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega.

3 od 18

Transplantacija bubrega

Trenutno nema iskustava o bezbednoj primeni leka Valsacombi kod pacijenata koji su nedavno podvrgnuti transplantaciji bubrega.

Oštećenje funkcije jetre

Lek Valsacombi treba oprezno koristiti kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije bubrega bez holestaze (videti odeljke 4.2 i 5.2). Tiazide treba oprezno primenjivati kod pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre ili progresivnom bolešću jetre, jer manje promene u ravnoteži tečnosti i elektrolita mogu dovesti do hepatične kome.

Angioedem u istoriji bolesti

Kod pacijenata lečenih valsartanom prijavljen je angioedem, uključujući oticanje larinksa i glotisa, koji uzrokuje opstrukciju disajnih puteva i /ili oticanje lica, usana, ždrela, i /ili jezika; neki od ovih pacijenata su prethodno imali angioedem primenom drugih lekova, uključujući ACE inhibitore. Primenu leka Valsacombi treba odmah prekinuti kod pacijenata kod kojih se razvije angioedem, i lek Valsacombi se ne sme ponovo uzimati (videti odeljak 4.8).

Sistemski lupus eritematosus

Prijavljeni su slučajevi da tiazidni diuretici, uključujući hidrohlortiazid, pogoršaju ili aktiviraju sistemski lupus eritematosus.

Drugi metabolički poremećaji

Tiazidni diuretici, uključujući hidrohlortiazid, mogu da izmene toleranciju na glukozu i povećaju koncentraciju holesterola, triglicerida i mokraćne kiseline u serumu. Kod pacijenata sa dijabetesom možda će biti neophodno prilagođavanje doze insulina ili oralnih hipoglikemika.

Tiazidi mogu da smanje izlučivanje kalcijuma urinom i da izazovu povremeno blago povećanje njegove koncentracije u serumu, čak iako ne postoji poznat poremećaj u metabolizmu kalcijuma. Izražena hiperkalcemija može biti dokaz postojanja hiperparatireoidizma. Primenu tiazida treba prekinuti pre nego što se sprovedu testiranja funkcije paratireoidnih žlezda.

Fotosenzitivnost

Zabeleženi su slučajevi fotosenzitivnih reakcija sa tiazidnim diureticima (videti odeljak 4.8). Ako se jave fotosenzitivne reakcije tokom terapije, preporučuje se njeno prekidanje. Ako se smatra da je ponovna primena diuretika neophodna, preporučuje se zaštita izloženih površina od sunca ili od veštačkog UVA zračenja.

Trudnoća

Terapiju antagonistima receptora angiotenzina II (engl. Angiotensin II receptor antagonists, AIIRA) ne treba otpočinjati tokom trudnoće. Osim ukoliko se nastavak terapije lekovima AIIRA grupe smatra neophodnim, pacijentkinje koje planiraju trudnoću treba prevesti na druge opcije antihipertenzivne terapije, koje imaju utvrđen bezbednosni profil za primenu u trudnoći. Kada se ustanovi trudnoća, lečenje lekovima AIIRA grupe treba odmah prekinuti i, ukoliko je moguće, treba otpočeti drugu terapijsku opciju (videti odeljke 4.3 i 4.6).

Opšte napomene

Potreban je oprez kod pacijenata kod kojih se ranije pojavila preosetljivost na druge antagoniste receptora angiotenzina II. Reakcije preosetljivosti na hidrohlortiazid se češće mogu javiti kod pacijenata sa alergijom i astmom.

Horoidalna efuzija, akutna miopija i sekundarni glaukom zatvorenog ugla

Primena hidrohlortiazida, koji spada u sulfonamide, je povezana sa idiosinkratskom reakcijom koja dovodi do horoidalne efuzije sa defektima u vidnom polju, akutne prolazne miopije i akutnog glaukoma zatvorenog ugla. Simptomi uključuju akutno smanjenje oštrine vida ili bol u očima i obično se javljaju nekoliko sati do nedelja nakon uvođenja leka. Nelečen akutni glaukom zatvorenog ugla može dovesti do trajnog gubitka vida. Primarno lečenje je prekid terapije hidrohlortiazidom, što je pre moguće. Ukoliko se ne postigne kontrola intraokularnog pritiska, trebalo bi razmotriti hitno medicinsko ili hirurško lečenje. Faktori rizika za pojavu akutnog glaukoma zatvorenog ugla mogu biti alergija na sulfonamide ili penicilin u anamnezi.

4 od 18

Dvostruka blokada sistema renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)

Postoje podaci da istovremena primena ACE inhibitora, blokatora angiotenzin II receptora ili aliskirena, povećava rizik od hipotenzije, hipekalemije i smanjenja funkcije bubrega (uključujući akutnu bubrežnu insuficijenciju). Zbog toga se ne preporučuje dvostruka blokada sistema renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS), kombinovanom primenom ACE inhibitora, blokatora angiotenzin II receptora ili aliskirena (videti odeljke 4.5 i 5.1).

Ukoliko se smatra da je dvostruka blokada RAAS neophodna, mora se primeniti pod nadzorom lekara specijaliste i uz učestalo praćenje funkcije bubrega, elektrolita i krvnog pritiska.

Pacijenti sa dijabetesnom nefropatijom ne treba da uzimaju istovremeno ACE inhibitore i blokatore angiotenzin II receptora.

Nemelanomski karcinom kože

Povećan rizik od nemelanomskog karcinoma kože (engl. non-melanoma skin cancer, NMSC) [bazocelularni karcinom (engl. basal cell carcinoma, BCC) i planocelularni karcinom (engl. squamous cell carcinoma, SCC)] kod povećane kumulativne izloženosti hidrohlorotiazidu zabeležen je u dve epidemiološke studije zasnovane na Nacionalnom registru malignih oboljenja Danske. Fotosenzitivno dejstvo hidrohlortiazida može da predstavlja mogući mehanizam za nastanak NMSC.

Pacijente koji uzimaju hidrohlorotiazid potrebno je informisati o riziku od NMSC-a i savetovati da redovno proveravaju svoju kožu kako bi se uočila pojava svake nove lezije i da hitno prijave svaku sumnjivu leziju na koži. Pacijente treba posavetovati o mogućim preventivnim merama, kao što je ograničena izloženost sunčevoj svetlosti i UV zracima i, u slučaju izloženosti, korišćenje odgovarajuće zaštite, radi minimiziranja rizika od karcinoma kože. Sumnjive lezije na koži potrebno je hitno pregledati, potencijalno uključujući histološke preglede uzorka dobijenog biopsijom. Takođe može da bude potrebno da se razmotri opravdanost primene hidrohlorotiazida kod pacijenata koji su ranije imali NMSC (takođe videti odeljak 4.8).

Akutna respiratorna toksičnost

Veoma retki teški slučajevi akutne respiratorne toksičnosti, uključujući akutni respiratorni distres sindrom (ARDS) prijavljeni su nakon uzimanja hidrohlortiazida. Plućni edem se obično razvija nakon nekoliko minuta do nekoliko sati nakon uzimanja hidrohlortiazida. Na početku simptomi uključuju dispneju, groznicu, pogoršanje stanja pluća i hipotenziju. Ukoliko se sumnja na dijagnozu ARDS, potrebno je prekinuti sa uzimanjem leka Valsacombi i nastaviti sa odgovarajućom terapijom. Hidrohlortiazid ne treba davati pacijentima koji su prethodno bolovali od ARDS nakon upotrebe hidrohlortiazida.

Posebna upozorenja o pomoćnim supstancama

Valsacombi sadrži laktozu. Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, nedostatkom laktaze ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom, ne smeju koristiti ovaj lek.

Interakcije povezane i sa valsartanom i sa hidrohlortiazidom

Ne preporučuje se istovremena primena Litijum

Prijavljena su reverzibilna povećanja koncentracija litijuma u serumu i toksičnosti prilikom istovremene upotrebe litijuma sa ACE inhibitorima, blokatorima angiotenzin II receptora ili tiazidima, uključujući hidrohlortiazid. Kako tiazidi smanjuju bubrežni klirens litijuma, pretpostavlja se da će se rizik od intoksikacije litijuma dodatno povećati sa primenom leka Valsacombi. Ako se pokaže da je kombinovana upotreba neophodna, preporučuje se pažljivo praćenje koncentracije litijuma u serumu.

Istovremena primena koja zahteva oprez Ostali antihipertenzivni lekovi

Valsacombi može da pojača dejstvo drugih antihipertenzivnih lekova (npr. gvanetidin, metildopa, vazodilatatori, ACEI, blokatori angiotenzin II receptora, beta blokatori, blokatori kalcijumovih kanala i direktni inhibitori renina).

5 od 18

Presorni amini (npr. noradrenalin, adrenalin)

Moguć je smanjen odgovor na presorne amine. Klinički značaj ovog efekta nije potvrđen i nije dovoljan da bi se isključila njihova upotreba.

Nesteroidni antiinflamatorni lekovi (NSAIL), uključujući selektivne COX-2 inhibitore, acetilsalicilnu kiselinu (>3 g/dan) i neselektivne NSAIL

NSAIL mogu da smanje antihipertenzivno dejstvo i antagonista angiotenzina II i hidrohlortiazida, kada se primenjuju istovremeno. Osim toga, istovremena upotreba leka Valsacombi i NSAIL može da dovede do pogoršanja funkcije bubrega i povećanja koncentracije kalijuma u serumu. Zbog toga se preporučuje praćenje funkcije bubrega na početku terapije, kao i odgovarajuća hidratacija pacijenta.

Interakcije povezane sa valsartanom

Dvostruka blokada sistema renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS), primenon AAR, ACEI ili aliskirena Podaci iz kliničkih ispitivanja pokazuju da je dvostruka blokada sistema renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS), usled istovremene primene ACE inhibitora (ACEI), antagonista angiotenzin II receptora (AAR) ili aliskirena, praćena većom učestalošću neželjenih događaja kao što su hipotenzija, hiperkalemija i smanjenje funkcije bubrega (uključujući akutnu bubrežnu insuficijenciju) – u poređenju sa primenom pojedinačnih blokatora sistema renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS), (videti odeljke 4.3, 4.4 i 5.1).

Istovremena primena se ne preporučuje

Diuretici koji štede kalijum, suplementi kalijuma, zamene za so koje sadrže kalijum i ostale supstance koje mogu da povećaju koncentraciju kalijuma.

Ako se lekovi koji utiču na koncentraciju kalijuma smatraju neophodnim u kombinaciji sa valsartanom, savetuje se praćenje koncentracije kalijuma u plazmi.

Transporteri

In vitro podaci ukazuju da je valsartan supstrat transportera OATP1B1/OATP1B3 u jetri i jetrinog efluksnog MRP2 transportera. Klinički značaj ovih podataka je nepoznat. Istovremena primena sa inhibitorima transportera (npr. rifampin, ciklosporin) ili efluksnog transportera (npr. ritonavir) može povećati sistemsku izloženost valsartanu. Potrebno je primeniti odgovarajuće mere pri započinjanju ili prekidanju istovremene primene sa tim lekovima.

Nema interakcije

U studijama interakcija lekova sa valsartanom nisu pronađene klinički značajne interakcije sa valsartanom ili sa bilo kojom od sledećih supstanci: cimetidin, varfarin, furosemid, digoksin, atenolol, indometacin, hidrohlortiazid, amlodipin, glibenklamid. Digoksin i indometacin mogu da reaguju sa hidrohlortiazidnom komponentom leka Valsacombi (videti interakcije povezane sa hidrohlortiazidom).

Interakcije povezane sa hidrohlortiazidom

Istovremena primena koja zahteva oprez

Lekovi koji utiču na koncentraciju kalijuma u serumu

Hipokalemijsko dejstvo hidrohlortiazida se može povećati istovremenom primenom kaliuretičkih diuretika, kortikosteroida, laksativa, ACTH, amfotericina, karbenoksolona, penicilina G, salicilne kiselina i derivata. Ukoliko su ovi lekovi propisani zajedno sa kombinacijom valsartan - hidrohlortiazid, preporučuje se praćenje koncentracije kalijuma u serumu (videti odeljak 4.4).

Lekovi koji mogu da indukuju torsades de pointes

Zbog rizika od hipokalemije, hidrohlortiazid treba oprezno primenjivati sa lekovima koji mogu da izazovu torsades de pointes, posebno sa antiaritmicima klase Ia i III, kao i nekim antipsihoticima.

6 od 18

Lekovi koji utiču na koncentraciju natrijuma u serumu

Hiponatremijski efekat diuretika može biti povećan istovremenom primenom sa lekovima kao što su antidepresivi, antipsihotici, antiepileptici, itd. Savetuje se oprez pri dugotrajnoj primeni ovih lekova.

Glikozidi digitalisa

Hipokalemija ili hipomagnezemija izazvane tiazidima mogu da se jave kao neželjena dejstva koja podstiču nastajanje srčanih aritmija, indukovanih digitalisom (videti odeljak 4.4).

Soli kalcijuma i vitamin D

Primena tiazidnih diuretika, uključujući hidrohlortiazid, sa vitaminom D ili sa solima kalcijuma može da potencira povećanje koncentracije kalcijuma u serumu. Istovremena primena tiazidnih diuretika sa solima kalcijuma može da dovede do hiperkalcemije kod pacijenata sa predispozicijom za hiperkalcemiju (npr. kod hiperparatiroidizma, maligniteta ili vitamin D uslovljenih stanja), povećanjem tubularne reapsorpcije kalcijuma.

Antidijabetički lekovi (oralni antidijabetici i insulin)

Terapija tiazidima može da utiče na toleranciju glukoze. Možda će biti neophodno prilagođavanje doze antidijabetika.

Metformin treba oprezno koristiti zbog rizika od laktatne acidoze izazvane mogućom funkcionalnom insuficijencijom bubrega povezanom sa hidrohlortiazidom.

Beta blokatori i diazoksid

Istovremena primena tiazidnih diuretika, uključujući hidrohlortiazid, sa beta blokatorima može da poveća rizik od hiperglikemije. Tiazidni diuretici, uključujući hidrohlortiazid, mogu da pojačaju hiperglikemijsko dejstvo diazoksida.

Lekovi koji se koriste u terapiji gihta (probenecid, sulfinpirazon i alopurinol)

Prilagođavanje doze urikozuričnih lekova može da bude neophodno zato što hidrohlortiazid može da poveća koncentraciju mokraćne kiseline u serumu. Može biti neophodno povećavanje doze probenecida ili sulfinpirazona. Istovremena primena tiazidnih diuretika, uključujući hidrohlortiazid, može da poveća incidencu reakcija preosetljivosti na alopurinol.

Antiholinergički lekovi i lekovi koji utiču na gastrointestinalni motilitet

Bioraspoloživost diuretika tipa tiazida može biti povećana antiholinergičnim lekovima (npr. atropin, biperiden), verovatno usled smanjenja gastrointestinlog motiliteta i stope pražnjenja stomaka. Nasuprot tome, očekuje se da prokinetski lekovi kao što je cisaprid mogu smanjiti bioraspoloživost tiazidnih diuretika.

Amantadin

Tiazidi, uključujući hidrohlortiazid, mogu da povećaju rizik od pojave neželjenih dejstava izazvanih amantadinom.

Jonoizmenjivačke smole

Resorpcija tiazidnih diuretika, uključujući i hidrohlortiazid, je umanjena u prisustvu holestiramina ili holestipola. Ovo može dovesti do smanjenog terapijskog efekta tiazidnih diuretika. Međutim, promena u doziranju hidrohlortiazida i smola tako da se hidrohlortiazid uzima najmanje 4 sata pre ili 4-6 sati nakon smola potencijalno bi umanjila interakciju.

Citotoksični lekovi

Tiazidi, uključujući hidrohlortiazid, mogu da smanje renalnu ekskreciju citotoksičnih lekova (npr. ciklofosfamid, metotreksat) i da pojačaju njihovo mijelosupresivno dejstvo.

Nedepolarizujući relaksanti skeletnih mišića (npr. tubokurarin)

Tiazidi, uključujući hidrohlortiazid, pojačavaju dejstvo mišićnih relaksanasa kao što su derivati kurarea.

Ciklosporin

Istovremena terapija ciklosporinom može da poveća rizik od hiperurikemije i komplikacije tipa gihta.

7 od 18

Alkohol, barbiturati ili narkotici

Istovremena primena tiazidnih diuretika sa supstancama koje takođe dovode do smanjenja krvnog pritiska (npr. lekovi koji smanjuju simpatičku aktivnost centralnog nervnog sistema ili imaju direktno vazodilatatorno dejstvo) može da potencira nastanak ortostatske hipotenzije.

Metildopa

U izolovanim slučajevima zabeležena je hemolitička anemija kod pacijenata koji su istovremeno bili na terapiji hidrohlortiazidom i metildopom.

Kontrastna sredstva sa jodom

U slučaju dehidratacije izazvane diureticima postoji povećan rizik od akutne bubrežne insuficijencije, posebno kod primene velike doze preparata sa jodom. Pre njihove primene treba rehidrirati pacijente.

Trudnoća

Valsartan

Ne preporučuje se primena antagonista receptora angiotenzina II (AIIRA) tokom prvog trimestra trudnoće (videti odeljak 4.4). Upotreba lekova AIIRA grupe je kontraindikovana tokom drugog i trećeg trimestra trudnoće (videti odeljke 4.3 i 4.4).

Epidemiološki dokazi koji se odnose na rizik od teratogenosti posle izlaganja ACE inhibitorima tokom prvog trimestra trudnoće nisu bili uverljivi, međutim, ne može se isključiti malo povećanje rizika. Iako ne postoje kontrolisani epidemiološki podaci o riziku sa inhibitorima receptora angiotenzina II (AIIRA), može postojati sličan rizik i sa ovom grupom lekova. Osim kada se proceni da je nastavak terapije lekovima AIIRA grupe neophodan, pacijentkinje koje planiraju trudnoću treba prevesti na druge opcije antihipertenzivne terapije, koje imaju utvrđen bezbednosni profil za primenu tokom trudnoće. Kada se ustanovi trudnoća, lečenje lekovima AIIRA grupe treba odmah prekinuti i, ukoliko je moguće, treba otpočeti drugu terapiju.

Poznato je da izlaganje AIIRA lekovima u drugom i trećem trimestru trudnoće izaziva humanu fetotoksičnost (oslabljena renalna funkcija, oligohidramnios, usporena osifikacija lobanje) i neonatalnu toksičnost (renalna insuficijencija, hipotenzija, hiperkalemija) (videti odeljak 5.3).

Ako je do izloženosti došlo od drugog trimestra trudnoće, funkciju bubrega i okoštavanje lobanje treba proveriti ultrazvukom.

Novorođenčad čije su majke uzimale lekove AIIRA grupe treba pažljivo pratiti zbog mogućeg razvoja hipotenzije (videti odeljak 4.3 i 4.4).

Hidrohlortiazid

Iskustva sa primenom hidrohlortiazida u periodu trudnoće su ograničena, naročito tokom prvog trimestra. Studije sprovedene na životinjama su nedovoljne. Hidrohlortiazid prolazi kroz placentu. Na osnovu farmakološkog mehanizma dejstva hidrohlortiazida, njegova upotreba tokom drugog i trećeg trimestra može ugroziti feto-placentalnu perfuziju i prouzrokovati pojavu ikterusa, elektrolitnog disbalansa i trombocitopenije kod fetusa i neonatusa.

Dojenje

Nema dostupnih podataka o upotrebi valsartana tokom perioda dojenja. Hidrohlortiazid se izlučuje u humano mleko. Zbog toga se ne preporučuje upotreba leka Valsacombi tokom perioda dojenja. Savetuju se druge terapijkse opcije kod kojih je bezbednosni profil tokom dojenja bolje utvrđen, posebno tokom dojenja novorođenčadi i prevremeno rođenih beba.

Nisu sprovedene studije o uticaju kombinacije valsartan/hidrohlortiazid na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Prilikom upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama treba uzeti u obzir da se povremeno može javiti vrtoglavica ili malaksalost.

8 od 18

Neželjene reakcije zabeležene u kliničkim ispitivanjima i laboratorijski nalazi koji su se javljali češće primenom kombinacije valsartan/hidrohlortiazid, u odnosu na placebo i pojedinačni postmarketinški izveštaji, navedeni su u nastavku prema klasi sistema organa. Neželjene reakcije za koje se zna da se javljaju sa svakom komponentom primenjenom pojedinačno, ali nisu primećene u kliničkim ispitivanjima, mogu da se jave tokom terapije kombinacijom valsartan/hidrohlortiazid.

Neželjene reakcije su klasifikovane prema učestalosti, korišćenjem sledeće konvencije: - veoma često (≥ 1/10),

- često (≥ 1/100 do < 1/10),

- povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100), - retko (≥ 1/10000 do < 1/1000),

- veoma retko (< 1/10000),

- nepoznato (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).

Unutar svake grupe učestalosti, neželjene reakcije su rangirane prema opadajućoj ozbiljnosti.

Tabela 1. Učestalost neželjenih reakcija sa kombinacijom valsartan/hidrohlortiazid

Poremećaji metabolizma i ishrane Povremeno dehidratacija Poremećaji nervnog sistema Veoma retko vrtoglavica Povremeno parestezija Nepoznato sinkopa Poremećaji oka

Povremeno zamagljen vid Poremećaji uha i labirinta Povremeno tinitus Vaskularni poremećaji

Povremeno hipotenzija

Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji Povremeno kašalj

Nepoznato nekardiogeni edem pluća Gastrointestinalni poremećaji

Veoma retko dijareja

Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva Povremeno mijalgija

Veoma retko artralgija Poremećaji bubrega i urinarnog sistema

Nepoznato oštećenje funkcije bubrega Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene leka Povremeno umor

Ispitivanja

Nepoznato povećanje koncentracije mokraćne kiseline u serumu, povećanje koncentracije bilirubina i kreatinina u serumu, hipokalemija, hiponatremija, povećanje koncentracije uree u krvi, neutropenija

Dodatni podaci o pojedinačnim komponentama

Neželjene reakcije ranije zabeležene sa jednom od pojedinačnih komponenti mogu biti potencijalna neželjena dejstva leka Valacombi, iako nisu zapažena u kliničkim ispitivanjima kombinacije valsartan/hidrohlortiazid niti u postmarketinškom periodu.

9 od 18

Tabela 2. Učestalost neželjenih reakcija sa valsartanom

Poremećaji krvi i limfnog sistema

Nepoznato smanjenje koncentracije hemoglobina, smanjenje hematokrita, trombocitopenija

Poremećaji imunskog sistema

Nepoznato druge reakcije preosetljivost/alergijske reakcije, uključujući serumsku bolest

Poremećaji metabolizma i ishrane

Nepoznato povećanje koncentracije kalijuma u serumu, hiponatriemija Poremećaji uha i labirinta

Povremeno vertigo Vaskularni poremećaji Nepoznato vaskulitis Gastrointestinalni poremećaji

Povremeno bol u abdomenu Hepatobilijarni poremećaji

Nepoznato povećanje vrednosti parametara funkcije jetre Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Nepoznato angioedem, osip, bulozni dermatitis, pruritus Poremećaji bubrega i urinarnog sistema

Nepoznato bubrežna insuficijencija

Tabela 3: Učestalost neželjenih reakcija sa hidrohlortiazidom

Hidrohlortiazid se u velikoj meri propisuje već dugo godina, često u dozama koje su veće od onih koje se primenjuju sa lekom Valsacombi. Sledeće neželjene reakcije su prijavljene kod pacijenata na monoterapiji tiazidnim diureticima, uključujući hidrohlortiazid:

Neoplazme – benigne, maligne i neodređene (uključujući ciste i polipe)

Nepoznato nemelanomski karcinom kože (bazocelularni karcinom i planocelularni karcinom)

Poremećaji krvi i limfnog sistema

Retko trombocitopenija, nekada sa purpurom

Veoma retko agranulocitoza, leukopenija, hemolitička anemija, depresija koštane srži Nepoznato aplastična anemija

Poremećaji imunskog sistema

Veoma retko reakcije preosetljivosti Poremećaji metabolizma i ishrane

Veoma često hipokalemija, povećanje koncentracije lipida u krvi (uglavnom pri većim dozama)

Često hiponatremija, hipomagnezemija, hiperurikemija

Retko hiperkalcemija, hiperglikemija, glikozurija i pogoršanje metaboličkih parametara kod dijabetičara

Veoma retko hipohloremička alkaloza Psihijatrijski poremećaji

Retko depresija, poremećaji sna Poremećaji nervnog sistema

Retko glavobolja, vrtoglavica, parestezija Poremećaji oka

Retko oštećenja vida

Nepoznato horoidalna efuzija, akutni glaukom zatvorenog ugla Kardiološki poremećaji

Retko srčane aritmije Vaskularni poremećaji

Često posturalna hipotenzija

10 od 18

Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji

Veoma retko akutni respiratorni distres sindrom (ARDS) (videti odeljak 4.4), respiratorni distres, uključujući pneumonitis i plućni edem

Gastrointestinalni poremećaji

Često gubitak apetita, blaga mučnina i povraćanje

Retko konstipacija, gastrointestinalna nelagodnost, dijareja Veoma retko pankreatitis

Hepatobilijarni poremećaji

Retko intrahepatička holestaza ili žutica Poremećaji bubrega i urinarnog sistema

Nepoznato bubrežna disfunkcija, akutna bubrežna insuficijencija Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Često Urtikarija i drugi oblici osipa Retko fotosenzitivnost

Veoma retko nekrotizirajući vaskulitis i toksična epidermalna nekroliza, reakcije slične kožnom lupus erythematosus-u, reaktivacija kožnog lupus erythematosus-a

Nepoznato erythema multiforme Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene Nepoznato pireksija, astenija

Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva Nepoznato mišićni spazam

Poremećaji reproduktivnog sistema i dojki Često impotencija

Opis odabranih neželjenih reakcija

Nemelanomski karcinom kože: Na osnovu dostupnih podataka iz epidemioloških studija, između hidrohlorotiazida i nemelanomskog karcinoma kože (NMSC) primećena je povezanost zavisna od kumulativne doze (takođe videti odeljke 4.4 i 5.1).

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131 website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Simptomi

Predoziranje valsartanom može da izazove izraženu hipotenziju, što može da dovede do smanjenog nivoa svesti, kolapsa cirkulacije i/ili šoka. Osim toga, sledeći znakovi i simptomi mogu da se jave zbog predoziranja hidrohlortiazidnom komponentom: mučnina, pospanost, hipovolemija i poremećaji elektrolita povezani sa srčanim aritmijama i mišićnim spazmima.

Terapija

Terapijske mere zavise od vremena unosa, kao i vrste i težine simptoma – stabilizacija stanja cirkulacije je od primarne važnosti.

Ako se javi hipotenzija, pacijenta treba postaviti u ležeći položaj i treba mu hitno dati so i tečnost.

11 od 18

Valsartan se ne može eliminisati hemodijalizom zbog toga što se u velikoj meri vezuje za proteine plazme, dok se klirens hidrohlortiazida može postići dijalizom.

Farmakoterapijska grupa: Lekovi koji deluju na renin-angiotenzin sistem; antagonisti receptora angiotenzina II i diuretici

ATC šifra: C09DA03

Valsartan/hidrohlortiazid

U dvostruko slepoj, randomizovanoj, aktivno kontrolisanoj studiji sa pacijentima kod kojih nije postignuta adekvatna kontrola valsartanom od 320 mg, primećeno je značajno smanjenje srednje vrednosti sistolnog/dijastolnog krvnog pritiska i sa kombinacijom valsartan/hidrohlortiazid 320/25 mg (15,4/10,4 mmHg) i sa kombinacijom valsartan/hidrohlortiazid 320/12,5 mg (13,6/9,7 mmHg) u poređenju sa valsartanom od 320 mg (6,1/5,8 mmHg).

Razlika u smanjenju sistolnog krvnog pritiska između doza od 320/25 mg i 320/12,5 mg takođe je bila statistički značajna. Osim toga, postignut je odgovor kod značajno većeg procenta pacijenata (dijastolni krvni pritisak <90 mmHg ili smanjenje ≥10 mmHg) na terapiju valsartanom/hidrohlortiazidom 320/25 mg (75%) i 320/12,5 mg (69%) u poređenju sa valsartanom od 320 mg (53%).

U dvostruko slepoj, randomizovanoj, placebo-kontrolisanoj kliničkoj studiji, faktorijalnog dizajna, poređene su različite doze kombinacija valsartana/hidrohlortiazida u odnosu na odgovarajuće količine njenih pojedinačnih komponenti, primećeno je značajnije prosečno smanjenje sistolnog/dijastolnog krvnog pritiska sa kombinacijom valsartana/hidrohlortiazida 320/12,5 mg (21,7/15,0 mmHg) i 320/25 mg (24,7/16,6 mmHg) u poređenju sa placebom (7,0/5,9 mmHg) kao i pojedinačno sa monoterpijama, tj. sa hidrohlortiazidom od 12,5 mg (11,1/9,0 mmHg), hidrohlortiazidom od 25 mg (14,5/10,8 mmHg) i valsartanom od 320 mg (13,7/11,3 mmHg). Osim toga, postignut je odgovor kod značajno većeg procenta pacijenata (dijastolni krvni pritisak <90 mmHg ili smanjenje ≥10 mmHg) na terapiju valsartanom/hidrohlortiazidom 320/25 mg (85%) i sa 320/12,5 mg (83%) u poređenju sa placebom (45%) kao i pojedinačno sa monoterpijama, tj. sa hidrohlortiazidom od 12,5 mg (60%) i hidrohlortiazidom od 25 mg (66%) i valsartanom od 320 mg (69%).

U kontrolisanim kliničkim ispitivanjima sa kombinacijom valsartana i hidrohlortiazida, zabeleženo je dozno-zavisno smanjenje koncentracije kalijuma u serumu. Ovo smanjenje koncentracije kalijuma u serumu javljalo se češće kod pacijenata koji su primali doze od 25 mg hidrohlortiazida, nego kod pacijenata koji su primali 12,5 mg hidrohlortiazida. U kontrolisanim kliničkim istraživanjima sa valsartanom/hidrohlortiazidom dejstvo hidrohlortiazida na smanjenje kalijuma bilo je umanjeno dejstvom valsartana, koji deluje tako što štedi kalijum.

Korisna dejstva valsartana u kombinaciji sa hidrohlortiazidom na kardiovaskularni morbiditet i mortalitet trenutno su nepoznata.

Epidemiološka istraživanja pokazala su da dugotrajno lečenje hidrohlortiazidom smanjuje rizik od kardiovaskularnog morbiditeta i mortaliteta.

Valsartan

Valsartan je oralno aktivni i specifični antagonist receptora angiotenzina II (Ang II). On deluje selektivno na podtip receptora AT1, koji je odgovoran za poznata dejstva angiotenzina II. Povećana koncentracija Ang II u plazmi nakon blokade AT1 receptora valsartanom može da stimuliše deblokirane AT2 receptore, za koje se smatra da deluju kao protivteža dejstvu AT1 receptora. Valsartan ne ispoljava parcijalnu agonističku aktivnost naAT1 receptorima i ima mnogo veći (oko 20000 puta) afinitet za AT1 receptore nego za AT2

12 od 18

receptore. Nije poznato da valsartan vezuje ili blokira receptore drugih hormona ili jonske kanale za koje se zna da su važni u kardiovaskularnoj regulaciji.

Valsartan ne inhibira ACE, poznat i kao kininaza II, koji konvertuje angiotenzin I u angiotenzin II i razgrađuje bradikinin. Pošto nema dejstva na ACE i nema pojačavanja dejstva bradikinina ili supstance P, malo je verovatno da su antagonisti angiotenzina II povezani sa kašljem. U kliničkim ispitivanjima u kojima je valsartan poređen sa ACE inhibitorom, incidenca suvog kašlja je bila značajno manja (P<0,05) kod pacijenata lečenih valsartanom nego kod onih koji su lečeni ACE inhibitorom (2,6% naspram 7,9%). U kliničkim ispitivanjima sa pacijentima koji su u anamnezi imali suvi kašalj tokom terapije ACE inhibitorima, kod 19,5% ispitanika u istraživanju koji su dobijali valsartan i 19,0% onih koji su dobijali tiazidne diuretike javio se kašalj, u poređenju sa 68,5% onih koji su lečeni ACE inhibitorom (P<0,05).

Primena valsartana kod pacijenata sa hipertenzijom dovela je do smanjenja krvnog pritiska bez uticaja na srčanu frekvencu. Kod većine pacijenata, posle primene pojedinačne oralne doze, početak antihipertenzivnog dejstva javio se u roku od 2 sata, a maksimalno smanjenje krvnog pritiska dostignuto je u roku od 4–6 sati. Antihipertenzivno dejstvo traje tokom 24 sata po doziranju. Tokom ponovljenog doziranja, maksimalno smanjenje krvnog pritiska sa bilo kojom dozom obično se postiže u roku od 2–4 nedelje i održava se tokom dugotrajne terapije. U kombinaciji sa hidrohlortiazidom, postiže se značajno dodatno smanjenje krvnog pritiska.

Nagli prekid terapije valsartanom nije bio povezan sa vraćanjem hipertenzije ili drugim neželjenim kliničkim događajima.

Kod hipertenzivnih pacijenata sa dijabetesom tipa 2 i mikroalbuminurijom, nije se pokazalo da valsartan redukuje urinarnu ekskreciju albumina. U studiji koja je ispitivala smanjenje mikroalbuminurije valsartanom (engl. Micro Albuminuria Reduction with Valsartan – MARVAL) procenjivano je smanjenje urinarne ekskrecije albumina (UAE) sa valsartanom (80-160 mg jednom dnevno) u odnosu na amlodipin (5-10 mg jednom dnevno) kod 332 pacijenta sa dijabetesom tipa 2 (prosečne starosti: 58 godina; 265 muškaraca) sa mikroalbuminurijom (valsartan: 58 mikrogram/min; amlodipin: 55,4 mikrogram/min), normalnim ili visokim krvnim pritiskom i sa očuvanom funkcijom bubrega (kreatinin u krvi <120 mikromol/L). U 24. nedelji, UAE je smanjena (p<0,001) za 42% (-24,2 mikrograma/min; 95% CI: -40,4 do - 19,1) sa valsartanom i približno 3% (-1,7 mikrogram/min; 95% CI: –5,6 do 14,9) sa amlodipinom, uprkos sličnim stopama smanjenja krvnog pritiska u obe grupe. U ispitivanju smanjenja proteinurije sa diovanom (engl. Diovan Reduction of Proteinuria – DROP) dalje je ispitivana efikasnost valsartana u smanjenju UAE kod 391 hipertenzivnog pacijenta (krvni pritisak=150/88 mmHg) sa dijabetesom tipa 2, albuminurijom (prosečno=102 mikrogram/min; 20-700 mikrogram/min) i očuvanom funkcijom bubrega (prosečan kreatinin u serumu = 80 mikromol/L). Pacijentima je slučajnim uzorkom davana jedna od 3 doze valsartana (160, 320 i 640 mg jednom dnevno) i lečeni su 30 nedelja. Svrha ove studije je bila da se utvrdi optimalna doza valsartana za smanjenje UAE kod hipertenzivnih pacijenata sa dijabetesom tipa 2. U 30. nedelji, procenat promene u UAE bio je značajno smanjen: 36% od osnovne vrednosti sa valsartanom od 160 mg (95% CI: 22 do 47%) i 44% sa valsartanom od 320 mg (95% CI: 31 do 54%). Zaključeno je da 160-320 mg valsartana proizvodi klinički značajno smanjenje UAE kod hipertenzivnih pacijenata sa dijabetesom tipa 2.

Ostalo: udružena blokada renin-angiotenzin-aldosteron sistema (RAAS)

Dve velike randomizovane, kontrolisane studije (ONTARGET (engl. ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (engl. The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) ispitivale su upotrebu kombinacije ACE inhibitora i blokatora angiotensin II receptora.

ONTARGET je studija sprovedena kod pacijenata sa kardiovaskularnom ili cerebrovaskularnom bolesti u anamnezi, ili dijabetes melitusom tip 2 uz dokaze oštećenja ciljnih organa. VA NEPHRON-D je studija sprovedena kod pacijenata sa dijabetes melitusom tip 2 i dijabetesnom nefropatijom.

Ove studije nisu pokazale značajan delotvoran efekat na bubrežni i/ili kardiovaskularni ishod i mortalitet, dok je bio posmatran povećani rizik od hiperkalemije, akutne insuficijencije bubrega i/ili hipertenzije u poređenju sa monoterapijom. S obzirom na njihove slične farmakodinamske osobine, ovi rezultati su relevantni i za ostale ACE inhibitore i blokatore angiotenzin II receptora.

13 od 18

Zbog toga, ACE inhibitore i blokatore receptora za angiotenzin II ne treba istovremeno da uzimaju pacijenti sa dijabetesnom nefropatijom.

ALTITUDE (engl. Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) je studija osmišljena da ispita korist dodavanja aliskirena uobičajenoj terapiji ACE inhibitorom ili blokatorom angiotenzin II receptora kod pacijenata sa dijabetes melitusom tip 2 i hroničnom bolesti bubrega, kardiovaskularnom bolesti, ili oboma. Studija je prevremeno prekinuta zbog povećanog rizika od pojave neželjenih reakcija. Kardiovaskularna smrt i moždani udar su brojčano bili učestaliji u aliskiren grupi nego u placebo grupi, i neželjene reakcije i ozbiljne neželjene reakcije (hiperkalemija, hipertenzija i oštećenje funkcije bubrega) bile su češće prijavljene u aliskiren grupi nego u placebo grupi.

Hidrohlortiazid

Primarno mesto dejstva tiazidnih diuretika je renalni distalni izuvijani tubul. Pokazalo se da postoji receptor visokog afiniteta u renalnom korteksu kao primarno mesto vezivanja za delovanje tiazidnih diuretika i inhibicije transporta NaCl u distalnom izuvijanom tubulu. Način delovanja tiazida je putem inhibicije Na+Cl– simportera verovatno kompeticijom za Cl– mesto, čime se utiče na mehanizme reapsorpcije elektrolita: direktno povećavajući ekskreciju natrijuma i hlorida u približnom stepenu, a indirektno ovim diuretskim dejstvom smanjujući volumen plazme sa posledičnim povećanjem aktivnosti renina u plazmi, lučenja aldosterona i urinarnog gubitka kalijuma, kao i smanjivanjem koncentracije kalijuma u serumu. Veza renin-aldosteron se ostvaruje posredstvom angiotenzina II, tako da je sa istovremenom primenom valsartana smanjenje koncentracije kalijuma u serumu manje izraženo od onog koje je zabeleženo kod monoterapije hidrohlortiazidom.

Nemelanomski karcinom kože

Na osnovu dostupnih podataka iz epidemioloških studija, između hidrohlorotiazida i nemelanomskog karcinoma kože (NMSC) primećena je povezanost zavisna od kumulativne doze. Jedna studija uključila je populaciju koja se sastojala od 71533 slučaja bazocelularnog karcinoma (BCC) i 8629 slučajeva planocelularnog karcinoma (SCC), uparenih sa 1430833, odnosno 172462 kontrole u populaciji. Velika upotreba hidrohlorotiazida (≥50000 mg kumulativno) bila je povezana sa prilagođenim OR od 1,29 (95% CI: 1,23-1,35) za BCC i 3,98 (95% CI: 3,68-4,31) za SCC. Primećena je jasna povezanost odgovora i kumulativne doze i za BCC i za SCC. Druga studija pokazala je moguću povezanost između karcinoma usana (SCC) i izlaganja hidrohlorotiazidu: 633 slučaja karcinoma usana upareno je sa 63067 kontrola u populaciji, primenom strategije uzorkovanja iz rizične grupe (engl. risk-set sampling). Pokazana je povezanost odgovora i kumulativne doze sa prilagođenim OR 2,1 (95% CI: 1,7-2,6) sa povećanjem na OR 3,9 (3,0-4,9) za veliku upotrebu hidrohlorotiazida (~25000 mg) i na OR 7,7 (5,7-10,5) za najveću kumulativnu dozu (~100000 mg) (takođe videti odeljak 4.4).

Valsartan/hidrohlortiazid

Sistemska raspoloživost hidrohlortiazida je smanjena za oko 30% kada se primenjuje istovremeno sa valsartanom. Na kinetiku valsartana ne utiče značajno istovremena primena hidrohlortiazida. Ova zabeležena interakcija nema uticaja na kombinovanu upotrebu valsartana i hidrohlortiazida, pošto su kontrolisana klinička ispitivanja pokazala jasno antihipertenzivno dejstvo, veće nego što se može postići sa bilo kojom od aktivnih supstanci kada se daju samostalno ili sa placebom.

Valsartan

Resorpcija

Posle oralne primene samog valsartana, maksimalna koncentracija valsartana u plazmi postiže se za 2–4 sata. Prosečna apsolutna bioraspoloživost je 23%. Hrana smanjuje izloženost valsartanu (mereno površinom ispod krive_PIK) za oko 40% i maksimalnu koncentraciju u plazmi (Cmax) za oko 50%, iako su od oko 8 sati po doziranju, koncentracije valsartana u plazmi slične u grupama koje lek uzimaju na pun i na prazan stomak. Ovo smanjenje vrednosti PIK, međutim, ne prati klinički značajno smanjenje terapijskog dejstva, tako da se valsartan tako može davati sa hranom ili bez nje.

14 od 18

Distribucija

U ravnotežnom stanju volumen distribucije valsartana nakon intravenske primene je oko 17 litara, što pokazuje da se valsartan ne distribuira intenzivno u tkiva. Valsartan se u velikoj meri vezuje za proteine plazme (94–97%), uglavnom za albumin.

Biotransformacija

Valsartan se ne biotransformiše u velikoj meri i samo oko 20% doze je otkriveno u obliku metabolita. Hidroksilni metabolit je identifikovan u malim koncentracijama (manje od 10% vrednosti PIK valsartana). Ovaj metabolit je farmakološki neaktivan.

Eliminacija

Valsartan pokazuje multieksponencijalnu kinetiku razlaganja (t½α <1 sat i t½ß oko 9 sati). On se primarno eliminiše fecesom (oko 83% doze) i urinom (oko 13% doze), uglavnom u neizmenjenom obliku.

Posle intravenske primene, klirens u plazmi valsartana je oko 2 L/h, a njegov renalni klirens je 0,62 L/h (približno 30% od ukupnog klirensa). Poluvreme eliminacije valsartana je 6 sati.

Hidrohlortiazid

Resorpcija

Resorpcija hidrohlortiazida nakon oralne doze je brza (Tmax oko 2 sata). Povećanje PIK-a je linearno i proporcionalno dozi u okviru terapijskih okvira.

Uticaj hrane na resorpciju, ukoliko postoji, ima mali klinički značaj. Apsolutna bioraspoloživost hidrohlortiazida je 70% nakon oralne primene.

Distribucija

Evidentan volumen distribucije je 4-8 L/kg.

Hidrohlortiazid u cirkulaciji se vezuje za proteine plazme (40-70%), uglavnom za albumin.

Hidrohlortiazid se akumulira u eritrocitima sa koncentracijom koja je približno 3 puta veća od one u plazmi.

Eliminacija

Hidrohlortiazid se pretežno eliminiše u neizmenjenom obliku. Hidrohlortiazid se eliminiše iz plazme sa poluvremenom eliminacije od 6–15 sati u terminalnoj fazi eliminacije. Nema promene u kinetici hidrohlortiazida pri ponovnom uzimanju doze, a akumulacija je minimalna ako se dozira jednom dnevno. Više od 95% resorbovane doze se izlučuje u nepromenjenom obliku urinom. Bubrežni klirens se odvija pasivnom filtracijom i aktivnim izlučivanjem u bubrežne tubule.

Posebne populacije

Starije osobe

Nešto veća sistemska izloženost valsartanu bila je zapažena kod nekih starijih osoba nego kod mlađih osoba; međutim, nije se pokazalo da ovo ima bilo kakav klinički značaj.

Ograničeni podaci ukazuju da je sistemski klirens hidrohlortiazida smanjen i kod zdravih i kod starijih pacijenata sa hipertenzijom, u poređenju sa zdravim mlađim dobrovoljcima.

Oštećenje funkcije bubrega

Pri preporučenoj dozi kombinacije valsartan/hidrohlortiazid nije potrebno prilagođavanje doze za pacijente sa brzinom glomerularne filtracije od 30–70 mL/min.

Nema dostupnih podataka o primeni kombinacije valsartan/hidrohlortiazid kod pacijenata sa teškim renalnim oštećenjem (klirens kreatinina <30 mL/min) i kod pacijenata na dijalizi. Valsartan se u velikoj meri vezuje za proteine plazme i ne može se ukloniti dijalizom, dok se klirens hidrohlortiazida može postići dijalizom.

U slučaju oštećene funkcije bubrega, prosečna maksimalna koncentracija u plazmi i vrednost PIK-a za hidrohlortiazid su povećane i stepen urinarne ekskrecije je smanjen. Kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije bubrega, zabeleženo je trostruko povećanje vrednosti PIK hidrohlortiazida. Kod

15 od 18

pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega, zabeleženo je povećanje vrednosti PIK 8 puta. Hidrohlortiazid je kontraindikovan kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (videti odeljak 4.3).

Oštećenje funkcije jetre

U farmakokinetičkim ispitivanjima kod pacijenata sa blago (n=6) do umereno (n=5) oštećenom funkcijom jetre, izloženost valsartanu bila je povećana približno 2 puta u poređenju sa zdravim dobrovoljcima (videti odeljke 4.2 i 4.4).

Ne postoje dostupni podaci o upotrebi valsartana kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (videti odeljak 4.3). Oboljenje jetre nije značajno uticalo na farmakokinetiku hidrohlortiazida.

Potencijalna toksičnost kombinacije valsartan/hidrohlortiazid posle oralne primene ispitivana je na pacovima i marmozetima u studijama koja su trajala i do šest meseci. Nije bilo nalaza koji bi mogli da isključe primenu terapijskih doza kod ljudi.

Promene koje su se javile sa ovom kombinacijom u ispitivanjima hronične toksičnosti najverovatnije su bile izazvane valsartanskom komponentom. Toksikološki ciljni organ bili su bubrezi, a reakcija je bila izraženija kod marmozeta nego kod pacova. Ova kombinacija je dovela do oštećenja funkcije bubrega (nefropatija sa tubularnom bazofilijom, povećanje koncentracije uree u plazmi, kreatinina u plazmi i kalijuma u serumu, povećanje zapremine urina i urinarnih elektrolita sa 30 mg/kg/dan valsartana + 9 mg/kg/dan hidrohlortiazida kod pacova i 10 + 3 mg/kg/dan kod marmozeta), verovatno usled izmenjene renalne hemodinamike. Ove doze kod pacova, predstavljaju 0,9 i 3,5 puta veću dozu od maksimalne preporučene humane doze valsartana i hidrohlortiazida na osnovu mg/m2. Ove doze kod marmozeta predstavljaju 0,3 i 1,2 puta veću dozu od maksimalne preporučene humane doze valsartana i hidrohlortiazida na osnovu mg/m2. (Proračun pretpostavlja oralnu dozu od 320 mg/dnevno valsartana u kombinaciji sa 25 mg/dnevno hidrohlortiazida i pacijenta od 60 kg.)

Velike doze kombinacije valsartan/hidrohlortiazid izazivaju smanjenje vrednosti parametara crvenih krvnih zrnaca (broj crvenih krvnih zrnaca, hemoglobin, hematokrit od 100 + 31 mg/kg/dan kod pacova 30 +

9 mg/kg/dan kod marmozeta). Ove doze kod pacova, istim redosledom, predstavljaju 3,0 i 12 puta veću dozu od maksimalne preporučene humane doze valsartana i hidrohlortiazida na osnovu mg/m2. Ove doze kod marmozeta, istim redosledom, predstavljaju 0,9 i 3,5 puta veću dozu od maksimalne preporučene humane doze valsartana i hidrohlortiazida na osnovu mg/m2. (Proračun pretpostavlja oralnu dozu od 320 mg/dnevno valsartana u kombinaciji sa 25 mg/dnevno hidrohlortiazida i pacijenta od 60 kg.)

Kod marmozeta, oštećenja su zabeležena na sluzokoži želuca (od 30 + 9 mg/kg/dan). Ova kombinacija je u bubrezima dovela i do hiperplazije dovodnih ateriola (sa 600 + 188 mg/kg/dan kod pacova i od 30 +

9 mg/kg/dan kod marmozeta). Ove doze kod marmozeta, istim redosledom, predstavljaju 0,9 i 3,5 puta veću dozu od maksimalne preporučene humane doze valsartana i hidrohlortiazida na osnovu mg/m2. Ove doze kod pacova, istim redosledom, predstavljaju 18 i 73 puta veću dozu od maksimalne preporučene humane doze valsartana i hidrohlortiazida na osnovu mg/m2. (Proračun pretpostavlja oralnu dozu od 320 mg/dnevno valsartana u kombinaciji sa 25 mg/dnevno hidrohlortiazida i pacijenta od 60 kg.)

Jasno je da su ova spomenuta dejstva nastala usled farmakoloških efekata visokih doza valsartana (blokada angiotenzina II indukovana inhibicijom oslobađanja renina, sa stimulacijom ćelija koje proizvode renin), i takođe se javljaju i sa ACE inhibitorima. Izgleda da ovi nalazi nemaju značaja za primenu terapijskih doza valsartana kod ljudi.

Kombinacija valsartan/hidrohlortiazid nije ispitana kada su u pitanju mutagenost, prekidi hromozoma ili kancerogenost, pošto nema dokaza o interakciji između ove dve supstance.

Međutim, ovi testovi su izvedeni odvojeno sa valsartanom i hidrohlortiazidom i nije bilo dokaza o mutagenosti, prekidu hromozoma ili kancerogenosti.

16 od 18

Kod pacova, doze valsartana koje su toksične za skotnu ženku (600 mg/kg/dnevno) tokom poslednjih dana gestacije i laktacije dovele su do manjeg preživljavanja, manjeg dobijanja na težini i kašnjenja u razvoju (odvajanje ušne školjke i otvaranje ušnog kanala) mladunaca (videti odeljak 4.6). Ove doze kod pacova (600 mg/kg/dnevno) su približno 18 puta veće od maksimalne preporučene humane doze na osnovu mg/m2 (u proračunu se pretpostavlja oralna doza od 320 mg/dnevno i pacijent od 60 kg). Slični nalazi su zabeleženi sa kombinacijom valsartan/hidrohlortiazid kod pacova i zečeva. U istraživanju embrio-fetalnog razvoja (segment II) nije bilo dokaza o teratogenosti, međutim, zapažena je fetotoksičnost povezana sa toksičnošću kod majke.

Valsacombi, 320 mg/12,5 mg film tablete: Jezgro film tablete:

Celuloza, mikrokristalna; Laktoza, monohidrat; Magnezijum-stearat; Kroskarmeloza-natrijum; Povidon K25;

Silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni.

Film obloga tablete: Hipromeloza;

Titan-dioksid (E171); Makrogol;

Gvožđe(III)-oksid, crveni (E172)

Valsacombi, 320 mg/25 mg film tablete: Jezgro film tablete:

Celuloza, mikrokristalna; Laktoza, monohidrat; Magnezijum-stearat; Kroskarmeloza-natrijum; Povidon K25;

Silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni.

Film obloga tablete: Hipromeloza;

Titan-dioksid (E171); Makrogol;

Gvožđe(III)-oksid, žuti (E172).

Inkompatibilije nisu poznate.

5 godina

Čuvati na temperaturi do 30°C, u originalnom pakovanju radi zaštite od vlage i svetlosti.

17 od 18

Unutrašnje pakovanje: Blister (PVC/PE/PVDC//Al) sa 14 film tableta.

Spoljašnje pakovanje: Složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 2 blistera sa po 14 film tableta (ukupno 28 film tableta) i Uputstvo za lek.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Lek Valsacombi, film tablete, sadrže dve aktivne supstance koje se nazivaju valsartan i hidrohlortiazid. Obe ove supstance pomažu u kontroli visokog krvnog pritiska (hipertenzije).

- Valsartan spada u grupu lekova koji su poznati kao „antagonisti angiotenzin II receptora”, koji pomažu u kontroli visokog krvnog pritiska. Angiotenzin II je supstanca u organizmu koja izaziva sužavanje krvnih sudova i tako prouzrokuje povećanje krvnog pritiska. Valsartan deluje tako što blokira dejstvo angiotenzina II. Kao rezultat toga, krvni sudovi se opuštaju, i krvni pritisak se smanjuje.

- Hidrohlortiazid spada u grupu lekova koji se zovu tiazidni diuretici (poznatih i kao „tablete za izbacivanje viška tečnosti”). Hidrohlortiazid povećava izlučivanje mokraće, što takođe snižava krvni pritisak.

Lek Valsacombi se koristi u lečenju visokog krvnog pritiska koji se ne može na odgovarajući način kontrolisati samo jednim lekom (valsartanom ili hidrohlortiazidom).

Visok krvni pritisak povećava radno opterećenje srca i arterija. Ako se ne leči, može doći do oštećenja krvnih sudova mozga, srca i bubrega, što može da dovede do moždanog udara, slabosti srca (srčane insuficijencije) ili slabosti bubrega (bubrežne insuficijencije). Visok krvni pritisak povećava rizik od srčanog udara. Smanjenje krvnog pritiska na normalne vrednosti smanjuje rizik od nastanka ovih poremećaja.

Lek Valsacombi ne smete uzimati:

- ukoliko ste alergični (preosetljivi) na valsartan, hidrohlortiazid, derivate sulfonamida (supstance koje su hemijski srodne sa hidrohlortiazidom) ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6);

- ukoliko ste trudni više od 3 meseca (takođe, bolje je izbegavati lek Valsacombi i u ranoj trudnoći – videti odeljak „Trudnoća i dojenje“);

- ukoliko imate teško oboljenje jetre, oštećenje malih žučnih kanala u jetri (bilijarna ciroza) koje dovodi do nakupljanja žuči u jetri (holestaza);

- ukoliko imate teško oboljenje bubrega;

ukoliko ne možete da mokrite, ako Vaše telo ne može stvarati mokraću (anurija); - ako ste na dijalizi;

- ukoliko Vam je koncentracija kalijuma ili natrijuma u krvi manja od uobičajene, ili ako Vam je koncentracija kalcijuma u krvi veća od uobičajene, uprkos terapiji;

- ukoliko imate giht;

- ukoliko imate dijabetes ili oštećenu bubrežnu funkciju i lečite se lekom za smanjenje krvnog pritiska koji se naziva aliskiren.

Ako se bilo šta od gore navedenog odnosi na Vas, nemojte uzimati ovaj lek i obratite se svom lekaru.

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa svojim lekarom ili farmaceutom pre nego što uzmete lek Valsacombi:

- ako uzimate lekove koji štede kalijum, suplemente za nadoknadu kalijuma, zamene za so koje sadrže kalijum ili druge lekove koji povećavaju koncentraciju kalijuma u krvi, kao što je heparin. Lekar će možda morati redovno da kontroliše koncentraciju kalijuma u Vašoj krvi;

- ako imate malu koncentraciju kalijuma u krvi; - ako imate proliv ili teško povraćanje;

- ako uzimate velike doze tableta za izbacivanje tečnosti (diuretika); - ako imate teško oboljenje srca;

- ako imate slabost srca ili ste imali srčani udar. Pažljivo pratite uputstva Vašeg lekara o doziranju leka. Vaš lekar će možda želeti da proveri i funkciju Vaših bubrega;

- ako imate suženje bubrežnih arterija;

- ako Vam je nedavno urađeno presađivanje (transplatacija) bubrega;

- ako patite od hiperaldosteronizma: to je oboljenje kada nadbubrežne žlezde proizvode previše hormona aldosterona. Ako se to odnosi na Vas, ne preporučuje se upotreba leka Valsacombi;

2 od 9

- ako imate bolesti jetre ili bubrega;

- ako ste ikada imali oticanje jezika i lica uzrokovano alergijskom reakcijom zvanom angioedem prilikom uzimanja drugog leka (uključujući ACE inhibitore) recite svom lekaru. Ako se ovi simptomi jave dok uzimate lek Valsacombi, odmah prestanite sa uzimanjem leka Valsacombi i nikada više ga nemojte uzimati. Pogledajte odeljak 4, „Moguća neželjena dejstva”;

- ako imate povišenu telesnu temperaturu, osip i bol u zglobovima, što može biti znak sistemskog lupusa eritematozusa (SLE, to je tzv. autoimuno oboljenje);

- ako imate dijabetes, giht, visoku koncentraciju holesterola ili masnoća u krvi;

- ako ste nekada imali alergijske reakcije upotrebom drugih lekova za snižavanje krvnog pritiska iz ove grupe (antagonisti angiotenzin II receptora) ili ako imate alergiju ili astmu;

- ako primetite slabljenja vida ili osetite bol u očima. To mogu biti simptomi nakupljanja tečnosti u vaskularnom delu oka (horoidalna efuzija) ili povećanja pritiska u oku, a mogu nastati u roku od nekoliko sati do nedelja od uzimanja leka Valsacombi. Ako se ne leči, može dovesti do trajnog gubitka vida. Ako ste ranije imali alergijsku reakciju na penicilin ili sulfonamide možete biti izloženi većem riziku od razvoja ovog stanja;

- ako uzimate neki od sledećih lekova koji se koriste za lečenje visokog krvnog pritiska:

- „ACE inhibitore” (kao što su enalapril, lizinopril, ramipril), posebno ukoliko imate oboljenje bubrega povezano sa dijabetesom (dijabetesna nefropatija),

- aliskiren.

- ako ste imali rak kože ili ako Vam se pojavi neočekivana lezija (promena) na koži tokom lečenja. Lečenje hidrohlorotiazidom, naročito dugotrajna primena uz visoke doze, može da poveća rizik od nekih vrsta raka kože ili usana (nemelanomski karcinom kože). Zaštitite svoju kožu od izlaganja suncu i UV zracima za vreme uzimanja leka Valsacombi;

- ukoliko ste osetili poteškoće prilikom disanja ili ste imali probleme sa plućima (uključujući inflamaciju ili vodu u plućima) nakon upotrebe hidrohlortiazida u prošlosti. Ukoliko se razvije ozbiljan nedostatak vazduha ili otežano disanje nakon uzimanja leka Valsacombi, potražite odmah medicinsku pomoć.

Vaš lekar će povremeno proveravati funkciju Vaših bubrega, krvni pritisak i koncentraciju elektrolita u krvi (npr. kalijuma).

Pogledati takođe odeljak „Lek Valsacombi ne smete uzimati”.

Lek Valsacombi može uzrokovati povećanu osetljivost kože na sunce.

Ne preporučuje se upotreba leka Valsacombi kod dece i adolescenata mlađih od 18 godina.

Morate obavestiti svog lekara ako mislite da ste trudni (ili planirate trudnoću). Lek Valsacombi se ne preporučuje tokom rane trudnoće, i ne sme se uzimati ako ste trudni više od tri meseca, s obzirom da može ozbiljno naškoditi Vašoj bebi ako se koristi u tom periodu (videti odeljak „Trudnoća i dojenje“).

Drugi lekovi i lek Valsacombi

Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove.

Uzimanje leka Valsacombi sa nekim drugim lekovima može uticati na terapijski efekat. Možda će biti neophodno da promenite dozu ili da preduzmete druge mere opreza ili u nekim slučajevima, da prekinete uzimanje nekog leka. Ovo se posebno odnosi na sledeće lekove:

- litijum, lek koji se koristi za lečenje nekih psihijatrijskih oboljenja;

- lekovi ili supstance koje mogu povećati koncentraciju kalijuma u Vašoj krvi. U te lekove spadaju suplementi za nadoknadu kalijuma, zamene za so koje sadrže kalijum, lekovi koji štede kalijum i heparin;

- lekovi koji mogu smanjiti količinu kalijuma u krvi kao što su: diuretici („tablete za izbacivanje tečnosti”), kortikosteroidi, laksativi, karbenoksolon, amfotericin ili penicilin G;

- neki antibiotici (iz grupe rifamicina), lek koji se koristi protiv odbacivanja transplantanta (ciklosporin) ili antiretrovirusni lek koji se koristi za lečenje HIV/AIDS infekcije ritonavir). Ovi lekovi mogu povećati efekat leka Valsacombi;

3 od 9

- lekovi koji mogu izazvati „torsades de pointes” (nepravilan rad srca), kao što su antiaritmici (lekovi za lečenje srčanih problema) i neki antipsihotici;

- lekovi koji mogu smanjiti koncentraciju natrijuma u Vašoj krvi, kao što su antidepresivi, antipsihotici, antiepileptici;

- lekovi koji se koriste za lečenje gihta, kao što je alopurinol, probenecid, sulfinpirazon; - terapijski vitamin D i suplementi kalcijuma;

- lekovi za lečenje šećerne bolesti (oralni preparati kao što su metformin, ili insulin);

- drugi lekovi koji se koriste za snižavanje krvnog pritiska uključujući metildopu, ACE inhibitore (kao što su enalapril, lizinopril, itd.) ili aliskiren;

- lekovi koji povećavaju krvni pritisak, kao što su noradrenalin illi adrenalin;

- digoksin ili drugi glikozidi digitalisa (lekovi koji se koriste za lečenje srčanih problema); - lekovi koji mogu povećati vrednosti šećera u krvi, kao što je diazoksid ili beta blokatori;

- citotoksični lekovi (koji se koriste u lečenju raka) kao što je metotreksat ili ciklosfosfamid;

- lekovi za ublažavanje bolova kao što su nesteroidni antiinflamatorni lekovi (NSAIL), uključujući selektivne inhibitore ciklooksigenaze-2 (COX-2 inhibitore) i acetilsalicilnu kiselinu, u dozi >3 g/dan;

- lekovi koji se koriste za opuštanje mišića kao što je tubokurarin;

- antiholinergički lekovi (lekovi koji se koriste za lečenje različitih poremećaja kao što su grčevi u stomaku, grč mokraćne bešike, astma, mučnina u toku vožnje, mišićni spazam, Parkinsonova bolest, i kao pomoć pri anesteziji);

- amantadin (lek koji se koristi u lečenju Parkinsonove bolesti i takođe se koristi za lečenje ili prevenciju određenih bolesti izazvanih virusima);

- holestiramin i holestipol (lekovi koji se koriste za lečenje visoke koncentracije masti u krvi); - ciklosporin, lek koji se koristi kod transplantacije da spreči odbacivanje organa;

- alkohol, sedativi i anestetici (lekovi sa uspavljujućim delovanjem ili lekovi za ublažavanje bolova na primer tokom operacije);

- kontrastna sredstva koja sadrže jod (lekovi koji se koriste za snimanje tokom pregleda).

Uzimanje leka Valsacombi sa hranom, pićima i alkoholom

Lek Valsacombi može da se uzima uz obrok ili nezavisno od njega.

Izbegavajte uzimanje alkohola dok se ne posavetujete sa lekarom. Alkohol može da dovede do još većeg smanjenja krvnog pritiska i/ili poveća rizik od pojave vrtoglavice i nesvestice.

Trudnoća i dojenje

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu za savet pre nego što uzmete ovaj lek.

 Ukoliko ste trudni ili planirate trudnoću, obavestite svog lekara

Lekar će obično savetovati da prestanete da uzimate lek Valsacombi pre nego što zatrudnite ili čim saznate da ste trudni, i savetovaće Vam da uzimate neki drugi lek umesto leka Valsacombi. Lek Valsacombi se ne preporučuje u ranoj trudnoći i ne sme se uzimati posle trećeg meseca trudnoće, jer može ozbiljno da naškodi Vašoj bebi ako se koristi nakon trećeg meseca trudnoće.

 Ukoliko dojite ili planirate da počnete da dojite, obavestite svog lekara

Lek Valsacombi se ne preporučuje majkama koje doje, a lekar može da odabere drugu terapiju za Vas ukoliko želite da dojite, naročito ako je Vaša beba novorođenče ili ako je prevremeno rođena.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Pre nego što počnete da upravljate vozilom, rukujete mašinama ili da sprovodite neke druge aktivnosti koje zahtevaju koncentraciju, proverite kako lek Valsacombi deluje na Vas. Kao i mnogi drugi lekovi koji se koriste u terapiji visokog krvnog pritiska, lek Valsacombi može povremeno da izazove vrtoglavicu i da utiče na koncentraciju.

Lek Valsacombi sadrži laktozu

U slučaju intolerancije na pojedine šećere, obratite se Vašem lekaru pre upotrebe ovog leka.

Uvek uzimajte ovaj lek tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš lekar ili farmaceut. Ukoliko niste sigurni

4 od 9

proverite sa Vašim lekarom ili farmaceutom.

Osobe sa visokim krvnim pritiskom često ne primećuju nikakve znake ovog problema, nemaju nikakve tegobe i dobro se osećaju. Utoliko je značajnije da redovno idete na kontrolne preglede čak i ako se osećate dobro.

Lekar će Vam reći koliko tačno tableta leka Valsacombi da uzimate. U zavisnosti od Vašeg odgovora na terapiju, lekar može da preporuči veću ili manju dozu.

- Preporučena doza leka Valsacombi je jedna tableta dnevno.

- Nemojte menjati dozu i ne prekidajte lečenje, a da se prethodno ne posavetujete sa svojim lekarom. - Ovaj lek bi trebalo da se uzima svakoga dana u isto vreme, najbolje ujutru.

- Lek Valsacombi može da se uzima uz obrok ili nezavisno od njega. - Progutajte tabletu sa čašom vode.

Ako ste uzeli više leka Valsacombi nego što treba

Ako osetite ozbiljnu vrtoglavicu i/ili nesvesticu, lezite i odmah se obratite svom lekaru. Ako ste slučajno uzeli previše tableta, odmah se obratite lekaru, farmaceutu ili bolnici.

Ako ste zaboravili da uzmete lek Valsacombi

Ako zaboravite da uzmete dozu, uzmite je čim se setite. Međutim, ako je uskoro vreme za Vašu sledeću dozu, preskočite propuštenu dozu i uzmite narednu u uobičajeno vreme.

Ne uzimajte duplu dozu da biste nadoknadili preskočenu dozu.

Ako naglo prestanete da uzimate lek Valsacombi

Prekid terapije lekom Valsacombi može da izazove pogoršanje Vaše bolesti. Nemojte prestajati da uzimate lek, osim ako Vam to nije rekao lekar.

Ako imate dodatnih pitanja o upotrebi ovog leka, obratite se svom lekaru ili farmaceutu.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Neka neželjena dejstva mogu biti ozbiljna i ona zahtevaju hitnu medicinsku pomoć. Obratite se svom lekaru odmah ukoliko uočite:

- neki od sledećih simptoma angioedema: - otok lica, jezika ili ždrela,

- otežano gutanje,

- koprivnjaču i otežano disanje,

- teško oboljenje kože, koje izaziva osip, crvenilo, plikove na usnama, očima ili ustima, ljuštenje kože, povišenu telesnu temperaturu (toksična epidermalna nekroliza),

- oslabljeni vid, ili bol u očima usled visokog pritiska (mogući znaci nakupljanja tečnosti u vaskularnom delu oka (horoidalna efuzija) ili akutnog glaukoma zatvorenog ugla),

- povišenu telesnu temperaturu, bol u grlu, veoma česte infekcije (agranulocitoza),

- ozbiljan gubitak daha, povišena telesna temperatura, slabost i konfuzija (akutni respiratorni distres).

Ova neželjena dejstva su veoma retka ili nepoznate učestalosti.

Ukoliko primetite neki od navedenih simptoma, prestanite sa uzimanjem leka Valsacombi i obratite se odmah svom lekaru (videti odeljak „Upozorenja i mere opreza”).

Ostala neželjena dejstva uključuju

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek): - kašalj,

5 od 9

- nizak krvni pritisak (hipotenzija),

- dehidratacija (sa simptomima žeđi, suvih usta i jezika, neredovnim uriniranjem, tamno prebojenim urinom, suve kože),

- bol u mišićima, - umor,

- peckanje ili utrnulost, - zamagljen vid,

- zvukovi (npr. šištanje, zujanje) u ušima (tinitus).

Veoma retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lek): - vrtoglavica,

- proliv,

- bol u zglobovima.

Nepoznata učestalost (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka): - otežano disanje,

- značajno smanjeno mokrenje,

- smanjena koncentracija natrijuma u krvi (nekada praćena sa mučninom, zamorom, zbunjenošću, osećanjem slabosti, konvulzijama) u teškim slučajevima

- smanjena koncentracija kalijuma u krvi (nekada sa slabošću mišića, grčenjem mišića, poremećajem srčanog ritma),

- niska koncentracija belih krvnih zrnaca (sa simptomima kao što su povišena telesna temperatura, infekcije na koži, bol u grlu ili ulkusi u ustima nastali usled infekcije, slabost),

- povećana koncentracija bilirubina u krvi (koja može u ozbiljnim slučajevima da izazove žutu prebojenost kože i beonjača),

- povećane koncentracije azota iz uree i kreatinina u krvi (što može da ukaže na poremećaj funkcije bubrega),

- povećana koncentracija mokraćne kiseline u krvi (koja može, u ozbiljnim slučajevima, da izazove giht),

- sinkopa (gubitak svesti).

Neželjena dejstva koja su zabeležena samo sa valsartanom ili samo sa hidrohlortiazidom.

Valsartan

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek): - vertigo,

- bol u stomaku.

Nepoznata učestalost (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka): - plikovi na koži (znaci buloznog dermatitisa),

- osip na koži sa svrabom ili bez njega zajedno sa nekim od sledećih znakova ili simptoma: povišena telesna temperatura, bol u zglobovima, bol u mišićima, otečeni limfni čvorovi i/ili simptomi slični gripu,

- osip, ljubičasto-crvene mrlje, povišena telesna temperatura, svrab (simptomi zapaljenja krvnih sudova),

- smanjen broj krvnih pločica (nekada sa neuobičajenim krvarenjem ili modricama),

- visoka koncentracija kalijuma u krvi (nekada sa grčenjem mišića, poremećajem srčanog ritma),

- alergijske reakcije (sa simptomima kao što su osip, svrab, koprivnjača, otežano disanje ili gutanje, vrtoglavica),

- oticanje uglavnom lica i grla, osip, svrab,

- povećanje vrednosti parametara funkcije jetre,

- smanjenje koncentracije hemoglobina i procenta crvenih krvnih zrnaca u krvi (oba simptoma, u ozbiljnim slučajevima, mogu da izazovu anemiju),

- oštećenje funkcije bubrega,

- smanjena koncentracija natrijuma u krvi (što može izazvati zamor, konfuziju, trzaje mišića i/ili konvulzije u teškim slušajevima).

6 od 9

Hidrohlortiazid

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek): - smanjena koncentracija kalijuma u krvi,

- povećanje koncentracije lipida u krvi.

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek): - smanjena koncentracija natrijuma u krvi,

- smanjena koncentracija magnezijuma u krvi,

- povećana koncentracija mokraćne kiseline u krvi, - osip koji svrbi ili druge vrste osipa,

- smanjen apetit,

- blaga mučnina i povraćanje,

- vrtoglavica, nesvestica prilikom ustajanja, - impotencija.

Retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek): - oticanje i stvaranje plikova po koži (zbog povećane osetljivosti na sunce),

- povećana koncentracija kalcijuma u krvi, - povećana koncentracija šećera u krvi,

- prisustvo šećera u mokraći,

- pogoršanje dijabetičkog metaboličkog statusa,

- otežano pražnjenje creva, proliv, nelagodnost u želucu ili crevima, poremećaj funkcije jetre koji se manifestuje zajedno sa žutom prebojenošću kože i očiju,

- nepravilan srčani ritam, - glavobolja,

- poremećaj sna,

- tužno raspoloženje (depresija),

- smanjen broj krvnih pločica (ponekad sa krvarenjem ili modricama ispod kože), - vrtoglavica,

- osećaj trnjenja ili peckanja, - poremećaji vida.

Veoma retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lek):

- zapaljenje krvnih sudova sa simptomima kao što su osip, purpurno-crvene tačkice, povišena telesna temperatura (vaskulitis),

- osip, svrab, koprivnjača, plikovi, otežano disanje ili gutanje, vrtoglavica (hipersenzitivne reakcije),

- osip na licu, bolovi u zglobovima, mišićni poremećaj, povišena telesna temperatura (eritemski lupus), - jak bol u gornjem delu stomaka (pankreatitis),

- otežano disanje sa povišenom telesnom temperaturom, kašalj, zviždanje u grudima koje se javlja tokom disanja, nedostatak vazduha (poremećaj disajnih puteva koji uključuje pneumonitis i edem pluća),

- bledilo kože, umor, nedostatak vazduha, taman urin (hemolitička anemija),

- povišena telesna temperatura, bol u grlu sa čirevima u ustima koji su izazvani infekcijama (leukopenija),

- zbunjenost, umor, trzanje mišića i grčevi, ubrzano disanje (hipohloremična alkaloza).

Nepoznata učestalost (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka) - rak kože i usana (nemelanomski karcinom kože),

- slabost, modrice i česte infekcije (aplastična anemija),

- izraženo smanjenje mokrenja (mogući znaci poremećaja funkcije bubrega ili bubrežne slabosti),

- osip, crvenilo kože, stvaranje plikova po usnama, očima ili ustima, ljuštenje kože, groznica (mogući znaci multiformnog eritema),

- grčevi u mišićima,

- groznica (povišena telesna temperatura), - slabost (astenija).

7 od 9

Ukoliko neko neželjeno dejstvo postane ozbiljno ili primetite neko neželjeno dejstvo koje nije navedeno u ovom uputstvu, molimo Vas da o tome obavestite svog lekara ili farmaceuta.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara ili farmaceuta. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Nemojte koristiti lek Valsacombi posle isteka roka upotrebe naznačenog na spoljašnjem i unutrašnjem pakovanju nakon „Važi do:”. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Čuvati na temperaturi do 30°C, u originalnom pakovanju radi zaštite od vlage i svetlosti.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

Šta sadrži lek Valsacombi

- Aktivne supstance su: valsartan i hidrohlortiazid. Valsacombi, 320 mg/12,5 mg film tablete:

Jedna film tableta sadrži 320 mg valsartana i 12,5 mg hidrohlortiazida.

Valsacombi, 320 mg/25 mg film tablete:

Jedna film tableta sadrži 320 mg valsartana i 25 mg hidrohlortiazida.

- Pomoćne supstance

Valsacombi, 320 mg/12,5 mg film tablete

Jezgro film tablete: celuloza, mikrokristalna; laktoza, monohidrat; magnezijum-stearat; kroskarmeloza-natrijum; povidon K25 i silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni.

Film obloga tablete: hipromeloza; titan-dioksid (E171); makrogol; gvožđe(III)-oksid, crveni (E172).

Valsacombi, 320 mg/25 mg film tablete:

Jezgro film tablete: celuloza, mikrokristalna; laktoza, monohidrat; magnezijum-stearat; kroskarmeloza-natrijum; povidon K25 i silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni.

Film obloga tablete: hipromeloza; titan-dioksid (E171); makrogol; gvožđe(III)-oksid, žuti (E172).

8 od 9

Kako izgleda lek Valsacombi i sadržaj pakovanja

Film tablete.

Valsacombi, 320 mg/12,5 mg, film tablete Ružičaste, ovalne, bikonveksne. Valsacombi, 320 mg/25 mg, film tablete

Bledožute, ovalne, bikonveksne, sa podeonom linijom na jednoj strani. Tableta se može podeliti na jednake doze.

Unutrašnje pakovanje: Blister (PVC/PE/PVDC//Al) sa 14 film tableta.

Spoljašnje pakovanje: Složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 2 blistera sa po 14 film tableta (ukupno 28 film tableta) i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač Nosilac dozvole:

KRKA-FARMA D.O.O. BEOGRAD, Jurija Gagarina 26/V/II, Beograd Proizvođač:

KRKA D.D. NOVO MESTO, Šmarješka cesta 6, Novo Mesto, Slovenija

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno Mart, 2024.

Režim izdavanja leka:

Lek se izdaje uz lekarski recept.

Broj i datum dozvole:

Valsacombi, 320 mg/12,5 mg, film tablete: 000457854 2023 od 06.03.2024. Valsacombi, 320 mg/25 mg, film tablete: 000457051 2023 od 06.03.2024.

9 od 9