Velcade® 3.5mg prašak za rastvor za injekciju

Lek Velcade je indikovan kao monoterapija ili u kombinaciji sa pegilovanim lipozomalnim doksorubicinom ili deksametazonom za lečenje odraslih pacijenata sa progresivnim multiplim mijelomom koji su prethodno završili bar jedan terapijski protokol i kod kojih je izvršena transplantacija matičnih ćelija hematopoeze ili su nepodobni za nju.

Lek Velcade u kombinaciji sa melfalanom i prednizonom, indikovan je u terapiji odraslih pacijenata obolelih od multiplog mijeloma koji prethodno nisu lečeni, a kod kojih se ne može primeniti visokodozna hemoterapija sa transplantacijom matičnih ćelija hematopoeze.

Lek Velcade u kombinaciji sa deksametazonom, ili sa deksametazonom i talidomidom je indikovan za indukcionu terapiju odraslih pacijenata obolelih od multiplog mijeloma koji prethodno nisu lečeni a kod kojih se može primeniti visokodozna hemoterapija sa transplantacijom matičnih ćelija hematopoeze.

Lek Velcade u kombinaciji sa rituksimabom, ciklofosfamidom, doksorubicinom i prednizonom je indikovan za terapiju odraslih pacijenata obolelih od mantle ćelijskog limfoma koji prethodno nisu lečeni, a kod kojih se ne može primeniti transplantacija hematopoetskih matičnih ćelija.

Lečenje lekom Velcade se mora započeti pod nadzorom lekara iskusnog u lečenju pacijenata sa kancerom, međutim lek Velcade može primeniti zdravstveni radnik koji je iskusan u primeni hemoterapije. Lek Velcade mora rekonstituisati zdravstveni radnik (videti odeljak 6.6).

Doziranje za terapiju progresivnog multiplog mijeloma (pacijenti koji su prethodno dobili najmanje jedan terapijski protokol)

Monoterapija

Lek Velcade 3,5 mg prašak za rastvor za injekciju se primenjuje intravenskom ili subkutanom injekcijom u preporučenoj dozi od 1,3 mg/m2 telesne površine dva puta nedeljno tokom dve nedelje (1., 4., 8. i 11. dan) u terapijskom ciklusu koji traje 21 dan. Ovaj period od 3 nedelje smatra se terapijskim ciklusom.

Preporučuje se da pacijenti kod kojih je postignuta kompletna remisija, nakon postignutog odgovora, prime još dva dodatna ciklusa leka Velcade. Takođe se preporučuje da pacijenti koji reaguju na lek, ali kod kojih

nije postignuta kompletna remisija, prime ukupno 8 terapijskih ciklusa leka Velcade. Najmanje 72 sata treba da prođe između uzastopnih doza leka Velcade.

Preporučeno podešavanje doze tokom lečenja i ponovnog započinjanja terapije monoterapije

Terapiju lekom Velcade treba prekinuti pri pojavi bilo kakvih nehematoloških toksičnosti 3. stepena ili bilo kakvih hematoloških toksičnosti 4. stepena, osim neuropatije, kao što se objašnjava u daljem tekstu (pogledati takođe odeljak 4.4). Kada se povuku simptomi toksičnosti, lečenje lekom Velcade može da se započne ponovo sa dozom smanjenom za 25% (1,3 mg/m2 smanjeno na 1,0 mg/m2; 1,0 mg/m2 smanjeno na 0,7 mg/m2). Ukoliko se znaci toksičnosti ne povuku ili ukoliko se ponovo jave pri najnižoj dozi, treba razmotriti prekid terapije lekom Velcade, osim ako je korist od lečenja jasno veća od rizika.

Neuropatski bol i/ili periferna neuropatija

Pacijente kod kojih je lek Velcade izazvao neuropatski bol i/ili perifernu neuropatiju treba lečiti kako je prikazano u Tabeli 1. (videti odeljak 4.4). Pacijenti sa već postojećom teškom neuropatijom mogu se lečiti lekom Velcade samo posle brižljive procene odnosa rizika i koristi terapije.

Tabela 1: Preporučeno* prilagođavanje doze u slučaju neuropatije izazvane bortezomibom

*Na osnovu prilagođavanja doze u kliničkim ispitivanjima faze II i III kod multiplog mijeloma i postmarketinškog iskustva Stepenovanje je zasnovano na NCI Zajedničkim Toksičnim kriterijumima CTCAE v 4.0

** Dnevne aktivnosti ADL: odnosi se na spremanje obroka, kupovina namernica ili odeće, upotrebu telefona, upravljanje novcem, itd

*** Samostalna nega ADL: odnosi se na kupanje, oblačenje i svlačenje, samostalno hranjenje, upotrebu toaleta, uzimanje lekova i da osoba nije vezana za krevet.

Kombinovana terapija sa pegilovanim lipozomalnim doksorubicinom

Lek Velcade 3,5 mg prašak za rastvor za injekciju se primenjuje intravenskom ili subkutanom injekcijom u preporučenoj dozi od 1,3 mg/m2 telesne površine dva puta nedeljno tokom dve nedelje (1, 4, 8. i 11. dan) u terapijskom ciklusu koji traje 21 dan. Ovaj period od 3 nedelje smatra se terapijskim ciklusom. Najmanje 72 sata treba da prođe između uzastopnih doza leka Velcade.

Pegilovani lipozomalni doksorubicin se primenjuje u dozi 30 mg/m2 u danu 4 Velcade terapijskog ciklusa kao jednočasovna intravenska infuzija nakon injekcije leka Velcade.

Može se primeniti do 8 ciklusa ove kombinovane terapije, sve dok bolest ne progredira i dok pacijenti dobro podnose terapiju. Pacijenti koji dostignu kompletan odgovor mogu nastaviti sa terapijom najmanje 2 ciklusa nakon prvog evidentiranja kompletnog odgovora, iako ovo može zahtevati davanje više od 8 ciklusa. Pacijenti kod kojih se nastavlja smanjivanje koncentracije paraproteina nakon 8 ciklusa, takođe mogu da nastave sa terapijom sve dok dobro podnose terapiju i nastavljaju sa odgovorom.

Za dodatne informacije koje se odnose na lipozomalni doksorubicin videti odgovarajući Sažetak karakteristika leka.

Kombinacija sa deksametazonom

Lek Velcade 3,5 mg prašak za rastvor za injekciju se primenjuje intravenskom ili subkutanom injekcijom u preporučenoj dozi od 1,3 mg/m2 telesne površine dva puta nedeljno tokom dve nedelje (1, 4, 8. i 11. dan) u terapijskom ciklusu koji traje 21 dan. Ovaj period od 3 nedelje smatra se terapijskim ciklusom. Najmanje 72 sata treba da prođe između uzastopnih doza leka Velcade.

Deksametazon se primenjuje oralno u dozi od 20 mg u danima 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 i 12 Velcade terapijskog ciklusa.

Pacijenti koji dostignu odgovor ili imaju stabilnu bolest nakon 4 ciklusa ove kombinovane terapije mogu da nastave da primaju istu kombinaciju do maksimalno 4 dodatna ciklusa.

Za dodatne informacije koje se odnose na deksametazon videti odgovarajući Sažetak karakteristika leka.

Prilagođavanje doziranja kombinovane terapije kod pacijenata sa progresivnim multiplim mijelomom

Za prilagođavanje doziranja leka Velcade u kombinovanoj terapiji, slediti smernice za modifikaciju doziranja koje su opisane u delu za monoterapiju iznad.

Doziranje kod pacijenata sa prethodno nelečenim mutiplim mijelomom koji su nepodobni za transplantaciju hematopoetskim stem ćelijama

Kombinovana terapija sa melfalanom i prednizonom

Lek Velcade 3,5mg prašak za rastvor za injekciju se primenjuje intravenskom ili subkutanom injekcijom u kombinaciji sa oralnim melfalanom i oralnim predinsonom kako je prikazano u Tabeli 2. Period od 6 nedelja se smatra terapijskim ciklusom. U ciklusima 1 – 4, Velcade se primenjuje dva puta nedeljno (dan 1.; 4.; 8.; 11.; 22.; 25.; 29. i 32. dana). U ciklusima 5 – 9, Velcade se primenjuje jednom nedeljno (1.; 8.; 22. i 29. dana). Najmanje 72 sata treba da prođe između uzastopnih doza leka Velcade.

Melfalan i prednizon treba dati oralno u danima 1, 2, 3 i 4 u prvoj nedelji svakog Velcade terapijskog ciklusa.

Primenjuje se 9 terapijskih ciklusa ove kombinovane terapije.

Tabela 2 - Preporučeni dozni režim za lek Velcade u kombinaciji sa melfalanom i prednizonom

Lek Velcade primenjen dva puta nedeljno (Ciklus 1-4)

Lek Velcade primenjen jednom nedeljno (Ciklus 5-9)

Vc = Velcade; M = melfalan, P= prednizon

Preporuka za podešavanje doza prilikom terapije i ponovnog započinjanja kombinovane terapije sa melfalanom i prednizonom

Pre započinjanja novog terapijskog ciklusa:

• Broj trombocita mora biti ≥ 70 x 109/L i apsolutni broj neutrofila mora biti ≥1,0 x 109/L
• Nehematološka toksičnost mora biti svedena do 1. stepena ili osnovnog nivoa

Tabela 3 – Podešavanje doze u toku narednih ciklusa leka Velcade u kombinaciji sa melfalanom i prednizonom:

Za dodatne informacije o melfalanu i prednizonu konsultovati Sažetak karakteristika leka koji je odobren nosiocu dozvole za stavljanje u promet ovih lekova.

Doziranje kod pacijenata sa prethodno nelečenim mutiplim mijelomom koji su podobni za transplataciju matičnih ćelija hematopoeze (indukciona terapija)

Kombinovana terapija sa deksametazonom

Lek Velcade 3,5mg prašak za rastvor za injekciju se primenjuje intravenskom ili subkutanom injekcijom u preporučenoj dozi bortezomiba od 1,3 mg/m2 telesne površine dva puta nedeljno tokom dve nedelje (1., 4., 8. i 11. dan)) u terapijskom ciklusu koji traje 21 dan. Ovaj period od 3 nedelje smatra se terapijskim ciklusom. Najmanje 72 sata treba da prođe između uzastopnih doza leka Velcade.

Deksametazon se primenjuje oralno u dozi od 40mg u danima 1,2,3,4,8,9,10 i 11 Velcade terapijskog ciklusa.

Primenjuju se 4 terapijska ciklusa ove kombinovane terapije.

Kombinovana terapija sa deksametazonom i talidomidom

Lek Velcade 3,5mg prašak za rastvor za injekciju se primenjuje intravenskom ili subkutanom injekcijom u preporučenoj dozi bortezomiba od 1,3 mg/m2 telesne površine dva puta nedeljno tokom dve nedelje (1., 4., 8. i 11. dan) u terapijskom ciklusu koji traje 28 dana. Ovaj period od 4 nedelje smatra se terapijskim ciklusom. Najmanje 72 sata treba da prođe između uzastopnih doza leka Velcade.

Deksametazon se primenjuje oralno u dozi od 40mg u danima 1,2,3,4, 8,9,10 i 11, Velcade terapijskog ciklusa.

Talidomid se primenjuje oralno u dozi od 50mg dnevno u danima 1-14 i ukoliko se doza dobro podnosi, nakon toga povećati dozu na 100mg u danima 15-28 i nakon toga može da se poveća na 200mg dnevno od 2. ciklusa (videti Tabelu 4).

Primenjuju se 4 terapijska ciklusa ove kombinovane terapije. Preporučuje se da pacijenti sa najmanje parcijalnim odgovorom dobiju 2 dodatna ciklusa.

Tabela 4: Doziranje leka Velcade u kombinovanoj terapiji kod pacijenata sa prethodno nelečenim mutiplim mijelomom koji su podobni za transplataciju matičnih ćelija hematopoeze

Vc=Velcade; Dx=deksametazon; T=talidomid

a Doza talidomida se može povećati na 100mg od 3. nedelje 1. ciklusa samo ukoliko se 50mg dobro podnosi i na 200mg od 2. ciklusa ako se 100mg dobro podnosi

b Do 6 ciklusa se može davati pacijentima koji dostignu najmanje parcijalan odgovor nakon 4 ciklusa.

Prilagođavanje doze kod pacijenata koji su podobni za transplantaciju

Za prilagodjavanje doziranja leka Velcade potrebno je pratiti smernice za izmenu doze koje su opisane za monoterapiju.

Dodatno, kada se lek Velcade primenjuje u kombinaciji sa drugim hemioterapeuticima, treba razmotriti adekvatno smanjenje doze ovih lekova u slučaju pojave toksičnosti, a u skladu sa preporukama iz odgovarajućeg Sažetka karakteristika lekova.

Doziranje kod pacijenata sa prethodno nelečenim mantle ćelijskim limfomom (MCL, engl. mantle cell lymphoma)

Kombinovana terapija sa rituksimabom, ciklofosfamidom, doksorubicinom i prednizonom (VcR-CAP)

Lek Velcade 3,5 mg prašak za rastvor za injekciju se primenjuje intravenskom ili subkutanom injekcijom u preporučenoj dozi od 1,3 mg/m2 telesne površine dva puta nedeljno tokom dve nedelje u danima 1, 4, 8, i 11. dana nakon čega sledi period odmora od 10 dana u periodu od 12.-21. dana. Ovaj period od 3 nedelje smatra se terapijskim ciklusom. Preporučuje se 6 ciklusa, a u slučaju da je prvi odgovor zabeležen u 6. ciklusu,

mogu se primeniti dva dodatna cikusa leka Velcade. Najmanje 72 sata treba da prođe između dve uzastopne dozae leka Velcade.

Sledeći lekovi se primenjuju prvog dana svakog tronedeljnog terapijskog ciklusa lečenja lekom Velcade, kao intravenska infuzija: rituksimab 375 mg/m2, ciklofosfamid 750 mg/m2 i doksorubicin 50 mg/m2.

Prednizon se daje oralno u dozi od 100 mg/m2 u danima 1,2,3,4 i 5. dana svakog terapijskog ciklusa lečenja lekom Velcade.

Prilagodjavanje doze tokom terapije za pacijente sa prethodno nelečenim mantle ćelijskim limfomom

Pre početka novog ciklusa:

• Broj trombocita treba da bude ≥ 100000 ćelija/mikrolitru i absolutni broj neutrofila (ANC) treba da bude ≥ 1500 ćelija/ mikrolitru
• Broj trombocita treba da bude ≥ 75000 ćelija/mikrolitru kod pacijenata sa infiltracijom koštane srži ili sekvestracijom slezine.
• Hemoglobin ≥ 8 g/dL
• Nehematološke toksičnosti treba da se povuku do prvog stepena ili na početno stanje.

Terapija lekom Velcade se mora obustaviti na početku bilo koje nehematološke toksičnosti ≥ stepena 3, koje su povezane sa primenom leka Velcade (isključujući neuropatiju) ili hematološke toksičnosti ≥ stepena 3 (videti takođe odeljak 4.4). Za prilagođavanje doze videti Tabelu 5 ispod.

U skladu sa lokalnom standardnom praksom, faktori stimulacije granulocita mogu se primeniti za hematološke toksičnosti. Profilaksa upotrebom faktora stimulacije granulocita se treba uzeti u obzir u slučaju ponavljanog odlaganja primene terapijskog ciklusa. Treba razmotriti transfuziju trombocita za terapiju trombocitopenije kada je klinički opravdano.

Tabela 5: Prilagođavanje doze tokom terapije kod pacijenata sa prethodno nelečenim mantle ćelijskim limfomom

Dodatno, kada se lek Velcade primenjuje u kombinaciji sa drugim hemioterapeuticima, treba razmotriti adekvatno smanjenje doze ovih proizvoda u slučaju pojave toksičnosti, a u skladu sa preporukama iz odgovarajućeg Sažetka karakteristika leka.

Posebne populacije

Stariji

Nema podataka koji bi ukazivali da je podešavanje doze neophodno kod pacijenata starijih od 65 godina sa mutiplim mijelomom ili mantle ćelijskim limfomom.

Nema kliničkih ispitivanja o upotrebi leka Velcade kod starijih pacijenata sa prethodno nelečenim multiplim mijelomom koji su podobni za visokodoznu hemoterapiju sa transplantacijom matičnih ćelija hematopoeze. Zato se ne mogu preporučiti doze u ovoj populaciji.

U kliničkom ispitivanju sa pacijentima sa prethodno nelečenim mantle ćelijskim limfomom, 42,9% i 10,4% pacijenata izloženih leku Velcade je bilo starosti od 65-74 godina, odnosno ≥ 75 godina. Pacijenti starosti ≥ 75 godina, su oba režima, VcR-CAP kao i R-CHOP podnosili lošije (videti odeljak 4.8).

Oštećenje jetre

Kod pacijenata sa blagim poremećajem funkcije jetre ne zahteva se prilagođavanje doze i treba primenjivati preporučeno doziranje. Kod pacijenata sa umerenim ili teškim poremećajem funkcije jetre terapiju treba

započeti sa nižom dozom leka Velcade koja iznosi 0,7 mg/m2 po injekciji tokom prvog ciklusa, a nakon toga može se razmotriti povećanje doze do 1 mg/m2 ili dalje smanjenje doze do 0,5 mg/m2, na osnovu toga kako pacijent podnosi terapiju. (videti Tabelu 6 i odeljke 4.4. i 5.2).

Tabela 6: Preporučena modifikacija početne doze za lek Velcade kod pacijenata sa poremećajem funkcije jetre

Skraćenice:

SGOT – serumska glutamat-oksaloacetatna transaminaza AST – aspartat aminotransferaza

ULN – gornja granica normalnog opsega

*Zasnovano na NCI klasifikaciji za kategorizaciju oštećenja jetre (blago, umereno, teško)

Oštećenje bubrega

Farmakokinetika bortezomiba se ne menja kod pacijenata sa blagom do umerenom insuficijencijom bubrega (klirens kreatinina (CrCl > 20 mL/min/1,73 m2); s toga, kod ovih pacijenata, nije potrebno prilagođavati dozu. Nije poznato da li je farmakokinetika leka Velcade izmenjena kod pacijenata sa teškom insuficijencijom bubrega (CrCl < 20 mL/min/1,73 m2), koji nisu na dijalizi. S obzirom da se koncentracija leka Velcade može smanjiti tokom dijalize, lek treba primeniti nakon završene dijalize (videti odeljak 5.2).

Pedijatrijski pacijenti

Bezbednost i efikasnost leka Velcade kod dece ispod 18 godina starosti nije utvrđena (videti odeljke 5.1 i 5.2). Trenutno dostupni podaci su opisani u delu 5.1, ali se ne mogu dati preporuke za doziranje.

Način primene

Lek Velcade 3,5 mg prašak za rastvor za injekciju je namenjen za intravensku ili supkutanu primenu. Lek Velcade, 1 mg prašak za rastvor za injekciju je namenjen za intravensku primenu.

Lek Velcade se ne sme davati drugim načinima primene. Intratekalna primena je dovela do smrti.

Intravenska injekcija

Lek Velcade 3,5mg rekonstituisani rastvor se primenjuje u trajanju od 3-5 sekundi kao bolus injekcija kroz periferni ili centralni venski kateter, nakon čega se kateter ispira 9 mg/mL (0,9%) rastvorom natrijum hlorida za injekcije. Najmanje 72 sata treba da prođe između uzastopnih doza leka Velcade.

Supkutana injekcija

Lek Velcade 3,5mg rekonstituisan u rastvor se primenjuje supkutano u predeo butina (leva ili desna butina) ili abdomena (sa leve ili desne strane). Rastvor treba dati injekcijom supkutano po uglom od 45-90°. Treba menjati (rotirati) mesto primene injekcije prilikom davanja uzastopnih injekcija.

Ukoliko se jave lokalne reakcije na mestu supkutane primene leka Velcade, preporučuje se da se smanji koncentracija leka Velcade u rastvoru prilikom davanja leka sukutano (Velcade 3,5mg rekonstituisati da sadrži 1mg/mL umesto 2,5mg/mL) ili se preporučuje prebacivanje na intravensku primenu.

Kada se lek Velcade daje u kombinaciji sa drugim lekovima, pogledati Sažetke karakteristika tih lekova za instrukcije za primenu.

Preosetljivost na aktivnu supstancu, bor ili na bilo koju pomoćnu supstancu navedenu u odeljku 6.1. Akutna difuzna infiltrativna oboljenja pluća i perikarda.

Kada se lek Velcade daje u kombinaciji sa drugim lekovima, pogledajte Sažetke karakteristika ovih lekova za dodatne kontraindikacije.

Kada se lek Velcade daje u kombinaciji sa drugim lekovima, potrebno je pročitati Sažetke karakteristika ovih lekova pre započinjanja terapije lekom Velcade. Kada se primenjuje talidomid, posebnu pažnju usmeriti na testiranja na trudnoću i preventivne preporuke ukoliko je potrebno (videti odeljak 4.6).

Intratekalna primena

Dogodili su se fatalni ishodi prilikom zadesnog intratekalnog davanja leka Velcade. Lek Velcade 1mg je samo za intravensku upotrebu, dok je lek Velcade 3,5mg za intravensku ili supkutanu upotrebu. Lek Velcade se ne sme primenjivati intrakalno.

Gastrointestinalna toksičnost

Gastrointestinalna toksičnost, uključujući mučninu, dijareju, povraćanje i opstipaciju, vrlo često se

javljaju kod lečenja lekom Velcade. Prijavljivani su slučajevi ileusa (videti odeljak 4.8), zbog toga, pacijente kod kojih se javi opstipacija treba pažljivo pratiti.

Hematološka toksičnost

Terapija lekom Velcade je vrlo često povezana sa hematološkim poremećajima (trombocitopenija, neutropenija i anemija). U studijama sa pacijentima sa relapsom mutiplog mijeloma koji su lečeni lekom Velcade i kod pacijenata sa prethodno nelečenim MCL koji su lečeni lekom Velcade u kombinaciji sa rituksimabom, ciklofosfamidom, doksorubicinom i prednizonom (VcR-CAP), jedna od najčešćih hematoloških toksičnosti je bila prolazna trombocitopenija. Broj trombocita je bio najniži 11. dana svakog Velcade terapijskog ciklusa i tipično se vraćao na početne vrednosti do sledećeg ciklusa. Nije bilo dokaza o kumulativnoj trombocitopeniji. Najniži izmereni prosečan broj trombocita iznosio je približno 40% od početne vrednosti u studijama sa multiplim mijelomom sa jednim lekom i 50% u MCL studijama. Kod pacijenata sa uznapredovalim mijelomom težina trombocitopenije je bila povezana sa brojem trombocita pre lečenja: kod početnog broja trombocita <75000/mikrolitru, 90% od 21 pacijenta imalo je broj trombocita

≤25000/mikrolitru tokom studije, uključujući 14% <10000/mikrolitru; za razliku od njih, kod početnog broja trombocita >75000/mikrolitru, samo 14% od 309 pacijenata imalo je broj trombocita ≤ 25000/mikolitru tokom studije.

Kod pacijenata sa MCL (studija LYM-3002) javila se povećana incidenca (56,7% u odnosu na 5,8%) trombocitopenije ≥ stepena 3 u terapijskoj grupi koja je lečena lekom Velcade (VcR-CAP) u poređenju sa terapijskom grupom bez leka Velcade (rituksimab, ciklofosfamid, doksorubicin, vinkristin i prednizon (R- CHOP)). Obe grupe su bile slične u odnosu na ukupnu incidencu krvarenja svih stepena (6,3% u VcR-CAP

grupi i 5% u R-CHOP grupi) kao i u odnosu na krvarenja Stepena 3 i više (VcR-CAP: 4 pacijenta (1,7%); R- CHOP: 3 pacijenta (1,2%). U VcR-CAP grupi, 22,5% pacijenata je dobijalo transfuziju trombocita u odnosu na 2,9% pacijenata u R-CHOP grupi.

Gastrointestinalna i intracerebralna krvarenja su bila prijavljena u vezi sa terapijom leka Velcade. Zato, broj trombocita treba proveriti pre svake doze leka Velcade. Terapiju treba prekinuti kada broj trombocita iznosi

<25000/mikrolitru ili kada je u kombinaciji sa melfalanom i prednizonom broj trombocita ≤30000/mikrolitru (videti odeljak 4.2). Potencijalnu korist od lečenja treba pažljivo proceniti u odnosu na rizik, posebno u slučaju umerene do teške trombocitopenije i faktora rizika u pogledu krvarenja.

Kompletna krvna slika uključujući i broj trombocita treba da se prati tokom lečenja lekom Velcade. Treba razmotriti transfuziju trombocita za terapiju trombocitopenije kada je klinički opravdano. (videti odeljak 4.2).

Kod pacijenata sa MCL bila je primećena prolazna, reverzibilna neutropenija između ciklusa, bez dokaza o kumulativnoj neutropeniji. Broj neutrofila je bio najniži u 11. dana svakog Velcade terapijskog ciklusa i obično su se vraćali na početne vrednosti do sledećeg ciklusa. U studiji LYM-3002, faktori stimulacije su bili primenjeni kod 78% pacijenata u VcR-CAP grupi i kod 61% pacijenata u R-CHOP grupi. Obzirom da su pacijenti sa neutropenijom u povećanom riziku od infekcije, treba ih pratiti na znake i simptome infekcije i lečiti ih bez odlaganja. U skladu sa lokalnom standardnom praksom, faktori stimulacije granulocita mogu se primeniti za hematološke toksičnosti. Profilaksa upotrebom faktora stimulacije granulocita se treba uzeti u obzir ukoliko se ponavlja odlaganje u primeni terapijskog ciklusa (videti odeljak 4.2)

Reaktivacija herpes zoster virusa

Preporučuje se upotreba antivirusne profilakse kod pacijenata koji su lečeni lekom Velcade. U kliničkom ispitivanju Faze III kod pacijenata sa prethodno ne lečenim multiplim mijelomom, ukupna incidenca reaktivacije herpes zoster virusa je bila češća kod pacijenata koji su lečeni Velcade+melfalan+prednizon u odnosu na pacijente koji su dobijali melfalan+prednizon (14% prema 4%)

Kod pacijenata sa MCL (studija LYM-3002), incidenca herpes zoster infekcije je bila 6,7% u VcR-CAP grupi i 1,2% u R-CHOP grupi (videti odeljak 4.8).

Hepatitis B Virus (HBV) reaktivacija i infekcija

Kada se ritukskimab primenjuje u kombinaciji sa lekom Velcade, HBV skrining se uvek mora obaviti kod pacijenata koji su pod rizikom od HBV infekcije pre započinjanja terapije. Nosioci hepatitisa B i pacijenti sa hepatitisom B u anamnezi se moraju pažljivo pratiti za kliničke i laboratoriske znake aktivne hepatitis B infekcije tokom i nakon terapije rituksimabom u kombinaciji sa lekom Velcade. Treba razmotriti antivirusnu profilaksu. Pročitajte Sažetak karakteristika leka za rituksimab za više informacija.

Progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML)

Vrlo retki slučajevi sa nepoznatim uzrokom virusne infekcije John Cunningham (JC) koji su doveli do progresivne multifokalne leukoencefalopatije (PML) i smrti, prijavljeni su kod pacijenata lečenih lekom Velcade. Pacijenti kod kojih je dijagnostikovana PML su prethodno ili istovremeno dobijali imunosupresivnu terapiju. Naveći broj slučajeva je dijagnostikovan unutar 12 meseci od prve doze leka Velcade. Pacijente treba pratiti u regularnim intervalima na pojavu bilo kog novog ili pogoršanje postojećih neuroloških simptoma ili znakova koji mogu da nagoveste PML kao deo diferencijalne dijagnoze problema sa CNS-om. Ukoliko se sumnja na dijagnozu PML, pacijente treba uputiti kod specijaliste za PML i treba inicirati odgovarajuće dijagnostičke mere za PML. Ako se dijagnostikuje PML, obustaviti davanje leka Velcade.

Periferna neuropatija

Terapija lekom Velcade veoma često je udružena sa perifernom neuropatijom, uglavnom senzornom. Međutim, zabeleženi su i slučajevi teške motorne neuropatije sa ili bez senzorne periferne neuropatije.

Incidenca periferne neuropatije raste na početku lečenja, a zapaženo je da dostiže maksimum tokom 5. ciklusa.

Preporučuje se pažljivo praćenje pacijenata na simptome neuropatije, kao što su osećaj žarenja, hiperestezija, hipoestezija, parestezija, nelagodnost, neuropatski bol ili slabost.

U Fazi III kliničkog ispitivanja kada se upoređivao lek Velcade primenjen intravenski u odnosu na primenjen supkutano, incidenca događaja periferne neuropatije stepena ≥2 je bila 24% kod pacijenata u grupi koja je primala lek supkutano u odnosu 41% grupe koja je primala lek intravenski. (p=0,0124). Periferne neuropatije stepena ≥3 su se javile kod 6% pacijenata koji su bili u grupi koja je lek primala supkutano u odnosu na 16% pacijenata koji su lek primali intravenski (p=0,0264). Incidenca svih stepena periferne neuropatije sa lekom Velcade primenjenim intravenski je bila niža u prethodnim ispitivanjima kada je lek Velcade bio primenjen intravenski nego u kliničkom ispitivanju MMY-3021.

Pacijente kod kojih se javi ili im se pogorša već postojeća periferna neuropatija, treba podvrgnuti neurološkom pregledu i kod njih može biti neophodna izmena doze, režima doziranja ili prelazak na supkutanu primenu(videti odeljak 4.2).

Neuropatija se leči suportivnim merama i drugim terapijskim metodama

Treba razmotriti rano i redovno praćenje simptoma neuropatije koja zahteva hitno lečenje sa neurološkom evaluacijom kod pacijentata koji primaju lek Velcade u kombinaciji sa drugim lekovima za koje je poznato da su udruženi sa neuropatijom (na primer talidomid) i takođe treba razmotriti smanjenje doze ili obustavljanje terapije.

Pored periferne neuropatije, neuropatija autonomnog nervnog sistema može da doprinese pojavi nekih drugih neželjenih dejstava, kao što su posturalna hipotenzija i teška opstipacija sa ileusom. O neuropatiji autonomnog nervnog sistema i njenom uticaju na razvoj neželjenih reakcija postoji malo podataka.

Napadi

Napadi su retko beleženi kod pacijenata bez prethodne istorije napada ili epilepsije. Posebna pažnja je potrebna kod lečenja pacijenata sa bilo kakvim faktorima rizika za epileptičke napade.

Hipotenzija

Terapija lekom Velcade je često povezana sa ortostatskom/posturalnom hipotenzijom. U većini slučajeva, neželjene rekacije su po svojoj prirodi blaga do umerena i zapažaju se tokom celog toka lečenja. Pacijenti kod kojih se javila ortostatska hipotenzija prilikom upotrebe leka Velcade (primenjen intravenski) nisu imali znake ortostatske hipotenzije pre terapije ovim lekom. Većini pacijenata je bilo potrebno lečenje ortostatske hipotenzije. Mali broj pacijenata sa ortostatskom hipotenzijom imao je sinkope. Ortostatska/posturalna hipotenzija nije bila direktno izazvana bolusnom infuzijom leka Velcade. Mehanizam ovog događaja nije poznat, mada delimično može da bude posledica neuropatije autonomnog nervnog sistema. Neuropatija autonomnog nervnog sistema može biti povezana sa bortezomibom ili bortezomib može pogoršati neko već postojeće stanje, kao što je dijabetesna ili amiloidna neuropatija. Savetuje se oprez kod lečenja pacijenata sa sinkopom u anamnezi kada primaju lekove za koje se zna da izazivaju hipotenziju, kao i kod dehidriranih bolesnika usled ponovljenih dijareja ili povraćanja. Kod ortostatske/posturalne hipotenzije može se prilagoditi doza antihipertenziva, rehidrati pacijent ili primeniti mineralokortikosteroidi i/ili simpatomimetici. Pacijente treba uputiti da zatraže savet lekara ukoliko imaju simptome vrtoglavice, ošamućenosti ili napade nesvestice.

Sindrom posteriorne reverzibine leukoencefalopatije (PRES)

Sindrom posteriorne reverzibilne leukoencefalopatije (PRES) je prijavljen kod pacijenata koji su primali lek Velcade. Sindrom posteriorne reverzibine leukoencefalopatije (PRES je retko neurološko stanje koje je često reverzibilno, brzo se razvija, a simptomi bolesti uključuju napade, hipertenziju, glavobolju, letargiju, konfuziju, slepilo i druge vizuelne i neurološke poremećaje. Snimanje mozga, naročito MRI (magnetna rezonanca) se koristi za potvrđivanje dijagnoze. Kod pacijenata kod kojih se razvija sindrom posteriorne reverzibine leukoencefalopatije (PRES), prekinuti sa terapijom leka Velcade.

Srčana insuficijencija

Tokom lečenja bortezomibom uočen je akutni nastanak ili pogoršanje kongestivne srčane insuficijencije, i/ili smanjenje ejekcione frakcije leve komore. Retencija tečnosti može biti predisponirajući faktor za nastanak znakova i simptoma srčane insuficijencije. Pacijente sa faktorima rizika za dobijanje srčanog oboljenja ili već postojećim srčanim oboljenjem treba pažljivo pratiti.

EKG

Zabeleženi su izolovani slučajevi produženja QT-intervala u kliničkim studijama, ali uzročnost nije potvrdjena.

Plućne bolesti

Kod pacijenata na terapiji lekom Velcade, prijavljeni su retki slučajevi akutnih difuznih infiltrativnih oboljenja pluća nepoznate etiologije, kao što su pneumonitis, intersticijalna pneumonija, infiltracija pluća i akutni respiratorni distres sindrom (ARDS) (videti odeljak 4.8). Neki od ovih događaja su bili fatalni. Pre započinjanja terapije preporučuje se radiografija grudnog koša da bi poslužio kao osnov za praćenje eventualnih postterapijskih promena na plućima.

U slučaju pojave novih ili pogoršanja već postojećih simptoma (npr. kašalj, dispneja), neophodno je obaviti hitnu dijagnostičku evaluaciju i pacijenta treba odgovarajuće lečiti. Pre nastavka terapije lekom Velcade treba dobro razmotriti odnos koristi i rizika.

U kliničkom ispitivanju (kod dva pacijenta) koji su dobijali visoke doze citarabina (2 g/m2 dnevno) kontinuiranom infuzijom u toku 24 sata sa danorubicinom i lek Velcade zbog relapsne akutne mijelocitne leukemije umrli su usled akutnog respiratornog distres sindroma (ARDS) u ranim fazama terapije i studija je završena. Zbog toga se ovaj režim, sa istovremenom primenom visokih doza citarabina (2 g/m2 dnevno) kontinuiranom infuzijom u toku 24 sata, ne preporučuje.

Oštećenje bubrega

Bubrežne komplikacije su česte kod pacijenata sa multiplim mijelomom. Pacijente sa insuficijencijom bubrega treba pažljivo pratiti (videti odeljke 4.2 i 5.2).

Oštećenje jetre

Metabolizam bortezomiba se odvija u jetri dejstvom jetrinih enzima. Izloženost bortezomibu je povećana kod pacijenata sa umerenom ili teškom insuficijencijom jetre; kod ovih pacijenata je potrebno smanjiti doze leka Velcade i potrebno ih je pažljivo pratiti u smislu ispoljavanja toksičnih uticaja (videti odeljke 4.2 i 5.2).

Reakcije jetre

Retki slučajevi akutne insuficijencije jetre su zabeleženi kod pacijenata koji istovremeno primaju lek Velcade i druge lekove i koji imaju ozbiljna osnovna oboljenja. Zabeleženi su i porast enzima jetre, hiperbilirubinemija i hepatitis. Ove promene mogu biti reverzibilne posle prestanka primene bortezomiba (videti odeljak 4.8).

Sindrom lize tumora

Budući da je bortezomib citotoksičan agens koji može brzo da uništi maligne plazma ćelije i MCL ćelije, mogu se pojaviti komplikacije u vidu sindroma lize tumora. Pacijenti kod kojih postoji rizik od pojave sindroma lize tumora su oni sa velikom tumorskom masom pre lečenja. Ove pacijente treba pažljivo pratiti i preduzeti odgovarajuće mere opreza.

Mere opreza kod istovremene primene drugih lekova

Pacijente koji primaju bortezomib u kombinaciji sa jakim inhibitorima CYP3A4 treba pažljivo pratiti. Oprez je potreban kada se bortezomib kombinuje sa supstratima CYP3A4 ili CYP2C19 (videti odeljak 4.5).

Kod pacijenata koji primaju oralne hipoglikemike treba potvrditi normalnu funkciju jetre i te bolesnike pažljivo pratiti (videti odeljak 4.5).

Potencijalne reakcije posredovane imunskim kompleksima

Potencijalne reakcije posredovane imunim kompleksima, kao što su serumska bolest, poliartritis sa osipom i proliferativni glomerulonefritis, retko su prijavljivane. Terapiju bortezomibom treba prekinuti u slučaju pojave ozbiljnih reakcija.

Ispitivanja in vitro ukazuju da je bortezomib slab inhibitor citohrom P450 (CYP) izozima 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 i 3A4. Na osnovu ograničenog učešća (7%) CYP2D6 u metabolizmu bortezomiba, ne očekuje se da fenotip slabog metabolizera CYP2D6 utiče na ukupnu raspoloživost bortezomiba.

Studija interakcije ''lek-lek'' je procenjivala uticaj ketokonazola, snažnog inhibitora CYP3A4, na farmakokintetiku bortezomiba (primenjenog intravenski), rezultati su pokazali povećanje srednje vrednosti PIK bortezomiba od 35% (CI90 [1,032 do 1,772]), bazirano na podacima na 12 pacijenata. Zbog toga je potrebno pažljivo praćenje pacijenata kada se bortezomib daje u kombinaciji sa jakim inhibitorom CYP3A4 (npr. ketokonazol, ritonavir).

Studija interakcije ''lek-lek'' je procenjivala uticaj omeprazola jakog CYP2C19 inhibitora, na farmakokinetiku bortezomiba (primenjenog intravenski), rezultati su pokazali da nije bilo značajnog uticaja na farmakokinetiku bortezomiba, bazirano na podacima na 17 pacijenata.

Studija interakcije ''lek-lek'' je procenjivala uticaj rifampicina, snažnog induktora CYP3A4 na farmakokinetiku bortezomiba (primenjenog intravenski), pokazano je da dolazi do srednjeg smanjenja vrednosti PIK bortezomiba od 45%. Ovi podaci su dobijeni na grupi od 6 pacijenata. Prema tome, istovremena primena leka Velcade sa snažnim induktorima CYP3A4 (rifampicin, karbamazepin, fenitoin, fenobarbiton i kantarion (St. John's Wort)) se ne preporučuje, jer efikasnost leka može biti oslabljena. U istoj studiji interakcije ''lek-lek'' procenjivan je uticaj deksametazona, slabijeg induktora CYP3A4, na farmakokinetiku bortezomiba (primenjenog intravenski), pokazano je da nije bilo značajnog uticaja na farmakokinetiku bortezomiba, bazirano na podacima na 7 pacijenata.

Studija interakcije ''lek-lek'' je procenjivala je uticaj melfalan-prednizon na farmakokinetiku bortezomiba (primenjenog intravenski), pokazano je da se srednja vrednost PIK bortezomiba povećava 17%, bazirano na podacima kod 21 pacijenta, što se ne smatra klinički značajnim.

Tokom kliničkih ispitivanja, hipoglikemija i hiperglikemija su bile prijavljene kao česte i povremene kod pacijenata sa dijabetesom koji primaju oralne hipoglikemike. Kod pacijenata na oralnim antidijabeticima koji primaju lek Velcade trebalo bi pažljivo pratiti nivo glukoze u krvi i po potrebi prilagoditi dozu antidijabetika.

Kontracepcija kod žena i muškaraca

Muškarci i žene u reproduktivnom period moraju da koriste efikasne mere kontracepcije tokom lečenja i tokom perioda od 3 meseca posle terapije lekom Velcade.

Trudnoća

Za lek Velcade ne postoje klinički podaci o izlaganju tokom trudnoće. Teratogeni potencijal bortezomiba nije u potpunosti ispitan.

U pretkliničkim ispitivanjima, bortezomib nije uticao na embrionalni/fetalni razvoj fetusa pacova i kunića, pri najvišim podnošljivim dozama po majku. Nisu sprovedena ispitivanja na životinjama koja bi utvrdila uticaj leka na porođaj i postnatalni razvoj (videti odeljak 5.3). Lek Velcade se ne treba davati tokom trudnoće osim ukoliko kliničko stanje žene zahteva terapiju lekom Velcade.

Ukoliko se lek Velcade koristi tokom trudnoće ili ukoliko pacijentkinja ostane u drugom stanju dok prima ovaj lek, treba je obavestiti o potencijalnim opasnostima po fetus.

Talidomid je poznata humana teratogena aktivna supstanca koja izaziva teške životno ugrožavajuće defekte novorođenčeta. Talidomid je kontraindikovan tokom trudnoće i kod žena u generativnom periodu osim ukoliko nisu ispunjeni svi uslovi predviđeni talidomid programom prevencije trudnoće. Pacijenti koji primaju lek Velcade u kombinaciji sa talidomidom treba da se pridržavaju talidomid preventivnog programa za sprečavanje trudnoće . Pogledati Sažetak karakteristika leka talidomida za dodatne informacije.

Dojenje

Nije poznato da li se bortezomib izlučuje u humanom mleku. Budući da postoji mogućnost ozbiljnih neželjenih rekacija leka Velcade na odojče, potrebno je prekinuti dojenje tokom primene leka Velcade.

Plodnost

Studije fertiliteta nisu sprovedene sa lekom Velcade (videto odeljak 5.3).

Lek Velcade može da ima umeren uticaj na sposobnost upravljanja vozilom i mašinama. Lek Velcade može izazvati zamor (veoma često), vrtoglavicu (često), sinkopu (povremeno) i ortostatsku/posturalnu hipotenziju ili zamagljen vid (često). Zbog toga, pacijenti na terapiji lekom Velcade, moraju biti oprezni pri vožnji ili rukovanju mašinama i treba im savetovati da ne voze i ne rukuju mašinama ako osete ove simptome (videti odeljak 4.8).

Sažetak neželjenih dejstava

Ozbiljne neželjene reakcije koje su povremeno prijavljivanje tokom terapije lekom Velcade uključuju srčanu insuficijenciju, sindrom lize tumora, plućnu hipertenziju, sindrom posteriorne reverzibilne leukoencefalopatije, akutno difuzno infiltrativno oboljenje pluća i retko, autonomnu neuropatiju. Najčešće neželjene reakcije tokom terapije lekom Velcade su mučnina, dijareja, opstipacija, povraćanje, umor, pireksija, trombocitopenija, anemija, neutropenija, periferna neuropatija (uključujući i senzornu), glavobolja, parestezija, smanjen apetit, dispneja, osip, herpes zoster i mijalgija.

Tabelarni sažetak neželjenih dejstava

Multipli mijelom

U tabeli 7 navedena su neželjena dejstva za koje istraživači smatraju da imaju bar moguću ili verovatnu uzročno- posledičnu povezanost sa upotrebom leka Velcade. Spisak neželjenih reakcija je zasnovan na integrisanim podacima dobijenih od 5476 pacijenata od kojih su 3996 bili lečeni lekom Velcade 1,3mg/m i uključen u Tabelu 7.

Ukupno, lek Velcade je primenjen kod 3974 pacijenata sa multiplim mijelomom.

Neželjena dejstva su navedena prema MedDRA konvenciji o učestalosti. Učestalost neželjenih dejstava je izražena kao: Veoma često (>1/10); Često (>1/100 do <1/10); Povremeno (>1/1000 do <1/100); Retko (>1/10000 do <1/1000); Veoma retko (<1/10000), Nepoznato (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka) uključujući pojedinačne prijave.

Unutar svake grupe, neželjena dejstva su navedena prema ozbiljnosti, po opadajućem redosledu. Tabela 7 je napravljana upotrebom verzije 14.1 MedDRA.

U tabelu su takođe uključeni postmarketinški podaci koji nisu uočeni u kliničkim ispitivanjima

Tabela 7: Neželjena dejstva kod pacijenata sa multipliom mijelomom lečenih lekom Velcade u kliničkim ispitivanjima i neželjena dejstva nakon stavljanja leka u promet nezavisno od indikacije#

*Grupisanje više od jednog medicinskog termina prema MedDra #postmarketinška neželjena reakcija

Mantle ćelijski limfom (MCL)

Bezbednosni profil leka Velcade kod 240 pacijenata sa MCL-om lečenih lekom Velcade u dozi od 1,3mg/m2 u kombinaciji sa rituksimabom, ciklofosfamidom, doksorubicinom i prednizonom (VcR-CAP) u odnosu na 242 pacijenta lečenih rituksimabom, ciklofosfamidom, doksorubicinom, vinkristinom i prednizonom je bio relativno konzistentan kao i kod pacijenata sa mutiplim mijelomom sa glavnim razlikama koje su opisane ispod. Dodatne neželjene reakcije identifikovane sa upotrebom kombinovane terapije (VcR-CAP) su bile hepatitis B infekcija (<1%) i ishemija miokarda (1,3%). Slična incidenca ovih događaja u obe terapijske grupe, ukazale su da se ove neželjene reakcije ne mogu pripisati samo leku Velcade. Značajne razlike u studijama kod populacije pacijenata sa MCL u odnosu na pacijente sa multiplim mijelomom su bile ≥ 5% veća incidenca hematoloških neželjenih reakcija (netropenija, trombocitopenija, leukopenija, anemija, limfopenija), periferna senzorna neuropatija, hipertenzija, pireksija, pneumonija, stomatitis i poremećaji maljavosti.

Neželjene reakcije koje su identifikovane sa ≥1% incidence, slične ili veće incidence u grupi VcR-CAP i u najmanju ruku mogućom ili verovatnom uzročnom povezanošću sa komponentama VcR-CAP grupe, su navedeni u Tabeli 8 ispod. Takođe su uključene neželjene reakcije identifikovane u VcR-CAP grupi koje od strane istraživača smatrane najmanje mogućom ili verovatnom uzročnom povezanošću sa lekom Velcade na osnovu istorijskih podataka u ispitivanjima sa multiplim mijelomom.

Neželjena dejstva su navedena prema MedDRA konvenciji o učestalosti. Učestalost neželjenih dejstava je izražena kao: Veoma često (>1/10); Često (>1/100 do <1/10); Povremeno (>1/1000 do <1/100); Retko (>1/10000 do <1/1000); Veoma retko (<1/10000), Nepoznato (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka) uključujući pojedinačne prijave.

Unutar svake grupe, neželjena dejstva su navedene prema ozbiljnosti, po opadajućem redosledu. Tabela 8 je napravljana upotrebom verzije 16 MedDRA.

Tabela 8 Neželjene reakcije kod pacijenata sa Mantle ćelijskim limfomom koji su lečeni VcR-CAP

*Grupsanje više od jednog termina na osnovu MeDRA Objašnjenje selektovanih neželjenih reakcija

Reaktivacija virusa herpes zoster

Mutipli mijelom

Antivirusna profilaksa je primenjena kod 26% pacijenata koji primaju Vc+M+P. Incidenca javljanja herpes zoster virusa među pacijentima koji su primali Vc+M+C ali ne i antivirusnu terapiju je bila 17% dok se kod osoba koji su primale i anivirusnu terapiju herpes zoster javio u 3% slučaja.

Mantle ćelijski limfom

Antivirusna profilaksa je primenjena kod 137 od 240 pacijenata (57%) u VcR-CAP grupi. Incidenca javljanja herpes zoster virusa među pacijentima VcR-CAP grupe je bila 10,7% za pacijente koji nisu primali antivirusnu terapiju u odnosu na 3,6% za pacijente koji su je dobili (videti odeljak 4.4).

Hepatitis B virus (HBV)- reaktivacija i infekcija Mantle ćelijski limfom

HBV infekcija sa fatalnim ishodom se javila kod 0,8% (n=2) u grupi koja nije primala lek Velcade (rituksimab, ciklofosfamid, doksorubicin, vinkristin, prednizon; R-CHOP) i 0,4% (n=1) u grupi koja je primala lek Velcade u kombinaciji sa rituksimabom, ciklofosfamidom, doksorubicinom i prednizonom (VcR-CAP). Ukupna incidenca hepatitis B infekcije je bila slična kod pacijenata koji su primali VcR-CAP terapiju ili R-CHOP terapiju (0,8% naspram 1,2%).

Periferna neuropatija u kombinovanim režimima doziranja

Multipli mijelom

U ispitivanjima u kojima je Velcade primenjen kao indukciona terapija u kombinaciji sa deksamentazonom (studija IFM-2005-01), i talidomidom-deksametazonom (studija MMY-3010), incidenca periferne neuropatije u kombinovanim režimima doziranja je predstavljena u donjoj tabeli:

Tabela 9: Incidenca periferne neuropatije tokom indukcione terapije po toksičnosti i prekid terapije zbog periferne neuropatije

deksametazon; VcTDx=Velcade, talidomid, deksametazon; PN=periferna neuropatija

Dodatak: Periferna nuropatija uključuje sledeće termine: periferna neuropatija, periferna motorna neuropatija, periferna senzorna neuropatija i polineuropatija

Mantle ćelijski limfom

U kliničkom ispitivanju LYM-3002 u kojima je Velcade primenjen sa rituksimabom, ciklofosfamidom, doksorubicinom i prednizonom (R-CAP), incidenca periferne neuropatije u kombinovanim režimima doziranja je predstavljena u tabeli ispod:

Tabela 10: Incidenca periferne neuropatije u kliničkom ispitivanju LYM-3002 prema toksičnosti i prekidu terapije zbog periferne neuropatije

ciklofosfamid, doksorubicin, vinkristin i prednizon; PN=periferna neuropatija

Periferna nuropatija uključuje sledeće termine: periferna senzorna neuropatija, periferna neuropatija, periferna motorna neuropatija, i periferna senzomotorna meuropatija

Stariji pacijenti sa MCL

U grupi pacijenata koji su primali VcR-CAP, 49% i 10,4% je bilo starosti 65-74 godina i starosti ≥ 75 godina. Iako su pacijenti starosti ≥ 75 godina iz obe grupe (VcR-CAP i R-CHOP) lošije podnosili terapiju, ozbiljni neželjeni događaji su bili 68% u grupi sa VcR-CAP u odnosu na 42% u R-CHOP grupi.

Značajne razlike u bezbednosnom profilu leka Velcade kao monoterapije, primenjenog supkutano u odnosu na intravensku primenu:

U Fazi III ispitivanja pacijenata koji su primali lek Velcade supkutano u odnosu na intravensku primenu, pacijenti koji su primali lek supkutano su imali 13% manju ukupnu incidencu urgentnih neželjenih reakcija koje su bile stepena 3 ili većeg stepena toksičnosti, i 5% manju incidencu ukidanja terapije lekom Velcade. Ukupna incidenca javljanja dijareje, gastrointestinalnog i abdominalnog bola, astenična stanja, infekcije gornjeg respiratornog trakta i periferne neuropatija bila je 12-15% manja u grupi koja je dobijala lek supkutano u odnosu na grupu koja je primala lek intravenski. U dodatku, incidenca periferne neuropatije

stepena 3 ili većeg je bila 10% manja, a ukidanje leka zbog periferne neuropatije je bilo 8% manje u grupi koja je dobijala lek supkutano u odnosu na grupu koja je lek primala intravenski.

Šest procenata pacijenata je imalo neželjene reakcije na mestu supkutane primene leka, najčešće crvenilo. Medijana vremena, za koje su se povukla neželjena dejstva, je iznosila 6 dana, prilagođavanje doze se izvršilo kod 2 pacijenta. Dva (1%) pacijenta su imala teške reakcije; 1 slučaj svraba i 1 slučaj crvenila.

Incidenca smrtnog ishoda je bila 5% u grupi koja je dobijala lek supkutano, a u grupi koja je lek primala intravenski je bila 7%. Incidenca smrtnog ishoda zbog ’’progresije bolesti’’ je bila kod 18% pacijenata koji su primali lek supkutano u odnosu na 9% u grupi koja je lek primala intravenski.

Ponovljeno lečenje kod pacijenata sa relapsom multiplog mijeloma

U kliničkoj studiji, u kojoj je lek Velcade ponovo primenjen kod 130 pacienata sa relapsom multiplog mijeloma a koji su prethodno imali najmanje parcijalan odgovor na režimu lečenja koji je uključivao lek Velcade, najčešće prijavljeni efekti svih stepena javili su se kod najmanje 25% pacijenata i bili su trombocitopenija (55%), neuropatija (40%), anemija (37%), dijareja (35%) i konstipacija (28%). Neuropatija svih gradusa i gradusa >3 periferne neuropatije bila je primećena kod 40% odnosno 8,5 pacijenata.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Kod pacijenata je prekomerno doziranje, koje je bilo veće od dvostruke preporučene doze, bilo povezano sa nastankom simptomatske hipotenzije i trombocitopenije sa fatalnim ishodima. Videti odeljak 5.3 o pretkliničkim farmakološkim ispitivanjima kardiovaskularne bezbednosti.

Ne postoji nijedan poznat specifičan antidot za lek Velcade. U slučaju predoziranja, treba pratiti vitalne znake pacijenta i primeniti odgovarajuće suportivne mere kako bi se održao krvni pritisak (na primer, dati tečnost, vazokonstriktore i/ili inotropna sredstva) i telesna temperatura (videti odeljke 4.2 i 4.4).

Farmakoterapijska grupa: Antineoplastik, ostali neoplastični lekovi ATC šifra: LO1XX32

Mehanizam delovanja

Bortezomib je inhibitor proteazoma. Specifično je sintetisan da inhibira himotripsinu sličnu aktivnost kod proteazoma 26S u ćelijama sisara. Proteazom 26S je veliki proteinski kompleks koji razgradjuje ubikvitinirane proteine. Putanja ubikvitin-proteazom igra veoma značajnu ulogu u usklađivanju razgradnje

specifičnih proteina, čime održava homeostazu u ćeliji. Inhibicija proteazoma 26S sprečava ovu ciljnu proteolizu i deluje na višestruke signalne kaskade unutar ćelije, što na kraju rezultira smrću tumorske ćelije.

Bortezomib je visoko selektivan za proteazom. Pri koncentracijama od 10 mikromola, bortezomib ne inhibira nijedan od brojnih ispitivanih receptora i proteaza i selektivniji je više od 1500 puta za proteazom nego za njegov sledeći poželjan enzim. Kinetika inhibicije proteazoma je procenjivana in vitro, i pokazalo se da se bortezomib disocira iz proteazoma sa t½ od 20 minuta, što pokazuje da je inhibicija proteazoma bortezomibom reverzibilna.

Inhibicija proteazoma posredovana bortezomibom deluje na tumorske ćelije na više načina, uključujući, iako to nije jedini način, menjanje regulatornih proteina koji kontrolišu progresiju ćelijskog ciklusa i aktiviranje nuklearnog faktora kapa B (NF-kB). Inhibicija proteazoma za rezultat ima zaustavljanje ćelijskog ciklusa i apoptozu. NF-kB je transkripcioni faktor čija je aktivacija potrebna za mnoge aspekte tumorogeneze, uključujući rast ćelija i preživljavanje, angiogenezu, interakcije izmedju ćelija i metastaziranje. Kod mijeloma, bortezomib utiče na sposobnost ćelija mijeloma da stupaju u interakciju sa mikrookruženjem kostne srži.

Eksperimenti su pokazali da je bortezomib citotoksičan za niz vrsta tumorskih ćelija i da su tumorske ćelije osetljivije na pro-apoptotičke efekte inhibicije proteazoma nego zdrave ćelije. Bortezomib dovodi do smanjenja rasta tumora in vivo kod mnogih pretkliničkih modela tumora, uključujući i multipli mijelom.

Podaci dobijeni iz in vitro, ex-vivo i animalnih modela ispitivanja sa bortezomibom ukazuju na povećanu osteoblastnu diferencijaciju i aktivnost kao i inhibiciju osteoklastne funkcije. Ovi efekti su posmatrani kod pacijenata sa multiplim mijelomom koji su imali i uznapredovalo osteolitičko oboljenje i lečeni su bortezomibom.

Klinička efikasnost kod pacijenata sa prethodno nelečenim multiplim mijelomom

Prospektivno, multicentrično, randomizovano (1:1), otvoreno kliničko ispitivanje faze III (MMY-3002 VISTA) u koje je uključeno 682 pacijenta sprovedeno je radi utvrđivanja da li lek Velcade (1,3mg/m2 primenjen intravenski) u kombinaciji sa melfalanom (9mg/m2) i prednizonom (60mg/m2) dovodi do usporavanja TTP- vremena do progresije u poređenju sa melfalanom (9mg/m2) i prednizonom (60mg/m2) kod pacijenata obolelih od multiplog mijeloma koji prethodno nisu lečeni. Terapija je primenjivana maksimalno u 9 ciklusa (oko 54 nedelje), a prekidana je i ranije ukoliko je dolazilo do napredovanja bolesti ili ukoliko je toksičnost bivala neprihvatljiva. Prosečna starost pacijenata u kliničkom ispitivanju je bila 71 godinu, 50% su bili muškarci, 88% su bili belci, a prosečan Kamofsky performance status skor pacijanata je bio 80. Pacijanti su imali IgG/IgA/ mijelome lakih lanaca u 63%/25/8%, prosečno hemoglobin je bio 105g/L a prosečno broj trombocita 221,5x109/L. Slične proporcije pacijenata su imale klirens kreatinina < 30mL/min (3% u svakoj grupi)

U trenutku prethodno vremenski određene privremene (interim) analize podataka, primarni cilj i vreme do progresije je postignut, a pacijentima iz grupe M+P ponuđena je terapija Vc+M+P. Medijana vremena praćenja je iznosilo 16,3 meseci. Finalno ažuriranje podataka o preživljavanju je urađeno sa medijanom vremena praćenja od 60,1 meseci. Statistički značajna razlika u preživljavanju u korist Vc+M+P terapijske grupe (HR= 0.695; p= 0,00043) je dobijena uprkos narednim različitim terapijama koje su uključivale lek Velcade. Medijana vremena preživljavanja u terapijskoj grupi koja je primala Vc+M+P bilo je 56.4 meseci u poređenju sa 43,1 mesec u grupi koja je primala M+P. Rezultati efikasnosti su prikazani u Tabeli 11.

Tabela 11 – Rezultati efikasnosti dobijeni finalnim ažuriranjem podataka o preživljavanju u kliničkom ispitivanju VISTA

a Kaplan-Meierova procena.

b procena hazard ratio (HR) zasniva se na Cox-ovom proporcionalnom modelu rizika prilagođenom faktorima stratifikacije: beta –2mikroglobulinu, albuminu i regionu. Vrednost HR manja od 1 ukazuje na prednost primene VMP.

c Nominalna p-vrednost zasnovana na stratifikovanom log-rank testu prilagođenom za faktore stratifikacije: beta-2-mikroglobulin, albumin i region.

d p-vrednost za stepen odgovora RR (CR+PR) iz Cochran-Mantel-Haenszel-ovog hi-kvadrat testa prilagođenog za faktore stratifikacije.

e Populacija ispitanika kod kojih je postignut odgovor na terapiju uključuje pacijente kod kojih je bolest bila merljiva na početku ispitivanja.

f EBMT kriterijumi

g svi randomizovani ispitanici sa sekretornom formom

*Ažuriranje podataka na osnovu medijane vremena praćenja 60,1 meseci. CI=interval poverenja

Pacijenti koji su kvalifikovani da se podvrgnu transplantaciji matičnih ćelija

Dva randomizovana, otvorena, multicentična ispitivanja Faze III (IFM-2005-01, MMY-3010) su sprovedena da bi pokazala bezbednost i efikasnost leka Velcade u dvostrukim i trostrukim kombinacijama sa drugim hemoterapeutskim lekovima kao indukciona terapija pre transpantacije matičnih ćelijakod pacijenata sa prethodno nelečenim multiplim mijelomom.

U ispitivanju IFM-2005-01, lek Velcade je kombinovan sa deksametazonom (VcDx, n=240) u uporedjenju sa vinkristin-doksorubicin-deksametazonom (VDDx, n=242). Pacijenti u VcDx grupi su primali četiri 21. dnevna ciklusa, svaki ciklus se sastojao od leka Velcade (1,3mg/m2 primenjen intravenski dva puta nedeljno u danim 1,4,8 i 11) i oralnim deksametazonom (40mg na dan u danima 1 do 4 i danima 9 do 12, u ciklusima 1 i 2 i u danim 1 do 4 u ciklusima 3 i 4).

Autologa transplantacija matičnih ćelija je urađena kod 198 (82%) pacijenata u VDDx grupi i kod 208 (87%) pacijenata u VcDx grupi; većina pacijenata je bila podvrgnuta jednoj transplantaciji. Demografske i osnovne karakteristike bolesti pacijenata su bile slične u obe terapijske grupe. Medijana starosti pacijenata u studiji je iznosila 57 godina, 55% su bili muškarci i 48% pacijenata su imali visok citogenetski rizik. Medijana trajanja terapije je bila 13 nedelja za VDDx grupu i 11nedelja za VcDx grupu. Medijana broja ciklusa koje su primile obe grupe je bio 4 ciklusa. Primarni parameter praćenja efikasnosti ispitivanja je bilo postindukciono dostizanje odgovora (CR +nCR). Statistički značajna razlika (CR+nCR) je bila zabeležena u korist grupe koja je dobijala lek Velcade u kombinaciji sa deksametazonom. Sekundarni parametri praćenja efikasnosti su uključivali postindukcione i posttransplantacione stepene odgovora (CR + nCR, CR+nCR+VGPR +PR), vreme do progresije i ukupno preživljavanje. Glavni rezultati efikasnosti su predstavljeni u tabeli 12.

Tabela 12. Rezulati efikasnosti iz kliničkog ispitivanja IFM-2005-01

CI=interval poverenja, CR= kompletan odgovor; nCR- skoro kompletan odgovor; Vc=Velcade; VcDx= Velcade, deksametazon; VDDx=vinkristin, doksorubicin, deksametazon; VGPR=veoma

dobar parcijalni odgovor; PR=parcijalni odgovor, OR= stepen ukupnog odgovora.

* Primarni parameter praćenja

a OR se zasniva na Mantel-Haenszel-ovom testa prilagođenog za faktore stratifikacije; p- vrednost zasnovana na Cochran-Mantel-Haenszel-ovom testu

b Odnosi se na stepen odgovora nakon druge transplantacije za ispitanike kod koji je rađena druga transplantacija (42/240 (18%) u VcDx grupi i 52/242 (21%) u VDDx grupi.

Napomena: An OR < 1 indikuje prednost za indukcionu terapiju koja sadrži Vc.

U kliničkom ispitivanju MMY-3010, indukciona terapija sa lekom Velcade u kombinaciji sa talidomidom i deksamentazonom (VcTDx, n=130) je upoređivana sa terapijom talidomid- deksametazon (TDx, n=127). Pacijenti u VcTDx grupi su primali šest 4-nedeljnih ciklusa, pri čemu se svaki sastojao od leka Velcade (1,3mg/m2 primenjen dva puta nedeljno danima 1,4,8 i 11 pri čemu je sledio 17 dnevni period bez leka od 12 dana do 28 dana), deksametazona (40mg primenjen per os u danima 1 do 4 i danima 8 do 11) i talidomida (primenjen per os 50mg dnevno u danima 1-14, povećan na 100mg u danima 15 do 28 i nakon toka 200mg dnevno).

Autologa transpantacija matičnih ćelija je urađena kod 105 (81%) pacijenata u VcTx grupi i kod 78(61%) pacijenata u TDx grupi. Demografske i osnovne karakteristike bolesti pacijenata su bile slične u obe terapijske grupe. Pacijenti u grupi VcTDx su imali prosečnu starost 57 godina u odnosu na grupu TDx koja je prosečno imala 56 godina, 99% prema 98% su bili belci, i 58% prema 54% su bili muškarci. U VcTDx grupi 12% pacijenata je bilo klasifikovano kao citogenetski visoko rizično, dok je visok rizik imalo 16% pacijenata u TDx grupi. Medijana trajanja terapije je bila 24 nedelje, medijana broja primljenih terapijskih cikusa je bio 6,0 i bio je konzistentan u terapijskim grupama.

Primarni parametri praćenja efikasnosti ovog kliničkog ispitivanja su bili postindukcioni i posttransplatacioni stepeni odgovora (CR+nCR). Statistički značajna razlika u CR+nCR stepena odgovora je zabeležena u korist grupe koja je primala lek Velcade u kombinaciji sa deksametazonom i talidomidom. Sekundarni parametri praćenja efikasnosti su uključivali vreme bez progresije i ukupno preživljavanje. Glavni rezultati efikasnosti su predstavljeni u tabeli 13.

Tabela 13: Rezultati efikasnosti iz kliničkog ispitivanja MMY-3010

CI=interval poverenja, CR= kompletan odgovor; nCR- skoro kompletan odgovor; ITT= namera za lečenje; RR= stepen odgovora; Vc=Velcade; VcTDx= Velcade, talidomid, deksametazon; TDx=talidomid, deksametazon; PR=parcijalni odgovor; OR= stepen ukupnog odgovora

* Primarni parameter praćenja

a OR se zasniva na Mantel-Haenszel-ovom testa prilagođenog za faktore stratifikacije; p-vrednost zasnovana na Cochran-Mantel-Haenszel-ovom testu

Napomena: An OR < 1 indikuje prednost za indukcionu terapiju koja sadrži Vc.

Klinička efikasnost kod pacijenata sa relapsom ili refraktornim multiplim mijelomom

Bezbednost i efikasnost leka Velcade (primenjivan intravenski) procenjivane su u dva klinička ispitivanja sa preporučenom dozom od 1,3 mg/m2: randomizovana, komparativna studija faze III, (APEX) u odnosu na deksametazon , kod 669 pacijenata sa relapsom ili refraktornim multiplim mijelomom koji su prethodno primili 1-3 linije terapije i studija faze II sa jednom grupom od 202 pacijenta sa relapsom multiplog mijeloma i refraktornim multiplim mijelomom, koji su prethodno primili najmanje dve linije terapije, a u toku poslednje bolest je napredovala

U studiji faze III, terapija lekom Velcade značajno je produžila vreme do progresije bolesti, značajno je produžila preživljavanje i značajno je povećala stopu odgovora, u poređenju sa terapijom deksametazonom (videti Tabelu 14), kod svih pacijenata, kao i kod pacijenata koji su primili jednu prethodnu liniju terapije. Kao rezultat prethodno planirane međuanalize, grupa koja je primala deksametazon je obustavljena na preporuku komiteta za praćenje podataka i svim pacijentima randomizovanim da primaju deksametazon je tada ponuđen lek Velcade, bez obzira na status bolesti. Usled ovog ranog prelaska, medijana vremena praćenja kod preživelih pacijenata iznosi 8,3 meseca. I kod pacijenata koji su bili refraktorni na poslednju prethodnu terapiju i kod onih koji nisu bili refraktorni, ukupno preživljavanje je bilo značajno duže a procenat odgovora je bio značajno veći u grupi koja je primala lek Velcade.

Od 669 uključenih pacijenata, 245 (37%) bili su stari 65 godina ili više. Parametri odgovora kao i vreme do progresije bolesti su ostali značajno bolji kod leka Velcade nezavisno od godina starosti. Bez obzira na nivoe β2-mikroglobulina na početku, svi parametri praćenja efikasnosti (vreme do progresije bolesti i ukupno preživljavanje, kao i procenat odgovora) bili su značajno poboljšani u grupi koja je primala lek Velcade.

U refraktornoj populaciji u studiji faze II, odgovor je procenjivao nezavisni odbor, a kriterijumi za odgovor su preuzeti od Evropske grupe za transplantaciju kostne srži (European Bone Marrow Transplant Group). Medijana preživljavanja svih uključenih pacijenata iznosilo je 17 meseci (opseg <1 do 36+ meseci). Ovo preživljavanje je bilo veće od medijane preživljavanje od šest do devet meseci koje su predvideli konsultanti- klinički istraživači za sličnu populaciju pacijenata. Prema rezultatima multivarijatne analize, stopa odgovora nije zavisila od vrste mijeloma, opšteg stanja pacijenta , delecije hromozoma 13, kao ni od broja i vrste prethodnih terapija; kod bolesnika koji su prethodno lečeni sa 2 do 3 linije terapije, stopa odgovora bila je 32% (10/32), a kod pacijenata koji su primili više od 7 prethodnih linija terapije, stopa odgovora iznosila je 31% (21/67).

Tabela 14: Rezime ishoda iz kliničkih ispitivanja faze III (APEX) i faze II

CR – kompletna remisija; nCR – nekompletna remisija; PR – delimičan odgovor; MR – minimalan odgovor

aITT populacija (Intent to Treat Population)

bp-vrednost iz stratifikovanog log-rank testa; analiza po liniji terapije isključuje stratifikaciju u smislu prethodnih terapija; p<0.0001

cPopulacija koja reaguje uključuje pacijente koji su na početku imali merljivu bolest i koji su primili najmanje 1dozu proučavanog leka.

dp-vrednost iz Cochran-Mantel-Haenszel hi-kvadrat testa podešenog u smislu faktora stratifikacije; analiza po liniji terapije isključuje stratifikaciju u smislu terapijske istorije

*CR+PR+MR **CR=CR, (IF-); nCR=CR (IF+)

NA = ne primenjuje se, NE = nije procenjeno

U studiji faze II, pacijenti koji nisu postigli optimalnu reakciju na terapiju samo lekom Velcade bili su u stanju da prime veliku dozu deksametazona u kombinaciji sa lekom Velcade.

Protokol je omogućavao pacijentima da primaju deksametazon ukoliko su imali reakciju manju od optimalne na terapiju samo lekom Velcade. Ukupno 74 pacijenta koje je bilo moguće procenjivati primali su deksametazon u kombinaciji sa lekom Velcade. Osamnaest procenata pacijenata postigli su, ili su imali poboljšanu reakciju (MR (11%) ili PR (7%)) sa kombinovanim lečenjem.

Klinička efikasnost supkutane primene leka Velcade kod pacijenata sa relapsnim/refraktornim multiplim mijelomom

Otvorenim randomiziranim ne-inferiornim kliničkim ispitivanjem Faze III upoređivana je efikasnost i bezbednost supkutane primene u odnosu na intravensku primenu leka VLECADE. U ovo ispitivanje je bilo uključeno 222 pacijenta sa relapsnim/refraktornim mijelomom, koji su bili randomizirani u odnosu 2:1 da primaju 1,3mg/m2 leka Velcade ili supkutanim ili intravenskim putem 8 ciklusa. Pacijentima koji nisu dostigli optimani odgovor (manje od kompletnog odgovora(CR)), kada su dobijali lek Velcade tokom 4 ciklusa, bilo je dozvoljeno da primaju deksametazon 20mg dnevno, dan pre i dan posle primene leka Velcade. Pacijenti koji su na početku imali stepen ≥2 periferne neuropatije ili broj trombocita

<50000/mikrolitar su bili isključeni. Kod ukupno 218 pacijenata bila je moguća procena odgovora.

Ovo ispitivanje je dostiglo primarni parametar praćenja ne-inferiornosti za kompletan odgovor (CR+PR) nakon 4 ciklusa kada je lek Velcade primenjivan kao monoterapija i supkutano i za intravensku primenu, 42% u obe grupe. U dodatku, sekundarni odgovori i vreme da se dostigne cilj u efikasnosti su bili konzistentni i za supkutanu i intravensku primenu (Tabela15).

Tabela 15: Sažetak analize efikasnosti upoređujući supkutani i intravenski način primene leka Velcade

Velcade intravenska Velcade supkutana primena primena

Populacija kod koje je procenjen n=73 n=145

ap-vrednost za ne-inferiornu hipotezu u kojoj je SC primena održava najmanje 60% stepena odgovora IV primene

b222 ispitanika je bilo uključeno u studiju , 221 ispitanik je bio lečen lekom Velcade

c Procena Hazard ratio (HR) je zasnovana na Cox modelu, prilagođena stratifikacijskim faktorima: ISS postavka I broj prethodnih linja

dLog rank test prilagođen stratifikacijskim faktorima: ISS postavka I broj prethodnih linja

epMedijana trajanja praćenja je bila 11,8 meseci

Lek Velcade u kombinovanoj terapiji sa pegilovanim lipozomalnim doksorubicinom (ispitvanje DOXIL MMY-3001)

Randomizovano, otvoreno, multicentrično kliničko ispitivanje faze III sa paralelnim grupama je sprovedeno je kod 646 pacijenata i poredilo je bezbednost i efikasnost leka Velcade sa pegilovanim lipozomalnim doksorubicinom u odnosu na monoterapiju lekom Velcade kod pacijenata sa multiplim mijelomom koji su dobijali prethodno najmanje jedan terapijski protokol i koji nisu progredirali tokom uzimanja terapije

zasnovane na antraciklinima. Primarni parametar praćenja efikasnosti je bilo vreme do progresije (TTP) dok su sekundarni parametri praćenja efikasnosti bili ukupno preživljavanje (OS) ili ukupni stepen odgovora ORR (CR +PR), koristeći kriterijume EBMT grupe (European Group for Blood and Marrow Transplantation).

Protokolom definisana interim analiza (zasnovana na 249 TTP događaja) je bila okidač za prevremeni završetak ispitivanja efikasnosti. Ova interim analiza je pokazala da se TTP rizik smanjio za 45% (95% CI; 29-57%, p< 0,0001) kod pacijenata koji su lečeni kombinovanom terapijom sa lekom Velcade i pegilovanim lipozomalnim doksorubicinom. Medijana TTP je bila 6,5 meseci za pacijente koji su dobijali lek Velcade kao monoterapiju u odnosu na 9,3 meseca kod pacijenata koji su dobijali kombinovanu terapiju sa lekom Velcade i lipozomalnim doksorubicinom. Ovim rezultatima, mada ne završenim, konstituisana je protokolom definisana finalna analiza.

Finalna analiza ukupnog preživljavanja (OS) izvršena nakon medijane vremena praćenja od 8,6 godina je pokazala da nema značajne razlike u ukupnom preživljavanju (OS) između ove dve grupe. Medijana vremena preživljavanja (OS) u grupi pacijenata koja je primala Velcade kao monoterapiju je bilo 30,8 meseci (95%CI; 25,2-36,5 meseci) i 33,0 meseci (95% CI; 28.9-37.1meseci) u grupi pacijenata koja je primala lek Velcade u kombinavonoj terapiji sa pegilovanim lipozomalnim doksorubicinom.

Lek Velcade u kombinovanoj terapiji sa deksametazonom

U nedostatku studija u kojima se direktno poredi terapija lekom Velcade sa kombinovanom terapijom Velcade deksametazon kod pacijenata sa progresivnim multiplim mijelomom, urađena je statistička analiza uporednih parova (matched-pair analysis) sa ciljem da se uporede rezultati iz ne-randomizovane grupe pacijenata koji su primali Velcade sa deksametazonom (otvoreno ispitivanje faze II, MMY-2045) u grupama pacijenata koji bili leceni lekom Velcade kao monoterapijom u razlicitim randomizovanim studijama faze III (M34101-039 [APEX] and DOXIL MMY-3001), u istoj indikaciji.

Analiza uporednih parova je statistički metod u kome se pacijenti u terapijskoj grupi (npr. lek Velcade u kombinaciji sa deksametazonom) i pacijenti u komparativnoj grupi (npr. lek Velcade) učine uporedivim u uzimajući u obzir varijabilne faktore pri cemu se pacijenti individualno uparuju. Na ovaj nacin se minimiziraju efekti skrivenih promenljivih faktora kada se procenjuju efekti terapije uz upotrebu ne- randomizovanih podataka.

Sto dvadestet sedam parova pacijenata je identifikovano. Analiza je pokazala poboljšanje OOR (CR+PR) (odds odnos 3,769; 95% CI 2.045-6.947; p<0,001) PFS (hazard odnos 0,511; 95% CI 0,309-0,845; p=0,008),

TTP (hazard ratio 0,385; 95% CI 0,212-0,698; p=0,001) za lek Velcade u kombinaciji sa deksametazonom u odnosu na monoterapiju lekom Velcade.

Dostupne su ograničene informacije o ponovljenom lečenju relapsa multiplog mijeloma lekom Velcade.

Ispitivanje MMY-2036 (RETRIVE) je bilo ispitivanje faze II, otvoreno, dizajnirano sa jednom grupom, da bi se ustanovila efikasnost i bezbednost ponovljene terapije lekom Velcade. 130 pacijenata (≥ 18 godina starosti) sa multiplim mijelomom koji su prethodno imali najmanje parcijalan odgovor na režimu lečenja koji je uključivao lek Velcade ponovo su lečeni do pojave progresije. Najmanje 6 meseci nakon prethodne terapije, započeto je davanje leka Velcade u poslednjoj odgovarajućoj dozi od 1,3mg/m2 (n=93) ili ≤ 1,0mg/m2 (n=37) u danima 1,4,8 i 11 svake 3 nedelje do maksimalno 8 ciklusa ili kao monoterapije ili u kombinaciji sa deksametazonom u skladu sa standardnom lečenja. Deksametazon je bio primenjen u kombinaciji sa lekom Velcade kod 83 pacijenata u ciklusu 1 sa dodatnim brojem od 11 pacijenata koji su primali deksamentazon tokom Velcade ponovnog ciklusa.

Primarni cilj je bio najbolji potvrđen odgovor na ponovljenu terapiju u skladu sa EMBT kriterijumom. Ukupan najbolji odgovor (CR + PR), za ponovljenu terapiju kod 130 pacijenata je bio 38,5% (95% CI: 30,1; 47,4).

Klinička efikasnost terapije kod pacijenata sa prethodno nelečenim mantle ćelijskim limfomom (MCL)

Randomizovanim, otvorenim kliničkim ispitivanjem LYM-3002, faze III poredila se klinička efikasnost i bezbednost terapije lekom Velcade u kombinaciji sa rituksimabom, ciklofosfamidom, doksorubicinom i prednizonom (VcR-CAP; n=243) u odnosu na terapiju rituksimabom, cikofosfamidom, doksorubicinom, vinkristinom i prednizonom (R-CHOP; n= 244) kod odraslih pacijenata sa MCL-om (stepen II, III ili IV) koji prethodno nisu lečeni. Pacijenti u VcR-CAP grupi su primali lek Velcade (1,3mg/m2; u 1,4,8,11 dana, period odmora 12-21 dana), rituksimab 375mg/m2 prvog dana; ciklofosfamid 750mg/m2 I.V. prvog dana; doksorubicin 50mg/m2 I.V. prvog dana; i prednizon 100mg/m2 oralno 1. do 5. dana Velcade terapijskg ciklusa koji traje 21 dan. Pacijentima kojima je prvi odgovor zabeležen u 6 ciklusu, primenjena su dva dodatna terapijska ciklusa.

Primarni parametar praćenja efikasnosti je bilo preživljavanje bez progresije (PFS) zasnovano na izveštaju Nezavisnog komiteta za procenu (engl. Indipendet Review Commitiee, IRC). Sekundarni parametri praćenja su uključivali: vreme do progresije (TTP), vreme do sledeće anti-limfom terapije (TNT), trajanje intervala bez terapije (TFI), ukupni odgovor (ORR) i kompletan odgovor (CR/CRu), ukupno preživljavanje (OS) i trajanje odgovora.

Demografski podaci i osnovne karakteristike bolesti su bile uopšteno dobro balansirane između dve terapijske grupe: medijana starost pacijenata je bila 66 godina, 74% su bili muškog pola, 66% su bili belci i 32% azijati, 69% pacijenata je imalo pozitivan aspirat koštane srži i/ili pozitivnu biospiju koštane srži na MCL, 54% pacijenata je imalo skor Internacionalnog Prognostičkog Faktora (engl. International prognostic Index, IPI) ≥ 3 i 76% je imalo stadijum IV bolesti. Trajanje terapije (medijana=17 nedelja) i trajanje praćenja (medijana=40 meseci) je bilo komparabilno u obe terapijske grupe. Medijana od 6 ciklusa primili su pacijenti u obe terapijske grupesa 14% ispitanika u VcR grupi i 17% pacijenata u R-CHOP grupi koji su dobili još dva dodatna ciklusa. Većina pacijenata u obe grupe je završila terapiju, 80% u VcR-CAP grupi i 82% u R-CHOP grupi. Efikasnost je prikazana u Tabeli 16:

Tabela 16: Rezultati efikasnosti iz studije LYM-3002

a Na osnovu izveštaja Nezavisnog komiteta za procenu (IRC) (samo radiološki podaci)

b Procena hazard ratio (HR) je zasnovana na Cox modelu, prilagođena stratifikacijskim faktorima: IPI rizik i stepen bolesti. Odnos rizika < 1 indikuje prednost terapijiVcR-CAP.

c Na osnovu Kaplan-Meier procene

d Na osnovu Log rank testu stratifikovanog IPI faktorom i stepenom bolesti

e Koristi se Mantel-Haenszel procena ukupnog odgovora za stratifikovane tabele, sa IPI rizikom i stadijumom bolesti kao stratifikacijskim faktorima. Ukupan odgovor (OR) > 1 ukazuje na prednost za VcR-CAP.

f Uključuje sve CR+CRu, od strane IRC, koštane srži i LDH.

g p-vrednost iz Cochran-Mantel-Haenszel hi-kvadrat testa sa IPI rizikom i stepenom bolesti kao stratifikacijskim faktorima

h Uključuje sve radiološke odgovore CR+CRu+PR od strane IRC bez provere koštane srži i LDH.

CR= kompletan odgovor; CRu =nepotvrđen kompletan odgovor; PR=parcijalni odgovor; CI=interval poverenja, HR= Hazard ratio; RR= stepen odgovora; ITT= populačija namenjena za lečenje

Medijana preživljavanja bez progresije (PFS) prema izveštaju istraživača je bilo 30,7 meseci u VcR-CAP grupi i 16,1 meseci u R-CHOP grupi (Hazard ratio (HR)=0,51; p<0,001). Statistički značajna korist (p<0,001) za VcR-CAP grupu u odnosu na R-CHOP grupu je bila primećena za vreme do progresije (TTP) (medijana 30,5 u odnosu na 16,1 mesec), TNT (medijana 44,5 u odnosu na 24,8 meseci) TFI (medijana 40,6 u odnosu na 20,5 meseci). Medijana trajanja kompletnog odgovora je bilo 42,1 mesec u VcR-CAP grupi naspram sa 18 meseci u R-CHOP grupi. Trajanje ukupnog odgovora je bilo 21,4 mesec duže u VcR-CAP grupi (medijana 36,5 meseci u odnosu na 15,1 mesec u R-CHOP grupi).

Finalna analiza ukupnog preživljavanja (OS) je izvršena nakon medijane vremena praćenja od 82 meseci. Medijana ukupnog preživaljavanja je iznosila 90,7 meseci u VcR-CAP grupi u poređenju sa 55,7 meseci u R-CHOP grupi (HR=0,66; p=0,001). Uočena finalna medijana razlike u ukupnom preživaljavanju između dve terapijske grupe je iznosila 35 meseci.

Pacijenti koji su prethodno lečeni od amiloidoze lakih lanaca (AL)

Faza I/II ispitivanja je sprovedena sa ciljem da se odredi bezbednost i efikasnost primene leka Velcade kod pacijenata koji su prethodno bili lečeni od amiloidoze lakih lanaca. Tokom ispitivanja nije bilo novih neželjenih bezbednosnih događaja, i primena leka Velcade, u suštini, nije dovela do pogoršanja oštećenja ciljnih organa (srca, bubrega i jetre).

Od 49 pacijenata koji su jednom nedeljno primali 1,6mg/m 2 i dva puta nedeljno 1,3mg/m2, 67,3% pacijenata je odgovorilo na terapiju (uključujući i 28,6% sa CR) što je praćeno merenjem hematološkog odgovora (M- protein). Prilikom primene ovih doza, kombinovana jednogodišnja stopa preživljavanja je bila 88,1%.

Pedijatrijska populacija

Evropska agencija za lekove je izuzela obavezu podnošenja rezultata ispitivanja Velcade u svim podgrupama pedijatrijske populacije sa multiplimm mijelomom i mantle ćelijskim limfomom (videti odeljak 4.2 za informacije o upotrebi kod dece).

Kliničko ispitivanje faze II u kojem su se ispitivali aktivnost, bezbednost i farmakokinetika a sprovedeno je od strane Grupe za dečiju onkologiju, procenjivalo je aktivnost dodavanja bortezomiba u ponovo uvedenu hemoterapiju sa više lekova kod pedijatrijskih mladih odraslih pacijenata sa limfoidnim malignim oboljenjima (pre-B akutna limfoblastna leukemija (ALL), T-ćelijska akutna limfoblastna leukemija i T- ćelijski limfoblastni limfom (LL)). Efektivno ponovo uvođenje režima hemoterapije sa više lekova je primenjeno u 3 bloka. Lek Velcade je bio primenjen samo u bloku 1 i 2 da bi se izbeglo potencijalno preklapanje toksičnosti sa zajedno primenjenim lekovima u bloku 3.

Kompletan odgovog (CR) je bio evaluiran na kraju bloka 1. Kod pacijenata sa B-ALL sa relapsom unutar 18 meseci od dijagnoze (N=27) stopa CR je bila 67% (95% CI: 46, 84); stopa četvoromesečnog preživljavanja bez događaja je bila 44% (95% CI: 26, 62). Kod pacijenata sa B-ALL sa relapsom između 18-36 meseci od dijagnoze (n=33) stopa CR je bila 79% (95% CI61,91) i stopa četvoromesečnog preživljavanja bez događaja

je bila 73% (95% CI:54,85). Stopa CR kod prvog relapsa kod pacijenata sa T-ćelijskim ALL (n=22) je bila 68% (95% CI: 45, 86) sa stopom četvoromesečnog preživljavanja od 67% (95% CI: 42, 83). Prijavljeni podaci o efikasnosti se smatraju nepotpuni. (videti deo 4.2).

Za ispitivanje bezbednosti, bilo je uključeno 140 pacijenata sa ALL ili LL prosečnog uzrasta od 10 godina (raspon od 1 do 26). Nije bilo novih bezbednosnih podataka kada je lek Velcade dodat standardnoj osnovnoj pedijatrijskoj hemoterapiji za pre-B ćelijsku ALL. Sledeće navedeni neželjeni efekti (Gradusa ≥ 3) su bili zabeleženi u većoj incidenci sa režimom kome je dodat lek Velcade u odnosu na kontrolnu studiju kada je terapijski režim davan samostalno: u bloku 1 periferna senzorna neuropatija (3% u odnosu na 0%); ileus (2,1% u odnosu na 0%); hipoksija (8% u odnosu na 2%). Nije bilo dostupnih informacija o mogućim posledicama ili stopama povlačenja periferne neuropatije u ovom ispitivanju. Takođe su zabeležene veće incidence infekcija sa gradusom ≥ neutropenije (24% u odnosu na 19% u 1. bloku i 22% u odnosu na 11% u 2. Bloku), povišen ALT (17% u odnosu na 8% u 2. bloku), hipokalemija (18% u odnosu na 6% u 1. bloku i 21% u odnosu na 12% u 2.bloku) i hiponatremija (12% u odnosu na 5% u 1.bloku i 4% u odnosu na 0 u 2.bloku).

Resorpcija

Kod 11 pacijenata sa multiplim mijelomom i klirensom kreatinina većim od 50 mL/min, nakon primene bortezomiba u dozi od 1,0 mg/m2 i 1,3 mg/m2, u vidu bolusne intravenske injekcije, prosečne maksimalne koncentracije bortezomiba u plazmi nakon prve doze su bile 57 i 112 nanograma/mL. Prosečne maksimalne koncentracije bortezomiba u plazmi pri narednim doziranjima kretale su se u opsegu od 67 nanograma/mLdo 106 nanograma/mL za dozu leka od 1,0 mg/m2, odnosno od 89 nanograma/mL do 120 nanograma/mL za dozu leka 1,3 mg/m2.

Nakon primene 1,3mg/m2 doze intravenskog bolusa ili supkutane injekcije kod pacijenata sa multiplim mijelomom (n=14 u intravenoznoj grupi, n=17 u supkutanoj grupi) ukupna izloženost nakon ponovljenih doza primene (PIKlast) je bila ekvivalentna pri supkutanoj i inravenskoj primeni. Cmax nakon supkutane primene (20,4 nanograma/mL) je bio niži od intravenskog (223 nanograma/mL). Odnos geometrijskih sredina PIKlast je bio 0,99 i 90% intervali poverenja su bili 80,18%-122,80%.

Distibucija

Kod pacijenata sa multiplim mijelomom nakon primene pojedinačne ili ponovljene intravenske doze od 1,0 mg/m2 i 1,3 mg/m2, prosečan volumen distribucije bortezomiba kretao se od 1659 litara do 3294 litara, što ukazuje da se bortezomib u velikom stepenu distribuira u periferna tkiva. U rasponu koncentracija bortezomiba od 0,01 do 1,0 mikrogram/mL, vezivanje za proteine u humanoj plazmi in vitro u proseku je iznosilo 82,9%. Procenat vezivanja bortezomiba za proteine plazme nije zavisio od koncentracije.

Biotransformacija

Ispitivanja in vitro sa humanim mikrozomima jetre i humanim cDNA citohrom P450 izozimima pokazuju da se bortezomib primarno oksidativno metaboliše preko enzima citohroma P450, 3A4, 2C19 i 1A2. Glavni metabolički put je prevođenje bortezomiba u dva metabolita bez bora (deboronizacija) koji nakon toga podležu hidroksilaciji. Hidroksilacijom nastaje nekoliko metabolita. Metaboliti bortezomiba bez bora su neaktivni kao inhibitori proteozoma 26S.

Eliminacija

Poluvreme eliminacije (t1/2) bortezomiba nakon multiplog doziranja iznosi 40-193 sata. Bortezomib se brže eliminiše nakon prve doze u odnosu na naredne. Ukupan srednji klirens je bio 102 i 112L/h nakon prve doze u dozama od 1mg/m2 i 1,3mg/ m2 i između 15 do 32 L/h i 18 do 32 L/h za naredne doze u dozama od 1mg/ m2 i 1,3mg/ m2

Specijalne populacije

Oštećenje jetre Uticaj insuficijencije jetre na farmakokinetiku bortezomiba procenjen je u studiji faze I, tokom prvog ciklusa, uključujući 61 pacijenta prvenstveno sa solidnim tumorima i različitim stepenom insuficijencije jetre, koji su primali doze bortezomiba u opsegu od 0,5 do 1,3 mg/m2.

Kod pacijenata sa blagom insuficijencijom jetre, nije bilo promene vrednosti dozno-normalizovanih PIK bortezomiba, u poređenju sa pacijentima sa normalnom funkcijom jetre. Međutim, kod pacijenata sa umerenom ili teškom insuficijencijom jetre, srednje vrednosti dozno-normalizovanih PIK bile su povećane za približno 60%. Kod pacijenata sa umerenom ili teškom insuficijencijom jetre preporučuju se niže početne doze leka i ove pacijente je potrebno pažljivo pratiti (videti odeljak 4.2 Tabela 2).

Oštećenje bubrega

Farmakokinetičko ispitivanje je sprovedeno kod pacijenata sa različitim stepenom renalne insuficijencije koji su, prema vrednosti klirensa kreatinina, klasifikovani u sledeće grupe: Normalna funkcija bubrega (CrCL>60 mL/min/1,73 m2, n=12), blaga (CrCL=40-59 mL/min/1,73 m2, n=10), umerena (CrCL=20-39 mL/min/1,73 m2, n=9) i teška (CrCL<20 mL/min/1,73 m2, n=3) renalna insuficijencija. U ispitivanje je bila uključena i grupa od 8 pacijenata koji su bili na dijalizi i kojima je lek primenjivan nakon dijalize. Pacijenti su intravenski primali Velcade u dozi od 0,7 mg/m2 do 1,3 mg/ m2 dva puta nedeljno. Izloženost leku Velcade (dozno-normalizovani PIK i Cmax) je bila komparabilna među svim grupama (videti deo 4.2).

Godine starosti

Farmakokinetika bortezomiba je bila određena nakon primene bolusa u dozi od 1,3mg/m2 dva puta nedeljno kod 104 pedijatrijska pacijenta (uzrasta 2-16 godina) sa akutnom limfoblastnom leukemijom (ALL) ili akutnom mijeloidnom leukemijom (AML). Za osnovu populacione farmakokinetičke analize, klirens bortezomiba se povećava sa porastom površine tela (BSA). Geometrijska sredina (%CV) klirensa je bila 7,79 (25%)L/h/m2, volumen distribucije u stanju dinamičke ravnoteže je bio 834 (39%)L/h/m2, poluvreme eliminacije je bilo 100 (44%) sati. Nakon korekcije za efekat BSA, druge demografske karakteristike kao sto su godine starosti, telesna masa i pol nisu imale klinički značajan efekat na klirens bortezomiba. Normalizovani BSA klirens bortezomiba kod pedijatrijskih pacijenata je bio sličan onim zabeleženim kod odraslih.

I u niskim koncentracijama, čak i u najnižoj izmerenoj koncentraciji od 3,125 mikrograma/mL, bortezomib je bio pozitivan na klastogenu aktivnost (strukturne hromozomske aberacije) u in vitro ispitivanju hromozomskih aberacija na jajnim ćelijama kineskoga hrčka. Bortezomib nije bio genotoksičan u in vitro ispitivanju mutagenosti (Amesov test) ni u in vivo ispitivanju mikronukleusa kod miševa.

Ispitivanja teratogenosti na pacovima i kunićima pokazala su embrio-fetalnu letalnost pri dozama toksičnim po majku, ali ne i direktnu embrio-fetalnu toksičnost ispod doza toksičnih po majku. Studije fertilnosti nisu sprovedene, ali procena reproduktivnih tkiva je urađena u opštim studijama toksičnosti. U 6-mesečnoj studiji na pacovima, degenerativni efekti su zapaženi kako na testisima tako i jajnicima. Stoga postoji verovatnoća da bi bortezomib mogao delovati i na muški i ženski fertilitet. Peri- i postnatalna ispitivanja toksičnosti nisu sprovođene.

U multicikičnim studijama opšte toksičnosti sprovedenim na pacovima i majmunima, ciljni organi bili su gastrointestinalni trakt, što je za rezultat imalo povraćanje i/ili diareju, hematopoetska i limfatična tkiva (citopenija u perifernoj krvi i atrofija limfoidnog tkiva i hematopoetska hipocelularnost kostne srži), periferna neuropatija (zapažena kod majmuna, miševa i pasa) koja je zahvatala aksone senzornih nerava, i blage promene na bubrezima. Svi ovi ciljni organi su pokazali delimičan do potpuni oporavak posle prekida lečenja.

Na osnovu studija na životinjama, čini se da je prelaz bortezomiba kroz krvno-moždanu barijeru ograničen, ukoliko uopšte postoji, a značaj kod ljudi nije poznat.

Farmakološke studije kardiovaskularne bezbednosti na majmunima i psima pokazuju da su intravenske doze približno dva do tri puta veće od preporučene kliničke doze na bazi mg/m2 povezane sa ubrzanjem srčanog rada, smanjenjem kontraktilnosti, hipotenzijom i smrću. Kod pasa su smanjena srčana kontraktilnost i hipotenzija reagovali na akutnu intervenciju primenom pozitivnih inotropnih ili vazokonstriktornih sredstava. Pored toga, u studijama na psima, zapažen je blag porast korigovanog QT intervala.

Manitol (E 421) Azot

Lek se ne sme mešati sa drugim lekovima, osim onim navedenim u odeljku 6.6.

3 godine za neotvorenu staklenu bočicu. Rok upotrebe nakon rekonstitucije:

Pripremljen rastvor upotrebiti odmah nakon pripreme. Ukoliko se ne upotrebi odmah, vreme čuvanja i uslovi

čuvanja pripremljenog rastvora su odgovornost korisnika. Međutim, dokazana je hemijska i fizička stabilnost pripremljenog rastvora u toku 8 sati na temperaturi od 25°C ako se pre primene čuva u originalnoj bočici i/ili špricu. Ukupno vreme čuvanja pripremljenog leka, pre primene ne sme preći 8 sati.

Čuvati lek na temperaturi do 30°C.

Bočicu čuvati u spoljašnjem pakovanju radi zaštite od svetlosti. Čuvati van vidokruga i domašaja dece.

Za uslove čuvanja leka nakon rekonstitucije videti odeljak 6.3.

Unutrašnje pakovanje je bočica od bezbojnog stakla tip I (10mL) sa sivim čepom od bromobutil gume i aluminijumskom kapicom i zaštitnim plastičnim poklopcem plave boje.

Bočica se nalazi u providnom blister pakovanju.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 1 bočica i Uputstvo za lek.

Samo za jednokratnu upotrebu.

Bortezomib je citotoksičan agens. Zbog toga je, potreban oprez prilikom rukovanja i pripreme. Preporučuje se nošenje rukavica i zaštitne odeće da bi se sprečio kontakt sa kožom.

OBAVEZNO JE STROGO PRIDRŽAVANJE ASEPTIČNIH USLOVA TOKOM CELOG POSTUPKA RUKOVANJA LEKOM Velcade JER LEK NE SADRŽI KONZERVANS.

Desili su se fatalni ishodi kada je lek Velcade primenjen itratekalno. Lek Velcade, 1mg davati samo intravenski, dok se lek Velcade, 3,5 mg može primenjivati intravenski ili supkutano. Lek Velcade se ne sme primenjivati intratekalno.

Instrukcije za rekonstituciju

Lek Velcade mora rekonstituisati zdravstveni radnik.

Intravenska injekcija

Sadržaj svake bočice od 10 mL se mora pažljivo rastvoriti sa 3,5 mL rastvora natrijum-hlorida za infuziju koncentracije 9 mg/mL (0,9%), uz korišćenje šprica odgovarajuće veličine, bez uklanjanja čepa bočice. Rastvaranje liofiliziranog praška gotovo je za manje od 2 minuta.

Nakon rekonstitucije, jedan mililitar pripremljenog rastvora za injekciju, sadrži 1 mg bortezomiba. Rastvor je bistar i bezbojan, sa krajnjom vrednošću pH od 4 do 7.

Pre primene vizuelno pregledati rastvor na prisutnost stranih čestica ili na promenu boje. Ukoliko se zapaze čestice u rastvoru ili promena boje, rastvor se mora odbaciti.

Supkutana injekcija

Sadržaj svake bočice od 10mL se mora pažljivo rastvoriti sa 1,4mL rastvora natrijum-hlorida za infuziju koncentracije 9mg/mL (9%), uz korišćenje šprica odgovarajuće veličine, bez uklanjanja čepa bočice. Rastvaranje liofiliziranog praška gotovo je za manje od 2 minuta.

Nakon rekonstitucije, jedan mililitar pripremljenog rastvora, sadrži 2,5 mg bortezomiba. Rastvor je bistar i bezbojan, sa krajnjom vrednošću pH od 4 do 7. Pre primene vizuelno pregledati rastvor na prisutnost stranih čestica ili na promenu boje. Ukoliko se zapaze čestice u rastvoru ili promena boje, rastvor se mora odbaciti.

Postupak pravilnog odlaganja

Svaki neupotrebljeni proizvod ili otpadni materijal treba da se odloži u skladu sa lokalnim zahtevima.

Lek Velcade sadrži aktivnu supstancu bortezomib i pripada grupi lekova koji se nazivaju inhibitori proteozoma. Proteozomi igraju važnu ulogu u kontroli ćelijske funkcije i rasta. Bortezomib može da ubije maligne ćelije tako što ometa njihovu funkciju.

Lek Velcade se primenjuje za lečenje multiplog mijeloma (malignog oboljenja koštane srži) kod osoba starijih od 18 godina:

• samostalno ili zajedno sa lekovima pegilovanim lipozomalnim doksorubicinom ili deksametazonom kod pacijenata čija se bolest pogoršala (progredirala) nakon primanja bar jedne prethodne terapije i kod kojih presađivanje krvnim matičnim ćelijama nije bilo uspešno ili kod kojih se presađivanje koštane srži ne može izvršiti.
• zajedno sa lekovima melfalan i prednizon kod pacijenata sa multiplim mijelomom koji nisu prethodno lečeni i kod kojih se ne može primeniti visokodozna hemoterapija sa presađivanjem krvnim matičnim ćelijama.
• zajedno sa lekom deksamentazon ili sa deksametazonom i talidomidom za pacijenate kod kojih bolest nije prethodno lečena i pre primanja visokodozne hemoterapije sa transplantacijom krvnim matičnim ćelijama (indukciona terapija).

Lek Velcade se koristi za lečenje mantle ćelijskog limfoma (tip kancera koji zahvata limfne čvorove) kod pacijenata starosti 18 ili više godina u kombinaciji sa drugim lekovima: rituksimabom, ciklofosfamidom, doksorubicinom i prednizonom kod pacijenata kojima ova bolest nije prethodno lečena i kod kojih se ne može izvršiti presađivanje matičnih ćelija krvi.

• ako ste alergični (preosetljivi) na bortezomib, bor ili bilo koju od pomoćnih supstanci leka Velcade (navedene u odeljku 6)
• ako bolujete od teških plućnih ili srčanih bolesti

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa svojim lekarom ili farmaceutom pre nego što uzmete lek Velcade. Neke osobe posebno moraju voditi računa prilikom primene leka.

Recite Vašem lekaru ukoliko bilo šta od dole navedenog odnosi na Vas:

• ukoliko imate niske vrednosti crvenih krvnih zrnaca, ili belih krvnih zrnaca
• ukoliko imate probleme sa krvarenjem i/ili nisku vrednost krvnih pločica u krvi
• ukoliko patite od proliva, zatvora, mučnine ili povraćanja
• ukoliko ste u prošlosti imali nesvesticu, vrtoglavicu ili ošamućenost
• ukoliko imate probleme sa bubrezima
• ukoliko imate umereno do teško oboljenje jetre
• ukoliko ste ranije osećali utrnulost, žarenje ili bol u šakama ili stopalima (neuropatija)
• ukoliko imate probleme sa srcem ili krvnim pritiskom
• ukoliko imate otežano disanje ili kašalj
• ukoliko imate napade
• ukoliko imate herepes zoster (lokalizovano, uključujući područije oko očiju ili prošireno po telu)
• ukoliko imate simptome sindroma lize tumora kao što su grčevi u mišićima, slabost u mišićima, zbunjenost, gubitak vida ili poremećaj vida i kratak dah
• gubitak pamćenja, problemi sa razmišljanjem, teškoće sa hodom ili gubitak vida. Ovo mogu biti znaci teške infekcije mozga i lekar Vam može predliožiti dalje ispitivanje i praćenje.

Treba da proveravate krvnu sliku pre i tokom terapije lekom Velcade, i da redovno kontrolišete krvnu sliku.

Ako imate mantle ćelijski limfom i ako ste primili lek rituksimab sa lekom Velcade, recite svom lekaru:

• Ako mislite da trenutno imate hepatitis infekciju ili ste je imali u prošlosti. U nekoliko slučajeva, pacijenti koji su imali hepatitis B, mogli bi imati ponovnu pojavu hepatitisa, koja može biti smrtonosna. Ako ste u prošlosti imali infekciju hepatitisom B, Vaš lekar će Vas pažljivo pregledati na znake aktivnog hepatitisa B.

Morate da pročitate Uputstva za lek za sve lekove koje ćete uzeti zajedno sa lekovima Velcade za informacije koje se odnose na te lekove i to pre započinjanja lečenja lekom Velcade. Kada se koristi talidomid, naročito obratite pažnju na testiranje trudnoće i mere prevencije ukoliko je potrebno. (videti u odeljku Trudnoća, dojenje i plodnost).

Deca i adolescenti

Lek Velcade ne treba davati deci i adolescentima, jer nije poznato kako ovaj lek utiče na njih.

Drugi lekovi i lek Velcade

Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove.

Posebno obavestite Vašeg lekara ukoliko uzimate bilo koji od sledeće navedenih lekova:

• Ketokonazol lečenje gljivičnih infekcija
• Ritonavir za lečenje HIV infekcije
• rifampicin, antibiotik za lečenje bakterijske infekcije
• karbamazepin, fenitoin ili fenobarbital za lečenje epilepsije
• kantarion (St. John's Wort) za lečenje depresije ili drugih stanja
• oralni antidijabetici

Trudnoća, dojenje i plodnost

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu za savet pre nego što uzmete ovaj lek.

Lek Velcade se ne sme koristiti ako ste trudni, osim ukoliko to nije neophodno.

I muškarci i žene moraju obavezno da koriste kontracepciju tokom terapije lekom Velcade i 3 meseca nakon terapije. Ukoliko se i pored preduzetih mera trudnoća ipak desi, odmah obavestite svog lekara.

Ne smete dojiti dok primate lek Velcade. Ukoliko želite da ponovo započnete sa dojenjem, posle terapije lekom Velcade, razgovarajte o tome sa Vašim lekarom.

Talidomid izaziva defekte novorođenčeta i fetalnu smrt. Kada se lek Velcade daje u kombinaciji sa talidomidom mora se sprovesti preventivni program trudnoće za talidomid (videti uputstvo za talidomid).

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Lek Velcade može izazvati zamor, vrtoglavicu, nesvesticu ili zamućen vid. Nemojte da upravljate vozilom ili da rukujete alatom ili mašinama ukoliko osetite takva neželjena dejstva. Čak i ako niste osetili ova dejstva, morate biti obazrivi.

Vaš lekar će izračunati dozu leka Velcade prema Vašoj visini i telesnoj masi (površini tela). Uobičajena početna doza iznosi 1,3 miligrama po kvadratnom metru telesne površine, dva puta nedeljno.

Vaš lekar može promeniti dozu i ukupan broj terapijskih ciklusa u zavisnosti od Vašeg odgovora na terapiju, javljanja određenih neželjenih dejstava i drugih prisutnih stanja (npr problema sa jetrom).

Progresivni multipli mijelom

Kada se lek Velcade daje sam (kao monoterapija), vi ćete dobiti 4 doze leka Velcade intravenski ili subkutano u danima 1, 4, 8. i 11 za čim sledi 10-dnevni ’’period odmora’’ period bez primene leka. Ovaj period od 21 dan (3 nedelje) odgovara terapijskom ciklusu. Možete dobiti do 8 ciklusa terapije (24 nedelje).

Lek Velcade takođe možete dobiti zajedno sa lekovima pegilovanim lipozomalnim doksorubicinom ili deksametazonom.

Kada se lek Velcade daje zajedno sa pegilovanim lipozomalnim doksorubicinom, lek Velcade ćete primiti intravenski ili subkutano u terapijskom ciklusu od 21 dan, dok se pegilovani lipozimalni doksorubicin u dozi od 30 mg/m2 daje u 4. danu terapijskog ciklusa Velcade koji traje 21 dan, kao intravenska infuzija nakon injekcije leka Velcade.

Možete primiti do 8 ciklusa (24 nedelje).

Kada se lek Velcade daje zajedno sa deksametazonom, lek Velcade ćete primiti intravenski ili subkutano u terapijskom ciklusu od 21 dan i deksametazon u dozi od 20 mg oralno u danima 1,2,4,5,8,9,11 i 12 terapijskog ciklusa Velcade koji traje 21 dan.

Možete dobiti do 8 ciklusa (24 nedelje).

Prethodno ne lečeni multipli mijelom

Ako prethodno niste bili lečeni od multiplog mijeloma i ako niste podobni za transplantaciju krvnih matičnih ćelija, primićete lek Velcade zajedno sa druga dva leka melfalanom i prednizonom.

U ovom slučaju, dužina lečenja je ciklusa je 42 dana (6 nedelja). Vi ćete dobiti 9 ciklusa (54 nedelje).

• u ciklusima 1-4, Velcade se primenjuje dva puta nedeljno (dani 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 i 32).
• u ciklusima 5-9, Velcade se primenjuje jednom nedeljno (dani 1, 8, 22, 29).

Oralni melfalan (9mg/m2) i oralni prednizon (60mg/m2) primenjuju se 1, 2, 3. i 4. dana prve nedelje svakog ciklusa.

Ako prethodno niste lečeni od multiplog mijeloma i pogodni ste za transplantaciju krvnih matičnih ćelija, dobićete lek Velcade intravenski ili subkutano sa lekom deksametazon ili sa deksametazonom i talidomidom kao indukcionu terapiju

Kada se lek Velcade daje zajedno sa deksametazonom, dobićete lek Velcade intravenski ili subkutano kao 21-dnevni terapijski ciklus i deksametazon 40 mg oralno u danima 1,2,3,4,8,9,10 i 11 terapijskog ciklusa Velcade koji traje 21 dan.

Dobićete 4 ciklusa (12 nedelja).

Kada se lek Velcade daje zajedno sa talidomidom i deksametazonom, dužina trajanja terapije je 28 dana (4 nedelje).

Deksametazon 40mg se daje oralno u danima 1,2,3,4,8,9,10 i 11 terapijskog ciklusa Velcade koji traje 21 dan i talidomid se daje oralno u dozi od 50mg do dana 14 prvog ciklusa, i ukoliko se dobro podnosi, doza talidomida se povećava na 100 mg u danima 15-28 i može se nakon toga povećati do 200mg dnevno od drugog ciklusa nadalje.

Možda ćete primiti do 6 ciklusa (24nedelja).

Prethodno nelečeni mantle ćelijski limfom

Ako mantle ćelijski limfom nije prethodno lečen, primićete lek Velcade 3,5mg intravenski ili subkutano (potkožno) zajedno sa drugim lekovima: rituksimabom, ciklofosfamidom, doksorubicinom i prednizonom.

Lek Velcade 3,5mg se daje intravenski ili subkutano 1,4,8 i 11. dan za čim sledi’’period odmora’’ bez terapije. Ovaj period od 21 dan (3 nedelje) predstavlja terapijski ciklus. Primićete do 8 ciklusa terapije (24 nedelje).

Sledeći lekovi se daju prvog dana svakog 21-dnevnog terapijskog ciklusa lekom Velcade kao intravenska infuzija:

Rituksimab u dozi od 375mg/m2, ciklofosfamid u dozi od 750mg/m2 i doksorubicin u dozi od 50mg/m2. Prednizon se daje oralno u dozi od 100mg/m2 1,2,3,4 i 5. dana Velcade terapijskog ciklusa.

Kako se primenjuje lek Velcade

Lek je namenjen za intravensku ili supkutanu primenu. Lek Velcade ćete primiti od strane zdravstvenog radnika iskusnog u upotrebi citotoksičnih lekova.

Lek Velcade prašak treba rastvoriti pre primene. Rastvaranje će obaviti zdravstveni radnik. Pripremljeni rastvor se nakon toga primenjuje putem injekcije u venu ili pod kožu. Injekcija u venu je brza, traje 3 do 5 sekundi. Injekcija pod kožu se daje ili u butine ili u stomak.

Ako ste primili više leka Velcade nego što treba

Kako ćete ovaj lek dobiti od strane Vašeg lekara ili sestre, nije verovatno da ćete dobiti previše leka. U slučaju predoziranja, što je malo verovatno, Vaš lekar će Vas pratiti zbog neželjenih efekata.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Ako ste primili lek Velcade za lečenje multiplog mijeloma ili mantle ćeliskog limfoma, obavestite odmah Vašeg lekara ako primetite bilo koji od sledećih simptoma:

• grčeve u mišićima, mišićnu slabost;
• zbunjenost, gubitak ili poremećaje vida, slepilo, napade, glavobolje;
• kratak dah, otok Vaših stopala ili promene u srčanom radu, visok krvni pritisak, umor, nesvesticu;
• kašalj i probleme sa disanjem ili stezanje u grudima.

Terapija lekom Velcade veoma često izaziva smanjenje broja crvenih i belih krvnih zrnaca i krvnih pločica. Zbog toga, treba da se pre i tokom terapije lekom Velcade, redovno obavljaju analize krvi kako bi se redovno proveravao broj krvnih ćelija. Može se javiti smanjen broj:

• krvnih pločica, zbog čega se lakše mogu dobiti modrice ili se javlja krvarenje bez uočljive povrede (na primer, krvarenje iz creva, želuca, usta ili desni, krvarenje u mozgu, krvarenje iz jetre).
• crvenih krvnih zrnaca, što uzrokuje anemiju sa simptomima kao što su zamor i bledilo
• belih krvnih zrnaca, što može da dovede do toga da ste osetljiviji na infekcije ili do pojave simptoma sličnih gripu.

Ako ste lek Velcade primili za lečenje multiplog mijeloma, mogu se javiti sledeća neželjena dejstva:

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• osetljivost, utrnulost, peckanje ili žarenje kože, ili bol u šakama ili stopalima zbog oštećenja nerava;
• smanjenje broja crvenih ili belih krvnih zrnaca (videti iznad)
• groznica
• mučnina ili povraćanje, gubitak apetita
• zatvor sa ili bez nadimanja (može biti težak)
• proliv: ukoliko se javi, važno je da pijete više vode nego obično. Vaš lekar može da Vam propiše lek za regulisanje dijareje
• umor, osećaj slabosti
• bol u mišićima, bol u kostima

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• nizak krvni pritisak, iznenadan pad krvnog pritiska pri ustajanju koji može da dovede do nesvestice
• visok krvni pritisak
• smanjena funkcija bubrega
• glavobolja
• osećaj opšte slabosti, bol, vrtoglavica, ošamućenost, osećaj slabosti ili gubitak svesti;
• drhtanje
• infekcije, uključujući zapaljenje pluća, infekcije disajnih puteva, bronhitis, gljivične infekcije, kašalj sa pojavom sluzi, bolest slična gripu
• infekcija herpes zoster virusom (lokalizovana, uključuje područije oko očiju ili je raširena po telu)
• bol u grudima ili kratak dah povezan sa naporom
• različiti tipovi osipa
• svrab kože, otekline na koži ili suva koža
• crvenilo lica ili pucanje kapilara
• crvenilo kože
• dehidracija
• gorušica, nadimanje, podrigivanje, gasovi, bol u stomaku, krvarenje iz creva ili želudca
• izmenjena funkcija jetre
• rane u ustima ili na usnama, suva usta, plikovi u ustima ili bol u grlu
• gubitak težine, gubitak osećaja ukusa
• grčevi u mišićima, mišićni spazam, slabost u mišićima, bol u udovima
• zamućen vid
• infekcija najdubljih slojeva oka i unutrašnje površine kapaka (konjuktivitis)
• krvarenje iz nosa
• poteškoće ili problemi sa spavanjem, znojenje, anksioznost, promene raspoloženja, depresivno raspoloženje, nemir ili uznemirenost, promene u Vašem mentalnom stanju, dezorijentacija
• oticanje tela, uključujući oticanje oko očiju i drugih delova tela

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek):

• srčana slabost, srčani udar, bol u grudima, nelagodnost u grudima, ubrzan ili usporen srčani rad
• otkazivanje bubrega
• zapaljenje vena, krvni ugrušci u venama ili plućima
• problemi sa krvnim ugrušcima
• oštećenje cirkulacije
• zapaljenje srčane ovojnice ili stvaranje tečnosti oko srca
• infekcije, uključujući infekcije mokraćnog sistema, grip, infekcije herpes virusom, infekcije uha i zapaljenje potkožnog tkiva
• krvave stolice ili krvarenje iz sluzokože, npr. usta, vagina
• poremećaji moždanih krvnih sudova
• paraliza, napadi, padovi, poremećaji pokreta, nenormalni ili smanjeni ili promenjeni doživljaji (osećaj, sluh, ukus, miris), poremećaj pažnje, drhtanje, grčenje
• zapaljenje zglobova (artritis), uključujući zapaljenje zglobova prstiju na rukama, na nogama i zapaljenje vilice
• poremećaji koji zahvataju pluća, sprečavajući telo da dobije dovoljno kiseonika. Neki od njih uključuju: teškoće pri disanju, kratak dah, kratak dah bez napora, disanje koje postaje plitko, teško ili prestaje, zviždanje u grudima
• štucanje, poremećaj govora
• povećanje i smanjenje stvaranja mokraće (zbog oštećenja bubrega), bolno mokrenje ili pojava krvi/proteina u mokraći, zadržavanje mokraće
• izmenjeni nivoi svesti, zbunjenost, poremećaj ili gubitak pamćenja
• hipersenzitivnost (preosetljivost)
• gubitak sluha, gluvoća ili zujanje u ušima, neprijatan osećaj u ušima
• hormonski poremećaj koji može da utiče na resorpciju soli i vode
• pojačan rad štitaste žlezde
• nemogućnost stvaranja dovoljno insulina ili rezistencija na normalne nivoe insulina
• iritirane ili upaljene oči, preterano vlažne oči, bol u očima, suve oči, očne infekcije, čmičak, crveni i otečeni kapci, curenje iz očiju, poremećaj vida, krvarenje iz očiju
• oticanje limfnih čvorova
• ukočenost mišića ili zglobova, osećaj težine, bol u preponama
• gubitak kose ili neuobičajena tekstura kose
• alergijske reakcije
• crvenilo ili bol na mestu davanja injekcije
• bol u ustima
• infekcije ili zapaljenja usta, čir u ustima, jednjaku, želucu i crevima, ponekad udružen sa bolom ili krvarenjem, slaba pokretljivost creva (uključujući i blokadu), nelagodnost u stomaku ili jednjaku, teškoće u gutanju, povraćanje krvi
• infekcije kože
• bakterijske i virusne infekcije
• infekcije zuba
• zapaljenje pankreasa, opstrukcija (začepljenje) žučnih puteva
• genitalni bol, problemi sa erekcijom
• povećana telesne mase
• žeđ
• zapaljenje jetre (hepatitis)
• poremećaji na mestu primene injekcije ili poremećaji povezani sa medicinskim sredstvom
• kožne reakcije i poremećaji (koje mogu biti teške i životno ugrožavajuće), čirevi na koži
• modrice, padovi i povrede
• zapaljenje krvnih sudova ili krvarenje koje se može pojaviti kao male crvene ili ljubičaste tačke (obično na nogama) do velikih fleka, sličnih modricama, ispod kože ili tkiva
• benigne ciste
• teška reverezibilna stanja mozga koja uključuju napade, visok krvni pritisak, glavobolju, umor, zbunjenost, slepilo i druge probleme sa vidom

Retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek):

• problemi sa srcem koji uključuju srčani udar, anginu
• crvenilo
• promena boje vena
• upala kičmenog nerva
• problemi sa uhom, krvarenje iz uha
• smanjen rad štitne žlezde
• Budd-Chiari sindrom (klinički simptomi izazvani začepljenje hepatičke vene)
• promene u funkciji ili nenormalna funkcija creva
• krvarenje u mozgu
• žuta prebojenost očiju i kože (žutica)
• ozbiljne alergijske reakcije (anafilktički šok) sa simptomima koji mogu da uključe teškoće u disanju, bol ili stezanje u grudima, i/ili osećaj vrtoglavice/nesvestice, ozbiljan svrab ili otekline na koži, oticanje lica, usana, jezika i/ili grla, koji mogu dovesti do teškoća u gutanju, kolapsa
• poremećaj dojki
• razderotina (laceracija) vagine
• oticanje genitalija
• nepodnošenje upotrebe alkohola
• trošenje ili gubitak mišićne mase
• povećan apetit
• fistula
• otok zglobova (voda u zglobovima)
• ciste u ovojnicama zglobova (sinovijalne ciste)
• frakture
• prekid u mišićnim vlaknima koji dovodi do drugih komplikacija
• oticanje jetre, krvarenje iz jetre
• kancer bubrega
• stanje kože slično psorijazi
• kancer kože
• bledilo kože
• porast trombocita ili plazma ćelija (vrsta belih krvnih ćelija) u krvi
• nenormalna reakcija na transfuziju krvi
• delimičan ili potpun gubitak vida
• smanjena želja za seksom
• balavljenje
• oticanje očiju
• osetljivost na svetlost
• ubrzano disanje
• rektalni bol
• kamen u žuči
• kila
• povrede
• lomljivi ili slabi nokti
• nenormalno nagomilavanje proteina u vitalnim organima
• koma
• čirevi u crevima
• otkazivanje više organa
• smrt

Ako ste lek Velcade primili sa drugim lekovima za lečenje mantle ćelijskog limfoma, mogu se javiti sledeća neželjena dejstva:

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• zapaljenje pluća
• gubitak apetita
• osetljivost, utrnulost, peckanje ili žarenje kože, ili bol u šakama ili stopalima zbog oštećenja nerava;
• mučnina i povraćanje
• proliv
• čirevi u ustima
• zatvor
• bol u mšićima, bol u kostima
• gubitak kose i neuobičajena tekstura kose
• zamor, osećaj slabosti
• groznica (povišena telesna temperature)

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• infekcija herpes zoster virusom (lokalizovana, uključujući područije oko očiju ili prošireno po celom telu)
• infekcija herpes virusom
• bakterijska i virusna infekcija
• infekcija disajnih puteva, zapaljenje bronhija, iskašljavanje sluzi, bolest slična gripu
• gljivična infekcija
• preosetljivost (alergijska reakcija)
• nemogućnost da se stvori dovoljno insulina ili rezistencija na normalne vrednosti insulina
• zadržavanje tečnosti
• poteškoće ili problemi sa spavanjem
• gubitak svesti
• poremećen nivo svesti, zbunjenost
• osećaj vrtoglavice
• pojačano lupanje srca, visok krvni pritisak, znojenje
• poremećaj vida, zamagljen vid
• slabost srca, srčani udar, bol u grudima, nelagodnost u grudima, ubrzan ili usporen srčani rad
• visok ili nizak krvni pritisak
• iznenadan pad krvnog pritiska pri ustajanju koji može da dovede do nesvestice
• gubitak daha pri fizičkom naporu
• kašalj
• štucanje
• zujanje u ušima, nelagodnost u ušima
• krvarenje iz creva ili želuca
• gorušica
• bol u želucu, nadimanje
• teškoće sa gutanjem
• infekcija ili zapaljenje želuca ili creva
• bol u želucu
• rane na ustima ili usnama, bol u grlu
• izmenjena funkcija jetre
• svrab na koži
• crvenilo kože
• osip
• grčevi u mišićima
• infekcija mokraćnih puteva
• bol u ekstremitetima
• oticanje tela, uključujući oči i druge delove tela
• drhtanje
• crvenilo i bol na mestu primanja injekcije
• opšti osećaj bolesti
• gubitak telesne mase
• povećanje telesne mase

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek):

• zapaljenje jetre
• ozbiljne alergijske reakcije (anafilaktički šok) sa simptomima koji mogu da uključe teškoće u disanju, bol ili stezanje u grudima, i/ili osećaj vrtoglavice/nesvestice, ozbiljan svrab ili otekline na koži, oticanje lica, usana, jezika i/ili grla, koji mogu dovesti do teškoća u gutanju, kolapsa
• poremećaji kretanja, paraliza, grč
• vrtoglavica
• gubitak sluha, gluvoća
• poremećaji koji zahvataju pluća, sprečavajući telo da dobije dovoljno kiseonika. Neki od njih uključuju: teškoće pri disanju, gubitak daha, gubitak daha u stanju bez napora, disanje koje postaje plitko, teško ili prestaje, zviždanje u grudima
• krvni ugrušci u plućima
• žuta prebojenost očiju i kože (žutica)
• čmičak, crveni i otečeni kapci

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara, ili medicinsku sestru. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu.

Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu

Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek Velcade posle isteka roka upotrebe naznačenog na spoljašnjem pakovanju nakon „Važi do:“. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Lek čuvati na temperaturi do 30°C. Bočicu čuvati u kartonskoj kutiji radi zaštite od svetlosti.

Pripremljen rastvor upotrebiti odmah nakon pripreme. Ukoliko se ne upotrebi odmah, vreme čuvanja i uslovi čuvanja pripremljenog rastvora su odgovornost korisnika. Međutim, dokazana je hemijska i fizička stabilnost pripremljenog rastvora u toku 8 sati na temperaturi od 25°C ako se pre primene čuva u originalnoj bočici i/ili špricu. Ukupno vreme čuvanja pripremljenog leka, pre primene ne sme preći 8 sati.

Velcade je lek samo za jednokratnu upotrebu.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

Aktivna supstanca je bortezomib.

Jedna bočica sadrži 3,5mg bortezomiba (u obliku estra manitola i boronske kiseline). Pomoćne supstance su manitol (E 421) i azot.

Intravenska primena:

Nakon rastvaranja, 1mL rastvora za intravensku injekciju sadrži 1 mg bortezomiba.

Supkutana primena:

Nakon rastvaranja, 1 mL rastvora za supkutanu injekciju sadrži 2,5 mg bortezomiba.

Kako izgleda lek Velcade i sadržaj pakovanja

Velcade prašak za rastvor za injekciju je beo do skoro beo prašak ili kolač.

Unutrašnje pakovanje je bočica od bezbojnog stakla tip I (10mL) sa sivim čepom od bromobutil gume i aluminijumskom kapicom i zaštitnim plastičnim poklopcem plave boje.

Bočica se nalazi u providnom blister pakovanju.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 1 bočica i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole:

PREDSTAVNIŠTVO JANSSEN-CILAG KFT BEOGRAD,

Beograd – Novi Beograd, Omladinskih brigada 88B

Proizvođač:

JANSSEN PHARMACEUTICA N.V.,

Belgija, Beerse, Turnhoutseweg 30

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno April, 2019.

Režim izdavanja leka:

Lek se može upotrebljavati samo u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi.

Broj i datum dozvole: