Vidaza® 100mg prašak za suspenziju za injekciju

Lek Vidaza je indikovan za lečenje odraslih pacijenata kod kojih nije moguća transplantacija hematopoeznih matičnih ćelija (HSCT), a koji boluju od:

• mijelodisplastičnih sindroma (MDS) srednjeg 2 ili visokog rizika, prema međunarodnom prognostičkom numeričkom sistemu rangiranja (International Prognostic Scoring System - IPSS)
• hronične mijelomonocitne leukemije (CMML) sa 10-29% blasta u koštanoj srži bez mijeloproliferativnog poremećaja
• akutne mijeloidne leukemije (AML) sa 20-30 % blasta i displazijom više loza, prema klasifikaciji Svetske zdravstvene organizacije (SZO)
• AML sa >30% blasta u koštanoj srži, prema klasifikaciji SZO.

Terapiju lekom Vidaza treba započeti i pratiti pod nadzorom lekara koji ima iskustva u primeni hemioterapije. Pacijentima treba dati antiemetike kao premedikaciju radi prevencije mučnine i povraćanja.

Doziranje

Za sve pacijente, bez obzira na početne hematološke laboratorijske vrednosti, preporučena početna doza za prvi ciklus lečenja je 75 mg/m2 površine tela na dan, a primenjuje se supkutano tokom 7 dana, nakon čega sledi pauza od 21 dan (28-dnevni ciklus lečenja).

Preporučuje se lečenje pacijenata u najmanje 6 ciklusa. Lečenje treba nastaviti sve dok pacijent pokazuje dobar odgovor ili do pojave znakova progresije bolesti.

Kod pacijenata treba pratiti hematološki odgovor/toksičnost i bubrežnu toksičnost (videti odeljak 4.4); može biti potrebno odložiti započinjanje sledećeg ciklusa ili smanjiti dozu kao što je opisano u daljem tekstu.

Laboratorijska ispitivanja

Testove funkcije jetre, određivanje serumskog kreatinina i serumskih bikarbonata treba izvršiti pre početka lečenja i pre svakog ciklusa lečenja. Kompletnu krvnu sliku treba proveriti pre početka lečenja, a tokom lečenja

onoliko često koliko je potrebno za praćenje terapijskog odgovora i toksičnosti, ali najmanje pre svakog ciklusa lečenja.

Prilagođavanje doze zbog hematološke toksičnosti

Hematološka toksičnost se definiše kao najniža vrednost dostignuta u datom ciklusu (nadir) ako je broj trombocita

 50,0 x 109/L i/ili ako je apsolutni broj neutrofila (ANC)  1 x 109/L.

Oporavak se definiše kao porast ćelijskih linija kod kojih je uočena hematološka toksičnost najmanje na zbir nadira i polovine razlike početne i vrednosti nadira (tj. krvna slika u oporavku ≥ nadir + (0,5 x [početna vrednost – nadir]).

Pacijenti koji nemaju smanjene vrednosti početne krvne slike (tj. leukociti (WBC) ≥ 3,0 x 109L ili ANC ≥ 1,5 x 109L ili trombociti ≥ 75,0 x 109L) pre početka prvog lečenja.

Ako se nakon primene leka Vidaza pojavi hematološka toksičnost sledeći ciklus lečenja treba odložiti sve dok se ne poprave vrednosti trombocita i ANC vrednosti. Ako je oporavak postignut u roku od 14 dana, nije potrebno prilagođavanje doze. Međutim, ako oporavak nije postignut u roku od 14 dana, dozu treba smanjiti prema sledećoj tabeli. Nakon prilagođavanja doze trajanje ciklusa treba da se vrati na 28 dana.

*Oporavak = vrednost ≥ nadir + (0,5 x [početna vrednost –nadir])

Pacijenti koji imaju smanjene vrednosti početne krvne slike (tj. leukociti (WBC) < 3,0 x 109/L ili ANC <1,5 x 109/L ili trombociti < 75,0 x 109/L) pre početka prvog lečenja

Sledeći ciklus ne treba odlagati i dozu ne treba prilagođavati ako je nakon primene leka Vidaza smanjenje vrednosti leukocita ili ANC-a ili trombocita u odnosu na vrednosti pre početka lečenja  50% ili veće od 50%, ali uz poboljšanje diferencijacije bilo koje ćelijske linije.

Ako je smanjenje vrednosti leukocita ili ANC-a ili trombocita veće od 50% u odnosu na vrednosti pre početka lečenja i pri tome nema poboljšanja u diferencijaciji ćelijske linije, sledeći ciklus lečenja lekom Vidaza treba odložiti sve dok se vrednosti trombocita i ANC-a ne poprave. Ako je oporavak postignut u roku od 14 dana nije potrebno prilagođavanje doze. Međutim, ako oporavak nije postignut u roku od 14 dana, treba odrediti celularnost koštane srži. Prilagođavanje doze nije potrebno ako je celularnost koštane srži > 50%. Ako je celularnost koštane srži ≤ 50% lečenje treba odložiti i dozu smanjiti prema sledećoj tabeli:

*Oporavak = vrednost ≥ nadir + (0,5 x [početna vrednost –nadir]) Nakon prilagođavanja doze trajanje ciklusa treba da se vrati na 28 dana.

Posebne populacije

Stariji pacijenti

Nisu preporučena posebna prilagođavanja doze kod starijih pacijenata. S obzirom na to da kod starijih pacijenata postoji veća verovatnoća da imaju smanjenu funkciju bubrega, bilo bi korisno pratiti funkciju bubrega.

Pacijenti sa oštećenom funkcijom bubrega

Azacitidin se može primenjivati kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega bez prilagođavanja početne doze

(videti odeljak 5.2). Ako dođe do neobjašnjivog smanjenja bikarbonata u serumu na vrednost ispod 20 mmol/L, u sledećem ciklusu dozu treba smanjiti za 50%. Ako dođe do neobjašnjivog povećanja serumskog kreatinina ili nivoa ureje u krvi (BUN) ≥ 2 puta iznad početne vrednosti i iznad gornje granice normalne vrednosti (ULN), sledeći ciklus treba odložiti sve dok se vrednosti ne vrate na normalnu ili početnu vrednost, a dozu u sledećem ciklusu lečenja treba smanjiti za 50% (videti odeljak 4.4).

Pacijenti sa oštećenom funkcijom jetre

Nisu sprovedena ispitivanja kod pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre (videti odeljak 4.4). Stanje pacijenata sa ozbiljnim oštećenjem jetre treba pažljivo pratiti zbog mogućih neželjenih dejstava. Pre početka lečenja kod pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre nisu preporučena posebna prilagođavanja početne doze; naknadne izmene doza treba zasnivati na hematološkim laboratorijskim vrednostima. Lek Vidaza je kontraindikovan kod pacijenata sa uznapredovalim malignim tumorima jetre (videti odeljke 4.3 i 4.4).

Pedijatrijski pacijenti

Bezbednost i efikasnost leka Vidaza kod dece uzrasta od 0 do 17 godina nije još ustanovljena. Nema podataka o primeni kod dece.

Način primene

Rekonstituisanu Vidazu treba injicirati supkutano u nadlakticu, butinu ili abdomen. Mesto injiciranja treba menjati. Novu injekciju treba primeniti najmanje 2,5 cm od prethodnog mesta injiciranja i nikada na osetljivim, modrim, crvenim ili tvrdim mestima.

Suspenziju dobijenu nakon rekonstitucije ne treba filtrirati. Za uputstvo o rekonstituciji leka pre primene videti odeljak 6.6.

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1. Uznapredovali maligni tumori jetre (videti odeljak 4.4).

Dojenje (videti odeljak 4.6).

Hematološka toksičnost

Lečenje azacitidinom je udruženo sa anemijom, neutropenijom i trombocitopenijom, naročito tokom prva dva ciklusa (videti odeljak 4.8). Kompletnu krvnu sliku treba proveriti kad je potrebno pratiti odgovor i toksičnost, ali najmanje pre svakog ciklusa lečenja. Nakon primene preporučene doze za prvi ciklus, dozu za sledeći ciklus treba smanjiti ili primenu leka odložiti na osnovu vrednosti nadira i hematološkog odgovora (videti odeljak 4.2). Pacijente treba uputiti da što pre prijave povišenje telesne temperature. Pacijentima i lekarima takođe se savetuje da obrate pažnju na znake i simptome krvarenja.

Oštećena funkcija jetre

Nisu sprovedena ispitivanja kod pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre. Prijavljeni su izveštaji o pojavi progresivne hepatičke kome i smrti kod pacijenata sa opsežnim metastatskim tumorom tokom lečenja azacitidinom, pogotovo kod pacijenata sa početnim serumskim albuminom < 30 g/L. Azacitidin je kontraindikovan kod pacijenata sa uznapredovalim malignim tumorima jetre (videti odeljak 4.3).

Oštećena funkcija bubrega

Prijavljeni su izveštaji o bubrežnim abnormalnostima u rasponu od povišenih vrednosti serumskog

kreatinina do insuficijencije bubrega i smrti kod pacijenata lečenih intravenski azacitidinom u kombinaciji sa drugim hemioterapijskim lekovima. Dodatno, kod pet pacijenata sa hroničnom mijeloidnom leukemijom (CML) lečenih azacitidinom i etoposidom, zabeležena je pojava bubrežne tubularne acidoze, koja je definisana na osnovu pada serumskih bikarbonata na < 20 mmol/L u kombinaciji s baznom reakcijom urina i hipokalemijom (serumski kalijum < 3 mmol/L). Ako dođe do neobjašnjivog smanjenja serumskih bikarbonata (< 20 mmol/L) ili povišenja serumskog kreatinina ili BUN-a potrebno je smanjiti dozu ili odložiti primenu (videti odeljak 4.2).

Pacijente treba upozoriti da lekaru odmah prijave oliguriju ili anuriju.

Iako nisu uočene klinički značajne razlike u učestalosti neželjenih reakcija između ispitanika sa normalnom funkcijom bubrega i onih s oštećenom funkcijom bubrega, pacijente sa oštećenom funkcijom bubrega treba pažljivo pratiti na pojavu toksičnosti jer se azacitidin i/ili njegovi metaboliti prvenstveno izlučuju putem bubrega (videti odeljak 4.2).

Laboratorijska ispitivanja

Testove funkcije jetre, određivanje serumskog kreatinina i serumskog bikarbonata treba izvršiti pre početka lečenja i pre svakog ciklusa lečenja. Kompletnu krvnu sliku treba proveriti pre početka lečenja, a tokom lečenja

onoliko često koliko je potrebno za praćenje terapijskog odgovora i toksičnosti, ali najmanje pre svakog ciklusa lečenja, videti takođe odeljak 4.8.

Bolesti srca i pluća

Pacijenti sa anamnezom teške kongestivne insuficijencije srca, klinički nestabilne bolesti srca ili bolesti pluća bili su isključeni iz glavnih registracionih ispitivanja (AZA PH GL 2003 CL 001 i AZA-AML-001) pa stoga bezbednost i efikasnost azacitidina kod takvih pacijenata nije utvrđena. Noviji podaci iz kliničkog ispitivanja kod pacijenata sa kardiovaskularnom ili plućnom bolešću u anamnezi pokazali su značajno povišenu incidencu srčanih događaja pri upotrebi azacitidina (videti odeljak 4.8). Stoga se savetuje oprez kad se azacitidin propisuje ovim pacijentima. Treba razmotriti kardiopulmonalnu procenu pre i tokom lečenja.

Nekrotizirajući fasciitis

Kod pacijenata lečenih lekom Vidaza prijavljen je nekrotizirajući fasciitis, uključujući i smrtne slučajeve. Kod pacijenata kod kojih se razvije nekrotizirajući fasciitis, terapiju lekom Vidaza treba prekinuti i brzo započeti odgovarajuće lečenje.

Sindrom lize tumora

Pacijenti sa rizikom od sindroma lize tumora su oni koji imaju veliko opterećenje tumorima pre lečenja. Ove pacijente treba pažljivo pratiti i preduzeti mere opreza.

Na osnovu podataka in vitro ispitivanja utvrđeno je da metabolizam azacitidina nije posredovan izoenzimima citohroma P450 (CYPs), UDP-glukuronozil transferazama (UGTs), sulfotransferazama (SULTs) i glutation transferazama (GSTs); stoga su in vivo interakcije povezane sa tim metabolišućim enzimima malo verovatne.

Klinički značajni inhibitorni ili induktivni efekti azacitidina na enzime citohroma P450 malo su verovatni (videti odeljak 5.2).

Ispitivanja kliničkih interakcija sa azacitidinom nisu rađena.

Žene koje mogu da rađaju/kontracepcija kod muškaraca i žena

Žene koje mogu da rađaju i muškarci treba da koristite efikasna kontraceptivna sredstva u toku lečenja i 3 meseca nakon lečenja.

Trudnoća

Nema odgovarajućih podataka o primeni azacitidina kod trudnica. Ispitivanja na miševima su pokazala reproduktivnu toksičnost (videti odeljak 5.3). Potencijalni rizik za ljude je nepoznat. Na osnovu podataka prikupljenih iz ispitivanja na životinjama i zbog mehanizma delovanja, azacitidin ne bi trebalo primenjivati tokom trudnoće, naročito tokom prva tri meseca, osim kada je to neophodno. Prednosti lečenja treba proceniti u odnosu na mogući rizik za fetus u svakom pojedinačnom slučaju.

Dojenje

Nije poznato da li se azacitidin/metaboliti izlučuju u majčino mleko. Zbog mogućih ozbiljnih štetnih dejstava na odojče azacitidin je kontraindikovan u periodu dojenja.

Plodnost

Nema podataka o uticaju azacitidina na plodnost kod ljudi. Zabeleženi su štetni uticaji azacitidina na plodnost mužjaka kod životinja (videti odeljak 5.3). Muškarce treba upozoriti da ne bi smeli začeti dete tokom lečenja, kao i da za vreme lečenja i tri meseca nakon njega moraju primjenjivati efikasnu kontracepciju. Pre početka lečenja muške pacijente treba informisati da potraže savet o deponovanju sperme.

Azacitidin ima mali ili umeren uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Pri primeni azacitidina zabeležen je umor. Zbog toga se preporučuje oprez prilikom upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama.

Sažetak bezbednosnog profila

Odrasla populacija sa MDS, CMML i AML (20-30 % blasta u koštanoj srži)

Neželjena dejstva za koja se smatra da su možda ili verovatno povezana sa primenom leka Vidaza pojavila su se kod 97% pacijenata.

Najčešća ozbiljna neželjena dejstva zabeležena u pivotalnoj studiji (AZA PH GL 2003 CL 001 bile su febrilna neutropenija (8,0%) i anemija (2,3%), koje su takođe prijavljene i u dodatnim studijama (CALGB 9221 i CALGB 8921). Druga ozbiljna neželjena dejstva iz ove 3 studije uključivala su infekcije kao što su neutropenijska sepsa (0,8%) i pneumonija (2,5%) (neke sa smrtnim ishodom), trombocitopenija (3,5%), reakcije preosetljivosti (0,25%) i hemoragijski događaji (npr. moždano krvarenje [0,5%], gastrointestinalno krvarenje [0,8%] i intrakranijalno krvarenje [0,5%]).

Najčešće prijavljena neželjena dejstva kod lečenja azacitidinom bile su hematološke reakcije (71,4%) uključujući trombocitopeniju, neutropeniju i leukopeniju (najčešće 3.-4. stepena), gastrointestinalni poremećaji (60,6%) uključujući mučninu, povraćanje (najčešće 1.-2. stepena) ili reakcije na mestu primene (77,1%; najčešće 1.-2. stepena).

Odrasla populacija starosti 65 godina ili više sa AML sa >30 % blasta u koštanoj srži

Najčešća ozbiljna neželjena dejstva (≥ 10 %) zabeležena u studiji AZA-AML-001 u grupi lečenoj azacitidinom uključivala su febrilnu neutropeniju (25,0 %), pneumoniju (20,3 %) i pireksiju (10,6 %). Druga manje često zabeležena ozbiljna neželjena dejstva u grupi lečenoj azacitidinom uključivala su sepsu (5,1 %), anemiju (4,2 %), neutropenijsku sepsu (3,0 %), infekciju urinarnog trakta (3,0 %), trombocitopeniju (2,5 %), neutropeniju (2,1 %), celulitis (2,1 %), vrtoglavicu (2,1 %) i dispneju (2,1 %).

Najčešća zabeležena (≥ 30 %) neželjena dejstva uz lečenje azacitidinom bila su gastrointestinalni događaji, uključujući konstipaciju (41,9 %), mučninu (39,8 %) i proliv (36,9 %), (obično 1.-2. stepena), opšte poremećaje i reakcije na mestu primene uključujući pireksiju (37,7 %; obično 1.-2. stepena) i hematološke događaje, koji su uključivali febrilnu neutropeniju (32,2 %) i neutropeniju (30,1 %), (obično 3.-4. stepena).

Tabelarni prikaz neželjenih dejstava

Tabela 1 koja sledi sadrži neželjena dejstva nastala tokom primene azacitidina, koja su zabeležena tokom glavnih kliničkih studija za MDS i AML i postmarketinškog praćenja.

Učestalost neželjenih dejstava definisana je kako sledi: veoma česta (≥ 1/10), česta (≥ 1/100 do < 1/10), povremena (≥ 1/1000 do < 1/100), retka (≥ 1/10000 do < 1/1000), veoma retka (< 1/10000), nepoznate učestalosti (ne može se proceniti na osnovu raspoloživih podataka). U okviru svake grupe učestalosti neželjena dejstva su navedena od najozbiljnijih do najblažih. Neželjena dejstva su u tabeli u nastavku prikazana prema najvećoj učestalosti zabeleženoj u bilo kojoj od glavnih kliničkih studija.

Tabela 1: Neželjena dejstva zabeležena kod pacijenata sa MDS ili AML lečenih azacitidinom (klinička ispitivanja i ispitivanja nakon stavljanja leka u promet)

* Retko su prijavljeni slučajevi sa smrtnim ishodom.

Opis izabranih neželjenih dejstava

Hematološke neželjene reakcije

Najčešće prijavljene (≥ 10%) hematološke neželjene reakcije udružene sa primenom azacitidina uključuju anemiju, trombocitopeniju, neutropeniju, febrilnu neutropeniju i leukopeniju, obično 3. i 4. stepena. Najveći rizik za pojavu tih događaja postoji tokom prva dva ciklusa, nakon čega se javljaju sa manjom učestalošću kod pacijenata kod kojih je primećen oporavak hematološke funkcije. Većina hematoloških neželjenih reakcija rešava se rutinskim praćenjem kompletne krvne slike i odgađanjem primene azacitidina u sledećem ciklusu i, ako je potrebno, profilaktičkom primenom antibiotika i/ili stimulišućeg faktora rasta (npr. G-CSF) kod neutropenije i transfuzije kod anemije ili trombocitopenije.

Infekcije

Mijelosupresija može dovesti do neutropenije i povećanog rizika za infekcije. Kod pacijenata koji su primali azacitidin prijavljene su ozbiljne neželjene reakcije kao što je sepsa, uključujući neutropenijsku sepsu i pneumoniju, od kojih su neke bile sa smrtnim ishodom. Infekcije se mogu suzbiti primenom anti-infektiva i stimulišućeg faktora rasta (npr. G-CSF) kod neutropenije.

Krvarenje

Krvarenje se može javiti kod pacijenata koji primaju azacitidin. Prijavljeni su slučajevi ozbiljnih neželjenih reakcija kao što su gastrointestinalna krvarenja i moždana krvarenja. Pacijente treba nadzirati kako bi se primetili znaci i simptomi krvarenja, a posebno treba nadzirati one pacijente kod kojih je pre početka lečenja postojala trombocitopenija i one kod kojih se razvila tokom lečenja.

Preosetljivost

Kod pacijenata lečenih azacitidinom prijavljene su ozbiljne reakcije preosetljivosti. U slučaju reakcije nalik na anafilaksiju lečenje azacitidinom treba odmah prekinuti i započeti odgovarajuće simptomatsko lečenje.

Neželjene reakcije na koži i potkožnom tkivu

Većina neželjenih reakcija na koži i potkožnom tkivu povezana je s mestom primene. Ni jedna od tih neželjenih reakcija nije dovela do obustavljanja primene azacitidina niti do smanjenja doza u glavnim studijama. Većina neželjenih reakcija pojavila se tokom prva dva ciklusa, sa tendencijom smanjenja u sledećim ciklusima. Neželjene reakcije na potkožnom tkivu kao što su osip/inflamacije/svrab na mestu primene i osip, eritem i lezija na koži, mogu zahtevati istovremenu primenu lekova kao što su antihistaminici, kortikosteroidi i nesteroidni antiinflamatorni lekovi (NSAID). Ove reakcije na koži treba razlikovati od infekcija mekih tkiva koje se nekada javljaju na mestu primene. Infekcije mekih tkiva, uključujući celulitis i nekrotizirajući fasciitis koji u retkim slučajevima može dovesti do smrti, prijavljene su kod primene azacitidina u post marketinškom okruženju. Za kliničko zbrinjavanje infekcija kao neželjenih reakcija, videti odeljak 4.8. Infekcije.

Gastrointestinalne neželjene reakcije

Najčešće prijavljivane gastrointestinalne neželjene reakcije koje su udružene sa primenom azacitidina su konstipacija, proliv, mučnina i povraćanje. Te neželjene reakcije su lečene simptomatski, antiemeticima kod mučnine i povraćanja, antidijaroicima kod proliva i laksativima i/ili agensima koji omekšavaju stolicu kod konstipacije.

Neželjene reakcije bubrega i urinarnog sistema

Kod pacijenata lečenih azacitidinom prijavljeni su renalni poremećaji, koji su se kretali od povišenih vrednosti serumskog kreatinina i hematurije do renalne tubularne acidoze, renalne insuficijencije i smrti (videti odeljak 4.4).

Hepatičke neželjene reakcije

Kod pacijenata sa opsežnim metastatskim tumorom tokom lečenja azacitidinom prijavljeni su insuficijencija jetre, progresivna hepatička koma i smrt (videti odeljak 4.4).

Kardiološki događaji

Podaci iz kliničkog ispitivanja koje je dopustilo uključivanje pacijenata s kardiovaskularnom ili plućnom bolešću u anamnezi pokazali su statistički značajno povećanje srčanih događaja kod pacijenata sa novodijagnostifikovanom AML koji su bili lečeni azacitidinom (videti odeljak 4.4).

Starija populacija

Dostupni podaci o bezbednosti primene azacitidina kod pacijenata starosti ≥85 godina (sa 14 [5,9%] pacijenata starosti ≥85 godina u studiji AZA-AML-001) su ograničeni.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu

Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd Republika Srbija

faks: +381 11 39 51 131

web site: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Tokom kliničkih ispitivanja prijavljen je jedan slučaj predoziranja azacitidinom. Nakon primene pojedinačne intravenske doze od približno 290 mg/m2, gotovo 4 puta veće od preporučene početne doze, kod pacijenta su se pojavili proliv, mučnina i povraćanje.

U slučaju predoziranja pacijentu treba proveriti krvnu sliku i ako je potrebno primeniti suportivno lečenje. Nema poznatog antidota za azacitidin.

Farmakoterapijska grupa: antineoplastici, analozi pirimidina

ATC šifra: L01BC07 Mehanizam delovanja

Veruje se da azacitidin ostvaruje svoje protivtumorsko delovanje brojnim mehanizmima koji uključuju citotoksičnost prema abnormalnim hematopoetskim ćelijama u koštanoj srži i hipometilaciju DNK. Citotoksično delovanje azacitidina može biti rezultat više mehanizama, uključujući inhibiciju DNK, RNK i sintetaze proteina, ugrađivanje u RNK i DNK i aktivaciju puteva oštećenja DNK. Neproliferativne ćelije su relativno neosetljive na azacitidin. Ugradnja azacitidina u DNK rezultira inaktivacijom DNK- metiltransferaze sa posledičnom hipometilacijom DNK.

DNK hipometilacija aberantno metilovanih gena, uključenih u regulaciju normalnog ćelijskog ciklusa, diferencijaciju i ćelijsku smrt, može rezultirati ponovnom ekspresijom gena i obnavljanjem njihove funkcije supresije maligne aktivnosti u tumorskim ćelijama. Nije utvrđena relativna važnost hipometilacije DNK u poređenju sa citotoksičnošću i drugim mehanizmima azacitidina za klinički ishod.

Klinička efikasnost i bezbednost

Odrasla populacija (MDS, CMML i AML 20-30 % blasta u koštanoj srži)

Efikasnost i bezbednost leka Vidaza ispitivane su u fazi 3 internacionalnog, multicentričnog, kontrolisanog, otvorenog, randomiziranog, paralelnog, komparativnog ispitivanja (AZA PH GL 2003 CL 001) sprovedenog kod odraslih pacijenata sa: mijelodisplastičnim sindromom (MDS) srednjeg 2 ili visokog rizika prema međunarodnom prognostičkom numeričkom sistemu rangiranja (IPSS), refraktornom anemijom sa viškom blasta (RAEB), refraktornom anemijom sa viškom blasta u transformaciji (RAEB-T) i modifikovanom hroničnom mijelomonocitnom leukemijom (mCMML) prema francusko-američko-britanskom (FAB)

sistemu klasifikacije. Pacijenti sa RAEB-T (21-30 % blasta) danas se, prema sistemu klasifikacije Svetske zdravstvene organizacije, svrstavaju u grupu pacijenata sa AML. Azacitidin sa najboljom suportivnom terapijom (BSC) (n = 179) upoređivan je sa režimom konvencionalne terapije (CCR). CCR je uključivao samo BSC (n = 105), niske doze citarabina sa BSC (n = 49) ili standardnu indukcijsku hemoterapiju sa BSC (n = 25).

Pre radomizovanog ispitivanja pacijentima su njihovi lekari odredili 1 od 3 CCR. Ako pacijenti nisu bili randomizovani na lek Vidaza, primili bi prethodno odabrani režim. U skladu sa kriterijumima za uključivanje, pacijenti su morali, prema lestvici Istočne kooperativne onkološke grupe (ECOG) imati indeks stanja zdravlja 0 – 2. Pacijenti sa sekundarnim MDS bili su isključeni iz studije. Primarni parametar praćenja u studiji bilo je sveukupno preživljavanje. Lek Vidaza je primenjivan supkutano u dozi od 75 mg/m2 dnevno tokom7 dana, zatim je sledio odmor od 21 dan (28-dnevni ciklus lečenja) za medijanu od 9 ciklusa (raspon = 1-39) i prosek od 10,2 ciklusa. Unutar populacije koju je trebalo lečiti (ITT) prosečna starost je bila 69 godina (raspon od 38 do 88 godina).

U ITT analizi 358 pacijenata (179 lečenih azacitidinom i 179 lečenih CCR-om) lečenje lekom Vidaza bilo je udruženo sa medijanom preživljavanjem od 24,46 meseci u poređenju sa 15,02 meseci kod pacijenata lečenih CCR-om, razlika od 9,4 meseca sa stratifikovanom log-rank p-vrednošću od 0,0001. Hazard ratio za efekte lečenja bio je 0,58 (95 % CI: 0,43, 0,77). Stopa dvogodišnjeg preživljavanja kod pacijenata lečenih azacitidinom je bila 50,8% u poređenju sa 26,2 % kod pacijenata lečenih CCR-om (p<0,0001).

Skraćenice: AZA = azacitidin; CCR = režim konvencionalne terapije; CI = interval pouzdanosti; HR = hazard ratio

Koristan efekat leka Vidaza na vreme preživljavanja bio je konzistentan bez obzira na vrstu lečenja primenjenu u kontrolnoj grupi tokom lečenja CCR-om (samo BSC-om, niske doze citarabina sa BSC-om ili standardna indukcijska hemoterapija sa BSC-om).

Analizom citogenetskih podgrupa IPSS zabeleženi su slični rezultati u pogledu medijane ukupnog preživljavanja u svim grupama (dobra, srednja, slaba citogenetika, uključujući monosomiju 7).

U analizi starosnih podgrupa zabeleženo je povećanje medijane ukupnog preživljavanja kod svih grupa (< 65, ≥ 65 godina i ≥ 75 godina).

Kod lečenja lekom Vidaza medijana vremena do smrti ili transformacije u AML je bila 13,0 meseci u poređenju sa 7,6 meseci za pacijente lečene CCR-om, što je poboljšanje od 5,4 meseca sa stratifikovanom log-rank p-vrednošću od 0,0025.

Lečenje lekom Vidaza takođe je bilo udruženo sa smanjenjem citopenije i simptoma povezanih sa citopenijom. Lečenje lekom Vidaza smanjilo je potrebu za transfuzijom crvenih krvnih zrnaca (RBC) i trombocita. Od pacijenata u grupi lečenoj azacitidinom koji su na početku zavisili od transfuzije eritrocita, tokom lečenja 45% je postalo nezavisno od transfuzje eritrocita što je, u poređenju sa 11,4 % pacijenata u kombinovanim grupama lečenih CCR-om, statistički značajna (p < 0,0001) razlika od 33,6 % (95 % CI: 22,4, 44,6). Kod pacijenata koji su na početku zavisili od transfuzije eritrocita, a zatim postali nezavisni, u grupi lečenoj azacitidinom medijana trajanja nezavisnosti od transfuzije eritrocita bilo je 13 meseci.

Terapijske odgovore su procenjivali istraživači ili nezavisna stručna komisija (IRC). Ukupni odgovor (potpuna remisija [CR] + parcijalna remisija [PR]) utvrđen od strane istraživača bio je 29 % u grupi lečenoj azacitidinom i 12 % u kombinovanim grupama lečenim CCR-om (p = 0,0001). Ukupni odgovor (CR + PR) koji je utvrdio IRC u AZA PH GL 2003 CL 001 bio je 7 % (12/179) u grupi lečenoj azacitidinom prema 1 % (2/179) u kombinovanim grupama lečenim CCR-om (p = 0,0113). Razlike između procena odgovora IRC-a i istraživača posledice su kriterijuma Međunarodne radne grupe (IWG) koji zahtevaju poboljšanje periferne krvne slike i održavanje tog poboljšanja tokom najmanje 56 dana. Takođe je dokazano poboljšanje preživljavanja kod pacijenata kod kojih nije postignut potpuni/delimični odgovor nakon lečenja azacitidinom. Hematološko poboljšanje (veće ili manje) koje je ustanovio IRC postignuto je kod 49 % pacijenata koji su primali azacitidin u odnosu na 29 % pacijenata koji su lečeni kombinovano CCR-om (p < 0,0001).

Kod pacijenata sa jednom ili više citogenetskih abnormalnosti na početku lečenja, procenat pacijenata sa znatnim citogenetskim odgovorom bio je sličan u grupi lečenoj azacitidinom i kombinovanim grupama lečenim CCR-om. Slabiji citogenetski odgovor bio je statistički znatno veći (p = 0,0015) u grupi lečenoj azacitidinom (34 %) u odnosu na kombinovane grupe lečene CCR-om (10 %).

Odrasla populacija starosti 65 godina ili više sa AML sa >30 % blasta u koštanoj srži

Niže prikazani podaci odnose se na populaciju koju je trebalo lečiti (ITT) u ispitivanju AZA-AML- 001 (videti odeljak 4.1 za odobrene indikacije).

Efikasnost i bezbednost leka Vidaza ispitivane su u internacionalnom, multicentričnom, kontrolisanom, otvorenom ispitivanju faze 3 sa paralelnim grupama pacijenata starosti 65 ili više godina sa novodijagnostikovanom de novo ili sekundarnom AML sa > 30 % blasta u koštanoj srži prema klasifikaciji SZO-a, koji nisu zadovoljavali kriterijume za HSCT. Lek Vidaza sa BSC (n=241) upoređivana je sa CCR. CCR se sastojao od samo BSC (n=45), niske doze citarabina sa BSC (n= 158) ili standardne intenzivne hemoterapije citarabinom i antraciklinom sa BSC (n= 44). Pre randomizacije pacijentima su njihovi lekari odredili 1 od 3 CCR. Ako pacijenti nisu bili randomizovani na lek Vidaza, primili bi prethodno odabrani režim. U skladu sa kriterijumima za uključivanje, pacijenti su morali, prema ECOG imati indeks stanja zdravlja 0 – 2 i srednji ili slab rizik od citogenetskih abnormalnosti. Primarni parametar praćenja u ispitivanju bilo je sveukupno preživljavanje.

Lek Vidaza je primenjivan supkutano u dozi od 75 mg/m2 dnevno tokom 7 dana, zatim je sledio odmor od 21 dan (28-dnevni ciklus lečenja), tokom medijane od 6 ciklusa (raspon: od 1 do 28), pacijenti koji su primali samo BSC tokom medijane od 3 ciklusa (raspon: od 1 do 20), pacijenti koji su primali nisku dozu citarabina tokom medijane od 4 ciklusa (raspon: od 1 do 25) i pacijenti koji su primali standardnu intenzivnu hemioterapiju tokom medijane od 2 ciklusa (raspon: od 1 do 3, uvodni ciklus plus 1 ili 2 ciklusa konsolidacije).

Početni parametri pojedinih pacijenata bili su uporedivi između grupa koje su primale lek Vidaza i grupa koje su primale CCR. Medijana starosti ispitanika bilo je 75,0 godina (raspon: od 64 do 91 godina), 75,2 % bili su belci i 59,0 % bili su muškarci. Na početku je njih 60,7 % bilo kategorizovano kao AML koja nije dodatno klasifikovana, 32,4 % kao AML sa promenama povezanim sa mijelodisplazijom, 4,1 % kao

mijeloidne neoplazme povezane sa terapijom, a 2,9 % kao AML sa recidivirajućim genetskim abnormalnostima prema klasifikaciji SZO.

U ITT analizi 488 pacijenata (od kojih je 241 primao lek Vidaza, a 247 CCR), lečenje lekom Vidaza bilo je udruženo sa medijanom preživljavanjem od 10,4 meseca u poređenju sa 6,5 meseci za one koji su lečeni sa CCR, što je razlika od 3,8 meseci, uz stratifikovanu log-rang p-vrednost od 0,1009 (dvostrana). Hazard ratio za efekte lečenja bio je 0,85 (95 % CI= 0,69; 1,03). Stope jednogodišnjeg preživljavanja iznosile su 46,5 % kod pacijenata koji su primali lek Vidaza u poređenju sa 34,3 % kod pacijenata koji su primali CCR.

Prema Cox-ovom PH modelu prilagođenom za prethodno određene početne prognostičke faktore, određen je HR za lek Vidaza u poređenju sa CCR od 0,80 (95% CI = 0,66; 0,99; p = 0,0355).

Uz to, iako ispitivanje nije imalo dovoljnu snagu da dokaže statistički značajnu razliku između grupe lečene azacitidinom i grupe lečene sa CCR pre selekcije, preživljavanje pacijenata lečenih lekom Vidaza bilo je duže u poređenju sa mogućnostima lečenja CCR - samo BSC, niska doza citarabina uz BSC, a bilo je slično kada se uporedilo sa standardnom intenzivnom hemioterapijom uz BSC.

Trend koristi za ukupno preživljavanje išao je u prilog leku Vidaza u svim unapred određenim podgrupama [po starosti (< 75 godina i ≥ 75 godina), polu, rasi, ECOG funkcionalnom statusu (0 ili 1 i 2), početnom citogenetskom riziku (srednji i slab), geografskoj regiji, klasifikaciji AML prema SZO (uključujući AML sa promenama povezanim sa mijelodisplazijom), početnom broju leukocita (≤ 5 x 109/L i > 5 x 109/L), blastima u koštanoj srži na početku (≤ 50 % i > 50 %) i prethodnom MDS u anamnezi]. HR ukupnog preživljavanja dostigao je statističku značajnost u nekoliko unapred određenih podgrupa uključujući pacijente sa slabim citogenetskim rizikom, pacijente sa AML sa promenama povezanim sa mijelodisplazijom, pacijente starosti < 75 godina, žene i pacijente bele rase.

Hematološke i citogenetske odgovore procenili su istraživač i IRC sa sličnim rezultatima. Stopa ukupnog odgovora (potpuna remisija [CR] + potpuna remisija sa nepotpunim oporavkom krvne slike [CRi]) kako je utvrdio IRC bila je 27,8 % u grupi lečenoj lekom Vidaza i 25,1 % kombinovanoj grupi lečenoj sa CCR (p = 0,5384). Kod pacijenata koji su postigli CR ili CRi, medijana trajanja remisije iznosila je 10,4 meseca (95 % CI = 7,2; 15,2) kod ispitanika lečenih lekom Vidaza i 12,3 meseca (95 % CI = 9,0; 17,0) kod

ispitanika sa CCR. Korist za preživljavanje je takođe bila dokazana kod pacijenata koji nisu bili postigli potpuni odgovor na lek Vidaza u poređenju sa CCR.

Lečenje lekom Vidaza poboljšalo je perifernu krvnu sliku i dovelo do smanjenja potrebe za transfuzijama eritrocita i trombocita. Smatralo se da je pacijent zavisan od transfuzija eritrocita odnosno trombocita na početku ako je taj ispitanik primio jednu ili više transfuzija eritrocita ili trombocita tokom 56 dana (8 nedelja) prilikom ili pre randomizacije. Smatralo se da pacijent nije zavisan od transfuzija eritrocita ili trombocita tokom razdoblja lečenja ako taj ispitanik nije primio transfuziju eritrocita odnosno trombocita tokom bilo kojih uzastopnih 56 dana tokom razdoblja izveštavanja.

Od pacijenata u grupi lečenoj lekom Vidaza koji su na početku bili zavisni od transfuzija eritrocita, 38,5 % (95 % CI = 31,1; 46,2) postalo je nezavisno od transfuzija eritrocita tokom perioda lečenja, u poređenju sa 27,6 % (95 % CI = 20,9; 35,1) pacijenata u kombinovanim grupama lečenim sa CCR. Kod pacijenata koji su bili zavisni od transfuzija eritrocita na početku i postigli nezavisnost od transfuzija uz lečenje, medijana trajanja nezavisnosti od transfuzija eritrocita iznosila je 13,9 meseci u grupi koja je primala lek Vidaza i nije bila postignuta u grupi koja je primala CCR.

Od pacijenata u grupi lečenoj lekom Vidaza koji su na početku bili zavisni od transfuzija trombocita, 40,6

% (95 % CI = 30,9; 50,8) postalo je nezavisno od transfuzija trombocita tokom perioda lečenja, u poređenju sa 29,3 % (95 % CI = 19,7, 40,4) pacijenata u kombinovanim grupama lečenim sa CCR. Kod pacijenata koji su na početku bili zavisni od transfuzija trombocita i postigli nezavisnost od transfuzija uz lečenje, medijana trajanja nezavisnosti od transfuzija trombocita bila je 10,8 meseci u grupi lečenoj lekom Vidaza i 19,2 meseca u grupi lečenoj sa CCR.

Kvalitet života povezana sa zdravljem (engl. Health-Related Quality of Life, HRQoL) bio je procenjen pomoću glavnog upitnika o kvalitetu života Evropske organizacije za istraživanje i lečenje raka (engl. European Organization for Research and Treatment of Cancer Core Quality of Life Questionnaire [EORTC QLQ-C30]). HRQoL podaci mogu se analizirati za jednu podgrupu ukupne ispitivane populacije. Iako su u analizi postojala ograničenja, dostupni podaci pokazuju da pacijenti nemaju značajno pogoršanje kvaliteta života tokom lečenja lekom Vidaza.

Resorpcija

Nakon supkutane primene jednokratne doze od 75 mg/m2 azacitidin se brzo resorbuje i maksimalna koncentracija u plazmi od 750 ± 403 nanograma/mL postiže se nakon 0,5 h od primene (prva tačka uzorkovanja). Apsolutna bioraspoloživost azacitidina nakon supkutane primene u odnosu na intravensku primenu (jednokratne doze od 75 mg/m2) je približno 89 % na osnovu površine ispod krive (PIK).

Pri supkutanoj primeni azacitidina, površina ispod krive i maksimalna koncentracija u plazmi (Cmax) bile su približno proporcionalne unutar raspona doza od 25 do 100 mg/m2.

Distribucija

Nakon intravenske primene srednji volumen distribucije bio je 76 ± 26 L, a sistemski klirens 147 ± 47 L/h.

Biotransformacija

Na osnovu podataka in vitro ispitivanja izgleda da metabolizam azacitidina nije posredovan izoenzimima citohroma P450 (CYPs), UDP-glukuronozil transferazama (UGTs), sulfotransferazama (SULTs) i glutation transferazama (GSTs).

Metabolizam azacitidina odvija se spontanom hidrolizom i dezaminacijom posredovanom citidin dezaminazom. U S9 frakcijama humane jetre nastanak metabolita bio je nezavisan od NADPH što upućuje da metabolizam azacitidina nije bio posredovan izoenzimima citohroma P450.

U jednoj in vitro studiji azacitidina na kulturi ljudskih hepatocita dokazano je da azacitidin u koncentracijama od 1,0 mikromola do 100 mikromola (što je približno 30 puta veća koncentracija od klinički dostupne) ne indukuje CYP 1A2, 2C19, ili 3A4 ili 3A5. U studijama za procenu inhibicije serija P450 izoenzima (CYP 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 i 3A4) azacitidin do 100 mikromola nije doveo do

inhibicije. Prema tome indukcija ili inhibicija CYP enzima azacitidinom pri klinički dostupnim koncentracijama u plazmi malo je verovatna.

Eliminacija

Nakon supkutane primene azacitidin se brzo uklanja iz plazme sa prosečnim poluvremenom eliminacije (t½) od 41 ± 8 minuta. Nakon primene 75 mg/m2 azacitidina jednom dnevno, tokom 7 dana, nije bilo akumulacije. Izlučivanje urinom je glavni put eliminacije azacitidina i/ili njegovih metabolita. Nakon intravenske i supkutane primene 14C-azacitidina, 85%, odnosno 50% primenjene radioaktivnosti nađeno je u urinu, dok je < 1% nađeno u stolici.

Posebne populacije

Nisu ispitivani uticaji oštećene funkcije jetre (videti odeljak 4.2), pola, starosnog doba ili rase na farmakokinetiku azacitidina.

Oštećena funkcija bubrega

Oštećena funkcija bubrega nema veliki utjicaj na farmakokinetičku izloženost azacitidinu nakon jednokratne i ponovljenih supkutanih primena. Nakon supkutane primene jednokratne doze od 75 mg/m2, srednje vrednosti izloženosti (PIK i Cmax) bile su povišene kod ispitanika sa blagim oštećenjem funkcije bubrega za 11-21 %, kod onih sa umerenim oštećenjem za 15-27 %, a kod pacijenata sa teškim oštećenjem bubrega za 41-66 %, u poređenju sa ispitanicima sa normalnom funkcijom bubrega. Međutim, izloženost je bila u okviru istog opšteg raspona izloženosti kakav je primećen kod ispitanika sa normalnom funkcijom bubrega. Azacitidin se može primenjivati kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega bez prilagođavanja početne doze, uz uslov da se pacijenti prate zbog toksičnosti, jer se azacitidin i/ili njegovi metaboliti primarno izlučuju putem bubrega.

Farmakogenomika

Nije ispitivan efekat poznatih polimorfizama citidin dezaminaze na metabolizam azacitidina.

In vitro azacitidin izaziva genske mutacije i hromozomske aberacije u ćelijskim sistemima bakterija i sisara. Potencijalna karcinogenost azacitidina ispitivana je na miševima i pacovima. Azacitidin je izazvao tumore hematopoetskog sistema kod ženki miševa nakon intraperitonealne primene 3 puta nedeljno tokom 52 nedelje. Povećana učestalost tumora limforetikularnog sistema, pluća, mlečnih žlezda i kože primećena je kod miševa kojima je intraperitonealno primenjivan azacitidin tokom 50 nedelja. U ispitivanjima tumorogenosti kod pacova zabeleženo je povećanje učestalosti tumora testisa.

U ispitivanjima rane embriotoksičnosti kod miševa zabeležena je učestalost od 44% intrauterine smrti embriona (povećana resorpcija) nakon pojedinačne intraperitonealne injekcije azacitidina tokom organogeneze. Utvrđene su abnormalnosti u razvoju mozga kod miševa kojima je azacitidin primenjen pre ili u toku zatvaranja tvrdog nepca. Kod pacova, azacitidin primenjen pre implantacije embriona nije prouzrokovao neželjene reakcije, ali je bio izrazito embriotoksičan kada je primenjen tokom organogeneze. Fetalne abnormalnosti tokom organogeneze kod pacova uključuju: anomalije centralnog nervnog sistema (egzencefalija/encefalokela), anomalije udova (mikromelija, deformisano stopalo, sindaktilija, oligodaktilija) i druge (mikroftalmija, mikrognatija, gastrošiza, edem i abnormalnosti rebara).

Kod miševa, primena azacitidina na mužjacima pre parenja sa ženkama koje nisu tretirane azacitidinom rezultirala je smanjenjem plodnosti i gubitkom potomstva tokom daljeg embrionalnog i postnatalnog razvoja. Tretiranje mužjaka pacova rezultiralo je smanjenjem mase testisa i epididimisa, smanjenjem broja spermatozoida, smanjenjem broja gravidnih ženki, povećanjem broja abnormalnih embriona i povećanim gubitkom embriona kod gravidnih ženki (videti odeljak 4.4).

Manitol (E421)

Ovaj lek se ne sme mešati sa drugim lekovima osim sa lekovima koji su navedeni u odeljku 6.6.

Neotvorena bočica praška:

4 godine

Nakon rekonstitucije:

Dokazana je hemijska i fizička stabilnost rekonstituisanog leka tokom 45 minuta na temperaturi 25 ºC i 8 sati na temperaturi 2 ºC – 8 ºC, kada se lek Vidaza rekonstituiše vodom za injekcije koja nije čuvana u frižideru.

Rok upotrebe rekonstituisanog leka može se produžiti ukoliko se za rekonstituciju koristi voda za injekcije koja je čuvana u frižideru (2 ºC – 8 ºC).

Dokazana je hemijska i fizička stabilnost rekonstituisanog leka tokom 22 sata na temperature 2 ºC – 8 ºC, kada se lek Vidaza rekonstituiše vodom za injekcije koja je čuvana u frižideru (2 ºC – 8 ºC).

S mikrobiološke tačke gledišta, rekonstituisani lek treba upotrebiti odmah. Ako se ne upotrebi odmah, vreme i uslovi čuvanja pre upotrebe su odgovornost korisnika i ne bi trebalo da budu duži od 8 sati na temperaturi od 2 ºC do 8 ºC kada se za rekonstituciju upotrebljava voda za injekcije koja nije čuvana u frižideru ili ne duži od 22 sata kada se za rekonstituciju upotrebljava voda za injekcije koja je čuvana u frižideru (2 ºC do 8 ºC).

Neotvorena bočica

Lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Rekonstituisana suspenzija

Za uslove čuvanja nakon rekonstitucije leka videti odeljak 6.3.

Unutrašnje pakovanje: bezbojna staklena bočica (staklo tip I) sa 100 mg azacitidina, zatvorena butilnim elastomernim čepom i aluminijumskim prstenom sa polipropilenskim poklopcem.

Spoljašnje pakovanje: složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedna bočica i Uputstvo za lek.

Preporuke za bezbedno rukovanje

Lek Vidaza je citotoksični lek pa je, kao i sa drugim potencijalno toksičnim jedinjenjima, pri rukovanju i pripremi suspenzije azacitidina potreban oprez. Treba primeniti postupke za pravilno rukovanje i odlaganje citostatika.

Ako rekonstituisani azacitidin dođe u dodir sa kožom, kožu treba odmah dobro oprati sapunom i vodom. Ako dođe u dodir sa sluznicama, sluznice treba odmah dobro isprati vodom.

Postupak rekonstitucije leka

Lek Vidaza se rekonstituiše vodom za injekcije. Rok upotrebe rekonstituisanog leka se može produžiti ako se rekonstitucija obavi vodom za injekcije koja je prethodno ohlađena u frižideru na 2 ºC – 8 ºC.

Detalji o čuvanju rekonstituisanog leka dati su u nastavku teksta.

• Potrebno je pripremiti sledeći pribor:

Bočicu (bočice) azacitidina; bočicu (bočice) vode za injekcije; nesterilne hirurške rukavice; maramice natopljene alkoholom; injekcione špric(eve) od 5 mL sa iglom (iglama).

• U špric treba uvući 4 mL vode za injekcije i osigurati da iz šprica bude istisnut sav vazduh.
• Iglu šprica koji sadrži 4 mL vode za injekcije treba ubaciti kroz gumeni čep na vrhu bočice azacitidina i ubrizgati vodu za injekcije u bočicu.

Šta je lek Vidaza

Vidaza je lek protiv raka i pripada grupi lekova koji se zovu „antimetaboliti“. Lek Vidaza sadrži aktivnu supstancu azacitidin.

Za šta se lek Vidaza koristi

Vidaza se koristi kod odraslih pacijenata kod kojih nije moguća transplantacija matičnih ćelija, za lečenje:

• mijelodisplastičnih sindroma (MDS) visokog rizika
• hronične mijelomonocitne leukemije (CMML)
• akutne mijeloidne leukemije (AML)

To su bolesti koje utiču na koštanu srž i mogu uzrokovati probleme sa stvaranjem normalnih krvnih ćelija.

Kako deluje lek Vidaza

Vidaza deluje tako što sprečava rast ćelija raka. Azacitidin se sjedinjuje sa genetičkim materijalom ćelija (ribonukleinskom kiselinom (RNK) i deoksiribonukleinskom kiselinom (DNK)). Smatra se da deluje tako što menja način na koji se geni u ćelijama “uključuju” i “isključuju” kao i ometanjem stvaranja nove RNK i DNK. Pretpostavlja se da takvo delovanje ispravlja nepravilnosti u sazrevanju i rastu mladih krvnih ćelija u koštanoj srži koje uzrokuju mijelodisplastične poremećaje i ubija ćelije raka kod leukemije.

Ako imate nekih pitanja o tome kako deluje lek Vidaza ili zašto Vam je propisana, obratite se svom lekaru ili medicinskoj sestri.

• ako ste alergični (preosetljivi) na azacitidin ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6).
• ako imate uznapredovali maligni tumor jetre.
• ako dojite.

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa svojim lekarom, farmaceutom ili medicinskom sestrom pre nego što primite lek Vidaza:

• ako imate smanjen broj krvnih pločica, crvenih ili belih krvnih zrnaca
• ako imate oboljenje bubrega
• ako imate oboljenje jetre
• ako ste bilo kada imali srčanu bolest ili srčani udar ili bilo kakvu plućnu bolest.

Testovi krvi

Pre započinjanja primene leka Vidaza biće Vam proverena krvna slika i na početku svakog perioda lečenja (takozvanog ciklusa), a u svrhu provere da li imate dovoljan broj krvnih ćelija i da li Vaša jetra i bubrezi rade normalno.

Deca i adolescenti

Primena leka Vidaza se ne preporučuje kod dece i adolescenata mlađih od 18 godina.

Drugi lekovi i Vidaza

Kažite svom lekaru ili farmaceutu ako uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove. To je zbog toga što lek Vidaza može uticati na delovanje drugih lekova. Isto tako i drugi lekovi mogu uticati na delovanje leka Vidaza.

Trudnoća, dojenje i plodnost

Trudnoća

Ne smete da koristite lek Vidaza tokom trudnoće, jer može štetno delovati na plod. Koristite efikasna kontraceptivna sredstva u toku lečenja i 3 meseca nakon lečenja. Ako u toku lečenja zatrudnite, odmah o tome obavestite svog lekara.

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu za savet pre nego što uzmete ovaj lek.

Dojenje

Tokom lečenja lekom Vidaza ne smete dojiti. Nije poznato da li se ovaj lek izlučuje u majčino mleko.

Plodnost

Muškarci ne bi smeli začeti dete tokom lečenja lekom Vidaza. Koristite efikasan metod kontracepcije u toku lečenja i 3 meseca nakon lečenja ovim lekom.

Ako želite da deponujete spermu pre početka lečenja, posavjetujte se o tome sa svojim lekarom.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Nemojte da vozite, koristite alate ili upravljate mašinama ukoliko se kod Vas javi neželjeno dejstvo kao što je umor.

Pre nego što Vam da lek Vidaza, lekar će Vam dati lek za sprečavanje mučnine i povraćanja na početku svakog ciklusa lečenja.

• Preporučena doza je 75 mg/m2 površine tela. Lekar će odrediti Vašu dozu ovog leka u zavisnosti od Vašeg opšteg stanja, visine i telesne mase. Takođe će proveravati kako napreduje Vaše lečenje i možda će, ako bude potrebno, promeniti Vašu dozu.
• Lek Vidaza se primenjuje svakog dana tokom nedelju dana, nakon čega sledi pauza od 3 nedelje. Ovaj ciklus lečenja se ponavlja svake četiri nedelje. Uobičajeno je da primite najmanje 6 ciklusa lečenja.

Ovaj lek će Vam dati lekar ili medicinska sestra, kao injekciju potkožno (supkutano). Injekcija se može davati supkutano u nadlakticu, butinu ili trbuh.

Ako imate bilo kakvih pitanja o upotrebi ovog leka pitajte svog lekara, farmaceuta ili medicinsku sestru.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Odmah se obratite svom lekaru ako se kod Vas pojave sledeća neželjena dejstva:

• Pospanost, drhtanje, žutica, nadimanje u trbuhu i lako pojavljivanje modrica. To mogu biti simptomi insuficijencije jetre (slabost jetre) i mogu biti životno ugrožavajući.
• Oticanje nogu i stopala, bol u leđima, smanjeno izbacivanje tečnosti, pojačana žeđ, ubrzan puls, vrtoglavica i mučnina, povraćanje ili smanjen apetit i konfuzija, nemir ili umor. To mogu biti simptomi insuficijencije bubrega (slabost bubrega) i mogu biti životno ugrožavajući .
• Groznica. Ona se može javiti usled infekcije nastale zbog smanjenog broja belih krvnih zrnaca i može biti životno ugrožavajući .
• Bol u grudima ili otežano disanje koji mogu biti praćeni groznicom. Oni mogu nastati zbog infekcije pluća (pneumonija) i mogu biti životno ugrožavajući.
• Krvarenje. Kao što je krv u stolici, usled krvarenja iz želuca ili creva ili krvarenje unutar glave. To mogu biti simptomi niskog broja krvnih pločica u krvi.
• Otežano disanje, oticanje usana, svrab ili osip. Oni mogu nastati zbog alergijske reakcije (reakcije preosetljivosti).

Ostala neželjena dejstva uključuju:

Veoma često (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek)

• smanjen broj crvenih krvnih zrnaca (anemija); možete se osećati umorno i biti bledi
• smanjen broj belih krvnih zrnaca; može biti praćen groznicom, a takođe možete biti podložniji infekcijama
• smanjen broj krvnih pločica (trombocitopenija); skloniji ste krvarenju i modricama
• zatvor, proliv, mučnina, povraćanje
• pneumonija
• bol u grudima, otežano disanje
• iscrpljenost (umor)
• reakcija na mestu primene uključujući crvenilo, bol ili kožnu reakciju
• gubitak apetita
• bolovi u zglobovima
• modrice
• osip
• crvene ili ljubičaste mrlje ispod kože
• bol u trbuhu (abdominalni bol)
• svrab
• groznica
• bol u nosu i grlu
• vrtoglavica
• glavobolja
• poteškoće sa spavanjem (nesanica)
• krvarenje iz nosa (epistaksa)
• bolovi u mišićima
• slabost (astenija)
• gubitak telesne mase
• niske vrednosti kalijuma u krvi.

Često (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek)

• krvarenje u glavi
• infekcija krvi izazvana bakterijama (sepsa); može nastati zbog niskih vrednosti belih krvnih zrnaca u krvi
• depresija koštane srži; može dovesti do sniženja broja crvenih krvnih zrnaca, belih krvnih zrnaca i krvnih pločica
• anemija sa smanjenim vrednostima crvenih krvnih zrnaca, belih krvnih zrnaca i krvnih pločica
• urinarne infekcije
• virusne infekcije koje prouzrokuje herpes virus koji se ispoljava pojavom mehurića na koži i sluznici
• krvarenje desni, krvarenje u želucu ili crevima, krvarenje hemoroida (šuljeva), krvarenje u oku, krvarenje ispod kože ili u koži (hematom)
• krv u urinu
• čirevi na usnama ili jeziku
• promene kože na mestu primene koje uključuju oticanje, tvrdu izbočinu, modrice, krvarenje u koži (hematom), osip, svrab i promene boje kože
• crvenilo kože
• infekcije kože (celulitis)
• infekcije nosa i grla ili bol u grlu
• bol ili curenje iz nosa ili sinusa (sinuzitis)
• visok ili nizak krvni pritisak (hipertenzija ili hipotenzija)
• nedostatak daha u naporu
• bol u grlu i grkljanu
• loše varenje
• letargija
• opšte loše osećanje
• uznemirenost
• konfuznost (smetenost, zbunjenost)
• gubitak kose
• insuficijencija (slabost) bubrega
• dehidratacija
• belim naslagama obložen jezik, unutrašnje strane obraza i ponekad nepce, desni i krajnici (oralna gljivična infekcija)
• nesvestica
• pad krvnog pritiska tokom stajanja (ortostatska hipotenzija) koji dovodi do vrtoglavice kod ustajanja ili sedanja
• pospanost, omamljenost (somnolencija)
• krvarenje zbog katetera
• bolest koja zahvata creva što može dovesti do groznice, povraćanja i bolova u trbuhu (divertikulitis)
• tečnost oko pluća (pleuralni izliv)
• drhtanje (jeza)
• grčevi u mišićima
• izdignuti osip na koži praćen svrbom (urtikarija)
• nakupljanje tečnosti oko srca (perikardijalna efuzija)

Povremeno (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek)

• alergijska reakcija (reakcija preosetljivosti)
• drhtavica
• insuficijencija (slabost) jetre
• velike, tamnoljubičaste, odignute, bolne mrlje na koži praćene groznicom
• bolni čirevi na koži (gangrenozna pioderma)

Retko (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek)

• suvi kašalj
• bezbolno oticanje vrhova prstiju (tzv. "maljičasti prsti")
• sindrom lize tumora – metabolička komplikacija koja se može javiti u toku lečenja raka, a nekad čak i bez lečenja. Ove komplikacije su izazvane produktima izumirućih ćelija raka i mogu da uključuju sledeće: promene u biohemijskim nalazima krvi, povišena koncentracija kalijuma, fosfora, mokraćne kiseline i snižena koncentracija kalcijuma što posledično vodi do promena u funkciji bubrega, promena u otkucajima srca (poremećaja srčanog ritma), epileptičnih napada, a nekad i do smrti.

Nepoznate učestalosti (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka)

• infekcija dubljih slojeva kože, koja se brzo širi, oštećuje kožu i tkivo, i koja može biti životno ugrožavajuća (nekrotizirajući fasciitis)

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara, farmaceuta ili medicinsku sestru. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu

Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd Republika Srbija

web site: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek Vidaza posle isteka roka upotrebe naznačenog na bočici i spoljašnjem pakovanju nakon „Važi do:”. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Za čuvanje leka Vidaza odgovorni su Vaš lekar, farmaceut ili medicinska sestra. Oni su takođe odgovorni za pripremu leka i korektno odlaganje neiskorišćenog leka.

Neotvorene bočice ovog leka: nema posebnih uslova čuvanja.

Za trenutnu upotrebu

Kada je suspenzija pripremljena treba je primeniti unutar 45 minuta.

Za odloženu upotrebu

Ako je suspenzija leka Vidaza pripremljena s vodom za injekcije koja nije bila ohlađena u frižideru, suspenzija se mora odmah nakon rekonstitucije staviti u frižider (2 °C do 8 °C) i u frižideru se može čuvati maksimalno 8 sati.

Ako je suspenzija leka Vidaza pripremljena s vodom za injekcije koja je bila ohlađena u frižideru (2 °C do 8

°C), suspenzija se mora odmah nakon rekonstitucije staviti u frižider (2 °C do 8 °C) i u frižideru se može čuvati maksimalno 22 sata.

Pre primene suspenziju treba ostaviti da odstoji do 30 minuta, kako bi se dostigla sobna temperatura (20 °C do 25 °C).

Ako su u suspenziji prisutne velike čestice, suspenziju treba odbaciti.

• Aktivna supstanca je azacitidin: 1 bočica sadrži 100 mg azacitidina. Nakon rekonstitucije sa 4 mL vode za injekcije, suspenzija sadrži 25 mg/mL azacitidina.
• Pomoćna supstanca je manitol (E421).

Kako izgleda lek Vidaza i sadržaj pakovanja

Beo, liofilizirani prašak.

Unutrašnje pakovanje: bezbojna staklena bočica (staklo tip I) sa 100 mg azacitidina, zatvorena butilnim elastomernim čepom i aluminijumskim prstenom sa polipropilenskim poklopcem.

Spoljašnje pakovanje: složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedna bočica i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole:

BENIFARM D.O.O., Beograd, Vlade Ilića 1

Proizvođač:

• CELGENE EUROPE

LIMITED, 1 Longwalk Road, Stockley Park, Uxbridge, Velika Britanija

• CELGENE DISTRIBUTION

B.V., Winthontlaan 6 N, Utrecht, Holandija

Napomena: Štampano Uputstvo za lek u konkretnom pakovanju leka mora jasno da označi onog proizvođača koji je odgovoran za puštanje u promet upravo te serije leka, tj. da navede samo tog proizvođača, a ostale da izostavi.

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno Maj 2019.

Režim izdavanja leka:

Lek se može upotrebljavati samo u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi.

Broj i datum dozvole: 515-01-04137-18-001 od 22.05.2019.

SLEDEĆE INFORMACIJE NAMENJENE SU ISKLJUČIVO ZDRAVSTVENIM STRUČNJACIMA

KLINIČKI PODACI

Terapijske indikacije

Lek Vidaza je indikovan za lečenje odraslih pacijenata kod kojih nije moguća transplantacija hematopoeznih matičnih ćelija (HSCT), a koji boluju od:

• mijelodisplastičnih sindroma (MDS) srednjeg 2 ili visokog rizika, prema međunarodnom prognostičkom numeričkom sistemu rangiranja (International Prognostic Scoring System - IPSS)
• hronične mijelomonocitne leukemije (CMML) sa 10-29% blasta u koštanoj srži bez mijeloproliferativnog poremećaja
• akutne mijeloidne leukemije (AML) sa 20-30 % blasta i displazijom više loza, prema klasifikaciji Svetske zdravstvene organizacije (SZO)
• AML sa >30% blasta u koštanoj srži, prema klasifikaciji SZO.

Doziranje i način primene

Terapiju lekom Vidaza treba započeti i pratiti pod nadzorom lekara koji ima iskustva u primeni hemioterapije. Pacijentima treba dati antiemetike kao premedikaciju radi prevencije mučnine i povraćanja.

Doziranje

Za sve pacijente, bez obzira na početne hematološke laboratorijske vrednosti, preporučena početna doza za prvi ciklus lečenja je 75 mg/m2 površine tela na dan, a primenjuje se supkutano tokom 7 dana, nakon čega sledi pauza od 21 dan (28-dnevni ciklus lečenja).

Preporučuje se lečenje pacijenata u najmanje 6 ciklusa. Lečenje treba nastaviti sve dok pacijent pokazuje dobar odgovor ili do pojave znakova progresije bolesti.

Kod pacijenata treba pratiti hematološki odgovor/toksičnost i bubrežnu toksičnost (videti odeljak: „Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka”); može biti potrebno odložiti započinjanje sledećeg ciklusa ili smanjiti dozu kao što je opisano u daljem tekstu.

Laboratorijska ispitivanja

Testove funkcije jetre, određivanje serumskog kreatinina i serumskih bikarbonata treba izvršiti pre početka lečenja i pre svakog ciklusa lečenja. Kompletnu krvnu sliku treba proveriti pre početka lečenja, a tokom lečenja

onoliko često koliko je potrebno za praćenje terapijskog odgovora i toksičnosti, ali najmanje pre svakog ciklusa lečenja.

Prilagođavanje doze zbog hematološke toksičnosti

Hematološka toksičnost se definiše kao najniža vrednost dostignuta u datom ciklusu (nadir) ako je broj trombocita

 50,0 x 109/L i/ili ako je apsolutni broj neutrofila (ANC)  1 x 109/L.

Oporavak se definiše kao porast ćelijskih linija kod kojih je uočena hematološka toksičnost najmanje na zbir nadira i polovine razlike početne i vrednosti nadira (tj. krvna slika u oporavku ≥ nadir + (0,5 x [početna vrednost – nadir]).

Pacijenti koji nemaju smanjene vrednosti početne krvne slike (tj. leukociti (WBC) ≥ 3,0 x 109L ili ANC ≥ 1,5 x 109L ili trombociti ≥ 75,0 x 109L) pre početka prvog lečenja.

Ako se nakon primene leka Vidaza pojavi hematološka toksičnost sledeći ciklus lečenja treba odložiti sve dok se ne poprave vrednosti trombocita i ANC vrednosti. Ako je oporavak postignut u roku od 14 dana, nije potrebno prilagođavanje doze. Međutim, ako oporavak nije postignut u roku od 14 dana, dozu treba smanjiti prema sledećoj tabeli. Nakon prilagođavanja doze trajanje ciklusa treba da se vrati na 28 dana.

*Oporavak = vrednost ≥ nadir + (0,5 x [početna vrednost –nadir])

Pacijenti koji imaju smanjene vrednosti početne krvne slike (tj. leukociti (WBC) < 3,0 x 109/L ili ANC <1,5 x 109/L ili trombociti < 75,0 x 109/L) pre početka prvog lečenja

Sledeći ciklus ne treba odlagati i dozu ne treba prilagođavati ako je nakon primene leka Vidaza smanjenje vrednosti leukocita ili ANC-a ili trombocita u odnosu na vrednosti pre početka lečenja  50% ili veće od 50%, ali uz poboljšanje diferencijacije bilo koje ćelijske linije.

Ako je smanjenje vrednosti leukocita ili ANC-a ili trombocita veće od 50% u odnosu na vrednosti pre početka lečenja i pri tome nema poboljšanja u diferencijaciji ćelijske linije, sledeći ciklus lečenja lekom Vidaza treba odložiti sve dok se vrednosti trombocita i ANC-a ne poprave. Ako je oporavak postignut u roku od 14 dana nije potrebno prilagođavanje doze. Međutim, ako oporavak nije postignut u roku od 14 dana, treba odrediti celularnost koštane srži. Prilagođavanje doze nije potrebno ako je celularnost koštane srži > 50%. Ako je celularnost koštane srži ≤ 50% lečenje treba odložiti i dozu smanjiti prema sledećoj tabeli:

*Oporavak = vrednost ≥ nadir + (0,5 x [početna vrednost –nadir]) Nakon prilagođavanja doze trajanje ciklusa treba da se vrati na 28 dana.

Posebne populacije

Stariji pacijenti

Nisu preporučena posebna prilagođavanja doze kod starijih pacijenata. S obzirom na to da kod starijih pacijenata postoji veća verovatnoća da imaju smanjenu funkciju bubrega, bilo bi korisno pratiti funkciju bubrega.

Pacijenti sa oštećenom funkcijom bubrega

Azacitidin se može primenjivati kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega bez prilagođavanja početne doze (videti odeljak: „Farmakokinetički podaci” iz Sažetka karakteristika leka). Ako dođe do neobjašnjivog smanjenja bikarbonata u serumu na vrednost ispod 20 mmol/L, u sledećem ciklusu dozu treba smanjiti za 50%. Ako dođe do neobjašnjivog povećanja serumskog kreatinina ili nivoa ureje u krvi (BUN) ≥ 2 puta iznad početne vrednosti i iznad gornje granice normalne vrednosti (ULN), sledeći ciklus treba odložiti sve dok se vrednosti ne vrate na normalnu ili početnu vrednost, a dozu u sledećem ciklusu lečenja treba smanjiti za 50% (videti odeljak: „Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka”).

Pacijenti sa oštećenom funkcijom jetre

Nisu sprovedena ispitivanja kod pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre (videti odeljak: „Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka”). Stanje pacijenata sa ozbiljnim oštećenjem jetre treba pažljivo pratiti zbog mogućih neželjenih dejstava. Pre početka lečenja kod pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre nisu preporučena posebna prilagođavanja početne doze; naknadne izmene doza treba zasnivati na hematološkim laboratorijskim vrednostima. Lek Vidaza je kontraindikovan kod pacijenata sa uznapredovalim malignim tumorima jetre (videti odeljke:

„Kontraindikacije” i „Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka”).

Pedijatrijski pacijenti

Bezbednost i efikasnost leka Vidaza kod dece uzrasta od 0 do 17 godina nije još ustanovljena. Nema podataka o

primeni kod dece.

Način primene

Rekonstituisanu Vidazu treba injicirati supkutano u nadlakticu, butinu ili abdomen. Mesto injiciranja treba menjati. Novu injekciju treba primeniti najmanje 2,5 cm od prethodnog mesta injiciranja i nikada na osetljivim, modrim, crvenim ili tvrdim mestima.

Suspenziju dobijenu nakon rekonstitucije ne treba filtrirati. Za uputstvo o rekonstituciji leka pre primene videti odeljak: „Posebne mere opreza pri „odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka (i druga uputstva za rukovanje lekom) ”.

Kontraindikacije

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku: „Lista pomoćnih supstanci”.

Uznapredovali maligni tumori jetre (videti odeljak: „Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka”). Dojenje (videti odeljak: „Plodnost, trudnoća i dojenje”).

Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka

Hematološka toksičnost

Lečenje azacitidinom je udruženo sa anemijom, neutropenijom i trombocitopenijom, naročito tokom prva dva ciklusa (videti odeljak: „Neželjena dejstva”). Kompletnu krvnu sliku treba proveriti kad je potrebno pratiti odgovor i toksičnost, ali najmanje pre svakog ciklusa lečenja. Nakon primene preporučene doze za prvi ciklus, dozu za sledeći ciklus treba smanjiti ili primenu leka odložiti na osnovu vrednosti nadira i hematološkog odgovora (videti odeljak: „Doziranje i način primene”). Pacijente treba uputiti da što pre prijave povišenje telesne temperature. Pacijentima i lekarima takođe se savetuje da obrate pažnju na znake i simptome krvarenja.

Oštećena funkcija jetre

Nisu sprovedena ispitivanja kod pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre. Prijavljeni su izveštaji o pojavi progresivne hepatičke kome i smrti kod pacijenata sa opsežnim metastatskim tumorom tokom lečenja azacitidinom, pogotovo kod pacijenata sa početnim serumskim albuminom < 30 g/L. Azacitidin je kontraindikovan kod pacijenata sa uznapredovalim malignim tumorima jetre (videti odeljak:

„Kontraindikacije”).

Oštećena funkcija bubrega

Prijavljeni su izveštaji o bubrežnim abnormalnostima u rasponu od povišenih vrednosti serumskog

kreatinina do insuficijencije bubrega i smrti kod pacijenata lečenih intravenski azacitidinom u kombinaciji sa drugim hemioterapijskim lekovima. Dodatno, kod pet pacijenata sa hroničnom mijeloidnom leukemijom (CML) lečenih azacitidinom i etoposidom, zabeležena je pojava bubrežne tubularne acidoze, koja je definisana na osnovu pada serumskih bikarbonata na < 20 mmol/L u kombinaciji s baznom reakcijom urina i hipokalemijom (serumski kalijum < 3 mmol/L). Ako dođe do neobjašnjivog smanjenja serumskih bikarbonata (< 20 mmol/L) ili povišenja serumskog kreatinina ili BUN-a potrebno je smanjiti dozu ili odložiti primenu (videti odeljak: „Doziranje i način primene”).

Pacijente treba upozoriti da lekaru odmah prijave oliguriju ili anuriju.

Iako nisu uočene klinički značajne razlike u učestalosti neželjenih reakcija između ispitanika sa normalnom funkcijom bubrega i onih s oštećenom funkcijom bubrega, pacijente sa oštećenom funkcijom bubrega treba pažljivo pratiti na pojavu toksičnosti jer se azacitidin i/ili njegovi metaboliti prvenstveno izlučuju putem bubrega (videti odeljak: „Doziranje i način primene”).

Laboratorijska ispitivanja

Testove funkcije jetre, određivanje serumskog kreatinina i serumskog bikarbonata treba izvršiti pre početka lečenja i pre svakog ciklusa lečenja. Kompletnu krvnu sliku treba proveriti pre početka lečenja, a tokom lečenja

onoliko često koliko je potrebno za praćenje terapijskog odgovora i toksičnosti, ali najmanje pre svakog ciklusa lečenja, videti takođe odeljak: „Neželjena dejstva”.

Bolesti srca i pluća

Pacijenti sa anamnezom teške kongestivne insuficijencije srca, klinički nestabilne bolesti srca ili bolesti pluća bili su isključeni iz glavnih registracionih ispitivanja (AZA PH GL 2003 CL 001 i AZA-AML-001) pa stoga bezbednost i efikasnost azacitidina kod takvih pacijenata nije utvrđena. Noviji podaci iz kliničkog ispitivanja kod pacijenata sa kardiovaskularnom ili plućnom bolešću u anamnezi pokazali su značajno povišenu incidencu srčanih događaja pri upotrebi azacitidina (videti odeljak: „Neželjena dejstva”). Stoga se savetuje oprez kad se azacitidin propisuje ovim pacijentima. Treba razmotriti kardiopulmonalnu procenu pre i tokom lečenja.

Nekrotizirajući fasciitis

Kod pacijenata lečenih lekom Vidaza prijavljen je nekrotizirajući fasciitis, uključujući i smrtne slučajeve. Kod pacijenata kod kojih se razvije nekrotizirajući fasciitis, terapiju lekom Vidaza treba prekinuti i brzo započeti odgovarajuće lečenje.

Sindrom lize tumora

Pacijenti sa rizikom od sindroma lize tumora su oni koji imaju veliko opterećenje tumorima pre lečenja. Ove pacijente treba pažljivo pratiti i preduzeti mere opreza.

Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija

Na osnovu podataka in vitro ispitivanja utvrđeno je da metabolizam azacitidina nije posredovan izoenzimima citohroma P450 (CYPs), UDP-glukuronozil transferazama (UGTs), sulfotransferazama (SULTs) i glutation transferazama (GSTs); stoga su in vivo interakcije povezane sa tim metabolišućim enzimima malo verovatne.

Klinički značajni inhibitorni ili induktivni efekti azacitidina na enzime citohroma P450 malo su verovatni (videti odeljak: „Farmakokinetički podaci” iz Sažetka karakteristika leka).

Ispitivanja kliničkih interakcija sa azacitidinom nisu rađena.

Plodnost, trudnoća i dojenje

Žene koje mogu da rađaju/kontracepcija kod muškaraca i žena

Žene koje mogu da rađaju i muškarci treba da koristite efikasna kontraceptivna sredstva u toku lečenja i 3 meseca nakon lečenja.

Trudnoća

Nema odgovarajućih podataka o primeni azacitidina kod trudnica. Ispitivanja na miševima su pokazala reproduktivnu toksičnost (videti odeljak: „Pretklinički podaci o bezbednosti leka” iz Sažetka karakteristika leka). Potencijalni rizik za ljude je nepoznat. Na osnovu podataka prikupljenih iz ispitivanja na životinjama i zbog mehanizma delovanja, azacitidin ne bi trebalo primenjivati tokom trudnoće, naročito tokom prva tri meseca, osim kada je to neophodno. Prednosti lečenja treba proceniti u odnosu na mogući rizik za fetus u svakom pojedinačnom slučaju.

Dojenje

Nije poznato da li se azacitidin/metaboliti izlučuju u majčino mleko. Zbog mogućih ozbiljnih štetnih dejstava na odojče azacitidin je kontraindikovan u periodu dojenja.

Plodnost

Nema podataka o uticaju azacitidina na plodnost kod ljudi. Zabeleženi su štetni uticaji azacitidina na plodnost mužjaka kod životinja (videti odeljak: „Pretklinički podaci o bezbednosti leka” iz Sažetka karakteristika leka). Muškarce treba upozoriti da ne bi smeli začeti dete tokom lečenja, kao i da za vreme lečenja i tri meseca nakon njega moraju primjenjivati efikasnu kontracepciju. Pre početka lečenja muške pacijente treba informisati da potraže savet o deponovanju sperme.

Uticaj leka na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama

Azacitidin ima mali ili umeren uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Pri primeni azacitidina zabeležen je umor. Zbog toga se preporučuje oprez prilikom upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama.

Neželjena dejstva

Sažetak bezbednosnog profila

Odrasla populacija sa MDS, CMML i AML (20-30 % blasta u koštanoj srži)

Neželjena dejstva za koja se smatra da su možda ili verovatno povezana sa primenom leka Vidaza pojavila su se kod 97% pacijenata.

Najčešća ozbiljna neželjena dejstva zabeležena u pivotalnoj studiji (AZA PH GL 2003 CL 001 bile su febrilna neutropenija (8,0%) i anemija (2,3%), koje su takođe prijavljene i u dodatnim studijama (CALGB 9221 i CALGB 8921). Druga ozbiljna neželjena dejstva iz ove 3 studije uključivala su infekcije kao što su neutropenijska sepsa (0,8%) i pneumonija (2,5%) (neke sa smrtnim ishodom), trombocitopenija (3,5%), reakcije preosetljivosti (0,25%) i hemoragijski događaji (npr. moždano krvarenje [0,5%], gastrointestinalno krvarenje [0,8%] i intrakranijalno krvarenje [0,5%]).

Najčešće prijavljena neželjena dejstva kod lečenja azacitidinom bile su hematološke reakcije (71,4%) uključujući trombocitopeniju, neutropeniju i leukopeniju (najčešće 3.-4. stepena), gastrointestinalni poremećaji (60,6%) uključujući mučninu, povraćanje (najčešće 1.-2. stepena) ili reakcije na mestu primene (77,1%; najčešće 1.-2. stepena).

Odrasla populacija starosti 65 godina ili više sa AML sa >30 % blasta u koštanoj srži

Najčešća ozbiljna neželjena dejstva (≥ 10 %) zabeležena u studiji AZA-AML-001 u grupi lečenoj azacitidinom uključivala su febrilnu neutropeniju (25,0 %), pneumoniju (20,3 %) i pireksiju (10,6 %). Druga manje često zabeležena ozbiljna neželjena dejstva u grupi lečenoj azacitidinom uključivala su sepsu (5,1 %), anemiju (4,2 %), neutropenijsku sepsu (3,0 %), infekciju urinarnog trakta (3,0 %), trombocitopeniju (2,5 %), neutropeniju (2,1 %), celulitis (2,1 %), vrtoglavicu (2,1 %) i dispneju (2,1 %).

Najčešća zabeležena (≥ 30 %) neželjena dejstva uz lečenje azacitidinom bila su gastrointestinalni događaji, uključujući konstipaciju (41,9 %), mučninu (39,8 %) i proliv (36,9 %), (obično 1.-2. stepena), opšte poremećaje i reakcije na mestu primene uključujući pireksiju (37,7 %; obično 1.-2. stepena) i hematološke događaje, koji su uključivali febrilnu neutropeniju (32,2 %) i neutropeniju (30,1 %), (obično 3.-4. stepena).

Tabelarni prikaz neželjenih dejstava

Tabela 1 koja sledi sadrži neželjena dejstva nastala tokom primene azacitidina, koja su zabeležena tokom glavnih kliničkih studija za MDS i AML i postmarketinškog praćenja.

Učestalost neželjenih dejstava definisana je kako sledi: veoma česta (≥ 1/10), česta (≥ 1/100 do < 1/10), povremena (≥ 1/1000 do < 1/100), retka (≥ 1/10000 do < 1/1000), veoma retka (< 1/10000), nepoznate učestalosti (ne može se proceniti na osnovu raspoloživih podataka). U okviru svake grupe učestalosti neželjena dejstva su navedena od najozbiljnijih do najblažih. Neželjena dejstva su u tabeli u nastavku prikazana prema najvećoj učestalosti zabeleženoj u bilo kojoj od glavnih kliničkih studija.

Tabela 1: Neželjena dejstva zabeležena kod pacijenata sa MDS ili AML lečenih azacitidinom (klinička ispitivanja i ispitivanja nakon stavljanja leka u promet)

* Retko su prijavljeni slučajevi sa smrtnim ishodom.

Opis izabranih neželjenih dejstava

Hematološke neželjene reakcije

Najčešće prijavljene (≥ 10%) hematološke neželjene reakcije udružene sa primenom azacitidina uključuju anemiju, trombocitopeniju, neutropeniju, febrilnu neutropeniju i leukopeniju, obično 3. i 4. stepena. Najveći rizik za pojavu tih događaja postoji tokom prva dva ciklusa, nakon čega se javljaju sa manjom učestalošću kod pacijenata kod kojih je primećen oporavak hematološke funkcije. Većina hematoloških neželjenih reakcija rešava se rutinskim praćenjem kompletne krvne slike i odgađanjem primene azacitidina u sledećem ciklusu i, ako je potrebno, profilaktičkom primenom antibiotika i/ili stimulišućeg faktora rasta (npr. G-CSF) kod neutropenije i transfuzije kod anemije ili trombocitopenije.

Infekcije

Mijelosupresija može dovesti do neutropenije i povećanog rizika za infekcije. Kod pacijenata koji su primali azacitidin prijavljene su ozbiljne neželjene reakcije kao što je sepsa, uključujući neutropenijsku sepsu i pneumoniju, od kojih su neke bile sa smrtnim ishodom. Infekcije se mogu suzbiti primenom anti-infektiva i stimulišućeg faktora rasta (npr. G-CSF) kod neutropenije.

Krvarenje

Krvarenje se može javiti kod pacijenata koji primaju azacitidin. Prijavljeni su slučajevi ozbiljnih neželjenih reakcija kao što su gastrointestinalna krvarenja i moždana krvarenja. Pacijente treba nadzirati kako bi se primetili znaci i simptomi krvarenja, a posebno treba nadzirati one pacijente kod kojih je pre početka lečenja postojala trombocitopenija i one kod kojih se razvila tokom lečenja.

Preosetljivost

Kod pacijenata lečenih azacitidinom prijavljene su ozbiljne reakcije preosetljivosti. U slučaju reakcije nalik na anafilaksiju lečenje azacitidinom treba odmah prekinuti i započeti odgovarajuće simptomatsko lečenje.

Neželjene reakcije na koži i potkožnom tkivu

Većina neželjenih reakcija na koži i potkožnom tkivu povezana je s mestom primene. Ni jedna od tih neželjenih reakcija nije dovela do obustavljanja primene azacitidina niti do smanjenja doza u glavnim studijama. Većina neželjenih reakcija pojavila se tokom prva dva ciklusa, sa tendencijom smanjenja u sledećim ciklusima. Neželjene reakcije na potkožnom tkivu kao što su osip/inflamacije/svrab na mestu primene i osip, eritem i lezija na koži, mogu zahtevati istovremenu primenu lekova kao što su antihistaminici, kortikosteroidi i nesteroidni antiinflamatorni lekovi (NSAID). Ove reakcije na koži treba razlikovati od infekcija mekih tkiva koje se nekada javljaju na mestu primene. Infekcije mekih tkiva, uključujući celulitis i nekrotizirajući fasciitis koji u retkim slučajevima može dovesti do smrti, prijavljene su kod primene azacitidina u post marketinškom okruženju. Za kliničko zbrinjavanje infekcija kao neželjenih reakcija, videti odeljak : „Neželjena dejstva” , Infekcije.

Gastrointestinalne neželjene reakcije

Najčešće prijavljivane gastrointestinalne neželjene reakcije koje su udružene sa primenom azacitidina su konstipacija, proliv, mučnina i povraćanje. Te neželjene reakcije su lečene simptomatski, antiemeticima kod mučnine i povraćanja, antidijaroicima kod proliva i laksativima i/ili agensima koji omekšavaju stolicu kod konstipacije.

Neželjene reakcije bubrega i urinarnog sistema

Kod pacijenata lečenih azacitidinom prijavljeni su renalni poremećaji, koji su se kretali od povišenih vrednosti serumskog kreatinina i hematurije do renalne tubularne acidoze, renalne insuficijencije i smrti (videti odeljak:

„Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka”).

Hepatičke neželjene reakcije

Kod pacijenata sa opsežnim metastatskim tumorom tokom lečenja azacitidinom prijavljeni su insuficijencija jetre, progresivna hepatička koma i smrt (videti odeljak: „Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka”).

Kardiološki događaji

Podaci iz kliničkog ispitivanja koje je dopustilo uključivanje pacijenata s kardiovaskularnom ili plućnom bolešću u anamnezi pokazali su statistički značajno povećanje srčanih događaja kod pacijenata sa novodijagnostifikovanom AML koji su bili lečeni azacitidinom (videti odeljak: „Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka”).

Starija populacija

Dostupni podaci o bezbednosti primene azacitidina kod pacijenata starosti ≥85 godina (sa 14 [5,9%] pacijenata starosti ≥85 godina u studiji AZA-AML-001) su ograničeni.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu

Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd Republika Srbija

faks: +381 (0)11 39 51 131

web site: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Predoziranje

Tokom kliničkih ispitivanja prijavljen je jedan slučaj predoziranja azacitidinom. Nakon primene pojedinačne intravenske doze od približno 290 mg/m2, gotovo 4 puta veće od preporučene početne doze, kod pacijenta su se pojavili proliv, mučnina i povraćanje.

U slučaju predoziranja pacijentu treba proveriti krvnu sliku i ako je potrebno primeniti suportivno lečenje. Nema poznatog antidota za azacitidin.

FARMACEUTSKI PODACI

Lista pomoćnih supstanci Manitol (E421) Inkompatibilnost

Ovaj lek se ne sme mešati sa drugim lekovima osim sa lekovima koji su navedeni u odeljku: „Posebne mere opreza pri „odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka (i druga uputstva za rukovanje lekom) ”.

Rok upotrebe

Neotvorena bočica praška:

4 godine

Nakon rekonstitucije:

Dokazana je hemijska i fizička stabilnost rekonstituisanog leka tokom 45 minuta na temperaturi 25 ºC i 8 sati na temperaturi 2 ºC – 8 ºC, kada se lek Vidaza rekonstituiše vodom za injekcije koja nije čuvana u frižideru.

Rok upotrebe rekonstituisanog leka može se produžiti ukoliko se za rekonstituciju koristi voda za injekcije koja je čuvana u frižideru (2 ºC – 8 ºC).

Dokazana je hemijska i fizička stabilnost rekonstituisanog leka tokom 22 sata na temperature 2 ºC – 8 ºC, kada se lek Vidaza rekonstituiše vodom za injekcije koja je čuvana u frižideru (2 ºC – 8 ºC).

S mikrobiološke tačke gledišta, rekonstituisani lek treba upotrebiti odmah. Ako se ne upotrebi odmah, vreme i uslovi čuvanja pre upotrebe su odgovornost korisnika i ne bi trebalo da budu duži od 8 sati na temperaturi od 2 ºC do 8 ºC kada se za rekonstituciju upotrebljava voda za injekcije koja nije čuvana u frižideru ili ne duži od 22 sata kada se za rekonstituciju upotrebljava voda za injekcije koja je čuvana u frižideru (2 ºC do 8 ºC).

Posebne mere opreza pri čuvanju

Neotvorena bočica

Lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Rekonstituisana suspenzija

Za uslove čuvanja nakon rekonstitucije leka videti odeljak: „Rok upotrebe”.

Priroda i sadržaj pakovanja

Unutrašnje pakovanje: bezbojna staklena bočica (staklo tip I) sa 100 mg azacitidina, zatvorena butilnim elastomernim čepom i aluminijumskim prstenom sa polipropilenskim poklopcem.

Spoljašnje pakovanje: složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedna bočica i Uputstvo za lek.

Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka (i druga uputstva za rukovanje lekom)

Preporuke za bezbedno rukovanje

Lek Vidaza je citotoksični lek pa je, kao i sa drugim potencijalno toksičnim jedinjenjima, pri rukovanju i pripremi suspenzije azacitidina potreban oprez. Treba primeniti postupke za pravilno rukovanje i odlaganje citostatika.

Ako rekonstituisani azacitidin dođe u dodir sa kožom, kožu treba odmah dobro oprati sapunom i vodom. Ako dođe u dodir sa sluznicama, sluznice treba odmah dobro isprati vodom.

Postupak rekonstitucije leka

Lek Vidaza se rekonstituiše vodom za injekcije. Rok upotrebe rekonstituisanog leka se može produžiti ako se rekonstitucija obavi vodom za injekcije koja je prethodno ohlađena u frižideru na 2 ºC – 8 ºC.

Detalji o čuvanju rekonstituisanog leka dati su u nastavku teksta.

• Potrebno je pripremiti sledeći pribor:

Bočicu (bočice) azacitidina; bočicu (bočice) vode za injekcije; nesterilne hirurške rukavice; maramice natopljene alkoholom; injekcione špric(eve) od 5 mL sa iglom (iglama).

• U špric treba uvući 4 mL vode za injekcije i osigurati da iz šprica bude istisnut sav vazduh.
• Iglu šprica koji sadrži 4 mL vode za injekcije treba ubaciti kroz gumeni čep na vrhu bočice azacitidina i ubrizgati vodu za injekcije u bočicu.