Vivagrex® 5mg film tableta

Lek Vivagrex, primenjen istovremeno sa acetilsalicilnom kiselinom, indikovan je kod prevencije aterotrombotičkih događaja kod odraslih pacijenata sa akutnim koronarnim sindromom (tj. nestabilnom anginom [engl. unstable angina, UA],, infarktom miokarda bez elevacije ST segmenta [engl. non-ST segment elevation myocardial infarction, NSTEMI, ili infarktom miokarda sa elevacijom ST segmenta [engl. ST segment elevation myocardial infarction, STEMI]) koji se podvrgavaju primarnoj ili odloženoj perkutanoj koronarnoj intervenciji (engl. percutaneous coronary intervention, PCI).

Za dodatne informacije, videti odeljak 5.1.

Doziranje

Odrasli

Primenu leka Vivagrex treba započeti jednokratnom udarnom dozom od 60 mg, a zatim nastaviti dozom od 10 mg jednom dnevno. Kod pacijenata sa nestabilnom anginom pektoris ili infarktom miokarda bez elevacije ST segmenta, kada se koronarna angiografija sprovodi u toku 48 sati od prijema, udarnu dozu treba primeniti u vreme perkutane koronarne intervencije (videti odeljke 4.4, 4.8 i 5.1). Pacijenti koji uzimaju lek Vivagrex treba takođe da uzimaju acetilsalicilnu kiselinu (u dnevnoj dozi od 75 mg do 325 mg).

Kod pacijenata sa akutnim koronarnim sindromom (engl. acute coronary syndrome, ACS) koji su podvrgnuti perkutanoj koronarnoj intervenciji, prevremeni prekid primene bilo kojeg antitrombocitnog leka, uključujući i lek Vivagrex, može povećati rizika od nastanka tromboze, infarkta miokarda ili smrtnog ishoda usled postojećeg oboljenja pacijenta. Preporučuje se terapija u trajanju do 12 meseci, osim ukoliko prekid primene leka Vivagrex nije klinički indikovan (videti odeljke 4.4 i 5.1).

Pacijenti ≥ 75 godina

Primena leka Vivagrex kod pacijenata starijih od ≥ 75 godina se generalno ne preporučuje. Ukoliko je ipak , nakon pažljive lekarske procene koristi / rizika za individualnog pacijenta (videti odeljak 4.4), procenjeno da je primena ovog leka neophodna u ovoj uzrasnoj grupi, terapiju treba započeti udarnom dozom od 60 mg, a nastaviti sa smanjenom dnevnom dozom održavanja od 5 mg. Pacijenti stariji od 75 godina pokazuju veću osetljivost prema krvarenju, kao i veću izloženost aktivnom metabolitu prasugrela (videti odeljke 4.4, 4.8, 5.1 i 5.2).

Pacijenti sa telesnom masom < 60 kg

Kod ovih pacijenata terapiju lekom Vivagrex treba započeti jednokratnom udarnom dozom od 60 mg i zatim nastaviti dnevnom dozom održavanja od 5 mg. Ne preporučuje se primena doze održavanja od 10 mg. Razlog tome je povećana izloženost aktivnom metabolitu prasugrela, kao i povećani rizik od krvarenja kod pacijenata sa telesnom masom manjom od 60 kg kada se primenjuje dnevna doza od 10 mg, jednom dnevno, u odnosu na pacijente koji imaju 60 kg ili više (videti odeljke 4.4, 4.8 i 5.2).

Oštećenje funkcije bubrega

Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega, uključujući i pacijente sa terminalnim stadijumom bolesti bubrega (videti odeljak 5.2). Terapijsko iskustvo kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega je ograničeno (videti odeljak 4.4).

Oštećenje funkcije jetre

Nije neophodno prilagođavanje doze kod osoba sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije jetre (Child Pugh klasa A i B) (videti odeljak 5.2). Terapijsko iskustvo sa pacijentima koji imaju blago ili umereno oštećenje funkcije jetre je ograničeno (videti odeljak 4.4). Primena leka Vivagrex je kontraindikovana kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (Child Pugh klasa C).

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost primene leka Vivagrex kod dece mlađe od 18 godina nije utvrđena. Dostupni su samo ograničeni podaci kod dece sa anemijom srpastih ćelija (videti odeljak 5.1).

Način primene Oralna upotreba

Lek Vivagrex se može primenjivati sa hranom ili bez nje. Primena udarne doze od 60 mg prasugrela natašte, može izazvati brži početak dejstva (videti odeljak 5.2).

Vivagrex 5 mg film tablete: Tabletu ne treba mrviti ili lomiti.

Vivagrex 10 mg film tablete: Tableta se može podeliti na jednake doze. Tabletu nemojte drobiti.

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1. Aktivno patološko krvarenje.

Moždani udar ili prolazni ishemijski napad (engl. transient ischaemic attack, TIA) u istoriji bolesti Teško oštećenje funkcije jetre (Child-Pugh klasa C).

Rizik od krvarenja

U kliničkoj studiji III faze (TRITON) glavni kriterijumi za isključivanje bili su, između ostalog, povećan rizik od krvarenja, anemija, trombocitopenija i patološki intrakranijalni nalazi u istoriji bolesti. Pacijenti sa

akutnim koronarnim sindromom koji su bili podvrgnuti perkutanoj koronarnoj intervenciji i koji su bili na terapiji prasugrelom i acetilsalicilnom kiselinom su pokazali povećani rizik od većih i manjih krvarenja u skladu sa TIMI klasifikacijom. Prema tome, primenu leka Vivagrex, kod pacijenata sa povećanim rizikom od krvarenja, treba razmotriti u slučajevima kada se smatra da će korist od prevencije ishemijskih događaja biti veća od rizika za nastanak ozbiljnih krvarenja. Ovo se posebno odnosi na pacijente:

• starije od 75 godina (videti u nastavku)
• koji su skloni krvarenju (npr. zbog nedavne traume, nedavnog hirurškog zahvata, nedavnog ili ponovnog gastrointestinalnog krvarenja ili prisustva aktivne peptičke ulkusne bolesti)
• sa telesnom masom manjom od 60 kg (videti odeljke 4.2 i 4.8). Kod ovih pacijenata se ne preporučuje primena doze održavanja od 10 mg. U tim slučajevima treba primeniti doza održavanja od 5 mg
• koji istovremeno uzimaju lekove koji mogu povećati rizik od krvarenja, uključujući oralne antikoagulanse, klopidogrel, nesteroidne antiinflamatorne lekove (NSAIL) i fibrinolitike.

Kod pacijenata sa aktivnim krvarenjem kod kojih je potrebna inverzija farmakoloških dejstava prasugrela, transfuzija trombocita može biti adekvatna terapija.

Primena leka prasugrel kod pacijenata koji imaju 75 i više godina se generalno ne preporučuje i treba je početi sa oprezom i nakon pažljive lekarske procene koristi i rizika za individualnog pacijenta koja ukazuje da korist u pogledu prevencije ishemijskih događaja prevazilazi rizik od ozbiljnih krvarenja. Tokom kliničkog ispitivanja III faze ovi pacijenti su bili u većem riziku od krvarenja, uključujući fatalna krvarenja, u odnosu na pacijente mlađe od 75 godina. Ukoliko se lek ipak propiše, treba primeniti manju dozu održavanja, od 5 mg na dan; doza održavanja od 10 mg se ne preporučuje (videti odeljke 4.2 i 4.8).

Terapijsko iskustvo sa prasugrelom je ograničeno kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega (uključujući one u terminalnoj fazi bubrežne bolesti) kao i kod pacijenata sa umerenim oštećenjem jetre. Ovi pacijenti mogu imati povećan rizik od krvarenja. Stoga prasugrel kod tih pacijenata treba primenjivati sa oprezom.

Pacijente treba uputiti da vreme krvarenja može biti duže nego što je uobičajeno tokom primene prasugrela (u kombinaciji sa acetilsalicilnom kiselinom), i da treba da prijave svako neuobičajeno krvarenje (mesto ili trajanje) svom lekaru.

Rizik od krvarenja udružen sa vremenom primene udarne doze kod pacijenata sa infarktom miokarda bez elevacije ST segmenta (NSTEMI)

U kliničkoj studiji kod pacijenata sa NSTEMI (studija ACCOAST), u kojoj su pacijenti bili podvrgnuti koronarnoj angiografiji tokom 2 do 48 sati nakon randomizacije, primena udarne doze prasugrela prosečno 4 sata pre koronarne angiografije povećala je rizik od većih i manjih periproceduralnih krvarenja u poređenju sa udarnom dozom prasugrela primenjenom u vreme perkutane koronarne intervencije. Prema tome, kod pacijenata sa nestabilnom anginom pektoris/infarktom miokarda bez elevacije ST segmenta, kod kojih se koronarna angiografija primenjuje u toku 48 sati po prijemu, udarnu dozu leka treba primeniti u vreme perkutane koronarne intervencije (videti odeljke 4.2, 4.8 i 5.1).

Hirurška intervencija

Pacijente treba uputiti da obaveste lekara ili stomatologa da uzimaju prasugrel pre planiranja bilo kog hirurškog zahvata i pre početka uzimanja bilo kog drugog leka. Ako se kod pacijenata planira elektivni operativni zahvat pri kome nije poželjno antitrombotsko dejstvo, primena leka prasugrel se mora prekinuti najmanje 7 dana pre intervencije. Povećana učestalost (trostruko) i težina krvarenja se mogu javiti kod pacijenata podvrgnutih hirurškoj revaskularizaciji miokarda (engl. coronary artery bypass grafting, CABG) ako se prasugrel ukine tokom perioda unutar 7 dana (videti odeljak 4.8). Korist i rizik od primene prasugrela treba pažljivo razmotriti kod pacijenata kod kojih nije definisana anatomska struktura koronarnih krvnih sudova, a urgentna hirurška revaskularizacija miokarda postoji kao mogućnost.

Reakcije preosetljivosti uključujući angioedem

Reakcije preosetljivosti, uključujući angioedem, su prijavljene kod pacijenata koji su primali prasugrel, uključujući i pacijente koji su ranije imali reakciju preosetljivosti na klopidogrel u istoriji bolesti. Preporučuje se praćenje eventualnih znakova preosetljivosti kod pacijenata sa poznatom alergijom na tienopiridine (videti odeljak 4.8).

Trombotična trombocitopenična purpura (TTP)

Pri primeni prasugrela prijavljena je TTP. Trombotična trombocitopenična purpura je ozbiljn stanje i zahteva brzu primenu terapije.

Saharoza-stearat

Lek Vivagrex sadrži saharozu. Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, nedostatkom laktaze ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom, ne smeju koristiti ovaj lek.

Morfin i drugi opioidi

Smanjena efikasnost prasugrela uočena je kod pacijenata koji su istovremeno uzimali prasugrel i morfin (videti odeljak 4.5).

Varfarin: Nije ispitivana istovremena primena prasugrela sa derivatima kumarina osim varfarina. Zbog mogućeg povećanog rizika od krvarenja, istovremena primena varfarina (ili drugih derivata kumarina) i prasugrela mora se odvijati oprezno (videti odeljak 4.4).

Nesteroidni antiinflamatorni lekovi (NSAIL): istovremena hronična primena NSAIL sa prasugrelom nije ispitivana. Zbog mogućeg povećanog rizika od krvarenja, hronična primena NSAIL (uključujući COX-2 inhibitore) i prasugrela treba da bude sa povećanim oprezom (videti odeljak 4.4).

Prasugrel se može primenjivati istovremeno sa lekovima koji se metabolšu pomoću enzima citohroma P450 (uključujući statine) kao i sa lekovima koji su induktori ili inhibitori enzima citohroma P450. Prasugrel se takođe može primenjivati istovremeno sa acetilsalicilnom kiselinom, heparinom, digoksinom i lekovima koji povećavaju pH u želucu, uključujući i inhibitore protonske pumpe i blokatore H2 receptora. Iako nisu sprovedene specifične studije interakcija, prasugrel je istovremeno primenjivan tokom kliničke studije faze III zajedno sa heparinom male molekulske mase, bivalirudinom i inhibitorima GPIIb/IIIa (nema dostupnih podataka o tipu primenjenih GPIIb/IIIa inhibitora) bez dokaza o klinički značajnim štetnim interakcijama.

Dejstva drugih lekova na prasugrel

Acetilsalicilna kiselina: Prasugrel treba primenjivati zajedno sa acetilsalicilnom kiselinom (ASK). Iako je moguća farmakodinamska interakcija sa ASK koja dovodi do povećanog rizika od krvarenja, dokazi o efikasnosti i bezbednosti prasugrela potiču upravo od pacijenata koji su istovremeno lečeni sa ova dva leka.

Heparin: Pojedinačna intravenska bolus doza nefrakcionisanog heparina (100 j./kg) nije značajno promenila prasugrelom posredovanu inhibiciju agregacije trombocita. Isto tako, prasugrel nije značajno promenio dejstvo heparina na parametre koagulacije. Stoga je moguća istovremena primena ova dva leka. Moguć je povećan rizik od krvarenja kada se prasugrel primenjuje istovremeno sa heparinom.

Statini: Atorvastatin (80 mg na dan) nije promenio farmakokinetiku prasugrela ni njegovu inhibiciju agregacije trombocita. Stoga se ne očekuje da će statini koji su supstrati CYP3A uticati na farmakokinetiku prasugrela ili na inhibiciju agregacije trombocita ovim lekom.

Lekovi koji povećavaju pH želuca: Svakodnevna istovremena primena ranitidina (blokatora H2-receptora) odnosno lanzoprazola (inhibitora protonske pumpe) sa prasugrelom nije dovela do promene PIK i Tmax aktivnog metabolita prasugrela, ali je smanjila njegov Cmax za 14% odnosno 29%. U fazi III kliničke studije prasugrel je primenjivan bez obzira na istovremenu primenu inhibitora protonske pumpe ili blokatora H2- receptora. Primenom udarne doze prasugrela od 60 mg bez istovremene primene inhibitora protonske pumpe može imati kao posledicu brži početak dejstva.

Inhibitori CYP3A: Ketokonazol (400 mg na dan), selektivni i potentni inhibitor CYP3A4 i CYP3A5, nije uticao na inhibiciju agregacije trombocita posredovanu prasugrelom ili vrednosti PIK-a i Tmax aktivnog metabolita prasugrela, ali je smanjio Cmax za 34% do 46%. Prema tome, CYP3A inhibitori kao što su antimikotici iz grupe azola, inhibitori proteaze HIV, klaritromicin, telitromicin, verapamil, diltiazem, indinavir, ciprofloksacin i sok od grejpfruta ne bi trebalo da imaju značajan uticaj na farmakokinetiku aktivnog metabolita.

Induktori citohroma P450: rifampicin (600 mg na dan), potentan induktor CYP3A i CYP2B6 i induktor CYP2C9, CYP2C19 i CYP2C8, nije značajno promenio farmakokinetiku prasugrela. Stoga se ne očekuje da poznati induktori CYP3A poput rifampicina, karbamazepina kao i drugi induktori citohroma P450 mogu da imaju značajan uticaj na farmakokinetiku aktivnog metabolita.

Morfin i drugi opioidi:

Kod pacijenata sa akutnim koronarnim sindromom koji su koristili morfin uočena je odložena i smanjena izloženost oralnim inhibitorima P2Y12, uključujući prasugrel i njegov aktivni metabolit. Ova interakcija može biti povezana sa smanjenim gastrointestinalnim motilitetom i može se primenjivati na druge opioide. Klinički značaj je nepoznat, ali podaci ukazuju na mogućnost smanjenja efikasnosti prasugrela kod pacijenata koji su istovremeno uzimali prasugrel i morfin. Kod pacijenata sa akutnim koronarnim sindromom, kod kojih se morfin ne može zadržati a brza inhibicija P2Y12 se smatra ključnom, može se razmotriti upotreba parenteralnog inhibitora P2Y12.

Dejstva leka prasugrel na druge lekove

Digoksin: Prasugrel nema klinički značajan uticaj na farmakokinetiku digoksina.

Lekovi koji se metabolišu putem CYP2C9:

Prasugrel nije inhibirao CYP2C9 obzirom da nije uticao na farmakokinetiku S-varfarina. Zbog potencijalnog povećanog rizika od krvarenja, varfarin i prasugrel treba primenjivati istovremeno sa oprezom (videti odeljak 4.4).

Lekovi koji se metabolišu putem CYP2B6: prasugrel je slab inhibitor CYP2B6. Kod zdravih ispitanika prasugrel je za 23% smanjio izloženost hidroksibupropionu, metabolitu bupropiona koji se metaboliše putem CYP2B6. To dejstvo će verovatno biti klinički relevantno samo kada se prasugrel primenjuje istovremeno sa lekovima čiji je jedini metabolički put CYP2B6 i koji imaju malu terapijsku širinu (npr. ciklofosfamid, efavirenz).

Nisu sprovedene kliničke studije kod trudnica i dojilja.

Trudnoća

Studije na životinjama ne ukazuju na direktna štetna dejstva na trudnoću, embrionalni/fetalni razvoj, porođaj ili postnatalni razvoj (videti odeljak 5.3). Obzirom da se na osnovu reproduktivnih studija na životinjama ne može uvek predvideti odgovor kod ljudi, prasugrel treba koristiti tokom trudnoće samo ukoliko potencijalna korist za majku opravdava potencijalni rizik za fetus.

Dojenje

Nije poznato da li se prasugrel izlučuje u majčino mleko kod ljudi. Studije na životinjama su pokazale da se prasugrel izlučuje putem mleka. Primena prasugrela se ne preporučuje tokom dojenja.

Plodnost

Prasugrel nije uticao na plodnost mužjaka i ženki pacova koji su primali oralne doze do izloženosti koja je bila 240 puta veća od preporučenih dnevnih doza održavanja kod ljudi (na osnovu mg/m2).

Očekuje se da prasugrel ne utiče ili zanemarljivo utiče na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

Sažetak bezbednosnog profila

Bezbednost primene leka kod pacijenata sa akutnim koronarnim sindromom koji su podvrgnuti perkutanoj koronarnoj intervenciji je procenjivana u jednoj studiji kontrolisanoj klopidogrelom (TRITON) u kojoj je 6741 pacijent lečen prasugrelom (60 mg udarna doza i 10 mg jednom dnevno doza održavanja) sa medijanom trajanja od 14,5 meseci (5802 pacijenta su bila na terapiji preko 6 meseci, 4136 pacijenata su bili na terapiji preko 1 godine). Procenat pacijenata kod kojih je prekinuta terapija zbog neželjenih događaja je bio 7,2% kod onih koji su primali prasugrel i 6,3% kod onih koji su primali klopidogrel. Od ovih neželjenih događaja, krvarenje je bila najčešća neželjena reakcija, u slučaju oba leka, a bilo je razlog prekida primene leka (2,5% za prasugrel, a 1,4% za klopidogrel).

Krvarenje

Krvarenje koje nije povezano sa hirurškom revaskularizacijom miokarda (engl. coronary artery bypass graft, CABG)

Učestalost pacijenata kod kojih je u studiji TRITON došlo do krvarenja koje nije bilo u vezi sa CABG prikazana je u Tabeli 1. Incidenca značajnih krvarenja (prema TIMI - engl. Thrombolysis In Myocardial Infarction kriterijumu) koja nisu povezana sa CABG, uključujući opasna po život i sa smrtnim ishodom, kao i manjih krvarenja (prema TIMI kriterijumu) je bila statistički značajno veća kod onih ispitanika koji su bili na terapiji prasugrelom u odnosu na one na klopidogrelu, i to u grupi pacijenata sa nestabilnom anginom pektoris/infarktom miokarda bez elevacije ST segmenta (UA/NSTEMI) kao i u populaciji svih pacijenata sa akutnim koronarnim sindromom (AKS). Nije bilo statistički značajnih razlika u grupi pacijenata koji su imali infarkt miokarda sa ST elevacijom (STEMI). Najčešće mesto spontanog krvarenja je bio gastrointestinalni trakt (1,7% kod primene prasugrela i 1,3% kod primene klopidogrela); najčešća lokalizacija izazvanog krvarenja je bilo mesto arterijske punkcije (1,3% kod primene prasugrela i 1,2% kod primene klopidogrela).

Tabela 1: Incidenca krvarenja nevezanih za CABGa (% pacijenata)

a Centralno određeni događaji definisani prema kriterijumima studijske grupe za trombolizu kod infarktu miokarda (engl. Thrombolysis in Myocardial Infarction, TIMI).

b Drugi standardni vidovi terapije primenjivani su po potrebi.

c Svako intrakranijalno krvarenje ili svako klinički vidljivo krvarenje udruženo sa padom vrednosti hemoglobina od ≥ 5 g/dL.

d Krvarenje opasno po život je podgrupa značajnih krvarenja prema TIMI kriterijumima i uključuje sve tipove krvarenja koji su dole navedeni. Pacijenti mogu biti uključeni u više od jednog reda.

e IKK=intrakranijalno krvarenje

f Klinički vidljivo krvarenje udruženo sa padom hemoglobina od ≥ 3 g/dL, ali < 5 g/dL.

Pacijenti stari ≥ 75 godina

Stope značajnih odnosno manjih krvarenja prema TIMI kriterijumima koja nisu u vezi sa CABG:

*Studija TRITON je sprovedena kod pacijenata sa ACS koji su podvrgnuti PCI

**studija TRILOGY-ACS kod pacijenata koji nisu podvrgnuti PCI (videti odeljak 5.1):

a10 mg prasugrela; 5 mg prasugrela ako je telesna masa <60 kg

Pacijenti telesne mase < 60 kg

Stope značajnih odnosno manjih krvarenja (prema TIMI kriterijumima) koja nisu u vezi sa CABG:

*Studija TRITON sprovedena kod pacijenata sa ACS koji su podvrgnuti PCI

**Studija TRILOGY-ACS kod pacijenata koji nisu podvrgnuti PCI (videti odeljak 5.1):

a10 mg prasugrela; 5 mg prasugrela ako su bili stari ≥ 75 godina

Pacijenti telesne mase ≥ 60 kg i mlađi od 75 godina

Kod pacijenata telesne mase ≥ 60 kg i mlađih od 75 godina, stopa značajnih ili manjih krvarenja (prema TIMI kriterijumima) koja nisu bila u vezu sa CABG iznosila je 3,6% pri primeni prasugrela i 2,8% pri primeni klopidogrela, dok je stopa smrtonosnih krvarenja bila 0,2% pri primeni prasugrela i 0,1% pri primeni klopidogrela.

Krvarenje povezano sa CABG

U fazi III kliničke studije kod 437 pacijenata tokom studije je urađen CABG. Kod tih pacijenata je stopa značajnih ili manjih krvarenja (prema TIMI kriterijumima) koja su bila u vezi sa CABG bila 14,1% u grupi koja je primala prasugrel i 4,5% u grupi koja je primala klopidogrel. Veći rizik za epizode krvarenja kod ispitanika lečenih prasugrelom održao se do najviše 7 dana od uzimanja poslednje doze ispitivanog leka. Među pacijentima koji su primili tienopiridin u roku od 3 dana pre CABG, učestalost značajnih ili manjih krvarenja prema TIMI kriterijumima iznosila je 26,7% (12 od 45 pacijenata) u grupi koja je primala prasugrel u poređenju sa 5,0% (3 od 60 pacijenata) u grupi koja je primala klopidogrel. Među pacijentima koji su primili poslednju dozu tienopiridina u roku od 4 do 7 dana pre CABG, učestalost se smanjila na 11,3% (9 od 80 pacijenata) u grupi koja je primala prasugrel, odnosno na 3,4% (3 od 89 pacijenata) u grupi koja je primala klopidogrel. Više od 7 dana nakon prekida primene leka zabeležene stope krvarenja koje je u vezi sa CABG bile su slične kod obe terapijske grupe (videti odeljak 4.4).

Rizik od nastanka krvarenja povezan sa vremenom uzimanja udarne doze kod pacijenata sa NSTEMI

U kliničkoj studiji kod pacijenata sa NSTEMI (studija ACCOAST), u kojoj su pacijenti bili podvrgnuti koronarnoj angiografiji tokom od 2 do 48 sati nakon randomizacije, pacijenti koji su primili udarnu dozu od 30 mg u proseku 4 sata pre koronarne angiografije a zatim udarnu dozu od 30 mg u vreme perkutane

koronarne intervencije imali su povećan rizik od krvarenja koje nije u vezi sa CABG tokom postupka, a nisu imali nikakve dodatne koristi u odnosu na pacijente koji su primili udarnu dozu od 60 mg u vreme perkutane koronarne intervencije (videti odeljke 4.2 i 4.4). Stope krvarenja koje nisu u vezi sa CABG prema TIMI kriterijumima tokom 7 dana bile su sledeće:

a Druge standardne terapije primenjivane su po potrebi. Protokolom kliničke studije bilo je predviđeno da svi pacijenti primaju aspirin i dnevnu dozu održavanja prasugrela.

b Svako intrakranijalno krvarenje ili svako klinički očigledno krvarenje udruženo sa padom vrednosti hemoglobina ≥ 5 g/dL.

c Krvarenje opasno po život je podgrupa značajnih krvarenja prema TIMI kriterijumima i obuhvata sve tipove krvarenja koji su prikazani u uvučenim redovima. Pacijenti mogu biti uključeni u više od jednog reda. dIKK=intrakranijalno krvarenje

e Klinički očigledno krvarenje udruženo sa padom vrednosti hemoglobina od >3 g/dL ali <5 g/dL.

Kratak tabelarni prikaz neželjenih reakcija

U Tabeli 2 su sažeto prikazane hemoragijske i nehemoragijske neželjene reakcije u studiji TRITON ili iz spontanih prijava, klasifikovane prema učestalosti i klasama sistema organa. Učestalost je definisana na sledeći način:

Veoma često ((≥ 1/10), često (≥ 1 /100 i < 1/10), povremeno ((≥ 1/1000 i < 1/100), retko ((≥ 1/10 000 i < 1/1000), veoma retko (< 1/10 000), nepoznato (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).

Tabela 2: Hemoragijske i nehemoragijske neželjene reakcije

Kod pacijenata koji imaju odnosno nemaju TIA ili moždani udar u anamnezi, incidenca moždanog udara u fazi III kliničke studije bila je sledeća (videti odeljak 4.4):

* IKK = intrakranijalno krvarenje.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Predoziranje lekom prasugrel može dovesti do produženja vremena krvarenja i naknadnih komplikacija krvarenja. Nema raspoloživih podataka o reverziji farmakološkog dejstva prasugrela, međutim, ukoliko je potrebna brza korekcija produženog vremena krvarenja, može se razmotriti transfuzija trombocita i/ili drugih produkata krvi.

Farmakoterapijska grupa: Inhibitori agregacije trombocita, isključujući heparin

ATC šifra: B01AC22

Mehanizam dejstva/farmakodinamska dejstva

Prasugrel je inhibitor aktivacije i agregacije trombocita preko ireverzibilnog vezivanja svog aktivnog metabolita za ADP receptore P2Y12 klase na trombocitima. Pošto trombociti učestvuju u inicijaciji i/ili evoluciji trombotičkih komplikacija aterosklerotične bolesti, inhibicija funkcije trombocita može da dovede do smanjenja stope kardiovaskularnih događaja kao što je smrtni ishod, infarkt miokarda ili moždani udar.

Po primeni udarne doze od 60 mg prasugrela, inhibicija ADP indukovane agregacije trombocita počinje posle 15 minuta sa 5 mikroM ADP-a, odnosno 30 minuta sa 20 mikroM ADP-a. Maksimalna inhibicija ADP-om indukovane agregacije trombocita prasugrelom je 83% sa 5 mikroM ADP i 79% sa 20 mikroM ADP, u oba slučaja kod 89% zdravih osoba i pacijenata sa stabilnom aterosklerozom kod kojih se postiže inhibicija agregacije trombocita od najmanje 50% za 1 sat. Prasugrelom posredovana inhibicija agregacije trombocita pokazuje malu interindividualnu (9%) i intraindividualnu (12%) varijabilnost sa 5 mikroM i 20 mikroM ADP-a. Prosečna inhibicija agregacije trombocita u stanju ravnoteže je bila 74%, odnosno 69%, sa 5 mikroM ADP-a, odnosno 20 mikroM ADP-a i bila je postignuta posle 3 do 5 dana od primene 10 mg prasugrela kao doze održavanja posle primene udarne doze od 60 mg. Kod više od 98% ispitanika je došlo do ≥ 20% inhibicije agregacije trombocita tokom doze održavanja.

Agregacija trombocita se postepeno vratila na početne vrednosti nakon terapije 7 do 9 dana nakon primene pojedinačne udarne doze prasugrela od 60 mg i za 5 dana nakon prekida primene doze održavanja u stanju ravnoteže.

Podaci o prelasku sa jednog leka na drugi: Nakon primene 75 mg klopidogrela jednom dnevno tokom 10 dana, 40 zdravih ispitanika je prebačeno na 10 mg prasugrela jednom dnevno, sa udarnom dozom od 60 mg ili bez nje. Sa prasugrelom je zabeležena slična ili veća inhibicija agregacije trombocita. Direktnim prelaskom na udarnu dozu prasugrela od 60 mg dovelo je do bržeg početka inhibicije trombocita.

Nakon primene udarne doze klopidogrela od 900 mg (uz acetilsalicilnu kiselinu), 56 ispitanika sa akutnim koronarnim sindromom lečeno je 14 dana ili sa 10 mg prasugrela jednom dnevno ili sa 150 mg klopidogrela jednom dnevno, a zatim su prebačeni ili na 150 mg klopidogrela ili na 10 mg prasugrela sledećih 14 dana. Veća inhibicija agregacije trombocita primećena je kod pacijenata koji su prebačeni na 10 mg prasugrela u poređenju sa onima koji su lečeni sa 150 mg klopidogrela. U ispitivanju sa 276 ASK pacijenata kojima je urađena PCI, prebacivanje sa početne udarne doze od 600 mg klopidogrela ili placeba, primenjene nakon prijema u bolnicu, pre koronarne angiografije, na udarnu dozu od 60 mg prasugrela primenjenu u vreme perkutane koronarne intervencije, dovelo je do slične povećane inhibicije agregacije trombocita tokom 72 sata koliko je trajalo ispitivanje.

Klinička efikasnost i bezbednost

Akutni koronarni sindrom (engl. acute coronary syndrome, AKS)

U III fazi TRITON studije poređen je prasugrel sa klopidogrelom. Oba su primenjivana istovremeno sa ASK i drugom standardnom terapijom. TRITON je bilo multicentrično, međunarodno, randomizovano, dvostruko slepo ispitivanje sa paralelnim grupama u kojem je učestvovalo 13608 pacijenata. Pacijenti su imali AKS sa umerenom do visokorizičnom nestabilnom anginom (UA), NSTEMI ili STEMI i izvršena im je perkutana koronarna intervencija.

Pacijenti sa UA/NSTEMI simptomima prisutnim tokom 72 sata ili STEMI simptomima prisutnim u periodu između 12 sati do 14 dana, su randomizovani po uvidu u anatomiju koronarnog stabla. Pacijenti sa STEMI u toku 12 sati od nastanka simptoma i planirani primarno za PCI su mogli biti randomizovani i bez ovih podataka. U slučaju svih pacijenata, udarna doza je mogla biti primenjena u bilo kom trenutku između randomizacije i 1 sata po izlasku pacijenta iz sale za kateterizaciju.

Pacijenti koji su randomizovani da primaju prasugrel (udarna doza od 60 mg praćena sa 10 mg jednom dnevno) ili klopidogrel (udarna doza od 300 mg praćena dozom od 75 mg jednom dnevno)

bili su na terapiji sa medijanom od 14,5 meseci (najviše 15 meseci sa praćenjem od najmanje 6 meseci). Pacijenti su takođe dobijali i acetilsalicilnu kiselinu (75 mg do 325 mg jednom dnevno). Primena bilo kog tienopiridina tokom 5 dana pre uključivanja u studiju bila je kriterijum za isključivanje. Druga vrsta terapije, kao što je heparin i inhibitori GPIIb/IIIa, bile su primenjivane po odluci lekara. Približno 40% pacijenata (u svakoj terapijskoj grupi) dobijalo je inhibitore GPIIb/IIIa kao podršku PCI (nisu dostupne informacije o tipu GP IIb/IIIa inhibitora koji su korišćeni). Približno 98% pacijenata (u svakoj terapijskoj grupi) direktno je dobijalo antitrombine (heparin, heparin male molekulske mase, bivalirudin ili drugi lek) kao podršku PCI-u.

Parametar za merenje primarnog krajnjeg ishoda u studiji je bilo vreme do prve pojave kardiovaskularnog uzroka smrti, nesmrtonosnog infarkta miokarda ili nesmrtonosnog moždanog udara. Analiza objedinjenih parametara praćenja ishoda u celoj populaciji sa AKS (kombinovane UA/NSTEMI i STEMI kohorte) je pokazala statističku superiornost prasugrela u odnosu na klopidogrel u UA/NSTEMI kohorti (p ˂ 0,05).

Celokupna populacija sa AKS-om

Prasugrel je pokazao superiornu efikasnost u poređenju sa klopidogrelom u smanjenju događaja primarnih složenih ishoda kao i unapred definisanih događaja sekundarnih ishoda, uključujući i trombozu stenta (videti Tabelu 3). Korisna dejstva prasugrela bila su očigledna u roku od prva 3 dana i ostala su prisutna do kraja ispitivanja. Superiorna efikasnost je bila praćena povećanjem većih krvarenja (videti odeljke 4.4 i 4.8).

Populaciju pacijenata je sačinjavalo 92% pacijenata bele rase, 26% žena i 39% pacijenata ≥ 65 godina. Korisna dejstva povezana sa prasugrelom nisu zavisila od primene neke druge akutne i dugotrajne kardiovaskularne terapije, uključujući heparin/heparin male molekulske mase, bivalirudin, intravenske inhibitore GPIIb/IIIa, lekove za snižavanje lipida, beta blokatore i inhibitore angiotenzin konvertujućeg enzima. Efikasnost prasugrela nije zavisila od doze acetilsalicilne kiseline (75 mg do 325 mg jednom dnevno). Primena oralnih antikoagulanasa, antiagregacionih lekova koji nisu bili predmet ispitivanja i hronična primena lekova iz grupe NSAIL nije bila dozvoljena u TRITON ispitivanju. U celokupnoj populaciji sa AKS, prasugrel je bio povezan sa manjom incidencom smrti usled kardiovaskularnih uzroka nefatalnog infarkta miokarda ili nefatalnog moždanog udara u poređenju sa klopidogrelom, bez obzira na početne karakteristike kao što su uzrast, pol, telesna masa, geografska regija, primena inhibitora GPIIb/IIIa i tipa stenta. Korist je pre svega, bila usled značajnog smanjenja broja nesmrtonosnih infarkta miokarda (videti tabelu 3). Pacijenti sa dijabetesom su imali značajno smanjenje primarnih i svih sekundarnih kombinovanih objedinjenih parametara praćenja ishoda.

Korist od primene prasugrela je bila manja kod pacijenata ≥ 75 godina u odnosu na onu zapaženu kod pacijenata ˂ 75 godina. Pacijenti ≥ 75 godina su bili u povećanom riziku od krvarenja, uključujući i smrtonosna (videti odeljke 4.2, 4.4 i 4.8). Pacijenti ≥ 75 godina kod kojih je korist sa primenom prasugrela bila više izražena uključuju one sa dijabetesom, STEMI, povećanim rizikom od tromboze stenta ili događajima koji se ponavljaju.

Kod pacijenata sa TIA u istoriji bolesti ili ishemijskim moždanim udarom pre više od 3 meseca od početka terapije prasugrelom, nije bilo smanjenja u primarnim objedinjenim ishodima.

Tabela 3: Pacijenti sa krajnjim ishodima u primarnoj analizi studije TRITON

U celokupnoj populaciji sa AKS, analiza svakog sekundarnog parametra praćenja ishoda je pokazala značajnu korist (p ˂ 0,001) od primene prasugrela u odnosu na klopidogrel. Ovo je uključivalo sigurnu ili verovatnu trombozu stenta na kraju studije (0,9% prema 1,8%; HR (engl. Hazard ratio) 0,498; interval pouzdanosti 0,364; 0,683); smrt usled kardiovaskularnog uzroka, nesmrtonosni infarkt miokarda ili hitna revaskularizacija ciljnog krvnog suda do 30 dana (5,9% prema 7,4%; HR 0,784; interval pouzdanosti 0,688; 0,894); smrt zbog bilo kog uzroka, nesmrtonosni infarkt miokarda ili nesmrtonosni moždani udar do kraja

studije (10,2% prema 12,1%; HR 0,831; interval pouzdanosti 0,751, 0,919); smrt usled kardiovaskularnog uzroka, nesmrtonosni infarkt miokarda, nesmrtonosni moždani udar ili rehospitalizacija zbog srčanog ishemijskog događaja do kraja studije (11,7% prema 13,8%; HR 0,838; interval pouzdanosti 0,762; 0,921). Analiza svih uzroka smrti nije pokazala bilo koju značajnu razliku između prasugrela i klopidogrela u ukupnoj populaciji sa AKS (2,76% prema 2,90%), u UA/NSTEMI populaciji (2,58% prema 2,41%) i u STEMI populaciji (3,28% prema 4,31%).

Primena prasugrela je bila udružena sa smanjenjem tromboze stenta od 50% tokom perioda praćenja od 15 meseci. Smanjenje tromboze stenta sa prasugrelom bilo je primećeno i rano nakon postupka i više od 30 dana nakon njega i za stentove neobložene lekom (engl. metal bare stent) kao i za one koji izlučuju lek (engl. drug eluting stent).

U analizi pacijenata koji su preživeli ishemijski događaj, prasugrel je bio povezan sa smanjenjem incidence naknadnih događaja obuhvaćenih primarnim parametrima praćenja ishoda (7,8% za prasugrel prema 11,9% za klopidogrel).

Iako je krvarenje bilo povećano primenom prasugrela, analiza objedinjenih parametara praćenja ishoda: smrti usled bilo kog uzroka, nesmrtonosnih infarkta miokarda, nesmrtonosnih moždanih udara i velikih krvarenja (prema TIMI kriterijumima) koja nisu bila povezana sa CABG, je pokazala da je prasugrel efikasniji u odnosu na klopidogrel (HR 0,87; 95% interval pouzdanosti 0,79 do 0,95; p = 0,004). U TRITON studiji, na svakih 1000 pacijenata koji su dobijali prasugrel, bilo je 22 pacijenta manje sa infarktom miokarda i 5 pacijenata više sa velikim krvarenjem (prema TIMI kriterijumima) koje nije bilo povezano sa CABG, u odnosu na pacijente koji su lečeni klopidogrelom.

Rezultati farmakodinamskog/farmakogenomskog ispitivanja sa 720 ACS PCI pacijenata azijskog porekla pokazalo je da se veći nivoi inhibicije trombocita postižu sa prasugrelom u poređenju sa klopidogrelom i da udarna doza od 60 mg prasugrela/doza održavanja od 10 mg prasugrela predstavlja odgovarajući režim doziranja kod ispitanika azijskog porekla koji imaju najmanje 60 kg i manje od 75 godina (videti odeljak 4.2).

Tokom kliničke studije koja je trajala 30 meseci (TRILOGY-ACS) na 9326 pacijenata sa UA/NSTEMI AKS koji su medicinski zbrinuti bez revaskularizacije (neodobrena indikacija), prasugrel nije značajno smanjio učestalost objedinjenih parametara praćenja ishoda: smrti zbog kardiovaskularnih uzroka, infarkta miokarda ili moždanog udara, u odnosu na klopidogrel. Stope velikih krvarenja (prema TIMI kriterijumima) (uključujući po život opasnu, smrtonosnu i intrakranijalnu hemoragiju) su bile slične kod pacijenata lečenih prasugrelom i onih lečenih klopidogrelom. Pacijenti ≥ 75 godina ili oni sa manje od 60 kg (N=3022) su bili randomizovani da dobijaju 5 mg prasugrela. Kao i kod pacijenata uzrasta ˂ 75 godina i telesne mase ≥ 60 kg koji su bili na terapiji sa 10 mg prasugrela, nije bilo razlike između 5 mg prasugrela i 75 mg klopidogrela u pogledu kardiovaskularnih ishoda. Stope velikih krvarenja su bile slične kod pacijenata lečenih sa 5 mg prasugrela i onih na terapiji sa 75 mg klopidogrela. Doza od 5 mg prasugrela je omogućila veći antitrombocitni efekat nego klopidogrel 75 mg. Prasugrel treba primenjivati sa oprezom kod pacijenata ≥ 75 godina i kod pacijenata telesne mase ˂ 60 kg (videti odeljke 4.2, 4.4 i 4.8).

Tokom studije koja je trajala 30 dana (ACCOAST) na 4033 pacijenta sa NSTEMI i sa povišenim troponinom, koji su bili zakazani za koronarnu angiografiju praćenu PCI tokom 2 do 48 sati posle randomizacije, ispitanici koji su primali udarnu dozu od 30 mg prasugrela u proseku 4 sata pre koronarne angiografije, a zatim dozu održavanja od 30 mg u vreme PCI (N=2037) imali su povećani rizik od periproceduralnog krvarenja koje nije bilo povezano sa CABG i bez dodatne koristi u odnosu na pacijente koji su primali udarnu dozu od 60 mg u vreme sprovođenja PCI (N=1996). Specifično, prasugrel nije značajno smanjio učestalost objedinjenih parametara praćenja ishoda: smrti usled kardiovaskularnog uzroka, infarkta miokarda, moždanog udara, hitne revaskularizacije ili neophodnu primenu inhibitora glikoproteina (GP)IIb/IIIa tokom 7 dana od randomizacije, kod ispitanika koji su primali prasugrel pre koronarne angiografije u odnosu na pacijente koji su primali punu udarnu dozu prasugrela u vreme PCI. Stopa glavnih bezbednosnih parametara za sva TIMI velika krvarenja (CABG i ne-CABG događaji) tokom 7 dana od randomizacije kod svih pacijenata na terapiji je bila značajno veća kod ispitanika koji su dobijali prasugrel pre koronarne angiografije u odnosu na pacijente koji su primali punu udarnu dozu prasugrela u vreme PCI.

Prema tome, kod UA/NSTEMI pacijenata, kod kojih je koronarna angiografija sprovedena u toku 48 sati po prijemu, udarnu dozu leka treba primeniti u vreme PCI (videti odeljke 4.2, 4.4 i 4.8).

Pedijatrijska populacija

Ispitivanje TADO je u III fazi testiralo primenu prasugrela (n=171) u poređenju sa placebom (n=170) kod pacijenata uzrasta od 2 do manje od 18 godina sa anemijom srpastih ćelija za smanjenje vazookluzivne krize. U ispitivanju nije ispunjen nijedan od primarnih ili sekundarnih ishoda. Sveukupno, nisu identifikovani novi bezbednosni nalazi za monoterapiju prasugrelom u ovoj populaciji pacijenata.

Prasugrel je prolek koji se brzo metaboliše in vivo do aktivnog metabolita i neaktivnih metabolita. Izloženost aktivnom metabolitu (PIK) pokazuje umerenu do malu interindividualnu (27%) i intraindividualnu (19%) varijabilnost. Farmakokinetika prasugrela je slična kod zdravih osoba, pacijenata sa stabilnom aterosklerozom i pacijenata koji se podvrgavaju PCI.

Resorpcija

Resorpcija i metabolizam prasugrela su brzi, maksimalna koncentracija u plazmi (Cmax) aktivnog metabolita javlja se za približno 30 minuta. Izloženost (PIK) aktivnom metabolitu se proporcionalno povećava u opsegu terapijskih doza. U studiji sa zdravim ispitanicima, na PIK aktivnog metabolita nije uticao obrok sa visokim sadržajem masti, kalorija, ali je vrednost Cmax bila smanjena za 49%, a vreme do postizanja Cmax (Tmax) bilo je povećano sa 0,5 do 1,5 sati. U ispitivanju TRITON prasugrel je bio primenjivan nezavisno od obroka.

Zbog toga se prasugrel može primenjivati nezavisno od obroka međutim, primena udarne doze prasugrela našte može uticati na brži početak dejstva leka (videti odeljak 4.2).

Distribucija

Vezivanje aktivnog metabolita za humani serumski albumin (4% puferizovani rastvor) bilo je 98%.

Biotransformacija

Prasugrel se ne može otkriti u plazmi nakon oralne primene. On se brzo hidrolizuje u crevima do tiolaktona, koji se onda pretvara u aktivni metabolit u jednom koraku, metabolizmom putem citohroma P450, prvenstveno pomoću CYP3A4 i CYP2B6 i u manjoj meri putem CYP2C9 i CYP2C19. Aktivni metabolit se dalje metaboliše u dva neaktivna jedinjenja putem S-metilacije ili konjugacijom sa cisteinom.

Kod zdravih ispitanika, pacijenata sa stabilnom aterosklerozom i pacijenata sa AKS koji su dobijali prasugrel, nije bilo relevantnih efekata na farmakokinetiku leka ili sposobnost inhibicije agregacije trombocita u slučaju genetske varijacije CYP3A5, CYP2B6, CYP2C9 ili

Eliminacija

Približno 68% doze prasugrela se izlučuje preko urina i 27% preko fecesa, u obliku neaktivnih metabolita. Aktivni metabolit ima poluvreme eliminacije od oko 7,4 sata (u opsegu od 2 do 15 sati).

Farmakokinetika kod posebnih populacija

Starije osobe:

U ispitivanju na zdravim ispitanicima uzrasta između 20 i 80 godina, uzrast nije imao značajniji uticaj na farmakokinetiku prasugrela, niti na njegovu inhibiciju agregacije trombocita. U velikoj kliničkoj studiji III faze, prosečna procenjena izloženost (PIK) aktivnog metabolita je bila 19% veća kod veoma starih pacijenata (≥ 75 godina) u odnosu na ispitanike ˂ 75 godina. Prasugrel treba oprezno primenjivati kod pacijenata ≥ 75 godina zbog potencijalnog rizika od krvarenja u ovoj populaciji (videti odeljke 4.2 i 4.4). U studiji na ispitanicima sa stabilnom aterosklerozom, srednja vrednost PIK aktivnog metabolita kod pacijenata ≥ 75 godina koji su uzimali 5 mg prasugrela je bila oko polovine vrednosti u odnosu na onu kod pacijenata ˂ 65 godina koji su uzimali 10 mg prasugrela i antitrombocitni efekat doze od 5 mg je bio smanjen ali ne i inferioran u odnosu na 10 mg.

Oštećenje funkcije jetre:

Nije neophodno prilagođavanje doze kod pacijenata sa blago do umereno umanjenom funkcijom jetre (Child Pugh klase A i B). Farmakokinetika prasugrela i njegova inhibicija agregacije trombocita bile su slične kod ispitanika sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije jetre u poređenju sa zdravim ispitanicima.

Farmakokinetika i farmakodinamika prasugrela kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre nisu ispitivane. Prasugrel se ne sme koristiti kod pacijenta sa teškim oštećenjem funkcije jetre (videti odeljak 4.3).

Oštećenje funkcije bubrega:

Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega, uključujući i pacijente sa terminalnim stadijumom bolesti bubrega (ESRD). Farmakokinetika prasugrela i njegova inhibicija agregacije trombocita su slične kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega (GFR 30<50 mL/min/L,73m2) i zdravih ispitanika. Inhibicija agregacije trombocita posredovana prasugrelom takođe je bila slična kod pacijenata sa terminalnim stadijumom oboljenja bubrega kojima je bila potrebna hemodijaliza i kod zdravih dobrovoljaca, iako su vrednosti Cmax i PIK aktivnog metabolita bile smanjene za 51%, odnosno 42% kod pacijenta u terminalnom stadijumu bolesti bubrega.

Telesna masa:

Prosečna izloženost (PIK) za aktivni metabolit prasugrela bila je približno 30 do 40% veća kod zdravih ispitanika i pacijenata sa telesnom masom < 60 kg u poređenju sa onima koji su mali masu ≥ 60 kg.

Prasugrel treba oprezno koristiti kod pacijenata sa < 60 kg zbog potencijalnog rizika od krvarenja u ovoj populaciji (videti odeljak 4.4). U studiji sa ispitanicima sa stabilnom aterosklerozom, prosečna vrednost PIK aktivnog metabolita kod pacijenata sa < 60 kg koji su uzimali 5 mg prasugrela bila je 38% manja od one koja je zabeležena kod pacijenata sa ≥ 60 kg koji su uzimali 10 mg prasugrela, a antitrombocitno dejstvo doze od 5 mg je bilo slično dejstvu doze od 10 mg.

Etnička pripadnost:

U ispitivanjima kliničke farmakologije, nakon prilagođavanja telesnoj masi, PIK aktivnog metabolita bila je približno 19% veća kod ispitanika iz Kine, Japana i Koreje u poređenju sa pacijentima bele rase, pre svega zbog veće izloženosti koja se javila kod ispitanika azijskog porekla sa telesnom masom < 60 kg.

Nije bilo razlike u izloženosti između kineskih, japanskih i korejskih ispitanika. Izloženost ispitanika afričkog i hispanoameričkog porekla bila je slična kao kod ispitanika bele rase. Nije potrebno prilagođavanje doze isključivo na osnovu etničke pripadnosti.

Pol:

Farmakokinetika prasugrela bila je slična kod muškaraca i žena, kod zdravih ispitanika i pacijenata.

Pedijatrijska populacija:

Farmakokinetika i farmakodinamika prasugrela nisu bile procenjivane u pedijatrijskoj populaciji (videti odeljak 4.2).

Pretklinički podaci dobijeni na osnovu konvencionalnih studija bezbednosne farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza, genotoksičnosti, karcinogenog potencijala ili reproduktivne toksičnosti, ne ukazuju na posebne rizike pri primeni leka kod ljudi. Efekti u pretkliničkim studijama su primećeni samo pri izloženosti leku koja je procenjena dovoljno većom od maksimalne izloženosti kod ljudi, što ukazuje na mali značaj za kliničku primenu.

Toksikološka ispitivanja embriofetalnog razvoja kod pacova i kunića nisu pružila dokaze o malformacijama koje bi bile posledica primene prasugrela. Pri veoma velikim dozama (> 240 puta većim od preporučene dnevne doze održavanja kod ljudi na osnovu mg/m2) koje su izazvale efekte na maternalnu telesnu masu i/ili unos hrane, došlo je do blagog smanjenja telesne mase okota (u odnosu na kontrolnu grupu). U prenatalnim i postnatalnim ispitivanjima na pacovima, terapija primenjena na majci nije imala uticaja na bihevioralni ni reproduktivni razvoj okota pri dozama do 240 puta većim od

preporučenih dnevnih doza održavanja kod ljudi (na osnovu mg/m2).

Nije primećena pojava tumora izazvanih lekom tokom 2-godišnje studije na pacovima sa izloženostima prasugrelu koje su bile i 75 puta veće od preporučenih terapijskih izloženosti kod ljudi (zasnovano na izloženosti u plazmi aktivnog i glavnih cirkulišućih metabolita). Kod miševa koji su bili izloženi tokom 2 godine velikim dozama (˃ 75 puta izloženosti kod ljudi), registrovana je povećana incidencija tumora (hepatocelularni adenomi) ali se smatra da je to posledica prasugrelom uzrokovane enzimske indukcije. Ova povezanost tumora jetre i lekom izazvane enzimske indukcije, koja je specifična kod glodara, je dobro dokumentovana u literaturi. Povećanje broja tumora jetre primenom prasugrela kod miševa se ne smatra relevantnim rizikom za ljude.

Jezgro tablete:

Celuloza, mikrokristalna Manitol

Hipromeloza

Hidroksipropilceluloza, niskosupstituisana Gliceroldibehenat

Saharoza-stearat

Film (obloga) tablete (5 mg):

Polivinilalkohol delimično hidrolizovan (E1203) Titan-dioksid (E171)

Makrogol/Polietilenglikol 3350 (E1521) Talk

Gvožđe(III)-oksid, žuti (E172) Gvožđe(III)-oksid, crveni (E172) Gvožđe(III)-oksid, crni (E172)

Film (obloga) tablete (10 mg):

Polivinilalkohol, delimično hidrolizovan (E1203) Titan-dioksid (E171)

Makrogol/Polietilenglikol 3350 (E1521) Talk

Gvožđe(III)-oksid, žuti (E172) Gvožđe(III)-oksid, crveni (E172)

Nije primenjivo.

2 godine

Ovaj lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Vivagrex 5 mg film tablete:

Unutrašnje pakovanje je OPA/Al/PVC-Aluminijumski blister i OPA/Al/PE +desikant – Al/PE blister u kome se nalazi 10 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 3 blistera sa po 10 film tableta (ukupno 30 film tableta) i Uputstvo za lek.

Vivagrex 10 mg film tablete:

Unutrašnje pakovanje je OPA/Al/PVC-Aluminijumski blister i OPA/Al/PE +desikant – Al/PE blister u kome se nalazi 10 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 3 blistera sa po 10 film tableta (ukupno 30 film tableta) i Uputstvo za lek.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Lek Vivagrex, koji sadrži aktivnu supstancu prasugrel, pripada grupi lekova koji se nazivaju antitrombocitni lekovi. Trombociti (krvne pločice) su vrlo male ćelije koje cirkulišu u krvi. Kad dođe do oštećenja krvnog suda, npr. ako se posečete, trombociti se međusobno slepljuju i stvaraju krvni ugrušak (tromb). Zato su trombociti neophodni za zaustavljanje krvarenja. Ukoliko dođe do stvaranja ugrušaka u zadebljalim krvnim sudovima, posebno ako je to slučaj sa arterijama, to može dovesti do naglog prestanka dotoka krvi u određeni organ i izazvati srčani udar (infarkt miokarda), moždani udar ili čak i smrtni ishod. Ukoliko je zbog prisustva ugrušaka smanjen protok krvi kroz krvne sudove koji vode do srca može doći do pojave nestabilne angine (jak bol u grudima).

Lek Vivagrex sprečava slepljivanje trombocita i tako smanjuje verovatnoću za nastanak krvnih ugrušaka.

Lekar Vam je propisao lek Vivagrex zato što ste već imali srčani udar ili nestabilnu anginu (jak bol u grudima) i kao posledica ovoga ste bili podvrgnuti proceduri ponovnog uspostavljanja protoka kroz začepljene arterije srca. Vaš lekar Vam može ugraditi stent u začepljenu ili suženu arteriju kako bi se ponovo uspostavio pravilan protok krvi kroz arterije koje ishranjuju srčani mišić. Lek Vivagrex smanjuje verovatnoću za ponovni nastanak srčanog udara, moždanog udara ili smrtnog ishoda kao posledice ovih događaja. Vaš lekar će Vam istovremeno propisati i acetilsalicilnu kiselinu, kao drugi antitrombocitni lek.

• ukoliko ste alergični na prasugrel ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6). Alergijska reakcija se manifestujepojavom osipa, svraba, otoka lica, usana ili otežanim disanjem. Ukoliko kod Vas dođe do pojave alergijske reakcije, obratite se odmah lekaru.
• ukoliko imate neku bolest ili stanje koje izaziva krvarenje, kao što je krvarenje iz želuca ili creva.
• ukoliko ste ikada imali moždani udar ili tranzitorni ishemijski napad (TIA).
• ukoliko imate teško oštećenje funkcije (Child Pugh klasa C)

Upozorenja i mere opreza

• Pre nego što uzmete lek Vivagrex

Razgovarajte sa svojim lekarom pre nego što uzmete lek Vivagrex.

Pre nego što uzmete lek Vivagrex, upozorite svog lekara ako se neko od sledećih stanja odnosi na Vas:

• Ako kod Vas postoji povećan rizik od krvarenja, odnosno u sledećim slučajevima:
• ako imate 75 ili više godina. Vaš lekar će Vam u tom slučaju propisati dnevnu dozu od 5 mg jer pacijenti stariji od 75 godina imaju povećan rizik od krvarenja.
• ako ste nedavno imali ozbiljnu povredu
• ako ste nedavno imali hiruršku intervenciju (uključujući i neke stomatološke zahvate)
• skorije ili ponavljajuće krvarenje iz želuca ili creva (npr. zbog čira na želucu ili polipa u crevima)
• ako Vam je telesna masa manja od 60 kg. Lekar će Vam propisati dnevnu dozu leka Vivagrex od 5 mg, ukoliko imate manje od 60 kg.
• ako imate oboljenje bubrega ili umereno oštećenje funkcije jetre
• istovremeno uzimanje određenih lekova (videti odeljak 'Drugi lekovi i Vivagrex')
• ako imate zakazanu hiruršku intervenciju (uključujući i neke stomatološke zahvate) u narednih 7 dana. Vaš lekar može zatražiti da privremeno prestanete da uzimate lek Vivagrex zbog povećanog rizika od krvarenja.
• Ako imate alergijske reakcije (reakcije preosetljivosti) na klopidogrel ili bilo koji drugi antitrombocitni lek, (lek koji sprečava zgrušavanje krvi) recite to svom lekaru pre početka lečenja lekom Vivagrex. Ukoliko počnete da uzimate lek Vivagrex i dobijete alergijske reakcije, koje mogu da

se manifestuju osipom, svrabom, otokom lica, otokom usana i otežanim disanjem, morate odmah

da se obratite lekaru.

• Dok uzimate lek Vivagrex:

Morate odmah obavestiti svog lekara ako se kod Vas javi medicinsko stanje poznato pod nazivom trombotička trombocitopenična purpura (ili TTP), a koje uključuje groznicu i pojavu potkožnih modrica, koje mogu da izgledaju kao sitne crvene tačkice, sa ili bez neobjašnjive velike iscrpljenosti, zbunjenosti žute prebojenosti kože ili beonjača (žutica) (videti odeljak 4).

Deca i adolescenti

Lek Vivagrex ne treba koristiti kod dece i adolescenata mlađih od 18 godina.

Drugi lekovi i lek Vivagrex

Obavestite svog lekara ako uzimate, nedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove, uključujući i one koji se nabavljaju bez recepta, dodatke ishrani i biljne preparate. Posebno je važno da obavestite lekara ako se lečite klopidogrelom (antitrombocitni lek), varfarinom (antikoagulans) ili nesteroidnim antiinflamatornim lekovima za ublažavanje bola ili povišene telesne temperature (kao što su ibuprofen, naproksen, etorikoksib). Ukoliko se uzimaju istovremeno sa lekom Vivagrex, može doći do povećanja rizika od krvarenja.

Recite svom lekaru ako uzimate morfin ili druge opioide (koriste se za lečenje jakog bola). Tokom terapije lekom Vivagrex druge lekove uzimajte samo ako Vam lekar to dozvoli.

Uzimanje leka Vivagrex sa hranom, pićima i alkoholom Lek Vivagrex možete uzimati sa hranom ili bez nje Trudnoća, dojenje i plodnost

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu za savet pre nego što uzmete ovaj lek.Ako ste trudni ili pokušavate da zatrudnite tokom uzimanja leka Vivagrex, morate o tome da obavestite svog lekara. Lek Vivagrex treba da uzmete samo posle konsultacije sa Vašim lekarom o mogućoj koristi lečenja u odnosu na mogući rizik za plod.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Malo je verovatno da će lek Vivagrex da utiče na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama

Lek Vivagrex sadrži saharozu stearat

U slučaju intolerancije na pojedine šećere, obratite se Vašem lekaru pre upotrebe ovog leka.

Uvek uzimajte ovaj lek tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš lekar. Ukoliko niste sigurni proverite sa Vašim lekarom ili farmaceutom.

Uobičajena doza leka Vivagrex je 10 mg na dan. Na početku terapije dobićete od Vašeg lekara pojedinačnu dozu od 60 mg. Ukoliko je Vaša telesna masa manja od 60 kg ili ukoliko imate 75 godina ili više, uobičajena doza leka Vivagrex je 5 mg na dan. Vaš lekar će Vam takođe propisati acetilsalicilnu kiselinu u dozi koju on odredi (najčešće između 75 mg i 325 mg na dan).

Lek Vivagrex možete uzimati sa hranom ili bez nje. Uzimajte dozu leka u približno isto vreme svakog dana. Nemojte lomiti ili mrviti tabletu.

Vivagrex 5 mg film tablete: Tablete nemojte lomiti ili drobiti.

Vivagrex 10 mg film tablete: Tableta se može podeliti na dve podjednake doze. Tabletu nemojte drobiti.

Važno je da kažete svom lekaru, stomatologu i farmaceutu da uzimate lek Vivagrex.

Ako ste uzeli više leka Vivagrex nego što treba

Ukoliko ste uzeli više tableta od onoga što Vam je preporučeno (predoziranje) ili je neko drugi slučajno uzeo Vaš lek, odmah se obratite Vašem lekaru, ili najbližoj zdravstvenoj ustanovi zbog povećanog rizika od krvarenja. Pokažite lekaru pakovanje leka Vivagrex.

Ako ste zaboravili da uzmete lek Vivagrex

Ukoliko propustite planiranu dnevnu dozu leka, uzmite lek Vivagrex kada se setite. Ukoliko zaboravite da uzmete dozu leka tokom celog dana, jednostavno nastavite sa uzimanjem leka Vivagrex u uobičajenoj dozi sledećeg dana. Ne uzimajte duplu dozu da biste nadoknadili propuštenu dozu.

Ako naglo prestanete da uzimate lek Vivagrex

Ne prekidajte lečenje lekom Vivagrex bez saveta Vašeg lekara; ako prerano prekinete lečenje lekom Vivagrex, rizik od srčanog udara može biti veći.

Ako imate dodatnih pitanja o upotrebi ovog leka, obratite se svom lekaru ili farmaceutu.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Odmah se obratite svom lekaru u slučaju da se kod Vas javi neki od sledećih simptoma:

• iznenadna utrnulost ili slabost ruke, noge ili lica, posebno ako je zahvaćena samo jedna strana tela;
• iznenadna pojava zbunjenosti (konfuzija), otežan govor ili razumevanje tuđeg govora;
• iznenadne teškoće pri hodu ili gubitak ravnoteže ili koordinacije pokreta;
• iznenadna vrtoglavica ili iznenadna jaka glavobolja bez jasnog uzroka.

Svi navedeni simptomi mogu biti znaci moždanog udara. Moždani udar je neželjeno dejstvo koje se može javiti sa povremenom učestalošću kod pacijenata koji nikada nisu imali moždani udar ili tranzitorni ishemijski napad (TIA).

Takođe se morate odmah obratiti svom lekaru u slučaju da se kod Vas javi neki od sledećih simptoma:

• povišena telesna temperatura i pojava potkožnog krvarenja koje se mogu pojaviti kao okrugle, crvene tačkice veličine glave od čiode, a mogu, ali ne moraju, biti praćene neobjašnjivo izrazitim zamorom, zbunjenošću (konfuzijom) žutom prebojenošću kože i beonjača (žutica) (videti odeljak 2 “Šta treba da znate pre nego što uzmete lek Vivagrex”)
• osip, svrab na koži ili oticanje lica, oticanje usana ili jezika ili osećaj nedostatka vazduha: ovo mogu biti znaci teške alergijske reakcije (videti odeljak 2 “Šta treba da znate pre nego što uzmete lek Vivagrex”).

Što pre obavestite lekara ako primetite neki od sledećih simptoma:

• prisustvo krvi u mokraći
• krvarenje iz rektuma (završni deo creva), prisustvo sveže krvi u stolici ili crno obojena stolica
• krvarenje koje se ne može zaustaviti, npr. iz posekotine

Sve to mogu biti znaci krvarenja, koje je najčešće neželjeno dejstvo leka Vivagrex. Iako se javlja samo povremeno, jako krvarenje može biti opasno po život.

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• krvarenje u želucu ili crevima
• krvarenje na mestu uboda iglom
• krvarenje iz nosa
• osip po koži
• mala tačkasta krvarenja po koži (ekhimoze)
• pojava krvi u mokraći
• pojava hematoma (potkožno krvarenje na mestu primene injekcije, ili krvarenje u mišiću što izaziva oticanje)
• mala koncentracija hemoglobina ili mali broj crvenih krvnih zrnaca (anemija)
• pojava modrica

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek):

• alergijska reakcija (osip, svrab, oticanje usana ili jezika, ili osećaj nedostatka vazduha)
• pojava spontanog krvarenja iz oka, rektuma, desni ili oko unutrašnjih organa u abdomenu
• krvarenje nakon hirurških intervencija
• iskašljavanje krvi
• pojava krvi u stolici

Retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek):

• smanjen broj trombocita (krvnih pločica)
• supkutani hematom (krvarenje ispod kože koje izaziva oticanje).

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara ili farmaceuta. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek Vivagrex posle isteka roka upotrebe naznačenog na spoljašnjem pakovanju nakon:

„Važi do:”. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca. Ovaj lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

• Aktivna supstanca je prasugrel (u obliku hidrobromida).

Vivagrex 5 mg film tablete i Vivagrex 10 mg film tablete::

Jedna film tableta sadrži 5 mg ili 10 mg prasugrela (u obliku hidrobromida).

• Pomoćne supstance su:

Jezgro (obloga) tablete: celuloza, mikrokristalna; manitol; hipromeloza; hidroksipropilceluloza, niskosupstituisana; gliceroldibehenat; saharoza-stearat.

Vivagrex 5 mg film tablete obloga tablete: polivinilalkohol, delimično hidrolizovan; titan-dioksid (E171); makrogol/polietilenglikol 3350 (E1521); talk;, gvožđe(III)-oksid, žuti (E172), gvožđe(III)-oksid, crveni (E172), i gvožđe(IIII)-oksid, crni (E172).

Vivagrex 10 mg film tablete obloga tablete: polivinilalkohol, delimično hidrolizovan; titan-dioksid (E171); makrogol/polietilenglikol 3350 (E1521); talk; gvožđe(III)-oksid, žuti (E172) i gvožđe(III)-oksid, crveni (E172).

Kako izgleda lek Vivagrex i sadržaj pakovanja

Vivagrex, 5 mg: žute, film tablete: žute ovalne film tablete na kojima je sa jedne strane utisnuta oznaka “P5” i ravne površine sa druge strane tablete, bez mehaničkih oštećenja.

Unutrašnje pakovanje je OPA/Al/PVC-Aluminijumski blister i OPA/Al/PE +desikant – Al/PE blister u kome se nalazi 10 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 3 blistera sa po 10 film tableta (ukupno 30 film tableta) i Uputstvo za lek.

Vivagrex, 10 mg, film tablete: bež, ovalne film tablete na kojima je sa jedne strane utisnuta oznaka “P10” i podeonom linijom sa druge strane tablete, bez mehaničkih oštećenja.

Unutrašnje pakovanje je OPA/Al/PVC-Aluminijumski blister i OPA/Al/PE +desikant – Al/PE blister u kome se nalazi 10 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 3 blistera sa po 10 film tableta (ukupno 30 film tableta) i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole

ACTAVIS D.O.O. BEOGRAD

Đorđa Stanojevića 12, Beograd

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Oktobar, 2019.

Režim izdavanja leka:

Lek se izdaje uz lekarski recept

Broj i datum dozvole:

515-01-00539-18-002 od 17.10.2019. Vivagrex, film tablete, 5 mg

515-01-00536-18-002 od 17.10.2019. Vivagrex, film tablete, 10 mg