Votrient® 200mg film tableta

Karcinom bubrežnih ćelija (RCC-Renal Cell Carcinoma)

Lek Votrient je indikovan u prvoj liniji terapije kod odraslih pacijenata sa uznapredovalim karcinomom bubrežnih ćelija (RCC) i kod pacijenata koji su prethodno primali terapiju citokinima za uznapredovalu bolest.

Sarkom mekih tkiva (STS-Soft Tissue Sarcoma)

Lek Votrient je indikovan u terapiji odraslih pacijenata sa selektivnim podtipovima uznapredovalog sarkoma mekih tkiva (STS) koji su prethodno primali hemioterapiju za metastatsku bolest ili kod kojih je došlo do progresije bolesti u roku od 12 meseci nakon (neo) adjuvantne terapije.

Efikasnost i bezbednost su utvrđeni samo u određenim histološkim podtipovima STS (videti odeljak 5.1).

Terapiju lekom Votrient treba da započne lekar sa iskustvom u primeni lekova za lečenje karcinoma.

Doziranje

Odrasli

Preporučena doza pazopaniba u terapiji RCC ili STS je 800mg jednom dnevno.

Podešavanje doze

Dozu treba podešavati (niža ili viša doza) postepeno smanjivanjem ili povećavanjem za po 200 mg, u zavisnosti od individualne podnošljivosti pacijenta, kako bi se smanjile neželjene reakcije. Doza pazopaniba ne sme da pređe 800 mg.

Pedijatrijska populacija

Pazopanib ne treba primenjivati kod dece mlađe od 2 godine iz bezbednosnih razloga koji se odnose na rast i sazrevanje organa (videti odeljke 4.4 i 5.3).

Bezbednost i efikasnost primene pazopaniba kod dece uzrasta od 2 do 18 godina još uvek nisu ustanovljene. Nema dostupnih podataka (videti odeljak 5.1).

Stariji pacijenti

Podaci o primeni leka pazopanib kod pacijenata starosti 65 godina i starijih su ograničeni. U kliničkim studijama pazopaniba na pacijentima sa karcinomom renalnih ćelija, nisu uočene klinički značajne razlike u bezbednosti pazopaniba između pacijenata starosti najmanje 65 godina i mlađih pacijenata. U kliničkom iskustvu nisu uočene razlike u odgovoru između starijih i mlađih pacijenata, ali se ne može isključiti mogućnost veće osetljivosti kod nekih starijih osoba.

Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega

Oštećenje funkcije bubrega verovatno neće imati klinički relevantan uticaj na farmakokinetiku pazopaniba s obzirom na to da je mala eliminacija pazopaniba i njegovih metabolita putem bubrega (videti odeljak 5.2). Zato nije potrebno podešavati dozu kod pacijenata sa klirensom kreatinina iznad 30 mL/min. Kod pacijenata sa klirensom kreatinina ispod 30 mL/min potreban je oprez, s obzirom na to da nema iskustva o primeni pazopaniba kod ove populacije pacijenata.

Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre

Preporuke za doziranje kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre zasnivaju se na farmakokinetičkim studijama pazopaniba kod pacijenata sa različitim stepenom oštećenja funkcije jetre (videti odeljak 5.2). Pre započinjanja i tokom terapije pazopanibom kod svih pacijenata treba sprovesti testove za ispitivanje funkcije jetre kako bi se utvrdilo da li imaju oštećenje jetre (videti odeljak 4.4). Kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije jetre pazopanib treba primenjivati uz oprez i pažljivo praćenje podnošljivosti. Preporučena doza je 800 mg pazopaniba, jednom dnevno kod pacijenata sa blagim poremećajem serumskih parametara jetre (definisani ili kao normalne vrednosti bilirubina ili kao bilo koji stepen povećanja vrednosti alanin aminotransferaze (ALT) ili sa povećanim vrednostima bilirubina (>35% direktnog), najviše do 1,5 puta od gornje granice referentne vrednosti (ULN) bez obzira na vrednosti ALT).

Smanjenje doze pazopaniba na 200 mg, jednom dnevno se preporučuje kod pacijenata sa umereno teškim oštećenjem funkcije jetre (definisan kao povećanje vrednosti bilirubina > 1,5 do 3 puta u odnosu na gornju granicu referentnih vrednosti bez obzira na vrednost ALT) (videti odeljak 5.2).

Primena pazopaniba se ne preporučuje kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (definisano kao ukupan bilirubin > 3 puta ULN bez obzira na vrednosti ALT).

Videti odeljak 4.4 za praćenje funkcije jetre i modifikovanje doze u slučaju hepatotoksičnosti uzrokovane primenom leka.

Način primene

Pazopanib je namenjen za oralnu primenu. Potrebno je uzimati bez hrane, najmanje jedan sat pre ili dva sata posle obroka (videti odeljak 5.2). Film tablete, treba uzeti sa vodom, cele, bez lomljenja ili mrvljenja (videti odeljak 5.2).

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.

Dejstvo na jetru

Tokom primene pazopaniba prijavljeni su slučajevi insuficijencije jetre (uključujući i fatalne ishode). Pazopanib treba uz oprez primenjivati i pažljivo pratiti kod pacijenata sa blagim ili umerenim oštećenjem funkcije jetre. Kod pacijenata sa blagim poremećajem serumskih parametara jetre (bilo normalne vrednosti bilirubina i bilo koji stepen povećanja vrednosti ALT ili povećanje vrednosti bilirubina do najviše 1,5 puta ULN, bez obzira na vrednost ALT) preporučena doza je 800 mg pazopaniba, jednom dnevno. Kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije jetre preporučuje se primena redukovane doze pazopaniba od 200 mg, jednom dnevno (povećanje vrednosti bilirubina > 1,5 do 3 puta ULN, bez obzira na vrednost ALT) (videti odeljke 4.2 i 5.2). Ne preporučuje se primena pazopaniba kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (ukupna vrednost bilirubina > 3 puta ULN bez obzira na vrednost ALT) (videti odeljke 4.2 i 5.2). Izloženost pazopanibu u ovakvih pacijenata pri primeni doze od 200 mg je primetno redukovana, ali i znatno varira, uz vrednosti kod navedenih pacijenata koje se smatraju nedovoljnim da bi obezbedile klinički značajan efekat.

U kliničkim ispitivanjima sa pazopanibom uočeno je povećanje vrednosti serumskih transaminaza (ALT, aspartat aminotransferaza [AST]) i bilirubina (videti odeljak 4.8). Većinom su prijavljeni slučajevi izolovanih povećanja vrednosti ALT i AST, bez udruženog povećanja vrednosti alkalne fosfataze ili bilirubina. Pacijenti stariji od 60 godina mogu biti pod povećanim rizikom od pojave blagog (> 3x ULN) do teškog (>8x ULN) povećanja vrednosti ALT. Pacijenti nosioci HLA-B*57 alela imaju povećan rizik od povećanja vrednosti ALT a koja su povezana sa primenom pazopaniba. Potrebno je pratiti funkciju jetre kod svih pacijenata koji uzimaju pazopanib bez obzira na genotip i starost (videti odeljak 5.1).

Funkcionalne testove jetre treba sprovoditi pre započinjanja terapije pazopanibom, a zatim u 3., 5., 7. i 9. nedelji terapije, posle toga u 3., 4. mesecu terapije uz dodatna ispitivanja, kada je klinički indikovano. Redovna ispitivanja treba nastaviti posle 4 meseca terapije.

Videti Tabelu 1 za smernice modifikovanja doze kod pacijenata sa početnom ukupnom vrednošću bilirubina

 1,5 puta ULN i početnim vrednostima AST i ALT  2 puta ULN:

Tabela 1 Modifikovanje doze u slučaju hepatotoksičnosti uzrokovane primenom leka

Istovremena primena pazopaniba i simvastatina povećava rizik za porast vrednosti ALT (videti odeljak 4.5) i zato je potreban oprez i pažljivo praćenje pacijenata.

Hipertenzija

U kliničkim ispitivanjima sa pazopanibom, zabeležena je pojava hipertenzije, uključujući i novodijagnostikovane simptomatske epizode povišenog krvnog pritiska (hipertenzivne krize). Potrebno je detaljno kontrolisati krvni pritisak pre uvođenja pazopaniba. Kod pacijenata treba pratiti pojavu hipertenzije neposredno nakon započinjanja terapije (ne kasnije od nedelju dana nakon započinjanja terapije pazopanibom) i to treba često ponavljati da bi se obezbedila dobra kontrola krvnog pritiska. Povišene vrednosti krvnog pritiska (sistolni krvni pritisak ≥150 mmHg ili dijastolni krvni pritisak ≥ 100 mmHg) se javljaju vrlo rano tokom terapije (približno 40% slučajeva se javilo do 9. dana i približno 90% slučajeva se javilo u prvih 18 nedelja). Potrebno je pratiti krvni pitisak i lečiti ga bez odlaganja primenom antihipertenzivne terapije i modifikovanjem doze pazopaniba (prekid i ponovno uvođenje redukovanih doza zasnovano na kliničkoj proceni) (videti odeljke 4.2 i 4.8). Primenu pazopaniba treba prekinuti ukoliko su zabeležene hipertenzivne krize ili ukoliko je prisutna teška hipertenzija koja se održava i pored antihipertenzivne terapije i redukcije doze pazopaniba.

Sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije (PRES)/Sindrom posteriorne reverzibilne leukoencefalopatije (RPLS)

Zabeleženi su slučajevi PRES/RPLS koji su bili udruženi sa primenom pazopaniba. PRES/RPLS se mogu manifestovati glavoboljom, hipertenzijom, epileptičnim napadima, letargijom, konfuzijom, gubitkom vida i ostalim vizuelnim i neurološkim poremećajima i mogu imati fatalni ishod. Pacijenti kod kojih se razvije PRES/RPLS treba trajno da prekinu terapiju pazopanibom.

Intersticijalna bolest pluća (ILD)/pneumonitis

Zabeležena je ILD udružena sa primenom pazopaniba koja može biti fatalna (videti odeljak 4.8). Potrebno je pratiti pacijente zbog plućnih simptoma koji ukazuju na ILD/pneumonitis i prekinuti terapiju kod pacijenata kod kojih se razvila ILD/pneumonitis.

Poremećaj srčane funkcije/srčana insuficijencija

Odnos koristi i rizika primene pazopaniba treba razmotriti pre započinjanja terapije kod pacijenata sa postojećim poremećajem srčane funkcije. Nisu ispitivane bezbednost i farmakokinetika pazopaniba kod pacijenata sa umerenom do teškom srčanom insuficijencijom niti kod pacijenata kod kojih je ejekciona frakcija leve komore (LVEF) niža od referentnih vrednosti.

U kliničkim ispitivanjima sa pazopanibom, zabeleženi su slučajevi poremećaja srčane funkcije, kao što su kongestivna srčana insuficijencija i smanjena LVEF (videti odeljak 4.8). U randomizovanom kliničkom ispitivanju u kome su poređeni pazopanib i sunitinib u terapiji karcinoma bubrežnih ćelija (VEG108844), pacijentima je određivana LVEF na početku ispitivanja i na ponovnom merenju. Disfunkcija miokarda se javila kod 13% (47/362) ispitanika u grupi sa pazopanibom u poređenju sa 11% (42/369) pacijenata u grupi sa sutinibom. Kongestivna srčana insuficijencija je primećena kod 0,5% pacijenata u obe grupe. Kongestivna srčana insuficijencija zabeležena je kod 3 od 240 ispitanika (1%) u VEG110727 kliničkom ispitivanju faze

III u terapiji STS. Kod ispitanika kod kojih je rađeno ponovno merenje i praćenje LVEF, zabeleženo je smanjenje LVEF kod 11% ispitanika (15/140) u grupi sa pazopanibom u poređenju sa 3% (1/39) u placebo grupi.

Faktori rizika:

Kod 13 od 15 ispitanika kod kojih je zabeleženo smanjenje LVEF u pazopanib grupi STS kliničkih ispitivanja faze III, bila je udružena i hipertenzija, koja je mogla povećanjem naknadnog opterećenja srca da pogorša poremećaj srčane funkcije kod pacijenata pod rizikom.

99% pacijenata (243/246) uključenih u STS kliničko ispitivanje faze III, uključujući 15 ispitanika, primalo je antracikline. Prethodna terapija antraciklinima može biti faktor rizika za razvoj poremećaja srčane funkcije.

Ishod:

Kod 4 od 15 ispitanika došlo je do potpunog oporavka (u okviru 5% od početnih vrednosti), dok je kod 5 ispitanika došlo do delimičnog oporavka (u okviru normalnog opsega, ali > 5% ispod početnih vrednosti). Jedan ispitanik se nije oporavio, a podaci o praćenju nisu bili dostupni za 5 ispitanika.

Lečenje:

Prekid terapije pazopanibom i/ili smanjenje doze treba kombinovati sa terapijom hipertenzije (ukoliko je i dalje prisutna hipertenzija, pogledati upozorenje u vezi hipertenzije u prethodnom odeljku) kod pacijenata sa značajnim smanjenjem LVEF, kada je klinički indikovano.

Pacijente treba pažljivo pratiti za slučaj pojave kliničkih znakova ili simptoma kongestivne srčane insuficijencije. Kod pacijenata kod kojih postoji rizik od pojave poremećaja srčane funkcije, preporučuje se procena LVEF, pre započinjanja terapije, kao i tokom same terapije.

Produženje QT intervala i torsade de pointes

U kliničkim ispitivanjima sa pazopanibom javili su se slučajevi produženja QT intervala i torsade de pointes (videti odeljak 4.8). Pazopanib treba uz oprez primenjivati kod pacijenata sa produženjem QT intervala u istoriji bolesti, kod pacijenata koji uzimaju antiaritmike ili druge lekove koji mogu produžiti QT interval i kod pacijenata sa već prisutnim srčanim oboljenjem. Prilikom primene pazopaniba preporučuje se početno i periodično praćenje elektrokardiograma i održavanje nivoa elektrolita (npr. kalcijuma, magnezijuma, kalijuma) u normalnim granicama.

Arterijska tromboza

U kliničkim ispitivanjima sa pazopanibom, uočena je pojava infarkta miokarda, ishemije miokarda, ishemijskog moždanog udara i tranzitornog ishemijskog ataka (videti odeljak 4.8). Zabeleženi su slučajevi sa smrtni ishodom. Pazopanib treba primenjivati uz oprez kod pacijenata sa povećanim rizikom od nastanka trombotičkih događaja ili kod pacijenata koji su imali trombotičke događaje u istoriji bolesti. Nije ispitivana primena pazopaniba kod pacijenata koji su imali ove događaje u prethodnih 6 meseci. Odluku o terapiji treba doneti na osnovu procene koristi i rizika kod svakog pacijenta pojedinačno.

Venski tromboembolijski događaji

U kliničkim ispitivanjima sa pazopanibom, zabeleženi su venski tromboembolijski događaji, uključujući i vensku trombozu i fatalnu plućnu emboliju. Iako su zabeleženi i u RCC i u STS kliničkim ispitivanjima, incidenca je bila veća u STS populaciji (5%) nego u RCC populaciji (2%).

Trombotička mikroangiopatija (TMA)

Pojava TMA je zabeležena u kliničkim ispitivanjima pazopaniba kao monoterapije, kao i u kombinaciji sa bevacizumabom i kombinaciji sa topotekanom (videti odeljak 4.8). Pacijenti kod kojih se razvila TMA treba trajno da prekinu terapiju pazopanibom. Nakon prekida terapije, primećeno je povlačenje efekata TMA. Pazopanib nije indikovan za kombinovanu primenu sa drugim agensima.

Hemoragijski događaji

U kliničkim ispitivanjima sa pazopanibom prijavljena je pojava hemoragijskih događaja (videti odeljak 4.8). Zabeleženi su hemoragijski događaji sa smrtnim ishodom. Pazopanib nije ispitivan kod pacijenata koji su u prethodnih 6 meseci imali hemoptiziju, cerebralno krvarenje ili klinički značajno gastrointestinalno (GI)

krvarenje. Pazopanib treba primeniti uz oprez kod pacijenata koji su u značajnoj meri izloženi riziku od nastanka krvarenja.

Gastrointestinalne perforacije i fistula

U kliničkim ispitivanjima sa pazopanibom javili su se slučajevi GI perforacija ili fistula (videti odeljak 4.8). Zabeležene su perforacije sa smrtnim ishodom. Pazopanib treba uz oprez primeniti kod pacijenata sa povećanim rizikom od GI perforacija ili fistula.

Zarastanje rana

Nisu sprovedena formalna ispitivanja o uticaju pazopaniba na zarastanje rana. S obzirom na to da inhibitori faktora rasta vaskularnog endotela (Vascular Endothelia Growth Factor - VEGF) mogu negativno uticati na zarastanje rana, terapiju pazopanibom treba prekinuti najmanje 7 dana pre zakazane hirurške intervencije. Odluku o nastavku terapije pazopanibom nakon hirurške intervencije, treba doneti na osnovu kliničke procene da li rana normalno zarasta. Lečenje pazopanibom treba prekinuti kod pacijenata sa dehiscencijom rane.

Hipotireoidizam

U kliničkim ispitivanjima sa pazopanibom javili su se slučajevi hipotireoidizma (videti odeljak 4.8). Preporučuje se početno laboratorijsko određivanje funkcije tireoidne žlezde, a pacijente sa hipotireoidizmom treba lečiti prema standardnoj medicinskoj praksi, pre započinjanja terapije pazopanibom. Sve pacijente, tokom terapije pazopanibom treba pažljivo pratiti na pojavu znakova i simptoma disfunkcije tireoidne žlezde. Periodično treba obavljati laboratorijsko praćenje tireoidne funkcije i lečiti je prema standardnoj medicinskoj praksi.

Proteinurija

U kliničkim ispitivanjima sa pazopanibom prijavljena je pojava proteinurije. Preporučuje se analiza urina na početku i periodično u toku terapije, kao i praćenje pacijenata na pojavu pogoršanja proteinurije. Terapiju pazopanibom treba prekinuti ukoliko se kod pacijenta javi nefrotski sindrom.

Pneumotoraks

U kliničkim ispitivanjima sa pazopanibom kod uznapredovalog sarkoma mekih tkiva, zabeleženi su događaji pneumotoraksa (videti odeljak 4.8). Potrebno je pažljivo pratiti pacijente na terapiji pazopanibom za slučaj pojave znakova i simptoma pneumotoraksa.

Pedijatrijska populacija

Zbog svog mehanizma delovanja, pazopanib može imati teške štetne efekte na rast i sazrevanje organa tokom ranog postnatalnog razvoja kod glodara (videti odeljak 5.3), te se ne sme primenjivati kod pedijatrijskih pacijenata mlađih od 2 godine.

Infekcije

Zabeležena je pojava ozbiljnih infekcija (sa ili bez neutropenije), u pojedinim slučajevima sa fatalnim ishodom.

Kombinacija sa ostalom sistemskom antineoplastičnom terapijom

Klinička ispitivanja pazopaniba u kombinaciji sa pemetreksedom (nemikrocelularni karcinom pluća [NSCLC]) i lapatinibom (karcinom grlića materice) su bila obustavljena u ranoj fazi zbog moguće povećane toksičnosti i/ili mortaliteta, i bezbedne i efikasne doze navedene kombinovane terapije nisu utvrđene.

Trudnoća

U pretkliničkim studijama na životinjama dokazana je reproduktivna toksičnost (videti odeljak 5.3). Ukoliko se pazopanib primenjuje tokom trudnoće ili ukoliko pacijentkinja ostane u drugom stanju tokom primene pazopaniba, treba joj objasniti potencijalnu štetnost po plod. Ženama koje su u reproduktivnom periodu treba savetovati da u toku terapije pazopanibom ne ostaju u drugom stanju (videti odeljak 4.6).

Interakcije

Zbog rizika od povećane izloženosti pazopanibu, treba izbegavati istovremenu terapiju sa jakim inhibitorima CYP3A4, P-glikoproteina (P-gp) ili proteina rezistencije na karcinom dojke (Breast cancer resistance protein

- BCRP) (videti odeljak 4.5). Treba razmotriti druge lekove koji se daju istovremeno sa pazopanibom, koji nemaju nikakav ili imaju minimalni potencijal inhibiranja CYP3A4, P-gp ili BCRP.

Istovremenu terapiju pazopaniba sa induktorima CYP3A4 treba izbegavati zbog rizika od smanjene izloženosti pazopanibu (videti odeljak 4.5).

Zabeleženi su slučajevi hiperglikemije tokom istovremene primene sa ketokonazolom.

Istovremenu primenu pazopaniba sa supstratima uridin-difosfat-glukuronil-transferaze 1A1 (UGT1A1) (npr. irinotekan) treba sprovoditi uz oprez, s obzirom na to da je pazopanib inhibitor UGT1A1 (videti odeljak 4.5).

Tokom terapije pazopanibom treba izbegavati sok od grejpfruta (videti odeljak 4.5).

Dejstvo drugih lekova na pazopanib

In vitro studije su pokazale da je oksidativni metabolizam pazopaniba u mikrozomima humane jetre primarno posredovan CYP3A4, uz manji uticaj CYP1A2 i CYP2C8. Dakle, inhibitori i induktori CYP3A4 mogu izmeniti metabolizam pazopaniba.

Inhibitori CYP3A4, P-gp, BCRP:

Pazopanib je supstrat za CYP3A4, P-gp i BCRP.

Istovremena primena pazopaniba (400mg, jednom dnevno) sa snažnim CYP3A4 i P-gp inhibitorom, ketokonazolom (400 mg, jednom dnevno) tokom 5 uzastopnih dana, dovela je do 66% i 45% povećanja srednje vrednosti PIK(0-24) i Cmax pazopaniba, redom, u odnosu na primenu samog pazopaniba (400mg, jednom dnevno, tokom 7 dana). Poređenje farmakokinetičkih parametara pazopaniba, Cmax (opseg srednjih vrednosti 27,5 do 58,1 mikrograma/mL) i PIK(0-24) (opseg srednjih vrednosti od 48,7 do 1040 mikrograma*h/mL) nakon primene 800 mg pazopaniba i nakon primene 400 mg pazopaniba primenjenog zajedno sa 400 mg ketokonazola (srednja vrednost Cmax 59,2 mikrograma/mL, srednja vrednost PIK(0-24) 1300 mikrograma*h/mL) ukazuje na činjenicu da će, u prisustvu snažnog CYP3A4 i P-gp inhbitora redukcija doze pazopaniba na 400 mg, jednom dnevno kod većine pacijenata rezultovati u sistemskoj izloženosti sličnoj onoj, zabeleženoj nakon primene 800 mg pazopaniba jednom dnevno. Pojedini pacijenti ipak mogu imati sistemsku ekspoziciju veću od one zabeležene nakon primene 800 mg pazopaniba.

Istovremenom primenom pazopaniba sa ostalim snažnim inhibitorima iz porodice CYP3A4 (npr. itrakonazol, klaritromicin, atazanavir, indinavir, nefazodon, nelfinavir, ritonavir, sakvinavir, telitromicin, vorikonazol) može doći do povećanja koncentracije pazopaniba. Sok od grejpfruta sadrži inhibitor CYP3A4 i takođe može povećati koncentracije pazopaniba u plazmi.

Primena 1500 mg lapatiniba (supstrata i slabog inhibitora CYP3A4 i P-gp, i snažnog inhibitora BCRP) sa 800 mg pazopaniba, dovela je do povećanja srednje vrednosti PIK(0-24) i Cmax za približno 50% do 60%, u odnosu na primenu 800 mg pazopaniba kao monoterapije. Inhibicija P-gp i/ili BCRP lapatinibom verovatno je doprinela povećanoj izloženosti pazopanibu.

Istovremena primena pazopaniba sa inhibitorom CYP3A4, P-gp i BCRP, kao što je lapatinib, dovodi do povećanja koncentracija pazopaniba u plazmi. Istovremenom primenom sa snažnim inhibitorima P-gp ili BCRP može se izmeniti izloženost i distribucija pazopaniba, uključujući i distribuciju u centralni nervni sistem (CNS).

Treba izbegavati istovremenu primenu pazopaniba sa snažnim inhibitorima CYP3A4 (videti odeljak 4.4). Ukoliko nije dostupna medicinski prihvatljiva druga terapijska opcija snažnim CYP3A4 inhibitorima, dozu pazopaniba treba redukovati na 400 mg, jednom dnevno, tokom istovremene primene sa drugim lekovima. U

navedenom slučaju treba pažljivo pratiti pojavu neželjenih reakcija i ukoliko se jave neželjene reakcije, potrebno je razmotriti dalju redukciju doze.

Kombinovanje pazopaniba sa snažnim inhbitorima P-gp ili BCRP treba izbegavati, odnosno preporučuje se druga kombinovana medikamentna terapija, koja nema nikakav ili ima minimalni potencijal inhibiranja P-gp ili BCRP.

Induktori CYP3A4, P-gp, BCRP:

Induktori CYP3A4 poput rifampicina mogu sniziti koncentracije pazopaniba u plazmi. Istovremenom primenom pazopaniba sa snažnim induktorima P-gp ili BCRP može se izmeniti izloženost i distribucija pazopaniba, uključujući i distribuciju u CNS. Preporučuje se druga kombinovana medikamentna terapija, koja nema nikakav ili ima minimalan potencijal indukcije enzima ili transportera.

Dejstvo pazopaniba na druge lekove

U studijama in vitro sa mikrozomima humane jetre, pokazano je da pazopanib inhibira CYP enzime 1A2, 3A4, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 i 2E1. Potencijal indukcije humanog CYP3A4 pokazan je u jednom in vitro humanom PXR ispitivanju. U kliničkim farmakološkim ispitivanjima, u kojima je pazopanib primenjivan u dozi od 800 mg jednom dnevno, pokazano je da, kod pacijenata sa karcinomom, pazopanib nema klinički relevantno dejstvo na farmakokinetiku kofeina (CYP1A2 ispitivani supstrat), varfarina (CYP2C9 ispitivani supstrat) ili omeprazola (CYP2C19 ispitivani supstrat). Pazopanib je doveo do povećanja srednje vrednosti PIK i Cmax midazolama (CYP3A4 ispitivani supstrat) za približno 30%, i povećanja odnosa koncentracije dekstrometorfana u odnosu na dekstrorfan u urinu od 33% do 64% nakon oralne primene dekstrometorfana (CYP2D6 ispitivani supstrat). Istovremena primena 800 mg pazopaniba jednom dnevno i 80 mg/m2 paklitaksela (supstrata CYP3A4 i CYP2C8) jednom nedeljno, dovela je do srednjeg povećanja PIK paklitaksela za 26% i njegove Cmax za 31%.

Na osnovu vrednosti IC50 in vitro i plazma Cmax in vivo, metaboliti pazopaniba GSK1268992 i GSK1268997 mogu doprineti čistom inhibitornom dejstvu pazopaniba na BCRP. Osim toga, ne može se isključiti inhibicija BCRP i P-gp pazopanibom u gastrointestinalnom traktu. Treba biti oprezan kada se pazopanib primenjuje istovremeno sa drugim oralnim supstratima BCRP i P-gp.

In vitro, pazopanib je inhibirao humani polipeptidni nosač organskih anjona (OATP1B1). Ne može se isključiti mogućnost uticaja pazopaniba na farmakokinetiku supstrata OATP1B1 (npr. statina, videti niže 'Efekat istovremene primene pazopaniba i simvastatina').

In vitro ispitivanja su pokazala da je pazopanib inhibitor enzima uridin difosfoglukuronil-transferaze 1A1 (UGT1A1). Aktivni metabolit irinotekana, SN-38, je supstrat za OATP1B1 i UGT1A1. Istovremena primena pazopaniba 400 mg jednom dnevno sa cetuksimabom 250 mg/m2 i irinotekanom 150 mg/m2 dovela je do povećanja sistemske izloženosti SN-38 za približno 20%. Pazopanib može imati veći uticaj na dispoziciju SN-38 kod osoba sa UGT1A1*28 polimorfizmom u odnosu na osobe sa divljim tipom alela. Ipak, UGT1A1 genotip nije uvek adekvatan prognostički faktor za uticaj pazopaniba na distribuciju SN-38. Potreban je oprez kada se pazopanib primenjuje istovremeno sa supstratima UGT1A1.

Efekat istovremene primene pazopaniba i simvastatina

Istovremena primena pazopaniba i simvastatina povećava verovatnoću porasta ALT. Rezultati dobijeni meta analizom zbirnih podataka iz različitih kliničkih ispitivanja sa pazopanibom pokazuju da je ALT > 3 puta ULN zabeležen kod 126/895 (14%) pacijenata koji nisu koristili statine, u poređenju sa 11/41 (27%) pacijenata koji su istovremeno koristili simvastatin (p=0,038). Ukoliko se kod pacijenta koji je na istovremenoj terapiji lekom simvastatin javi porast ALT, treba pratiti smernice za primenu pazopaniba i prekinuti terapiju simvastatinom (videti odeljak 4.4). Takođe, istovremenu primenu pazopaniba i drugih statina treba oprezno razmotriti zbog nepostojanja dovoljno podataka na osnovu kojih bi se mogao utvrditi uticaj njihove primene na nivo ALT. Ne može se isključiti mogućnost uticaja pazopaniba na farmakokinetiku ostalih statina (npr. atorvastatin, fluvastatin, pravastatin, rosuvastatin).

Dejstvo hrane na pazopanib

Primena pazopaniba uz obrok sa visokim ili niskim sadržajem masti, dovodi do povećanja PIK i Cmax za približno 2 puta. Dakle, pazopanib treba primenjivati najmanje jedan sat pre ili dva sata posle jela.

Lekovi koji povećavaju pH želuca

Istovremena primena pazopaniba sa esomeprazolom smanjuje bioraspoloživost pazopaniba za približno 40% (PIK i Cmax) tako da istovremenu primenu pazopaniba sa lekovima koji povećavaju pH u želucu treba izbegavati. Ukoliko je neophodno istovremeno sa pazopanibom uzimati inhibitore protonske pumpe (PPI), preporučuje se primena pazopaniba van obroka, jednom dnevno, uveče, zajedno sa PPI. Ukoliko je neophodno istovremeno sa pazopanibom uzimati antagonistu H2-receptora, pazopanib treba uzeti van obroka, najmanje 2 sata pre ili najmanje 10 sati posle primene doze antagoniste H2-receptora. Pazopanib treba primeniti najmanje 1 sat pre ili 2 sata posle primene kratkodelujućih antacida. Preporuke o načinu primene pazopaniba istovremeno sa PPI i antagonistima H2-receptora zasnivaju se na fiziološkim razmatranjima.

Trudnoća/Kontracepcija kod muškaraca i žena

Nema odgovarajućih podataka o primeni pazopaniba kod trudnica. U studijama na životinjama pokazana je reproduktivna toksičnost (videti odeljak 5.3). Nije poznat potencijalni rizik za ljude.

Pazopanib ne treba koristiti u toku trudnoće, osim ukoliko kliničko stanje žene ne zahteva terapiju pazopanibom. Ukoliko se pazopanib koristi u toku trudnoće ili ukoliko pacijentkinja zatrudni u toku terapije pazopanibom, treba joj objasniti potencijalnu opasnost po plod.

Ženama u reproduktivnom periodu treba savetovati da u toku terapije i najmanje 2 nedelje nakon poslednje doze pazopaniba koriste odgovarajuće kontraceptivne metode i da izbegavaju da zatrudne dok primaju terapiju.

Muškarci (uključujući one kojima je urađena vazektomija) moraju da koriste kondome tokom polnog odnosa dok su na terapiji pazopanibom i najmanje 2 nedelje nakon poslednje doze pazopaniba kako bi se izbegla moguća izloženost leku partnerki koje su trudne ili su u reproduktivnom periodu.

Dojenje

Nije utvrđeno da li je bezbedno koristiti pazopanib tokom perioda dojenja. Nije poznato da li se pazopanib izlučuje u majčino mleko. Na osnovu ispitivanja na životinjama, nema podataka o izlučivanju pazopaniba u životinjsko mleko. Ne može se isključiti rizik po odojče. U toku terapije pazopanibom treba prekinuti dojenje.

Plodnost

Studije na životinjama ukazuju da terapija pazopanibom može da utiče na plodnost mužjaka i ženki (videti odeljak 5.3).

Lek Votrient nema ili ima neznatan uticaj na sposobnom upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Na osnovu farmakologije pazopaniba ne mogu se predvideti štetni uticaji leka na navedene aktivnosti. Prilikom procene sposobnosti pacijenta da obavlja zadatke koji zahtevaju rasuđivanje, motorne ili kognitivne sposobnosti, treba imati na umu klinički status pacijenta i profil neželjenih dejstava pazopaniba. Ukoliko pacijenti osećaju vrtoglavicu, umor ili malaksalost, treba da izbegavaju upravljanje vozilom ili rukovanje mašinama.

Sažetak bezbednosnog profila

Zbirni podaci iz pivotalnog kliničkog ispitivanja RCC (VEG105192, n=290), produžetka kliničkog ispitivanja (VEG107769, n=71), potpornog kliničkog ispitivanja faze II (VEG102616, n=225), i randomizovanog ispitivanja neinferiornosti, otvorenog dizajna, sa paralelnim grupama, faze III (VEG108844, n=557) su procenjivani u smislu ukupne bezbednosti i podnošljivosti pazopaniba (ukupan n=1149) kod ispitanika sa karcinomom bubrežnih ćelija (videti odeljak 5.1).

Zbirni podaci iz registracionog STS ispitivanja (VEG110727, n=369) i dodatni podaci iz ispitivanja faze II (VEG20002, n=142) procenjeni su prilikom sveobuhvatne procene bezbednosti i podnošljivosti pazopaniba (ukupna populacija n=382) kod ispitanika sa STS (videti odeljak 5.1)

Najvažnije ozbiljne neželjene reakcije identifikovane u RCC i STS kliničkim ispitivanjima bile su: tranzitorni ishemijski atak, ishemijski moždani udar, ishemija miokarda, infarkt mozga i infarkt miokarda, poremećaj srčane funkcije, gastrointestinalna perforacija i fistula, produženje QT intervala, torsade de pointes i pulmonalno, gastrointestinalno i cerebralno krvarenje, s tim da su sve neželjene reakcije prijavljene kod < 1% lečenih pacijenata. Ostala, važna, ozbiljna neželjena dejstva identifikovana u STS kliničkim ispitivanjima uključila su venske tromboebolijske događaje, disfunkciju leve komore i pneumotoraks.

Fatalna neželjena dejstva za koje se smatralo da mogu biti u vezi s pazopanibom obuhvatala su gastrointestinalno krvarenje, pulmonalno krvarenje/hemoptizu, poremećaj funkcije jetre, perforaciju intestinuma i ishemijski moždani udar.

Najčešće neželjene reakcije (koje su se javile kod najmanje 10% pacijenata) bilo kog stepena u RCC i STS kliničkim ispitivanjima obuhvatale su: dijareju, promenu boje kose, hipopigmentaciju kože, eksfolijativni osip, hipertenziju, mučninu, glavobolju, umor, anoreksiju, povraćanje, disgeuziju, stomatitis, smanjenje telesne mase, bol, povišen nivo alanin aminotransferaze i povišen nivo aspartat aminotransferaze.

U daljem tekstu se navode neželjene reakcije svih stepena, koje su prijavljene kod RCC ili STS pacijenata ili tokom postmarketinškog perioda, prema sistemu klasifikacije organa MedDRA, učestalosti i gradusu težine. Klasifikacija učestalosti je izvršena na sledeći način: veoma često ( 1/10); često ( 1/100 do < 1/10); povremeno ( 1/1000 do < 1/100); retko ( 1/10000 do < 1/1000); veoma retko (< 1/10000) i nepoznato (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).

Kategorije su definisane prema apsolutnoj učestalosti javljanja na osnovu podataka kliničkih ispitivanja. Procenjivani su postmarketinški podaci o bezbednosti i podnošljivosti iz svih kliničkih ispitivanja sa pazopanibom i iz spontanih prijava. Neželjene reakcije sa istom učestalošću u okviru svake klase sistema organa navedene su po opadajućoj težini.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Tabela 2 Neželjene reakcije u vezi sa terapijom, prijavljene u RCC kliničkim ispitivanjima (n=1149) ili tokom postmarketinškog perioda

† Neželjene reakcije prijavljene tokom postmarketinškog praćenja koje se mogu dovesti u vezu sa terapijom (spontane prijave događaja i ozbiljne neželjene reakcije iz svih kliničkih ispitivanja sa pazopanibom)

Sledeći termini su kombinovani:

a Bol u abdomenu, bol u gornjem delu abdomena i bol u donjem delu abdomena

b Edem, periferni edem, edem oko očiju, lokalizovani edem i edem lica

c Disgeuzija, ageuzija i hipogeuzija

d Smanjen broj belih krvnih ćelija, smanjen broj neutrofila i smanjen broj leukocita

e Smanjen apetit i anoreksija

f Poremećaj srčane funkcije, disfunkcija leve komore, srčana insuficijencija i restriktivna kardiomiopatija

g Tromboembolijski venski događaji, duboka venska tromboza, plućni embolizam i tromboza

Neutropenija, trombocitopenija i sindrom palmarno-plantarne eritrodizestezije su češće primećeni kod pacijenata poreklom iz istočne Azije.

Tabela 3 Neželjene reakcije u vezi sa terapijom, opisane u STS kliničkim ispitivanjima (n=382)

Neutropenija, trombocitopenija i sindrom palmarno-plantarne eritrodizestezije su češće primećeni kod pacijenata poreklom iz istočne Azije.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

U kliničkim ispitivanjima su procenjivane doze pazopaniba do 2000 mg. Umor Gradusa 3 (toksičnost koja ograničava dozu) primećen je kod 1 od 3 pacijenata koji su primali dozu od 2000 mg dnevno, a hipertenzija Gradusa 3 kod 1 od 3 pacijenata koji su primali dozu od 1000 mg dnevno.

Za predoziranje pazopanibom ne postoji specifični antidot, a lečenje predoziranja treba da se sastoji od opštih suportivnih mera.

Farmakoterapijska grupa: Antineoplastični agensi, ostali antineoplastični agensi, inhibitori protein-kinaze

ATC šifra: L01XE11 Mehanizam dejstva

Pazopanib, namenjen za oralnu primenu, je snažan inhibitor tirozin-kinaze (TKI) koji ciljano deluje na više vrsta receptora: receptore faktora rasta vaskularnog endotela (VEGFR)-1, -2 i -3; receptore faktora rasta poreklom iz trombocita (PDGFR)-α i -β i receptore faktora matičnih ćelija (c-KIT), sa vrednostima IC50 od 10, 30, 47, 71, 84 i 74 nM, redom. Pazopanib je u pretkliničkim eksperimentima vršio dozno-zavisnu inhibiciju ligandom izazvane autofosforilacije VEGFR-2, c-KIT i PDGFR-β receptora u ćelijama. In vivo, pazopanib je inhibirao VEGF-indukovanu fosforilaciju VEGFR-2 u plućima miševa, angiogenezu kod raznih životinjskih modela i rast više ksenograftova humanog tumora kod miševa.

Farmakogenomika

Meta-analizom farmakogenetskih podataka iz 31 kliničke studije pazopaniba primenjenog kao monoterapija ili u kombinaciji sa drugim lekovima, ALT >5 x ULN – gornje granice referentne vrednosti (NCI CTC Gradus 3) primećeno je kod 19% nosilaca alela HLA-B*57:01 i kod 10% ispitanika koji nisu nosioci ovog alela. U ovom skupu podataka 133/2235 (6%) pacijenta su nosioci HLA-B*57:01 alela (videti odeljak 4.4).

Klinička ispitivanja

Karcinom bubrežnih ćelija (RCC)

Bezbednost i efikasnost pazopaniba kod RCC ocenjivane su u randomizovanom, dvostruko slepom, placebo kontrolisanom multicentričnom kliničkom ispitivanju. Pacijenti (N=435) sa lokalno uznapredovalim i/ili metastatskim karcinomom bubrežnih ćelija su randomizovani da primaju 800 mg pazopaniba jednom dnevno ili placebo. Primarni cilj kliničkog ispitivanja bila je procena i upoređivanje dve terapijske grupe u smislu preživljavanja bez progresije bolesti (PFS) i glavni sekundarni cilj bio je ukupno preživljavanje (OS). Ostali ciljevi bili su procena ukupne stope odgovora i trajanje odgovora.

Od ukupno 435 pacijenata u ovom kliničkom ispitivanju, 233 pacijenta nije prethodno dobijalo terapiju, a 202 su bili pacijenti druge linije, koji su prethodno primili terapiju na bazi IL-2 ili INFα. Performans status (ECOG) je bio sličan u grupi sa pazopanibom i u grupi sa placebom (ECOG 0: 42 % prema 41 %, ECOG 1: 58 % prema 59 %). Većina pacijenata imala je ili povoljne (39%) ili srednje (54%) prognostičke faktore prema skali MSKCC (Memorial Sloan Kettering Cancer Centre) / Motzer. Svi pacijenti su imali histološki svetle ćelije (clear cell) ili predominantno histološki svetle ćelije. Približno polovina svih pacijenata je imala bolest koja je zahvatila tri ili više organa, a većina pacijenata je na početku ispitivanja imala metastaze, lokalizovane na plućima (74%) i/ili limfnim čvorovima (54%).

Sličan procenat pacijenata u svakoj terapijskoj grupi, prethodno nije primao terapiju ili je prethodno lečen citokinima (53% i 47% u grupi koja je primala pazopanib, 54% i 46% u grupi koja je primala placebo). Većina pacijenata (75%) iz podgrupe pacijenata prethodno lečenih citokinima, primala je terapiju na bazi interferona.

Sličan procenat pacijenata u svakoj grupi prethodno je imalo nefrektomiju (89% u grupi na pazopanibu i 88% u grupi na placebu) i/ili prethodnu radioterapiju (22% u grupi na pazopanibu i 15% u grupi na placebu).

Primarna analiza primarnog cilja PFS zasnovana je na proceni oboljenja na osnovu nezavisne radiološke analize u ukupnoj populaciji ispitanika (pacijenti koji nisu primali terapiju i pacijenti prethodno lečeni citokinima).

Tabela 4 Ukupni rezultati efikasnosti kod RCC na osnovu nezavisne ocene (VEG105192)

Slika 1 Kaplan-Meierova kriva preživljavanja bez progresije bolesti na osnovu nezavisne ocene za ukupnu populaciju (populacija koja prethodno nije primala terapiju i populacija prethodno lečena citokinima) (VEG105192).

x osa; meseci, y osa; procenat bez progresije bolesti, pazopanib —―— (N = 290) medijana 9,2 meseca; placebo -------- (N = 145) medijana 4,2 meseca; stopa rizika = 0,46, interval pouzdanosti 95 % (0,34; 0,62), p < 0,0000001

Slika 2 Kaplan-Meierova kriva preživljavanja bez progresije bolesti na osnovu nezavisne ocene za populaciju koja prethodno nije primala terapiju (VEG105192)

x osa; meseci, y osa; procenat bez progresije bolesti, pazopanib —―— (N = 155) medijana 11.1 meseci; placebo -------

- (N = 78) medijana 2,8 meseci; stopa rizika = 0,40, interval pouzdanosti 95 % (0,27; 0,60), p < 0,0000001

Slika 3 Kaplan-Meierova kriva preživljavanja bez progresije bolesti na osnovu nezavisne ocene za populaciju koja je prethodno lečena citokinima (VEG105192)

x osa; meseci, y osa; procenat bez progresije bolesti, pazopanib —―— (N = 135) medijana 7,4 meseca; placebo -------- (N = 67) medijana 4,2 meseca; stopa rizika = 0,54, interval pouzdanosti 95 % (0,35; 0,84), p < 0,001

Kod pacijenata koji su reagovali na terapiju, medijana vremena do postizanja odgovora iznosila je 11,9 nedelja, a medijana trajanja odgovora prema nezavisnoj analizi iznosila je 58,7 nedelja (VEG105192).

Medijana ukupnog preživljavanja prema protokolom definisanoj završnoj analizi preživljavanja bila je 22,9 meseci i 20,5 meseci [HR = 0,91 (95% CI: 0,71, 1,16; p = 0,224)] kod pacijenata randomizovanih u pazopanib odnosno placebo grupu. Postoji mogućnost postojanja pristrasnosti u rezultatima ukupnog preživljavanja, jer je 54% pacijenata iz placebo grupe primilo pazopanib u nastavku ispitivanja nakon progresije bolesti. 66% pacijenata na placebu primilo je narednu liniju terapije po završetku ispitivanja, u poređenju sa 30% pacijenata na pazopanibu.

Između terapijskih grupa nisu uočene statistički značajne razlike u smislu opšteg kvaliteta života prema EORTC QLQ-C30 i EuroQoL EQ-5D.

U ispitivanju faze II u koje je bilo uključeno 225 pacijenata sa lokalno rekurentnim ili metastatskim karcinomom bubrežnih ćelija, histologški svetlih ćelija, na osnovu nezavisne analize, objektivna stopa odgovora iznosila je 35%, a medijana trajanja odgovora iznosila je 68 nedelja. Medijana PFS iznosila je 11,9 meseci.

Bezbednost, efikasnost i kvalitet života kod lečenja pazopanibom naspram sunitiniba su procenjivani u randomizovanom ispitivanju neinferiornosti, otvorenog dizajna, sa paralelnim grupama, faze III (VEG108844).

U ispitivanju VEG108844, pacijenti (N = 1110) sa lokalno uznapredovalim i/ili metastazirajućim RCC, a koji nisu prethodno dobijali sistemsku terapiju, randomizovani su ili u grupu koja je primala 800 mg pazopaniba jednom dnevno u kontinuitetu, ili 50 mg sunitiniba jednom dnevno u šestonedeljnim ciklusima doziranja, uz četvoronedeljno davanje terapije nakon čega slede dve nedelje bez terapije.

Primarni cilj navedenog ispitivanja bio je da proceni i uporedi PFS kod pacijenata koji su primali pazopanib u odnosu na one koji su primali sunitinib. Demografske karakteristike su bile slične kod obe terapijske grupe. Karakteristike bolesti pri postavljanju dijagnoze i pri skriningu (eng. screening) su bile uravnotežene između obe terapijske grupe pri čemu je većina pacijenata imala histološki svetle ćelije i bolest stadijuma IV.

Ispitivanje VEG108844 je postiglo primarni ishod PFS, i pokazalo da je pazopanib neinferioran u odnosu na sunitinib, pošto je gornja granica intervala pouzdanosti od 95% za stopu rizika bila ispod protokolom definisane granice neinferiornosti od 1,25. Ukupni rezultati efikasnosti su sažeto prikazani u Tabeli 5.

Tabela 5 Ukupni rezulati efikasnosti (VEG108844)

HR = stopa rizika; PFS = preživljavanje bez progresije bolesti; a p vrednost = 0,245 (dvostrana)

Slika 4 Kaplan-Meierova kriva preživljavanja bez progresije bolesti na osnovu nezavisne ocene za ukupnu populaciju (VEG108844)

Analiza podgrupa PFS je sprovedena za 20 demografskih i prognostičkih faktora. Interval pouzdanosti od 95% za sve podgrupe obuhvata stopu rizika 1. U tri najmanje podgrupe od njih 20 je procena stope rizika bila viša od 1,25; tj.: kod ispitanika bez ranije nefrektomije (n=186, HR=1,403, 95% CI (0,955, 2,061)), sa početnom vrednosti LDH > 1,5 x ULN (n=68, HR=1,72, 95% CI (0,943, 3,139)), i sa MSKCC: nepovoljan rizik (n=119, HR=1,472, 95% CI (0,937, 2,313)).

Sarkom mekih tkiva (STS)

Efikasnost i bezbednost pazopaniba kod STS procenjena je u randomizovanom, dvostruko slepom, placebo kontrolisanom, multicentričnom, registracionom ispitivanju faze III (VEG110727). Ukupno 369 pacijenata sa uznapredovalim STS bilo je randomizovano na 800 mg pazopaniba jednom dnevno ili placebo. Važno je napomenuti da je samo pacijentima sa odabranim histološkim podtipovma STS bilo dozvoljeno da učestvuju u kliničkom ispitivanju, zbog toga se efikasnost i bezbednost pazopaniba mogu smatrati utvrđenim samo za ove podtipove STS i terapija pazopanibom treba da bude ograničena na ove podtipove STS.

Sledeći tipovi tumora su bili pogodni:

Fibroblastni (fibrosarkom kod odraslih, miksofibrosarkom, sklerozirajući epiteloidni fibrosarkom, maligni solitarni fibrozni tumori, takozvani fibrohistiocitni (pleomorfni maligni fibrozni histiocitomi [MFH], MFH džinovskih ćelija, zapaljenski MFH), lejomiosarkomi, maligni glomus tumori, skeletnih mišića (pleomorfni i alveolarni rabdomiosarkomi), vaskularni (epitelioidni hemangioendoteliom, angiosarkom), nedovoljno diferencirani (sinovijalni, epitelioidni, alveolarni mekotkivni, svetlih ćelija, dezmoplastični malih okruglih ćelija, ekstrarenalni rabdoidni, maligni mezenhimomi, PEComi, sarkomi intime), maligni tumori ovojnica perifernih nerava, nediferentovani sarkomi mekih tkiva koji nisu drugačije klasifikovani (NOS) i ostali tipovi sarkoma (koji nisu navedeni kao oni koji nisu pogodni).

Sledeći tipovi tumora nisu bili pogodni:

Adipocitni sarkom (svi podtipovi), svi rabdomiosarkomi koji nisu ni alveolarni ni pleomorfni, hondrosarkom, osteosarkom, Ewing-ovi tumori/primitivni neuroektodermalni tumori (PNET), GIST, dermatofibromatozni protuberantni sarkom, inflamatorni miofibroblastni sarkom, maligni mezoteliom i mešoviti mezodermalni tumori uterusa.

Treba napomenuti da su pacijenti sa adipocitnim sarkomom bili isključeni iz registracionog kliničkog ispitivanja faze III, jer u preliminarnom ispitivanju faze II (VEG20002) uočena aktivnost (PFS u 12. nedelji) pazopaniba kod adipocitnog sarkoma nije dostigla prethodno definisani stepen za dalja klinička testiranja.

Ostali ključni kriterijumi za prihvatljivost VEG110727 studije bili su: histološki dokaz o STS visokog ili srednjeg stepena maligniteta i progresija bolesti unutar 6 meseci od terapije za metastatsku bolest ili rekurencija unutar 12 meseci od neo/adjuvantne terapije.

Pre uključivanja u ispitivanje, 98 % ispitanika prethodno je primilo doksorubicin, 70% ifosfamid a 65% ispitanika primilo je najmanje tri ili više hemoterapijskih lekova.

Pacijenti su bili stratifikovani na osnovu kriterijuma WHO performance status (WHO PS) (0 ili 1) na početku ispitivanja, i prema broju linija prethodne sistemske terapije za uznapredovalu bolest (0 ili 1 naspram 2+). U svakoj terapijskoj grupi, bilo je neznatno više pacijenata sa 2+ linije prethodne sistemske terapije za uznapredovalu bolest (58% u placebo grupi i 55% u pazopanib grupi) u poređenju sa onima sa 0 ili 1 linijom prethodne sistemske terapije (42% placebo i 45% pazopanib). Medijana vremena praćenja ispitanika (definisano od datuma randomizacije do datuma poslednje kontrole ili smrti) bila je slična u obe ispitivane grupe: 9,36 meseci placebo [opseg od 0,69 do 23,0 meseca] i 10,04 meseci pazopanib [opseg od 0,2 do 24,3 meseca].

Primarni cilj praćenja u ovom kliničkom ispitivanju bio je preživljavanje bez progresije bolesti (PFS procenjeno od strane nezavisne radiološke komisije). Sekundarni parametri praćenja uključivali su: ukupno preživljavanje (OS), ukupnu stopu odgovora i dužinu trajanja odgovora.

Tabela 6 Ukupni rezultati efikasnosti STS prema nazavisnoj proceni (VEG110727)

Slično poboljšanje u PFS zasnovano na proceni istraživača u studiji, uočeno je u pazopanib grupi u poređenju sa placebo grupom (HR u ukupnoj ITT populaciji: 0,39; 95% CI, 0,30 do 0,52, p < 0,001).

Silka 5 Kaplan-Meier kriva za PFS kod STS prema nezavisnoj proceni za ukupnu populaciju (VEG110727)

U finalnoj analizi OS, izvedenoj nakon što se javilo 76% događaja (280/369) (HR 0,87, 95% IP 0,67, 1,12 p=0,256), nisu uočene značajne razlike u OS između dve terapijske grupe.

Pedijatrijska populacija

Evropska Agencija za lekove je izuzela obavezu dostavljanja rezultata ispitivanja leka Votrient kod svih podgrupa pedijatrijske populacije u terapiji karcinoma bubrega i bubrežne karlice (izuzev nefroblastoma, nefroblastomatoze, sarkoma svetlih ćelija, mezoblastnog nefroma, karcinoma medule bubrega i rabdoidnog tumora bubrega) (videti odeljak 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primeni leka).

Evropska agencija za lekove je odložila obavezu dostavljanja rezultata kliničkih ispitivanja leka Votrient u jednoj ili više podgrupa pedijatrijskih populacija u terapiji rabdomiosarkoma, ne-rabdomiosarkoma mekih tkiva i familije tumora Ewing-ovog sarkoma (videti odeljak 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primeni leka).

Resorpcija:

Nakon oralne primene pojedinačne doze pazopaniba od 800 mg kod pacijenata sa solidnim tumorima, dobijene su: Cmax (maksimalna koncentracija u plazmi) od približno 19 ± 13 mikrograma/mL, za srednje vreme od 3,5 časa (u rasponu od 1,0 do 11,9 sati) i PIK0-∞ od približno 650 ± 500 mikrograma x h/mL. Dnevno doziranje dovodi do povećanja PIK0-T za 1,23 do 4 puta.

Pri dozama pazopaniba iznad 800 mg nije došlo do konzistentnog povećanja PIK ili Cmax. Sistemska izloženost pazopanibu se povećava kada se pazopanib uzima zajedno sa hranom.

Primena pazopaniba uz obrok sa visokim ili niskim sadržajem masti, dovodi do povećanja PIK i Cmax od približno 2 puta. Zbog toga pazopanib treba primenjivati najmanje dva sata posle jela ili jedan sat pre jela (videti odeljak 4.2).

Primena izmrvljene tablete pazopaniba od 400 mg povećava PIK(0-72) za 46%, a Cmax približno dva puta, dok je tmax kraće za približno dva sata, u poređenju sa primenom cele tablete. Ovi rezultati pokazuju da se bioraspoloživost i stepen resorpcije pazopaniba nakon oralne primene, povećavaju, nakon primene izmrvljene tablete u odnosu na primenu cele tablete (videti odeljak 4.2).

Distribucija:

Vezivanje pazopaniba za protein iz humane plazme in vivo je veće od 99% i ne zavisi od koncentracije leka u plazmi u rasponu koncentracije od 10 do 100 mikrograma/mL. In vitro studije ukazuju da je pazopanib supstrat za P-gp i BCRP.

Biotransformacija:

Rezultati in vitro ispitivanja pokazuju da je metabolizam pazopaniba posredovan primarno preko CYP3A4, uz manji doprinos CYP1A2 i CYP2C8. Četiri glavna metabolita pazopaniba čine samo 6% izloženosti leka u plazmi. Jedan od ovih metabolita inhibira proliferaciju VEGF-stimulisanih endotelnih ćelija umbilikalne vene kod ljudi, sa sličnim potencijalom kao pazopanib, a drugi su od 10 do 20 puta manje aktivni. Dakle, aktivnost pazopaniba najvećim delom zavisi od izloženosti samom pazopanibu.

Eliminacija:

Pazopanib se sporo eliminiše sa prosečnim poluvremenom eliminacije od 30,9 sati, nakon primene preporučene doze od 800mg. Eliminacija se primarno vrši putem fecesa, a putem bubrega se eliminiše manje od 4% primenjene doze.

Posebne populacije

Insuficijencija bubrega:

Rezultati pokazuju da se manje od 4% oralno primenjenog pazopaniba eliminiše urinom kao pazopanib i njegovi metaboliti. Rezultati populacionih farmakokinetičkih studija (podaci dobijeni kod ispitanika sa početnim vrednostima klirensa kreatinina od 30,8 mL/min do 150 mL/min) pokazuju da je malo verovatno da oštećenje funkcije bubrega ima klinički relevantan uticaj na farmakokinetiku pazopaniba. Nije potrebno prilagođavati dozu kod pacijenata sa klirensom kreatinina većim od 30 mL/min. Oprez je potreban kod pacijenata sa klirensom kreatinina ispod 30 mL/min, s obzirom na to da nema podataka o primeni pazopaniba u ovoj populaciji pacijenata (videti odeljak 4.2).

Insuficijencija jetre:

Blaga:

Medijana Cmax i PIK(0-24) pazopaniba u stanju dinamičke ravnoteže kod pacijenata sa blagim poremećajem parametara funkcije jetre (definisano bilo kao normalne vrednosti bilirubina i bilo koji nivo povećanja vrednosti ALT ili povećanje vrednosti bilirubina do 1,5 puta u odnosu na gornju granicu referentnih vrednosti (ULN) bez obzira na vrednosti ALT) nakon primene 800 mg jednom dnevno su slični medijani kod pacijenata sa normalnom funkcijom jetre (videti Tabelu 7). 800 mg pazopaniba, jednom dnevno, je preporučena doza kod pacijenata sa blagim poremećajem serumskih parametara jetre (videti odeljak 4.2).

Umerena:

Maksimalna podnošljiva doza (MTD) pazopaniba kod pacijenata sa umerenim poremećajem funkcije jetre (definisan kao povećanje vrednosti bilirubina > 1,5 puta do 3 puta ULN bez obzira na vrednost ALT) bila je 200 mg, jednom dnevno. Medijane vrednosti Cmax i PIK(0-24) u stanju dinamičke ravnoteže nakon primene 200 mg pazopaniba jednom dnevno, kod pacijenata sa umerenim poremećajem funkcije jetre iznosile su približno 44%, odnosno 39% od odgovarajuće vrednosti medijane nakon primene 800 mg, jednom dnevno, kod pacijenata sa normalnom funkcjom jetre (videti Tabelu 7).

Na osnovu podataka o bezbednosti i podnošljivosti, kod osoba sa umerenim poremećajem funkcije jetre, dozu pazopaniba treba smanjiti na 200 mg, jednom dnevno (videti odeljak 4.2).

Teška:

Medijana vrednosti Cmax i PIK(0-24) u stanju dinamičke ravnoteže nakon primene 200 mg pazopaniba, jednom dnevno kod pacijenata sa teškim poremećajem funkcije jetre bile su približno 18%, odnosno 15% od odgovarajućih vrednosti medijane nakon primene 800 mg, jednom dnevno, kod pacijenata sa normalnom funkcjom jetre. Zbog smanjene izloženosti i ograničene hepatične rezerve, ne preporučuje se primena

pazopaniba kod pacijenata sa teškim poremećajem funkcije jetre (definisan kao ukupni bilirubin > 3 puta ULN bez obzira na vrednost ALT (videti odeljak 4.3).

Tabela 7 Medijana farmakokinetičkih parametara pazopaniba u stanju dinamičke ravnoteže kod pacijenata sa poremećajem funkcije jetre

Pretklinički profil bezbednosti pazopaniba procenjivan je na miševima, pacovima, kunićima i majmunima. U studijama ponovljenih doza na glodarima, dejstvo na razna tkiva (kosti, zube, nokatne ploče, reproduktivne organe, hematološka tkiva, bubrege i pankreas) izgleda povezano sa farmakologijom inhibicije VEGFR i/ili prekidom VEGF signalnih puteva, sa najizraženijim dejstvima pri nivou izloženosti u plazmi koji je ispod nivoa uočenog u kliničkim podacima. Ostala uočena dejstva obuhvataju gubitak telesne mase, dijareju i/ili morbiditet koji su bili ili posledica lokalnog gastrointestinalnog dejstva izazvanog velikom izloženošću lokalne sluzokože leku (kod majmuna) ili farmakološkog dejstva (glodari). Kod ženki miševa uočene su proliferativne hepatičke lezije (žarišta eozinofila i adenomi) pri izloženosti koja je 2,5 puta veća od izloženosti kod ljudi na osnovu PIK.

U ispitivanjima juvenilne toksičnosti, kada je lek davan pacovima koji nisu odviknuti od dojenja počevši od 9. dana postpartalno pa sve do 14. dana postpartalno, pazopanib je izazvao mortalitet i nenormalan rast/sazrevanje organa - bubrega, pluća, jetre i srca pri dozi 0,1 puta u odnosu na kliničku izloženost, zasnovano na vrednostima PIK-a kod odraslih ljudi. Kada je pacovima koji su odviknuti od dojenja davan lek počevši od 21. dana postpartalno do 62. dana postpartalno, toksikološki nalazi bili su slični kao kod odraslih pacova pri uporedivoj izloženosti. Kod ljudi, pedijatrijski pacijenti su pod povećanim rizikom od uticaja na kostima i zubima u poređenju sa odraslima, pošto su navedene promene, uključujući i inhibiciju rasta (skraćene udove), lomljive kosti i remodelovanje zuba, bile prisutne kod mladunaca pacova pri

≥ 10 mg/kg/dnevno (što odgovara 0,1 do 0,2 puta u odnosu na kliničku izloženost, zasnovano na vrednostima PIK kod odraslih osoba) (videti odeljak 4.4).

Uticaj na reproduktivnost, plodnost i teratogeno dejstvo

Pokazano je da pazopanib ima embriotoksično i teratogeno dejstvo kada se primenjuje kod pacova i kunića, pri izloženosti koja je 300 puta niža od izloženosti kod ljudi (na osnovu PIK). Navedena dejstva su obuhvatala: smanjenu plodnost ženki, povećan preimplantacioni i postimplantacioni gubitak ploda, ranu resorpciju, embrioletalitet, smanjenu telesnu masu ploda i kardiovaskularnu malformaciju. Kod glodara je primećeno i smanjenje žutog tela, porast cisti i atrofija jajnika. U studiji plodnosti mužjaka pacova nije bilo uticaja na parenje ili plodnost, ali je primećena smanjena masa testisa i epididimisa, uz smanjenje stope proizvodnje sperme, pokretljivosti sperme i koncentracije sperme u epididimisu i testisima koje je uočeno kod izloženosti koja je 0,3 puta izloženosti kod ljudi na osnovu PIK.

Genotoskičnost

Pazopanib u testovima genotoksičnosti nije izazvao genetsko oštećenje (Ames-ov test, ispitivanje hromozomskih aberacija humanih limfocita periferne krvi i in vivo ispitivanje mikronukleusa kod pacova). Sintetički intermedijer koji se javlja tokom proizvodnje pazopaniba, a koji je u malim količinama prisutan i u finalnoj supstanci leka, nije pokazao mutageno dejstvo na Ames-ovom testu, ali je pokazao genotoksičnost prilikom ispitivanja limfoma kod miševa i kod in vivo ispitivanja mikronukleusa kod miševa.

Kancerogenost

U dvogodišnjim studijama kancerogenosti pazopaniba primećen je povećan broj adenoma jetre kod miševa i adenokarcinoma duodenuma kod pacova. Na osnovu patogeneze specifične za glodare i mehanizma za ove nalaze, ne smatra se da predstavljaju povećanje rizika karcinogenosti za pacijente koji uzimaju pazopanib.

Votrient 200 mg

Jezgro tablete:

Magnezijum-stearat; Celuloza, mikrokristalna; Povidon (K30);

Natrijum-skrobglikolat (tip A).

Film tablete: Hipromeloza; Makrogol 400;

Polisorbat 80;

Titan-dioksid (E171); Gvožđe(III)-oksid, crveni.

Votrient 400 mg

Jezgro tablete:

Magnezijum-stearat; Celuloza, mikrokristalna; Povidon (K30);

Natrijum-skrobglikolat (tip A).

Film tablete: Hipromeloza; Makrogol 400;

Polisorbat 80;

Titan-dioksid (E171).

Nije primenljivo.

2 godine.

Lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Votrient, 200 mg, film tableta

Unutrašnje pakovanje je neprovidna, bela HDPE bočica sa polipropilenskim sigurnosnim zatvaračem za decu sa 30 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedna bočica i Uputstvo za lek.

Votrient, 400 mg, film tableta

Unutrašnje pakovanje je neprovidna, bela HDPE bočica sa polipropilenskim sigurnosnim zatvaračem za decu sa 60 film tableta.

Spoljašnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedna bočica i Uputstvo za lek.

Ne postoje posebni zahtevi.

Lek Votrient pripada grupi lekova koji se zovu inhibitori protein kinaze. Deluje tako što sprečava aktivnost proteina koji su uključeni u rast i širenje ćelija raka.

Lek Votrient se koristi kod odraslih osoba za lečenje:

• raka bubrega koji je uznapredovao ili se proširio na druge organe
• određenih tipova sarkoma mekog tkiva, koji je vrsta raka koji zahvata vezivna tkiva organizma. Može se javiti u mišićima, krvnim sudovima, masnom tkivu ili ostalim tkivima koja podržavaju, okružuju i štite organe.

• ukoliko ste alergični na pazopanib ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6)

Proverite sa Vašim lekarom ukoliko mislite da se navedeno odnosi na Vas.

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa svojim lekarom ili farmaceutom pre nego što primenite lek Votrient ukoliko:

• imate srčano oboljenje
• imate oboljenje jetre
• ste imali srčanu slabost ili srčani udar
• ste ranije imali kolaps pluća
• ste nekada imali problema sa krvarenjem, krvnim ugrušcima ili suženjem arterija
• ste imali problema sa želucem ili crevima, kao što su na primer perforacije (otvori) ili fistule

(abnormalni prolazi koje se formiraju između delova creva).

• imate problema sa štitastom žlezdom

Proverite sa Vašim lekarom ukoliko mislite da se navedeno odnosi na Vas. Vaš lekar će odlučiti da li Vam lek Votrient odgovara. Možda će biti potrebno uraditi dodatna ispitivanja kako bi se proverilo da li Vaše srce i jetra rade kako treba.

Visok krvni pritisak i lek Votrient

Lek Votrient može da povisi krvni pritisak. Lekar će proveravati Vaš krvni pritisak pre nego što uzmete lek Votrient i tokom terapije. Ukoliko Vam je krvni pritisak povišen, lekar će Vam propisati lekove za njegovo snižavanje.

- Obavestite vašeg lekara ukoliko imate visok krvni pritisak.

Ukoliko treba da budete operisani

Lekar će prestati da Vam daje lek Votrient najmanje 7 dana pre operacije, s obzirom na to da lek može uticati na zarastanje rana. Terapiju ćete nastaviti nakon što rana zaraste adekvatno.

Stanja o kojima treba da vodite računa

Lek Votrient može da pogorša neka stanja ili da izazove ozbiljna neželjena dejstva. Da biste smanjili rizik od pojave bilo kakvih problema tokom primene leka Votrient, morate obratiti pažnju na pojavu određenih simptoma. Videti odeljak 4.

Deca i adolescenti

Lek Votrient se ne preporučuje osobama mlađim od 18 godina. Još uvek nije poznato koliko dobro lek deluje u ovoj starosnoj grupi. Pored toga, lek ne treba primenjivati kod dece mlađe od 2 godine, zbog bezbednosti primene.

Drugi lekovi i lek Votrient

Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove. Ovo se takođe odnosi na biljne lekove i lekove koji se mogu nabaviti bez lekarskog recepta.

Neki lekovi mogu uticati na delovanje leka Votrient ili mogu da potenciraju pojavu neželjenih dejstava. Lek Votrient može takođe da utiče na delovanje drugih lekova. Tu spadaju:

• klaritromicin, ketokonazol, itrakonazol, rifampicin, telitromicin, vorikonazol (koji se koriste u lečenju infekcija)
• atazanavir, indinavir, nelfinavir, ritonavir, sakvinavir (koriste se u lečenju HIV infekcije)
• nefazodon (koristi se u lečenju depresije)
• simvastatin i verovatno ostali statini (koriste se u lečenju povišenog holesterola)
• lekovi koji umanjuju kiselost stomaka. Lekovi koje koristite za snižavanje kiselosti stomaka (inhibitori protonske prompe, antagonisti H2-receptora ili antacidi) mogu uticati na način uzimanja leka Votrient. Molimo Vas, konsultujte Vašeg lekara ili medicinsku sestru za savet.

Recite Vašem lekaru ili farmaceutu ukoliko uzimate bilo koji od navedenih lekova.

Uzimanje leka Votrient sa hranom i pićima

Ne uzimajte lek Votrient sa hranom, jer hrana utiče na resorpciju leka. Lek uzimajte najmanje dva sata posle jela ili jedan sat pre jela (videti odeljak 3).

Nemojte piti sok od grejpfruta za vreme lečenja lekom Votrient, jer se tako povećava mogućnost za pojavu neželjenih dejstava.

Trudnoća, dojenje i plodnost

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru za savet pre nego što uzmete ovaj lek.

Lek Votrient se ne preporučuje trudnicama. Nije poznato dejstvo leka Votrient u toku trudnoće.

• Recite Vašem lekaru ukoliko ste trudni ili planirate da zatrudnite
• Koristite pouzdane metode kontracepcije, tokom terapije lekom Votrient i najmanje dve nedelje nakon prekida terapije, da biste sprečili trudnoću.
• Ukoliko ipak ostanete trudni tokom lečenja lekom Votrient, obavestite Vašeg lekara.

Tokom lečenja lekom Votrient nemojte da dojite bebu. Nije poznato da li sastojci leka Votrient prelaze u majčino mleko. Razgovarajte o tome sa Vašim lekarom.

Muškarci (uključujući one kojima je urađena vazektomija), a čije partnerke su trudne ili mogu da ostanu trudne (uključujući i one koje koriste druge metode kontracepcije), moraju da koriste kondome tokom polnih odnosa dok uzimaju lek Votrient i najmanje 2 nedelje nakon poslednje doze leka.

Terapija lekom Votrient može uticati na plodnost. Porazgovarajte o tome sa Vašim lekarom.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Lek Votrient može imati neželjena dejstva koja utiču na sposobnost upravljanja motornim vozilima i rukovanje mašinama.

- Izbegavajte da vozite ili upravljate mašinama ako osećate vrtoglavicu, umor ili slabost, ili ako osećate kako imate manjak energije.

Uvek uzimajte lek Votrient tačno onako kako Vam je lekar savetovao. Ukoliko niste sigurni, proverite sa lekarom ili farmaceutom.

Koliko leka uzeti

Uobičajena doza je dve tablete leka Votrient od 400 mg (800 mg pazopaniba) jednom dnevno. Ovo je maksimalna dnevna doza. Ukoliko se pojave neželjena dejstva, Vaš lekar može smanjiti dozu.

Kada uzeti lek

Ne uzimajte lek Votrient sa hranom. Uzmite ga najmanje dva sata posle obroka, ili jedan sat pre obroka. Na primer, možete ga uzeti dva sata posle doručka ili jedan sat pre ručka. Uzmite lek Votrient otprilike u isto vreme svakog dana.

Progutajte cele tablete jednu po jednu, sa vodom. Tablete nemojte lomiti ni drobiti, s obzirom na to da to utiče na resorpciju leka i može da poveća mogućnost za pojavu neželjenih dejstava.

Ako ste uzeli više leka Votrient nego što treba

Ako uzmete više tableta nego što bi trebalo, obratite se za savet Vašem lekaru ili farmaceutu. Ukoliko je moguće, pokažite im pakovanje ili ovo Uputstvo.

Ako ste zaboravili da uzmete lek Votrient

Ne uzimajte duplu dozu da bi ste nadoknadili propuštenu dozu. Jednostavno uzmite sledeću dozu leka u uobičajeno vreme.

Ako naglo prestanete da uzimate lek Votrient

Nemojte samostalno prestati sa primenom leka Votrient

Uzimajte lek Votrient onoliko dugo koliko Vam lekar preporučuje. Nemojte prestajati sa uzimanjem leka osim ukoliko Vam je lekar to preporučio.

Ako imate dodatnih pitanja o primeni ovog leka, obratite se svom lekaru ili farmaceutu.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Moguća ozbiljna neželjena dejstva

Otok mozga (sindrom reverzibilne posteriorne leukoencefalopatije)

Lek Votrient u retkim slučajevima može izazvati otok mozga, koji može ugroziti život. Simptomi uključuju:

• gubitak govora
• promene vida
• epileptične napade
• konfuziju (zbunjenost)
• visok krvni pritisak

Prekinite sa primenom leka Votrient i odmah potražite pomoć lekara u slučaju pojave bilo kog od navedenih simptoma ili glavobolje praćene nekim od navedenih simptoma.

Hipertenzivna kriza (iznenadni i teški porast krvnog pritiska)

Lek Votrient može u nekim slučajevima da dovede do iznenadnog i teškog porasta krvnog pritiska. Ovo je poznato kao hipertenzivna kriza. Vaš lekar će pratiti Vaš krvni pritisak tokom uzimanja leka Votrient. Znaci i simptomi hipertenzivne krize mogu uključivati:

• težak bol u grudima
• tešku glavobolju
• zamućen vid
• konfuziju (zbunjenost)
• mučninu
• povraćanje
• tešku napetost (uznemirenost)
• nedostatak daha
• epileptičke napade
• nesvestice

Prekinite sa primenom leka Votrient i odmah potražite pomoć lekara u slučaju da imate hipertenzivnu krizu.

Problemi sa srcem

Rizik od pojave ovih problema može biti veći kod osoba koje već imaju problem sa srcem ili koje uzimaju druge lekove. Bićete praćeni tokom uzimanja leka Votrient na pojavu bilo kog problema sa srcem.

Poremećaj srčane funkcije/srčana insuficijencija, srčani udar

Lek Votrient može da utiče na to koliko dobro Vaše srce pumpa krv ili može da poveća verovatnoću da imate srčani udar. Znaci i simptomi uključuju:

• nepravilne ili brze otkucaje srca
• brzo treperenje u Vašem srcu
• nesvesticu
• bol u grudima ili pritisak
• bol u Vašim rukama, leđima, vratu ili vilici
• nedostatak daha
• otok noge

Odmah potražite pomoć lekara u slučaju da Vam se pojavi bilo koji od navedenih simptoma.

Promene u srčanom ritmu (produženje QT intervala)

Lek Votrient može uticati na srčani ritam što kod nekih osoba može dovesti do potencijalno ozbiljne srčane tegobe poznate pod imenom Torsade de Pointes. Ovo može rezultovati velikim brojem otkucaja srca, što može dovesti do iznenadnog gubitka svesti.

Obavestite Vašeg lekara ukoliko primetite neobične promene otkucaja srca, na primer ubrzano ili previše sporo kucanje srca.

Šlog (moždani udar)

Lek Votrient može da poveća verovatnoću da imate šlog (moždani udar). Znaci i simptomi šloga mogu da uključuju:

• utrnulost ili slabost jedne strane Vašeg tela
• otežan govor
• glavobolju
• vrtoglavicu

Odmah potražite pomoć lekara u slučaju da Vam se pojavi bilo koji od navedenih simptoma.

Krvarenje

Lek Votrient može da izazove teško krvarenje u probavnom sistemu (na primer u želucu, jednjaku, rektumu ili debelom crevu) ili krvarenje u plućima, bubrezima, ustima, vagini i mozgu, mada je to manje česta pojava. Simptomi uključuju:

• pojavu krvi u stolici ili stolice crne boje
• pojavu krvi u mokraći
• bol u želucu
• iskašljavanje ili povraćanje krvi

Odmah potražite pomoć lekara u slučaju da Vam se pojavi bilo koji od navedenih simptoma.

Otvori (proboji) i fistule

Lek Votrient može da izazove cepanje (proboj) u Vašem želucu ili zidu creva ili razvoj neuobičajenih veza između dva dela Vašeg probavnog sistema (fistula). Znaci i simptomi mogu da uključuju:

• težak bol u stomaku
• mučninu i/ili povraćanje
• povišenu telesnu temperaturu
• razvijanje rupe (proboja) u želucu, crevima ili utrobi iz koje se oslobađa krvav gnoj ili gnoj neprijatnog mirisa

Odmah potražite pomoć lekara u slučaju da Vam se pojavi bilo koji od navedenih simptoma.

Problemi sa jetrom

Lek Votrient može da izazove probleme sa Vašom jetrom koji mogu da se razviju u ozbiljna stanja kao što je poremećaj funkcije jetre i insuficijencija jetre, koja mogu imati smrtni ishod. Vaš lekar će pratiti Vaše vrednosti enzima jetre tokom uzimanja leka Votrient. Znaci da Vaša jetra možda ne radi kako treba mogu da uključuju:

• pojavu žutila Vaše kože ili beonjača (žutica)
• tamnu mokraću
• umor
• mučninu
• povraćanje
• gubitak apetita
• bol u desnom delu Vašeg želuca (stomaka)
• lako stvaranje modrica

Odmah potražite pomoć lekara u slučaju da Vam se pojavi bilo koji od navedenih simptoma.

Krvni ugrušci

Duboka venska tromboza (DVT) i plućna embolija

Lek Votrient može da uzrokuje pojavu krvnih ugrušaka u Vašim venama, naročito u Vašim nogama (duboka venska tromboza ili DVT), koji takođe mogu da odu u Vaša pluća (plućna embolija). Znakovi i simptomi mogu da uključuju:

• oštar bol u grudima
• nedostatak daha
• ubrzano disanje
• bol u nozi
• oticanje Vaših ruku i šaka ili nogu i stopala

Trombotička mikroangiopatija (TMA)

Lek Votrient može da uzrokuje pojavu krvnih ugrušaka u malim krvnim sudovima u bubrezima i mozgu koji su praćeni smanjenjem broja crvenih krvnih ćelija i ćelija koje su uključene u zgrušavanje krvi (trombotička mikroangiopatija, TMA). Znaci i simptomi mogu da uključuju:

• lako stvaranje modrica
• visok krvni pritisak
• povišenu telesnu temperaturu
• konfuziju (zbunjenost)
• ošamućenost
• epileptičke napade
• smanjeno izmokravanje

Odmah potražite pomoć lekara u slučaju da Vam se pojavi bilo koji od navedenih simptoma.

Infekcije

Tokom uzimanja leka Votrient mogu da Vam se pojave infekcije koje potencijalno mogu postati ozbiljne. Simptomi infekcija mogu da uključuju:

• povišenu telesnu temperaturu
• simptome nalik gripu kao što je kašalj, umor i bolovi u telu koji ne prolaze
• nedostatak daha i/ili zviždanje
• bol tokom mokrenja
• posekotine, ogrebotine ili rane koje su crvene, tople, natečene ili bolne

Odmah potražite pomoć lekara u slučaju da Vam se pojavi bilo koji od navedenih simptoma.

Upala pluća

Lek Votrient u retkim slučajevima može da izazove upalu pluća (intersticijalnu plućnu bolest, pneumonitis) koja kod nekih ljudi može imati smrtni ishod. Simptomi uključuju nedostatak vazduha ili kašalj koji ne prolazi. Tokom terapije lekom Votrient, vršiće se provere stanja Vaših pluća.

Odmah potražite pomoć lekara u slučaju da Vam se pojavi bilo koji od navedenih simptoma.

Problemi sa štitastom žlezdom

Lek Votrient može da smanji nivo hormona štitaste žlezde koji se stvara u Vašem telu. To može dovesti do povećanja telesne mase ili umora. Tokom terapije lekom Votrient redovno će Vam se kontrolisati nivoi hormona štitaste žlezde.

Kažite svom lekaru u slučaju da primetite značajno dobijanje na težini ili umor.

Zamućen ili oslabljen vid

Lek Votrient može dovesti do odvajanja ili rascepa ovojnice na zadnjem delu oka (odvajanje ili rascep mrežnjače). Ovo može rezultirati zamućenjem ili slabljenjem vida.

Obavestite Vašeg lekara ukoliko primetite bilo kakvu promenu u Vašem vidu.

Moguća neželjena dejstva (uključujući moguća ozbiljna neželjena dejstva koja su u odgovarajućoj kategoriji učestalosti).

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• visok krvni pritisak
• proliv
• mučnina ili povraćanje
• bol u stomaku
• gubitak apetita
• gubitak telesne mase
• poremećaj ili gubitak čula ukusa
• bol u ustima
• glavobolja
• tumorski bol
• nedostatak energije, osećaj slabosti ili umora
• promena boje kose
• neuobičajeni gubitak ili proređivanje kose
• gubitak pigmenta kože
• kožni osip koji može uključivati i perutanje kože
• crvenilo i oticanje dlanova ruku i tabana na nogama

Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ukoliko bilo koje od navedenih dejstava postane zabrinjavajuće.

Veoma česta neželjena dejstva koja se mogu pojaviti u analizama krvi ili mokraće:

• porast vrednosti enzima jetre
• smanjenje vrednosti albumina u krvi
• proteini u mokraći
• smanjenje broja krvnih pločica (ćelija koje pomažu u zgrušavanju krvi)
• smanjenje broja belih krvnih zrnaca

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• poremećaj varenja, nadutost, gasovi
• krvarenje iz nosa
• suva usta ili rane u ustima
• infekcije
• abnormalna pospanost
• teškoće sa spavanjem
• bol u grudima, nedostatak daha, bol u nogama i otok nogu/stopala. Ovo mogu biti znaci krvnog ugruška u Vašem organizmu (tromboembolizam). Ukoliko se od krvnog ugruška odvoji deo, on može putovati do Vaših pluća, što može ugroziti život i čak imati smrtni ishod.
• srce postaje manje efikasno u pumpanju krvi kroz telo (poremećaj funkcije srca)
• usporeni otkucaji srca
• krvarenje u ustima, rektumu ili plućima
• vrtoglavica
• zamagljen vid
• naleti vrućine
• oticanje lica, šaka, gležnjeva, stopala ili očnih kapaka usled nakupljanja tečnosti
• bockanje, slabost ili utrnulost šaka, ruku, nogu ili stopala
• poremećaji kože, crvenilo, svrab, suvoća kože
• poremećaji noktiju
• osećaj žarenja, bridenja, svraba ili peckanja kože
• osećaj hladnoće praćen drhtavicom
• preterano znojenje
• dehidratacija
• bol u mišićima, zglobovima, tetivama ili grudima, grčevi mišića
• promuklost
• nedostatak daha
• kašalj
• iskašljavanje krvi
• štucanje
• kolaps pluća sa zarobljavanjem vazduha u prostoru između pluća i grudnog koša, koji često uzrokuje nedostatak daha (pneumotoraks)

Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ukoliko bilo koje od navedenih dejstava postane zabrinjavajuće.

Česta neželjena dejstva koja se mogu pojaviti u analizama krvi ili mokraće:

• smanjena aktivnost štitaste žlezde
• poremećaj funkcije jetre
• porast nivoa bilirubina (supstance koju proizvodi jetra)
• povećanje vrednosti lipaze (enzima koji učestvuje u varenju)
• porast kreatinina (supstance koja se proizvodi u mišićima)
• promena koncentracije drugih supstanci/enzima u krvi. Vaš lekar će Vas obavestiti o rezultatima analize krvi.

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek):

• moždani udar
• privremeno slabljenje dotoka krvi u mozak (tranzitorni ishemijski atak)
• prekid snabdevanja jednog dela srca krvlju ili srčani udar (infarkt miokarda)
• delimični prekid snabdevanja jednog dela srca krvlju (ishemija miokarda)
• krvni ugrušci praćeni smanjenjem broja crvenih krvnih znaca i ćelija koje učestvuju u zgrušavanju krvi (trombotička mikroangiopatija, TMA). Oni mogu oštetiti organe, kao što su mozak i bubrezi.
• povećanje broja crvenih krvnih zrnaca
• iznenadni nedostatak vazduha, posebno ako je praćen oštrim bolom u grudima i/ili ubrzanim disanjem (plućna embolija)
• teško krvarenje u sistemu za varenje (kao što su: želudac, jednjak, ili creva), ili bubrezima, vagini i mozgu
• poremećaj srčanog ritma (produžetak QT intervala)
• otvor (perforacija) u želucu ili crevima
• abnormalne veze koje se formiraju između delova creva (fistula)
• obilne ili nepravilne menstruacije
• iznenadan nagli skok krvnog pritiska (hipertenzivna kriza)
• zapaljenje gušterače (pankreatitis)
• zapaljenje jetre, poremećaj rada ili oštećenje jetre
• pojava žute prebojenosti kože i beonjača (žutica)
• upala trbušne maramice (peritonitis)
• curenje iz nosa
• osip koji može biti praćen svrabom ili zapaljenjem (mrlje u nivou ili iznad nivoa kože ili plikovi)
• učestali pokreti creva
• povećana osetljivost kože na sunce
• smanjena osetljivost, naročito kože.

Retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek):

• upala pluća (pneumonitis).

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara ili farmaceuta. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu

Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece. Lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Ne sme koristiti lek posle isteka roka upotrebe naznačenog na spoljšnjem pakovanju („Važi do:”). Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana.

Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

Aktivna supstanca je pazopanib.

Votrient, 200 mg, film tableta

Jedna film tableta sadrži 200 mg pazopaniba (u obliku pazopanib-hidrohlorida).

Votrient, 400 mg, film tableta

Jedna film tableta sadrži 400 mg pazopaniba (u obliku pazopanib-hidrohlorida).

Pomoćne supstance:

Votrient,200 mg, film tableta

Jezgro tablete: magnezijum-stearat; celuloza, mikrokristalna; povidon (K30); natrijum-skrobglikolat (tip A).

Film tablete: hipromeloza; makrogol 400; polisorbat 80; titan-dioksid (E171); gvožđe(III)-oksid, crveni (E172).

Votrient,400 mg, film tableta

Jezgro tablete: magnezijum-stearat; celuloza, mikrokristalna; povidon (K30); natrijum-skrobglikolat (tip A).

Film tablete: hipromeloza; makrogol 400; polisorbat 80; titan-dioksid (E171).

Kako izgleda lek Votrient i sadržaj pakovanja

Votrient, 200 mg, film tableta

Ružičasta film tableta, duguljastog oblika, sa ravnom površinom na jednoj strani i sa utisnutom oznakom

„GS JT ” na drugoj strani.

Unutrašnje pakovanje je neprovidna, bela HDPE bočica sa polipropilenskim sigurnosnim zatvaračem za decu sa 30 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedna bočica i Uputstvo za lek.

Votrient, 400 mg, film tableta

Bela film tableta, duguljastog oblika, sa ravnom površinom na jednoj strani i sa utisnutom oznakom „GS UHL” na drugoj strani.

Unutrašnje pakovanje je neprovidna, bela HDPE bočica sa polipropilenskim sigurnosnim zatvaračem za decu sa 60 film tableta.

Spoljašnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedna bočica i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač Nosilac dozvole:

PREDSTAVNIŠTVO NOVARTIS PHARMA SERVICES INC. BEOGRAD (NOVI BEOGRAD)

Omladinskih Brigada 90 A, Beograd-Novi Beograd

Proizvođač:

GLAXO WELLCOME S.A.,

Avenida de Extremadura 3, Aranda de Duero, Burgos, Španija i/ili

GLAXO OPERATIONS UK LTD TRADING AS GLAXO WELLCOME OPERATIONS

Priory Street, Ware, Velika Britanija i/ili

NOVARTIS PHARMA GMBH,

Roonstrasse 25 und Obere Turnstrasse 8, Nurnberg, Nemačka

Napomena:

Štampano Uputstvo za lek u konkretnom pakovanju leka mora jasno da označi onog proizvođača koji je odgovoran za puštanje u promet upravo te serije leka o kojoj se radi, tj. da navede samo tog proizvođača, a ostale da izostavi.

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

April, 2019.

Režim izdavanja leka:

Lek se može upotrebljavati u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi; izuzetno, lek se može izdavati i uz lekarski recept, u cilju nastavka terapije kod kuće, što mora biti naznačeno i overeno na poleđini lekarskog recepta.

Broj i datum dozvole:

Votrient, film tableta, 30 x (200 mg): 515-01-02111-18-001 od 17.04.2019.

Votrient, film tableta, 60 x (400 mg): 515-01-02113-18-001 od 17.04.2019.

SLEDEĆE INFORMACIJE NAMENJENE SU ISKLJUČIVO ZDRAVSTVENIM STRUČNJACIMA:

KLINIČKI PODACI

Terapijske indikacije

Karcinom bubrežnih ćelija (RCC-Renal Cell Carcinoma)

Lek Votrient je indikovan u prvoj liniji terapije kod odraslih pacijenata sa uznapredovalim karcinomom bubrežnih ćelija (RCC) i kod pacijenata koji su prethodno primali terapiju citokinima za uznapredovalu bolest.

Sarkom mekih tkiva (STS-Soft Tissue Sarcoma)

Lek Votrient je indikovan u terapiji odraslih pacijenata sa selektivnim podtipovima uznapredovalog sarkoma mekih tkiva (STS) koji su prethodno primali hemioterapiju za metastatsku bolest ili kod kojih je došlo do progresije bolesti u roku od 12 meseci nakon (neo) adjuvantne terapije.

Efikasnost i bezbednost su utvrđeni samo u određenim histološkim podtipovima STS (videti odeljak

Farmakodinamski podaci Sažetka karakteristika leka).

Doziranje i način primene

Terapiju lekom Votrient treba da započne lekar sa iskustvom u primeni lekova za lečenje karcinoma. Doziranje

Odrasli

Preporučena doza pazopaniba u terapiji RCC ili STS je 800mg jednom dnevno.

Podešavanje doze

Dozu treba podešavati (niža ili viša doza) postepeno smanjivanjem ili povećavanjem za po 200 mg, u zavisnosti od individualne podnošljivosti pacijenta, kako bi se smanjile neželjene reakcije. Doza pazopaniba ne sme da pređe 800 mg.

Pedijatrijska populacija

Pazopanib ne treba primenjivati kod dece mlađe od 2 godine iz bezbednosnih razloga koji se odnose na rast i sazrevanje organa (videti odeljke Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka i Pretklinički podaci o bezbednosti leka Sažetka karakteristika leka).

Bezbednost i efikasnost primene pazopaniba kod dece uzrasta od 2 do 18 godina još uvek nisu ustanovljene. Nema dostupnih podataka (videti odeljak Farmakodinamski podaci Sažetka karakteristika leka).

Stariji pacijenti

Podaci o primeni leka pazopanib kod pacijenata starosti 65 godina i starijih su ograničeni. U kliničkim studijama pazopaniba na pacijentima sa karcinomom renalnih ćelija, nisu uočene klinički značajne razlike u bezbednosti pazopaniba između pacijenata starosti najmanje 65 godina i mlađih pacijenata. U kliničkom iskustvu nisu uočene razlike u odgovoru između starijih i mlađih pacijenata, ali se ne može isključiti mogućnost veće osetljivosti kod nekih starijih osoba.

Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega

Oštećenje funkcije bubrega verovatno neće imati klinički relevantan uticaj na farmakokinetiku pazopaniba s obzirom na to da je mala eliminacija pazopaniba i njegovih metabolita putem bubrega (videti odeljak Farmakokinetički podaci Sažetka karakteristika leka). Zato nije potrebno podešavati dozu kod pacijenata sa klirensom kreatinina iznad 30 mL/min. Kod pacijenata sa klirensom kreatinina ispod 30 mL/min potreban je oprez, s obzirom na to da nema iskustva o primeni pazopaniba kod ove populacije pacijenata.

Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre

Preporuke za doziranje kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre zasnivaju se na farmakokinetičkim studijama pazopaniba kod pacijenata sa različitim stepenom oštećenja funkcije jetre (videti odeljak Farmakokinetički podaci Sažetka karakteristika leka). Pre započinjanja i tokom terapije pazopanibom kod svih pacijenata treba sprovesti testove za ispitivanje funkcije jetre kako bi se utvrdilo da li imaju oštećenje jetre (videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka). Kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije jetre pazopanib treba primenjivati uz oprez i pažljivo praćenje podnošljivosti. Preporučena doza je 800 mg pazopaniba, jednom dnevno kod pacijenata sa blagim poremećajem serumskih parametara jetre (definisani ili kao normalne vrednosti bilirubina ili kao bilo koji stepen povećanja vrednosti alanin aminotransferaze (ALT) ili sa povećanim vrednostima bilirubina (>35% direktnog), najviše do 1,5 puta od gornje granice referentne vrednosti (ULN) bez obzira na vrednosti ALT).

Smanjenje doze pazopaniba na 200 mg, jednom dnevno se preporučuje kod pacijenata sa umereno teškim oštećenjem funkcije jetre (definisan kao povećanje vrednosti bilirubina > 1,5 do 3 puta u odnosu na gornju granicu referentnih vrednosti bez obzira na vrednost ALT) (videti odeljak Farmakokinetički podaci Sažetka karakteristika leka).

Primena pazopaniba se ne preporučuje kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (definisano kao ukupan bilirubin > 3 puta ULN bez obzira na vrednosti ALT).

Videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka za praćenje funkcije jetre i modifikovanje doze u slučaju hepatotoksičnosti uzrokovane primenom leka.

Način primene

Pazopanib je namenjen za oralnu primenu. Potrebno je uzimati bez hrane, najmanje jedan sat pre ili dva sata posle obroka (videti odeljak Farmakokinetički podaci Sažetka karakteristika leka). Film tablete, treba uzeti sa vodom, cele, bez lomljenja ili mrvljenja (videti odeljak Farmakokinetički podaci Sažetka karakteristika leka).

Kontraindikacije

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku Lista pomoćnih supstanci.

Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka

Dejstvo na jetru

Tokom primene pazopaniba prijavljeni su slučajevi insuficijencije jetre (uključujući i fatalne ishode). Pazopanib treba uz oprez primenjivati i pažljivo pratiti kod pacijenata sa blagim ili umerenim oštećenjem funkcije jetre. Kod pacijenata sa blagim poremećajem serumskih parametara jetre (bilo normalne vrednosti bilirubina i bilo koji stepen povećanja vrednosti ALT ili povećanje vrednosti bilirubina do najviše 1,5 puta ULN, bez obzira na vrednost ALT) preporučena doza je 800 mg pazopaniba, jednom dnevno. Kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije jetre preporučuje se primena redukovane doze pazopaniba od 200 mg, jednom dnevno (povećanje vrednosti bilirubina > 1,5 do 3 puta ULN, bez obzira na vrednost ALT) (videti odeljke Doziranje i način primene i Farmakokinetički podaci Sažetka karakteristika leka). Ne preporučuje se primena pazopaniba kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (ukupna vrednost bilirubina > 3 puta ULN bez obzira na vrednost ALT) (videti odeljke Doziranje i način primene i Farmakokinetički podaci Sažetka karakteristika leka). Izloženost pazopanibu u ovakvih pacijenata pri primeni doze od 200 mg je primetno redukovana, ali i znatno varira, uz vrednosti kod navedenih pacijenata koje se smatraju nedovoljnim da bi obezbedile klinički značajan efekat.

U kliničkim ispitivanjima sa pazopanibom uočeno je povećanje vrednosti serumskih transaminaza (ALT, aspartat aminotransferaza [AST]) i bilirubina (videti odeljak Neželjena dejstva). Većinom su prijavljeni slučajevi izolovanih povećanja vrednosti ALT i AST, bez udruženog povećanja vrednosti alkalne fosfataze ili bilirubina. Pacijenti stariji od 60 godina mogu biti pod povećanim rizikom od pojave blagog (> 3x ULN) do teškog (>8x ULN) povećanja vrednosti ALT. Pacijenti nosioci HLA-B*57 alela imaju povećan rizik od povećanja vrednosti ALT a koja su povezana sa primenom pazopaniba. Potrebno je pratiti funkciju jetre kod svih pacijenata koji uzimaju pazopanib bez obzira na genotip i starost (videti odeljak Farmakodinamski podaci Sažetka karakteristika leka).

Funkcionalne testove jetre treba sprovoditi pre započinjanja terapije pazopanibom, a zatim u 3., 5., 7. i 9. nedelji terapije, posle toga u 3., 4. mesecu terapije uz dodatna ispitivanja, kada je klinički indikovano. Redovna ispitivanja treba nastaviti posle 4 meseca terapije.

Videti Tabelu 1 za smernice modifikovanja doze kod pacijenata sa početnom ukupnom vrednošću bilirubina

 1,5 puta ULN i početnim vrednostima AST i ALT  2 puta ULN:

Tabela 1 Modifikovanje doze u slučaju hepatotoksičnosti uzrokovane primenom leka

Istovremena primena pazopaniba i simvastatina povećava rizik za porast vrednosti ALT (videti odeljak Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija) i zato je potreban oprez i pažljivo praćenje pacijenata.

Hipertenzija

U kliničkim ispitivanjima sa pazopanibom, zabeležena je pojava hipertenzije, uključujući i novodijagnostikovane simptomatske epizode povišenog krvnog pritiska (hipertenzivne krize). Potrebno je detaljno kontrolisati krvni pritisak pre uvođenja pazopaniba. Kod pacijenata treba pratiti pojavu hipertenzije neposredno nakon započinjanja terapije (ne kasnije od nedelju dana nakon započinjanja terapije pazopanibom) i to treba često ponavljati da bi se obezbedila dobra kontrola krvnog pritiska. Povišene vrednosti krvnog pritiska (sistolni krvni pritisak ≥150 mmHg ili dijastolni krvni pritisak ≥ 100 mmHg) se javljaju vrlo rano tokom terapije (približno 40% slučajeva se javilo do 9. dana i približno 90% slučajeva se javilo u prvih 18 nedelja). Potrebno je pratiti krvni pitisak i lečiti ga bez odlaganja primenom antihipertenzivne terapije i modifikovanjem doze pazopaniba (prekid i ponovno uvođenje redukovanih doza zasnovano na kliničkoj proceni) (videti odeljke Doziranje i način primene i Neželjena dejstva). Primenu pazopaniba treba prekinuti ukoliko su zabeležene hipertenzivne krize ili ukoliko je prisutna teška hipertenzija koja se održava i pored antihipertenzivne terapije i redukcije doze pazopaniba.

Sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije (PRES)/Sindrom posteriorne reverzibilne leukoencefalopatije (RPLS)

Zabeleženi su slučajevi PRES/RPLS koji su bili udruženi sa primenom pazopaniba. PRES/RPLS se mogu manifestovati glavoboljom, hipertenzijom, epileptičnim napadima, letargijom, konfuzijom, gubitkom vida i ostalim vizuelnim i neurološkim poremećajima i mogu imati fatalni ishod. Pacijenti kod kojih se razvije PRES/RPLS treba trajno da prekinu terapiju pazopanibom.

Intersticijalna bolest pluća (ILD)/pneumonitis

Zabeležena je ILD udružena sa primenom pazopaniba koja može biti fatalna (videti odeljak Neželjena dejstva). Potrebno je pratiti pacijente zbog plućnih simptoma koji ukazuju na ILD/pneumonitis i prekinuti terapiju kod pacijenata kod kojih se razvila ILD/pneumonitis.

Poremećaj srčane funkcije/srčana insuficijencija

Odnos koristi i rizika primene pazopaniba treba razmotriti pre započinjanja terapije kod pacijenata sa postojećim poremećajem srčane funkcije. Nisu ispitivane bezbednost i farmakokinetika pazopaniba kod pacijenata sa umerenom do teškom srčanom insuficijencijom niti kod pacijenata kod kojih je ejekciona frakcija leve komore (LVEF) niža od referentnih vrednosti.

U kliničkim ispitivanjima sa pazopanibom, zabeleženi su slučajevi poremećaja srčane funkcije, kao što su kongestivna srčana insuficijencija i smanjena LVEF (videti odeljak Neželjena dejstva). U randomizovanom kliničkom ispitivanju u kome su poređeni pazopanib i sunitinib u terapiji karcinoma bubrežnih ćelija (VEG108844), pacijentima je određivana LVEF na početku ispitivanja i na ponovnom merenju. Disfunkcija miokarda se javila kod 13% (47/362) ispitanika u grupi sa pazopanibom u poređenju sa 11% (42/369) pacijenata u grupi sa sutinibom. Kongestivna srčana insuficijencija je primećena kod 0,5% pacijenata u obe grupe. Kongestivna srčana insuficijencija zabeležena je kod 3 od 240 ispitanika (1%) u VEG110727 kliničkom ispitivanju faze III u terapiji STS. Kod ispitanika kod kojih je rađeno ponovno merenje i praćenje

LVEF, zabeleženo je smanjenje LVEF kod 11% ispitanika (15/140) u grupi sa pazopanibom u poređenju sa 3% (1/39) u placebo grupi.

Faktori rizika:

Kod 13 od 15 ispitanika kod kojih je zabeleženo smanjenje LVEF u pazopanib grupi STS kliničkih ispitivanja faze III, bila je udružena i hipertenzija, koja je mogla povećanjem naknadnog opterećenja srca da pogorša poremećaj srčane funkcije kod pacijenata pod rizikom.

99% pacijenata (243/246) uključenih u STS kliničko ispitivanje faze III, uključujući 15 ispitanika, primalo je antracikline. Prethodna terapija antraciklinima može biti faktor rizika za razvoj poremećaja srčane funkcije.

Ishod:

Kod 4 od 15 ispitanika došlo je do potpunog oporavka (u okviru 5% od početnih vrednosti), dok je kod 5 ispitanika došlo do delimičnog oporavka (u okviru normalnog opsega, ali > 5% ispod početnih vrednosti). Jedan ispitanik se nije oporavio, a podaci o praćenju nisu bili dostupni za 5 ispitanika.

Lečenje:

Prekid terapije pazopanibom i/ili smanjenje doze treba kombinovati sa terapijom hipertenzije (ukoliko je i dalje prisutna hipertenzija, pogledati upozorenje u vezi hipertenzije u prethodnom odeljku) kod pacijenata sa značajnim smanjenjem LVEF, kada je klinički indikovano.

Pacijente treba pažljivo pratiti za slučaj pojave kliničkih znakova ili simptoma kongestivne srčane insuficijencije. Kod pacijenata kod kojih postoji rizik od pojave poremećaja srčane funkcije, preporučuje se procena LVEF, pre započinjanja terapije, kao i tokom same terapije.

Produženje QT intervala i torsade de pointes

U kliničkim ispitivanjima sa pazopanibom javili su se slučajevi produženja QT intervala i torsade de pointes (videti odeljak Neželjena dejstva). Pazopanib treba uz oprez primenjivati kod pacijenata sa produženjem QT intervala u istoriji bolesti, kod pacijenata koji uzimaju antiaritmike ili druge lekove koji mogu produžiti QT interval i kod pacijenata sa već prisutnim srčanim oboljenjem. Prilikom primene pazopaniba preporučuje se početno i periodično praćenje elektrokardiograma i održavanje nivoa elektrolita (npr. kalcijuma, magnezijuma, kalijuma) u normalnim granicama.

Arterijska tromboza

U kliničkim ispitivanjima sa pazopanibom, uočena je pojava infarkta miokarda, ishemije miokarda, ishemijskog moždanog udara i tranzitornog ishemijskog ataka (videti odeljak Neželjena dejstva). Zabeleženi su slučajevi sa smrtni ishodom. Pazopanib treba primenjivati uz oprez kod pacijenata sa povećanim rizikom od nastanka trombotičkih događaja ili kod pacijenata koji su imali trombotičke događaje u istoriji bolesti. Nije ispitivana primena pazopaniba kod pacijenata koji su imali ove događaje u prethodnih 6 meseci. Odluku o terapiji treba doneti na osnovu procene koristi i rizika kod svakog pacijenta pojedinačno.

Venski tromboembolijski događaji

U kliničkim ispitivanjima sa pazopanibom, zabeleženi su venski tromboembolijski događaji, uključujući i vensku trombozu i fatalnu plućnu emboliju. Iako su zabeleženi i u RCC i u STS kliničkim ispitivanjima, incidenca je bila veća u STS populaciji (5%) nego u RCC populaciji (2%).

Trombotička mikroangiopatija (TMA)

Pojava TMA je zabeležena u kliničkim ispitivanjima pazopaniba kao monoterapije, kao i u kombinaciji sa bevacizumabom i kombinaciji sa topotekanom (videti odeljak Neželjena dejstva). Pacijenti kod kojih se razvila TMA treba trajno da prekinu terapiju pazopanibom. Nakon prekida terapije, primećeno je povlačenje efekata TMA. Pazopanib nije indikovan za kombinovanu primenu sa drugim agensima.

Hemoragijski događaji

U kliničkim ispitivanjima sa pazopanibom prijavljena je pojava hemoragijskih događaja (videti odeljak Neželjena dejstva). Zabeleženi su hemoragijski događaji sa smrtnim ishodom. Pazopanib nije ispitivan kod pacijenata koji su u prethodnih 6 meseci imali hemoptiziju, cerebralno krvarenje ili klinički značajno

gastrointestinalno (GI) krvarenje. Pazopanib treba primeniti uz oprez kod pacijenata koji su u značajnoj meri izloženi riziku od nastanka krvarenja.

Gastrointestinalne perforacije i fistula

U kliničkim ispitivanjima sa pazopanibom javili su se slučajevi GI perforacija ili fistula (videti odeljak Neželjena dejstva). Zabeležene su perforacije sa smrtnim ishodom. Pazopanib treba uz oprez primeniti kod pacijenata sa povećanim rizikom od GI perforacija ili fistula.

Zarastanje rana

Nisu sprovedena formalna ispitivanja o uticaju pazopaniba na zarastanje rana. S obzirom na to da inhibitori faktora rasta vaskularnog endotela (Vascular Endothelia Growth Factor - VEGF) mogu negativno uticati na zarastanje rana, terapiju pazopanibom treba prekinuti najmanje 7 dana pre zakazane hirurške intervencije. Odluku o nastavku terapije pazopanibom nakon hirurške intervencije, treba doneti na osnovu kliničke procene da li rana normalno zarasta. Lečenje pazopanibom treba prekinuti kod pacijenata sa dehiscencijom rane.

Hipotireoidizam

U kliničkim ispitivanjima sa pazopanibom javili su se slučajevi hipotireoidizma (videti odeljak Neželjena dejstva). Preporučuje se početno laboratorijsko određivanje funkcije tireoidne žlezde, a pacijente sa hipotireoidizmom treba lečiti prema standardnoj medicinskoj praksi, pre započinjanja terapije pazopanibom. Sve pacijente, tokom terapije pazopanibom treba pažljivo pratiti na pojavu znakova i simptoma disfunkcije tireoidne žlezde. Periodično treba obavljati laboratorijsko praćenje tireoidne funkcije i lečiti je prema standardnoj medicinskoj praksi.

Proteinurija

U kliničkim ispitivanjima sa pazopanibom prijavljena je pojava proteinurije. Preporučuje se analiza urina na početku i periodično u toku terapije, kao i praćenje pacijenata na pojavu pogoršanja proteinurije. Terapiju pazopanibom treba prekinuti ukoliko se kod pacijenta javi nefrotski sindrom.

Pneumotoraks

U kliničkim ispitivanjima sa pazopanibom kod uznapredovalog sarkoma mekih tkiva, zabeleženi su događaji pneumotoraksa (videti odeljak Neželjena dejstva). Potrebno je pažljivo pratiti pacijente na terapiji pazopanibom za slučaj pojave znakova i simptoma pneumotoraksa.

Pedijatrijska populacija

Zbog svog mehanizma delovanja, pazopanib može imati teške štetne efekte na rast i sazrevanje organa tokom ranog postnatalnog razvoja kod glodara (videti odeljak Pretklinički podaci o bezbednosti leka Sažetka karakteristika leka), te se ne sme primenjivati kod pedijatrijskih pacijenata mlađih od 2 godine.

Infekcije

Zabeležena je pojava ozbiljnih infekcija (sa ili bez neutropenije), u pojedinim slučajevima sa fatalnim ishodom.

Kombinacija sa ostalom sistemskom antineoplastičnom terapijom

Klinička ispitivanja pazopaniba u kombinaciji sa pemetreksedom (nemikrocelularni karcinom pluća [NSCLC]) i lapatinibom (karcinom grlića materice) su bila obustavljena u ranoj fazi zbog moguće povećane toksičnosti i/ili mortaliteta, i bezbedne i efikasne doze navedene kombinovane terapije nisu utvrđene.

Trudnoća

U pretkliničkim studijama na životinjama dokazana je reproduktivna toksičnost (videti odeljak Pretklinički podaci o bezbednosti leka Sažetka karakteristika leka). Ukoliko se pazopanib primenjuje tokom trudnoće ili ukoliko pacijentkinja ostane u drugom stanju tokom primene pazopaniba, treba joj objasniti potencijalnu štetnost po plod. Ženama koje su u reproduktivnom periodu treba savetovati da u toku terapije pazopanibom ne ostaju u drugom stanju (videti odeljak Plodnost, trudnoća i dojenje).

Interakcije

Zbog rizika od povećane izloženosti pazopanibu, treba izbegavati istovremenu terapiju sa jakim inhibitorima CYP3A4, P-glikoproteina (P-gp) ili proteina rezistencije na karcinom dojke (Breast cancer resistance protein

- BCRP) (videti odeljak Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija). Treba razmotriti druge lekove koji se daju istovremeno sa pazopanibom, koji nemaju nikakav ili imaju minimalni potencijal inhibiranja CYP3A4, P-gp ili BCRP.

Istovremenu terapiju pazopaniba sa induktorima CYP3A4 treba izbegavati zbog rizika od smanjene izloženosti pazopanibu (videti odeljak Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija).

Zabeleženi su slučajevi hiperglikemije tokom istovremene primene sa ketokonazolom.

Istovremenu primenu pazopaniba sa supstratima uridin-difosfat-glukuronil-transferaze 1A1 (UGT1A1) (npr. irinotekan) treba sprovoditi uz oprez, s obzirom na to da je pazopanib inhibitor UGT1A1 (videti odeljak Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija).

Tokom terapije pazopanibom treba izbegavati sok od grejpfruta (videti odeljak Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija).

Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija

Dejstvo drugih lekova na pazopanib

In vitro studije su pokazale da je oksidativni metabolizam pazopaniba u mikrozomima humane jetre primarno posredovan CYP3A4, uz manji uticaj CYP1A2 i CYP2C8. Dakle, inhibitori i induktori CYP3A4 mogu izmeniti metabolizam pazopaniba.

Inhibitori CYP3A4, P-gp, BCRP:

Pazopanib je supstrat za CYP3A4, P-gp i BCRP.

Istovremena primena pazopaniba (400mg, jednom dnevno) sa snažnim CYP3A4 i P-gp inhibitorom, ketokonazolom (400 mg, jednom dnevno) tokom 5 uzastopnih dana, dovela je do 66% i 45% povećanja srednje vrednosti PIK(0-24) i Cmax pazopaniba, redom, u odnosu na primenu samog pazopaniba (400mg, jednom dnevno, tokom 7 dana). Poređenje farmakokinetičkih parametara pazopaniba, Cmax (opseg srednjih vrednosti 27,5 do 58,1 mikrograma/mL) i PIK(0-24) (opseg srednjih vrednosti od 48,7 do 1040 mikrograma*h/mL) nakon primene 800 mg pazopaniba i nakon primene 400 mg pazopaniba primenjenog zajedno sa 400 mg ketokonazola (srednja vrednost Cmax 59,2 mikrograma/mL, srednja vrednost PIK(0-24) 1300 mikrograma*h/mL) ukazuje na činjenicu da će, u prisustvu snažnog CYP3A4 i P-gp inhbitora redukcija doze pazopaniba na 400 mg, jednom dnevno kod većine pacijenata rezultovati u sistemskoj izloženosti sličnoj onoj, zabeleženoj nakon primene 800 mg pazopaniba jednom dnevno. Pojedini pacijenti ipak mogu imati sistemsku ekspoziciju veću od one zabeležene nakon primene 800 mg pazopaniba.

Istovremenom primenom pazopaniba sa ostalim snažnim inhibitorima iz porodice CYP3A4 (npr. itrakonazol, klaritromicin, atazanavir, indinavir, nefazodon, nelfinavir, ritonavir, sakvinavir, telitromicin, vorikonazol) može doći do povećanja koncentracije pazopaniba. Sok od grejpfruta sadrži inhibitor CYP3A4 i takođe može povećati koncentracije pazopaniba u plazmi.

Primena 1500 mg lapatiniba (supstrata i slabog inhibitora CYP3A4 i P-gp, i snažnog inhibitora BCRP) sa 800 mg pazopaniba, dovela je do povećanja srednje vrednosti PIK(0-24) i Cmax za približno 50% do 60%, u odnosu na primenu 800 mg pazopaniba kao monoterapije. Inhibicija P-gp i/ili BCRP lapatinibom verovatno je doprinela povećanoj izloženosti pazopanibu.

Istovremena primena pazopaniba sa inhibitorom CYP3A4, P-gp i BCRP, kao što je lapatinib, dovodi do povećanja koncentracija pazopaniba u plazmi. Istovremenom primenom sa snažnim inhibitorima P-gp ili BCRP može se izmeniti izloženost i distribucija pazopaniba, uključujući i distribuciju u centralni nervni sistem (CNS).

Treba izbegavati istovremenu primenu pazopaniba sa snažnim inhibitorima CYP3A4 (videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka). Ukoliko nije dostupna medicinski prihvatljiva druga terapijska opcija snažnim CYP3A4 inhibitorima, dozu pazopaniba treba redukovati na 400 mg, jednom dnevno, tokom istovremene primene sa drugim lekovima. U navedenom slučaju treba pažljivo pratiti pojavu neželjenih reakcija i ukoliko se jave neželjene reakcije, potrebno je razmotriti dalju redukciju doze.

Kombinovanje pazopaniba sa snažnim inhbitorima P-gp ili BCRP treba izbegavati, odnosno preporučuje se druga kombinovana medikamentna terapija, koja nema nikakav ili ima minimalni potencijal inhibiranja P-gp ili BCRP.

Induktori CYP3A4, P-gp, BCRP:

Induktori CYP3A4 poput rifampicina mogu sniziti koncentracije pazopaniba u plazmi. Istovremenom primenom pazopaniba sa snažnim induktorima P-gp ili BCRP može se izmeniti izloženost i distribucija pazopaniba, uključujući i distribuciju u CNS. Preporučuje se druga kombinovana medikamentna terapija, koja nema nikakav ili ima minimalan potencijal indukcije enzima ili transportera.

Dejstvo pazopaniba na druge lekove

U studijama in vitro sa mikrozomima humane jetre, pokazano je da pazopanib inhibira CYP enzime 1A2, 3A4, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 i 2E1. Potencijal indukcije humanog CYP3A4 pokazan je u jednom in vitro humanom PXR ispitivanju. U kliničkim farmakološkim ispitivanjima, u kojima je pazopanib primenjivan u dozi od 800 mg jednom dnevno, pokazano je da, kod pacijenata sa karcinomom, pazopanib nema klinički relevantno dejstvo na farmakokinetiku kofeina (CYP1A2 ispitivani supstrat), varfarina (CYP2C9 ispitivani supstrat) ili omeprazola (CYP2C19 ispitivani supstrat). Pazopanib je doveo do povećanja srednje vrednosti PIK i Cmax midazolama (CYP3A4 ispitivani supstrat) za približno 30%, i povećanja odnosa koncentracije dekstrometorfana u odnosu na dekstrorfan u urinu od 33% do 64% nakon oralne primene dekstrometorfana (CYP2D6 ispitivani supstrat). Istovremena primena 800 mg pazopaniba jednom dnevno i 80 mg/m2 paklitaksela (supstrata CYP3A4 i CYP2C8) jednom nedeljno, dovela je do srednjeg povećanja PIK paklitaksela za 26% i njegove Cmax za 31%.

Na osnovu vrednosti IC50 in vitro i plazma Cmax in vivo, metaboliti pazopaniba GSK1268992 i GSK1268997 mogu doprineti čistom inhibitornom dejstvu pazopaniba na BCRP. Osim toga, ne može se isključiti inhibicija BCRP i P-gp pazopanibom u gastrointestinalnom traktu. Treba biti oprezan kada se pazopanib primenjuje istovremeno sa drugim oralnim supstratima BCRP i P-gp.

In vitro, pazopanib je inhibirao humani polipeptidni nosač organskih anjona (OATP1B1). Ne može se isključiti mogućnost uticaja pazopaniba na farmakokinetiku supstrata OATP1B1 (npr. statina, videti niže 'Efekat istovremene primene pazopaniba i simvastatina').

In vitro ispitivanja su pokazala da je pazopanib inhibitor enzima uridin difosfoglukuronil-transferaze 1A1 (UGT1A1). Aktivni metabolit irinotekana, SN-38, je supstrat za OATP1B1 i UGT1A1. Istovremena primena pazopaniba 400 mg jednom dnevno sa cetuksimabom 250 mg/m2 i irinotekanom 150 mg/m2 dovela je do povećanja sistemske izloženosti SN-38 za približno 20%. Pazopanib može imati veći uticaj na dispoziciju SN-38 kod osoba sa UGT1A1*28 polimorfizmom u odnosu na osobe sa divljim tipom alela. Ipak, UGT1A1 genotip nije uvek adekvatan prognostički faktor za uticaj pazopaniba na distribuciju SN-38. Potreban je oprez kada se pazopanib primenjuje istovremeno sa supstratima UGT1A1.

Efekat istovremene primene pazopaniba i simvastatina

Istovremena primena pazopaniba i simvastatina povećava verovatnoću porasta ALT. Rezultati dobijeni meta analizom zbirnih podataka iz različitih kliničkih ispitivanja sa pazopanibom pokazuju da je ALT > 3 puta ULN zabeležen kod 126/895 (14%) pacijenata koji nisu koristili statine, u poređenju sa 11/41 (27%) pacijenata koji su istovremeno koristili simvastatin (p=0,038). Ukoliko se kod pacijenta koji je na istovremenoj terapiji lekom simvastatin javi porast ALT, treba pratiti smernice za primenu pazopaniba i prekinuti terapiju simvastatinom (videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka). Takođe, istovremenu primenu pazopaniba i drugih statina treba oprezno razmotriti zbog nepostojanja dovoljno podataka na osnovu kojih bi se mogao utvrditi uticaj njihove primene na nivo ALT. Ne može se

isključiti mogućnost uticaja pazopaniba na farmakokinetiku ostalih statina (npr. atorvastatin, fluvastatin, pravastatin, rosuvastatin).

Dejstvo hrane na pazopanib

Primena pazopaniba uz obrok sa visokim ili niskim sadržajem masti, dovodi do povećanja PIK i Cmax za približno 2 puta. Dakle, pazopanib treba primenjivati najmanje jedan sat pre ili dva sata posle jela.

Lekovi koji povećavaju pH želuca

Istovremena primena pazopaniba sa esomeprazolom smanjuje bioraspoloživost pazopaniba za približno 40% (PIK i Cmax) tako da istovremenu primenu pazopaniba sa lekovima koji povećavaju pH u želucu treba izbegavati. Ukoliko je neophodno istovremeno sa pazopanibom uzimati inhibitore protonske pumpe (PPI), preporučuje se primena pazopaniba van obroka, jednom dnevno, uveče, zajedno sa PPI. Ukoliko je neophodno istovremeno sa pazopanibom uzimati antagonistu H2-receptora, pazopanib treba uzeti van obroka, najmanje 2 sata pre ili najmanje 10 sati posle primene doze antagoniste H2-receptora. Pazopanib treba primeniti najmanje 1 sat pre ili 2 sata posle primene kratkodelujućih antacida. Preporuke o načinu primene pazopaniba istovremeno sa PPI i antagonistima H2-receptora zasnivaju se na fiziološkim razmatranjima.

Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća/Kontracepcija kod muškaraca i žena

Nema odgovarajućih podataka o primeni pazopaniba kod trudnica. U studijama na životinjama pokazana je reproduktivna toksičnost (videti odeljak Pretklinički podaci o bezbednosti leka Sažetka karakteristika leka). Nije poznat potencijalni rizik za ljude.

Pazopanib ne treba koristiti u toku trudnoće, osim ukoliko kliničko stanje žene ne zahteva terapiju pazopanibom. Ukoliko se pazopanib koristi u toku trudnoće ili ukoliko pacijentkinja zatrudni u toku terapije pazopanibom, treba joj objasniti potencijalnu opasnost po plod.

Ženama u reproduktivnom periodu treba savetovati da u toku terapije i najmanje 2 nedelje nakon poslednje doze pazopaniba koriste odgovarajuće kontraceptivne metode i da izbegavaju da zatrudne dok primaju terapiju.

Muškarci (uključujući one kojima je urađena vazektomija) moraju da koriste kondome tokom polnog odnosa dok su na terapiji pazopanibom i najmanje 2 nedelje nakon poslednje doze pazopaniba kako bi se izbegla moguća izloženost leku partnerki koje su trudne ili su u reproduktivnom periodu.

Dojenje

Nije utvrđeno da li je bezbedno koristiti pazopanib tokom perioda dojenja. Nije poznato da li se pazopanib izlučuje u majčino mleko. Na osnovu ispitivanja na životinjama, nema podataka o izlučivanju pazopaniba u životinjsko mleko. Ne može se isključiti rizik po odojče. U toku terapije pazopanibom treba prekinuti dojenje.

Plodnost

Studije na životinjama ukazuju da terapija pazopanibom može da utiče na plodnost mužjaka i ženki (videti odeljak Pretklinički podaci o bezbednosti leka Sažetka karakteristika leka).

Uticaj leka na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama

Lek Votrient nema ili ima neznatan uticaj na sposobnom upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Na osnovu farmakologije pazopaniba ne mogu se predvideti štetni uticaji leka na navedene aktivnosti. Prilikom procene sposobnosti pacijenta da obavlja zadatke koji zahtevaju rasuđivanje, motorne ili kognitivne sposobnosti, treba imati na umu klinički status pacijenta i profil neželjenih dejstava pazopaniba. Ukoliko pacijenti osećaju vrtoglavicu, umor ili malaksalost, treba da izbegavaju upravljanje vozilom ili rukovanje mašinama.

Neželjena dejstva

Sažetak bezbednosnog profila

Zbirni podaci iz pivotalnog kliničkog ispitivanja RCC (VEG105192, n=290), produžetka kliničkog ispitivanja (VEG107769, n=71), potpornog kliničkog ispitivanja faze II (VEG102616, n=225), i randomizovanog ispitivanja neinferiornosti, otvorenog dizajna, sa paralelnim grupama, faze III (VEG108844, n=557) su procenjivani u smislu ukupne bezbednosti i podnošljivosti pazopaniba (ukupan n=1149) kod ispitanika sa karcinomom bubrežnih ćelija (videti odeljak Farmakodinamski podaci Sažetka karakteristika leka).

Zbirni podaci iz registracionog STS ispitivanja (VEG110727, n=369) i dodatni podaci iz ispitivanja faze II (VEG20002, n=142) procenjeni su prilikom sveobuhvatne procene bezbednosti i podnošljivosti pazopaniba (ukupna populacija n=382) kod ispitanika sa STS (videti odeljak Farmakodinamski podaci Sažetka karakteristika leka)

Najvažnije ozbiljne neželjene reakcije identifikovane u RCC i STS kliničkim ispitivanjima bile su: tranzitorni ishemijski atak, ishemijski moždani udar, ishemija miokarda, infarkt mozga i infarkt miokarda, poremećaj srčane funkcije, gastrointestinalna perforacija i fistula, produženje QT intervala, torsade de pointes i pulmonalno, gastrointestinalno i cerebralno krvarenje, s tim da su sve neželjene reakcije prijavljene kod < 1% lečenih pacijenata. Ostala, važna, ozbiljna neželjena dejstva identifikovana u STS kliničkim ispitivanjima uključila su venske tromboebolijske događaje, disfunkciju leve komore i pneumotoraks.

Fatalna neželjena dejstva za koje se smatralo da mogu biti u vezi s pazopanibom obuhvatala su gastrointestinalno krvarenje, pulmonalno krvarenje/hemoptizu, poremećaj funkcije jetre, perforaciju intestinuma i ishemijski moždani udar.

Najčešće neželjene reakcije (koje su se javile kod najmanje 10% pacijenata) bilo kog stepena u RCC i STS kliničkim ispitivanjima obuhvatale su: dijareju, promenu boje kose, hipopigmentaciju kože, eksfolijativni osip, hipertenziju, mučninu, glavobolju, umor, anoreksiju, povraćanje, disgeuziju, stomatitis, smanjenje telesne mase, bol, povišen nivo alanin aminotransferaze i povišen nivo aspartat aminotransferaze.

U daljem tekstu se navode neželjene reakcije svih stepena, koje su prijavljene kod RCC ili STS pacijenata ili tokom postmarketinškog perioda, prema sistemu klasifikacije organa MedDRA, učestalosti i gradusu težine. Klasifikacija učestalosti je izvršena na sledeći način: veoma često ( 1/10); često ( 1/100 do < 1/10); povremeno ( 1/1000 do < 1/100); retko ( 1/10000 do < 1/1000); veoma retko (< 1/10000) i nepoznato (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).

Kategorije su definisane prema apsolutnoj učestalosti javljanja na osnovu podataka kliničkih ispitivanja. Procenjivani su postmarketinški podaci o bezbednosti i podnošljivosti iz svih kliničkih ispitivanja sa pazopanibom i iz spontanih prijava. Neželjene reakcije sa istom učestalošću u okviru svake klase sistema organa navedene su po opadajućoj težini.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Tabela 2 Neželjene reakcije u vezi sa terapijom, prijavljene u RCC kliničkim ispitivanjima (n=1149) ili tokom postmarketinškog perioda

† Neželjene reakcije prijavljene tokom postmarketinškog praćenja koje se mogu dovesti u vezu sa terapijom (spontane prijave događaja i ozbiljne neželjene reakcije iz svih kliničkih ispitivanja sa pazopanibom)

Sledeći termini su kombinovani:

a Bol u abdomenu, bol u gornjem delu abdomena i bol u donjem delu abdomena

b Edem, periferni edem, edem oko očiju, lokalizovani edem i edem lica

c Disgeuzija, ageuzija i hipogeuzija

d Smanjen broj belih krvnih ćelija, smanjen broj neutrofila i smanjen broj leukocita

e Smanjen apetit i anoreksija

f Poremećaj srčane funkcije, disfunkcija leve komore, srčana insuficijencija i restriktivna kardiomiopatija

g Tromboembolijski venski događaji, duboka venska tromboza, plućni embolizam i tromboza

Neutropenija, trombocitopenija i sindrom palmarno-plantarne eritrodizestezije su češće primećeni kod pacijenata poreklom iz istočne Azije.

Tabela 3 Neželjene reakcije u vezi sa terapijom, opisane u STS kliničkim ispitivanjima (n=382)

Neutropenija, trombocitopenija i sindrom palmarno-plantarne eritrodizestezije su češće primećeni kod pacijenata poreklom iz istočne Azije.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 (0)11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Predoziranje

U kliničkim ispitivanjima su procenjivane doze pazopaniba do 2000 mg. Umor Gradusa 3 (toksičnost koja ograničava dozu) primećen je kod 1 od 3 pacijenata koji su primali dozu od 2000 mg dnevno, a hipertenzija Gradusa 3 kod 1 od 3 pacijenata koji su primali dozu od 1000 mg dnevno.

Za predoziranje pazopanibom ne postoji specifični antidot, a lečenje predoziranja treba da se sastoji od opštih suportivnih mera.

FARMACEUTSKI PODACI

Lista pomoćnih supstanci

Votrient 200 mg

Jezgro tablete:

Magnezijum-stearat;

Celuloza, mikrokristalna;

Povidon (K30);

Natrijum-skrobglikolat (tip A).

Film tablete:

Hipromeloza;

Makrogol 400;

Polisorbat 80;

Titan-dioksid (E171); Gvožđe(III)-oksid, crveni.

Votrient 400 mg

Jezgro tablete:

Magnezijum-stearat;

Celuloza, mikrokristalna;

Povidon (K30);

Natrijum-skrobglikolat (tip A).

Film tablete:

Hipromeloza;

Makrogol 400;

Polisorbat 80;

Titan-dioksid (E171).

Inkompatibilnost Nije primenljivo. Rok upotrebe

2 godine.

Posebne mere opreza pri čuvanju

Lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Priroda i sadržaj pakovanja

Votrient, 200 mg, film tableta

Unutrašnje pakovanje je neprovidna, bela HDPE bočica sa polipropilenskim sigurnosnim zatvaračem za decu sa 30 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedna bočica i Uputstvo za lek.

Votrient, 400 mg, film tableta

Unutrašnje pakovanje je neprovidna, bela HDPE bočica sa polipropilenskim sigurnosnim zatvaračem za decu sa 60 film tableta.

Spoljašnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedna bočica i Uputstvo za lek.

Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka (i druga uputstva za rukovanje lekom)

Ne postoje posebni zahtevi.

Napomena: Ovo Uputstvo za lek je korigovano u skladu sa Rešenjem o ispravci broj: 515-14-00441-2019-8- 003 od 04.12.2019.