Xeljanz® 10mg film tableta

Reumatoidni artritis

Tofacitinib je u kombinaciji sa metotreksatom (MTX) indikovan za lečenje umerenog do teškog oblika aktivnog reumatoidnog artritisa (engl. rheumatoid arthritis – RA) kod odraslih pacijenata koji nisu pokazali adekvatan odgovor na jedan ili više antireumatskih lekova koji menjaju tok bolesti (engl. disease modifying antirheumatic drug – DMARD) (videti odeljak 5.1) ili nisu podnosili terapiju ovim lekovima. Tofacitinib se može primenjivati kao monoterapija u slučaju nepodnošenja terapije metotreksatom ili kada terapija metotreksatom nije odgovarajuća (videti odeljke 4.4 i 4.5).

Psorijazni artritis

Tofacitinib je u kombinaciji sa metotreksatom indikovan za lečenje aktivnog psorijaznog artritisa (engl. psoriatic arthritis - PsA) kod odraslih pacijenata koji nisu pokazali adekvatan odgovor na antireumatske lekove koji menjaju tok bolesti (engl. disease modifying antirheumatic drug – DMARD) ili nisu podnosili prethodnu terapiju ovim lekovima (videti odeljak 5.1).

Ankilozirajući spondilitis

Tofacitinib je indikovan za lečenje odraslih pacijenata sa aktivnim ankilozirajućim spondilitisom (AS) kod kojih nije postignut adekvatan odgovor na konvencionalnu terapiju.

Ulcerozni kolitis

Tofacitinib je indikovan za lečenje umerenog do teškog oblika aktivnog ulceroznog kolitisa (engl. ulcerative colitis - UC) kod odraslih pacijenata koji nisu pokazali adekvatan odgovor na konvencionalnu ili biološku terapiju, odnosno kod pacijenata koji su izgubili odgovor na terapiju ili nisu podnosili terapiju ovim lekovima (videti odeljak 5.1).

Juvenilni idiopatski artritis (engl. juvenile idiopathic arthritis – JIA)

Tofacitinib je indikovan za lečenje aktivnog poliartikularnog juvenilnog idiopatskog artritisa (poliartritis i prošireni oligoartritis pozitivan [RF+] ili negativan [RF-] na reumatoidni faktor) i juvenilnog psorijaznog artritisa (engl. juvenile psoriatic arthritis – PsA) kod pacijenata uzrasta od 2 godine i starijih, koji nisu imali odgovarajući odgovor na prethodnu terapiju DMARD-ovima.*

Tofacitinib se može primeniti u kombinaciji sa metotreksatom (MTX) ili kao monoterapija u slučaju nepodnošenja MTX-a ili kada nije prikladan nastavak lečenja MTX-om.

* Lek Xeljanz, film tablete, 5 mg i 10 mg, nije namenjen za primenu kod dece < 40 kg za terapiju aktivnog poliartikularnog juvenilnog idiopatskog artritisa i juvenilnog psorijaznog artritisa, jer se lek Xeljanz na tržištu Republike Srbije ne nalazi u obliku oralnog rastvora, 1 mg/mL, koji omogućava primenu i adekvatno doziranje u navedenoj pedijatrijskoj populaciji.

Terapiju moraju da započnu i da nadziru lekari specijalisti sa iskustvom u dijagnostici i lečenju stanja za koja je tofacitinib indikovan.

Doziranje

Reumatoidni artritis i psorijazni artritis

Preporučena doza je 5 mg, film tablete, dva puta dnevno. Preporučeno doziranje se ne sme prekoračiti. Nije potrebno prilagođavanje doze kada se koristi u kombinaciji sa metotreksatom.

Za informacije o prelasku sa film tablete tofacitiniba na tablete tofacitiniba sa produženim oslobađanjem, i obrnuto, videti Tabelu 1.

Tabela 1: Prelazak sa film tableta tofacitiniba na tablete tofacitiniba sa produženim oslobađanjem i obrnuto*

a Videti odeljak 5.2 za poređenje farmakokinetike formulacije sa produženim oslobađanjem i formulacije film tableta.

*Na teritoriji Republike Srbije nije dostupna formulacija leka Xeljanz, tablete sa produženim oslobađanjem, 11 mg.

Ankilozirajući spondilitis

Preporučena doza tofacitiniba iznosi 5 mg, dva puta dnevno.

Ulcerozni kolitis

Terapija početnom dozom

Preporučena početna doza je 10 mg, dva puta dnevno tokom 8 nedelja.

Kod pacijenata kod kojih se do 8. nedelje ne postigne očekivana korist od terapije može se nastaviti sa primenom početne doze od 10 mg dva puta dnevno još dodatnih 8 nedelja (ukupno 16 nedelja), a zatim nastaviti sa dozom održavanja od 5 mg dva puta dnevno. Kod pacijenta kod koga se do 16. nedelje ne postigne očekivana korist od terapije, početnu terapiju tofacitinibom treba trajno prekinuti.

Terapija dozom održavanja

Preporučena doza održavanja terapije je 5 mg tofacitiniba, dva puta dnevno.

Ne preporučuje se primena doze tofacitiniba od 10 mg dva puta dnevno kao doze održavanja kod pacijenata sa ulceroznim kolitisom kod kojih je poznato da imaju faktore rizika za vensku tromboemboliju (engl. venous thromboembolism – VTE), osim u slučaju da odgovarajuća alternativna terapija nije dostupna (videti odeljke 4.4 i 4.8).

Kod pacijenata sa ulceroznim kolitisom kod kojih nije ispoljen visok rizik za razvoj VTE (videti odeljak 4.4), može se razmotriti uzimanje doze od 10 mg tofacitiniba, dva puta dnevno, ukoliko se kod pacijenata ispolji smanjenje odgovora na primenu doze tofacitiniba od 5 mg dva puta dnevno i ako odgovarajuća alternativna terapija, kao što je terapija antagonistima faktore nekroze tumora (engl. tumor necrosis factor – TNF), nije bila uspešna. Terapija dozom održavanja tofacitiniba od 10 mg dva puta dnevno, treba se uzimati što je moguće kraće. Potrebno je uzimati najmanju dozu koja je efektivna u održavanju odgovora.

Primena kortikosteroida kod pacijenata koji su reagovali na terapiju tofacitinibom može se smanjiti i/ili trajno prekinuti u skladu sa važećim terapijskim standardima.

Ponovna terapija ulceroznog kolitisa

U slučaju privremenog prekida terapije može se razmotriti ponovno uvođenje terapije tofacitinibom. Ako je došlo do gubitka odgovora na terapiju može se razmotriti ponovno uvođenje tofacitiniba u dozi od 10 mg dva puta dnevno. Period privremenog prekida terapije u kliničkim studijama trajao je i do godinu dana. Efikasnost se može ponovo postići tokom 8 nedelja primene tofacitiniba u dozi od 10 mg dva puta dnevno (videti odeljak 5.1).

Poliartikularni JIA i juvenilni PsA (deca uzrasta između 2 i 18 godina)

Tofacitinib se može primenjivati kao monoterapija ili u kombinaciji sa MTX-om.

Preporučena doza kod pacijenata uzrasta od 2 godine i starijih se zasniva na telesnoj masi prema sledećoj šemi:

Tabela 2: Doza leka tofacitinib kod pacijenata sa poliartikularnim juvenilnim idiopatskim artritisom i juvenilnim PsA uzrasta od dve godine i starijim

Pacijenti telesne mase  40 kg koji su lečeni oralnim rastvorom tofacitiniba od 5 mL dva puta dnevno mogu da pređu na film tablete tofacitiniba od 5 mg koje će uzimati dva puta dnevno. Pacijenti telesne mase od < 40 kg ne smeju da pređu sa oralnog rastvora tofacitiniba na film tablete.

* Lek Xeljanz, film tablete, 5 mg i 10 mg, nije namenjen za primenu kod dece < 40 kg za terapiju aktivnog poliartikularnog juvenilnog idiopatskog artritisa i juvenilnog psorijaznog artritisa, jer se lek Xeljanz na tržištu Republike Srbije ne nalazi u obliku oralnog rastvora, 1 mg/mL, koji omogućava primenu i adekvatno doziranje u navedenoj pedijatrijskoj populaciji.

Privremeni ili trajni prekid terapije kod odraslih i pedijatrijskih pacijenata

Ukoliko se kod pacijenta razvije ozbiljna infekcija, terapiju tofacitinibom treba privremeno prekinuti sve dok se ne uspostavi kontrola infekcije.

Prekid terapije može biti potreban i u slučaju pojave odstupanja u laboratorijskim nalazima povezanim sa terapijom, uključujući limfopeniju, neutropeniju i anemiju. Kao što je opisano u tabelama 3, 4 i 5 u nastavku, preporuke za privremeni ili trajni prekid terapije date su na osnovu stepena ozbiljnosti odstupanja u laboratorijskim nalazima (videti odeljak 4.4).

Ne preporučuje se započinjanje terapije kod pacijenata sa apsolutnim brojem limfocita (engl. Absolute Lymphocyte Count – ALC) manjim od 750 ćelija/mm3.

Tabela 3: Mali apsolutni broj limfocita

Ne preporučuje se započinjanje terapije kod odraslih pacijenata sa apsolutnim brojem neutrofila (engl. Absolute Neutrophil Count - ANC) manjim od 1000 ćelija/mm3. Ne preporučuje se započinjanje terapije kod pedijatrijskih pacijenata sa apsolutnim brojem neutrofila (ANC) manjim od 1200 ćelija/mm3.

Tabela 4: Mali apsolutni broj neutrofila

Ne preporučuje se započinjanje terapije kod odraslih pacijenata kod kojih je koncentracija hemoglobina manja od 9 g/dL. Ne preporučuje se započinjanje terapije kod pedijatrijskih pacijenata kod kojih je koncentracija hemoglobina manja od 10 g/dl.

Tabela 5: Mala koncentracija hemoglobina

Interakcije

Ukupnu dnevnu dozu tofacitiniba treba prepoloviti kod pacijenata koji primaju snažne inhibitore citohroma P450 (CYP) 3A4 (npr. ketokonazol), kao i kod pacijenata koji istovremeno primaju jedan ili više lekova čija primena dovodi do umerene inhibicije CYP3A4, kao i do snažne inhibicije CYP2C19 (npr. flukonazol) (videti odeljak 4.5), odnosno:

• dozu tofacitiniba treba smanjiti na 5 mg jednom dnevno kod pacijenata koji inače primaju 5 mg dva puta dnevno (odrasli i pedijatrijski pacijenti),
• dozu tofacitiniba treba smanjiti na 5 mg dva puta dnevno kod pacijenata koji inače primaju 10 mg dva puta dnevno (odrasli pacijenti).

Samo kod pedijatrijskih pacijenata: dostupni podaci ukazuju na to da je kliničko poboljšanje zapaženo u roku od 18 nedelja od početka terapije tofacitinibom. Nastavak terapije treba pažljivo razmotriti kod pacijenata kod kojih nije uočeno kliničko poboljšanje u ovom vremenskom periodu.

Prekid doziranja za AS

Dostupni podaci pokazuju da se kliničko poboljšanje kod pacijenata sa AS uočava tokom 16 nedelja od početka terapije tofacitinibom. Nastavak terapije treba pažljivo ponovo razmotriti kod pacijenata kod kojih nije uočeno kliničko poboljšanje u ovom vremenskom periodu.

Posebne populacije

Stariji pacijenti

Nije potrebno prilagođavati dozu kod pacijenata od 65 godina i starijih. Podaci o primeni kod pacijenata od 75 godina i starijih su ograničeni. Videti odeljak 4.4 za upotrebu kod pacijenata starijih od 65 godina.

Oštećenje funkcije jetre

Tabela 6: Prilagođavanje doze kod oštećenja funkcije jetre

Oštećenje funkcije bubrega

Tabela 7: Prilagođavanje doze kod oštećenja funkcije bubrega

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost tofacitiniba kod dece mlađe od 2 godine sa poliartikularnim JIA i juvenilnim PsA nisu još ustanovljene. Nema dostupnih podataka.

Bezbednost i efikasnost tofacitiniba kod dece mlađe od 18 godina sa drugim indikacijama (npr. ulcerozni kolitis) nisu još ustanovljene. Nema dostupnih podataka.

Način primene

Oralna upotreba.

Tofacitinib se uzima oralno, nezavisno od obroka.

Kod pacijenata koji imaju poteškoća sa gutanjem, tofacitinib tablete se mogu zdrobiti i popiti sa vodom.

• Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.
• Aktivna tuberkuloza (TB), ozbiljne infekcije kao što su sepsa ili oportunističke infekcije (videti odeljak 4.4).
• Teško oštećenje funkcije jetre (videti odeljak 4.2).
• Trudnoća i dojenje (videti odeljak 4.6).

Upotreba kod pacijenata starijih od 65 godina

Imajući u vidu povećan rizik od ozbiljnih infekcija, infarkta miokarda i maligniteta prilikom primene tofacitiniba kod pacijenata starijih od 65 godina, tofacitinib treba primenjivati kod tih pacijenata samo ako nema dostupnih odgovarajućih alternativnih terapijskih opcija (videti dodatne informacije u nastavku u odeljcima 4.4 i 5.1).

Kombinacija sa drugim terapijama

Primena tofacitiniba nije ispitivana u kombinaciji sa biološkim lekovima kao što su TNF antagonisti, antagonisti interleukina (IL)-1R, antagonisti IL-6R, anti-CD20 monoklonska antitela, antagonisti IL-17, antagonisti IL-12/IL-23, anti integrini, selektivni modulatori kostimulacije i jaki imunosupresivi kao što su azatioprin, 6-merkaptopurin, ciklosporin i takrolimus, pa njegovu primenu sa ovim lekovima treba izbegavati zbog mogućnosti pojačane imunosupresije i povećanog rizika od razvoja infekcije.

U kliničkim studijama kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom, incidencija neželjenih događaja bila je povećana kada se tofacitinib primenjivao u kombinaciji sa metotreksatom u odnosu na primenu tofacitiniba kao monoterapije.

Primena tofacitiniba u kombinaciji sa inhibitorima fosfodiesteraze 4 nije ispitivana u kliničkim studijama tofacitiniba.

Venska tromboembolija (VTE)

Kod pacijenata koji su uzimali tofacitinib zabeleženi su ozbiljni VTE događaji, uključujući plućnu emboliju (engl. pulmonary embolism – PE), od kojih su neki imali smrtni ishod, kao i duboku vensku trombozu (engl. deep vein thrombosis – DVT). U randomizovanoj postmarketinškoj studiji bezbednosti kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom koji su imali 50 godina ili više sa najmanje još jednim dodatnim kardiovaskularnim faktorom rizika, zabeležen je povećan rizik od pojave dozno-zavisne VTE kod tofacitiniba u poređenju sa TNF inhibitorima (videti odeljke 4.8 i 5.1).

U post hoc eksploratornoj analizi u okviru ove studije, kod pacijenata sa poznatim faktorima rizika za VTE, pojava naknadne VTE je češće primećena kod pacijenata na terapiji tofacitinibom koji su tokom 12 meseci lečenja imali nivo D-dimera ≥2x ULN (engl. upper limit of normal – ULN), u odnosu na one sa nivoom D- dimera <2× ULN; ovo nije bilo očigledno kod pacijenata lečenih TNF inhibitorom. Tumačenje je ograničeno malim brojem događaja VTE i ograničenom dostupnošću testa D-dimera (procenjeno samo na početku

terapije, 12. meseca i na kraju studije). Kod pacijenata koji nisu imali VTE tokom studije, srednji nivoi D- dimera su značajno smanjeni u 12. mesecu u odnosu na početnu vrednost u svim grupama lečenja. Međutim, nivoi D-dimera ≥2× ULN u 12. mesecu primećeni su kod približno 30% pacijenata bez naknadnih događaja venske tromboembolije, što ukazuje na ograničenu sposobnost testiranja D-dimera u ovoj studiji.

Tofacitinib treba uzimati uz oprez kod pacijenata sa poznatim faktorima rizika za VTE, bez obzira na indikaciju i doziranje.

Ne preporučuje se primena u dozi od 10 mg dva puta dnevno kao doze održavanja kod pacijenata sa ulceroznim kolitisom kod kojih je utvrđeno prisustvo faktora rizika za VTE, osim ukoliko nema dostupne odgovarajuće alternativne terapijske opcije (videti odeljak 4.2).

U faktore rizika za razvoj VTE, ubrajaju se prethodna VTE, pacijenti koji treba da se podvrgnu većem hirurškom zahvatu, imobilizacija, infarkt miokarda (u prethodna 3 meseca), srčana insuficijencija, primena kombinovanih hormonskih kontraceptiva ili hormonske supstitucione terapije, nasledni poremećaj koagulacije krvi, maligniteti. Potrebno je uzeti u obzir i dodatne faktore rizika za VTE, kao što su starost, gojaznost (BMI≥30), dijabetes, hipertenzija i pušački status. Tokom lečenja tofacitinibom, potrebno je periodično izvršiti ponovnu procenu pacijenata, kako bi se procenile promene u riziku za nastanak VTE.

Za pacijente sa reumatoidnim artritisom sa poznatim faktorima rizika za VTE, razmotriti testiranje nivoa D- dimera nakon približno 12 meseci lečenja. Ako je rezultat testa D-dimera ≥ 2× ULN, potvrditi da klinička korist nadmašuje rizike pre odluke o nastavku lečenja tofacitinibom.

Potrebno je odmah pregledati pacijente kod kojih se jave znakovi i simptomi VTE i prekinuti primenu tofacitiniba kod pacijenata sa sumnjom na VTE, bez obzira na dozu ili indikaciju.

Retinalna venska tromboza

Prijavljena je retinalna venska tromboza (engl. retinal venous thrombosis – RVT) kod pacijenata koji su lečeni tofacitinibom (videti odeljak 4.8). Pacijente treba savetovati da odmah potraže medicinsku pomoć u slučaju da osete simptome koji ukazuju na RVT.

Ozbiljne infekcije

Ozbiljne infekcije uzrokovane bakterijskim, mikobakterijskim, invazivnim gljivičnim, virusnim ili drugim oportunističkim patogenima, ponekad sa smrtnim ishodom, prijavljene su kod pacijenata koji su bili na terapiji tofacitinibom. Rizik od oportunističkih infekcija veći je u azijskim geografskim područjima (videti odeljak 4.8). Pacijenti sa reumatoidnim artritisom koji primaju kortikosteroide mogu biti podložniji infekcijama.

Terapiju tofacitinibom ne treba započinjati kod pacijenata sa aktivnim infekcijama, uključujući i lokalizovane infekcije.

Pre primene tofacitiniba, treba razmotriti rizik i korist terapije kod pacijenata:

• sa rekurentnim (ponovljenim) infekcijama,
• sa ozbiljnim ili oportunističkim infekcijama u anamnezi,
• koji su boravili u oblastima sa endemskim mikozama ili su putovali tamo,
• koji imaju primarne bolesti koje mogu da predstavljaju predispoziciju za razvoj infekcije.

Stanje pacijenata treba pažljivo pratiti da bi se uočila pojava znakova i simptoma infekcije tokom terapije tofacitinibom, kao i nakon završetka terapije. Lečenje treba prekinuti ako kod pacijenta dođe do razvoja ozbiljne infekcije, oportunističke infekcije ili sepse. Kod pacijenata kod kojih se tokom terapije tofacitinibom razvije nova infekcija treba hitno sprovesti kompletno dijagnostičko testiranje koje je odgovarajuće za imunokompromitovanog pacijenta, uvesti odgovarajuću antimikrobnu terapiju i započeti pažljivo praćenje.

Usled generalno povećane učestalosti infekcija kod starijih osoba i dijabetičara, potreban je oprez prilikom primene tofacitiniba kod ovih pacijenata (videti odeljak 4.8). Kod pacijenata starijih od 65 godina, terapiju

tofacitinibom treba primeniti samo ukoliko nema dostupnih odgovarajućih drugih terapijskih opcija (videti odeljak 5.1).

Prilikom procene rizika od infekcije kod svakog pojedinačnog pacijenta treba uzeti u obzir broj limfocita, jer se rizik od infekcije povećava sa povećanjem stepena limfopenije. Kriterijumi za prekid terapije i praćenje pacijenata sa limfopenijom prikazani su u odeljku 4.2.

Tuberkuloza

Pre primene tofacitiniba, treba razmotriti rizik i korist terapije kod pacijenata:

• koji su bili izloženi tuberkulozi,
• koji su boravili u oblastima sa endemskom tuberkulozom ili su putovali tamo.

Pacijente treba pregledati i ispitati na latentne ili aktivne infekcije pre započinjanja terapije tofacitinibom, kao i tokom terapije u skladu sa važećim smernicama.

Kod pacijenata sa latentnom tuberkulozom i pozitivnim rezultatima testiranja na tuberkulozu treba primeniti standardnu antimikobakterijsku terapiju pre primene tofacitiniba.

Uključivanje antituberkulozne terapije pre primene tofacitiniba treba razmotriti i kod pacijenata sa negativnim testom na tuberkulozu, koji u anamnezi imaju latentnu ili aktivnu tuberkulozu za koju nije moguće potvrditi adekvatan tok lečenja, ili kod pacijenata sa negativnim testom na tuberkulozu koji imaju faktore rizika za infekciju tuberkulozom. Preporučuje se konsultacija sa lekarom specijalizovanim za lečenje tuberkuloze prilikom donošenja odluke o tome da li je uvođenje antituberkulozne terapije odgovarajuće za određenog pacijenta. Stanje pacijenata treba pažljivo pratiti da bi se uočili znakovi i simptomi tuberkuloze, uključujući i pacijente koji su bili negativni na testu za latentnu infekciju tuberkulozom pre započinjanja terapije.

Reaktivacija virusa

Reaktivacija virusa i slučajevi reaktivacije herpes virusa (npr. herpes zoster) zabeleženi su kod pacijenata koji su primali tofacitinib (videti odeljak 4.8).

Kod pacijenata koji su primali tofacitinib uočena je povećana incidencija herpes zoster virusa kod:

• pacijenata poreklom iz Japana ili Koreje,
• pacijenata kod kojih je apsolutni broj limfocita (ALC) manji od 1000 ćelija/mm3 (videti odeljak 4.2),
• pacijenata sa dugotrajnim reumatoidnim artritisom koji su prethodno primali dva ili više bioloških antireumatskih lekova koji menjaju tok bolesti (DMARD),
• pacijenata koji primaju tofacitinib u dozi od 10 mg dva puta dnevno.

Uticaj tofacitiniba na reaktivaciju hroničnog virusnog hepatitisa nije poznat. Pacijenti sa pozitivnim rezultatom testa na hepatitis B ili C su bili isključeni iz kliničkih studija. Testiranje na virusni hepatitis pre započinjanja terapije tofacitinibom treba sprovesti u skladu sa kliničkim smernicama.

Veliki neželjeni kardiovaskularni događaji (uključujući infarkt miokarda)

Veliki neželjeni kardiovaskularni događaji (engl. major adverse cardiovascular events – MACE) su zabeleženi kod pacijenata koji primaju tofacitinib.

U randomizovanoj postmarketinškoj studiji bezbednosti leka kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom starosti 50 godina ili više, sa još barem jednim dodatnim faktorom kardiovaskularnog rizika, zabeležena je povećana incidencija infarkta miokarda prilikom primene tofacitiniba u poređenju sa TNF inhibitorima (videti odeljke 4.8 i 5.1). Kod pacijenata starosti preko 65 godina, pacijenata koji su aktivni ili bivši pušači i kod pacijenata sa ostalim faktorima kardiovaskularnog rizika, tofacitinib treba primenjivati samo ukoliko nema dostupnih odgovarajućih drugih terapijskih opcija.

Maligniteti i limfoproliferativna oboljenja

Tofacitinib može da utiče na odbranu organizma od maligniteta.

U randomizovanoj postmarketinškoj studiji bezbednosti leka kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom starosti 50 godina ili više, sa barem još jednim dodatnim faktorom kardiovaskularnog rizika, zabeležena je povećana incidenca maligniteta, sa izuzetkom nemelanomskog kancera kože (engl. non-melanoma skin cancer – NMSC), naročito kancer pluća i limfoma, prilikom primene tofacitiniba u poređenju sa TNF inhibitorima (videti odeljke 4.8 i 5.1).

U drugim kliničkim studijama i tokom postmarketinškog praćenja leka, kod pacijenata lečenih tofacitinibom takođe su zabeleženi kanceri pluća i limfomi.

U kliničkim studijama i tokom postmarketinškog praćenja leka, kod pacijenata lečenih tofacitinibom zabeleženi su i drugi maligniteti, uključujući (između ostalih) kancer dojke, melanom, kancer prostate i kancer pankreasa.

Kod pacijenata starijih od 65 godina, pacijenata koji su aktivni ili bivši pušači i kod pacijenata sa drugim faktorima rizika od maligniteta (npr. postojeći malignitet ili maligniteti u anamnezi, sa izuzetkom uspešno lečenog nemelanomskog kancera kože), tofacitinib treba primenjivati samo ukoliko nema dostupnih odgovarajućih drugih terapijskih opcija.

Nemelanomski kancer kože

Kod pacijenata lečenih tofacitinibom prijavljeni su slučajevi nemelanomskog kancera kože (NMSC). Rizik od razvoja nemelanomskog kancera kože može biti veći kod pacijenata koji primaju tofacitinib u dozi od 10 mg dva puta dnevno u odnosu na pacijente koji primaju 5 mg dva puta dnevno. Kod pacijenata sa povećanim rizikom od kancera kože preporučuju se povremeni pregledi kože (videti tabelu 8 u odeljku 4.8).

Intersticijalna bolest pluća

Oprez se preporučuje i kod pacijenata sa hroničnim plućnim bolestima u anamnezi, jer mogu biti podložniji infekcijama. Slučajevi intersticijalne bolesti pluća (neki i sa smrtnim ishodom) prijavljeni su kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom koji su lečeni tofacitinibom u kliničkim studijama i nakon puštanja leka u promet, mada uloga inhibicije Janus kinaze (JAK) u tim slučajevima nije poznata. Poznato je da su oboleli od reumatoidnog artritisa azijskog porekla izloženi većem riziku od razvoja intersticijalne bolesti pluća i treba obratiti posebnu pažnju pri lečenju tih pacijenata.

Gastrointestinalne perforacije

Slučajevi gastrointestinalne perforacije prijavljeni su u kliničkim studijama, mada uloga inhibicije Janus kinaze (JAK) u tim slučajevima nije poznata. Tofacitinib treba koristiti sa oprezom kod pacijenata kod kojih je rizik od gastrointestinalne perforacije povećan (npr. pacijenti sa istorijom divertikulitisa, pacijenti koji istovremeno koriste kortikosteroide i/ili nesteroidne antiinflamatorne lekove). Pacijente sa novonastalim znacima i simptomima abdominalnih oboljenja treba hitno pregledati u cilju ranog utvrđivanja gastrointestinalne perforacije.

Frakture

Frakture su zabeležene kod pacijenata lečenih tofacitinibom.

Tofacitinib treba koristiti uz oprez kod pacijenata sa poznatim faktorima rizika za frakture, kao što su stariji pacijenti, žene i pacijenti koji koriste kortikosteroide, bez obzira na indikaciju i dozu.

Enzimi jetre

Terapija tofacitinibom je povezana sa povećanom učestalošću porasta vrednosti enzima jetre kod nekih pacijenata (videti odeljak 4.8, podnaslov Ispitivanje enzima jetre). Započinjanje terapije tofacitinibom kod pacijenata sa povećanim vrednostima alanin-aminotransferaze (ALT) ili aspartat-aminotransferaze (AST) treba razmotriti sa oprezom, posebno u kombinaciji sa nekim potencijalno hepatotoksičnim lekom kao što je metotreksat. Nakon uvođenja terapije preporučuje se redovno praćenje vrednosti kojim se testira funkcija jetre i hitno ispitivanje uzroka u slučaju povećanja vrednosti enzima jetre, kako bi se identifikovali mogući slučajevi oštećenja funkcije jetre izazvanog lekom. Ako se sumnja na oštećenje jetre izazvano lekom, primenu tofacitiniba treba prekinuti dok se ta dijagnoza ne isključi.

Preosetljivost

U postmarketinškom periodu su prijavljeni slučajevi preosetljivosti povezani sa primenom tofacitiniba. Alergijske reakcije su uključivale angioedem i urtikariju; javile su se ozbiljne reakcije. Ukoliko se jave bilo koje ozbiljne alergijske ili anafilaktička reakcija, primenu tofacitiniba treba odmah prekinuti.

Laboratorijski parametri

Limfociti

Terapija tofacitinibom povezana je sa povećanom učestalošću pojave limfopenije u poređenju sa placebom. Broj limfocita manji od 750 ćelija/mm3 povezan je sa povećanom učestalošću ozbiljnih infekcija. Ne preporučuje se započinjanje niti nastavak terapije tofacitinibom kod pacijenata sa apsolutnim brojem limfocita manjim od 750 ćelija/mm3. Limfocite treba odrediti na početku terapije i onda na svaka 3 meseca. Preporučeno prilagođavanje doze na osnovu apsolutnog broja limfocita, videti u odeljku 4.2.

Neutrofili

Terapija tofacitinibom povezana je sa povećanom incidencom neutropenije (manje od 2000 ćelija/mm3) u poređenju sa placebom. Ne preporučuje se započinjanje terapije tofacitinibom kod odraslih pacijenata sa apsolutnim brojem neutrofila manjim od 1000 ćelija/mm3 i kod pedijatrijskih pacijenata sa apsolutnim brojem neutrofila manjim od 1200 ćelija/mm3. Apsolutni broj neutrofila treba odrediti na početku terapije, zatim 4 do 8 nedelja nakon početka lečenja, i onda na svaka 3 meseca. Preporučeno prilagođavanje doze na osnovu apsolutnog broja neutrofila videti u odeljku 4.2.

Hemoglobin

Terapija tofacitinibom povezana je sa smanjenjem koncentracije hemoglobina. Ne preporučuje se započinjanje terapije tofacitinibom kod odraslih pacijenata sa vrednostima hemoglobina manjim od 9 g/dL i kod pedijatrijskih pacijenata sa vrednostima hemoglobina manjim od 10 g/dL. Hemoglobin treba odrediti na početku terapije, zatim 4 do 8 nedelja nakon početka lečenja, i onda na svaka 3 meseca. Preporučeno prilagođavanje doze na osnovu vrednosti hemoglobina videti u odeljku 4.2.

Praćenje lipida

Terapija tofacitinibom povezana je sa povećanjem lipidnih parametara kao što su ukupni holesterol, LDL (engl. low-density lipoprotein) holesterol) i HDL (engl. high-density lipoprotein) holesterol. Maksimalni efekti obično se primećuju u roku od 6 nedelja. Procenu lipidnih parametara treba izvršiti 8 nedelja nakon početka terapije tofacitinibom. Pacijente treba lečiti u skladu sa kliničkim smernicama za terapiju hiperlipidemije. Povećanje ukupnog i LDL holesterola povezano sa primenom tofacitiniba može se primenom statina smanjiti na vrednosti pre lečenja.

Hipoglikemija kod pacijenata koji se leče od dijabetesa

Zabeleženi su slučajevi hipoglikemije nakon započinjanja terapije tofacitinibom kod pacijenata koji su uzimali lekove za dijabetes. Prilagođavanje doze lekova za dijabetes može biti neophodno u slučaju da dođe do hipoglikemije.

Vakcinacija

Pre započinjanja terapije tofacitinibom preporučuje se imunizacija svih pacijenata, naročito onih obolelih od pJIA i jPsA, u skladu sa važećim programom imunizacije. Ne preporučuje se istovremena primena tofacitiniba i vakcina koje sadrže žive viruse. Prilikom donošenja odluke o vakcinaciji sa živim virusima pre započinjanja terapije tofacitinibom kod svakog pojedinačnog pacijenta treba razmotriti da li postoji imunosupresija.

Profilaktičku primenu vakcine protiv herpes zoster virusa treba razmotriti u skladu sa važećim smernicama za imunizaciju. Posebnu pažnju treba obratiti na pacijente sa dugotrajnim reumatoidnim artritisom koji su prethodno primali dva ili više bioloških DMARD lekova. Primenu vakcine sa živim zoster virusom treba ograničiti isključivo na pacijente za koje se zna da su imali varičelu ili na one koji su seropozitivni na varičela zoster virus (VZV). Ako je postojanje varičele u anamnezi sumnjivo ili nepouzdano, preporučuje se određivanje antitela na varičela zoster virus.

Vakcinaciju živim virusima treba primeniti najmanje 2 nedelje, ali poželjno i 4 nedelje pre početka primene tofacitiniba, ili u skladu sa važećim smernicama za imunizaciju prilikom istovremene primene sa imunomodulatorima. Podaci o sekundarnom prenosu infekcije putem vakcina sa živim virusima na pacijente koji primaju tofacitinib nisu dostupni.

Sadržaj pomoćnih supstanci

Ovaj lek sadrži laktozu. Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, potpunim nedostatkom laktaze ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom, ne smeju koristiti ovaj lek.

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po tableti, odnosno suštinski je bez natrijuma.

Mogući uticaj drugih lekova na farmakokinetiku tofacitiniba

Pošto se tofacitinib metaboliše putem CYP3A4, moguće su interakcije sa lekovima koji inhibiraju ili indukuju CYP3A4. Izloženost tofacitinibu povećana je prilikom istovremene primene sa snažnim inhibitorima CYP3A4 (npr. ketokonazol) ili kada primena jednog ili više lekova istovremeno dovodi do umerene inhibicije CYP3A4 i snažne inhibicije CYP2C19 (npr. flukonazol) (videti odeljak 4.2).

Izloženost tofacitinibu je smanjena prilikom istovremene primene sa snažnim CYP induktorima (npr. rifampicin). Inhibitori samo CYP2C19 ili P-glikoproteina najverovatnije nemaju značajan uticaj na farmakokinetiku tofacitiniba.

Istovremena primena sa ketokonazolom (snažan inhibitor CYP3A4), flukonazolom (umeren inhibitor CYP3A4 i snažan inhibitor CYP2C19), takrolimusom (slab inhibitor CYP3A4) i ciklosporinom (umeren inhibitor CYP3A4) dovodi do povećanja vrednosti PIK za tofacitinib, dok primena rifampicina (snažnog CYP induktora) dovodi do smanjenja vrednosti PIK za tofacitinib. Istovremena primena tofacitiniba sa snažnim CYP induktorima (npr. rifampicin) može da dovede do izostanka ili smanjenja kliničkog odgovora na terapiju (videti sliku 1). Ne preporučuje se istovremena primena snažnih induktora CYP3A4 sa tofacitinibom. Istovremena primena sa ketokonazolom i flukonazolom dovodi do povećanja vrednosti Cmax za tofacitinib, dok primena takrolimusa, ciklosporina i rifampicina dovodi do smanjenja Cmax za tofacitinib. Istovremena primena sa metotrekstatom u dozi od 15–25 mg jednom nedeljno nije imala uticaja na farmakokinetiku tofacitiniba kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom (videti sliku 1).

Slika 1. Uticaj drugih lekova na farmakokinetiku tofacitiniba

Istovremeno primenjeni lek

FK Odnos i 90% CI* Preporuka

Inhibitor CYP3A

ketokonazol

Inhibitor CYP3A i CYP2C19

flukonazol

Induktor CYP

rifampicin

metotreksat

takrolimus

ciklosporin

PIK

Cmax

PIK

Cmax

PIK

Cmax

PIK

Cmax

PIK

Cmax

PIK

Cmax

Smanjiti dozua tofacitiniba

Smanjiti dozua tofacitiniba

Može da smanji efikasnost

Nije potrebno prilagođavanje doze

Istovremenu primenu tofacitiniba i takrolimusa treba izbegavati

Istovremenu primenu tofacitiniba i ciklosporina treba izbegavati

*CI=interval pouzdanosti

Trudnoća

Ne postoje adekvatne i dobro kontrolisane studije primene tofacitiniba kod trudnica. Pokazano je teratogeno dejstvo tofacitiniba kod pacova i kunića, kao i njegov uticaj na porođaj i perinatalni i postnatalni razvoj (videti odeljak 5.3).

Kao mera opreza, primena tofacitiniba tokom trudnoće je kontraindikovana (videti odeljak 4.3).

Žene u reproduktivnom periodu/kontracepcija kod žena

Žene u reproduktivnom periodu treba savetovati da koriste efektivnu kontracepciju tokom terapije tofacitinibom i najmanje do 4 nedelje nakon poslednje doze.

Dojenje

Nije poznato da li se tofacitinib izlučuje u majčino mleko. Rizik po odojče se ne može isključiti. Tofacitinib se izlučuje u mleko pacova u periodu laktacije (videti odeljak 5.3). Kao mera opreza, primena tofacitiniba tokom dojenja je kontraindikovana (videti odeljak 4.3).

Plodnost

Nisu sprovedena formalna ispitivanja potencijalnog uticaja na plodnost kod ljudi. Tofacitinib je negativno uticao na plodnost ženki, ali ne i na plodnost mužjaka kod pacova (videti odeljak 5.3).

Lek Xeljanz nema ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

Sažetak bezbednosnog profila

Reumatoidni artritis

Najučestalije ozbiljne neželjene reakcije bile su ozbiljne infekcije (videti odeljak 4.4). U ispitivanju dugoročne bezbednosti po celokupnu izloženu populaciju, najučestalije ozbiljne infekcije prijavljene tokom primene tofacitiniba bile su pneumonija (1,7%), herpes zoster (0,6%), infekcija urinarnog trakta (0,4%), celulitis (0,4%), divertikulitis (0,3%) i apendicitis (0,2%). Oportunističke infekcije prijavljene tokom primene tofacitiniba bile su tuberkuloza i druge mikobakterijske infekcije, kriptokoke, histoplazmoza, ezofagealna kandidijaza, multidermatomalni herpes zoster, citomegalovirus infekcija, infekcije BK virusom i listerioza. Neki pacijenti su imali diseminovano, a ne lokalizovano oboljenje. Moguća je pojava i drugih ozbiljnih infekcija koje nisu prijavljene u kliničkim studijama (npr. kokcidioidomikoza).

Najčešće prijavljivane neželjene reakcije tokom prva 3 meseca u dvostruko slepim kliničkim studijama kontrolisanim placebom ili metotreksatom bile su glavobolja (3,9%), infekcije gornjeg respiratornog trakta (3,8%), virusna infekcija gornjeg respiratornog trakta (3,3%), dijareja (2,9%), mučnina (2,7%) i hipertenzija

(2,2%).

Udeo pacijenata koji su prekinuli terapiju zbog pojave neželjenih reakcija tokom prva 3 meseca u dvostruko slepim studijama kontrolisanim placebom ili metotreksatom, iznosio je 3,8% kod pacijenata koji su uzimali tofacitinib. Najčešće infekcije koje su dovele do prekida terapije tokom prva 3 meseca u kontrolisanim kliničkim ispitivanjima bile su herpes zoster (0,19%) i pneumonija (0,15%).

Psorijazni artritis

Bezbednosni profil zabeležen kod pacijenata sa aktivnim psorijaznim artritisom na terapiji tofacitinibom bio je generalno u skladu sa bezbednosnim profilom zabeleženim kod pacijenata sa reumatoidinim artritisom na terapiji tofacitinibom.

Ankilozirajući spondilitis

Bezbednosni profil zabeležen kod pacijenata sa aktivnim ankilozirajućim spondilitisom na terapiji tofacitinibom bio je generalno u skladu sa bezbednosnim profilom zabeleženim kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom na terapiji tofacitinibom.

Ulcerozni kolitis

Najčešće prijavljivane neželjene reakcije u studijama sa primenom početne doze tofacitiniba od 10 mg dva puta dnevno bile su glavobolja, nazofaringitis, mučnina i artralgija.

Najčešće kategorije ozbiljnih neželjenih reakcija u studijama sa primenom početne doze, kao i doze održavanja, u svim grupama koje su primale tofacitinib ili placebo, bile su gastrointestinalni poremećaji i infekcije, a najčešća ozbiljna neželjena reakcija bila je pogoršanje ulceroznog kolitisa.

Bezbednosni profil zabeležen kod pacijenata sa ulceroznim kolitisom na terapiji tofacitinibom bio je generalno u skladu sa bezbednosnim profilom tofacitiniba zabeleženim kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Neželjene reakcije navedene u tabeli u nastavku zabeležene su u kliničkim studijama kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom, psorijaznim artritisom, ankilozirajućim spondilitisom i ulceroznim kolitisom i prikazane su prema klasi sistema organa (engl. System Organ Class, SOC) i kategorijama učestalosti, definisanih prema sledećoj konvenciji: veoma često (1/10), često ( 1/100 do <1/10), povremeno (1/1000 do <1/100), retko (1/10000 do <1/1000), veoma retko (<1/10000), nepoznata učestalost (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka). U okviru svake grupe učestalosti, neželjene reakcije su prikazane prema opadajućem stepenu ozbiljnosti.

Tabela 8: Neželjene reakcije

* Podaci iz spontanih prijava neželjenih reakcija.

** Venska tromboembolija uključuje PE, DVT i retinalnu vensku trombozu.

Opis odabranih neželjenih reakcija

Venska tromboembolija

Reumatoidni artritis

U velikoj, randomizovanoj postmarketinškoj studiji praćenja bezbednosti leka kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom starosti 50 godina i više, sa bar još jednim dodatnim faktorom kardiovaskularnog rizika, venska tromboembolija zabeležena je sa povećanom i dozno-zavisnom učestalošću kod pacijenata lečenih tofacitinibom u poređenju sa pacijentima lečenim TNF inhibitorima. Većina ovih događaja je bila ozbiljna, a neki su završilii smrtnim ishodom. U interim analizi bezbednosti, incidenca (95% CI) plućne embolije kod primene tofacitiniba u dozi od 10 mg dva puta dnevno bila je 0,54 (0,32-0.87), kod primene tofacitiniba u dozi od 5 mg dva puta dnevno bila je 0,27 (0,12-0,52) i kod primene TNF inhibitora bila je 0,09 (0,02-0,26) pacijenata sa događajima na 100 pacijent-godina. U poređenju sa TNF inhibitorima, hazard ratio(HR) za plućnu emboliju iznosio je 5,96 (1,75 – 20,33) kod primene tofacitiniba u dozi od 10 mg primenjen dva puta dnevno i 2,99 (0,81 – 11,06) kod primene tofacitiniba u dozi od 5 mg primenjen dva puta dnevno (videti odeljak 5.1).

U analizi podgrupe pacijenata sa faktorima rizika za pojavu venske tromboembolije u gore pomenutoj interim analizi studije, rizik od pojave plućne embolije dodatno je povećan. U poređenju sa TNF inhibitorima, HR za plućnu emboliju iznosio je 9,14 (2,11 – 39,56) za dozu tofacitiniba u dozi od 10 mg dva puta dnevno i 3,92 (0,83 – 18,48) kod primene tofacitiniba u dozi od 5 mg dva puta dnevno.

Ankilozirajući spondilitis

U randomizovanim kontrolisanim kliničkim studijama kombinovane faze 2 i faze 3 nije bilo VTE događaja kod 420 pacijenata (233 pacijent-godine praćenja) koji su primali tofacitinib najviše 48 nedelja.

Ulcerozni kolitis

U produžetku kliničkog ispitivanja ulceroznog kolitisa koje je u toku, zabeleženi su slučajevi plućne embolije i duboke venske tromboze kod pacijenata koji su uzimali tofacitinib u dozi od 10 mg dva puta dnevno i koji su imali osnovni(e) faktor(e) rizika za razvoj venske tromboembolije.

Infekcije (uopšteno)

Reumatoidni artritis

U kontrolisanim kliničkim studijama faze 3, stope ispoljavanja infekcija tokom 0-3 meseca u grupama koje su primale monoterapiju tofacitinibom u dozama od 5 mg dva puta dnevno (ukupno 616 pacijenata) i 10 mg dva puta dnevno (ukupno 642 pacijenta) iznosile su 16,2% (100 pacijenata) i 17,9% (115 pacijenata) u poređenju sa 18,9% (23 pacijenta) u grupi koja je primala placebo (ukupno 122 pacijenta). U kontrolisanim kliničkim studijama faze 3 sa pratećim DMARD lekovima, stope infekcija tokom 0-3 meseca u grupama koje su primale tofacitinib uz DMARD lekove u dozama od 5 mg dva puta dnevno (ukupno 973 pacijenta) i 10 mg dva puta dnevno (ukupno 969 pacijenata), iznosile su 21,3% (207 pacijenata) i 21,8% (211 pacijenata) u poređenju sa 18,4% (103 pacijenta) u grupi koja je primala placebo i DMARD lekove (ukupno 559 pacijenata).

Najčešće su prijavljivane infekcije gornjeg respiratornog trakta i nazofaringitis (3,7%, odnosno 3,2%).

Ukupna stopa učestalosti infekcija prilikom terapije tofacitinibom u populaciji svih izloženih pacijenata kod kojih je ispitivana dugoročna bezbednost (ukupno 4867 pacijenata) iznosila je 46,1 pacijenta sa neželjenim događajima na 100 pacijent-godina (43,8 pacijenata sa neželjenim događajima pri dozi od 5 mg dva puta dnevno, odnosno 47,2 pacijenta sa neželjenim događajima pri dozi od 10 mg dva puta dnevno). Za pacijente (ukupno 1750) na monoterapiji, stopa je iznosila 48,9 pacijenata sa neželjenim događajima na 100 pacijent- godina pri dozi od 5 mg dva puta dnevno, odnosno 41,9 pacijenata sa neželjenim događajima na 100 pacijent-godina pri dozi od 10 mg dva puta dnevno. Za pacijente (ukupno 3117) na terapiji sa pratećim DMARD lekovima stopa je iznosila 41,0 pacijenata sa neželjenim događajima na 100 pacijent-godina pri dozi od 5 mg dva puta dnevno, odnosno 50,3 pacijenta sa neželjenim događajima na 100 pacijent-godina pri dozi od 10 mg dva puta dnevno.

Ankilozirajući spondilitis

U kliničkim studijama kombinovane faze 2 i faze 3, tokom perioda kontrolisanog placebom od najviše 16 nedelja, učestalost infekcija u grupi koja je primala tofacitinib od 5 mg dva puta dnevno (185 pacijenata) iznosila je 27,6%, a učestalost u grupi koja je primala placebo (187 pacijenata) iznosila je 23,0%. U kliničkim studijama kombinovane faze 2 i faze 3, među 316 pacijenata koji su lečeni tofacitinibom od 5 mg dva puta dnevno tokom do 48 nedelja, učestalost infekcija je iznosila 35,1%.

Ulcerozni kolitis

U randomizovanoj studiji faze 2/3 sa primenom početne doze tofacitiniba u trajanju od 8 nedelja, procenat pacijenata kod kojih su se razvile infekcije bio je 21,1% (198 pacijenata) u grupi koja je dobijala dozu od 10 mg tofacitiniba dva puta dnevno, u poređenju sa placebo grupom u kojoj je ovaj procenat iznosio 15,2% (43 pacijenta). U randomizovanoj studiji faze 3 sa primenom doze održavanja tofacitiniba u trajanju od 52 nedelje, procenat pacijenata kod kojih su se razvile infekcije bio je 35,9% (71 pacijent) u grupi koja je dobijala dozu od 5 mg tofacitiniba dva puta dnevno i 39,8% (78 pacijenata) u grupi koja je dobijala dozu od 10 mg tofacitiniba dva puta dnevno, u poređenju sa placebo grupom u kojoj je ovaj procenat iznosio 24,2% (48 pacijenata).

Na osnovu sveukupnog terapijskog iskustva sa tofacitinibom, najčešće prijavljena infekcija bila je nazofaringitis, koji se javio kod 18,2% pacijenata (211 pacijenata).

Na osnovu sveukupnog terapijskog iskustva sa tofacitinibom, ukupna stopa pojave infekcija iznosila je 60,3 događaja na 100 pacijent-godina (uključujući 49,4% pacijenata; ukupno 572 pacijenta).

Ozbiljne infekcije

Reumatoidni artritis

U kontrolisanim kliničkim studijama, koje su trajale 6 meseci i 24 meseca, stopa učestalosti ozbiljnih infekcija u grupi koja je primala monoterapiju tofacitinibom u dozi od 5 mg dva puta dnevno iznosila je 1,7 pacijenata sa neželjenim događajima na 100 pacijent-godina. U grupi koja je primala monoterapiju tofacitinibom u dozi od 10 mg dva puta dnevno, stopa učestalosti ozbiljnih infekcija je iznosila 1,6 pacijenata sa neželjenim događajima na 100 pacijent-godina, stopa učestalosti je iznosila 0 pacijenata sa neželjenim događajima na 100 pacijent-godina za grupu koja je primala placebo a 1,9 pacijenata sa neželjenim događajima na 100 pacijent-godina za grupu koja je primala metotreksat.

U studijama u trajanju od 6, 12 ili 24 meseca, stope učestalosti ozbiljnih infekcija u grupama koje su primale tofacitinib i DMARD lekove u dozama od 5 mg dva puta dnevno i 10 mg dva puta dnevno iznosile su 3,6, odnosno 3,4 pacijenta sa neželjenim događajima na 100 pacijent-godina, u poređenju sa 1,7 pacijenata sa neželjenim događajima na 100 pacijent-godina u grupi koja je primala placebo i DMARD lekove.

Kad je reč o populaciji svih izloženih pacijenata kod kojih je ispitivana dugoročna bezbednost, ukupne stope učestalosti ozbiljnih infekcija iznosile su 2,4 i 3,0 pacijenta sa neželjenim događajima na 100 pacijent-godina za grupe koje su primale tofacitinib u dozama od 5 mg, odnosno 10 mg dva puta dnevno. Najčešće ozbiljne infekcije obuhvatale su pneumoniju, herpes zoster, infekciju urinarnog trakta, celulitis, gastroenteritis i divertikulitis. Prijavljeni su slučajevi oportunističkih infekcija (videti odeljak 4.4).

Ankilozirajući spondilitis

U kliničkim studijama kombinovane faze 2 i faze 3, među 316 pacijenata lečenih tofacitinibom od 5 mg dva puta dnevno tokom do 48 nedelja, došlo je do jedne ozbiljne infekcije (aseptičnog meningitisa), što daje stopu od 0,43 pacijenta sa događajima za 100 pacijent-godina.

Ulcerozni kolitis

Stope učestalosti i vrste ozbiljnih infekcija zabeležene u kliničkim studijama kod pacijenata sa ulceroznim kolitisom koji su primali tofacitinib kao monoterapiju uglavnom su bile slične onima koje su prijavljene u kliničkim studijama kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom.

Ozbiljne infekcije kod starijih pacijenata

Od 4271 pacijenta sa reumatoidnim artritisom koji su učestvovali u studijama I-VI (videti odeljak 5.1), ukupno 608 pacijenata obolelih od reumatoidnog artritisa imalo je 65 i više godina, uključujući 85 pacijenata od 75 i više godina. Učestalost ozbiljnih infekcija među pacijentima starosti 65 i više godina koji su primali tofacitinib bila je veća nego kod pacijenata mlađih od 65 godina (4,8 na 100 pacijent-godina u odnosu na 2,4 na 100 pacijent-godina).

Usled povećane učestalosti infekcija kod starijih osoba uopšte, potreban je oprez prilikom primene leka kod ovih pacijenata (videti odeljak 4.4).

Ozbiljne infekcije iz neintervencijske studije bezbednosti nakon puštanja leka u promet

Podaci koji su dobijeni iz neintervencijske studije bezbednosti leka nakon puštanja u promet, u kojoj je procenjivan tofacitinib kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom iz registra (US Corrona), pokazali su da je zabeležena brojčano veća incidenca ozbiljnih infekcija kod primene tablete sa produženim oslobađanjem od 11 mg jednom dnevno u poređenju sa primenom film tablete od 5 mg dva puta dnevno. Opšte incidence (95 % CI) (tj. koja nije prilagođena prema uzrastu ili polu) prema dostupnosti za svaku od formulacija u 12. mesecu nakon početka lečenja iznosile su 3,45 (1,93; 5,69) i 2,78 (1,74; 4,21), dok su u

36. mesecu iznosile 4,71 (3,08; 6,91) i 2,79 (2,01; 3,77) pacijenata sa događajima na 100 pacijent-godina u grupi koja je primala tabletu sa produženim oslobađanjem od 11 mg jednom dnevno, odnosno grupi koja je primala film tabletu od 5 mg dva puta dnevno. Hazard ratio koji nije prilagođen iznosio je 1,30 (95% CI: 0,67; 2,50) u 12. mesecu i 1,93 (95% CI: 1,15; 3,24) u 36. mesecu kod primene tablete sa produženim oslobađanjem u dozi od 11 mg jednom dnevno, u poređenju sa primenom film tablete od 5 mg dva puta dnevno. Podaci se zasnivaju na malom broju pacijenata sa događajima koji su zabeleženi sa relativno velikim intervalima pouzdanosti i ograničenim vremenom praćenja.

Reaktivacija virusa

Pacijenti lečeni tofacitinibom koji su poreklom iz Japana ili Koreje, pacijenti sa dugotrajnim reumatoidnim artritisom koji su prethodno primali dva ili više bioloških DMARD lekova, pacijenti kod kojih je apsolutni broj limfocita (ALC) manji od 1000 ćelija/mm3 ili pacijenti koji primaju tofacitinib u dozi od 10 mg dva puta dnevno, mogu imati povećan rizik od infekcije herpes zoster virusom (videti odeljak 4.4).

U velikoj (N=4362) randomizovanoj postmarketinškoj studiji bezbednosti leka, kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom starosti 50 godina ili više, sa bar još jednim dodatnim kardiovaskularnim faktorom rizika, zabeleženo je povećanje herpes zoster događaja kod pacijenata lečenih tofacitinibom u poređenju sa TNF inhibitorima. Incidence (95% CI) za herpes zoster kod primene tofacitiniba od 5 mg dva puta dnevno,

tofacitiniba od 10 mg dva puta dnevno i TNF inhibitora iznosile su 3,75 (3,22, 4,34); 3,94 (3,38, 4,57);

odnosno 1,18 (0,90, 1,52) pacijenata sa događajima na 100 pacijent-godina.

Laboratorijski testovi

Limfociti

U kontrolisanim kliničkim studijama kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom, potvrđeno smanjenje ALC na manje od 500 ćelija/mm3 zabeleženo je kod 0,3% pacijenata, dok su vrednosti ALC između 500 i 750 ćelija/mm3 zabeležene kod 1,9% pacijenata, za kombinovane podatke o primeni doze od 5 mg dva puta dnevno i 10 mg dva puta dnevno.

U populaciji pacijenata sa reumatoidinim artritisom kod kojih je ispitivana dugoročna bezbednost, potvrđeno smanjenje ALC na manje od 500 ćelija/mm3 zabeleženo je kod 1,3% pacijenata, dok su vrednosti ALC između 500 i 750 ćelija/mm3 zabeležene kod 8,4% pacijenata, za kombinovane podatke o primeni doze od 5 mg dva puta dnevno i 10 mg dva puta dnevno.

Potvrđeno smanjenje ALC ispod 750 ćelija/mm3 povezano je sa povećanom učestalošću ozbiljnih infekcija (videti odeljak 4.4).

Promene u ALC uočene tokom terapije tofacitinibom u kliničkim studijama kod pacijenata sa ulceroznim kolitisom bile su slične promenama uočenim u kliničkim studijama kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom.

Neutrofili

U kontrolisanim kliničkim studijama kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom potvrđeno smanjenje ANC na manje od 1000 ćelija/mm3 zabeleženo je kod 0,08% pacijenata, za kombinovane podatke o primeni doze od 5 mg dva puta dnevno i 10 mg dva puta dnevno. Ni u jednoj grupi pacijenata nije zabeleženo potvrđeno smanjenje ANC na manje od 500 ćelija/mm3. Nije bilo jasne povezanosti između neutropenije i pojave ozbiljnih infekcija.

U populaciji pacijenata sa reumatoidnim artritisom kod kojih je ispitivana dugoročna bezbednost, tip i učestalost potvrđenih smanjenja ANC bili su u skladu sa podacima uočenim u kontrolisanim kliničkim studijama (videti odeljak 4.4).

Promene u ANC uočene tokom terapije tofacitinibom u kliničkim studijama kod pacijenata sa ulceroznim kolitisom bile su slične promenama uočenim u kliničkim studijama kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom.

Trombociti

Pacijenti u kontrolisanim kliničkim studijama faze 3 (RA, PsA, AS, UC) morali su da imaju broj trombocita

≥ 100000 ćelija/mm3 da bi zadovoljili kriterijume za uključivanje u studiju. Zbog toga nema dostupnih informacija o pacijentima sa brojem trombocita < 100000 ćelija/mm3 pre početka lečenja tofacitinibom.

Ispitivanja enzima jetre

Potvrđeno povećanje vrednosti enzima jetre veće od 3 puta u odnosu na gornju granicu referentnih vrednosti (engl. upper limit of normal - ULN) (3 x ULN) zabeleženo je sa povremenom učestalošću kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom. Povećanje vrednosti enzima jetre se ublažilo ili normalizovalo izmenom režima lečenja kod ovih pacijenata, npr. smanjenjem doze istovremeno primenjenih DMARD lekova, odnosno prekidom primene ili smanjenjem doze tofacitiniba.

U kontrolisanom delu studije reumatoidnog artritisa faze 3 uz monoterapiju (0–3 meseca) (studija I, videti odeljak 5.1), povećanje vrednosti ALT veće od 3 x ULN primećeno je kod 1,65% pacijenata koji su primali placebo, kod 0,41% pacijenata koji su primali tofacitinib u dozi od 5 mg dva puta dnevno, kao i kod 0% pacijenata koji su primali tofacitinib u dozi od 10 mg dva puta dnevno. U ovoj studiji povećanje vrednosti AST veće od 3 x ULN primećeno je kod 1,65% pacijenata koji su primali placebo, kod 0,41% pacijenata koji su primali tofacitinib u dozi od 5 mg dva puta dnevno, kao i kod 0% pacijenata koji su primali tofacitinib u dozi od 10 mg dva puta dnevno.

U studiji reumatoidnog artritisa faze 3 uz monoterapiju (0-24 meseca) (studija VI, videti odeljak 5.1), povećanje vrednosti ALT veće od 3 x ULN primećeno je kod 7,1% pacijenata koji su primali metotreksat, kod 3,0% pacijenata koji su primali tofacitinib u dozi od 5 mg dva puta dnevno, kao i kod 3,0% pacijenata koji su primali tofacitinib u dozi od 10 mg dva puta dnevno. U ovoj studiji povećanje vrednosti AST veće od 3 x ULN primećeno je kod 3,3% pacijenata koji su primali metotreksat, kod 1,6% pacijenata koji su primali tofacitinib u dozi od 5 mg dva puta dnevno, kao i kod 1,5% pacijenata koji su primali tofacitinib u dozi od 10 mg dva puta dnevno.

U kontrolisanom delu studije reumatoidnog artritisa faze 3 sa pratećim DMARD lekovima (0–3 meseca) (studije II–V, videti odeljak 5.1), povećanje vrednosti ALT veće od 3 x ULN primećeno je kod 0,9% pacijenata koji su primali placebo, kod 1,24% pacijenata koji su primali tofacitinib u dozi od 5 mg dva puta dnevno, kao i kod 1,14% pacijenata koji su primali tofacitinib u dozi od 10 mg dva puta dnevno. U ovoj studiji povećanje vrednosti AST veće od 3 x ULN primećeno je kod 0,72% pacijenata koji su primali placebo, kod 0,5% pacijenata koji su primali tofacitinib u dozi od 5 mg dva puta dnevno, kao i kod 0,31% pacijenata koji su primali tofacitinib u dozi od 10 mg dva puta dnevno.

U produžetku dugotrajnih studija reumatoidnog artritisa uz monoterapiju, povećanje vrednosti ALT veće od 3 x ULN primećeno je kod 1,1% pacijenata koji su primali tofacitinib u dozi od 5 mg dva puta dnevno, odnosno kod 1,4% pacijenata koji su primali tofacitinib u dozi od 10 mg dva puta dnevno. Povećanje vrednosti AST veće od 3 x ULN primećeno je kod < 1,0% u grupama koje su primale tofacitinib u dozama od 5 mg, odnosno 10 mg dva puta dnevno.

U produžetku dugotrajnih studija reumatoidnog artritisa sa pratećim DMARD lekovima, povećanje vrednosti ALT veće od 3 x ULN primećeno je kod 1,8% pacijenata koji su primali tofacitinib u dozi od 5 mg dva puta dnevno, odnosno kod 1,6% pacijenata koji su primali tofacitinib u dozi od 10 mg dva puta dnevno. Povećanje vrednosti AST veće od 3 x ULN primećeno je kod <1,0% u grupama koje su primale tofacitinib u dozama od 5 mg, odnosno 10 mg dva puta dnevno.

U velikoj (N=4362) randomizovanoj postmarketinškoj studiji bezbednosti leka, kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom starosti 50 godina ili više, sa bar još jednim dodatnim kardiovaskularnim faktorom rizika, povećanje vrednosti ALT veće od ili jednako 3 x ULN zabeleženo je kod 6,01%, 6,54% i 3,77% pacijenata koji su primali tofacitinib u dozi od 5 mg dva puta dnevno, tofacitinib u dozi od 10 mg dva puta dnevno, odnosno TNF inhibitore. Povećanje AST veće od ili jednako 3 x ULN primećeno je kod 3,21%, 4,57% i 2,38% pacijenata koji su primali tofacitinib u dozi od 5 mg dva puta dnevno, tofacitinib u dozi od 10 mg dva puta dnevno, odnosno TNF inhibitore.

Promene u vrednostima enzima jetre uočene tokom terapije tofacitinibom u kliničkim studijama kod pacijenata sa ulceroznim kolitisom bile su slične promenama uočenim u kliničkim studijama kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom.

Lipidi

Povećanje vrednosti parametara lipida (ukupni holesterol, LDL holesterol, HDL holesterol, trigliceridi) prvi put je procenjeno u prvom mesecu nakon početka primene tofacitiniba u dvostruko slepim kliničkim studijama reumatoidnog artritisa. U tom trenutku su primećena povećanja, a kasnije je održana stabilnost u vredostima parametara.

Promene u parametrima lipida od početka do kraja (6–24 meseca) kontrolisanih kliničkih studija reumatoidnog artritisa sažeto su prikazane u nastavku:

• Srednje vrednosti LDL holesterola povećane su u 12. mesecu za 15% u grupi koja je primala tofacitinib 5 mg dva puta dnevno i za 20% u grupi koja je primala tofacitinib 10 mg dva puta dnevno, odnosno povećane su u 24. mesecu za 16% u grupi koja je primala tofacitinib 5 mg dva puta dnevno i 19% u grupi koja je primala tofacitinib 10 mg dva puta dnevno.
• Srednje vrednosti HDL holesterola povećane su u 12. mesecu za 17% u grupi koja je primala tofacitinib 5 mg dva puta dnevno i za 18% u grupi koja je primala tofacitinib 10 mg dva puta dnevno, odnosno

povećane su u 24. mesecu za 19% u grupi koja je primala tofacitinib 5 mg dva puta dnevno i za 20% u grupi koja je primala tofacitinib 10 mg dva puta dnevno.

Nakon prekida primene tofacitiniba koncentracije lipida su se vratile na početnu vrednost.

Odnosi srednjih vrednosti LDL holesterola/HDL holesterola i apolipoproteina B (ApoB)/ApoA1 suštinski su nepromenjeni kod pacijenata koji su primali tofacitinib.

U kontrolisanoj kliničkoj studiji kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom, povećane vrednosti LDL holesterola i ApoB vratile su se na početne vrednosti kada je uvedena terapija statinima.

U populaciji pacijenata sa reumatoidnim artritisom, kod kojih je ispitivana dugoročna bezbednost, povećanja parametara lipida bila su u skladu sa podacima uočenim u kontrolisanim kliničkim studijama.

U velikoj (N=4362) randomizovanoj postmarketinškoj studiji bezbednosti leka, kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom starosti 50 godina ili više, sa bar još jednim dodatnim kardiovaskularnim faktorom rizika, promene u parametrima lipida od početne vrednosti do 24 meseca su sažete u nastavku:

• srednje vrednosti LDL holesterola povećane su za 13,80%, 17,04% i 5,50% kod pacijenata koji su primali tofacitinib 5 mg dva puta dnevno, tofacitinib 10 mg dva puta dnevno, odnosno TNF inhibitor, u

12. mesecu. U 24. mesecu, povećanje je bilo 12,71%. 18,14%, odnosno 3,64%;

• srednje vrednosti HDL holesterola povećane su za 11,71%, 13,63% i 2,82% kod pacijenata koji su primali tofacitinib 5 mg dva puta dnevno, tofacitinib 10 mg dva puta dnevno, odnosno TNF inhibitor, u

12. mesecu. U 24. mesecu povećanje je bilo 11,58%, 13,54%, odnosno 1,42%.

Promene u vrednostima parametara lipida uočene tokom terapije tofacitinibom u kliničkim studijama kod pacijenata sa ulceroznim kolitisom bile su slične promenama uočenim u kliničkim studijama kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom.

Infarkt miokarda

Reumatoidni artritis

U velikoj (N=4362) randomizovanoj postmarketinškoj studiji bezbednosti leka, kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom starosti 50 godina ili više, sa bar još jednim dodatnim kardiovaskularnim faktorom rizika, incidence (95% CI) za infarkt miokarda bez smrtnog ishoda pri primeni tofacitiniba u dozi od 5 mg dva puta dnevno, primeni tofacitiniba u dozi od 10 mg dva puta dnevno i primeni TNF inhibitora, iznosile su 0,37 (0,22, 0,57), 0,33 (0,19, 0,53), odnosno 0,16 (0,07, 0,31) pacijenata sa događajima na 100 pacijent- godina. Prijavljeno je nekoliko infarkta miokarda sa smrtnim ishodom sa incidencom sličnom kod pacijenata lečenih tofacitinibom u poređenju sa TNF inhibitorima (videti odeljke 4.4 i 5.1). U okviru studije je bilo neophodno pratiti barem 1500 pacijenata u periodu od 3 godine.

Maligniteti sa izuzetkom nemelanomskog kancera kože

Reumatoidni artritis

U velikoj (N=4362) randomizovanoj postmarketinškoj studiji bezbednosti leka, kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom starosti 50 godina ili više, sa bar još jednim dodatnim kardiovaskularnim faktorom rizika, stope incidence (95% CI) za kancer pluća pri uzimanju tofacitiniba od 5 mg dva puta dnevno, tofacitiniba od 10 mg dva puta dnevno i TNF inhibitora iznosile su 0,23 (0,12, 0,40), 0,32 (0,18, 0,51),

odnosno 0,13 (0,05, 0,26) pacijenata sa događajima na 100 pacijent-godina (videti odeljke 4.4 i 5.1). U okviru studije je bilo neophodno pratiti barem 1500 pacijenata u periodu od 3 godine.

Stope incidence (95% CI) za limfom kod uzimanja tofacitiniba od 5 mg dva puta dnevno, tofacitiniba od 10 mg dva puta dnevno i TNF inhibitora iznosile su 0,07 (0,02, 0,18), 0,11 (0,04, 0,24), odnosno 0,02 (0,00,

0,10) pacijenata sa događajima na 100 pacijent-godina (videti odeljke 4.4 i 5.1). Pedijatrijska populacija

Poliartikularni juvenilni idiopatski artritis i juvenilni PsA

Neželjene reakcije kod pacijenata sa JIA u programu kliničkog razvoja bile su dosledne po tipu i učestalosti sa onima koje su viđene kod odraslih pacijenata sa reumatoidnim artritisom, sa izuzetkom nekih infekcija (grip, faringitis, sinuzitis, virusna infekcija) i gastrointestinalnih ili opštih poremećaja (bolovi u stomaku, mučnina, povraćanje, pireksija, glavobolja, kašalj), koji su bili češći kod pedijatrijske populacije sa JIA. Metotreksat je bio najčešći istovremeno primenjivani csDMARD (1. dana, 156 od 157 pacijenata koji primaju csDMARD, primilo je MTX). Nema dovoljno podataka o bezbednosnom profilu tofacitiniba kada se primenjuje istovremeno sa bilo kojim drugim csDMARD.

Infekcije

U dvostruko slepom delu pivotalnog ispitivanja faze 3 (studija JIA-I), infekcija je bila najčešće prijavljivana neželjena reakcija (44,3%). Infekcije su uglavnom bile blage do umerene težine.

U integrisanoj populaciji za analizu bezbednosti, 7 pacijenata je imalo ozbiljne infekcije tokom lečenja tofacitinibom u periodu izveštavanja (do 28 dana nakon poslednje doze ispitivanog leka), što predstavlja incidencu od 1,92 pacijenata sa događajima na 100 pacijent-godina: pneumonija, epiduralni empijem (sa sinuzitisom i subperiostalnim apscesom), pilonidalna cista, apendicitis, pijelonefritis uzrokovan Escherichiom, apsces ekstremiteta i infekcija urinarnog trakta.

U integrisanoj populaciji za analizu bezbednosti, 3 pacijenta su tokom perioda izveštavanja imali događaje herpes zostera koji nisu bili ozbiljnog karaktera, što predstavlja incidence od 0,82 pacijenta sa događajima na 100 pacijent-godina. Jedan (1) dodatni pacijent je imao ozbiljni slučaj herpes zostera van perioda izveštavanja.

Hepatični događaji

Pacijenti u pivotalnoj studiji JIA morali su da imaju vrednosti AST-a i ALT-a manje od 1,5 puta od gornje granice normalne vrednosti da bi bili prihvatljivi za uključivanje u studiju. U integrisanoj populaciji za analizu bezbednosti, bila su 2 pacijenta sa povećanim vrednostima ALT ≥ 3 puta većim od ULN tokom 2 uzastopne posete. Nijedan događaj nije ispunio kriterijume Hy-ovog zakona. Oba pacijenta su bila na terapiji metotreksatom i svaki događaj se povukao nakon prekida terapije metotreksatom i trajnog prekida primene tofacitiniba.

Laboratorijske analize

Promene u rezultatima laboratorijskih analiza kod pacijenata sa JIA u programu kliničkog razvoja bile su u skladu sa onima koje su zabeležene kod odraslih pacijenata sa reumatoidnim artritisom. Pacijenti u pivotalnoj studiji JIA morali su da imaju broj trombocita ≥ 100000 ćelija/mm3 da bi bili prihvatljivi za uključivanje u studiju, pa samim tim nema dostupnih informacija za pacijente obolele od JIA sa brojem trombocita < 100000 ćelija/mm3 pre početka lečenja tofacitinibom.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

U slučaju predoziranja preporučuje se praćenje znakova i simptoma neželjenih reakcija. Ne postoji specifični antidot kod predoziranja tofacitinibom. Terapija treba da bude simptomatska i suportivna.

Farmakokinetički podaci dobijeni primenom pojedinačne doze do 100 mg uključujući i dozu od 100 mg kod zdravih ispitanika ukazuju na to da se više od 95% primenjene doze eliminiše u roku od 24 sata.

Farmakoterapijska grupa: imunosupresivi; selektivni imunosupresivi.

ATC šifra: L04AA29 Mehanizam dejstva

Tofacitinib je snažan, selektivni inhibitor iz JAK grupe lekova. U enzimskim ispitivanjima, tofacitinib inhibira JAK1, JAK2, JAK3 i u manjoj meri TyK2. S druge strane, tofacitinib ispoljava visok stepen selektivnosti prema drugim kinazama u humanom genomu. U humanim ćelijama, tofacitinib prevashodno inhibira signale heterodimernih receptora citokina koji se povezuju sa JAK3 i/ili JAK1 funkcionalnom selektivnošću prema receptorima za citokine, koji šalju signale putem parova JAK2. Inhibicija JAK1 i JAK3 tofacitinibom slabi signalne puteve interleukina (IL-2, -4, -6, -7, -9, -15, -21) i interferona tipa I i tipa II, što dovodi do modulacije imunskog i zapaljenjskog odgovora.

Farmakodinamsko dejstvo

Kod pacijenata obolelih od reumatoidnog artritisa primena tofacitiniba u periodu do 6 meseci bila je povezana sa dozno zavisnim smanjenjem broja cirkulišućih NK (engl. natural killer) ćelija CD16/56+, uz procenjeno maksimalno smanjenje koje se postiže približno 8–10 nedelja nakon započinjanja terapije. Ove promene obično su se povlačile u roku od 2–6 nedelje nakon prekida terapije. Primena tofacitiniba bila je povezana sa dozno zavisnim povećanjem broja B-ćelija. Promene u broju cirkulišućih T-limfocita i podtipovima T-limfocita (CD3+, CD4+ i CD8+) bile su male i nekonzistentne.

Nakon dugotrajnog lečenja (medijana trajanja terapije tofacitinibom od približno 5 godina), medijana smanjenja broja CD4+ i CD8+ iznosila je 28%, odnosno 27% u poređenju sa početnim vrednostima. Za razliku od uočenog smanjenja nakon kratkotrajne terapije, medijana povećanja broja CD16/56+ NK ćelija iznosila je 73% u odnosu na početne vrednosti. Broj CD19+ B-ćelija nije se dodatno povećao nakon dugotrajne terapije tofacitinibom. Promene broja svih podtipova limfocita vratile su se na početnu vrednost nakon privremenog prekida terapije. Nije bilo dokaza o povezanosti ozbiljnih ili oportunističkih infekcija ili herpes zoster virusa sa brojem podtipova limfocita (videti odeljak 4.2 za praćenje apsolutnog broja limfocita).

Promene u ukupnim koncentracijama IgG, IgM i IgA u serumu tokom primene tofacitiniba kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom u periodu od 6 meseci bile su male, nezavisne od doze i slične onima uočenim kod pacijenata koji su primali placebo, što ukazuje na odsustvo sistemske humoralne supresije.

Nakon terapije tofacitinibom kod pacijenata obolelih od reumatoidnog artritisa primećeno je brzo opadanje vrednosti C-reaktivnog proteina (CRP) u serumu, a ovaj efekat se održavao tokom celokupnog trajanja terapije. Primećena odstupanja u CRP vrednostima tokom terapije tofacitinibom ne prestaju u potpunosti u roku od 2 nedelje nakon prekida uzimanja leka, što ukazuje na duže trajanje farmakodinamskog dejstva u poređenju sa poluvremenom eliminacije.

Ispitivanja vakcina

U kontrolisanoj kliničkoj studiji kod pacijenata obolelih od reumatoidnog artritisa koji su započeli terapiju tofacitinibom u dozi od 10 mg dva puta dnevno ili placebo, broj odgovora na vakcinu protiv gripa bio je sličan u obe ispitivane grupe: tofacitinib (57%) i placebo (62%). Za pneumokoknu polisaharidnu vakcinu broj odgovora bio je sledeći: 32% kod pacijenata na istovremenoh terapiji tofacitinibom i metotreksatom; 62% za monoterapiju tofacitinibom, 62% za monoterapiju metotreksatom i 77% za placebo. Klinički značaj ovih rezultata nije poznat, ali slični rezultati su primećeni i u posebnoj studiji sa vakcinom protiv gripa i pneumokoknom polisaharidnom vakcinom kod pacijenata koji su bili na dugotrajnoj terapiji tofacitinibom u dozi od 10 mg dva puta dnevno.

Kontrolisana studija sprovedena je kod pacijenata obolelih od reumatoidnog artritisa, uz primenu metotreksata, koji su imunizovani vakcinom sa živim atenuisanim virusom herpesa 2 do 3 nedelje pre započinjanja dvanaestonedeljne terapije tofacitinibom u dozi od 5 mg dva puta dnevno ili placebom. Dokaz humoralnih i ćelijski posredovanih odgovora na VZV primećen je i kod pacijenata koji su uzimali tofacitinib i onih koji su dobijali placebo nakon 6 nedelja. Ti odgovori bili su slični onima koji su primećeni kod zdravih dobrovoljaca starosti 50 i više godina. Kod pacijenta koji u anamnezi nije imao infekciju varičelom niti prisustvo antitela na varičelu pre početka terapije došlo je do diseminacije vakcinalnog soja varičele 16 dana nakon vakcinacije. Primena tofacitiniba je obustavljena, a pacijent se oporavio nakon lečenja standardnim dozama antivirusnih lekova. Kod tog pacijenta je nakon toga došlo do jakog, mada odloženog, humoralnog i ćelijskog odgovora na vakcinu (videti odeljak 4.4).

Klinička efikasnost i bezbednost

Reumatoidni artritis

Efikasnost i bezbednost film tableta tofacitiniba procenjivana je u 6 randomizovanih, dvostruko slepih, kontrolisanih multicentričnih studija kod pacijenata starijih od 18 godina sa dijagnozom aktivnog reumatoidnog artritisa prema kriterijumima Američkog koledža za reumatologiju (engl. American College of Rheumatology - ACR). U tabeli 9 prikazane su bitne informacije u vezi sa dizajnom ispitivanja i karakteristikama populacije.

Tabela 9: Faza 3 kliničkih studija tofacitiniba u dozama od 5 i 10 mg dva puta dnevno kod pacijenata obolelih od reumatoidnog artritisa

a. ≤ 3 nedeljne doze (prva MTX terapija).

b. Dozvoljeni su lekovi za malariju.

c. Ko-primarni parametri praćenja ishoda za efikasnost su sledeći: srednja promena u odnosu na početnu vrednost mTSS; procenat ispitanika kod kojih su postignuti ACR20 ili ACR70 odgovori; srednja promena u odnosu na početnu vrednost HAQ-DI; procenat ispitanika koji su postigli DAS28-4(ESR) < 2,6 (remisija).

mTSS = modifikovani ukupni Šarpov skor (engl. modified Total Sharp Score), ACR20(70) = poboljšanje ≥20% (≥70%) prema kriterijumima Američkog koledža za reumatologiju, DAS28 = indeks aktivnosti bolesti (engl. Disease Activity Score) za 28 zglobova, ESR = brzina sedimentacije eritrocita (engl. Erythrocyte Sedimentation Rate), HAQ-DI = upitnik o zdravstvenom stanju sa indeksom onesposobljenosti (engl. Health Assessment Questionnaire Disability Index), DMARD = antireumatski lek koji menja tok bolesti, IR = pacijent sa neadekvatnim odgovorom (engl. Inadequate Responder), csDMARD = konvencionalni sintetski DMARD, TNFi = inhibitor faktora nekroze tumora, NP = nije primenljivo, ADA = adalimumab, MTX = metotreksat

Klinički odgovor

ACR odgovor

Procenat pacijenata na terapiji tofacitinibom kod kojih je postignut ACR20, ACR50 i ACR70 odgovor u studijama ORAL Solo, ORAL Sync, ORAL Standard, ORAL Scan, ORAL Step, ORAL Start i ORAL Strategy prikazan je u tabeli 10. U svim ispitivanjima, pacijenti koji su primali tofacitinib u dozama od 5 mg ili 10 mg dva puta dnevno, imali su statistički značajne stope odgovora na ACR20, ACR50 i ACR70 u 3. i 6. mesecu u odnosu na pacijente koji su primali placebo (ili metotreksat u ORAL Start studiji).

Tokom studije ORAL Strategy, broj odgovora na primenu tofacitiniba u dozi od 5 mg dva puta dnevno u kombinaciji sa MTX bio je sličan broju odgovora na primenu adalimumaba u dozi 40 mg u kombinaciji sa MTX i u oba navedena slučaja veći od broja odgovora na primenu tofacitiniba u dozi od 5 mg dva puta dnevno.

Terapijski efekat bio je sličan bez obzira na status reumatoidnog faktora, uzrast, pol, rasu ili status bolesti. Vreme do ispoljavanja terapijskog efekta bilo je brzo (već tokom 2. nedelje u studijama ORAL Solo, ORAL Sync i ORAL Step), a jačina odgovora se povećavala sa trajanjem lečenja. Kao i u slučaju ukupnog ACR odgovora kod pacijenata koji su primali tofacitinib u dozama od 5 mg ili 10 mg dva puta dnevno, svaka od komponenti ACR odgovora se poboljšavala u odnosu na početnu vrednost, uključujući: broj bolnih i otečenih zglobova, opštu procenu pacijenta i lekara, rezultate indeksa onesposobljenosti, procenu bola i CRP vrednosti u poređenju sa pacijentima koji su primali placebo i metotreksat ili druge DMARD lekove u svim studijama.

Tabela 10: Procenat (%) pacijenata sa ACR odgovorom

*p < 0,05

**p < 0,001

***p < 0,0001 u odnosu na placebo (u odnosu na metotreksat u studiji ORAL Start)

ǂp< 0,05 – tofacitinib u dozi od 5 mg + MTX u odnosu na tofacitinib u dozi od 5 mg za ORAL Strategy (normalne p-vrednosti bez prilagođavanja za višestruko upoređivanje)

QOW = svake druge nedelje, N = broj analiziranih ispitanika, ACR20/50/70 = poboljšanje ≥ 20, 50, 70% prema kriterijumima

Američkog koledža za reumatologiju, NP = nije primenljivo, MTX = metotreksat.

DAS28-4(ESR) odgovor

Pacijenti u fazi 3 studije imali su srednju početnu vrednost indeksa aktivnosti bolesti (DAS28-4[ESR]) od 6,1 do 6,7. Značajno smanjenje indeksa DAS28-4(ESR) u odnosu na početne vrednosti (srednje poboljšanje) od 1,8 do 2,0 i od 1,9 do 2,2 primećeno je kod pacijenata lečenih dozama od 5 mg, odnosno 10 mg dva puta dnevno, u poređenju sa pacijentima koji su primali placebo (od 0,7 do 1,1) u 3. mesecu. Procenat pacijenata koji su postigli kliničku remisiju za DAS28 (DAS28-4(ESR) <2,6) u studijama ORAL Step, ORAL Sync i ORAL Standard prikazan je u tabeli 11.

Tabela 11: Broj (%) ispitanika koji su postigli remisiju DAS28-4(ESR) <2,6 u 3. i 6. mesecu

*p < 0,05,***p < 0,0001 u odnosu na placebo, SC = supkutano, QOW = svake druge nedelje, N = broj analiziranih ispitanika, DAS28 = indeks aktivnosti bolesti za 28 zglobova, ESR = brzina sedimentacije eritrocita.

Radiografski odgovor

U studijama ORAL Scan i ORAL Start, inhibicija progresije strukturalnog oštećenja zglobova procenjena je radiografski i izražena je kao srednja promena u odnosu na početnu vrednost mTSS i njegovih komponenti, rezultat erozije i sužavanje zglobnog prostora (engl. joint space narrowing - JSN) u 6. i 12. mesecu.

U studiji ORAL Scan primena tofacitiniba u dozi od 10 mg dva puta dnevno sa metotreksatom dovela je do značajno veće inhibicije progresije strukturalnog oštećenja u poređenju sa placebom i metotreksatom u 6. i

12. mesecu. U slučaju doze od 5 mg dva puta dnevno, tofacitinib i metotreksat imali su slične efekte na srednju vrednost progresije strukturalnog oštećenja (koja nije statistički značajna). Analiza erozije i JSN rezultati bili su u skladu sa ukupnim rezultatima.

U grupi koja je primala placebo i metotreksat, kod 78% pacijenata nije došlo do radiografske progresije (promena mTSS rezultata 0,5 ili manja) u 6. mesecu u poređenju sa 89% i 87% pacijenata koji su primali tofacitinib od 5 mg, odnosno 10 mg dva puta dnevno sa metotreksatom (što je značajno u poređenju sa pacijentima koji su primali placebo i metotreksat).

U studiji ORAL Start monoterapija tofacitinibom dovela je do značajno veće inhibicije progresije strukturalnog oštećenja u poređenju sa metotreksatom u 6. i 12. mesecu, kao što je prikazano u tabeli 12, a ovaj efekat se održao i u 24. mesecu. Analiza erozije i JSN rezultati bili su u skladu sa ukupnim rezultatima.

U grupi koja je primala metotreksat, kod 70% pacijenata nije došlo do radiografske progresije u 6. mesecu u poređenju sa 83% i 90% pacijenata koji su primali tofacitinib od 5 mg, odnosno 10 mg dva puta dnevno, što je značajno u poređenju sa metotreksatom.

Tabela 12: Radiografske promene u 6. i 12. mesecu

a SD = standardna devijacija

b Razlika između srednjih vrednosti najmanjih kvadrata tofacitinib minus placebo (95% CI = 95%-tni interval pouzdanosti).

c Podaci iz 6. i 12. meseca predstavljaju srednju promenu u odnosu na početne vrednosti.

d Razlika između srednjih vrednosti najmanjih kvadrata tofacitinib minus metotreksat (95% CI = 95%-tni interval pouzdanosti).

Odgovor povezan sa fizičkom funkcijom i ishodi u vezi sa zdravljem

Sam ili u kombinaciji sa metotreksatom, tofacitinib je doprineo poboljšanju fizičke funkcije, što je izmereno putem upitnika o zdravstvenom stanju sa indeksom onesposobljenosti (engl. Health Assessment Questionnaire Disability Index - HAQ-DI). Kod pacijenata koji su primali tofacitinib u dozi od 5 mg ili 10 mg dva puta dnevno, došlo je do značajno većeg poboljšanja fizičke funkcije u odnosu na početno stanje u poređenju sa placebom u 3. mesecu (studije ORAL Solo, ORAL Sync, ORAL Standard i ORAL Step) i 6. mesecu (studije ORAL Sync i ORAL Standard). Kod pacijenata koji su primali tofacitinib u dozi od 5 mg ili 10 mg dva puta dnevno, došlo je do značajno većeg poboljšanja fizičke funkcije u poređenju sa placebom već u 2. nedelji u studijama ORAL Solo i ORAL Sync. Promene u odnosu na početne vrednosti prema upitniku o zdravstvenom stanju sa indeksom onesposobljenosti (HAQ-DI) u studijama ORAL Standard, ORAL Step i ORAL Sync prikazane su u tabeli 13.

Tabela 13: Srednja promena najmanjih kvadrata (LS) u odnosu na početne vrednosti u upitniku o zdravstvenom stanju sa indeksom onesposobljenosti (HAQ-DI) u 3. mesecu

*** p < 0,0001, tofacitinib u odnosu na placebo i metotreksat, LS = najmanji kvadrati (engl. least squares – LS), N = broj pacijenata, QOW = svake druge nedelje, NP = nije primenljivo, HAQ-DI = Upitnik o zdravstvenom stanju sa indeksom onesposobljenosti.

Kvalitet života u vezi sa zdravljem procenjen je primenom kratke ankete o zdravlju (SF-36). Kod pacijenata koji su primali 5 mg ili 10 mg tofacitiniba dva puta dnevno došlo je do značajno većeg poboljšanja u odnosu na početne vrednosti u poređenju sa placebom u svih 8 domena, kao i u zbirnim rezultatima fizičkih karakteristika i mentalnih karakteristika u 3. mesecu u studijama ORAL Solo, ORAL Scan i ORAL Step. U studiji ORAL Scan poboljšanje srednjeg SF-36 rezultata se održalo do 12. meseca kod pacijenata koji su primali tofacitinib.

Poboljšanje osećaja zamaranja procenjeno je putem indeksa funkcionalne procene terapije hronične bolesti – zamor (engl. Functional Assessment of Chronic Illness Therapy-Fatigue - FACIT-F) u 3. mesecu u svim studijama. Kod pacijenata koji su primali tofacitinib u dozi od 5 mg ili 10 mg dva puta dnevno, došlo je do značajno većeg poboljšanja osećaja zamora u odnosu na početne vrednosti u poređenju sa placebom u svih 5 studija. U studijama ORAL Standard i ORAL Scan poboljšanje srednjeg FACIT-F rezultata se održalo do

12. meseca kod pacijenata koji su primali tofacitinib.

Poboljšanje sna je procenjeno pomoću skala iz Indeksa problema sa spavanjem I i II iz upitnika za merenje kvaliteta sna (engl. Medical Outcomes Study Sleep - MOS-Sleep) u 3. mesecu u svim studijama. Kod pacijenata koji su primali tofacitinib od 5 mg ili 10 mg dva puta dnevno došlo je do značajno većeg poboljšanja u odnosu na početne vrednosti na obe skale u poređenju sa placebom u studijama ORAL Sync, ORAL Standard i ORAL Scan. U studijama ORAL Standard i ORAL Scan, poboljšanje srednjih vrednosti na obe skale se održalo do 12 meseci kod pacijenata koji su primali tofacitinib.

Dužina trajanja kliničkog odgovora

Dužina trajanja dejstva je procenjena korišćenjem ACR20, ACR50 i ACR70 odgovora u studijama koje su trajale do dve godine. Promene u srednjim vrednostima HAQ-DI i DAS28-4(ESR) održale su se u obe grupe koje su primale tofacitinib do kraja studija.

Dokaz o trajanju efikasnosti terapije tofacitinibom u periodu do 5 godina dobijen je i na osnovu podataka iz randomizovane studije bezbednosti nakon odobrenja leka kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom koji su imali 50 godina ili više sa najmanje jednim dodatnim kardiovaskularnim faktorom rizika, kao i iz jedne završene studije dugotrajnog praćenja otvorenog tipa u periodu do 8 godina.

Podaci o dugotrajnom ispitivanju bezbednosti

Studija ORAL Surveillance (A3921133) je bila velika (N = 4362), randomizovana, aktivno kontrolisana studija praćenja bezbednosti primene leka nakon stavljanja u promet kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom starosne dobi od 50 godina i više i sa najmanje jednim dodatnim kardiovaskularnim faktorom rizika (kardiovaskularni faktori rizika definisani su kao: trenutni pušač, dijagnoza hipertenzije, diabetes mellitus, prevremena koronarna bolest srca u porodičnoj anamnezi, bolest koronarnih arterija u anamnezi uključujući proceduru revaskularizacije u anamnezi, aortokoronarni bypass, infarkt miokarda, zastoj srca, nestabilna angina, akutni koronarni sindrom i prisustvo ekstraartikularne bolesti povezane sa reumatoidnim artritisom, npr. nodulusi, Sjörgenov sindrom, anemija hronične bolesti, plućne manifestacije). Pacijenti su morali da budu u režimu uzimanja stabilne doze metotreksata prilikom uključivanja u studiju; prilagođavanje doze je bilo dozvoljeno tokom studije.

Pacijenti su bili randomizovani u otvoreno ispitivanje primene 10 mg tofacitiniba dva puta dnevno, 5 mg tofacitiniba dva puta dnevno ili TNF inhibitor (TNF inhibitor je bio ili etanercept primenjen u dozi od 50 mg jednom nedeljno ili adalimumab primenjen u dozi od 40 mg svake druge nedelje) u odnosu 1:1:1. Ko- primarni parametri praćenja bili su ustanovljena maligna bolest, isključujući NMSC, i ustanovljeni veliki kardiovaskularni neželjeni događaji. Kumulativna incidenca i statistička procena parametara praćenja bile su zaslepljene (engl. blinded). Ova studija je bila zasnovana na događajima koja je ujedno zahtevala praćenje najmanje 1500 pacijenata tokom 3 godine. Studija u kojoj je primenjivano 10 mg tofacitiniba dva puta dnevno bila je prekinuta, kako bi pacijenti prešli na dozu od 5 mg dva puta dnevno zbog dozno-zavisnih događaja venske tromboembolije. Kod pacijenata koji su bili u grupi koja je primala 10 mg tofacitiniba dva puta dnevno, podaci prikupljeni pre i nakon promene doze bili su analizirani u okviru njihove inicijalne randomizovane terapijske grupe.

U primarnom poređenju kombinovanih doza tofacitiniba u odnosu na TNF inhibitor, studija nije ispunila kriterijum neinferiornosti, budući da je gornja granica od 95% CI za HR (engl. hazard ratio) prekoračila unapred određeni kriterijum neinferiornosti od 1,8 za pridružene velike neželjene kardiovaskularne događaje i pridružene malignitete, isključujući NMSC.

U nastavku su navedeni konačni rezultati za velike neželjene kardiovaskularne događaje, infarkt miokarda, malignitete isključujući NMSC, kancer pluća i limfom za svaku randomizovanu terapijsku grupu. Rezultati interim analize bezbednosti (2019) su navedeni za vensku tromboemboliju (VTE), ozbiljne infekcije i mortalitet.

Veliki neželjeni kardiovaskularni događaji (uključujući infarkt miokarda)

Kod pacijenata lečenih tofacitinibom uočena je povećana incidenca infarkta miokarda bez smrtnog ishoda u odnosu na terapiju TNF inhibitorima.

Tabela 14: Stopa incidence i HR (engl. hazard ratio) za velike neželjene kardiovaskularne događaje i infarkt miokarda

a Grupa koja je uzimala 10 mg tofacitiniba dva puta dnevno uključuje i podatke o pacijentima kojima je promenjena doza tofacitiniba sa 10 mg dva puta dnevno na 5 mg dva puta dnevno što je rezultat modifikacije studije.

b Kombinovano oba dozna režima tofacitiniba, 5 mg dva puta dnevno i 10 mg dva puta dnevno.

c Na osnovu događaja koji su se javili u periodu tokom terapije ili unutar 60 dana nakon prekida terapije.

Skraćenice: MACE = veliki neželjeni kardiovaskularni događaji, MI = infarkt miokarda, TNF = faktor nekroze tumora, IR = stopa incidence, HR = hazard ratio, CI = interval pouzdanosti, Inf = beskonačno

Primenom Cox-ovog multivarijantnog modela sa retrospektivnom selekcijom identifikovani su sledeći prediktivni faktori za razvoj infarkta miokarda (sa smrtnim ishodom ili bez njega): starost ≥ 65 godina, muški pol, aktivni ili bivši pušač, dijabetes u anamnezi, bolest koronarnih arterija u anamnezi (uključujući infarkt miokarda, koronarnu bolest srca, stabilnu anginu pektoris i zahvate na koronarnim arterijama) (videti odeljke 4.4 i 4.8).

Maligniteti

Kod pacijenata lečenih tofacitinibom uočena je povećana incidenca maligniteta isključujući NMSC, posebno kancer pluća i limfom, u odnosu na terapiju TNF inhibitorima.

Tabela 15: Stopa incidence i hazard ratio za malignitete isključujući NMSCa

a Na osnovu događaja koji su se javili u periodu tokom terapije ili nakon prekida terapije do kraja studije.

b Grupa koja je uzimala 10 mg tofacitiniba dva puta dnevno uključuje i podatke o pacijentima kojima je promenjena doza sa 10 mg dva puta dnevno na 5 mg dva puta dnevno što je rezultat modifikacije studije.

c Kombinovano oba dozna režima tofacitiniba, 5 mg dva puta dnevno i 10 mg dva puta dnevno.

Skraćenice: NMSC = nemelanomski kancer kože, TNF = faktor nekroze tumora, IR = stopa incidence, HR = hazard ratio, CI = interval pouzdanosti

Primenom Cox-ovog multivarijantnog modela sa retrospektivnom selekcijom, identifikovani su sledeći prediktivni faktori za razvoj maligniteta isključujući nemelanomski kancer kože: starost ≥ 65 godina, aktivni ili bivši pušač (videti odeljke 4.4 i 4.8).

Venska tromboembolija

U interim analizi podataka u studiji A3921133, uočena je povećana i dozno zavisna incidenca venske tromboembolije kod pacijenata lečenih tofacitinibom, u poređenju sa TNF inhibitorima (videti odeljak 4.8).

Većina ovih događaja bila je ozbiljna, a neki slučajevi plućne embolije su imali smrtni ishod. Stope incidence (95% CI) plućne embolije kod primene tofacitiniba u dozi od 10 mg dva puta dnevno, 5 mg dva puta dnevno i inhibitora TNF-a iznosile su, redom, 0,54 (0,32 – 0,87), 0,27 (0,12 – 0,52), odnosno 0,09 (0,02 – 0,26) pacijenata sa događajima na 100 pacijent-godina. U poređenju sa TNF inhibitorima, HR za plućnu emboliju iznosio je 5,96 (1,75 – 20,33) za tofacitinib u dozi od 10 mg primenjen dva puta dnevno i 2,99 (0,81 – 11,06) za tofacitinib u dozi od 5 mg primenjen dva puta dnevno. Stope incidence (95% CI) duboke venske tromboze kod primene tofacitiniba u dozi od 10 mg dva puta dnevno, 5 mg dva puta dnevno i inhibitora TNF-a iznosile su 0,38 (0,20 – 0,67), 0,30 (0,14 – 0,55), odnosno 0,18 (0,07 – 0,39) pacijenata sa događajima na 100 pacijent-godina. U poređenju sa TNF inhibitorima, HR za duboku vensku trombozu kod primene tofacitiniba u dozi od 10 mg dva puta dnevno iznosio je 2,13 (0,80 – 5,69), dok je kod primene tofacitiniba u dozi od 5 mg dva puta dnevno HR iznosio 1,66 (0,60 – 4,57).

Smrtnost

U interim analizi podataka u studiji A3921133 uočena je povećana smrtnost unutar 28 dana od poslednjeg lečenja kod pacijenata lečenih tofacitinibom, u poređenju sa TNF inhibitorima. Stope incidence (95% CI) iznosile su 0,89 (0,59 – 1,29) kod primene tofacitiniba u dozi od 10 mg dva puta dnevno, 0,57 (0,34 – 0,89) kod primene tofacitiniba u dozi od 5 mg dva puta dnevno i 0,27 (0,12 – 0,51) za TNF inhibitore; sa HR (95% CI) od 3,28 (1,55 – 6,95) kod primene tofacitiniba u dozi od 10 mg dva puta dnevno i 2,11 (0,96 – 4,67) kod primene tofacitiniba u dozi od 5 mg dva puta dnevno, u odnosu na TNF inhibitore. Smrtnost je uglavnom bila uzrokovana kardiovaskularnim događajima, infekcijama i malignim bolestima.

Stope incidence (95% CI) na 100 pacijent-godina za kardiovaskularnu smrtnost u roku od 28 dana od poslednje terapije iznosile su 0,45 (0,24 – 0,75) za tofacitinib u dozi od 10 mg primenjen dva puta dnevno, 0,24 (0,10 – 0,47) za tofacitinib u dozi od 5 mg primenjen dva puta dnevno i 0,21 (0,08 – 0,43) za TNF inhibitore; sa odnosom stope incidence (95% CI) od 2,12 (0,80 – 6,20) za tofacitinib u dozi od 10 mg primenjen dva puta dnevno i od 1,14 (0,36 – 3,70) za tofacitinib u dozi od 5 mg primenjen dva puta dnevno, u odnosu na TNF inhibitore.

Stope incidence na 100 pacijent-godina (95% CI) za smrtonosne infekcije koje su se pojavile unutar 28 dana od poslednje terapije iznosile su 0,22 (0,09 – 0,46) za tofacitinib u dozi od 10 mg primenjen dva puta dnevno, 0,18 (0,07 – 0,39) za tofacitinib u dozi od 5 mg primenjen dva puta dnevno i 0,06 (0,01 – 0,22) za TNF inhibitore, sa odnosom stope incidence (95% CI) od 3,70 (0,71 – 36,5) za dozu od 10 mg primenjenu dva puta dnevno i 3,00 (0,54 – 30,4) za tofacitinib u dozi od 5 mg primenjen dva puta dnevno, u odnosu na TNF inhibitore.

Ozbiljne infekcije

U interim analizi, stope incidence (95% CI) na 100 pacijent-godina za ozbiljne infekcije bez smrtonosnog ishoda, iznosile su 3,51 (2,93 – 4,16) za tofacitinib u dozi od 10 mg primenjen dva puta dnevno, 3,35 (2,78 – 4,01) za tofacitinib u dozi od 5 mg primenjen dva puta dnevno i 2,79 (2,28 – 3,39) za TNF inhibitore. Rizik od ozbiljnih infekcija (sa smrtnim ishodom ili bez njega) se povećao kod pacijenata koji su imali više od 65 godina, u poređenju sa mlađim pacijentima u studiji A3921133.

Psorijazni artritis

Efikasnost i bezbednost film tableta tofacitiniba procenjivana je u 2 randomizovane, dvostruko slepe, placebo kontrolisane studije faze 3, kod odraslih pacijenata sa aktivnim psorijaznim artritisom (≥3 otečena i

≥3 osetljiva zgloba). Prilikom skrining posete, pacijenti su morali da boluju od aktivne plak psorijaze. Primarni parametri praćenja za obe studije, bili su procenat odgovora prema kriterijumu ACR20 i promena u HAQ-DI u 3. mesecu u odnosu na početne vrednosti.

U studiji PsA-I (OPAL BROADEN) procenjivano je 422 pacijenta koji prethodno nisu imali adekvatan odgovor (zbog izostanka efikasnosti ili nepodnošenja terapije) na csDMARD (MTX za 92,7% pacijenata); 32,7% pacijenata u ovoj studiji prethodno nije imalo adekvatan odgovor na >1 csDMARD ili 1 csDMARD i na ciljni sintetski DMARD (engl. targeted synthetic DMARD – tsDMARD). U studiji OPAL BROADEN nije bilo dozvoljeno prethodno lečenje inhibitorom TNF. Svi pacijenti su morali istovremeno da primaju 1 csDMARD; 83,9% pacijenata je primalo istovremeno MTX, 9,5% pacijenata je primalo istovremeno sulfasalazin i 5,7% pacijenata je primalo istovremeno leflunomid. Medijana trajanja bolesti za psorijazni artritis, bila je 3,8 godina. Pre početka terapije 79,9% pacijenata imalo je entezitis, a 56,2% pacijenata je

imalo daktilitis. Pacijenti koji su bili randomizovani u grupu lečenu tofacitinibom primali su 5 mg dva puta dnevno ili tofacitinib 10 mg dva puta dnevno tokom 12 meseci. Pacijenti koji su bili randomizovani u placebo grupu, slepo su prebačeni u 3. mesecu studije na režim tofacitinib 5 mg dva puta dnevno ili tofacitinib 10 mg dva puta dnevno do 12. meseca studije. Pacijenti koji su bili randomizovani u grupu lečenu adalimumabom (aktivna kontrolna grupa), primali su 40 mg supkutano svake 2. nedelje tokom 12 meseci.

U studiji PsA-II (OPAL BEYOND) procenjivano je 394 pacijenta kod kojih je obustavljena primena TNF inhibitora zbog izostanka efikasnosti ili nepodnošenja terapije; 36,0% pacijenata prethodno nije imalo adekvatan odgovor na >1 biološki DMARD. Svi pacijenti su morali istovremeno primati 1 csDMARD: 71,6% pacijenata je primalo istovremeno metotreksat, 15,7% pacijenata je primalo istovremeno sulfasalazin i 8,6% pacijenata je primalo istovremeno leflunomid. Medijana trajanja bolesti za psorijazni artritis, bila je 7,5 godina. Pre početka terapije 80,7% pacijenata imalo je entezitis, a 49,2% pacijenata je imalo daktilitis. Pacijenti koji su bili randomizovani u grupu lečenu tofacitinibom uzimali su 5 mg dva puta dnevno ili tofacitinib 10 mg dva puta dnevno tokom 6 meseci. Pacijenti koji su bili randomizovani u placebo grupu, slepo su prebačeni u 3. mesecu studije na režim tofacitinib 5 mg dva puta dnevno ili tofacitinib 10 mg dva puta dnevno do 6. meseca studije.

Znakovi i simptomi

Lečenje tofacitinibom dovelo je u 3. mesecu do značajnih poboljšanja u nekim od znakova i simptoma psorijaznog artritisa, što je procenjeno na osnovu odgovora prema kriterijumu ACR20, u poređenju sa grupom koja je primala placebo. Rezultati efikasnosti za procenjene važne parametre praćenja su prikazani u tabeli 16.

Tabela 16: Procenat (%) pacijenata sa psorijaznim artritisom koji su postigli klinički odgovor i srednju vrednost promene u odnosu na početnu vrednost u studijama OPAL BROADEN i OPAL BEYOND

* Nominalni p ≤ 0,05; ** Nominalni p < 0,001; *** Nominalni p < 0,0001 za aktivno lečenje u odnosu na placebo u 3. mesecu. Skraćenice: BSA = površina tela (engl. Body surface area - BSA); ∆LEI = promena u odnosu na početnu vrednost prema indeksu entezitisa (engl. Leeds Enthesitis Index - LEI); ∆DSS = promena u odnosu na početnu vrednost prema težini daktilitisa (engl.

Dactylitis Severity Score - DSS); ACR20/50/70 = poboljšanje od ≥20%, 50%, 70% prema kriterijumima američkog reumatološkog društva; csDMARD = konvencionalni sintetski antireumatski lek koji menja tok bolesti; N = broj randomizovanih i lečenih pacijenata; NP = nije primenjivo, budući da nema podataka za lečenje placebom nakon 3. meseca zbog prelaska sa placeba na tofacitinib 5 mg dva puta dnevno ili tofacitinib 10 mg dva puta dnevno; TNFi = inhibitor faktora nekroze tumora (engl. tumour necrosis factor inhibitor); PASI = indeks zahvaćenosti i težine psorijaze (engl. Psoriasis Area and Severity index - PASI);

PASI75 = poboljšanje od ≥75% prema indeksu PASI.

a Neodgovarajući odgovor na najmanje 1 csDMARD zbog izostanka efikasnosti i/ili zbog nepodnošenja terapije.

b Neodgovarajući odgovor na najmanje 1 TNFi zbog izostanka efikasnosti i/ili zbog nepodnošenja terapije.

c Ispitivanje OPAL BEYOND trajalo je 6 meseci.

d Globalno postignuti statistički značaj pri p ≤0,05 po unapred određenom step-down postupku ispitivanja.

e Postignut statistički značaj u ACR kategorijama (ACR50 i ACR70) pri p ≤0,05 po unapred određenom step-down postupku ispitivanja.

f Za pacijente sa početnim rezultatom od >0.

g Za pacijente sa početnim rezultatom BSA ≥3% i PASI >0.

U 3. mesecu, pacijenti koji nisu prethodno lečeni TNF inhibitorom, kao i pacijenti koji nisu imali adekvatan odgovor na TNF inhibitor lečeni tofacitinibom 5 mg dva puta dnevno, imali su značajno veće procente odgovora ACR20 nego pacijenti koji su primali placebo. Ispitivanjem uzrasta, pola, rase, početne aktivnosti bolesti i podtipa psorijaznog artritisa nije utvrđena razlika u odgovoru na tofacitinib. Broj pacijenata sa mutilirajućim artritisom (engl. arthritis mutilans) ili aksijalnom zahvaćenošću bio je veoma mali da bi omogućio značajnu procenu. U poređenju sa placebom, statistički značajan procenat odgovora prema kriterijumu ACR20 zabeležen je prilikom primene tofacitiniba u dozi od 5 mg dva puta dnevno u obe studije već u 2. nedelji (prva procena nakon početka terapije).

U 3. mesecu u studiji OPAL BROADEN odgovor minimalne aktivnosti bolesti bio je postignut kod 26,2% pacijenata lečenih tofacitinibom 5 mg dva puta dnevno, kod 25,5% pacijenata lečenih adalimumabom odnosno kod 6,7% lečenih placebom (razlika između lečenja tofacitinibom u dozi od 5 mg dva puta dnevno i placeba iznosila je 19,5% [95% CI: 9,9; 29,1]). U studiji OPAL BEYOND odgovor minimalne aktivnosti bolesti bio je postignut kod 22,9% pacijenata lečenih tofacitinibom u dozi od 5 mg dva puta dnevno i 14,5% pacijenata koji su primali placebo. Međutim, nije postignut nominalni statistički značaj pri primeni tofacitiniba u dozi od 5 mg dva puta dnevno (razlika u lečenju u odnosu na placebo iznosila je 8,4% [95% CI: -1,0; 17,8] u 3. mesecu).

Radiološki odgovor

U studiji OPAL BROADEN, u 12. mesecu se radiološki procenjivala progresija strukturnog oštećenja zglobova prema van der Heijdeovoj modifikaciji Sharpove bodovne skale (engl. modified Total Sharp Score

- mTSS) i procenat pacijenata sa radiološkom progresijom (povećanje rezultata na mTSS veće od 0,5, u odnosu na početnu vrednost). U 12. mesecu, kod 96% pacijenata koji su primali tofacitinib u dozi od 5 mg dva puta dnevno, odnosno kod 98% pacijenata koji su primali 40 mg adalimumaba supkutano svake druge nedelje, nije zabeležena radiološka progresija (povećanje rezultata na mTSS u odnosu na početnu vrednost manje ili jednako 0,5).

Fizička funkcija i kvalitet života povezan sa zdravljem

Poboljšanje fizičkih funkcija određeno je upitnikom HAQ-DI. U 3. mesecu, kod pacijenata koji su primali tofacitinib u dozi od 5 mg dva puta dnevno, poboljšanje fizičkih funkcija (p ≤0,05) u odnosu na početne vrednosti bilo je veće nego kod pacijenata koji su primali placebo (videti tabelu 17).

Tabela 17: Promena rezultata upitnika HAQ-DI u odnosu na početne vrednosti u OPAL BROADEN i OPAL BEYOND studijama sa pacijentima koji su imali psorijazni artritis

* Nominalni p ≤ 0,05; *** Nominalni p < 0,0001 za aktivno lečenje u odnosu na placebo u 3. mesecu.

Skraćenice: DMARD = antireumatski lek koji menja tok bolesti; HAQ-DI = Upitnik o zdravstvenom stanju – indeks onesposobljenosti; N = ukupan broj pacijenata u statističkoj analizi; TNFi = inhibitor faktora nekroze tumora.

a Neadekvatan odgovor na najmanje jedan konvencionalni sintetski DMARD (csDMARD) zbog izostanka efikasnosti i/ili zbog nepodnošenja terapije.

b Neadekvatan odgovor na najmanje jedan TNF inhibitor (TNFi) zbog izostanka efikasnosti i/ili zbog nepodnošenja terapije.

c Globalno postignut statistički značaj pri p ≤ 0,05 po unapred određenom step-down postupku ispitivanja.

U 3. mesecu u ispitivanjima OPAL BROADEN i OPAL BEYOND, procenat pacijenata sa odgovorom prema upitniku HAQ-DI (odgovor je definisan kao smanjenje od početne vrednosti od ≥0,35) iznosio je 53% odnosno 50% kod pacijenata koji su primali tofacitinib u dozi od 5 mg dva puta dnevno, 31% odnosno 28% kod pacijenata koji su dobijali placebo i 53% kod pacijenata koji su primali adalimumab 40 mg supkutano svake druge nedelje (samo u ispitivanju OPAL BROADEN).

Kvalitet života povezan sa zdravljem procenjen je upitnikom SF-36v2, a zamor upitnikom FACIT-F. U 3. mesecu u studijama OPAL BROADEN i OPAL BEYOND, poboljšanje u aspektu fizičkih funkcija u upitniku SF-36v2, u sažetom rezultatu upitnika fizičkog funkcionisanja SF-36v2 i rezultatima upitnika FACIT-F u odnosu na početnu vrednost bilo je veće kod pacijenata koji su uzimali tofacitinib u dozi od 5 mg dva puta dnevno nego kod pacijenata koji su dobijali placebo (nominalni p ≤0,05). Poboljšanje u odnosu na početne vrednosti u upitnicima SF-36v2 i FACIT-F, održalo se do 6. meseca (u studijama OPAL BROADEN i OPAL BEYOND) i 12. meseca (u studiji OPAL BROADEN).

U studijama OPAL BROADEN i OPAL BEYOND, kod pacijenata koji su primali tofacitinib u dozi od 5 mg dva puta dnevno, uočeno je veće poboljšanje kod bola uzrokovanog artritisom (izmereno vizuelno- analognom skalom od 0 do 100) u odnosu na početno stanje u 2. nedelji (prva procena nakon početka terapije) sve do 3. meseca, nego kod pacijenata koji su dobijali placebo (nominalni p ≤0,05).

Ankilozirajući spondilitis

Program kliničkog razvoja tofacitiniba predviđen za procenu efikasnosti i bezbednosti obuhvatao je jedno placebo kontrolisano, potvrdno ispitivanje (studija AS-I). Studija AS-I je bila randomizovana, dvostruko- slepa, placebo kontrolisana, terapijska klinička studija u trajanju od 48 nedelja, koja je uključivala 269 odraslih pacijenata koji nisu imali adekvatan odgovor (neadekvatan klinički odgovor ili intoleranciju) na najmanje 2 NSAIL-a. Pacijenti su randomizovani i lečeni tofacitinibom od 5 mg dva puta dnevno ili su primali placebo tokom 16 nedelja zaslepljene terapije, a zatim su svi prebačeni na tofacitinib od 5 mg dva puta dnevno tokom dodatne 32 nedelje. Pacijenti su imali aktivno oboljenje prema definiciji BASDAI (engl. Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index) i stepen bola u leđima (engl. back pain score)

(BASDAI, pitanje 2) koji je veći od 4 ili jednak toj vrednosti uprkos terapiji nestereoidnim antiinflamatornim lekovima (NSAIL), koritikosteroidima ili terapijom DMARD.

Oko 7% i 21% pacijenata koristilo je istovremeno metotreksat odnosno sulfasalazin, od početka ispitivanja do 16. nedelje. Pacijentima je bilo dozvoljeno da primaju male doze oralnih kortikosteroida (8,6% pacijenata) i/ili NSAIL (81,8% pacijenata) od početka ispitivanja do 48. nedelje. Dvadeset i dva procenta (22%) pacijenata je imalo neadekvatan odgovor na 1 ili 2 blokatora TNF-a. Primarni cilj bio je analiza procenata pacijenata koji su postigli odgovor prema kriterijumu ASAS20 u 16. nedelji.

Klinički odgovor

Pacijenti lečeni tofacitinibom od 5 mg dva puta dnevno postigli su veća poboljšanja u odgovorima prema kriterijumima ASAS20 i ASAS40 u poređenju sa placebom u 16. nedelji (tabela 18). Odgovori su bili održavani od 16. nedelje do 48. nedelje kod pacijenata koji su primali tofacitinib od 5 mg dva puta dnevno.

Tabela 18: Odgovori prema kriterijumima ASAS20 i ASAS40 u 16. nedelji, studija AS-I

* tip I kontrolisan greškom.

** p < 0,0001.

Efikasnost tofacitiniba dokazana je kod pacijenata koji nikad ranije nisu primali bDMARD i kod pacijenata koji nisu adekvatno reagovali na TNF (IR) ili pacijenata koji su ranije primali bDMARD (a koji nisu IR) (tabela 19).

Tabela 19. Odgovori prema kriterijumima ASAS20 i ASAS40 (%) po istoriji lečenja u 16. nedelji, studija AS-I

ASAS20 = Poboljšanje u odnosu na početak ispitivanja ≥ 20% i povećanje broja jedinica za ≥ 1 u najmanje 3 domena na skali od 0 do 10 i odsustvo pogoršanja ≥ 20% i broja jedinica ≥ 1 u preostalom domenu; ASAS40 = poboljšanje u odnosu na početak ispitivanja

≥ 40% i broja jedinica ≥ 2 u najmanje 3 domena na skali od 0 do 10 i odsustvo ikakvog pogoršanja u preostalom domenu; bDMARD

= biološki antireumatski lek koji menja tok bolesti; CI = interval pouzdanosti; Ne-IR = adekvatan odgovor (engl. non-Inadequate Response) ; TNFi-IR = neadekvatan odgovor na inhibitor faktora tumora nekroze.

Poboljšanja u komponentama odgovora prema kriterijumu ASAS i druge mere aktivnosti oboljenja bile su veće nakon primene tofacitiniba od 5 mg dva puta dnevno u poređenju sa placebom u 16. nedelji kao što je prikazano u tabeli 20. Poboljšanja su održavana od 16. nedelje do 48. nedelje kod pacijenata koji su uzimali tofacitinib od 5 mg, dva puta dnevno.

Tabela 20: Komponente kriterijuma ASAS i druge mere aktivnosti oboljenja u 16. nedelji, studija AS-I

* tip I kontrolisan greškom.

** p < 0,0001.

a Izmereno pomoću numeričke skale, pri čemu je 0 = nije aktivno ili ne postoji bol, a 10 = veoma je aktivno i najjači bol.

b Bath funkcionalni indeks za ankilozirajući spondilitis (engl. Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index) izmeren pomoću numeričke skale, pri čemu je 0 = lako, a 10 = nemoguće.

c Zapaljenje je prosek dve samoprocene ukočenosti koju prijavljuje pacijent u okviru indeksa BASDAI.

d Ukupan rezultat za BASDAI (engl. Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index).

e Bath metrološki indeks za ankilozirajući spondilitis (engl. Bath Ankylosing Spondylitis Metrology Index).

f C-reaktivni protein visoke osetljivosti.

g Procena aktivnosti oboljenja ankilozirajući spondilitis sa C-reaktivnim proteinom. LSM = srednja vrednost najmanjih kvadrata (engl. least squares mean)

Drugi ishodi vezani za zdravlje

Pacijenti koji su lečeni tofacitinibom od 5 mg, dva puta dnevno ostvarili su veća poboljšanja u odnosu na početak ispitivanja u pogledu kvaliteta života sa ankilozirajućim spondilitisom (engl. Ankylosing Spondylitis Quality of Life – ASQoL) (-4,0 prema -2,0) i ukupnog rezultata funkcionalne procene lečenja hronične bolesti – zamor (engl. Functional Assessment of Chronic Illness Therapy - Fatigue – FACIT-F) (6,5 prema 3,1) u odnosu na pacijente lečene placebom u 16. nedelji (p < 0,001). Pacijenti koji su lečeni tofacitinibom od 5 mg dva puta dnevno ostvarili su dosledno veća poboljšanja u odnosu na početak ispitivanja prema kratkoj zdravstvenoj anketi verzije 2 (SF-36v2), domen PCS (engl. Physical Component Summary ) u odnosu na pacijente lečene placebom u 16. nedelji.

Ulcerozni kolitis

Efikasnost i bezbednost film tableta tofacitiniba u terapiji umerenog do teškog oblika aktivnog ulceroznog kolitisa kod odraslih pacijenata (vrednost Mayo skora 6 do 12 sa vrednošću endoskopskog subskora ≥2 i

vrednošću subskora za rektalno krvarenje ≥1) procenjivana je u 3 multicentrične, dvostruko slepe, randomizovane, placebo kontrolisane studije: 2 identične studije sa početnom dozom (OCTAVE Induction 1 i OCTAVE Induction 2) koje je pratila treća studija sa dozom održavanja (OCTAVE Sustain). Pacijenti koji su uključeni u studiju, prethodno su neuspešno lečeni najmanje jednom konvencionalnom terapijom, uključujući kortikosteroide, imunomodulatore i/ili TNF inhibitore. Dozvoljena je istovremena oralna primena stabilne doze aminosalicilata i kortikosteroida (prednizon ili ekvivalentan lek u dnevnoj dozi do 25 mg) sa obaveznim uslovom da se prekine terapija kortikosteroidima u roku od 15 nedelja od otpočinjanja studije sa dozom održavanja. Tofacitinib je primenjivan kao monoterapija (odnosno, bez istovremene primene sa biološkim lekovima i imunosupresivima) za lečenje ulceroznog kolitisa.

Dodatne informacije koje se odnose na dizajn odgovarajuće studije i karakteristike populacije prikazane su u tabeli 21.

Tabela 21: Faza 3 kliničkih studija tofacitiniba u dozi od 5 mg i 10 mg dva puta dnevno kod pacijenata sa ulceroznim kolitisom

Skraćenice: TNFi=inhibitor faktora nekroze tumora.

Dodatno, bezbednost i efikasnost tofacitiniba je procenjivana u otvorenoj, produženoj, dugotrajnoj studiji (OCTAVE Open). Pacijenti koji su završili učestvovanje u jednoj od studija sa početnom dozom (OCTAVE Induction 1 ili OCTAVE Induction 2), a kod kojih nije došlo do kliničkog odgovora ili pacijenti koji su završili učestvovanje ili su se ranije povukli usled neuspeha u lečenju u studiji sa dozom održavanja (OCTAVE Sustain), bili su kvalifikovani za učešće u studiji OCTAVE Open. Pacijenti koji su bili uključeni u studije OCTAVE Induction 1 ili OCTAVE Induction 2, kod kojih nije postignut klinički odgovor nakon 8 nedelja učestvovanja u produženoj studiji OCTAVE Open, morali su da prekinu učestvovanje u produženoj studiji OCTAVE Open. Isključivanje kortikosteroida je takođe bilo potrebno pre uključivanja pacijenata u OCTAVE Open studiju.

Podaci o efikasnosti u studijama sa početnom dozom (OCTAVE Induction 1 i OCTAVE Induction 2) Primarni parametar praćenja u studijama OCTAVE Induction 1 i OCTAVE Induction 2, bio je procenat pacijenata u remisiji u 8. nedelji, a ključni sekundarni parametar praćenja bio je procenat pacijenata kod kojih je došlo do poboljšanja endoskopskog izgleda mukoze u 8. nedelji. Remisija je definisana kao klinička

remisija (ukupni Mayo skor ≤2 bez individualnog subskora >1) i sa vrednošću subskora za rektalno krvarenje koje iznosi 0. Poboljšanje endoskopskog izgleda mukoze definisano je kao endoskopski subskor 0 ili 1.

Kod značajno većeg procenta pacijenata lečenih tofacitinibom u dozi od 10 mg dva puta dnevno došlo je do remisije, poboljšanja endoskopskog izgleda mukoze i kliničkog odgovora u 8. nedelji u poređenju sa placebom u obe studije, što je prikazano u tabeli 22.

Rezultati efikasnosti dobijeni na osnovu očitavanja endoskopskih nalaza u centrima gde se sprovodila studija bili su konzistentni sa rezultatima koji su bazirani na centralnim očitavanjima endoskopskih nalaza.

Tabela 22: Procenat pacijenata koji su dostigli parameter praćenja efikasnosti u 8. nedelji (OCTAVE Induction studija 1 i OCTAVE Induction studija 2)

* p<0,0001; † p<0,001; ‡ p<0,05.

N=broj pacijenata u postavljenoj analizi.

a. Primarni parametar praćenja: remisija je definisana kao klinička remisija (Mayo skor ≤ 2 bez individualnog subskora>1) i sa vrednošću subskora za rektalno krvarenje od 0.

b. Ključni sekundarni parameter praćenja: poboljšanje endoskopskog izgleda mukoze definisano je kao Mayo endoskopski subskor od 0 (normalno stanje ili neaktivna bolest) ili 1 (eritem, smanjen vaskularni uzorak).

c. Normalizacija endoskopskog izgleda mukoze je definisana kao Mayo endoskopski subskor od 0.

d. Klinički odgovor je definisan kao smanjenje od početne vrednosti u Mayo skoru od ≥ 3 boda i ≥ 30%, sa udruženim smanjenjem u vrednosti subskora za rektalno krvarenje ≥ 1 ili sa apsolutnom vrednošću subskora za rektalno krvarenje od 0 ili 1.

U obe podgrupe pacijenata, bez obzira da li su prethodno bili uspešno ili neuspešno lečeni inhibitorom TNF, procenat pacijenata koji su postigli remisiju i poboljšanje endoskopskog izgleda mukoze u 8. nedelji, bio je veći u grupi koja je primala tofacitinib u dozi od 10 mg dva puta dnevno, u poređenju sa grupom koja je primala placebo. Ova razlika u terapiji je bila konzistentna između obe podgrupe (tabela 23).

Tabela 23. Procenat pacijenata koji su dostigli primarne i ključne sekundarne parametre praćenja efikasnosti u 8. nedelji prikazan po podgrupama prema odgovoru na terapiju TNF

inhibitorima (OCTAVE Induction studija 1 i OCTAVE Induction studija 2, centralno

očitani endoskopski nalazi)

TNF=faktor nekroze tumora; N=broj pacijenata u postavljenoj analizi.

a. Remisija je definisana kao klinička remisija (Mayo skor ≤2 bez individualnog subskora >1) i sa vrednošću subskora za rektalno krvarenje od 0.

b. Uključuje pacijente koji prethodno nisu dobijali TNF inhibitore

c. Poboljšanje endoskopskog izgleda mukoze definisano je kao je Mayo endoskopski subskor od 0 (normalno stanje ili neaktivna bolest) ili 1 (eritem, smanjen vaskularni uzorak).

Već u 2. nedelji, kada je bila zakazana najranija poseta u studiji, i u svakoj sledećoj poseti, uočene su značajne razlike u promenama od početne vrednosti, rektalnom krvarenju i učestalosti pražnjenja creva i parcijalno u Mayo skoru, između grupa koje su primale tofacitinib u dozi od 10 mg dva puta dnevno i grupe koja je primala placebo.

Doza održavanja (OCTAVE Sustain)

Pacijenti koji su učestvovali 8 nedelja u jednoj od studija sa početnom dozom i kod kojih je postignut klinički odgovor, randomizovani su i u studiju OCTAVE Sustain. 179 od 593 (30,2%) pacijenata je bilo u remisiji na početku studije OCTAVE Sustain.

Primarni parametar praćenja u OCTAVE Sustain studiji bio je procenat pacijenata u remisiji u 52. nedelji. Među pacijentima u remisiji na početku studije OCTAVE Sustain, 2 ključna sekudarna parametra praćenja bila su procenat pacijenata sa poboljšanjem endoskopskog izgleda u 52. nedelji, i procenat pacijenata sa održanom remisijom bez primene kortikosteroida u 24. nedelji, kao i u 52. nedelji.

U ispitivanim grupama pacijenata, koji su primali tofacitinib u dozi od 5 mg dva puta dnevno i tofacitinib u dozi od 10 mg dva puta dnevno, značajno veći procenat pacijenata je postigao sledeće parametre praćenja u

52. nedelji u poređenju sa placebom: remisiju, poboljšanje endoskopskog izgleda mukoze, normalizacija endoskopskog izgleda mukoze, održavanje kliničkog odgovora, remisija kod pacijenata koji su imali remisiju

na početku studije, i održanu remisiju bez primene kortikosteroida i u 24. nedelji, kao i u 52. nedelji među pacijentima koji su bili u remisiji pre početka terapije, što je prikazano u tabeli 24.

Tabela 24: Procenat pacijenata kod kojih su postignuti parametri praćenja efikasnosti u 52. nedelji (OCTAVE Sustain)

* p<0,0001; **p<0,001; †p<0,05 za tofacitinib u odnosu na placebo. N= broj pacijenata u postavljenoj analizi.

a. Remisija je definisana kao klinička remisija (Mayo skor ≤2 bez individualnog subskora >1) i sa vrednošću subskora za rektalno krvarenje od 0.

b. Poboljšanje endoskopskog izgleda mukoze definisano je kao je Mayo endoskopski subskor od 0 (normalno stanje ili neaktivna bolest) ili 1 (eritem, smanjen vaskularni uzorak).

c. Normalizacija endoskopskog izgleda mukoze je definisana kao Mayo endoskopski subskor od 0

d. Održavanje kliničkog odgovora je definisano kao smanjenje Mayo skora od ≥3 boda i ≥30% od vrednosti u studiji sa početnom dozom (OCTAVE Induction 1, OCTAVE Induction 2) sa udruženim smanjenjem u vrednosti subskora za rektalno krvarenje ≥1 ili sa apsolutnom subvrednošću za rektalno krvarenje od 0 ili 1. Kod pacijenata je moralo biti kliničkog odgovora na početku studije održavanja OCTAVE Sustain.

e. Održana remisija bez primene kortikosteroida je definisana tako da pacijenti u remisiji nisu uzimali kortikosteroide najmanje 4 nedelje pre posete u 24., kao i u 52. nedelji.

f. N=59 za placebo, N=65 za tofacitinib u dozi od 5 mg dva puta dnevno, N=55 za tofacitinib u dozi 10 mg dva puta dnevno.

g. N=101 za placebo, N=101 za tofacitinib u dozi od 5 mg dva puta dnevno, N=87 za tofacitinib u dozi od 10 mg dva puta dnevno

U obe podgrupe pacijenata, bez obzira da li su prethodno uspešno ili neuspešno lečeni inhibitorom TNF, procenat pacijenata koji su u 52. nedelji studije OCTAVE Sustain dostigli sledeće parametre praćenja: remisija, poboljšanje endoskopskog izgleda mukoze ili održana remisija bez primene kortikosteroida i u 24. i u 52. nedelji među pacijentima koji su bili u remisiji pre početka terapije, bio je veći kod pacijenata koji su primali tofacitinib u dozi od 5 mg dva puta dnevno ili tofacitinib u dozi 10 mg dva puta dnevno, nego kod onih koji su primali placebo (tabela 25). Ova razlika u lečenju u odnosu na placebo bila je slična, u podgrupi pacijenata bez prethodno neuspešnog lečenja inhibitorom TNF, između pacijenata koji su primali tofacitinib u dozi od 5 mg dva puta dnevno i pacijenata koji su primali tofacitinib u dozi od 10 mg dva puta dnevno. Razlika u lečenju u odnosu na placebo, uočena u podgrupi pacijenata sa prethodno neuspešnim lečenjem inhibitorom TNF, bila je brojčano veća u grupi pacijenata koji su primali tofacitinib u dozi 10 mg dva puta dnevno, nego u grupi pacijenata koji su primali tofacitinib u dozi 5 mg dva puta dnevno za 9,7 do 16,7 procenata za primarne i ključne sekundarne parametre praćenja.

Tabela 25: Procenat pacijenata kod kojih su dostignuti primarni i ključni sekundarni parametri praćenja efikasnosti u 52. nedelji podeljeno po podgrupama prema odgovoru na terapiju TNF inhibitorima (OCTAVE Sustain, centralno endoskopsko očitavanje)

TNF= faktor nekroze tumora; N=broj pacijenata u postavljenoj analizi.

a. Remisija je definisana kao klinička remisija (Mayo skor ≤ 2 bez individualnog subskora > 1) i sa vrednošću subskora za rektalno krvarenje od 0.

b. Uključuje pacijente koji prethodno nisu dobijali TNF inhibitore

c. Poboljšanje endoskopskog izgleda mukoze definisano je kao je Mayo endoskopski subskor od 0 (normalno stanje ili neaktivna bolest) ili 1 (eritem, smanjen vaskularni uzorak).

d. Održana remisija bez primene kortikosteroida je definisana tako da pacijenti u remisiji nisu uzimali kortikosteroide najmanje 4 nedelje pre posete u 24, kao i u 52. nedelji.

Procenat pacijenata sa neuspešnim lečenjem u obe grupe lečene tofacitinibom bio je manji u odnosu na placebo u svakoj vremenskoj odrednici već od 8. nedelje, što je prva vremenska odrednica u kojoj je lečenje procenjeno kao neuspešno, kako je prikazano na slici 2.

Slika 2. Vreme do neuspeha lečenja u ispitivanju doze održavanja OCTAVE Sustain (Kaplan-Meier krive)

p < 0,0001 za 5 mg tofacitiniba dva puta dnevno u poređenju sa placebom. p < 0,0001 za 10 mg tofacitiniba dva puta dnevno u poređenju sa placebom. BID = dva puta dnevno.

Neuspešno lečenje se definiše kao povećanje Mayo skora od ≥3 od početka studije sa dozom održavanja, sa udruženim povećanjem u vrednosti subskora za rektalno krvarenje ≥1 ili povećanja endoskopskog subskora za ≥1 što je rezultiralo apsolutnim endoskopskim subskorom od ≥2 nakon minimalnog trajanja lečenja od 8 nedelja u ispitivanju.

Ishodi vezani za zdravlje i kvalitet života

Primena 10 mg tofacitiniba dva puta dnevno dovela je do većeg poboljšanja rezultata profila fizičkog zdravlja (engl. physical component summary - PCS) i profila mentalnog zdravlja (engl. mental component summary - MCS) u odnosu na početne vrednosti u poređenju sa placebom, i u pogledu svih 8 delova upitnika SF-36 u studijama sa početnom dozom (OCTAVE Induction 1, OCTAVE Induction 2). U studiji sa dozom održavanja (OCTAVE Sustain), primena 5 mg tofacitiniba dva puta dnevno ili 10 mg tofacitiniba dva puta dnevno dovela je do boljeg održavanja poboljšanja rezultata profila fizičkog zdravlja i profila mentalnog zdravlja u poređenju sa placebom, kao i rezultata u svih 8 delova upitnika SF-36 u 24. i u 52. nedelji.

U 8. nedelji je doza od 10 mg tofacitiniba primenjenog dva puta dnevno, dovela do većeg poboljšanja u odnosu na početne vrednosti ukupno, kao i u rezultatima sva 4 dela Upitnika o inflamatornoj bolesti creva (engl. Inflammatory Bowel Disease Questionnaire - IBDQ) (crevni simptomi, sistemska funkcija, emocionalna funkcija i društvena funkcija) u studijama sa početnom dozom (OCTAVE Induction 1, OCTAVE Induction 2). U studiji sa dozom održavanja (OCTAVE Sustain), primena 5 mg tofacitiniba dva puta dnevno ili 10 mg tofacitiniba dva puta dnevno, dovela je do boljeg održavanja poboljšanja ukupno, kao i u rezultatima sva 4 dela Upitnika o inflamatornoj bolesti creva u 24. i 52. nedelji u poređenju sa placebom.

Poboljšanja su takođe uočena i u upitniku EuroQoL 5-Dimension (EQ-5D) i raznim delovima Upitnika o radnoj produktivnosti i smetnjama u radu (engl. Work Productivity and Activity Impairment questionnaire - WPAI-UC) u studijama sa početnom dozom i sa dozom održavanja, u poređenju sa placebom.

Otvoreni produžetak studije (OCTAVE Open)

Pacijentima koji nisu postigli klinički odgovor u jednoj od studija sa početnom dozom (OCTAVE Induction 1 ili OCTAVE Induction 2) nakon 8 nedelja primene 10 mg tofacitiniba dva puta dnevno, bilo je dozvoljeno da se uključe u otvoreni produžetak studije (OCTAVE Open). Nakon dodatnih 8 nedelja primene doze od 10 mg tofacitiniba dva puta dnevno u studiji OCTAVE Open, 53% (154/293) pacijenata je postiglo klinički odgovor, a 14% (42/293) pacijenata je postiglo remisiju.

Doza je bila povećana na 10 mg tofacitiniba dva puta dnevno u studiji OCTAVE Open, kod pacijenata, koji su klinički odgovor u jednoj od studija sa početnom dozom (OCTAVE Induction 1 ili OCTAVE Induction 2) postigli uz primenu tofacitiniba u dozi od 10 mg dva puta dnevno, ali su imali neuspešno lečenje jer je doza tofacitiniba bila smanjena na 5 mg dva puta dnevno ili nakon prekida lečenja u studiji OCTAVE Sustain (odnosno kada su bili randomizovani za primanje placeba). Nakon što su 8 nedelja uzimali tofacitinib u dozi od 10 mg dva puta dnevno u studiji OCTAVE Open, remisiju je postiglo 35% (20/58) pacijenata koji su uzimali tofacitinib u dozi od 5 mg dva puta dnevno u studiji OCTAVE Sustain i 40% (40/99) pacijenata čija je doza leka bila ukinuta u studiji OCTAVE Sustain. U 12. mesecu u studiji OCTAVE Open, 52% (25/48) i 45% (37/83) ovih pacijenata je postiglo remisiju.

Osim toga, 74% (48/65) pacijenata, koji su postigli remisiju na kraju studije OCTAVE Sustain uz primenu 5 mg tofacitiniba dva puta dnevno ili 10 mg tofacitiniba dva puta dnevno, ostalo u remisiji u 12. mesecu studije OCTAVE Open uz lečenje sa 5 mg tofacitiniba dva puta dnevno.

Pedijatrijska populacija

Evropska agencija za lekove odložila je obavezu podnošenja rezultata ispitivanja tofacitiniba u jednoj ili više podgrupa pedijatrijske populacije kod ostalih ređih tipova juvenilnog idiopatskog artritisa i ulceroznog kolitisa (videti odeljak 4.2 za informacije o upotrebi u pedijatrijskoj populaciji).

Poliartikularni juvenilni idiopatski artritis i juvenilni PsA

Program faze 3 tofacitiniba za JIA se sastojao od jednog završenog ispitivanja faze 3 (studija JIA-I [A3921104]) i jednog dugotrajnog produžetka ispitivanja koje je u toku (LTE) (A3921145). U okviru ovih studija bile su uključene sledeće podgrupe JIA: pacijenti sa RF+ ili RF- poliartritisom, proširenim oligoartritisom, sistemskim JIA sa aktivnim artritisom i bez trenutnih sistemskih simptoma (opisani kao skup podataka pJIA) i dve posebne podgrupe pacijenata sa juvenilnim PsA i artritisom povezanim sa entezitisom (engl. enthesitis-related arthritis, ERA). Međutim, populacija za ispitivanje efikasnosti iz grupe pJIA uključuje samo podgrupe sa RF+ ili RF- poliartritisom ili proširenim oligoartritisom; nekonkluzivni rezultati su zapaženi u podgrupi pacijenata sa sistemskim JIA i aktivnim artritisom bez trenutnih sistemskih simptoma. Pacijenti sa juvenilnim PsA su uključeni kao posebna podgrupa u ispitivanje efikasnosti. Pacijenti sa ERA nisu uključeni u analizu efikasnosti.

Svi pacijenti koji su ispunjavali uslove u JIA-I studiji su učestvovali u otvorenom ispitivanju u kome je primenjen tofacitinib u obliku film tablete jačine 5 mg dva puta dnevno ili oralni rastvor tofacitiniba u ekvivalentnoj dozi prema telesnoj masi, primenjenoj dva puta dnevno tokom 18 nedelja (faza uvođenja); pacijenti koji su postigli barem ACR30 odgovor za JIA na kraju otvorene faze su randomizovani (1:1) ili na tofacitinib film tablete od 5 mg ili na tofacitinib oralni rastvor ili na placebo u dvostruko slepoj, placebo kontrolisanoj fazi u trajanju od 26 nedelja. Pacijenti koji nisu postigli odgovor ACR30 za JIA na kraju otvorene faze uvođenja ili su u bilo kom trenutku doživeli jednu epizodu pogoršanja bolesti isključeni su iz ispitivanja. Ukupno 225 pacijenata je bilo uključeno u otvorenu fazu uvođenja. Od toga je 173 (76,9%) pacijenata ispunjavalo uslove za randomizaciju u dvostruko slepu fazu u kojoj je primenjen tofacitinib u obliku film tableta od 5 mg ili oralni rastvor tofacitiniba u ekvivalentnoj dozi određenoj prema telesnoj masi, primenjenoj dva puta dnevno (n = 88) ili placebo grupu (n = 85). Tokom dvostruko slepe faze, 58 (65,9%) pacijenata u tofacitinib grupi i 58 (68,2%) pacijenata u placebo grupi, uzimali su MTX, što je bilo dozvoljeno, ali nije bilo propisano protokolom.

Ukupno 133 pacijenta sa pJIA [RF+ ili RF- poliartritis i prošireni oligoartritis] i 15 sa juvenilnim PsA je randomizovano u dvostruko slepu fazu studije i uključeni su u analize efikasnosti, koje su opisane u nastavku.

Znakovi i simptomi

Znatno manja grupa pacijenata sa pJIA u studiji JIA-I, koji su lečeni tofacitinib film tabletama od 5 mg dva puta dnevno ili oralnim rastvorom tofacitiniba u ekvivalentnoj dozi određenoj prema telesnoj masi, primenjenoj dva puta dnevno, doživela je pogoršanje bolesti u 44. nedelji u poređenju sa pacijentima lečenim placebom. U 44. nedelji je znatno više pacijenata sa pJIA, koji su lečeni tofacitinib film tabletama od 5 mg ili oralnim rastvorom tofacitiniba, ostvarilo odgovore ACR30, 50 i 70 za JIA u poređenju sa pacijentima

lečenim placebom (tabela 26).

Pojava pogoršanja bolesti i rezultati ACR30/50/70 za JIA su bili povoljni nakon primene tofacitiniba, jačine 5 mg, dva puta dnevno u poređenju sa placebom kod RF+ poliartritisa, RF- poliartritisa, proširenog oligoartritisa i jPsA podtipova JIA i bili su u skladu sa onima za celokupnu studijsku populaciju. Pojava pogoršanja bolesti i rezultati ACR30/50/70 za JIA su bili povoljni nakon primene tofacitiniba, jačine 5 mg, dva puta dnevno u poređenju sa placebom za pacijente sa JIA koji su primali tofacitinib 5 mg dva puta dnevno uz istovremenu primenu MTX-a prvog dana [n = 101 (76%)] i one koji su bili na monoterapiji tofacitinibom [n = 32 (24%)]. Pored toga, pojava pogoršanja bolesti i rezultati ACR30/50/70 za JIA su takođe bili povoljni za tofacitinib 5 mg dva puta dnevno u poređenju sa placebom za pacijente sa pJIA-om koji su prethodno primali bDMARD [n = 39 (29%)] i one koji nisu prethodno primali bDMARD [n = 94 (71%)].

U studiji JIA-I u 2. nedelji otvorene faze uvođenja, odgovor ACR30 za JIA kod pacijenata sa pJIA bio je 45,03%.

Tabela 26: Primarni i sekundarni parametri praćenja efikasnosti kod pacijenata sa pJIA u 44.* nedelji u studiji JIA-I (sve p-vrednosti<0,05)

ACR = Američki koledž za reumatologiju; CHAQ = upitnik o zdravstvenom stanju u detinjstvu; CI = interval pouzdanosti; LS = najmanji kvadrati; n = broj pacijenata sa opservacijom prilikom posete; N = ukupan broj pacijenata; JIA = juvenilni idiopatski artritis; SEM = standardna greška srednje vrednosti (engl. standard error of the mean)

* Dvostruko slepa faza od 26 nedelja traje od 18. do 44. nedelje od dana randomizacije i nakon tog dana.

Parametri praćenja kontrolisani za grešku tipa I se ispituju ovim redosledom: pogoršanje bolesti, JIA ACR50, JIA ACR30, JIA ACR70, CHAQ indeks onesposobljenosti.

U dvostruko slepoj fazi, svaka komponenta odgovora ACR za JIA pokazala je veće poboljšanje u odnosu na početnu vrednost u otvorenoj fazi (1. dan) u 24. i 44. nedelji kod pacijenata sa pJIA, koji su lečeni oralnim rastvorom tofacitiniba u dozi od 5 mg dva puta dnevno ili oralnim rastvorom tofacitiniba u ekvivalentnoj dozi određenoj prema telesnoj masi, primenjenoj dva puta dnevno, u odnosu na pacijente u placebo grupi u studiji JIA-I.

Fizička funkcija i kvalitet života povezan sa zdravljem

Promene u fizičkoj funkciji u studiji JIA-I su izmerene indeksom onesposobljenosti prema CHAQ-u. Prosečna promena u odnosu na dvostruko slepu početnu vrednost indeksa onesposobljenosti prema CHAQ-u kod pacijenata sa pJIA-om bila je značajno niža kod primene tofacitinib film tableta od 5 mg dva puta dnevno ili oralnog rastvora tofacitiniba u ekvivalentnoj dozi određenoj prema telesnoj masi, primenjenoj dva puta dnevno, u poređenju sa placebom u 44. nedelji (tabela 26). Prosečna promena u odnosu na dvostruko slepu početnu vrednost rezultata indeksa onesposobljenosti prema CHAQ-u bila je povoljna za tofacitinib od

5 mg, primenjen dva puta dnevno, u poređenju sa placebom kod RF+ poliartritisa, RF- poliartritisa, proširenog oligoartritisa i JIA podtipova jPsA i bila je u skladu sa onima za celokupnu studijsku populaciju.

Farmakokinetički profil tofacitiniba karakterišu brza resorpcija (maksimalne koncentracije u plazmi dostižu se u roku od 0,5–1 sata), brza eliminacija (poluvreme eliminacije je približno 3 sata) i povećanje sistemske izloženosti proporcionalno dozi. Koncentracije u stanju ravnoteže postižu se za 24–48 sati uz zanemarljivu akumulaciju nakon primene dva puta dnevno.

Resorpcija i distribucija

Tofacitinib se dobro resorbuje, sa oralnom bioraspoloživošću od 74%. Istovremena primena tofacitiniba sa obrokom bogatim mastima ne dovodi do promene vrednosti PIK, ali smanjuje Cmax za 32%. U kliničkim studijama tofacitinib je primenjivan bez obzira na obrok.

Nakon intravenske primene, volumen distribucije je 87 L. Oko 40% cirkulišućeg tofacitiniba vezuje se za proteine plazme. Tofacitinib se uglavnom vezuje za albumin i ne očekuje se da se vezuje za 1-kiseli glikoprotein. Tofacitinib se podjednako raspodeljuje između crvenih krvnih zrnaca i plazme.

Biotransformacija i eliminacija

Mehanizmi klirensa za tofacitinib su približno 70% metabolizam u jetri i 30% izlučivanje nepromenjenog leka putem bubrega. Metabolizam tofacitiniba je primarno posredovan citohromom CYP3A4, uz manji doprinos citohroma CYP2C19. U radioaktivno obeleženom ispitivanju kod ljudi, više od 65% ukupne cirkulišuće radioaktivnosti odnosi se na nepromenjenu aktivnu supstancu, a preostalih 35% na 8 metabolita od kojih se svakom pripisuje manje od 8% ukupne radioaktivnosti. Svi metaboliti su ispitivani na životinjama i predviđa se da imaju deset puta manji potencijal za inhibiciju JAK1/3 od tofacitiniba. Nema dokaza o stereokonverziji u humanim uzorcima. Farmakološka aktivnost tofacitiniba pripisuje se osnovnom molekulu. In vitro, tofacitinib je supstrat za MDR1, ali nije supstrat za protein rezistencije kancera dojke (engl. Breast Cancer Resistance Protein, BCRP), OATP1B1/1B3 ili OCT1/2.

Farmakokinetika kod pacijenata

Enzimska aktivnost citohroma je smanjena kod pacijenata obolelih od reumatoidnog artritisa zbog hroničnog zapaljenja. Kod pacijenata obolelih od reumatoidnog artritisa oralni klirens tofacitiniba ne varira tokom vremena, što ukazuje da primena tofacitiniba ne dovodi do normalizacije aktivnosti CYP enzima.

Populaciona farmakokinetička analiza kod pacijenata obolelih od reumatoidnog artritisa ukazuje na to da je sistemska izloženost (PIK) tofacitinibu kod pacijenata sa ekstremnim vrednostima telesne mase (40 kg, 140 kg) bila slična (u okviru 5%) izloženosti kod pacijenta od 70 kg. Procenjeno je da su pacijenti stariji od 80 godina imali manje od 5% veći PIK u odnosu na prosečnu starost od 55 godina. Procenjeno je da su žene imale 7% manji PIK u poređenju sa muškarcima. Dostupni podaci pokazali su i da nema većih razlika u PIK vrednosti tofacitiniba između pacijenata bele, crne i azijske rase. Primećen je približno linearan odnos između telesne mase i volumena distribucije, što dovodi do većih maksimalnih (Cmax) i manjih minimalnih

(Cmin) koncentracija kod pacijenata sa manjom telesnom masom. Međutim, ova razlika se ne smatra klinički značajnom. Varijacije PIK vrednosti tofacitiniba između različitih ispitanika (procentualni koeficijent varijacije) procenjene su na približno 27%.

Rezultati populacione farmakokinetičke analize kod pacijenata sa aktivnim psorijaznim artritisom, umerenim do teškim ulceroznim kolitisom ili ankilozirajućim spondilitisom bili su u skladu sa rezultatima dobijenim kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom.

Oštećenje funkcije bubrega

Ispitanici sa blagim (klirens kreatinina 50–80 mL/min), umerenim (klirens kreatinina 30-49 mL/min) i teškim (klirens kreatinina <30 mL/min) oštećenjem funkcije bubrega imali su 37%, 43%, odnosno 123% veći PIK u poređenju sa ispitanicima sa normalnom funkcijom bubrega (videti odeljak 4.2). Kod ispitanika u završnom stadijumu bolesti bubrega (engl. End-stage renal disease – ESRD), doprinos dijalize ukupnom klirensu tofacitiniba bio je relativno mali. Nakon pojedinačne doze od 10 mg, prosečne PIK vrednosti kod ispitanika sa ESRD na osnovu koncentracija izmerenih na dan kad ne primaju dijalizu, iznosile su približno 40% (intervali pouzdanosti od 90%: 1,5–95%) više nego kod ispitanika sa normalnom funkcijom bubrega. U kliničkim studijama primena tofacitiniba nije procenjivana kod pacijenata sa početnim vrednostima klirensa kreatinina manjim od 40 mL/min (procenjenim na osnovu Cockcroft-Gault formule) (videti odeljak 4.2).

Oštećenje funkcije jetre

Ispitanici sa blagim (Child Pugh A) i umerenim (Child Pugh B) oštećenjem funkcije jetre imali su 3%, odnosno 65% veću PIK vrednost u poređenju sa ispitanicima sa normalnom funkcijom jetre. U kliničkim studijama primena tofacitiniba nije ispitivana kod pojedinaca sa teškim (Child Pugh C) oštećenjem funkcije jetre (videti odeljke 4.2 i 4.4), kao ni kod pacijenata pozitivnih na hepatitis B ili C.

Interakcije

Tofacitinib nije ni inhibitor ni induktor CYP enzima (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 i CYP3A4) i nije inhibitor UGT enzima (UGT1A1, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9 i UGT2B7).

Tofacitinib nije inhibitor za MDR1, OATP1B1/1B3, OCT2, OAT1/3 ili MRP pri klinički značajnim koncentracijama.

Poređenje farmakokinetike formulacije tablete sa produženim oslobađanjem i film tablete

Tablete tofacitiniba sa produženim oslobađanjem od 11 mg primenjene jednom dnevno pokazale su farmakokinetičku ekvivalentnost (PIK i Cmax) film tabletama tofacitiniba od 5 mg primenjenim dva puta dnevno.

Pedijatrijska populacija

Farmakokinetika kod pedijatrijskih pacijenata sa juvenilnim idiopatskim artritisom

Populaciona farmakokinetička analiza zasnovana na rezultatima iz grupa koje su primale tofacitinib 5 mg film tablete dva puta dnevno i tofacitinib oralni rastvor u ekvivalentnoj dozi određenoj prema telesnoj masi, primenjenoj dva puta dnevno, ukazala je na to da su se klirens i volumen distribucije tofacitiniba smanjivali gubitkom telesne mase kod pacijenata sa JIA. Dostupni podaci ukazuju na to da nije bilo klinički značajnih razlika u izloženosti tofacitinibu (PIK) na osnovu uzrasta, rase, pola, tipa pacijenta ili početne težine bolesti. Procenjeno je da je varijabilnost između ispitanika (% koeficijenta varijacije) u (PIK) približno 24%.

U pretkliničkim ispitivanjima uočeno je dejstvo na imunski i hematopoetski sistem koje se pripisuje farmakološkim osobinama (inhibiciji JAK) tofacitiniba. Pri klinički značajnim dozama primećeni su sekundarni efekti koji su posledica imunosupresije, kao što su bakterijske i virusne infekcije i limfom. Limfom je primećen kod 3 od 8 odraslih majmuna pri 6, odnosno 3 puta većoj izloženosti tofacitinibu od kliničke (PIK nevezanog tofacitiniba kod ljudi pri dozi od 5 mg, odnosno 10 mg dva puta dnevno) i kod 0 od

14 mladunaca majmuna pri 5, odnosno 2,5 puta većoj izloženosti od kliničke pri dozi od 5 mg, odnosno 10 mg dva puta dnevno. Izloženost kod majmuna na nivou bez primećenih neželjenih dejstava (engl. no observed adverse effect level - NOAEL) za limfome, bila je približno jednaka kliničkoj izloženosti pri dozi od 5 mg dva puta dnevno, odnosno polovini kliničke izloženosti pri dozi od 10 mg dva puta dnevno. Drugi nalazi pri dozama koje premašuju izloženost kod ljudi obuhvataju uticaj na jetru i gastrointestinalni sistem.

Tofacitinib nije mutagen niti genotoksičan na osnovu rezultata niza in vitro i in vivo ispitivanja na mutacije gena i hromozomske aberacije.

Karcinogeni potencijal tofacitiniba procenjen je u šestomesečnim ispitivanjima karcinogenosti kod rasH2 transgenskih miševa i dvogodišnjim ispitivanjima karcinogenosti kod pacova. Tofacitinib nije bio karcinogen kod miševa pri izloženosti i do 38 odnosno 19 puta većoj u odnosu na kliničku izloženost pri dozi od 5 mg odnosno 10 mg dva puta dnevno. Kod pacova su primećeni benigni tumori testikularnih intersticijalnih (Lajdigovih) ćelija: benigni tumori Lajdigovih ćelija kod pacova nisu povezani sa rizikom od tumora Lajdigovih ćelija kod ljudi. Hibernomi (malignitet smeđeg masnog tkiva) su primećeni kod ženki pacova pri izloženostima većim ili jednakim 83 odnosno 41 puta vrednosti kliničke izloženosti pri dozi od 5 mg odnosno 10 mg dva puta dnevno. Kod ženki pacova primećeni su benigni timomi pri 187 odnosno 94 puta većoj izloženosti od kliničke pri dozi od 5 mg odnosno 10 mg dva puta dnevno.

Tofacitinib se pokazao kao teratogen kod pacova i kunića i imao je uticaja na žensku plodnost kod pacova (smanjen broj trudnoća, smanjenje broja žutih tela, mesta implantacije i održivih fetusa i povećanje broja ranih resorpcija), parturiciju i peri/postnatalni razvoj. Tofacitinib nije imao uticaja na plodnost mužjaka, pokretljivost spermatozoida ili koncentraciju sperme. Tofacitinib se izlučivao u mleko kod pacova u periodu laktacije u koncentracijama otprilike dvostruko većim u odnosu na one u serumu 1 do 8 sati nakon primene doze. U studijama sprovedenim na mladim pacovima i majmunima, nisu zapaženi efekti na razvoj kostiju kod mužjaka ili ženki povezani sa tofacitinibom, pri izlaganjima sličnim onima postignutim u odobrenim dozama kod ljudi.

U ispitivanjima na juvenilnim životinjama nisu zapaženi nalazi povezani sa tofacitinibom koji ukazuju na veću osetljivost pedijatrijske populacije u poređenju sa odraslim životinjama. U ispitivanjima plodnosti juvenilnih pacova nije bilo dokaza o razvojnoj toksičnosti, nije bilo uticaja na polno sazrevanje niti su zapaženi dokazi reproduktivne toksičnosti (parenje i plodnost) nakon polne zrelosti. U jednomesečnim studijama na mladim pacovima i studijama na mladim majmunima u trajanju od 39 nedelja, zapažena su dejstva tofacitiniba na imunološke i hematološke parametre u skladu sa inhibicijom JAK1/3 i JAK2. Ova dejstva su bila reverzibilna i u skladu sa onima koja su takođe zapažena kod odraslih životinja pri sličnoj izloženosti.

Xeljanz, 5 mg, film tablete Jezgro tablete:

Celuloza, mikrokristalna Laktoza, monohidrat Kroskarmeloza-natrijum Magnezijum-stearat

Film (obloga) tablete:

Opadry® II White 33G28523, sastava: Hipromeloza 6cP (E464)

Titan-dioksid (E171) Laktoza, monohidrat Makrogol 3350 Triacetin

Xeljanz, 10 mg, film tablete

Jezgro tablete:

Celuloza, mikrokristalna Laktoza, monohidrat Kroskarmeloza-natrijum Magnezijum-stearat

Film (obloga) tablete:

Opadry® II Blue 33G90988, sastava:

Hipromeloza 6cP (E464) Titan-dioksid (E171) Laktoza, monohidrat Makrogol 3350 Triacetin

FD&C Blue #2/Indigo Carmine Aluminum Lake (E132) FD&C Blue #1/Brilliant Blue FCF Aluminum Lake (E133)

Nije primenljivo.

4 godine.

Ovaj lek ne zahteva posebne temperaturne uslove čuvanja. Čuvati u originalnom pakovanju, radi zaštite od vlage.

Xeljanz, 5 mg, film tablete

Unutrašnje pakovanje leka je poliamid/aluminijumska folija/PVC - aluminijum blister. Jedan blister sadrži 14 film tableta.

Spoljašnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 4 blistera sa po 14 film tableta (ukupno 56 film tableta) i Uputstvo za lek.

Xeljanz, 10 mg, film tablete

Unutrašnje pakovanje leka je poliamid/aluminijumska folija/PVC - aluminijum blister. Jedan blister sadrži 14 film tableta.

Spoljašnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 4 blistera sa po 14 film tableta (ukupno 56 film tableta) i Uputstvo za lek.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Lek Xeljanz sadrži aktivnu supstancu tofacitinib.

Lek Xeljanz se koristi za lečenje sledećih zapaljenjskih bolesti:

• reumatoidni artritis,
• psorijazni artritis,
• ulcerozni kolitis,
• ankilozirajući spondilitis,
• poliartikularni juvenilni idiopatski artritis i juvenilni psorijazni artritis.

Reumatoidni artritis

Lek Xeljanz se koristi za lečenje umerenog do teškog oblika aktivnog reumatoidnog artritisa kod odraslih pacijenata, dugotrajne bolesti koja uglavnom dovodi do pojave bola i oticanja zglobova.

Lek Xeljanz se koristi u kombinaciji sa metotreksatom kada prethodna terapija reumatoidnog artritisa nije bila dovoljna ili je pacijent nije dobro podneo. Lek Xeljanz se može uzimati i samostalno u slučajevima kada se lečenje metotreksatom ne podnosi dobro ili se terapija metotreksatom ne preporučuje.

Dokazano je da lek Xeljanz smanjuje bol i oticanje zglobova i poboljšava sposobnost obavljanja svakodnevnih aktivnosti, kada se daje samostalno ili u kombinaciji sa metotreksatom.

Psorijazni artritis

Lek Xeljanz se koristi za lečenje odraslih pacijenata sa oboljenjem koje se naziva psorijazni artritis. Ovo oboljenje predstavlja zapaljenjsku bolest zglobova, koju često prati psorijaza. Ako imate aktivni psorijazni artritis, prvo ćete dobiti drugi lek za lečenje psorijaznog artritisa. Ako ne budete dovoljno dobro reagovali na taj lek ili ne podnosite terapiju tim lekom, može Vam biti propisan lek Xeljanz za smanjenje znakova i simptoma aktivnog psorijaznog artritisa i poboljšanje sposobnosti obavljanja svakodnevnih aktivnosti.

Lek Xeljanz se koristi zajedno sa metotreksatom za lečenje odraslih pacijenata sa aktivnim psorijaznim artritisom.

Ankilozirajući spondilitis

Lek Xeljanz se koristi za lečenje bolesti koja se zove ankilozirajući spondilitis. To je zapaljenjska bolest kičmenog stuba.

Ako imate ankilozirajući spondilitis, možda ćete prvo dobiti neke druge lekove, Ukoliko nemate dovoljno dobar odgovor na te lekove, dobićete lek Xeljanz. Lek Xeljanz Vam može pomoći u smanjenju bola u leđima i poboljšati fizičku funkciju. Ovi efekti Vam mogu olakšati obavljanje uobičajenih dnevnih aktivnosti i poboljšati kvalitet života.

Ulcerozni kolitis

Ulcerozni kolitis je zapaljenjska bolest debelog creva. Lek Xeljanz se koristi kod odraslih pacijenata za ublažavanje znakova i simptoma ulceroznog kolitisa u slučaju neodgovarajućeg odgovora na prethodnu terapiju ulceroznog kolitisa ili nepodnošenja prethodne terapije.

Poliartikularni juvenilni idiopatski artritis i juvenilni psorijazni artritis

Lek Xeljanz se koristi za lečenje aktivnog poliartikularnog juvenilnog idiopatskog artritisa, dugotrajnog oboljenja, koje uglavnom izaziva bol i oticanje zglobova, kod pacijenata uzrasta od 2 godine i starijih.*

Lek Xeljanz se takođe koristi za lečenje juvenilnog psorijaznog artritisa, zapaljenjskog oboljenja zglobova koje je često praćeno sa pojavom psorijaze, kod pacijenata uzrasta od 2 godine i starijih.*

* Lek Xeljanz, film tablete, 5 mg i 10 mg, nije namenjen za primenu kod dece < 40 kg za terapiju aktivnog poliartikularnog juvenilnog idiopatskog artritisa i juvenilnog psorijaznog artritisa, jer se lek Xeljanz na tržištu Republike Srbije ne nalazi u obliku oralnog rastvora, 1 mg/mL, koji omogućava primenu i adekvatno

doziranje u navedenoj pedijatrijskoj populaciji.

Lek Xeljanz se može primeniti u kombinaciji sa metotreksatom (MTX), kada prethodno primenjena terapija za poliartikularni juvenilni idiopatski artritis ili juvenilni psorijazni artritis nije bila dovoljna ili se nije dobro podnosila.

Lek Xeljanz se takođe može uzimati i kao monoterapija u slučajevima nepodnošenja terapije MTX ili kada se terapija MTX ne preporučuje.

• ukoliko ste alergični (preosetljivi) na tofacitinib ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6),
• ukoliko imate tešku infekciju, na primer infekciju krvi ili aktivnu tuberkulozu,
• ukoliko Vam je rečeno da imate teško oštećenje funkcije jetre, uključujući cirozu (ožiljci na jetri),
• ukoliko ste trudni ili dojite.

Ukoliko niste sigurni u vezi sa nekom od navedenih informacija, obratite se Vašem lekaru.

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa Vašim lekarom ili farmaceutom pre nego što uzmete lek Xeljanz:

• ukoliko mislite da imate infekciju ili imate simptome infekcije kao što su povišena telesna temperatura, preznojavanje, jeza, bolovi u mišićima, kašalj, kratak dah, pojava sekreta ili promena izgleda sekreta, nakon iskašljavanja, gubitak telesne mase, topla ili crvena ili bolna koža odnosno rane na telu, otežano gutanje ili bol prilikom gutanja, proliv ili bol u stomaku, osećaj peckanja tokom mokrenja ili učestalije mokrenje od uobičajenog, izražen osećaj zamora,
• ukoliko imate stanje koje povećava mogućnost infekcije (npr. dijabetes, HIV/sindrom stečene imunodeficijencije (AIDS) ili oslabljen imunski sistem),
• ukoliko imate bilo kakvu infekciju, lečite se od infekcije ili imate infekcije koje se uporno vraćaju. Odmah se obratite Vašem lekaru ako se ne osećate dobro. Lek Xeljanz može da smanji sposobnost Vašeg organizma da se bori protiv infekcije, može da dovede do pogoršanja postojeće infekcije ili da poveća verovatnoću da dobijete novu infekciju,
• ukoliko imate ili ste nekad imali tuberkulozu ili ste bili u bliskom kontaktu sa osobom obolelom od tuberkuloze. Vaš lekar će Vas pre započinjanja terapije lekom Xeljanz uputiti da uradite test na tuberkulozu i možda će ponoviti testiranje za vreme terapije,
• ukoliko imate neku hroničnu bolest pluća,
• ukoliko imate problema sa jetrom,
• ukoliko imate ili ste imali hepatitis B ili hepatitis C (virusi koji zahvataju jetru). Virus može da postane aktivan tokom uzimanja leka Xeljanz. Vaš lekar Vas može uputiti da uradite laboratorijske analize krvi na hepatitis pre nego što počnete da uzimate lek Xeljanz i za vreme terapije lekom Xeljanz,
• ukoliko ste stariji od 65 godina, ukoliko ste bilo kada imali neki oblik raka, i takođe ukoliko ste aktivni pušač ili ste nekada bili pušač. Lek Xeljanz može da poveća rizik od dobijanja nekih vrsta raka. Kod pacijenata koji su uzimali lek Xeljanz prijavljeni su rak belih krvnih zrnaca, rak pluća i druge vrste raka (na primer, dojke, kože, prostate i pankreasa). Ukoliko dobijete rak dok se lečite lekom Xeljanz, Vaš lekar će razmotriti da li treba da prestanete sa terapijom lekom Xeljanz,
• ukoliko znate da imate rizik od fraktura (preloma), na primer, ukoliko ste stariji od 65 godina, ukoliko ste žena ili uzimate kortikosteroide (npr. prednizon),
• ukoliko ste izloženi visokom riziku od dobijanja raka kože, Vaš lekar Vam može preporučiti redovne preglede kože dok uzimate lek Xeljanz,
• ukoliko ste imali divertikulitis (jedna vrsta zapaljenja debelog creva) ili čir na želucu ili crevima (vidite odeljak 4),
• ukoliko imate problema sa bubrezima,
• ukoliko planirate da se vakcinišete, obavestite Vašeg lekara. Tokom terapije lekom Xeljanz ne smeju se primati određene vrste vakcina. Pre nego što počnete da uzimate lek Xeljanz, trebalo bi da primite sve preporučene vakcine. Vaš lekar će odlučiti da li treba da se vakcinišete protiv virusa herpes zoster,
• ukoliko imate problema sa srcem, visok krvni pritisak, veliku koncentraciju holesterola i takođe ukoliko ste aktivni pušač ili ste nekada bili pušač.

Prijavljen je nastanak krvnih ugrušaka u plućima ili venama kod pacijenata lečenih lekom Xeljanz. Vaš lekar će proceniti Vaš rizik za nastanak krvnih ugrušaka u plućima ili venama i odlučiti da li je lek Xeljanz odgovarajući za Vas. Ako ste već imali probleme sa nastankom krvnih ugrušaka u plućima i venama ili imate povećani rizik za nastanak krvnih ugrušaka (na primer: ako imate izrazito prekomernu telesnu masu, ukoliko imate rak, probleme sa srcem, dijabetes, ukoliko ste imali srčani udar (u prethodna 3 meseca), ukoliko ste nedavno bili podvrgnuti većem hirurškom zahvatu, ukoliko koristite hormonske kontraceptive/ hormonsku supstitucionu terapiju, ukoliko je kod Vas ili Vaših bliskih rođaka ustanovljeno postojanje poremećaja koagulacije krvi), ukoliko ste u starijoj životnoj dobi ili ukoliko ste aktivan pušač ili ste nekada bili pušač, Vaš lekar može doneti odluku da lek Xeljanz nije odgovarajući za Vas.

Odmah se obratite Vašem lekaru ukoliko primetite iznenadan nedostatak daha ili otežano disanje, bol u grudima ili bol u gornjem delu leđa, oticanje noge ili ruke, bol ili osetljivost u nozi, crvenilo ili promenu boje noge ili ruke tokom lečenja lekom Xeljanz, jer to mogu biti znaci postojanja krvnog ugruška u plućima ili venama.

Odmah se obratite Vašem lekaru ukoliko osetite akutne promene vida (zamagljen vid, delimični ili potpuni gubitak vida), jer to može biti znak postojanja krvnih ugrušaka u očima.

Zabeleženi su slučajevi pacijenata lečenih lekom Xeljanz, koji su imali srčane probleme, uključujući srčani udar. Vaš lekar će proceniti rizik od razvoja srčanih problemi i doneti odluku da li je lek Xeljanz odgovarajući za Vas. Odmah se obratite Vašem lekaru ukoliko primetite pojavu znakova i simptoma srčanog udara, uključujući jak bol ili stezanje u grudima (koje se može proširiti na ruke, vilicu, vrat, leđa), skraćenje daha, hladan znoj, ošamućenost ili iznenadnu vrtoglavicu.

Dodatni testovi za praćenje terapije

Vaš lekar treba da Vas uputi na analizu krvi pre nego što počnete da uzimate lek Xeljanz, kao i nakon 4 do 8 nedelja terapije, a zatim na svaka 3 meseca, da bi se utvrdilo da li imate mali broj belih krvnih zrnaca (neutrofila ili limfocita) ili mali broj crvenih krvnih zrnaca (anemija).

Lek Xeljanz ne smete uzimati ukoliko Vam je broj belih krvnih zrnaca (neutrofila ili limfocita) ili broj crvenih krvnih zrnaca previše mali. Ako je potrebno, Vaš lekar može da prekine terapiju lekom Xeljanz da bi se smanjio rizik od infekcije (smanjen broj belih krvnih zrnaca) ili anemije (smanjen broj crvenih krvnih zrnaca).

Vaš lekar Vas može uputiti i na druge testove, na primer da proveri koncentraciju holesterola u krvi ili izvrši kontrolu funkcije jetre. Koncentraciju holesterola treba proveriti 8 nedelja nakon započinjanja terapije lekom Xeljanz. Takođe bi trebalo povremeno obavljati laboratorijsko testiranje funkcije jetre.

Starije osobe

Kod pacijenata od 65 godina i starijih, postoji veća mogućnost pojave infekcija. Obratite se Vašem lekaru čim primetite bilo kakve znake ili simptome infekcije.

Pacijenti od 65 godina i stariji mogu biti pod povećanim rizikom od pojave infekcija, srčanog udara i nekih tipova raka. Vaš lekar može doneti odluku da lek Xeljanz nije odgovarajući za Vas.

Pacijenti azijskog porekla

Kod pacijenata poreklom iz Japana i Koreje postoji veća mogućnost pojave herpes zoster virusa. Obratite se Vašem lekaru ako primetite bilo kakve bolne plikove na svojoj koži.

Takođe možete imati povećan rizik od određenih problema sa plućima. Recite Vašem lekaru ako primetite bilo kakve poteškoće pri disanju.

Deca i adolescenti

Bezbednost i korist od primene leka Xeljanz kod dece još nisu ustanovljene za pacijente mlađe od 2 godine.

Drugi lekovi i Xeljanz

Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove.

Obavestite Vašeg lekara ukoliko imate dijabetes ili uzimate lekove za lečenje dijabetesa. Vaš lekar može doneti odluku da smanji dozu lekova za dijabetes tokom uzimanja tofacitiniba.

Neki lekovi se ne smeju uzimati sa lekom Xeljanz. Ako se uzimaju sa lekom Xeljanz, mogu da izmene koncentraciju leka Xeljanz u organizmu, pa može biti potrebno prilagođavanje doze leka Xeljanz. Obratite se Vašem lekaru ako uzimate lekove koji sadrže neku od sledećih aktivnih supstanci:

• antibiotici kao što je rifampicin, koji se koriste za lečenje bakterijskih infekcija,
• flukonazol, ketokonazol, koji se koriste za lečenje gljivičnih infekcija.

Ne preporučuje se istovremena primena leka Xeljanz sa lekovima koji slabe imunski sistem, uključujući takozvane ciljane biološke terapije (antitela), kao što su inhibitori faktora nekroze tumora, interleukin-17, interleukin-12/interleukin-23, anti-integrini i jaki hemijski lekovi koji slabe imunski sistem, uključujući azatioprin, merkaptopurin, ciklosporin i takrolimus. Primena leka Xeljanz istovremeno sa ovim lekovima može povećati rizik od neželjenih dejstava, uključujući infekciju.

Ozbiljne infekcije i frakture (prelomi) se mogu češće javiti kod osoba koje istovremeno uzimaju kortikosteroide (npr. prednizon).

Trudnoća i dojenje

Žene u reproduktivnom periodu treba da koristite efektivnu kontracepciju tokom terapije lekom Xeljanz i najmanje 4 nedelje nakon poslednje doze.

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru za savet pre nego što uzmete ovaj lek. Lek Xeljanz se ne sme koristiti tokom trudnoće. Odmah se obratite Vašem lekaru ukoliko ostanete u drugom stanju tokom uzimanja leka Xeljanz.

Ako uzimate lek Xeljanz tokom dojenja, morate prestati sa dojenjem dok se ne posavetujete sa Vašim lekarom oko prekida terapije lekom Xeljanz.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Lek Xeljanz nema ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

Lek Xeljanz sadrži laktozu

Ukoliko Vam je Vaš lekar rekao da imate intoleranciju na pojedine šećere, obratite se Vašem lekaru pre upotrebe ovog leka.

Lek Xeljanz sadrži natrijum

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po tableti, odnosno suštinski je bez natrijuma.

Terapiju će Vam propisati i nadzirati lekar specijalista sa iskustvom u lečenju ovih vrsta oboljenja za koje je lek Xeljanz namenjen.

Uvek uzimajte ovaj lek tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš lekar, preporučena doza se ne sme prekoračiti. Ukoliko niste sigurni, proverite sa Vašim lekarom ili farmaceutom.

Reumatoidni artritis

• Preporučena doza je 5 mg dva puta dnevno.

Psorijazni artritis

• Preporučena doza je 5 mg dva puta dnevno.

Ako bolujete od reumatoidnog artritisa ili psorijaznog artritisa, Vaš lekar može zameniti terapiju lekom Xeljanz, 5 mg, film tablete, koje uzimate dva puta dnevno, sa lekom Xeljanz 11 mg, tablete sa produženim oslobađanjem, koje ćete uzimati jednom dnevno, i obrnuto. Možete započeti sa uzimanjem leka Xeljanz, tablete sa produženim oslobađanjem, koje ćete uzimati jednom dnevno ili leka Xeljanz, film tablete, koje ćete uzimati dva puta dnevno, dan nakon što ste uzeli poslednju dozu bilo koje od navedenih tableta. Ne treba sami da prelazite sa terapije lekom Xeljanz u obliku film tableta na terapiju lekom Xeljanz u obliku tableta sa produženim oslobađanjem, i obrnuto, osim ako niste dobili takvu preporuku od Vašeg lekara.*

*Na teritoriji Republike Srbije nije dostupna formulacija leka Xeljanz, tablete sa produženim oslobađanjem, 11 mg.

Ankilozirajući spondilitis

• Preporučena doza je 5 mg dva puta dnevno.
• Vaš lekar može odlučiti da prekine terapiju lekom Xeljanz, ako se dejstvo ovog leka ne ispolji tokom 16 nedelja.

Ulcerozni kolitis

• Preporučena doza je 10 mg dva puta dnevno tokom 8 nedelja, posle čega sledi primena doze od 5 mg dva puta dnevno.
• Vaš lekar može odlučiti da produži početno lečenje dozom od 10 mg dva puta dnevno za još dodatnih 8 nedelja (ukupno 16 nedelja), posle čega sledi primena doze od 5 mg dva puta dnevno.
• Vaš lekar može odlučiti da prekine terapiju lekom Xeljanz, ako se dejstvo ovog leka ne ispolji tokom 16 nedelja.
• Kod pacijenata koji su prethodno uzimali biološke lekove za lečenje ulceroznog kolitisa (kao što su lekovi koji blokiraju aktivnost faktora nekroze tumora u telu) i ti lekovi nisu bili delotvorni, lekar može odlučiti da poveća Vašu dozu leka Xeljanz na 10 mg dva puta dnevno, ukoliko Vaš odgovor na dozu od 5 mg dva puta dnevno nije zadovoljavajući. Vaš lekar će uzeti u obzir moguće rizike, uključujući rizik od nastanka krvnih ugrušaka u plućima i venama, i moguću korist od terapije za Vas. Lekar će Vas obavestiti ako se ovo odnosi na Vas.
• Ukoliko je primena leka Xeljanz kod Vas privremeno prekinuta, Vaš lekar može odlučiti da ponovo započne terapiju ovim lekom.

Upotreba kod dece i adolescenata

Poliartikularni juvenilni idiopatski artritis i juvenilni psorijazni artritis

• Preporučena doza je 5 mg dva puta na dan za pacijente telesne mase ≥40 kg*.

* Lek Xeljanz, film tablete, 5 mg i 10 mg, nije namenjen za primenu kod dece < 40 kg za terapiju aktivnog poliartikularnog juvenilnog idiopatskog artritisa i juvenilnog psorijaznog artritisa, jer se lek Xeljanz na tržištu Republike Srbije ne nalazi u obliku oralnog rastvora, 1 mg/mL, koji omogućava primenu i adekvatno doziranje u navedenoj pedijatrijskoj populaciji.

Potrudite se da tabletu uzimate svakog dana uvek u isto vreme (jednu tabletu ujutru i jednu tabletu uveče). Tablete tofacitiniba mogu da se zdrobe i popiju sa vodom.

Vaš lekar može smanjiti dozu ako imate problema sa jetrom ili bubrezima ili ako su Vam propisani neki drugi lekovi. Vaš lekar takođe može privremeno ili trajno obustaviti lečenje ako laboratorijske analize krvi pokažu mali broj belih krvnih zrnaca ili crvenih krvnih zrnaca.

Lek Xeljanz je namenjen za oralnu upotrebu. Možete uzimati lek Xeljanz uz obrok ili nezavisno od njega.

Ako ste uzeli više leka Xeljanz nego što treba

Ako ste uzeli više tableta nego što treba, odmah se obratite Vašem lekaru ili farmaceutu.

Ako ste zaboravili da uzmete lek Xeljanz

Ne uzimajte duplu dozu da biste nadoknadili propuštenu dozu. Sledeću tabletu uzmite u uobičajeno vreme i nastavite kao i ranije.

Ako naglo prestanete da uzimate lek Xeljanz

Ne treba da prestanete da uzimate lek Xeljanz bez prethodne konsultacije sa lekarom. Ako imate dodatnih pitanja o upotrebi ovog leka, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Neka mogu da budu ozbiljna i zahtevaju medicinski nadzor.

Neželjena dejstva kod pacijenata sa poliartikularnim juvenilnim idiopatskim artritisom i juvenilnim psorijaznim artritisom bile su u skladu sa neželjenim dejstvima, koja su zabeležena kod odraslih pacijenata sa reumatoidnim artritisom, sa izuzetkom nekih infekcija (grip, faringitis, sinuzitis, virusna infekcija) i gastrointestinalnih ili opštih poremećaja (bol u stomaku, mučnina, povraćanje, povišena telesna temperatura, glavobolja, kašalj), koje su bile češće u pedijatrijskoj populaciji sa juvenilnim idiopatskim artritisom.

Moguća ozbiljna neželjena dejstva

U retkim slučajevima, infekcija može da bude opasna po život. Takođe su prijavljeni i rak pluća, rak belih krvnih zrnaca i srčani udar.

Ukoliko primetite bilo koje od sledećih ozbiljnih neželjenih dejstava, odmah se javite lekaru.

Znaci ozbiljnih infekcija (česta neželjena dejstva – mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek) obuhvataju:

• povišenu telesnu temperaturu i jezu,
• kašalj,
• plikove na koži,
• bol u stomaku,
• uporne glavobolje.

Znaci čira na želucu ili crevima (povremena neželjena dejstva – mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek) obuhvataju

• povišenu telesnu temperaturu,
• bol u želucu ili stomaku,
• krv u stolici,
• neobjašnjive promene u funkciji creva.

Do pojave čira na želucu ili crevima najčešće dolazi kod ljudi koji uzimaju i nesteroidne antiinflamatorne lekove ili kortikosteroide (npr. prednizon).

Znaci alergijskih reakcija (nepoznata učestalost – ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka) obuhvataju:

• stezanje u grudima,
• zviždanje prilikom disanja,
• jaku vrtoglavicu ili ošamućenost,
• oticanje usana, jezika ili grla,
• koprivnjača (svrab ili osip na koži).

Znaci krvnih ugrušaka u plućima, venama ili očima (povremena neželjena dejstva – mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek: venska tromboembolija) obuhvataju:

• iznenadan nedostatak daha ili otežano disanje,
• bol u grudima ili bol u gornjem delu leđa,
• oticanje noge ili ruke,
• bol ili osetljivost u nozi,
• crvenilo ili promena boje noge ili ruke,
• akutne promene vida.

Znaci srčanog udara (povremena neželjena dejstva – mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek) obuhvataju:

• jak bol ili stezanje u grudima (koje se može proširiti na ruke, vilicu, vrat, leđa),
• skraćenje daha,
• hladan znoj,
• ošamućenost ili iznenadnu vrtoglavicu.

Ostala neželjena dejstva koja su primećena tokom primene leka Xeljanz navedena su u nastavku.

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek): infekcija pluća (pneumonija i bronhitis), herpes zoster, infekcije nosa, grla ili dušnika (nazofaringitis), grip, sinuzitis, infekcija bešike (cistitis), zapaljenje grla (faringitis), povećane koncentracije mišićnih enzima u krvi (znaci problema sa mišićima), bol u želucu (stomaku) (koji može da bude izazvan zapaljenjem sluzokože želuca), povraćanje, proliv, mučnina, poremećaj varenja, mali broj belih krvnih zrnaca, mali broj crvenih krvnih zrnaca (anemija), oticanje stopala i šaka, glavobolja, visok krvni pritisak (hipertenzija), kašalj, osip.

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek): rak pluća, tuberkuloza, infekcija bubrega, infekcija kože, herpes simpleks ili oralni herpes, povećane vrednosti kreatinina u krvi (mogući znak problema sa bubrezima), povećane vrednosti holesterola (uključujući povećane vrednosti LDL holesterola), povišena telesna temperatura, zamor, povećanje telesne mase, dehidratacija, istegnuće mišića, zapaljenje tetiva (tendonitis), oticanje zglobova, uganuće zgloba, neuobičajene senzacije, loš kvalitet sna, zapušeni sinusi, kratak dah ili otežano disanje, crvenilo kože, svrab, masna jetra, bolno zapaljenje malih džepova u sluzokoži creva (divertikulitis), virusne infekcije, virusne infekcije creva, neke vrste raka kože (nemelanomskog tipa).

Retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek): infekcija krvi (sepsa), limfom (rak belih krvnih zrnaca), diseminovani oblik tuberkuloze koja zahvata kosti i druge organe, druge neuobičajene infekcije, infekcije zglobova, povećane vrednosti enzima jetre u krvi (znak problema sa jetrom), bol u mišićima i zglobovima.

Veoma retka neželjena desjstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lek): tuberkuloza koja zahvata mozak i kičmenu moždinu, meningitis, infekcije mekih tkiva i fascije.

Uopšteno, kod lečenja reumatoidnog artritisa, manje neželjenih dejstava je zabeleženo kada se lek Xeljanz uzimao sam nego u kombinaciji sa metotreksatom.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara ili farmaceuta. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu

Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek Xeljanz posle isteka roka upotrebe naznačenog na kutiji nakon „Važi do:”. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Ovaj lek ne zahteva posebne temperaturne uslove čuvanja. Čuvati u originalnom pakovanju, radi zaštite od vlage.

Nemojte koristiti ovaj lek ako primetite da se na tabletama uočavaju vidljivi znaci neispravnosti (na primer, tablete su polomljene ili je promenjena boja tablete).

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

Xeljanz, 5 mg, film tablete

• Aktivna supstanca je tofacitinib.
• Jedna film tableta sadrži 5 mg tofacitiniba (u obliku tofacitinib-citrata).
• Pomoćne supstance

Jezgro tablete: celuloza, mikrokristalna; laktoza, monohidrat (videti odeljak 2. Lek Xeljanz sadrži laktozu); kroskarmeloza-natrijum (videti odeljak 2. Lek Xeljanz sadrži natrijum); magnezijum-stearat.

Film (obloga) tablete: Opadry® II White 33G28523, sastava: hipromeloza 6cP (E464); titan-dioksid (E171); laktoza, monohidrat (videti odeljak 2. Lek Xeljanz sadrži laktozu); makrogol 3350 i triacetin.

Xeljanz, 10 mg, film tablete

• Aktivna supstanca je tofacitinib.
• Jedna film tableta sadrži 10 mg tofacitiniba (u obliku tofacitinib-citrata).
• Pomoćne supstance

Jezgro tablete: celuloza, mikrokristalna; laktoza, monohidrat (videti odeljak 2. Lek Xeljanz sadrži laktozu); kroskarmeloza-natrijum (videti odeljak 2. Lek Xeljanz sadrži natrijum); magnezijum-stearat.

Film (obloga) tablete: Opadry® II Blue 33G90988, sastava: hipromeloza 6cP (E464); titan-dioksid (E171); laktoza, monohidrat (videti odeljak 2. Lek Xeljanz sadrži laktozu); makrogol 3350, triacetin, FD&C Blue #2/Indigo Carmine Aluminum Lake (E132) i FD&C Blue #1/Brilliant Blue FCF Aluminum Lake (E133).

Kako izgleda lek Xeljanz i sadržaj pakovanja

Xeljanz, 5 mg, film tablete

Okrugle tablete bele boje, prečnika 7,9 mm, sa utisnutom oznakom „Pfizer” na jednoj strani i „JKI 5” na drugoj strani.

Unutrašnje pakovanje leka je poliamid/aluminijumska folija/PVC - aluminijum blister. Jedan blister sadrži 14 film tableta.

Spoljašnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 4 blistera sa po 14 film tableta (ukupno 56 film tableta) i Uputstvo za lek.

Xeljanz, 10 mg, film tablete

Okrugle tablete plave boje, prečnika 9,5 mm, sa utisnutom oznakom „Pfizer” na jednoj strani i „JKI 10” na drugoj strani.

Unutrašnje pakovanje leka je poliamid/aluminijumska folija/PVC - aluminijum blister. Jedan blister sadrži 14 film tableta.

Spoljašnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 4 blistera sa po 14 film tableta (ukupno 56 film tableta) i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač Nosilac dozvole

PFIZER SRB D.O.O.

Trešnjinog cveta 1/VI, Beograd - Novi Beograd

Proizvođač

PFIZER MANUFACTURING DEUTSCHLAND GMBH, Mooswaldallee 1, Freiburg Im Breisgau, Nemačka

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Maj, 2023.

Režim izdavanja leka:

Lek se može upotrebljavati u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi, izuzetno lek se može izdavati i uz lekarski recept, u cilju nastavka terapije kod kuće, što mora biti naznačeno i overeno na poleđini recepta.

Broj i datum dozvole:

Xeljanz, 5 mg, film tablete: 515-01-03217-22-001 od 15.05.2023.

Xeljanz, 10 mg, film tablete: 515-01-02823-19-001 od 13.02.2020.