XELJANZ® 11mg tableta sa produženim oslobađanjem

Reumatoidni artritis

Tofacitinib je u kombinaciji sa metotreksatom (MTX) indikovan za lečenje umerenog do teškog oblika aktivnog reumatoidnog artritisa (engl. rheumatoid arthritis – RA) kod odraslih pacijenata koji nisu pokazali adekvatan odgovor na jedan ili više antireumatskih lekova koji menjaju tok bolesti (engl. disease modifying antirheumatic drug – DMARD) (videti odeljak 5.1) ili nisu podnosili terapiju ovim lekovima. Tofacitinib se može primenjivati kao monoterapija u slučaju nepodnošenja terapije metotreksatom ili kada terapija metotreksatom nije odgovarajuća (videti odeljke 4.4 i 4.5).

Psorijazni artritis

Tofacitinib je u kombinaciji sa metotreksatom indikovan za terapiju aktivnog psorijaznog artritisa (engl. psoriatic arthritis – PsA) kod odraslih pacijenata koji nisu pokazali adekvatan odgovor na antireumatske lekove koji menjaju tok bolesti (engl. disease modifying antirheumatic drug – DMARD) ili nisu podnosili prethodnu terapiju ovim lekovima (videti odeljak 5.1).

Ankilozirajući spondilitis

Tofacitinib je indikovan za lečenje odraslih pacijenata sa aktivnim ankilozirajućim spondilitisom (AS) koji nisu adekvatno reagovali na konvencionalnu terapiju.

Terapiju moraju da započnu i da nadziru lekari specijalisti sa iskustvom u dijagnostici i lečenju stanja za koja je tofacitinib indikovan.

Doziranje

Reumatoidni artritis, psorijazni artritis i ankilozirajući spondilitis

Preporučena doza je jedna tableta sa produženim oslobađanjem od 11 mg, jednom dnevno i tu dozu ne treba prekoračiti.

Nije potrebno prilagođavanje doze kada se koristi u kombinaciji sa metotreksatom.

Za informacije o prelasku sa film tablete tofacitiniba na tablete tofacitiniba sa produženim oslobađanjem, i obrnuto, videti Tabelu 1.

Tabela 1: Prelazak sa film tableta tofacitiniba na tablete tofacitiniba sa produženim oslobađanjem i obrnuto

a Videti odeljak 5.2 za poređenje farmakokinetike formulacije sa produženim oslobađanjem i formulacije film tableta.

Privremeni i trajni prekid terapije

Ukoliko se kod pacijenta razvije ozbiljna infekcija, terapiju tofacitinibom treba privremeno prekinuti sve dok se ne uspostavi kontrola infekcije.

Prekid terapije može biti potreban i u slučaju pojave odstupanja u laboratorijskim nalazima povezanim sa dozom, uključujući limfopeniju, neutropeniju i anemiju. Kao što je opisano u Tabelama 2, 3 i 4 u nastavku, preporuke za privremeni ili trajni prekid terapije date su na osnovu stepena ozbiljnosti odstupanja u laboratorijskim nalazima (videti odeljak 4.4).

Ne preporučuje se započinjanje terapije kod pacijenata sa apsolutnim brojem limfocita (engl. Absolute Lymphocyte Count – ALC) manjim od 750 ćelija/mm3.

Tabela 2: Mali apsolutni broj limfocita

Ne preporučuje se započinjanje terapije kod pacijenata sa apsolutnim brojem neutrofila (engl. Absolute Neutrophil Count – ANC) manjim od 1000 ćelija/mm3.

Tabela 3: Mali apsolutni broj neutrofila

Ne preporučuje se započinjanje terapije kod pacijenata kod kojih je koncentracija hemoglobina manja od 9 g/dL.

Tabela 4: Mala koncentracija hemoglobina

Interakcije

Ukupnu dnevnu dozu tofacitiniba treba prepoloviti kod pacijenata koji primaju snažne inhibitore citohroma P450 (CYP) 3A4 (npr. ketokonazol), kao i kod pacijenata koji istovremeno primaju jedan ili više lekova čija primena dovodi do umerene inhibicije CYP3A4, kao i do snažne inhibicije CYP2C19 (npr. flukonazol) (videti odeljak 4.5), odnosno:

• dozu tofacitiniba treba smanjiti na film tabletu od 5 mg jednom dnevno kod pacijenata koji primaju tablete od 11 mg sa produženim oslobađanjem jednom dnevno.

Prekid terapije za AS

Dostupni podaci pokazuju da se kliničko poboljšanje kod pacijenata sa ASuočava u roku od 16 nedelja od početka terapije tofacitinibom. Nastavak terapije treba pažljivo ponovo razmotriti kod pacijenata kod kojih nije uočeno kliničko poboljšanje u ovom vremenskom periodu.

Posebne populacije

Stariji pacijenti

Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata od 65 godina i starijih. Podaci o primeni kod pacijenata od 75 godina i starijih su ograničeni. Videti odeljak 4.4 za upotrebu kod pacijenata od 65 godina i starijih.

Oštećenje funkcije jetre

Tabela 5: Prilagođavanje doze kod oštećenja funkcije jetre

Oštećenje funkcije bubrega

Tabela 6: Prilagođavanje doze kod oštećenja funkcije bubrega

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost formulacije tofacitiniba sa produženim oslobađanjem kod dece uzrasta od 0 do manje od 18 godina nisu utvrđene. Nema dostupnih podataka.

Način primene

Oralna upotreba.

Tofacitinib se uzima oralno, nezavisno od obroka.

Tofacitinib, 11 mg, u obliku tablete sa produženim oslobađanjem, mora se uzimati cela tableta kako bi se osiguralo da je cela doza pravilno uneta. Tablete se ne smeju lomiti, deliti, ni žvakati.

• Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.
• Aktivna tuberkuloza (TB), ozbiljne infekcije kao što su sepsa ili oportunističke infekcije (videti odeljak 4.4).
• Teško oštećenje funkcije jetre (videti odeljak 4.2).
• Trudnoća i dojenje (videti odeljak 4.6).

Upotreba kod pacijenata od 65 godina i starijih

Imajući u vidu povećani rizik od ozbiljnih infekcija, infarkta miokarda, maligniteta i smrtnosti usled svih uzroka prilikom primene tofacitiniba kod pacijenata od 65 godina i starijih, tofacitinib treba primenjivati kod tih pacijenata samo ako nema dostupnih odgovarajućih alternativnih terapijskih opcija (za dodatne detalje, videti odeljke 4.4 i 5.1 u nastavku).

Kombinacija sa drugim lekovima

Primena tofacitiniba nije ispitivana u kombinaciji sa biološkim lekovima kao što su TNF antagonisti, antagonisti interleukina (IL)-1R, antagonisti IL-6R, anti-CD20 monoklonska antitela, antagonisti IL-17, antagonisti IL-12/IL-23, anti integrini, selektivni modulatori kostimulacije i snažni imunosupresivi kao što su azatioprin, 6-merkaptopurin, ciklosporin i takrolimus, pa njegovu primenu sa ovim lekovima treba izbegavati zbog mogućnosti pojačane imunosupresije i povećanog rizika od razvoja infekcije.

U kliničkim studijama kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom, incidenca neželjenih događaja bila je povećana kada se tofacitinib primenjivao u kombinaciji sa metotreksatom u odnosu na primenu tofacitiniba kao monoterapije.

Primena tofacitiniba u kombinaciji sa inhibitorima fosfodiesteraze 4 nije ispitivana u kliničkim studijama tofacitiniba.

Venska tromboembolija (VTE)

Kod pacijenata koji su uzimali tofacitinib zabeleženi su ozbiljni događaji venske tromboembolije, uključujući plućnu emboliju (engl. pulmonary embolism – PE), od kojih su neki imali smrtni ishod, kao i duboka venska tromboza (engl. deep vein thrombosis – DVT). U randomizovanoj postmarketinškoj studiji bezbednosti kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom koji su imali 50 godina ili više sa još najmanje jednim dodatnim kardiovaskularnim faktorom rizika, povećan rizik od pojave dozno zavisne venske tromboembolije zabeležen je kod tofacitiniba u poređenju sa TNF inhibitorima (videti odeljke 4.8 i 5.1).

U post hoc eksploratornoj analizi u okviru ove studije, kod pacijenata sa poznatim faktorima rizika za vensku tromboemboliju, pojava naknadne venske tromboembolije je češće primećena kod pacijenata lečenih tofacitinibom koji su tokom 12 meseci lečenja imali nivo D-dimera ≥2x ULN (engl. upper limit of normal – ULN), u odnosu na one sa nivoom D-dimera <2× ULN; ovo nije bilo očigledno kod pacijenata lečenih TNF inhibitorom. Tumačenje je ograničeno malim brojem događaja venske tromboembolije i ograničenom dostupnošću testa D-dimera (procenjeno samo na početku terapije, 12. meseca i na kraju studije). Kod pacijenata koji nisu imali vensku tromboemboliju tokom studije, srednji nivoi D-dimera su značajno smanjeni u 12. mesecu u odnosu na početnu vrednost u svim grupama lečenja. Međutim, nivoi D-dimera ≥2× ULN u 12. mesecu primećeni su kod približno 30% pacijenata bez naknadnih događaja venske tromboembolije, što ukazuje na ograničenu specifičnost testiranja D-dimera u ovoj studiji.

Kod pacijenata sa faktorima rizika za velike neželjene kardiovaskularne događaje ili maligne bolesti (videti takođe odeljak 4.4 ,,Veliki neželjeni kardiovaskularni događaji (engl. major adverse

cardiovascular events – MACE)” i ,,Maligniteti”) tofacitinib treba koristiti samo ako ne postoje odgovarajuće alternativne terapijske opcije.

Kod pacijenata sa faktorima rizika za VTE koji nisu faktori rizika za MACE ili maligne bolesti, tofacitinib treba koristiti sa oprezom. U faktore rizika za razvoj VTE osim faktora rizika za MACE ili maligne bolesti, ubrajaju se prethodna venska tromboembolija, pacijenti koji treba da se podvrgnu većem hirurškom zahvatu, imobilizacija, primena kombinovanih hormonskih kontraceptiva ili hormonske supstitucione terapije, nasledni poremećaj koagulacije krvi. Tokom lečenja tofacitinibom, periodično je potrebno ponovo proceniti pacijente, kako bi se ustanovile promene u riziku za nastanak VTE.

Za pacijente sa reumatoidnim artritisom sa poznatim faktorima rizika za vensku tromboemboliju, treba razmotriti testiranje nivoa D-dimera nakon približno 12 meseci lečenja. Ako je rezultat testa D-dimera

≥ 2× ULN, potvrditi da klinička korist nadmašuje rizike pre odluke o nastavku lečenja tofacitinibom.

Potrebno je odmah pregledati pacijente kod kojih se jave znakovi i simptomi VTE i prekinuti primenu tofacitiniba kod pacijenata sa sumnjom na VTE, bez obzira na dozu ili indikaciju.

Venska tromboza retine

Prijavljena je venska tromboza retine (engl. retinal venous thrombosis - RVT) kod pacijenata koji su lečeni tofacitinibom (videti odeljak 4.8). Pacijente treba posavetovati da odmah potraže medicinsku pomoć u slučaju da osete simptome koji ukazuju na RVT.

Ozbiljne infekcije

Ozbiljne infekcije uzrokovane bakterijskim, mikobakterijskim, invazivnim gljivičnim, virusnim ili drugim oportunističkim patogenima, ponekad sa smrtnim ishodom, prijavljene su kod pacijenata koji su bili na terapiji tofacitinibom (videti odeljak 4.8). Rizik od oportunističkih infekcija veći je u azijskim geografskim područjima (videti odeljak 4.8). Pacijenti sa reumatoidnim artritisom koji primaju kortikosteroide mogu biti podložniji infekcijama.

Terapiju tofacitinibom ne treba započinjati kod pacijenata sa aktivnim infekcijama, uključujući i lokalizovane infekcije.

Pre započinjanja primene tofacitiniba, treba razmotriti rizik i korist terapije kod pacijenata:

• sa rekurentnim (ponovljenim) infekcijama,
• sa ozbiljnim ili oportunističkim infekcijama u istoriji bolesti,
• koji su boravili u oblastima sa endemskim mikozama ili su putovali tamo,
• koji imaju primarne bolesti koje mogu da predstavljaju predispoziciju za razvoj infekcije.

Stanje pacijenata treba pažljivo pratiti da bi se uočila pojava znakova i simptoma infekcije tokom terapije tofacitinibom, kao i nakon završetka terapije. Lečenje treba prekinuti ako kod pacijenta dođe do razvoja ozbiljne infekcije, oportunističke infekcije ili sepse. Kod pacijenata kod kojih se tokom terapije tofacitinibom razvije nova infekcija treba hitno sprovesti kompletnu dijagnostiku za utvrđivanje imunokompromitovanog statusa, uvesti odgovarajuću antimikrobnu terapiju i započeti pažljivo praćenje pacijenta.

Usled generalno povećane učestalosti infekcija kod starijih osoba i dijabetičara, potreban je oprez prilikom lečenja starijih i pacijenata sa dijabetesom (videti odeljak 4.8). Kod pacijenata od 65 godina i starijih, terapiju tofacitinibom treba primeniti samo ako odgovarajuća terapijska opcija nije dostupna (videti odeljak 5.1).

Prilikom procene rizika od infekcije kod svakog pojedinačnog pacijenta treba uzeti u obzir broj limfocita, jer se rizik od infekcije povećava sa povećanjem stepena limfopenije. Kriterijumi za prekid terapije i praćenje pacijenata sa limfopenijom prikazani su u odeljku 4.2.

Tuberkuloza

Pre započinjanja primene tofacitiniba, treba razmotriti rizik i korist terapije kod pacijenata:

• koji su bili izloženi tuberkulozi,
• koji su boravili u oblastima sa endemskom tuberkulozom ili su putovali tamo.

Pacijente treba pregledati i ispitati na latentne ili aktivne infekcije pre započinjanja terapije tofacitinibom, kao i tokom terapije u skladu sa važećim smernicama.

Kod pacijenata sa latentnom tuberkulozom i pozitivnim rezultatima testiranja na tuberkulozu treba primeniti standardnu antimikobakterijsku terapiju pre primene tofacitiniba.

Uključivanje antituberkulozne terapije pre primene tofacitiniba treba razmotriti i kod pacijenata sa negativnim testom na tuberkulozu, koji u istoriji bolesti imaju latentnu ili aktivnu tuberkulozu za koju nije moguće potvrditi adekvatan tok lečenja, ili kod pacijenata sa negativnim testom na tuberkulozu koji imaju faktore rizika za infekciju tuberkulozom. Preporučuje se konsultacija sa lekarom specijalizovanim za lečenje tuberkuloze prilikom donošenja odluke o tome da li je uvođenje antituberkulozne terapije odgovarajuće za određenog pacijenta. Stanje pacijenata treba pažljivo pratiti da bi se uočili znakovi i simptomi tuberkuloze, uključujući i pacijente koji su bili negativni na testu za latentnu infekciju tuberkulozom pre započinjanja terapije.

Reaktivacija virusa

Reaktivacija virusa i slučajevi reaktivacije herpes virusa (npr. herpes zoster) zabeleženi su kod pacijenata koji su primali tofacitinib (videti odeljak 4.8).

Kod pacijenata koji su primali tofacitinib uočena je povećana incidenca herpes zoster virusa kod:

• pacijenata poreklom iz Japana ili Koreje;
• pacijenata kod kojih je apsolutni broj limfocita (ALC) manji od 1000 ćelija/mm3 (videti odeljak 4.2);
• pacijenata sa dugotrajnim reumatoidnim artritisom koji su prethodno primali dva ili više bioloških antireumatskih lekova koji menjaju tok bolesti (DMARD);
• pacijenata koji primaju tofacitinib u dozi od 10 mg dva puta dnevno.

Uticaj tofacitiniba na reaktivaciju hroničnog virusnog hepatitisa nije poznat. Pacijenti sa pozitivnim rezultatom testa na hepatitis B ili C su bili isključeni iz kliničkih studija. Testiranje na virusni hepatitis, pre započinjanja terapije tofacitinibom, treba sprovesti u skladu sa kliničkim smernicama.

Veliki neželjeni kardiovaskularni događaji (uključujući infarkt miokarda)

Veliki neželjeni kardiovaskularni događaji (engl. major adverse cardiovascular events – MACE) su zapaženi kod pacijenata koji primaju tofacitinib.

U randomizovanoj postmarketinškoj studiji bezbednosti leka kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom starosti 50 godina ili više, sa još barem jednim dodatnim faktorom kardiovaskularnog rizika, zapažena je povećana incidenca od infarkta miokarda prilikom primene tofacitiniba u poređenju sa TNF inhibitorima (videti odeljke 4.8 i 5.1). Kod pacijenata starosti od 65 godina i starijih, pacijenata koji su aktivni ili bivši dugogodišnji pušači i kod pacijenata sa istorijom aterosklerotičnih kardiovaskularnih bolesti ili ostalim kardiovaskularnim faktorima rizika, tofacitinib treba primenjivati samo ako nema dostupnih odgovarajućih alternativnih terapijskih opcija (videti odeljak 5.1).

Maligniteti i limfoproliferativna oboljenja

Tofacitinib može da utiče na odbranu organizma od maligniteta.

U randomizovanoj postmarketinškoj studiji bezbednosti leka kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom starosti 50 godina ili više, sa barem još jednim dodatnim faktorom kardiovaskularnog rizika,

zapažena je povećana incidenca maligniteta, naročito nemelanomskog kancera kože (engl. non- melanoma skin cancer – NMSC), kancera pluća i limfoma, prilikom primene tofacitiniba u poređenju sa TNF inhibitorima (videti odeljke 4.8 i 5.1).

U drugim kliničkim studijama i tokom postmarketinškog praćenja leka primećeni su NMSC, kanceri pluća i limfomi kod pacijenata lečenih tofacitinibom.

U kliničkim studijama i tokom postmarketinškog praćenja leka zabeleženi su i drugi maligniteti kod pacijenata lečenih tofacitinibom, uključujući (između ostalih), kancer dojke, melanom, kancer prostate i kancer pankreasa.

Kod pacijenata starosti od 65 godina i više, pacijenata koji su aktivni ili bivši dugogodišnji pušači i kod pacijenata sa drugim faktorima rizika za malignitete (npr. aktuelni malignitet ili maligniteti u istoriji bolesti, sa izuzetkom uspešno lečenog nemelanomskog kancera kože), tofacitinib treba primenjivati samo ako nema odgovarajućih terapijskih opcija (videti odeljak 5.1). Kod svih pacijenata, a posebno onih sa povećanim rizikom od kancera kože, preporučuju se povremeni pregledi kože (videti Tabelu 7 u odeljku 4.8).

Intersticijalna bolest pluća

Oprez se takođe preporučuje i kod pacijenata sa hroničnim plućnim bolestima u istoriji bolesti, jer mogu biti podložniji infekcijama. Slučajevi intersticijalne bolesti pluća (neki i sa smrtnim ishodom) prijavljeni su kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom koji su lečeni tofacitinibom u kliničkim studijama i tokom postmarketinškog praćenja, mada uloga inhibicije Janus kinaze (JAK) u tim slučajevima nije poznata. Poznato je da su oboleli od reumatoidnog artritisa azijskog porekla izloženi većem riziku od razvoja intersticijalne bolesti pluća i treba obratiti posebnu pažnju pri lečenju tih pacijenata.

Gastrointestinalne perforacije

Slučajevi gastrointestinalne perforacije prijavljeni su u kliničkim studijama, mada uloga inhibicije Janus kinaze (JAK) u tim slučajevima nije poznata. Tofacitinib treba koristiti sa oprezom kod pacijenata kod kojih je rizik od gastrointestinalne perforacije povećan (npr. pacijenti sa istorijom divertikulitisa, pacijenti koji istovremeno koriste kortikosteroide i/ili nesteroidne antiinflamatorne lekove). Pacijente sa novonastalim znakovima i simptomima abdominalnih oboljenja treba hitno pregledati u cilju ranog utvrđivanja gastrointestinalne perforacije.

Frakture

Frakture su uočene kod pacijenata lečenih tofacitinibom.

Tofacitinib treba koristiti sa oprezom kod pacijenata sa poznatim faktorima rizika za frakture, kao što su stariji pacijenti, žene i pacijenti koji koriste kortikosteroide, bez obzira na indikaciju i dozu.

Enzimi jetre

Terapija tofacitinibom je povezana sa povećanom učestalošću porasta vrednosti enzima jetre kod nekih pacijenata (videti odeljak 4.8 Ispitivanje enzima jetre). Započinjanje terapije tofacitinibom kod pacijenata sa povećanim vrednostima alanin-aminotransferaze (ALT) ili aspartat-aminotransferaze (AST) treba razmotriti sa oprezom, posebno u kombinaciji sa nekim potencijalno hepatotoksičnim lekom kao što je metotreksat. Nakon uvođenja terapije, preporučuje se redovno praćenje vrednosti kojima se testira funkcija jetre i hitno ispitivanje uzroka u slučaju povećanja vrednosti enzima jetre, kako bi se identifikovali mogući slučajevi oštećenja funkcije jetre izazvani lekom. Ako se sumnja na oštećenje jetre izazvano lekom, primenu tofacitiniba treba prekinuti dok se ta dijagnoza ne isključi.

Preosetljivost

U postmarketinškom periodu su prijavljeni slučajevi preosetljivosti povezani sa primenom tofacitiniba. Alergijske reakcije su uključivale angioedem i urtikariju; javile su se ozbiljne reakcije. Ukoliko se jave bilo koje ozbiljne alergijske ili anafilaktičke reakcije, primenu tofacitiniba treba odmah prekinuti.

Laboratorijski parametri

Limfociti

Terapija tofacitinibom povezana je sa povećanom učestalošću pojave limfopenije u poređenju sa placebom. Broj limfocita manji od 750 ćelija/mm3 povezan je sa povećanom učestalošću ozbiljnih infekcija. Ne preporučuje se započinjanje niti nastavak terapije tofacitinibom kod pacijenata sa apsolutnim brojem limfocita manjim od 750 ćelija/mm3. Limfocite treba pratiti na početku terapije i na svaka 3 meseca. Za preporuke o prilagođavanju doze na osnovu broja limfocita (videti odeljak 4.2).

Neutrofili

Terapija tofacitinibom povezana je sa povećanom učestalošću pojave neutropenije (manje od 2000 ćelija/mm3) u poređenju sa placebom. Ne preporučuje se započinjanje terapije tofacitinibom kod pacijenata sa apsolutnim brojem neutrofila manjim od 1000 ćelija/mm3. Apsolutni broj neutrofila treba pratiti na početku terapije, zatim 4 do 8 nedelja nakon početka lečenja i onda na svaka 3 meseca. Za preporuke o prilagođavanju doze na osnovu apsolutnog broja neutrofila (videti odeljak 4.2).

Hemoglobin

Terapija tofacitinibom povezana je sa smanjenjem koncentracije hemoglobina. Ne preporučuje se započinjanje terapije tofacitinibom kod pacijenata sa vrednostima hemoglobina manjim od 9 g/dL. Hemoglobin treba pratiti na početku terapije, zatim 4 do 8 nedelja nakon početka lečenja i onda na svaka 3 meseca. Za preporuke o prilagođavanju doze na osnovu vrednosti hemoglobina (videti odeljak 4.2).

Praćenje lipida

Terapija tofacitinibom povezana je sa povećanjem lipidnih parametara kao što su ukupni holesterol, LDL (engl. low-density lipoprotein) holesterol i HDL (engl. high-density lipoprotein) holesterol. Maksimalni efekti obično se primećuju u roku od 6 nedelja. Procenu lipidnih parametara treba izvršiti 8 nedelja nakon početka terapije tofacitinibom. Pacijente treba lečiti u skladu sa kliničkim smernicama za terapiju hiperlipidemije. Povećanje ukupnog i LDL holesterola povezano sa primenom tofacitiniba može se primenom statina smanjiti na vrednosti pre lečenja.

Hipoglikemija kod pacijenata koji se leče od dijabetesa

Zabeleženi su slučajevi hipoglikemije nakon uvođenja tofacitiniba kod pacijenata koji su koristili lekove za lečenje dijabetesa. Prilagođavanje doze leka za lečenje dijabetesa može biti neophodno u slučaju da dođe do hipoglikemije.

Vakcinacija

Pre započinjanja terapije tofacitinibom, preporučuje se imunizacija svih pacijenata u skladu sa važećim programom imunizacije. Ne preporučuje se istovremena primena tofacitiniba i vakcina koje sadrže žive viruse. Prilikom donošenja odluke o vakcinaciji sa živim virusima pre započinjanja terapije tofacitinibom kod svakog pojedinačnog pacijenta treba razmotriti da li postoji imunosupresija.

Profilaktičku primenu vakcine protiv herpes zoster virusa treba razmotriti u skladu sa važećim smernicama. Posebnu pažnju treba obratiti na pacijente sa dugotrajnim reumatoidnim artritisom koji su prethodno primali dva ili više bioloških DMARD lekova. Primenu vakcine sa živim zoster virusom treba ograničiti isključivo na pacijente za koje se zna da su imali varičelu ili na one koji su seropozitivni na varičela zoster virus (VZV). Ako je postojanje varičele u istoriji bolesti sumnjivo ili nepouzdano, preporučuje se određivanje antitela na varičela zoster virus.

Vakcinaciju živim virusima treba primeniti najmanje 2 nedelje, ali poželjno i 4 nedelje, pre početka primene tofacitiniba, ili u skladu sa važećim smernicama za imunizaciju prilikom istovremene primene sa imunomodulatorima. Podaci o sekundarnom prenosu infekcije putem vakcina sa živim virusima na pacijente koji primaju tofacitinib nisu dostupni.

Gastrointestinalna opstrukcija nedeformabilnom formulacijom sa produženim oslobađanjem

Treba biti oprezan kada se tablete tofacitiniba sa produženim oslobađanjem daju pacijentima sa već postojećim teškim gastrointestinalnim suženjem (patološkim ili jatrogenim). Bilo je retkih izveštaja o simptomima opstrukcije kod pacijenata sa poznatim strikturama u vezi sa uzimanjem drugih lekova koji koriste nedeformabilnu formulaciju sa produženim oslobađanjem.

Sadržaj pomoćnih supstanci

Tableta tofacitinib od 11 mg sa produženim oslobađanjem sadrži sorbitol. Treba uzeti u obzir aditivno dejstvo istovremeno primenjenih proizvoda koji sadrže sorbitol (ili fruktozu) i unos sorbitola (ili fruktoze) ishranom.

Sadržaj sorbitola u lekovima za oralnu primenu može uticati na bioraspoloživost drugih lekova za oralnu primenu koji se primenjuju istovremeno.

Mogući uticaj drugih lekova na farmakokinetiku tofacitiniba

Pošto se tofacitinib metaboliše putem CYP3A4, moguće su interakcije sa lekovima koji inhibiraju ili indukuju CYP3A4. Izloženost tofacitinibu povećana je prilikom istovremene primene sa snažnim inhibitorima CYP3A4 (npr. ketokonazol) ili kada primena jednog ili više lekova istovremeno dovodi do umerene inhibicije CYP3A4 i snažne inhibicije CYP2C19 (npr. flukonazol) (videti odeljak 4.2).

Izloženost tofacitinibu je smanjena prilikom istovremene primene sa snažnim CYP induktorima (npr. rifampicin). Inhibitori samo CYP2C19 ili P-glikoproteina najverovatnije nemaju značajan uticaj na farmakokinetiku tofacitiniba.

Istovremena primena sa ketokonazolom (snažan inhibitor CYP3A4), flukonazolom (umeren inhibitor CYP3A4 i snažan inhibitor CYP2C19), takrolimusom (slab inhibitor CYP3A4) i ciklosporinom (umeren inhibitor CYP3A4) dovodi do povećanja vrednosti PIK za tofacitinib, dok primena rifampicina (snažnog CYP induktora) dovodi do smanjenja vrednosti PIK za tofacitinib. Istovremena primena tofacitiniba sa snažnim CYP induktorima (npr. rifampicin) može da dovede do izostanka ili smanjenja kliničkog odgovora na terapiju (videti sliku 1). Ne preporučuje se istovremena primena snažnih induktora CYP3A4 sa tofacitinibom. Istovremena primena sa ketokonazolom i flukonazolom dovodi do povećanja vrednosti Cmax za tofacitinib, dok primena takrolimusa, ciklosporina i rifampicina dovodi do smanjenja Cmax za tofacitinib. Istovremena primena sa metotreksatom u dozi od 15–25 mg jednom nedeljno nije imala uticaja na farmakokinetiku tofacitiniba kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom (videti sliku 1).

Slika 1. Uticaj drugih lekova na farmakokinetiku tofacitiniba

Istovremeno primenjeni FK Odnos i 90% CI Preporuka lek

Inhibitor CYP3A

ketokonazol

Inhibitor CYP3A i CYP2C19

flukonazol

Induktor CYP

rifampicin

metotreksat

takrolimus

ciklosporin

PIK

Cmax

PIK

Cmax

PIK

Cmax

PIK

Cmax

PIK

Cmax

PIK

Cmax

Smanjiti dozu a tofacitiniba

Smanjiti dozu a tofacitiniba

Može da smanji efikasnost

Nije potrebno prilagođavanje doze

Istovremenu upotrebu tofacitiniba i takrolimusa treba izbegavati

Istovremenu upotrebu tofacitiniba i ciklosporina treba izbegavati

Trudnoća

Ne postoje adekvatne i dobro kontrolisane studije primene tofacitiniba kod trudnica. Pokazano je teratogeno dejstvo tofacitiniba kod pacova i kunića, kao i njegov uticaj na porođaj i perinatalni i postnatalni razvoj (videti odeljak 5.3).

Kao mera opreza, primena tofacitiniba tokom trudnoće je kontraindikovana (videti odeljak 4.3). Žene u reproduktivnom periodu/kontracepcija kod žena

Žene u reproduktivnom periodu moraju da koriste efektivnu kontracepciju tokom terapije tofacitinibom i najmanje do 4 nedelje nakon poslednje doze.

Dojenje

Nije poznato da li se tofacitinib izlučuje u majčino mleko. Rizik po odojče se ne može isključiti. Tofacitinib se izlučuje u mleko pacova u periodu laktacije (videti odeljak 5.3). Kao mera opreza, primena tofacitiniba tokom dojenja je kontraindikovana (videti odeljak 4.3).

Plodnost

Nisu sprovedena formalna ispitivanja potencijalnog uticaja na plodnost kod ljudi. Tofacitinib je negativno uticao na plodnost ženki, ali ne i na plodnost mužjaka kod pacova (videti odeljak 5.3).

Tofacitinib nema ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

Sažetak bezbednosnog profila

Reumatoidni artritis

Najučestalije ozbiljne neželjene reakcije bile su ozbiljne infekcije (videti odeljak 4.4). U ispitivanju dugotrajne bezbednosti, najučestalije ozbiljne infekcije prijavljene tokom primene tofacitiniba bile su pneumonija (1,7%), herpes zoster (0,6%), infekcija urinarnog trakta (0,4%), celulitis (0,4%), divertikulitis (0,3%) i apendicitis (0,2%). Oportunističke infekcije prijavljene tokom primene tofacitiniba bile su tuberkuloza i druge mikobakterijske infekcije, kriptokoke, histoplazmoza, ezofagealna kandidijaza, multidermatomalni herpes zoster, infekcija citomegalovirusom, infekcije BK virusom i listerioza. Neki pacijenti su imali diseminovano, a ne lokalizovano oboljenje. Moguća je pojava i drugih ozbiljnih infekcija koje nisu prijavljene u kliničkim studijama (npr. kokcidioidomikoza).

Najčešće prijavljivane neželjene reakcije tokom prva 3 meseca u dvostruko slepim kontrolisanim kliničkim studijama sa placebom ili metotreksatom bile su glavobolja (3,9%), infekcije gornjeg respiratornog trakta (3,8%), virusna infekcija gornjeg respiratornog trakta (3,3%), dijareja (2,9%), mučnina (2,7%) i hipertenzija (2,2%).

Udeo pacijenata koji su prekinuli terapiju zbog pojave neželjenih reakcija tokom prva 3 meseca u dvostruko slepim studijama, kontrolisanim placebom ili metotreksatom, iznosio je 3,8% kod pacijenata koji su uzimali tofacitinib. Najčešće infekcije koje su dovele do prekida terapije tokom prva 3 meseca u kontrolisanim kliničkim studijama bile su herpes zoster (0,19%) i pneumonija (0,15%).

Psorijazni artritis

Bezbednosni profil tofacitiniba zabeležen kod pacijenata sa aktivnim psorijaznim artritisom bio je generalno u skladu sa bezbednosnim profilom zabeleženim kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom.

Ankilozirajući spondilitis

Bezbednosni profil tofacitiniba zabeležen kod pacijenata sa aktivnim ankilozirajućim spondilitisom bio je generalno u skladu sa bezbednosnim profilom zabeleženim kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Neželjene reakcije navedene u tabeli u nastavku zabeležene su u kliničkim studijama kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom, psorijaznim artritisom, ankilozirajućim spondilitisom i ulceroznim kolitisom i prikazane su prema klasi sistema organa i kategorijama učestalosti, definisanih prema sledećoj konvenciji: veoma često (≥1/10), često (≥1/100 do <1/10), povremeno (≥1/1000 do <1/100), retko (≥1/10000 do <1/1000), veoma retko (<1/10000), nepoznata učestalost (ne može se proceniti na

osnovu dostupnih podataka). U okviru svake grupe učestalosti, neželjene reakcije su prikazane prema opadajućem stepenu ozbiljnosti.

Tabela 7: Neželjene reakcije

*Podaci iz spontanih prijava neželjenih reakcija

**Venska tromboembolija uključuje PE, DVT i vensku trombozu retine

Opis odabranih neželjenih reakcija

Venska tromboembolija (VTE)

Reumatoidni artritis

U velikoj (N=4362), randomizovanoj postmarketinškoj studiji bezbednosti leka kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom u starosnoj dobi od 50 godina i više, koji su imali najmanje jedan dodatni faktor kardiovaskularnog rizika, venska tromboembolija zabeležena je sa povećanom i dozno zavisnom učestalošću kod pacijenata lečenih tofacitinibom u poređenju sa pacijentima lečenim TNF inhibitorima (videti odeljak 5.1). Većina ovih događaja je bila ozbiljna, a neki su imali smrtni ishod. Incidenca (95% CI) plućne embolije kod primene tofacitiniba u dozi od 5 mg dva puta dnevno, tofacitiniba u dozi od 10 mg dva puta dnevno i kod primene TNF inhibitora bila je 0,17 (0,08-0,33), 0,50 (0,32-0,74) i 0,06 (0,01-0,17) pacijenata sa događajima na 100 pacijent-godina. U poređenju sa TNF inhibitorima, hazard ratio (HR) za plućnu emboliju iznosio je 2,93 (0,79-10,83) i 8,26 (2,49- 27,43) za tofacitinib u dozi od 5 mg primenjen dva puta dnevno odnosno za tofacitinib u dozi od 10 mg primenjen dva puta dnevno (videti odeljak 5.1). Kod pacijenata lečenih tofacitinibom kod kojih je primećena plućna embolija, većina (97%) je imala faktore rizika za VTE.

Ankilozirajući spondilitis

U kombinovanim randomizovanim kontrolisanim kliničkim ispitivanjima faze 2 i faze 3 nije bilo VTE događaja kod 420 pacijenata (233 pacijent-godina posmatranja) koji su primali tofacitinib do 48 nedelja.

Infekcije (uopšteno)

Reumatoidni artritis

U kontrolisanim kliničkim studijama faze 3, stope ispoljavanja infekcija tokom 0–3 meseca u grupama koje su primale monoterapiju tofacitinibom u obliku film tableta od 5 mg dvaput dnevno (ukupno 616 pacijenata) i 10 mg dvaput dnevno (ukupno 642 pacijenta) iznosile su 16,2% (100 pacijenata) i 17,9% (115 pacijenata) u poređenju sa 18,9% (23 pacijenta) u grupi koja je primala placebo (ukupno 122 pacijenta). U kontrolisanim kliničkim studijama faze 3 sa pratećim DMARD lekovima, stope infekcija tokom 0–3 meseca u grupama koje su primale tofacitinib uz DMARD lekove u dozama od 5 mg dva puta dnevno (ukupno 973 pacijenta) i 10 mg dva puta dnevno (ukupno 969 pacijenata) iznosile su 21,3% (207 pacijenata) i 21,8% (211 pacijenata) u poređenju sa 18,4% (103 pacijenta) u grupi koja je primala placebo i DMARD (ukupno 559 pacijenata).

Najčešće su prijavljivane infekcije gornjeg respiratornog trakta i nazofaringitis (3,7%, odnosno 3,2%)

Ukupna stopa učestalosti infekcija prilikom terapije tofacitinibom u populaciji svih izloženih pacijenata kod kojih je ispitivana dugotrajna bezbednost (ukupno 4867 pacijenata) iznosila je 46,1 pacijenta sa neželjenim događajima na 100 pacijent-godina (43,8 pacijenata sa neželjenim događajima pri dozi od 5 mg dva puta dnevno, odnosno 47,2 pacijenta sa neželjenim događajima pri dozi od 10 mg dva puta dnevno). Za pacijente (ukupno 1750) na monoterapiji, stopa je iznosila 48,9 pacijenata sa neželjenim događajima na 100 pacijent-godina pri dozi od 5 mg dva puta dnevno, odnosno 41,9 pacijenata sa neželjenim događajima na 100 pacijent-godina pri dozi od 10 mg dva puta dnevno. Za pacijente (ukupno 3117) na terapiji sa pratećim DMARD lekovima, stopa je iznosila 41,0 pacijenata sa neželjenim događajima na 100 pacijent-godina pri dozi od 5 mg dva puta dnevno, odnosno 50,3 pacijenta sa neželjenim događajima na 100 pacijent-godina pri dozi od 10 mg dva puta dnevno.

Ankilozirajući spondilitis

U kombinovanim kliničkim ispitivanjima faze 2 i faze 3, tokom placebom kontrolisanog perioda do najviše 16 nedelja, učestalost infekcija u grupi koja je primala tofacitinib od 5 mg dva puta dnevno (185 pacijenata) bila je 27,6%, a učestalost u grupi koja je primala placebo (187 pacijenata) iznosila je 23,0%. U kombinovanim kliničkim ispitivanjima faze 2 i faze 3, među 316 pacijenata koji su lečeni tofacitinibom od 5 mg dva puta dnevno do 48 nedelja, učestalost infekcija je bila 35,1%.

Ozbiljne infekcije

Reumatoidni artritis

U kontrolisanim kliničkim studijama, koje su trajale 6 meseci i 24 meseca, stopa učestalosti ozbiljnih infekcija u grupi koja je primala monoterapiju tofacitinibom u dozi od 5 mg dva puta dnevno iznosila je 1,7 pacijenata sa neželjenim događajima na 100 pacijent-godina. U grupi koja je primala monoterapiju tofacitinibom u dozi od 10 mg dva puta dnevno, stopa učestalosti ozbiljnih infekcija je iznosila 1,6 pacijenata sa neželjenim događajima na 100 pacijent-godina, stopa učestalosti je iznosila 0 pacijenata sa neželjenim događajima na 100 pacijent-godina za grupu koja je primala placebo, a 1,9 pacijenata sa neželjenim događajima na 100 pacijent-godina za grupu koja je primala metotreksat.

U studijama u trajanju od 6, 12 ili 24 meseca, stope učestalosti ozbiljnih infekcija u grupama koje su primale tofacitinib i DMARD lekove u dozama od 5 mg dva puta dnevno i 10 mg dva puta dnevno iznosile su 3,6, odnosno 3,4 pacijenta sa neželjenim događajima na 100 pacijent-godina, u poređenju sa 1,7 pacijenata sa neželjenim događajima na 100 pacijent-godina u grupi koja je primala placebo i DMARD lekove.

Kad je reč o populaciji svih izloženih pacijenata kod kojih je ispitivana dugotrajna bezbednost, ukupne stope učestalosti ozbiljnih infekcija iznosile su 2,4 i 3,0 pacijenta sa neželjenim događajima na 100 pacijent-godina za grupe koje su primale tofacitinib u dozama od 5 mg, odnosno 10 mg dva puta dnevno. Najčešće ozbiljne infekcije obuhvatale su pneumoniju, herpes zoster, infekciju urinarnog trakta, celulitis, gastroenteritis i divertikulitis. Prijavljeni su slučajevi oportunističkih infekcija (videti odeljak 4.4).

U velikoj (N = 4362) randomizovanoj postmarketinškoj studiji bezbednosti leka, kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom od 50 godina ili starijim sa najmanje jednim dodatnim kardiovaskularnim faktorom rizika, primećeno je povećanje broja ozbiljnih infekcija zavisno od doze tofacitiniba u poređenju sa TNF inhibitorima (videti odeljak 4.4).

Stope incidence (95% CI) za ozbiljne infekcije za tofacitinib od 5 mg dva puta dnevno, tofacitinib od 10 mg dva puta dnevno i TNF inhibitore bile su 2,86 (2,41; 3,37), 3,64 (3,11; 4,23), odnosno 2,44 (2,02; 2,92) pacijenata sa događajima na 100 pacijent-godina. U poređenju sa TNF inhibitorima, hazard ratio za ozbiljne infekcije bio je 1,17 (0,92; 1,50) i 1,48 (1,17; 1,87) za tofacitinib od 10 mg dva puta dnevno, odnosno tofacitinib od 5 mg dva puta dnevno.

Ankilozirajući spondilitis

U kombinovanim kliničkim ispitivanjima faze 2 i faze 3, među 316 pacijenata koji su lečeni tofacitinibom od 5 mg dva puta dnevno do 48 nedelja, uočena je jedna ozbiljna infekcija (aseptični meningitis) što daje stopu od 0,43 pacijenta sa događajima na 100 pacijent-godina.

Ozbiljne infekcije kod starijih pacijenata

Od 4271 pacijenta sa reumatoidnim artritisom koji su učestvovali u studijama I–VI (videti odeljak 5.1), ukupno 608 pacijenata obolelih od reumatoidnog artritisa imalo je 65 i više godina, uključujući 85 pacijenata od 75 i više godina. Učestalost ozbiljnih infekcija među pacijentima starosti 65 i više godina koji su primali tofacitinib bila je veća nego kod pacijenata mlađih od 65 godina (4,8 na 100 pacijent-godina u odnosu na 2,4 na 100 pacijent-godina).

U velikoj (N = 4362) randomizovanoj postmarketinškoj studiji o bezbednosti leka kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom od 50 godina ili starijim, sa najmanje jednim dodatnim kardiovaskularnim faktorom rizika, uočeno je povećanje broja ozbiljnih infekcija kod pacijenata od 65 godina i starijih za tofacitinib od 10 mg dva puta dnevno u poređenju sa TNF inhibitorima i tofacitinibom od 5 mg dva puta dnevno (videti odeljak 4.4). Stope incidence (95% CI) za ozbiljne infekcije kod pacijenata ≥ 65 godina bile su 4,03 (3,02; 5,27), 5,85 (4,64; 7,30), odnosno 3,73 (2,81; 4,85) pacijenata sa događajima na 100 pacijent-godina za tofacitinib od 5 mg dva puta dnevno, tofacitinib od 10 mg dva puta dnevno, odnosno TNF inhibitore.

U poređenju sa TNF inhibitorima, hazard ratio za ozbiljne infekcije kod pacijenata ≥ 65 godina bio je 1,08 (0,74; 1,58) i 1,55 (1,10; 2,19) za tofacitinib od 5 mg dva puta dnevno, odnosno tofacitinib od 10 mg dva puta dnevno.

Ozbiljne infekcije iz neintervencijske studije bezbednosti nakon puštanja leka u promet

Podaci koji su dobijeni iz neintervencijske studije bezbednosti leka nakon puštanja u promet, u okviru koje je procenjen tofacitinib kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom iz registra (US Corrona), pokazali su da je zabeležena brojčano veća stopa incidence ozbiljne infekcije kod primene tablete sa produženim oslobađanjem od 11 mg jednom dnevno u poređenju sa film tabletom od 5 mg, koja je primenjena dva puta dnevno. Opšte stope incidence (95% CI) (tj. neprilagođene prema uzrastu ili polu) prema dostupnosti za svaku od formulacija u 12. mesecu nakon početka lečenja iznosile su 3,45 (1,93; 5,69) i 2,78 (1,74; 4,21), dok su u 36. mesecu iznosile 4,71 (3,08; 6,91) i 2,79 (2,01; 3,77)

pacijenata sa događajima na 100 pacijent-godina u grupi koja je primala tabletu sa produženim oslobađanjem od 11 mg jednom dnevno, odnosno grupi koja je primala film tabletu od 5 mg dva puta dnevno. Neprilagođeni hazard ratio iznosio je 1,30 (95% CI: 0,67; 2,50) u 12. mesecu i 1,93 (95% CI: 1,15; 3,24) u 36. mesecu za tabletu sa produženim oslobađanjem od 11 mg, koja je primenjena jednom dnevno, u poređenju sa film tabletom od 5 mg, koja je primenjena dva puta dnevno. Podaci se

zasnivaju na malom broju pacijenata sa događajima koji su zabeleženi sa relativno velikim intervalima pouzdanosti i ograničenim vremenom praćenja.

Reaktivacija virusa

Pacijenti lečeni tofacitinibom koji su poreklom iz Japana ili Koreje, pacijenti sa dugotrajnim reumatoidnim artritisom koji su prethodno primali dva ili više bioloških DMARD lekova, pacijenti kod kojih je apsolutni broj limfocita (ALC) manji od 1000 ćelija/mm3, ili pacijenti koji primaju tofacitinib u dozi od 10 mg dva puta dnevno, mogu imati povećan rizik od infekcije herpes zoster virusom (videti odeljak 4.4).

U velikoj (N=4362) randomizovanoj postmarketinškoj studiji bezbednosti leka sa pacijenatima obolelim od reumatoidnog artritisa starosti od 50 godina ili starijim i sa barem jednim dodatnim kardiovaskularnim faktorom rizika, uočeno je povećanje događaja herpesa zostera kod pacijenata koji su lečeni tofacitinibom u poređenju sa TNF inhibitorima. Stope incidence (95% CI) za herpes zoster prilikom uzimanja tofacitiniba od 5 mg dva puta dnevno, tofacitiniba od 10 mg dva puta dnevno i TNF inhibitora iznosile su 3,75 (3,22; 4,34), 3,94 (3,38; 4,57), odnosno 1,18 (0,90; 1,52) pacijenata sa događajima na 100 pacijent-godina.

Laboratorijski testovi

Limfociti

U kontrolisanim kliničkim studijama kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom, potvrđeno smanjenje ALC na manje od 500 ćelija/mm3 zabeleženo je kod 0,3% pacijenata, dok su vrednosti ALC između 500 i 750 ćelija/mm3 zabeležene kod 1,9% pacijenata, za kombinovane podatke o primeni doze od 5 mg dva puta dnevno i 10 mg dva puta dnevno.

U populaciji pacijenata sa reumatoidnim artritisom kod kojih je ispitivana dugotrajna bezbednost, potvrđeno smanjenje ALC na manje od 500 ćelija/mm3 zabeleženo je kod 1,3% pacijenata, dok su vrednosti ALC između 500 i 750 ćelija/mm3 zabeležene kod 8,4% pacijenata, za kombinovane podatke o primeni doze od 5 mg dva puta dnevno i 10 mg dva puta dnevno.

Potvrđeno smanjenje ALC ispod 750 ćelija/mm3 povezano je sa povećanom učestalošću ozbiljnih infekcija (videti odeljak 4.4).

Neutrofili

U kontrolisanim kliničkim studijama kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom potvrđeno smanjenje ANC na manje od 1000 ćelija/mm3 zabeleženo je kod 0,08% pacijenata, za kombinovane podatke o primeni doze od 5 mg dva puta dnevno i 10 mg dva puta dnevno. Ni u jednoj grupi pacijenata nije zabeleženo potvrđeno smanjenje ANC na manje od 500 ćelija/mm3. Nije bilo jasne povezanosti između neutropenije i pojave ozbiljnih infekcija.

U populaciji pacijenata sa reumatoidnim artritisom kod kojih je ispitivana dugotrajna bezbednost, tip i učestalost potvrđenih smanjenja ANC bili su u skladu sa podacima uočenim u kontrolisanim kliničkim studijama (videti odeljak 4.4).

Trombociti

Pacijenti u kontrolisanim kliničkim studijama faze 3 (reumatoidni artritis, psorijazni artritis, ankilozirajući spondilitis) morali su da imaju broj trombocita ≥ 100000 ćelija/mm3 da bi bili kvalifikovani za uključivanje u studiju. Zbog toga nema dostupnih informacija za pacijente sa brojem trombocita < 100000 ćelija/mm3 pre početka lečenja tofacitinibom.

Ispitivanje enzima jetre

Potvrđeno povećanje vrednosti enzima jetre veće od 3 puta u odnosu na gornju granicu referentnih vrednosti (engl. upper limit of normal – ULN) (3 x ULN) zabeleženo je sa povremenom učestalošću kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom. Povećanje vrednosti enzima jetre se ublažilo ili

normalizovalo izmenom režima lečenja kod ovih pacijenata, npr. smanjenjem doze istovremeno primenjenih DMARD lekova, odnosno prekidom primene ili smanjenjem doze tofacitiniba.

U kontrolisanom delu studije reumatoidnog artritisa faze 3 uz monoterapiju (0–3 meseca) (studija I, videti odeljak 5.1), povećanje vrednosti ALT veće od 3 x ULN primećeno je kod 1,65% pacijenata koji su primali placebo, kod 0,41% pacijenata koji su primali tofacitinib u dozi od 5 mg dva puta dnevno, kao i kod 0% pacijenata koji su primali tofacitinib u dozi od 10 mg dva puta dnevno. U ovoj studiji povećanje vrednosti AST veće od 3 x ULN primećeno je kod 1,65% pacijenata koji su primali placebo, kod 0,41% pacijenata koji su primali tofacitinib u dozi od 5 mg dva puta dnevno, kao i kod 0% pacijenata koji su primali tofacitinib u dozi od 10 mg dva puta dnevno.

U studiji reumatoidnog artritisa faze 3 uz monoterapiju (0–24 meseca) (studija VI, videti odeljak 5.1), povećanje vrednosti ALT veće od 3 x ULN primećeno je kod 7,1% pacijenata koji su primali metotreksat, kod 3,0% pacijenata koji su primali tofacitinib u dozi od 5 mg dva puta dnevno, kao i kod 3,0% pacijenata koji su primali tofacitinib u dozi od 10 mg dva puta dnevno. U ovoj studiji povećanje vrednosti AST veće od 3 x ULN primećeno je kod 3,3% pacijenata koji su primali metotreksat, kod 1,6% pacijenata koji su primali tofacitinib u dozi od 5 mg dva puta dnevno, kao i kod 1,5% pacijenata koji su primali tofacitinib u dozi od 10 mg dva puta dnevno.

U kontrolisanom delu studije reumatoidnog artritisa faze 3 sa pratećim DMARD lekovima (0– 3 meseca) (studije II-V, videti odeljak 5.1), povećanje vrednosti ALT veće od 3 x ULN primećeno je kod 0,9% pacijenata koji su primali placebo, kod 1,24% pacijenata koji su primali tofacitinib u dozi od 5 mg dva puta dnevno, kao i kod 1,14% pacijenata koji su primali tofacitinib u dozi od 10 mg dva puta dnevno. U ovoj studiji povećanje vrednosti AST veće od 3 x ULN primećeno je kod 0,72% pacijenata koji su primali placebo, kod 0,5% pacijenata koji su primali tofacitinib u dozi od 5 mg dva puta dnevno, kao i kod 0,31% pacijenata koji su primali tofacitinib u dozi od 10 mg dva puta dnevno.

U produžetku dugotrajnih studija reumatoidnog artritisa uz monoterapiju, povećanje vrednosti ALT veće od 3 x ULN primećeno je kod 1,1% pacijenata koji su primali tofacitinib u dozi od 5 mg dva puta dnevno, odnosno kod 1,4% pacijenata koji su primali tofacitinib u dozi od 10 mg dva puta dnevno. Povećanje vrednosti AST veće od 3 x ULN primećeno je kod < 1,0% u grupama koje su primale tofacitinib u dozama od 5 mg, odnosno 10 mg dva puta dnevno.

U produžetku dugotrajnih studija reumatoidnog artritisa sa pratećim DMARD lekovima, povećanje vrednosti ALT veće od 3 x ULN primećeno je kod 1,8% pacijenata koji su primali tofacitinib u dozi od 5 mg dva puta dnevno, odnosno kod 1,6% pacijenata koji su primali tofacitinib u dozi od 10 mg dva puta dnevno. Povećanje vrednosti AST veće od 3 x ULN primećeno je kod < 1,0% u grupama koje su primale tofacitinib u dozama od 5 mg, odnosno 10 mg dva puta dnevno.

U velikoj (N=4362) randomizovanoj postmarketinškoj studiji bezbednosti leka sa pacijenatima obolelim od reumatoidnog artritisa starosti od 50 godina ili starijim i sa barem jednim dodatnim kardiovaskularnim faktorom rizika, uočeno je povećanje vrednosti ALT-a od najmanje 3 x ULN kod 6,01%, 6,54% i 3,77% pacijenata koji su primali tofacitinib od 5 mg dva puta dnevno, tofacitinib od 10 mg dva puta dnevno, odnosno TNF inhibitore. Povećanje vrednosti AST-a od najmanje 3 x ULN uočeno je kod 3,21%, 4,57% i 2,38% pacijenata koji su primali tofacitinib od 5 mg dva puta dnevno, tofacitinib od 10 mg dva puta dnevno, odnosno TNF inhibitore.

Lipidi

Povećanje vrednosti parametara lipida (ukupni holesterol, LDL holesterol, HDL holesterol, trigliceridi) prvi put je procenjeno u prvom mesecu nakon početka primene tofacitiniba u dvostruko slepim kliničkim studijama reumatoidnog artritisa. U tom trenutku su primećena povećanja, a kasnije je održana stabilnost u vrednostima parametara.

Promene u parametrima lipida od početka do kraja (6–24 meseca) kontrolisanih kliničkih studija reumatoidnog artritisa sažeto su prikazane u nastavku:

• Srednje vrednosti LDL holesterola povećane su u 12. mesecu za 15% u grupi koja je primala tofacitinib 5 mg dva puta dnevno i za 20% u grupi koja je primala tofacitinib 10 mg dva puta dnevno, odnosno povećane su u 24. mesecu za 16% u grupi koja je primala tofacitinib 5 mg dva puta dnevno i 19% u grupi koja je primala tofacitinib 10 mg dva puta dnevno;
• Srednje vrednosti HDL holesterola povećane su u 12. mesecu za 17% u grupi koja je primala tofacitinib 5 mg dva puta dnevno i za 18% u grupi koja je primala tofacitinib 10 mg dva puta dnevno, odnosno povećane su u 24. mesecu za 19% u grupi koja je primala tofacitinib 5 mg dva puta dnevno i 20% u grupi koja je primala tofacitinib 10 mg dva puta dnevno.

Nakon prekida primene tofacitiniba, koncentracije lipida su se vratile na početnu vrednost.

Odnosi srednjih vrednosti LDL holesterola/HDL holesterola i apolipoproteina B (ApoB)/ApoA1 suštinski su nepromenjeni kod pacijenata koji su primali tofacitinib.

U kontrolisanoj kliničkoj studiji kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom povećane vrednosti LDL holesterola i ApoB vratile su se na početne vrednosti kada je uvedena terapija statinima.

U populaciji pacijenata sa reumatoidnim artritisom, kod kojih je ispitivana dugotrajna bezbednost, povećanja parametara lipida bila su u skladu sa podacima uočenim u kontrolisanim kliničkim studijama.

U velikoj (N=4362) randomizovanoj postmarketinškoj studiji bezbednosti leka sa pacijenatima obolelim od reumatoidnog artritisa starosti od 50 godina ili starijim i sa barem jednim dodatnim kardiovaskularnim faktorom rizika, promene u parametrima lipida od početne vrednosti do 24. meseca sažete su u nastavku:

• Srednje vrednosti LDL holesterola povećane su za 13,80%, 17,04% i 5,50% kod pacijenata koji su primali tofacitinib od 5 mg dva puta dnevno, tofacitinib od 10 mg dva puta dnevno, odnosno TNF inhibitor, u 12. mesecu. U 24. mesecu povećanje je bilo 12,71%, 18,14%, odnosno 3,64%,
• Srednje vrednosti HDL holesterola povećane su za 11,71%, 13,63% i 2,82% kod pacijenata koji su primali tofacitinib od 5 mg dva puta dnevno, tofacitinib od 10 mg dva puta dnevno, odnosno TNF inhibitor, u 12. mesecu. U 24. mesecu povećanje je bilo 11,58%, 13,54%, odnosno 1,42%.

Infarkt miokarda

Reumatoidni artritis

U velikoj (N=4362) randomizovanoj postmarketinškoj studiji bezbednosti leka, sa pacijentima obolelim od reumatoidnog artritisa starosti od 50 godina ili starijim, sa barem jednim dodatnim kardiovaskularnim faktorom rizika, stope incidence (95% CI) za infarkt miokarda bez smrtnog ishoda pri uzimanju tofacitiniba od 5 mg dva puta dnevno, tofacitiniba od 10 mg dva puta dnevno i TNF inhibitora, iznosile su 0,37 (0,22; 0,57), 0,33 (0,19; 0,53) i 0,16 (0,07; 0,31) pacijenata sa događajima na 100 pacijent-godina. Prijavljeno je nekoliko infarkta miokarda sa smrtnim ishodom sa stopama sličnim kod pacijenata lečenih tofacitinibom u poređenju sa TNF inhibitorima (videti odeljke 4.4 i 5.1). U okviru studije je bilo neophodno pratiti najmanje 1500 pacijenata u periodu od 3 godine.

Maligniteti sa izuzetkom nemelanomskog kancera kože

Reumatoidni artritis

U velikoj (N=4362) randomizovanoj postmarketinškoj studiji bezbednosti leka, sa pacijentima obolelim od reumatoidnog artritisa starosti od 50 godina ili starijim, sa barem jednim dodatnim kardiovaskularnim faktorom rizika, stope incidence (95% CI) za kancer pluća pri uzimanju tofacitiniba od 5 mg dva puta dnevno, tofacitiniba od 10 mg dva puta dnevno i TNF inhibitora iznosile

su 0,23 (0,12; 0,40), 0,32 (0,18; 0,51) i 0,13 (0,05; 0,26) pacijenata sa događajima na 100 pacijent- godina (videti odeljke 4.4 i 5.1). U okviru studije je bilo neophodno pratiti najmanje 1500 pacijenata u periodu od 3 godine.

Stope incidence (95% CI) za limfom kod uzimanja tofacitiniba od 5 mg dva puta dnevno, tofacitiniba od 10 mg dva puta dnevno i TNF inhibitora iznosile su 0,07 (0,02; 0,18), 0,11 (0,04; 0,24) i 0,02 (0,00;

0,10) pacijenata sa događajima na 100 pacijent-godina (videti odeljke 4.4 i 5.1). Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

U slučaju predoziranja, preporučuje se praćenje znakova i simptoma neželjenih reakcija. Ne postoji specifični antidot kod predoziranja tofacitinibom. Terapija treba da bude simptomatska i suportivna.

Farmakokinetički podaci dobijeni primenom pojedinačne doze do 100 mg, uključujući i dozu od 100 mg, kod zdravih ispitanika ukazuju na to da se više od 95% primenjene doze eliminiše u roku od 24 sata.

Farmakoterapijska grupa: Imunosupresivi, selektivni imunosupresivi.

ATC šifra: L04AA29 Mehanizam dejstva

Tofacitinib je snažan, selektivni inhibitor iz JAK grupe lekova. U enzimskim ispitivanjima, tofacitinib inhibira JAK1, JAK2, JAK3 i u manjoj meri TyK2. S druge strane, tofacitinib ispoljava visok stepen selektivnosti prema drugim kinazama u humanom genomu. U humanim ćelijama, tofacitinib prevashodno inhibira signale heterodimernih receptora citokina koji se povezuju sa JAK3 i/ili JAK1 funkcionalnom selektivnošću prema receptorima za citokine, koji šalju signale putem parova JAK2. Inhibicija JAK1 i JAK3 tofacitinibom slabi signalne puteve interleukina (IL-2, -4, -6, -7, -9, -15, -21) i interferona tipa I i tipa II, što dovodi do modulacije imunskog i zapaljenjskog odgovora.

Farmakodinamska dejstva

Kod pacijenata obolelih od reumatoidnog artritisa, primena tofacitiniba u periodu do 6 meseci bila je povezana sa dozno zavisnim smanjenjem broja cirkulišućih NK ćelija CD16/56+, uz procenjeno maksimalno smanjenje koje se postiže približno 8–10 nedelja nakon započinjanja terapije. Ove promene obično su se povlačile u roku od 2–6 nedelja nakon prekida terapije. Primena tofacitiniba bila

je povezana sa dozno zavisnim povećanjem broja B-ćelija. Promene u broju cirkulišućih T-limfocita i podtipovima T limfocita (CD3+, CD4+ i CD8+) bile su male i nekonzistentne.

Nakon dugotrajnog lečenja (medijana trajanja terapije tofacitinibom od približno 5 godina), medijana smanjenja broja CD4+ i CD8+ iznosila je 28%, odnosno 27% u poređenju sa početnim vrednostima. Za razliku od uočenog smanjenja nakon kratkotrajne terapije, medijana povećanja broja CD16/56+ ćelija iznosila je 73% u odnosu na početne vrednosti. Broj CD19+ B-ćelija nije se dodatno povećao nakon dugotrajne terapije tofacitinibom. Promene broja svih podtipova limfocita vratile su se na početnu vrednost nakon privremenog prekida terapije. Nije bilo dokaza o povezanosti ozbiljnih ili oportunističkih infekcija ili herpes zoster virusa sa brojem podtipova limfocita (videti odeljak 4.2 za praćenje apsolutnog broja limfocita).

Promene u ukupnim koncentracijama IgG, IgM i IgA u serumu tokom primene tofacitiniba kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom u periodu od 6 meseci bile su male, nezavisne od doze i slične onima uočenim kod pacijenata koji su primali placebo, što ukazuje na odsustvo sistemske humoralne supresije.

Nakon terapije tofacitinibom kod pacijenata obolelih od reumatoidnog artritisa primećeno je brzo opadanje vrednosti C reaktivnog proteina (CRP) u serumu, a ovo dejstvo se održavalo tokom celokupnog trajanja terapije. Primećena odstupanja u CRP vrednostima tokom terapije tofacitinibom ne prestaju u potpunosti u roku od 2 nedelje nakon prekida uzimanja leka, što ukazuje na duže trajanje farmakodinamskog dejstva u poređenju sa poluvremenom eliminacije.

Ispitivanja vakcina

U kontrolisanoj kliničkoj studiji pacijenata obolelih od reumatoidnog artritisa koji su započeli terapiju tofacitinibom u dozi od 10 mg dva puta dnevno ili uzimali placebo, broj odgovora na vakcinu protiv gripa bio je sličan u obe grupe: tofacitinib (57%) i placebo (62%). Za pneumokoknu polisaharidnu vakcinu broj odgovora bio je sledeći: 32% kod pacijenata koji su primali i tofacitinib i metotreksat; 62% za monoterapiju tofacitinibom, 62% za monoterapiju metotreksatom i 77% za placebo. Klinički značaj ovih rezultata nije poznat, ali slični rezultati su primećeni i u posebnom ispitivanju sa vakcinom protiv gripa i pneumokoknom polisaharidnom vakcinom kod pacijenata koji su bili na dugotrajnoj terapiji tofacitinibom u dozi od 10 mg dva puta dnevno.

Kontrolisana studija sprovedena je kod pacijenata obolelih od reumatoidnog artritisa, uz primenu metotreksata, koji su imunizovani vakcinom sa živim atenuisanim virusom herpesa 2 do 3 nedelje pre započinjanja dvanaestonedeljnog lečenja tofacitinibom u dozi od 5 mg dva puta dnevno ili uzimanja placeba. Dokaz humoralnih i ćelijski posredovanih odgovora na VZV primećen je i kod pacijenata koji su uzimali tofacitinib i onih koji su dobijali placebo nakon 6 nedelja. Ti odgovori bili su slični onima koji su primećeni kod zdravih dobrovoljaca starosti 50 i više godina. Kod pacijenta koji u istoriji bolesti nije imao infekciju varičelom niti prisustvo antitela na varičelu pre početka terapije došlo je do diseminacije vakcinalnog soja varičele 16 dana nakon vakcinacije. Primena tofacitiniba je obustavljena, a pacijent se oporavio nakon lečenja standardnim dozama antivirusnih lekova. Kod tog pacijenta je nakon toga došlo do jakog, mada odloženog, humoralnog i ćelijskog odgovora na vakcinu (videti odeljak 4.4).

Klinička efikasnost i bezbednost

Reumatoidni artritis

Efikasnost i bezbednost film tableta tofacitiniba procenjivana je u 6 randomizovanih, dvostruko slepih, kontrolisanih multicentričnih studija kod pacijenata starijih od 18 godina sa dijagnozom aktivnog reumatoidnog artritisa prema kriterijumima Američkog koledža za reumatologiju (engl. American College of Rheumatology – ACR). U Tabeli 8 prikazane su bitne informacije u vezi sa dizajnom ispitivanja i karakteristikama populacije.

Tabela 8: Faza 3 kliničkih studija tofacitiniba u dozama od 5 mg i 10 mg dva puta dnevno kod pacijenata obolelih od reumatoidnog artritisa

a. ≤ 3 nedeljne doze (prva MTX terapija).

b.Dozvoljeni su lekovi za malariju.

c. Ko-primarni parametri praćenja ishoda za efikasnost su sledeći: srednja promena u odnosu na početnu vrednost mTSS; procenat ispitanika kod kojih su postignuti ACR20 ili ACR70 odgovori; srednja promena u odnosu na početnu vrednost HAQ-DI; procenat ispitanika koji su postigli DAS28-4(ESR) < 2,6 (remisija).

mTSS = modifikovan ukupni Šarpov skor (engl. modified Total Sharp Score), ACR20 (70) = poboljšanje ≥20% (≥70%) prema kriterijumima Američkog koledža za reumatologiju, DAS28 = indeks aktivnosti bolesti (engl. Disease Activity Score) za 28 zglobova, ESR = brzina sedimentacije eritrocita (engl. Erythrocyte Sedimentation Rate), HAQ-DI = upitnik o zdravstvenom stanju sa indeksom onesposobljenosti (engl. Health Assessment Questionnaire Disability Index), DMARD = antireumatski lek koji menja tok bolesti (engl. Disease-modifying antirheumatic drug), IR = pacijent sa neadekvatnim odgovorom (engl. Inadequate Responder), csDMARD = konvencionalni sintetski DMARD, TNFi = inhibitor faktora nekroze tumora, NP = nije primenljivo, ADA = adalimumab, MTX = metotreksat.

Klinički odgovor

ACR odgovor

Procenat pacijenata na terapiji tofacitinibom kod kojih je postignut ACR20, ACR50 i ACR70 odgovor u studijama ORAL Solo, ORAL Sync, ORAL Standard, ORAL Scan, ORAL Step, ORAL Start i ORAL Strategy prikazan je u Tabeli 9. U svim ispitivanjima, pacijenti koji su primali tofacitinib u dozama od 5 mg ili 10 mg dva puta dnevno, imali su statistički značajne stope odgovora na ACR20, ACR50 i ACR70 u 3. i 6. mesecu u odnosu na pacijente koji su primali placebo (ili metotreksat u ORAL Start studiji).

Tokom studije ORAL Strategy, broj odgovora na primenu tofacitiniba u dozi od 5 mg dva puta dnevno u kombinaciji sa MTX bio je sličan broju odgovora na primenu adalimumaba u dozi 40 mg u

kombinaciji sa MTX i u oba navedena slučaja veći od broja odgovora na primenu tofacitiniba u dozi od 5 mg dva puta dnevno.

Terapijsko dejstvo bilo je slično bez obzira na status reumatoidnog faktora, starost, pol, rasu ili status bolesti. Vreme do ispoljavanja terapijskog dejstva bilo je brzo (već tokom 2. nedelje u studijama ORAL Solo, ORAL Sync i ORAL Step), a jačina odgovora se povećavala sa trajanjem lečenja. Kao i u slučaju ukupnog ACR odgovora kod pacijenata koji su primali tofacitinib u dozama od 5 mg ili 10 mg dva puta dnevno, svaka od komponenti ACR odgovora se poboljšavala u odnosu na početnu vrednost, uključujući: broj bolnih i otečenih zglobova, opštu procenu pacijenta i lekara, rezultate indeksa onesposobljenosti, procenu bola i CRP vrednosti u poređenju sa pacijentima koji su primali placebo i metotreksat ili druge DMARD lekove u svim studijama.

Tabela 9: Procenat (%) pacijenata sa ACR odgovorom

*p < 0,05

**p < 0,001

***p < 0,0001 u odnosu na placebo (u odnosu na metotreksat u studiji ORAL Start)

ǂp < 0,05 – tofacitinib u dozi od 5 mg + MTX u odnosu na tofacitinib u dozi od 5 mg za ORAL Strategy (normalne p- vrednosti bez prilagođavanja za višestruko upoređivanje)

QOW = svake druge nedelje (engl. every other week), N = broj analiziranih ispitanika, ACR20/50/70 = poboljšanje ≥ 20, 50, 70% prema kriterijumima Američkog koledža za reumatologiju, NP = nije primenljivo, MTX = metotreksat.

DAS28-4(ESR) odgovor

Pacijenti u fazi 3 studije imali su srednju početnu vrednost indeksa aktivnosti bolesti (DAS28-4[ESR]) od 6,1 do 6,7. Značajno smanjenje indeksa DAS28-4(ESR) u odnosu na početne vrednosti (srednje poboljšanje) od 1,8 do 2,0 i od 1,9 do 2,2 primećeno je kod pacijenata lečenih dozama od 5 mg, odnosno 10 mg dva puta dnevno, u poređenju sa pacijentima koji su primali placebo (od 0,7 do 1,1) u

3. mesecu. Procenat pacijenata koji su postigli kliničku remisiju za DAS28 (DAS28-4(ESR) <2,6) u studijama ORAL Step, ORAL Sync i ORAL Standard prikazan je u Tabeli 10.

Tabela 10: Broj (%) ispitanika koji su postigli remisiju DAS28-4(ESR) <2,6 u 3. i 6. mesecu

*p < 0,05, ***p < 0,0001 u odnosu na placebo, SC = supkutano, QOW = svake druge nedelje, N = broj analiziranih ispitanika, DAS28 = indeks aktivnosti bolesti za 28 zglobova, ESR = brzina sedimentacije eritrocita.

Radiografski odgovor

U studijama ORAL Scan i ORAL Start, inhibicija progresije strukturalnog oštećenja zglobova procenjena je radiografski i izražena je kao srednja promena u odnosu na početnu vrednost mTSS i njegovih komponenti, rezultat erozije i sužavanje zglobnog prostora (engl. joint space narrowing – JSN) u 6. i 12. mesecu.

U studiji ORAL Scan primena tofacitiniba u dozi od 10 mg dva puta dnevno sa metotreksatom dovela je do značajno veće inhibicije progresije strukturalnog oštećenja u poređenju sa placebom i metotreksatom u 6. i 12. mesecu. U slučaju doze od 5 mg dva puta dnevno, tofacitinib i metotreksat imali su slične efekte na srednju vrednost progresije strukturalnog oštećenja (koja nije statistički značajna). Analiza erozije i JSN rezultati bili su u skladu sa ukupnim rezultatima.

U grupi koja je primala placebo i metotreksat, kod 78% pacijenata nije došlo do radiografske progresije (promena mTSS rezultata 0,5 ili manja) u 6. mesecu u poređenju sa 89% i 87% pacijenata koji su primali tofacitinib od 5 mg, odnosno 10 mg dva puta dnevno sa metotreksatom (što je značajno u poređenju sa pacijentima koji su primali placebo i metotreksat).

U studiji ORAL Start monoterapija tofacitinibom dovela je do značajno veće inhibicije progresije strukturalnog oštećenja u poređenju sa metotreksatom u 6. i 12. mesecu, kao što je prikazano u Tabeli 11, a ovaj efekat se održao i u 24. mesecu. Analiza erozije i JSN rezultati bili su u skladu sa ukupnim rezultatima.

U grupi koja je primala metotreksat, kod 70% pacijenata nije došlo do radiografske progresije u

6. mesecu u poređenju sa 83% i 90% pacijenata koji su primali tofacitinib od 5 mg, odnosno 10 mg dva puta dnevno, što je značajno u poređenju sa metotreksatom.

Tabela 11: Radiografske promene u 6. i 12. mesecu

a SD = standardna devijacija

b Razlika između srednjih vrednosti najmanjih kvadrata tofacitinib minus placebo (95%-tni CI = 95%-tni interval pouzdanosti)

c Podaci iz 6. i 12. meseca predstavljaju srednju promenu u odnosu na početne vrednosti

d Razlika između srednjih vrednosti najmanjih kvadrata tofacitinib minus metotreksat (95%-tni CI = 95%-tni interval pouzdanosti)

Odgovor povezan sa fizičkom funkcijom i ishodi u vezi sa zdravljem

Sam ili u kombinaciji sa metotreksatom, tofacitinib je doprineo poboljšanju fizičke funkcije, što je izmereno putem upitnika o zdravstvenom stanju sa indeksom onesposobljenosti (engl. Health Assessment Questionnaire Disability Index-HAQ-DI). Kod pacijenata koji su primali tofacitinib u dozi od 5 mg ili 10 mg dva puta dnevno, došlo je do značajno većeg poboljšanja fizičke funkcije u odnosu na početno stanje u poređenju sa placebom u 3. mesecu (studije ORAL Solo, ORAL Sync, ORAL Standard i ORAL Step) i 6. mesecu (studije ORAL Sync i ORAL Standard). Kod pacijenata koji su primali tofacitinib u dozi od 5 mg ili 10 mg dva puta dnevno, došlo je do značajno većeg poboljšanja fizičke funkcije u poređenju sa placebom već u 2. nedelji u studijama ORAL Solo i ORAL Sync. Promene u odnosu na početne vrednosti prema upitniku o zdravstvenom stanju sa indeksom onesposobljenosti (HAQ-DI) u studijama ORAL Standard, ORAL Step i ORAL Sync prikazane su u Tabeli 12.

Tabela 12: Srednja promena najmanjih kvadrata (LS) u odnosu na početne vrednosti u upitniku o zdravstvenom stanju sa indeksom onesposobljenosti (HAQ-DI) u 3. mesecu

*** p < 0,0001, tofacitinib u odnosu na placebo i metotreksat, LS = najmanji kvadrati (engl. least squares – LS), N = broj pacijenata, QOW = svake druge nedelje, NP = nije primenljivo, HAQ-DI = Upitnik o zdravstvenom stanju sa indeksom onesposobljenosti

Kvalitet života u vezi sa zdravljem procenjen je primenom kratke ankete o zdravlju (SF-36). Kod pacijenata koji su primali 5 mg ili 10 mg tofacitiniba dva puta dnevno došlo je do značajno većeg poboljšanja u odnosu na početne vrednosti u poređenju sa placebom u svih 8 domena, kao i u zbirnim rezultatima fizičkih karakteristika i mentalnih karakteristika u 3. mesecu u studijama ORAL Solo, ORAL Scan i ORAL Step. U studiji ORAL Scan poboljšanje srednjeg SF-36 rezultata se održalo do

12. meseca kod pacijenata koji su primali tofacitinib.

Poboljšanje osećaja zamaranja procenjeno je putem indeksa funkcionalne procene terapije hronične bolesti – zamor (engl. Functional Assessment of Chronic Illness Therapy-Fatigue – FACIT-F) u 3. mesecu u svim studijama. Kod pacijenata koji su primali tofacitinib u dozi od 5 mg ili 10 mg dva puta dnevno, došlo je do značajno većeg poboljšanja osećaja zamora u odnosu na početne vrednosti u poređenju sa placebom u svih 5 studija. U studijama ORAL Standard i ORAL Scan poboljšanje srednjeg FACIT-F rezultata se održalo do 12. meseca kod pacijenata koji su primali tofacitinib.

Poboljšanje sna je procenjeno pomoću skala iz Indeksa problema sa spavanjem I i II iz upitnika za merenje kvaliteta sna (engl. Medical Outcomes Study Sleep – MOS-Sleep) u 3. mesecu u svim studijama. Kod pacijenata koji su primali tofacitinib od 5 mg ili 10 mg dva puta dnevno došlo je do značajno većeg poboljšanja u odnosu na početne vrednosti na obe skale u poređenju sa placebom u studijama ORAL Sync, ORAL Standard i ORAL Scan. U studijama ORAL Standard i ORAL Scan

poboljšanje srednjih vrednosti na obe skale se održalo do 12 meseci kod pacijenata koji su primali tofacitinib.

Dužina trajanja kliničkog odgovora

Dužina trajanja dejstva je procenjena korišćenjem ACR20, ACR50 i ACR70 odgovora u studijama koje su trajale do dve godine. Promene u srednjim vrednostima HAQ-DI i DAS28-4(ESR) održale su se u obe grupe koje su primale tofacitinib do kraja studija.

Dokaz o trajanju efikasnosti terapije tofacitinibom u periodu do 5 godina dobijen je i na osnovu podataka iz randomizovane postmarketinške studije bezbednosti leka kod pacijenata obolelih od reumatoidnog artritisa starosti od 50 godina ili starijim i sa barem jednim dodatnim kardiovaskularnim faktorom rizika, kao i iz završene dugotrajne studije otvorenog tipa u periodu do 8 godina.

Podaci o dugotrajnoj kontrolisanoj bezbednosti

Studija ORAL Surveillance (A3921133) je bila velika (N = 4362), randomizovana, aktivno kontrolisana studija praćenja bezbednosti primene leka nakon puštanja u promet kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom starosne dobi od 50 godina i više i sa najmanje jednim dodatnim faktorom kardiovaskularnog rizika (faktori kardiovaskularnog rizika definisani su kao: trenutni pušač, dijagnoza hipertenzije, diabetes mellitus, prevremena koronarna bolest srca u porodičnoj istoriji bolesti, bolest koronarnih arterija u istoriji bolesti uključujući postupak revaskularizacije u istoriji bolesti, aortokoronarno premoštenje, infarkt miokarda, zastoj srca, nestabilna angina, akutni koronarni sindrom i prisustvo ekstraartikularne bolesti povezane sa reumatoidnim artritisom, npr. noduli, Sjörgen-ov sindrom, anemija hronične bolesti, plućne manifestacije). Većina (više od 90%) pacijenata na tofacitinibu koji su bili akutni ili bivši pušači, pušili su duže od 10 godina uz medijanu od 35,0, odnosno 39,0 godina pušenja. Pacijenti su morali da budu u režimu uzimanja stabilne doze metotreksata prilikom uključivanja u studiju; prilagođavanje doze je bilo dozvoljeno tokom studije.

Pacijenti su bili randomizovani u otvoreno ispitivanje primene 10 mg tofacitiniba dva puta dnevno, 5 mg tofacitiniba dva puta dnevno ili TNF inhibitora (TNF inhibitor je bio ili etanercept primenjen u dozi od 50 mg jednom nedeljno ili adalimumab primenjen u dozi od 40 mg svake druge nedelje) u odnosu 1:1:1. Koprimarni parametri praćenja bili su ustanovljena maligna bolest (isključujući NMSC) i ustanovljeni glavni kardiovaskularni neželjeni događaji (engl. major adverse cardiovascular events – MACE); kumulativna incidenca i statistička procena parametara praćenja bile su zaslepljene. Ova studija je pokrenuta događajima i ujedno zahteva praćenje najmanje 1500 pacijenata tokom 3 godine. Studija primene 10 mg tofacitiniba dva puta dnevno je bila prekinuta, kako bi pacijenti prešli na dozu od 5 mg dva puta dnevno zbog dozno zavisnih signala događaja venske tromboembolije. Kod pacijenata koji su bili u grupi koja je primala 10 mg tofacitiniba dva puta dnevno, podaci prikupljeni pre i nakon promene doze bili su analizirani u okviru njihove prvobitne randomizovane terapijske grupe.

Ova studija nije zadovoljila kriterijum neinferiornosti za primarno upoređivanje kombinovanih doza tofacitiniba u odnosu na TNF inhibitor, budući da je gornja granica od 95% CI za hazard ratio prekoračila unapred određeni kriterijum neinferiornosti od 1,8 za pridružene velike neželjene kardiovaskularne događaje i pridružene malignitete, sa izuzetkom nemelanomskog kancera kože.

Rezultati za ustanovljen MACE, ustanovljene maligne bolesti isključujući NMSC i odabrane druge događaje navedeni su u nastavku.

Veliki neželjeni kardiovaskularni događaji (uključujući infarkt miokarda) i venska tromboembolija (VTE)

Kod pacijenata lečenih tofacitinibom uočena je povećana incidenca infarkta miokarda bez smrtnog ishoda u odnosu na terapiju TNF inhibitorima. Uočeno je povećanje broja VTE događaja u zavisnosti od doze kod pacijenata lečenih tofacitinibom u poređenju sa TNF inhibitorima (videti odeljke 4.4 i 4.8).

Tabela 13: Stopa incidence i hazard ratio za velike neželjene kardiovaskularne događaje, infarkt miokarda i vensku tromboemboliju

a U grupu koja je uzimala 10 mg tofacitiniba dva puta dnevno spadaju i pacijenti kojima je promenjena doza sa 10 mg dva puta dnevno na 5 mg dva puta dnevno što je rezultat modifikacije studije.

b Kombinovano oba dozna režima tofacitiniba, 5 mg dva puta dnevno i 10 mg dva puta dnevno.

c Na osnovu događaja koji su se javili u periodu tokom terapije i do 60 dana nakon prekida terapije.

d Na osnovu događaja koji su se desili u periodu tokom terapije ili u roku od 28 dana od prekida terapije.

Skraćenice: MACE = veliki neželjeni kardiovaskularni događaji, MI = infarkt miokarda, VTE = venska tromboembolija, PE

= plućna embolija, DVT = duboka venska tromboza, TNF = faktor nekroze tumora, IR = stopa incidence, HR = hazard ratio, CI = interval pouzdanosti, Inf = beskonačno (engl. infinity)

Primenom Cox-ovog multivarijantnog modela sa retrospektivnom selekcijom, identifikovani su sledeći prediktivni faktori za razvoj infarkta miokarda (sa smrtnim ishodom ili bez njega): starost ≥ 65 godina, muški pol, aktivni ili bivši pušač, dijabetes u istoriji bolesti, bolest koronarnih arterija u istoriji bolesti (uključujući infarkt miokarda, koronarnu bolest srca, stabilnu anginu pektoris i zahvate na koronarnim arterijama) (videti odeljke 4.4 i 4.8).

Maligniteti

Kod pacijenata lečenih tofacitinibom uočena je povećana incidenca maligniteta isključujući NMSC, posebno kancera pluća, limfoma i povećanje NMSC-a u odnosu na terapiju TNF inhibitorima.

Tabela 14: Stopa incidence i hazard ratio za malignitetea

a Za maligne bolesti, isključujući NMSC, kancer pluća i limfom, na osnovu događaja koji su se javili u periodu tokom terapije ili nakon prekida terapije do kraja studije. Za NMSC na osnovu događaja koji su se desili u periodu tokom terapije ili u roku od 28 dana od prekida terapije.

b U grupu koja je uzimala 10 mg tofacitiniba dva puta dnevno spadaju i pacijenti kojima je promenjena doza sa 10 mg dva puta dnevno na 5 mg dva puta dnevno što je rezultat modifikacije studije.

c Kombinovano oba dozna režima tofacitiniba, 5 mg dva puta dnevno i 10 mg dva puta dnevno.

Skraćenice: NMSC = nemelanomski kancer kože, TNF = faktor nekroze tumora, IR = stopa incidence, HR = hazard ratio, CI

= interval pouzdanosti

Primenom Cox-ovog multivarijantnog modela sa retrospektivnom selekcijom, identifikovani su sledeći prediktivni faktori za razvoj maligniteta isključujući nemelanomski kancer kože: starost ≥ 65 godina, aktivni ili bivši pušač (videti odeljke 4.4 i 4.8).

Smrtnost

Uočena je povećana smrtnost kod pacijenata lečenih tofacitinibom, u poređenju sa TNF inhibitorima. Smrtnost je uglavnom bila uzrokovana kardiovaskularnim događajima, infekcijama i malignim bolestima.

Tabela 15: Stopa incidence i hazard ratio za smrtnosta

a Na osnovu događaja koji su se desili tokom lečenja ili u roku od 28 dana od prekida terapije.

b U grupu koja je primala 10 mg tofacitiniba dva puta dnevno spadaju i pacijenti kojima je promenjena doza sa 10 mg dva puta dnevno na 5 mg dva puta dnevno što je rezultat modifikacije studije.

c Kombinovani tofacitinib od 5 mg dva puta dnevno i tofacitinib od 10 mg dva puta dnevno.

Skraćenice: TNF = faktor nekroze tumora, IR = stopa incidence, HR = hazard ratio, CI = interval pouzdanosti, CV = kardiovaskularno, inf = beskonačno

Psorijazni artritis

Efikasnost i bezbednost film tableta tofacitiniba procenjivana je u 2 randomizovane, dvostruko slepe, placebo kontrolisane studije Faze 3, kod odraslih pacijenata sa aktivnim psorijaznim artritisom (≥3 otečena i ≥3 osetljiva zgloba). Prilikom skrining posete, pacijenti su morali da boluju od aktivne plak psorijaze. Primarni parametri praćenja za obe studije bili su procenat odgovora prema kriterijumu ACR20 i promena u HAQ-DI u 3. mesecu u odnosu na početne vrednosti.

U studiji PsA-I (OPAL BROADEN) procenjivano je 422 pacijenta koji prethodno nisu imali adekvatan odgovor (zbog izostanka efikasnosti ili nepodnošenja terapije) na csDMARD (MTX za 92,7% pacijenata). 32,7% pacijenata u ovoj studiji prethodno nije imalo adekvatan odgovor na >1 csDMARD ili 1 csDMARD i na ciljni sintetski DMARD (engl. targeted synthetic DMARD – tsDMARD). U studiji OPAL BROADEN nije bilo dozvoljeno prethodno lečenje inhibitorom TNF. Svi pacijenti su morali istovremeno da primaju 1 csDMARD; 83,9% pacijenata je primalo istovremeno MTX, 9,5% pacijenata je primalo istovremeno sulfasalazin i 5,7% pacijenata je primalo istovremeno leflunomid. Medijana trajanja bolesti za psorijazni artritis bila je 3,8 godina. Pre početka terapije 79,9% pacijenata imalo je entezitis, a 56,2% pacijenata je imalo daktilitis. Pacijenti koji su bili randomizovani u grupu lečenu tofacitinibom primali su 5 mg dva puta dnevno ili tofacitinib 10 mg dva puta dnevno tokom 12 meseci. Pacijenti koji su bili randomizovani u placebo grupu, slepo su prebačeni u 3. mesecu studije na režim tofacitinib 5 mg dva puta dnevno ili tofacitinib 10 mg dva puta dnevno do 12. meseca studije. Pacijenti koji su bili randomizovani u grupu lečenu adalimumabom (aktivna kontrolna grupa), primali su 40 mg supkutano svake 2. nedelje tokom 12 meseci.

U studiji PsA-II (OPAL BEYOND) procenjivano je 394 pacijenta kod kojih je obustavljena primena TNF inhibitora zbog izostanka efikasnosti ili nepodnošenja terapije. 36,0% pacijenata prethodno nije imalo adekvatan odgovor na >1 biološki DMARD. Svi pacijenti su morali istovremeno da primaju 1 csDMARD; 71,6% pacijenata je primalo istovremeno MTX, 15,7% pacijenata je primalo istovremeno sulfasalazin i 8,6% pacijenata je primalo istovremeno leflunomid. Medijana trajanja bolesti za psorijazni artritis bila je 7,5 godina. Pre početka terapije 80,7% pacijenata imalo je entezitis, a 49,2% pacijenata je imalo daktilitis. Pacijenti koji su bili randomizovani u grupu lečenu tofacitinibom uzimali su 5 mg dva puta dnevno ili tofacitinib 10 mg dva puta dnevno tokom 6 meseci. Pacijenti koji su bili randomizovani u placebo grupu, slepo su prebačeni u 3. mesecu studije na režim tofacitinib 5 mg dva puta dnevno ili tofacitinib 10 mg dva puta dnevno do 6. meseca studije.

Znakovi i simptomi

Lečenje tofacitinibom dovelo je u 3. mesecu do značajnih poboljšanja u nekim od znakova i simptoma psorijaznog artritisa, što je procenjeno na osnovu odgovora prema kriterijumu ACR20, u poređenju sa grupom koja je primala placebo. Rezultati efikasnosti za procenjene važne parametre praćenja su prikazani u Tabeli 16.

Tabela 16: Procenat (%) pacijenata sa psorijaznim artritisom koji su postigli klinički odgovor i srednju vrednost promene u odnosu na početnu vrednost u studijama OPAL BROADEN i OPAL BEYOND

*Nominalni p ≤ 0,05; ** Nominalni p < 0,001; *** Nominalni p < 0,0001 za aktivno lečenje u odnosu na placebo u 3. mesecu.

Skraćenice: BSA = površina tela (engl. Body surface area –BSA); ∆LEI = promena u odnosu na početnu vrednost prema indeksu entezitisa (engl. Leeds Enthesitis Index – LEI); ∆DSS = promena u odnosu na početnu vrednost prema težini daktilitisa (engl. Dactylitis Severity Score – DSS); ACR20/50/70 = poboljšanje od ≥20%, 50%, 70% prema kriterijumima američkog reumatološkog društva; csDMARD = konvencionalni sintetski antireumatski lek koji menja tok bolesti; N = broj randomizovanih i lečenih pacijenata; NP = nije primenjivo, budući da nema podataka za lečenje placebom nakon 3. meseca zbog prelaska sa placeba na tofacitinib 5 mg dva puta dnevno ili tofacitinib 10 mg dva puta dnevno; SC q2w = supkutano jednom svake 2 nedelje; TNFi = inhibitor faktora nekroze tumora (engl. tumour necrosis factor inhibitor); PASI

= indeks zahvaćenosti i težine psorijaze (engl. Psoriasis Area and Severity index – PASI); PASI75 = poboljšanje od ≥75% prema indeksu PASI.

a Neodgovarajući odgovor na najmanje 1 csDMARD zbog izostanka efikasnosti i/ili zbog nepodnošenja terapije.

b Neodgovarajući odgovor na najmanje 1 TNFi zbog izostanka efikasnosti i/ili zbog nepodnošenja terapije.

c Ispitivanje OPAL BEYOND trajalo je 6 meseci.

d Globalno postignuti statistički značaj pri p ≤0,05 po unapred određenom step-down postupku ispitivanja.

e Postignut statistički značaj u ACR kategorijama (ACR50 i ACR70) pri p ≤0,05 po unapred određenom step-down

postupku ispitivanja.

f Za pacijente sa početnim rezultatom od > 0.

g Za pacijente sa početnim rezultatom BSA ≥ 3% i PASI > 0.

U 3. mesecu pacijenti koji nisu prethodno lečeni TNF inhibitorom, kao i pacijenti koji nisu imali adekvatan odgovor na TNF inhibitor lečeni tofacitinibom 5 mg dva puta dnevno, imali su značajno veće procente odgovora ACR20 nego pacijenti koji su primali placebo. Ispitivanjem uzrasta, pola, rase, početne aktivnosti bolesti i podtipa psorijaznog artritisa nije utvrđena razlika u odgovoru na tofacitinib. Broj pacijenata sa mutilirajućim artritisom (engl. arthritis mutilans) ili aksijalnom

zahvaćenošću bio je veoma mali da bi omogućio značajnu procenu. U poređenju sa placebom, statistički značajan procenat odgovora prema kriterijumu ACR20 zabeležen je prilikom primene tofacitiniba u dozi od 5 mg dva puta dnevno u obe studije već u 2. nedelji (prva procena nakon početka terapije).

U 3. mesecu u studiji OPAL BROADEN, odgovor minimalne aktivnosti bolesti bio je postignut kod 26,2% pacijenata lečenih tofacitinibom 5 mg dva puta dnevno, kod 25,5% pacijenata lečenih adalimumabom odnosno kod 6,7% lečenih placebom (razlika između lečenja tofacitinibom u dozi od 5 mg dva puta dnevno i placeba iznosila je 19,5% [95% CI: 9,9; 29,1]). U studiji OPAL BEYOND odgovor minimalne aktivnosti bolesti bio je postignut kod 22,9% pacijenata lečenih tofacitinibom u dozi od 5 mg dva puta dnevno i 14,5% pacijenata koji su primali placebo. Međutim, nije postignut nominalni statistički značaj pri primeni tofacitiniba u dozi od 5 mg dva puta dnevno (razlika u lečenju u odnosu na placebo iznosila je 8,4% [95% CI: -1,0; 17,8] u 3. mesecu).

Radiološki odgovor

U studiji OPAL BROADEN, u 12. mesecu se radiološki procenjivala progresija strukturnog oštećenja zglobova prema van der Heijdeov-oj modifikaciji Sharp-ove bodovne skale (mTSS) i procenat pacijenata sa radiološkom progresijom (povećanje rezultata na modifikovanoj Sharp-ovoj bodovnoj skali veće od 0,5, u odnosu na početnu vrednost). U 12. mesecu, kod 96% pacijenata koji su primali tofacitinib u dozi od 5 mg dva puta dnevno, odnosno kod 98% pacijenata koji su primali 40 mg adalimumaba supkutano svake druge nedelje, nije zabeležena radiološka progresija (povećanje rezultata na modifikovanoj Sharp-ovoj bodovnoj skali u odnosu na početnu vrednost manje ili jednako 0,5).

Fizička funkcija i kvalitet života povezan sa zdravljem

Poboljšanje fizičkih funkcija određeno je upitnikom HAQ-DI. U 3. mesecu, kod pacijenata koji su primali tofacitinib u dozi od 5 mg dva puta dnevno, poboljšanje fizičkih funkcija (p ≤0,05) u odnosu na početne vrednosti bilo je veće nego kod pacijenata koji su primali placebo (videti Tabelu 17).

Tabela 17: Promena rezultata upitnika HAQ-DI u odnosu na početne vrednosti u OPAL BROADEN i OPAL BEYOND studijama sa pacijentima koji su imali psorijazni artritis

* Nominalni p ≤ 0,05; *** Nominalni p < 0,0001 za aktivno lečenje u odnosu na placebo u 3. mesecu.

Skraćenice: DMARD = antireumatski lek koji menja tok bolesti; HAQ-DI = Upitnik o zdravstvenom stanju – indeks onesposobljenosti; N = ukupan broj pacijenata u statističkoj analizi; SC q2w = supkutano jednom svake 2 nedelje; TNFi = inhibitor faktora nekroze tumora.

a Neadekvatan odgovor na najmanje jedan konvencionalni sintetski DMARD (csDMARD) zbog izostanka efikasnosti i/ili zbog nepodnošenja terapije.

b Neadekvatan odgovor na najmanje jedan TNF inhibitor (TNFi) zbog izostanka efikasnosti i/ili zbog nepodnošenja terapije.

c Globalno postignut statistički značaj pri p ≤ 0,05 po unapred određenom step-down postupku ispitivanja.

U 3. mesecu u ispitivanjima OPAL BROADEN i OPAL BEYOND, procenat pacijenata sa odgovorom prema upitniku HAQ-DI (odgovor je definisan kao smanjenje od početne vrednosti od ≥0,35) iznosio je 53%, odnosno 50% kod pacijenata koji su primali lek tofacitinib u dozi od 5 mg dva puta dnevno,

31%, odnosno 28% kod pacijenata koji su dobijali placebo i 53% kod pacijenata koji su primali adalimumab 40 mg supkutano jednom svake druge nedelje (samo u ispitivanju OPAL BROADEN).

Kvalitet života povezan sa zdravljem procenjen je upitnikom SF-36v2, a zamor upitnikom FACIT-F. U 3. mesecu u studijama OPAL BROADEN i OPAL BEYOND, poboljšanje u aspektu fizičkih funkcija u upitniku SF-36v2, u sažetom rezultatu upitnika fizičkog funkcionisanja SF-36v2 i rezultatima upitnika FACIT-F u odnosu na početnu vrednost bilo je veće kod pacijenata koji su uzimali tofacitinib u dozi od 5 mg dva puta dnevno nego kod pacijenata koji su dobijali placebo (nominalni p ≤0,05). Poboljšanje u odnosu na početne vrednosti u upitnicima SF-36v2 i FACIT-F, održalo se do 6. meseca (u studijama OPAL BROADEN i OPAL BEYOND) i 12. meseca (u studiji OPAL BROADEN).

U studijama OPAL BROADEN i OPAL BEYOND, kod pacijenata koji su primali tofacitinib u dozi od 5 mg dva puta dnevno, uočeno je veće poboljšanje kod bola uzrokovanog artritisom (izmereno vizuelno-analognom skalom od 0 do 100) u odnosu na početno stanje u 2. nedelji (prva procena nakon početka terapije) sve do 3. meseca, nego kod pacijenata koji su dobijali placebo (nominalni p ≤0,05).

Ankilozirajući spondilitis

Program za klinički razvoj tofacitiniba predviđen za procenu efikasnosti i bezbednosti obuhvatio je jedno placebom kontrolisano ispitivanje za potvrdu (studija AS-I). Studija AS-I bila je randomizovana, dvostruko slepa, placebom kontrolisana, klinička studija u trajanju od 48 nedelja, koja je uključivala 269 odraslih pacijenata koji nisu imali adekvatan odgovor (neadekvatan klinički odgovor ili intoleranciju) na najmanje 2 NSAIL-a. Pacijenti su randomizovani i lečeni tofacitinibom od 5 mg dva puta dnevno ili su primali placebo tokom 16 nedelja slepe terapije, a zatim su svi prebačeni na tofacitinib od 5 mg dva puta dnevno tokom dodatne 32 nedelje. Pacijenti su imali aktivnu bolest prema definiciji Batskog indeksa aktivnosti i oboljenja za ankilozirajući spondilitis (engl. Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index – BASDAI) i rezultat za bol u leđima (BASDAI, pitanje 2) koji je veći ili jednak vrednosti 4 uprkos terapiji nesteroidnim antiinflamatornim lekovima (NSAIL), kortikosteroidima ili terapiji DMARD lekovima.

Približno 7%, odnosno 21% pacijenata istovremeno je koristilo metotreksat ili sulfasalazin, od početka studije do 16. nedelje. Pacijentima je bilo dozvoljeno da primaju stabilnu malu dozu oralnih kortikosteroida (primalo ih je 8,6% pacijenata) i/ili NSAIL-a (primalo ih je 81,8% pacijenata) od početka studije do 48. nedelje. Dvadeset i dva procenta pacijenata je imalo neadekvatan odgovor na 1 ili 2 blokatora TNF-a. Primarni cilj praćenja bila je procena udela pacijenata koji su postigli odgovor prema kriterijumu ASAS20 u 16. nedelji.

Klinički odgovor

Pacijenti lečeni tofacitinibom od 5 mg dva puta dnevno postigli su veća poboljšanja u odgovorima prema kriterijumima ASAS20 i ASAS40 u poređenju sa placebom u 16. nedelji (Tabela 18). Odgovori su bili održavani od 16. do 48. nedelje kod pacijenata koji su primali tofacitinib od 5 mg dva puta dnevno.

Tabela 18: Odgovori prema kriterijumima ASAS20 i ASAS40 u 16. nedelji, studija AS-I

* tip 1 kontrolisan greškom.

** p<0,0001.

Efikasnost tofacitiniba dokazana je kod pacijenata koji ranije nisu primali bDMARD i kod pacijenata koji nisu imali adekvatan odgovor na TNF (IR) ili kod pacijenata koji su primali ranije bDMARD (a koji nisu IR) (Tabela 19).

Table 19: Odgovori prema kriterijumima ASAS20 i ASAS40 (%) prema istoriji lečenja u 16. nedelji, studija AS-I

ASAS20 = poboljšanje u odnosu na početak studije ≥ 20% i povećanje broja jedinica za ≥ 1 u najmanje 3 oblasti na skali od 0 do 10 i odsustvo pogoršanja ≥ 20% i broja jedinica ≥ 1 u preostaloj oblasti; ASAS40 = poboljšanje u odnosu na početak studije ≥ 40% i broja jedinica ≥ 2 u najmanje 3 oblasti na skali od 0 do 10 i odsustvo ikakvog pogoršanja u preostaloj oblasti; bDMARD = biološki antireumatski lek koji modifikuje tok bolesti; CI = interval pouzdanosti; Nisu IR = nije neadekvatan odgovor; TNFi-IR = nedekvatan odgovor na inhibitor faktora nekroze tumora.

Poboljšanja u komponentama odgovora prema kriterijumu ASAS i druge mere aktivnosti bolesti bile su veće kod primene tofacitiniba od 5 mg dva puta dnevno u poređenju sa placebom u 16. nedelji, kao što je prikazano u Tabeli 20. Poboljšanja su se održavala od 16. do 48. nedelje kod pacijenata koji su primali tofacitinib od 5 mg dva puta dnevno.

Tabela 20: Komponente kriterijuma ASAS i druge mere aktivnosti bolesti u 16. nedelji, studija AS-I

* tip I kontrolisan greškom.

** p<0,0001.

a Meri se pomoću numeričke skale ocena pri čemu je 0 = nije aktivno ili nije prisutan bol, a 10 = veoma je aktivno ili najjači bol.

b Batski funkcionalni indeks za ankilozirajući spondilitis koji se meri pomoću numeričke skale ocena pri čemu je 0 = lako, a 10 = nemoguće.

c Zapaljenje je prosečna vrednost dve samoprocene ukočenosti koju prijavljuje pacijent u okviru indeksa BASDAI.

d Ukupan rezultat za Batski indeks aktivnosti bolesti za ankilozirajući spondilitis.

e Batski metrološki indeks za ankilozirajući spondilitis.

f C-reaktivni protein velike osetljivosti.

g Rezultat za aktivnost bolesti ankilozirajućeg spondilitisa sa C-reaktivnim proteinom. LSM = srednja vrednost najmanjih kvadrata.

Drugi ishodi vezani za zdravlje

Pacijenti koji su lečeni tofacitinibom od 5 mg dva puta dnevno postigli su veća poboljšanja u odnosu na početak studije u pogledu kvaliteta života sa ankilozirajućim spondilitisom (engl. Ankylosing Spondylitis Quality of Life - ASQoL) (-4,0 prema -2,0) i ukupnog rezultata funkcionalne procene terapije hronične bolesti – zamor (engl. Functional Assessment of Cronic Illness Therapy – Fatigue - FACIT-F) (6,5 prema 3,1) u odnosu na pacijente koji su primali placebo u 16. nedelji (p<0,001). Pacijenti koji su lečeni tofacitinibom od 5 mg dva puta dnevno ostvarili su dosledno veća poboljšanja u odnosu na početak studije prema kratkoj zdravstvenoj anketi verzije 2 (SF-36v2), domen Rezime fizičke komponente (engl. Physical Component Summary - PCS) u odnosu na pacijente koji su primali placebo u 16. nedelji.

Pedijatrijska populacija

Evropska agencija za lekove odložila je obavezu podnošenja rezultata ispitivanja tofacitiniba u jednoj ili više podgrupa pedijatrijske populacije kod juvenilnog idiopatskog artritisa i ulceroznog kolitisa (videti odeljak 4.2 za informacije o upotrebi u pedijatrijskoj populaciji).

Nakon oralne primene tablete tofacitiniba od 11 mg sa produženim oslobađanjem, maksimalne koncentracije u plazmi postižu se za 4 sata, a poluvreme eliminacije je ~6 sati. Koncentracije u stanju ravnoteže postižu se u roku od 48 sati uz zanemarljivu akumulaciju nakon primene jednom dnevno. PIK i Cmax tofacitiniba u stanju dinamičke ravnoteže za tablete tofacitiniba od 11 mg sa produženim oslobađanjem koje se primenjuju jednom dnevno ekvivalentni su onima za film tablete tofacitiniba od 5 mg koje se primenjuju dva puta dnevno.

Resorpcija i distribucija

Istovremena primena tablete tofacitiniba od 11 mg sa produženim oslobađanjem sa obrokom bogatim mastima nije dovela do promena u PIK-u, dok je Cmax povećana za 27%.

Nakon intravenske primene, volumen distribucije je 87 L. Oko 40% cirkulišućeg tofacitiniba vezuje se za proteine plazme. Tofacitinib se uglavnom vezuje za albumin i ne očekuje se da se vezuje za α1- kiseli glikoprotein. Tofacitinib se podjednako raspodeljuje između crvenih krvnih zrnaca i plazme.

Biotransformacija i eliminacija

Mehanizmi klirensa za tofacitinib su približno 70% hepatički metabolizam i 30% renalno izlučivanje nepromenjenog leka. Metabolizam tofacitiniba je uglavnom posredovan citohromom CYP3A4, uz manji doprinos citohroma CYP2C19. U radioaktivno obeleženom ispitivanju kod ljudi, više od 65% ukupne cirkulišuće radioaktivnosti odnosi se na nepromenjenu aktivnu supstancu, a preostalih 35% na 8 metabolita od kojih se svakom pripisuje manje od 8% ukupne radioaktivnosti. Svi metaboliti su ispitivani na životinjama i predviđa se da imaju deset puta manji potencijal za inhibiciju JAK1/3 od tofacitiniba. Nema dokaza o stereokonverziji u humanim uzorcima. Farmakološka aktivnost tofacitiniba pripisuje se osnovnom molekulu. In vitro, tofacitinib je supstrat za MDR1, ali nije supstrat

za protein rezistencije kancera dojke (engl. Breast Cancer Resistance Protein, BCRP), OATP1B1/1B3 ili OCT1/2.

Farmakokinetika kod pacijenata

Enzimska aktivnost citohroma je smanjena kod pacijenata obolelih od reumatoidnog artritisa zbog hroničnog zapaljenja. Kod pacijenata obolelih od reumatoidnog artritisa, oralni klirens tofacitiniba ne varira tokom vremena, što ukazuje da primena tofacitiniba ne dovodi do normalizacije aktivnosti CYP enzima.

Populaciona farmakokinetička analiza kod pacijenata obolelih od reumatoidnog artritisa ukazuje na to da je sistemska izloženost (PIK) tofacitinibu kod pacijenata sa ekstremnim vrednostima telesne mase (40 kg, 140 kg) bila slična (u okviru 5%) izloženosti kod pacijenta od 70 kg. Procenjeno je da su pacijenti stariji od 80 godina imali manje od 5% veći PIK u odnosu na prosečnu starost od 55 godina. Procenjeno je da su žene imale 7% manji PIK u poređenju sa muškarcima. Dostupni podaci pokazali su i da nema većih razlika u PIK vrednosti tofacitiniba između pacijenata bele, crne i azijske rase. Primećen je približno linearan odnos između telesne mase i volumena distribucije, što dovodi do većih maksimalnih (Cmax) i manjih minimalnih (Cmin) koncentracija kod pacijenata sa manjom telesnom masom. Međutim, ova razlika se ne smatra klinički značajnom. Varijacije PIK vrednosti tofacitiniba između različitih ispitanika (procentualni koeficijent varijacije) procenjene su na približno 27%.

Rezultati populacione farmakokinetičke analize kod pacijenata sa aktivnim psorijaznim artritisom ili ankilozirajućim spondilitisom bili su u skladu sa rezultatima dobijenim kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom.

Oštećenje funkcije bubrega

Ispitanici sa blagim (klirens kreatinina 50-80 mL/min), umerenim (klirens kreatinina 30-49 mL/min) i teškim (klirens kreatinina < 30 mL/min) oštećenjem funkcije bubrega imali su 37%, 43%, odnosno 123% veći PIK u poređenju sa ispitanicima sa normalnom funkcijom bubrega (videti odeljak 4.2). Kod ispitanika u završnom stadijumu bolesti bubrega (engl. End-stage renal disease – ESRD), doprinos dijalize ukupnom klirensu tofacitiniba bio je relativno mali. Nakon pojedinačne doze od 10 mg, prosečne PIK vrednosti kod ispitanika sa ESRD na osnovu koncentracija izmerenih na dan kad ne primaju dijalizu, iznosile su približno 40% (intervali pouzdanosti od 90%: 1,5–95%) više nego kod ispitanika sa normalnom funkcijom bubrega. U kliničkim studijama, primena tofacitiniba nije ispitivana kod pacijenata sa početnim vrednostima klirensa kreatinina manjim od 40 mL/min (procenjenim na osnovu Cockcroft-Gault formule) (videti odeljak 4.2).

Oštećenje funkcije jetre

Ispitanici sa blagim (Child Pugh A) i umerenim (Child-Pugh B) oštećenjem funkcije jetre imali su 3%, odnosno 65% veću PIK vrednost u poređenju sa ispitanicima sa normalnom funkcijom jetre. U kliničkim studijama, primena tofacitiniba nije ispitivana kod pojedinaca sa teškim (Child Pugh C) oštećenjem funkcije jetre (videti odeljke 4.2 i 4.4), kao ni kod pacijenata pozitivnih na hepatitis B ili C.

Interakcije

Tofacitinib nije ni inhibitor ni induktor CYP enzima (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 i CYP3A4) i nije inhibitor UGT enzima (UGT1A1, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9 i UGT2B7). Tofacitinib nije inhibitor za MDR1, OATP1B1/1B3, OCT2, OAT1/3 ili MRP pri klinički značajnim koncentracijama.

Poređenje farmakokinetike formulacije tablete sa produženim oslobađanjem i film tablete

Tablete tofacitiniba sa produženim oslobađanjem od 11 mg primenjene jednom dnevno pokazale su farmakokinetičku ekvivalentnost (PIK i Cmax) film tabletama tofacitiniba od 5 mg primenjenim dva puta dnevno.

U pretkliničkim ispitivanjima, uočeno je dejstvo na imunski i hematopoetski sistem koje se pripisuje farmakološkim osobinama (inhibiciji JAK) tofacitiniba. Pri klinički značajnim dozama primećena su sekundarna dejstva koja su posledica imunosupresije, kao što su bakterijske i virusne infekcije i limfom. Limfom je primećen kod 3 od 8 odraslih majmuna pri 6, odnosno 3 puta većoj izloženosti tofacitinibu od kliničke (PIK nevezanog tofacitiniba kod ljudi pri dozi od 5 mg, odnosno 10 mg dva puta dnevno) i kod 0 od 14 mladunaca majmuna pri 5, odnosno 2,5 puta većoj izloženosti od kliničke pri dozi od 5 mg, odnosno 10 mg dva puta dnevno. Izloženost kod majmuna na nivou bez primećenih neželjenih efekata (engl. no observed adverse effect level – NOAEL) za limfome, bila je približno jednaka kliničkoj izloženosti pri dozi od 5 mg dva puta dnevno, odnosno polovini kliničke izloženosti pri dozi od 10 mg dva puta dnevno. Drugi nalazi pri dozama koje premašuju izloženost kod ljudi obuhvataju uticaj na jetru i gastrointestinalni sistem.

Tofacitinib nije mutagen niti genotoksičan na osnovu rezultata niza in vitro i in vivo ispitivanja na mutacije gena i hromozomske aberacije.

Karcinogeni potencijal tofacitiniba procenjen je u šestomesečnim ispitivanjima karcinogenosti kod rasH2 transgenskih miševa i dvogodišnjim ispitivanjima karcinogenosti kod pacova. Tofacitinib nije bio karcinogen kod miševa pri izloženosti i do 38, odnosno 19 puta većoj u odnosu na kliničku izloženost pri dozi od 5 mg, odnosno 10 mg dva puta dnevno. Kod pacova su primećeni benigni tumori testikularnih intersticijalnih (Lajdigovih) ćelija: benigni tumori Lajdigovih ćelija kod pacova nisu povezani sa rizikom od tumora Lajdigovih ćelija kod ljudi. Hibernomi (malignitet smeđeg masnog tkiva) su primećeni kod ženki pacova pri izloženostima većim ili jednakim 83, odnosno 41 puta vrednosti kliničke izloženosti pri dozi od 5 mg, odnosno 10 mg dva puta dnevno. Kod ženki pacova primećeni su benigni timomi pri 187, odnosno 94 puta većoj izloženosti od kliničke pri dozi od 5 mg, odnosno 10 mg dva puta dnevno.

Tofacitinib se pokazao kao teratogen kod pacova i kunića i imao je uticaja na žensku plodnost kod pacova (smanjen broj trudnoća, smanjenje broja žutih tela, mesta implantacije i održivih fetusa i povećanje broja ranih resorpcija), parturiciju i peri/postnatalni razvoj. Tofacitinib nije imao uticaja na plodnost mužjaka, pokretljivost spermatozoida ili koncentraciju sperme. Tofacitinib se izlučivao u mleko kod pacova u periodu laktacije u koncentracijama otprilike dvostruko većim u odnosu na one u serumu 1 do 8 sati nakon primene doze. U studijama sprovedenim na mladuncima pacova i majmuna, nije bilo uticaja na razvoj kostiju kod mužjaka ili ženki povezanih sa tofacitinibom pri izloženosti koja je bila slična onoj koja je postignuta u okviru odobrenih doza kod ljudi.

Nisu uočeni nalazi povezani sa tofacitinibom u studijama na mladuncima životinja koji ukazuju na veću osetljivost pedijatrijske populacije u poređenju sa odraslima. U studiji plodnosti mladunaca pacova, nije bilo dokaza o razvojnoj toksičnosti, efekata na polno sazrevanje, niti su zabeleženi dokazi reproduktivne toksičnosti (parenje i plodnost) nakon polne zrelosti. U jednomesečnim studijama na mladuncima pacova i studijama na mladuncima majmuna u trajanju od 39 nedelja uočena su dejstva tofacitiniba na imunološke i hematološke parametre u skladu sa inhibicijom JAK1/3 i JAK2. Ova dejstva su bila reverzibilna i u skladu sa onima koji su takođe uočena kod odraslih životinja pri sličnim izloženostima.

Jezgro tablete

sorbitol (E420) hidroksietilceluloza kopovidon magnezijum-stearat

Film

celulozaacetat hidroksipropilceluloza (E463) hipromeloza (E464)

titan-dioksid (E171) triacetin

gvožđe(III)-oksid, crveni (E172) Mastilo za štampu

šelak (E904)

amonijum-hidroksid (E527) propilenglikol (E1520) gvožđe(III)-oksid, crni (E172)

Nije primenljivo.

3 godine.

Ovaj lek ne zahteva posebne temperaturne uslove čuvanja. Čuvati u originalnom pakovanju, radi zaštite od vlage.

Unutrašnje pakovanje leka su blisteri od aluminijumske folije sa podlogom od aluminijumske folije/PVC (Al/Al blisteri), koji sadrže 7 tableta sa produženim oslobađanjem.

Spoljašnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija koja sadrži 4 blistera (28 tableta sa produženim oslobađanjem) i Uputstvo za lek.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Lek XELJANZ sadrži aktivnu supstancu tofacitinib.

Lek XELJANZ se koristi za lečenje sledećih zapaljenjskih bolesti:

• reumatoidni artritis,
• psorijazni artritis,
• ankilozirajući spondilitis.

Reumatoidni artritis

Lek XELJANZ se koristi za lečenje umerenog do teškog oblika aktivnog reumatoidnog artritisa kod odraslih pacijenata, dugotrajne bolesti koja uglavnom dovodi do pojave bola i oticanja zglobova.

Lek XELJANZ se koristi u kombinaciji sa metotreksatom kada prethodna terapija reumatoidnog artritisa nije bila dovoljna ili je pacijent nije dobro podneo. Lek XELJANZ se može uzimati i samostalno u slučajevima kada se lečenje metotreksatom ne podnosi dobro ili se terapija metotreksatom ne preporučuje.

Dokazano je da lek XELJANZ smanjuje bol i oticanje zglobova i poboljšava sposobnost obavljanja svakodnevnih aktivnosti, kada se daje samostalno ili u kombinaciji sa metotreksatom.

Psorijazni artritis

Lek XELJANZ se koristi za lečenje odraslih pacijenata sa oboljenjem koje se naziva psorijazni artritis. Ovo oboljenje predstavlja zapaljenjsku bolest zglobova, koju često prati psorijaza. Ako imate aktivni psorijazni artritis, prvo ćete dobiti drugi lek za lečenje psorijaznog artritisa. Ako ne budete dovoljno dobro reagovali na taj lek ili ne podnosite terapiju tim lekom, može Vam biti propisan lek XELJANZ za smanjenje znakova i simptoma aktivnog psorijaznog artritisa i poboljšanje sposobnosti obavljanja svakodnevnih aktivnosti.

Lek XELJANZ se koristi zajedno sa metotreksatom za lečenje odraslih pacijenata sa aktivnim psorijaznim artritisom.

Ankilozirajući spondilitis

Lek XELJANZ se koristi za lečenje bolesti koja se zove ankilozirajući spondilitis. To je zapaljenjska bolest kičmenog stuba.

Ako imate ankilozirajući spondilitis, možete kao terapiju prvo dobiti druge lekove. Ukoliko nemate dovoljno dobar odgovor na te lekove, dobićete lek XELJANZ. Lek XELJANZ Vam može pomoći u smanjenju bola u leđima i poboljšati fizičku funkciju. Ova dejstva Vam mogu olakšati obavljanje uobičajenih dnevnih aktivnosti i poboljšati kvalitet života.

• ukoliko ste alergični (preosetljivi) na tofacitinib ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6),
• ukoliko imate tešku infekciju, kao što su infekcija krvi ili aktivna tuberkuloza,
• ukoliko Vam je rečeno da imate teško oštećenje funkcije jetre, uključujući cirozu (ožiljci na jetri),
• ukoliko ste trudni ili dojite.

Ukoliko niste sigurni u vezi sa nekom od navedenih informacija, obratite se Vašem lekaru.

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa Vašim lekarom ili farmaceutom pre nego što uzmete lek XELJANZ:

• ukoliko mislite da imate infekciju ili imate simptome infekcije kao što su groznica, preznojavanje, jeza, bolovi u mišićima, kašalj, kratak dah, pojava sekreta ili promena izgleda sekreta, nakon iskašljavanja, gubitak telesne mase, topla, crvena ili bolna koža odnosno rane na telu, otežano gutanje ili bol prilikom gutanja, proliv ili bol u stomaku, osećaj peckanja tokom mokrenja ili učestalije mokrenje od uobičajenog, izražen osećaj zamora,
• ukoliko imate stanje koje povećava mogućnost infekcije (npr. dijabetes, HIV/AIDS ili oslabljen imunski sistem),
• ukoliko imate bilo kakvu infekciju, lečite se od infekcije ili imate infekcije koje se uporno vraćaju. Odmah se obratite Vašem lekaru ako se ne osećate dobro. Lek XELJANZ može da smanji sposobnost Vašeg organizma da se bori protiv infekcije, može da dovede do pogoršanja postojeće infekcije ili da poveća verovatnoću da dobijete novu infekciju,
• ukoliko imate ili ste nekad imali tuberkulozu ili ste bili u bliskom kontaktu sa osobom obolelom od tuberkuloze. Vaš lekar će Vas pre započinjanja terapije lekom XELJANZ uputiti da uradite test na tuberkulozu i možda će ponoviti testiranje za vreme terapije,
• ukoliko imate neku hroničnu bolest pluća,
• ukoliko imate problema sa jetrom,
• ukoliko imate ili ste imali hepatitis B ili hepatitis C (virusi koji zahvataju jetru). Virus može da postane aktivan tokom uzimanja leka XELJANZ. Vaš lekar Vas može uputiti da uradite laboratorijske analize krvi na hepatitis pre nego što počnete da uzimate lek XELJANZ i za vreme terapije lekom XELJANZ,
• ukoliko imate 65 godina ili ste stariji, ukoliko ste bilo kada imali neki oblik raka, i takođe ako ste pušač ili ste nekada bili pušač. Lek XELJANZ može da poveća rizik od dobijanja nekih vrsta raka. Kod pacijenata koji su uzimali lek XELJANZ prijavljeni su rak belih krvnih zrnaca, rak pluća i druge vrste raka (kao što su: rak dojke, kože, prostate i pankreasa). Ukoliko dobijete rak tokom uzimanja leka XELJANZ, Vaš lekar će razmotriti da li treba da prestanete sa terapijom lekom XELJANZ,
• ukoliko imate poznati rizik od preloma, na primer, ako imate 65 godina ili ste stariji, ako ste žena ili uzimate kortikosteroide (npr. prednizon),
• Uočeni su slučajevi nemelanomskog raka kože kod pacijenata koji uzimaju lek XELJANZ. Vaš lekar Vam može preporučiti redovne preglede kože dok ste na terapiji lekom XELJANZ. Obratite se Vašem lekaru ako Vam se, tokom ili nakon terapije, pojave nove lezije na koži ili dođe do promene već postojećih lezija,
• ukoliko ste imali divertikulitis (jedna vrsta zapaljenja debelog creva) ili čir na želucu ili crevima (vidite odeljak 4),
• ukoliko imate problema sa bubrezima,
• ukoliko planirate da se vakcinišete, obavestite Vašeg lekara. Tokom terapije lekom XELJANZ ne smeju se primati određene vrste vakcina. Pre nego što počnete da uzimate lek XELJANZ, trebalo bi da primite sve preporučene vakcine. Vaš lekar će odlučiti da li treba da se vakcinišete protiv virusa herpes zoster,
• ukoliko imate problema sa srcem, visok krvni pritisak, veliku koncentraciju holesterola i takođe ako ste pušač ili ste nekada bili pušač,
• ako imate suženje digestivnog trakta, recite Vašem lekaru jer je bilo retkih izveštaja o blokadi u digestivnom traktu kod pacijenata koji uzimaju druge lekove koristeći slične tablete sa produženim oslobađanjem,
• kada uzimate lek XELJANZ od 11 mg tablete sa produženim oslobađanjem, možda ćete videti nešto u stolici što liči na tabletu. To je prazna ljuska tablete sa produženim oslobađanjem pošto Vaše telo resorbuje lek. To je očekivano i ne treba da Vas brine.

Prijavljen je nastanak krvnih ugrušaka u plućima ili venama kod pacijenata lečenih lekom XELJANZ. Vaš lekar će proceniti Vaš rizik za nastanak krvnih ugrušaka u plućima ili venama i odlučiti da li je lek XELJANZ odgovarajući za Vas. Ako ste već imali probleme sa razvojem krvnih ugrušaka u plućima i venama ili imate povećani rizik za nastanak krvnih ugrušaka (na primer: ako imate izrazito prekomernu telesnu masu, ako imate rak, probleme sa srcem, dijabetes, ako ste imali srčani udar (unutar prethodna 3 meseca), ako ste nedavno bili podvrgnuti većem hirurškom zahvatu, ako koristite hormonske kontraceptive/hormonsku supstitucionu terapiju, ako je kod Vas ili Vaših bliskih rođaka

ustanovljeno postojanje poremećaja koagulacije krvi), ako ste u starijoj životnoj dobi ili ako ste pušač ili ste nekada bili pušač, Vaš lekar može doneti odluku da lek XELJANZ nije odgovarajući za Vas.

Odmah se obratite lekaru ako primetite iznenadan nedostatak daha ili otežano disanje, bol u grudima ili bol u gornjem delu leđa, oticanje noge ili ruke, bol ili osetljivost u nozi, crvenilo ili promenu boje noge ili ruke tokom lečenja lekom XELJANZ, jer to mogu biti znakovi krvnog ugruška u plućima ili venama.

Odmah se obratite Vašem lekaru ako osetite iznenadne promene u Vašem vidu (zamagljen vid, delimičan ili potpuni gubitak vida) jer to može biti znak krvnih ugrušaka u očima.

Zabeleženi su slučajevi pacijenata lečenih lekom XELJANZ, koji su imali srčane probleme, uključujući infarkt miokarda. Vaš lekar će proceniti rizik da se kod Vas razviju srčani problemi i odlučiti da li je lek XELJANZ odgovarajući za Vas. Odmah se konsultujte sa Vašim lekarom, ako razvijete znakove i simptome srčanog udara, uključujući jak bol ili stezanje u grudima (koje se može proširiti na ruke, vilicu, vrat, leđa), skraćenje daha, hladan znoj, ošamućenost ili iznenadnu vrtoglavicu.

Dodatni testovi za praćenje terapije

Vaš lekar treba da Vas uputi na analizu krvi pre nego što počnete da uzimate lek XELJANZ, kao i nakon 4 do 8 nedelja terapije, a zatim na svaka 3 meseca, da bi se utvrdilo da li imate mali broj belih krvnih zrnaca (neutrofila ili limfocita) ili mali broj crvenih krvnih zrnaca (anemija).

Lek XELJANZ ne smete uzimati ukoliko Vam je broj belih krvnih zrnaca (neutrofila ili limfocita) ili broj crvenih krvnih zrnaca previše mali. Ako je potrebno, Vaš lekar može da prekine terapiju lekom XELJANZ da bi se smanjio rizik od infekcije (smanjen broj belih krvnih zrnaca) ili anemije (smanjen broj crvenih krvnih zrnaca).

Vaš lekar Vas može uputiti i na druge testove, na primer da proveri koncentraciju holesterola u krvi ili izvrši kontrolu funkcije jetre. Koncentraciju holesterola treba proveriti 8 nedelja nakon započinjanja terapije lekom XELJANZ. Takođe bi trebalo povremeno obavljati laboratorijsko testiranje funkcije jetre.

Starije osobe

Kod pacijenata od 65 godina i starijih, postoji veća mogućnost pojave infekcija, od kojih neke mogu biti ozbiljne. Obratite se Vašem lekaru čim primetite bilo kakve znakove ili simptome infekcija.

Pacijenti od 65 godina i stariji mogu biti pod povećanim rizikom od pojave infekcija, srčanog udara i nekih tipova raka. Vaš lekar može odlučiti da lek XELJANZ nije odgovarajući za Vas.

Pacijenti azijskog porekla

Kod pacijenata poreklom iz Japana i Koreje postoji veća mogućnost pojave herpes zoster virusa. Obratite se Vašem lekaru ako primetite bilo kakve bolne plikove na koži.

Takođe možete imati povećan rizik od određenih problema sa plućima. Recite Vašem lekaru ako primetite bilo kakve poteškoće pri disanju.

Deca i adolescenti

Ne preporučuje se da lek XELJANZ koriste deca ili adolescenti mlađi od 18 godina. Bezbednost i korist od terapije lekom XELJANZ kod dece ili adolescenata još nisu ustanovljene.

Drugi lekovi i XELJANZ

Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove.

Obavestite Vašeg lekara ako imate dijabetes ili uzimate lekove za lečenje dijabetesa. Lekar će možda odlučiti da Vam smanji dozu lekova za lečenje dijabetesa tokom uzimanja tofacitiniba.

Neki lekovi se ne smeju uzimati sa lekom XELJANZ. Ako se uzimaju sa lekom XELJANZ, mogu da izmene koncentraciju leka XELJANZ u organizmu, pa može biti potrebno prilagođavanje doze leka XELJANZ. Obratite se Vašem lekaru ako uzimate lekove koji sadrže neku od sledećih aktivnih supstanci:

• antibiotici kao što je rifampicin, koji se koriste za lečenje bakterijskih infekcija,
• flukonazol, ketokonazol, koji se koriste za lečenje gljivičnih infekcija.

Ne preporučuje se istovremena primena leka XELJANZ sa lekovima koji slabe imunski sistem, uključujući takozvane ciljane biološke terapije (antitela), kao što su inhibitori faktora nekroze tumora, interleukin-17, interleukin-12/interleukin-23, anti-integrini i jaki hemijski lekovi koji slabe imunski sistem, uključujući azatioprin, merkaptopurin, ciklosporin i takrolimus. Primena leka XELJANZ istovremeno sa ovim lekovima može povećati rizik od neželjenih dejstava, uključujući infekciju.

Ozbiljne infekcije i prelomi se mogu češće javiti kod osoba koje istovremeno uzimaju kortikosteroide (npr. prednizon).

Trudnoća i dojenje

Žene u reproduktivnom periodu treba da koristite efektivnu kontracepciju tokom terapije lekom XELJANZ i najmanje 4 nedelje nakon poslednje doze.

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru za savet pre nego što uzmete ovaj lek. Lek XELJANZ se ne sme koristiti tokom trudnoće. Odmah se obratite Vašem lekaru ukoliko ostanete u drugom stanju tokom uzimanja leka XELJANZ.

Ako uzimate lek XELJANZ tokom dojenja, morate prestati sa dojenjem dok se ne posavetujete sa Vašim lekarom oko prekida terapije lekom XELJANZ.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Lek XELJANZ nema ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

Lek XELJANZ u obliku tablete sa produženim oslobađanjem od 11 mg sadrži sorbitol

Ovaj lek sadrži približno 152 mg sorbitola u jednoj tableti sa produženim oslobađanjem.

Terapiju ovim lekom će Vam propisati i nadzirati lekar specijalista sa iskustvom u lečenju oboljenja za koja je ovaj lek namenjen.

Uvek uzimajte ovaj lek tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš lekar, preporučena doza se ne treba prekoračiti. Ukoliko niste sigurni, proverite sa Vašim lekarom ili farmaceutom.

Reumatoidni artritis, psorijazni artritis i ankilozirajući spondilitis

Preporučena doza je jedna tableta sa produženim oslobađanjem od 11 mg koja se uzima jednom dnevno.

Pokušajte da uzimate tabletu (jedna tableta sa produženim oslobađanjem od 11 mg) svakog dana u isto vreme, npr. ujutro ili uveče.

Progutajte lek XELJANZ, 11 mg, tabletu sa produženim oslobađanjem celu kako biste bili sigurni da je cela doza pravilno uneta. Nemojte lomiti, deliti, ni žvakati tabletu.

Lekar Vam može smanjiti dozu ako imate problema sa jetrom ili bubrezima ili ako su Vam propisani neki drugi lekovi. Lekar takođe može privremeno ili trajno obustaviti lečenje ako analize krvi pokažu mali broj belih krvnih zrnaca ili crvenih krvnih zrnaca.

Ako bolujete od reumatoidnog artritisa, psorijaznog artritisa ili ankilozirajućeg spondilitisa, Vaš lekar može zameniti lek Xeljanz, 5 mg, film tablete, koje uzimate dva puta dnevno, sa lekom XELJANZ, 11 mg, tableta sa produženim oslobađanjem, koje ćete uzimati jednom dnevno, i obrnuto. Možete započeti sa uzimanjem leka XELJANZ, tableta sa produženim oslobađanjem, koje ćete uzimati jednom dnevno, ili leka Xeljanz, film tablete, koje ćete uzimati dva puta dnevno, dan nakon što ste uzeli poslednju dozu bilo koje od navedenih tableta. Ne treba sami da prelazite sa lečenja lekom Xeljanz, film tableta na lečenje lekom XELJANZ, tableta sa produženim oslobađanjem i obrnuto, osim ukoliko niste dobili takvu preporuku od Vašeg lekara.

Lek XELJANZ je namenjen za oralnu upotrebu. Možete uzimati lek XELJANZ uz obrok ili nezavisno od njega.

Ankilozirajući spondilitis

• Vaš lekar može da prekine terapiju lekom XELJANZ ukoliko se dejstvo ovog leka ne ispolji tokom 16 nedelja.

Ako ste uzeli više leka XELJANZ nego što treba

Ako ste uzeli više tableta sa produženim oslobađanjem nego što treba, odmah se obratite Vašem lekaru ili farmaceutu.

Ako ste zaboravili da uzmete lek XELJANZ

Ne uzimajte duplu dozu da biste nadoknadili propuštenu tabletu sa produženim oslobađanjem od 11 mg. Sledeću tabletu sa produženim oslobađanjem uzmite u uobičajeno vreme i nastavite kao i ranije.

Ako naglo prestanete da uzimate lek XELJANZ

Ne treba da prestanete da uzimate lek XELJANZ bez prethodne konsultacije sa lekarom. Ako imate dodatnih pitanja o upotrebi ovog leka, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Neka mogu da budu ozbiljna i zahtevaju medicinski nadzor.

Moguća ozbiljna neželjena dejstva

U retkim slučajevima, infekcija može da bude opasna po život. Rak pluća, rak belih krvnih zrnaca i srčani udar su takođe prijavljeni.

Ako primetite bilo koje od sledećih ozbiljnih neželjenih dejstava, odmah se javite lekaru.

Znaci ozbiljnih infekcija (česta neželjena dejstva – mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek) obuhvataju:

• groznicu i jezu,
• kašalj,
• plikove na koži,
• bol u stomaku,
• uporne glavobolje.

Znaci čira na želucu ili crevima (perforacije) (povremena neželjena dejstva – mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek) obuhvataju:

• groznicu,
• bol u želucu ili stomaku,
• krv u stolici,
• neobjašnjive promene u funkciji creva.

Do pojave čira na želucu ili crevima najčešće dolazi kod ljudi koji uzimaju i nesteroidne antiinflamatorne lekove ili kortikosteroide (npr. prednizon).

Znaci alergijskih reakcija (nepoznata učestalost – ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka) obuhvataju:

• stezanje u grudima,
• zviždanje prilikom disanja,
• jaku vrtoglavicu ili ošamućenost,
• oticanje usana, jezika ili grla,
• koprivnjaču (svrab ili osip na koži).

Znaci krvnih ugrušaka u plućima, venama ili očima (povremena neželjena dejstva – mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek: venska tromboembolija) obuhvataju:

• iznenadan nedostatak daha ili otežano disanje,
• bol u grudima ili bol u gornjem delu leđa,
• oticanje noge ili ruke,
• bol ili osetljivost u nozi,
• crvenilo ili promena boje noge ili ruke,
• akutne promene vida.

Znaci srčanog udara (povremena neželjena dejstva – mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek) obuhvataju:

• jak bol ili stezanje u grudima (koji mogu da se prošire na ruke, vilicu, vrat, leđa),
• skraćenje daha,
• hladan znoj,
• ošamućenost ili iznenadnu vrtoglavicu.

Ostala neželjena dejstva koja su primećena tokom upotrebe leka XELJANZ navedena su u nastavku.

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek): infekcija pluća (pneumonija i bronhitis), herpes zoster, infekcije nosa, grla ili dušnika (nazofaringitis), grip, sinuzitis, infekcija bešike (cistitis), zapaljenje grla (faringitis), povećanje koncentracije mišićnih enzima u krvi (znaci problema sa mišićima), bol u želucu (stomaku) (koji može da bude izazvan zapaljenjem sluzokože želuca), povraćanje, proliv, mučnina, poremećaj varenja, mali broj belih krvnih zrnaca, mali broj crvenih krvnih zrnaca (anemija), oticanje stopala i šaka, glavobolja, visok krvni pritisak (hipertenzija), kašalj, osip.

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek): rak pluća, tuberkuloza, infekcija bubrega, infekcija kože, herpes simpleks ili oralni herpes (herpes usta), povećanje vrednosti kreatinina u krvi (mogući znak problema sa bubrezima), povećane koncentracije holesterola (uključujući povećane koncentracije LDL holesterola), groznica, osećaj zamora, povećanje telesne mase, dehidratacija, istegnuće mišića, zapaljenje tetiva, oticanje zglobova, uganuće zgloba, neuobičajeni osećaji, loš kvalitet sna, zapušeni sinusi, kratak dah ili otežano disanje, crvenilo kože, svrab, masna jetra, bolno zapaljenje malih džepova u sluzokoži creva (divertikulitis), virusne infekcije, virusne infekcije creva, neke vrste raka kože (nemelanomskog tipa).

Retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek): infekcija krvi (sepsa), limfom (rak belih krvnih zrnaca), diseminovani oblik tuberkuloze koja zahvata

kosti i druge organe, druge neuobičajene infekcije, infekcije zglobova, povećanje vrednosti enzima jetre u krvi (znak problema sa jetrom), bol u mišićima i zglobovima.

Veoma retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lek): tuberkuloza koja zahvata mozak i kičmenu moždinu, meningitis, infekcija mekih tkiva i fascije.

Uopšteno, kod lečenja reumatoidnog artritisa, manje neželjenih dejstava je zabeleženo kada se lek XELJANZ uzimao sam, nego kada se uzimao u kombinaciji sa metotreksatom.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara ili farmaceuta. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek XELJANZ posle isteka roka upotrebe naznačenog na kutiji nakon „Važi do:”. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Ovaj lek ne zahteva posebne temperaturne uslove čuvanja. Čuvati u originalnom pakovanju, radi zaštite od vlage.

Nemojte koristiti ovaj lek ako primetite da se na tabletama uočavaju vidljivi znaci neispravnosti (na primer, tablete su polomljene ili je promenjena boja tablete).

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

• Aktivna supstanca je tofacitinib.
• Jedna tableta sa produženim oslobađanjem sadrži 11 mg tofacitiniba (u obliku tofacitinib- citrata).
• Pomoćne supstance su: sorbitol (E420) (vidite odeljak 2 „Lek XELJANZ u obliku tablete sa produženim oslobađanjem od 11 mg sadrži sorbitol”), hidroksietilceluloza, kopovidon, magnezijum-stearat, celulozaacetat, hidroksipropilceluloza (E463), hipromeloza (E464), titan- dioksid (E171), triacetin, gvožđe(III)-oksid, crveni (E172), šelak (E904), amonijum-hidroksid (E527), propilenglikol (E1520) i gvožđe(III)-oksid, crni (E172).

Kako izgleda lek XELJANZ i sadržaj pakovanja

Lek XELJANZ, tableta sa produženim oslobađanjem od 11 mg je ružičasta, ovalna tableta približnih prosečnih dimenzija od 10,8 mm x 5,5 mm x 4,4 mm (dužina x širina x debljina) sa rupicom na jednom kraju bočnog ruba tablete i odštampanom oznakom ,,JKI 11” na jednoj strani tablete.

Unutrašnje pakovanje leka su blisteri od aluminijumske folije sa podlogom od aluminijumske folije/PVC (Al/Al blisteri), koji sadrže 7 tableta sa produženim oslobađanjem.

Spoljašnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija koja sadrži 4 blistera (28 tableta sa produženim oslobađanjem) i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač Nosilac dozvole

PFIZER SRB D.O.O.

Trešnjinog cveta 1/VI, Beograd – Novi Beograd

Proizvođač

PFIZER MANUFACTURING DEUTSCHLAND GMBH - BETRIEBSSTATTE FREIBURG

Mooswaldallee 1, Freiburg Nemačka

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Septembar, 2023.

Režim izdavanja leka:

Lek se može upotrebljavati u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi, izuzetno lek se može izdavati i uz lekarski recept, u cilju nastavka terapije kod kuće, što mora biti naznačeno i overeno na poleđini recepta.

Broj i datum dozvole:

515-01-02264-22-001 od 14.09.2023.