ZARACET® 75mg+650mg film tableta

Lek Zaracet je indikovan za simptomatsku terapiju umerenih do jakih bolova.

Primena leka Zaracet treba da bude ograničena na pacijente za koje se smatra da lečenje umerenog do jakog bola zahteva kombinaciju tramadola i paracetamola (videti odeljak 5.1).

Odrasli i adolsecenti (12 godina i stariji)

Primena leka Zaracet mora da bude ograničena na pacijente za koje se smatra da lečenje umerenog do jakog bola zahteva kombinaciju tramadola i paracetamola.

Dozu leka treba individualno prilagoditi svakom pacijentu ponaosob u zavisnosti od intenziteta bola i odgovora na primljenu terapiju. Generalno, potrebno je primeniti najnižu efikasnu dozu.

Preporučena početna doza je 1 tableta. Ako je potrebno mogu se primeniti i dodatne doze, ali se ne sme prekoračiti najveća dozvoljena dnevna doza od 4 tablete (300 mg tramadola i 2600 mg paracetamola). Razmak između doza ne sme biti kraći od 6 sati.

Lek se ne sme uzimati duže nego što je neophodno (videti odeljak 4.4). Ako je zbog prirode ili težine bolesti potrebno ponavljano ili dugotrajno lečenje, neophodno je redovno i pažljivo praćenje stanja pacijenata (uz prekide lečenja, ako je moguće) kako bi se procenila potreba za nastavkom primene leka.

Pedijatrijska populacija

Efikasnost i bezbednost primene kombinacije tramadola i paracetamola nije utvrđena kod dece mlađe od 12 godina. Zbog toga se ne preporučuje primena kod dece mlađe od 12 godina.

Starije osobe

Kod starijih pacijenata mogu se primenjivati uobičajene doze, ali ispitivanja na dobrovoljcima starijim od 75 godina pokazala su da je poluvreme eliminacije tramadola produženo za 17% nakon oralne primene leka. Zbog toga je kod pacijenata starijih od 75 godina preporučeno da razmak između doza ne sme biti kraći od 6 sati zbog prisutnosti tramadola.

Pacijenti sa poremećajem funkcije bubrega

Zbog prisustva tramadola, primena leka se ne preporučuje kod pacijenata sa teškim poremećajem rada bubrega (klirens kreatinina <10 mL/min). U slučajevima umerene insuficijencije bubrega (klirens kreatinina 10-30 mL/min) razmak između doza treba produžiti na 12 sati. Pošto se tramadol veoma sporo uklanja hemodijalizom ili hemofiltracijom, obično nije potrebna primena nakon dijalize da bi se održala analgezija.

Pacijenti sa poremećajem funkcije jetre

Kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre, ne sme se primenjivati kombinacija tramadola i paracetamola (videti odeljak 4.3). U slučajevima umerene insuficijencije jetre treba pažljivo razmotriti produženje intervala između dva doziranja (videti odeljak 4.4).

Način primene

Zaracet film tablete su namenjene za oralnu upotrebu.

Tablete treba progutati cele, sa dovoljnom količinom vode. Tablete se ne smeju lomiti ili žvakati.

Kontraindikovana je primena kombinacije tramadola i paracetamola kod:

• preosetljivosti na tramadol, paracetamol ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1;
• akutnog trovanja alkoholom, hipnoticima, analgeticima centralnog dejstva, opioidima ili psihotropnim lekovima;
• pacijenata koji uzimaju inhibitore monoaminooksidaze (MAO inhibitori) ili tokom dve nedelje od prestanka njihove primene (vidi odeljak 4.5);
• teškog oštećenja funkcije jetre;
• epilepsije koja nije kontrolisana terapijom (videti odeljak 4.4).

Upozorenja

• Odrasli i adolescenti stariji od 12 godina: ne sme se prekoračiti maksimalna doza od 4 tablete dnevno. Da bi se izbeglo nenamerno predoziranje, pacijente treba savetovati da ne prekoračuju preporučenu dozu i da bez saveta sa lekarom ne primenjuju istovremeno druge lekove koji sadrže paracetamol (uključujući lekove koji se mogu nabaviti bez lekarskog recepta) ili tramadol.
• Ne preporučuje se primena leka Zaracet kod pacijenata sa teškom insuficijencijom bubrega (klirens kreatinina <10 mL/min).
• Ne preporučuje se primena leka Zaracet kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre, (videti odeljak 4.3). Rizik od predoziranja paracetamolom je veći kod pacijenata sa alkoholnim oštećenjem jetre kod kojih se nije razvila ciroza. U slučajevima umerenog oštećenja funkcije jetre, treba pažljivo razmotriti produženje intervala između doziranja.
• Ne preporučuje se primena leka Zaracet kod pacijenata sa teškom respiratornom insuficijencijom.
• Tramadol nije pogodan za upotrebu kao lek zamene kod pacijenata zavisnih od opioida. Iako je agonist opioida, tramadol ne može da suzbije simptome obustave nakon prestanka uzimanja morfina.
• Zabeležene su konvulzije kod pacijenata lečenih tramadolom koji su bili podložni napadima ili kod onih koji su uzimali druge lekove koji snižavaju prag napada, pre svega selektivne inhibitore ponovnog preuzimanja serotonina, triciklične antidepresive, antipsihotike, analgetike koji deluju centralno ili lokalnu anesteziju. Pacijente sa epilepsijom koja je kontrolisana terapijom ili pacijente koji su skloni napadima treba lečiti lekom Zaracet samo ako je to neophodno. Konvulzije su bile zabeležene kod pacijenata koji su dobijali tramadol u okviru preporučene doze. Rizik se može povećati kada se prekorači maksimalna preporučena doza tramadola.
• Ne preporučuje se istovremena primena opioidnih agonista-antagonista (nalbufin, buprenorfin, pentazocin) sa kombinacijom tramadola i paracetamola (videti odeljak 4.5).

Posebne mere opreza pri primeni

Može doći do pojave tolerancije i/ili psihološke zavisnosti čak i pri terapijskim dozama. Klinička potreba za analgetskim lečenjem mora redovno da se proverava (videti odeljak 4.2.). Kod pacijenata koji su zavisni od opioida i pacijenata koji zloupotrebljavaju lekove ili imaju zavisnost u anamnezi, lečenje se sme sprovoditi samo u kratkim vremenskim intervalima i pod nadzorom lekara.

Neophodan je oprez prilikom primene kombinacije tramadola i paracetamola kod pacijenata:

• sa povredom glave;
• sklonih konvulzijama;
• sa poremećajima žučnih puteva;
• u stanju šoka;
• sa poremećajem svesti nepoznatog uzroka;
• sa poremećajima respiratornog centra ili respiratorne funkcije;
• sa povišenim intrakranijalnim pritiskom.

U slučaju predoziranja paracetamol može izazvati hepatotoksičnost kod nekih pacijenata.

Simptomi obustave, slični onima koji se javljaju tokom prestanka primene opijata, mogu se pojaviti čak i pri terapijskim dozama i kod kratkotrajnog lečenja (videti odeljak 4.8). Simptomi obustave mogu se izbeći postepenim smanjivanjem doze leka prilikom prekidanja uzimanja leka, posebno nakon perioda dugotrajne primene. Retko su zabeleženi slučajevi zavisnosti i zloupotrebe (videti odeljak 4.8).

Simptomi obustave su slični onima koji se javljaju tokom prestanka primene opijata (videti odeljak 4.8).

U jednom ispitivanju zabeleženo je da primena tramadola tokom opšte anestezije sa enfluranom i azot oksidom povećava mogućnost buđenja za vreme anestezije. Dok ne budu dostupni dalji podaci, treba izbegavati primenu tramadola tokom lakših anestezija.

Istovremena primena kombinacije tramadola i paracetamola kontraindikovana je sa:

• neselektivnim inhibitorima monoaminooksidaze (MAO inhibitori) zbog rizika od pojave serotoninskog sindroma: dijareja, tahikardija, znojenje, drhtanje, konfuzija, čak i koma;
• selektivnim MAO-A inhibitorima (ekstrapolirano od neselektivnih MAO inhibitora) zbog rizika od pojave serotoninskog sindroma: dijareja, tahikardija, znojenje, drhtanje, konfuzija i čak i koma;
• selektivnim MAO-B inhibitorima zbog centralnih, ekscitacionih simptoma koji podsećaju na serotoninergički sindrom: dijareja, tahikardija, znojenje, drhtanje, konfuzija i koma. U slučaju nedavnog lečenja sa MAO inhibitorima, lečenje tramadolom, treba započeti dve nedelje posle prekida lečenja MAO inhibitorima.

Istovremena primena se ne preporučuje sa:

• alkoholom, jer pojačava sedativno dejstvo opioidnih analgetika.

Uticaj na budnost i pažnju može dovesti do opasnosti prilikom upravljanja vozilom i rukovanja mašinama. Treba izbegavati unos alkoholnih pića i lekova koji sadrže alkohol;

• karbamazepinom i ostalim induktorima enzima, zbog rizika od smanjene efikasnosti i kraćeg dejstva usled sniženih koncentracija tramadola u plazmi;
• opioidnim agonistima-antagonistima (buprenorfin, nalbufin, pentazocin) zbog smanjenog analgetskog dejstva kompetitivnom blokadom na receptorima, sa rizikom od pojave simptoma obustave.

Istovremena primena koja se mora razmotriti:

• U izolovanim slučajevima zabeležen je serotoninski sindrom koji je privremeno bio povezan sa terapijskom primenom tramadola u kombinaciji sa drugim serotoninergičkim lekovima kao što su selektivni inhibitori ponovnog preuzimanja serotonina (SSRI) i triptani. Simptomi serotoninskog sindroma mogu biti: konfuzija, agitacija, groznica, znojenje, ataksija, hiperrefleksija, mioklonus i dijareja;
• sa drugim opioidnim lekovima (uključujući lekove protiv kašlja i supstitutivnu terapiju), benzodiazepinima i barbituratima, jer istovremena primena povećava rizik od depresije disanja koja može biti smrtonosna u slučajevima predoziranja;
• sa drugim depresorima centralnog nervnog sistema kao što su drugi opioidni lekovi (uključujući lekove protiv kašlja i supstitutivne terapije), barbiturati, benzodiazepini, drugi anksiolitici, hipnotici, sedativni antidepresivi i sedativni antihistaminici, neuroleptici, antihipertenzivi centralnog dejstva, talidomid i baklofen, jer ovi lekovi mogu da izazovu pojačanu centralnu depresiju. Uticaj na budnost i pažnju može da dovede do opasnosti prilikom upravljanja vozilom i rukovanja mašinama.
• kada je medicinski indikovano, treba obavljati periodičnu evaluaciju protrombinskog vremena kada se istovremeno primenjuju lek Zaracet i varfarin ili lekovi slični varfarinu, zbog zabeleženih povećanih vrednosti INR-a.
• drugi lekovi poznati kao inhibitori enzimskog sistema CYP3A4, kao što su ketokonazol i eritromicin, jer mogu inhibirati metabolizam tramadola (N-demetilacija), a verovatno i metabolizam aktivnog O-demetiliranog metabolita. Klinički značaj te interakcije nije bio ispitivan.
• lekovi koji snižavaju prag epileptičnih napada, kao što su bupropion, antidepresivi koji inhibiraju ponovno preuzimanje serotonina, triciklični antidepresivi i neuroleptici, jer istovremena primena tramadola sa tim lekovima može povećati rizik od nastanka konvulzija.
• resorpcija paracetamola može biti ubrzana primenom metoklopramida i domperidona, a usporena primenom holestiramina.
• u ograničenom broju studija, preoperativna ili postoperativna primena antiemetičkog 5-HT3 antagonista, ondansetrona, povećala je potrebu za tramadolom kod pacijenata sa postoperativnim bolovima.

Pošto Zaracet predstavlja fiksnu kombinaciju dve aktivne supstance, od kojih je jedna tramadol, ovaj lek ne sme da se koristiti tokom trudnoće.

• Podaci koji se odnose na paracetamol:

Epidemiološka ispitivanja kod trudnica nisu pokazala štetno dejstvo kada je paracetamol bio primenjen u preporučenim dozama.

• Podaci koji se odnose na tramadol:

Tramadol se ne sme primenjivati tokom trudnoće, jer nema dovoljno dostupnih podataka o bezbednosti primene tramadola kod trudnica. Tramadol primenjen pre ili tokom porođaja ne utiče na kontraktilnost materice. Kod novorođenčeta on može da izazove promene u minutnom volumenu disanja koje obično nemaju klinički značaj.

Dugotrajna primena tokom trudnoće može izazvati simptome obustave kod novorođenčadi posle porođaja, kao posledicu navikavanja.

Dojenje

Pošto Zaracet predstavlja fiksnu kombinaciju dve aktivne supstance, od kojih je jedna tramadol, ovaj lek ne sme da se koristiti tokom dojenja.

• Podaci koji se odnose na paracetamol:

Paracetamol se izlučuje u majčino mleko, ali ne u klinički značajnoj količini. Dostupni objavljeni podaci pokazuju da primena paracetamola nije kontraindikovana kod žena koje doje, ako koriste lekove sa jednom aktivnom supstancom – one koji sadrže samo paracetamol.

• Podaci koji se odnose na tramadol:

Tramadol i njegovi metaboliti izlučuju se u majčino mleko u malim količinama. Odojče može da unese oko 0,1% doze koju je uzela majka. Zato se tramadol ne sme koristiti tokom dojenja.

Otprilike 0,1 % doze tramadola koji majka uzme izlučuje se u mleko. U vremenskom periodu neposredno posle porođaja, dnevne oralne doze do 400 mg koje majka uzme, odgovaraju srednjoj vrednosti količine tramadola koju dojenče unese dojenjem od 3 % majčine doze prilagođene prema telesnoj masi. Stoga se tramadol ne sme uzimati tokom laktacije ili se dojenje treba prekinuti tokom lečenja tramadolom. Prekid dojenja po pravilu nije potreban nakon samo jedne doze tramadola.

Tramadol može izazvati pospanost i vrtoglavicu, koje mogu biti pojačane unosom alkohola ili drugih depresora centralnog nervnog sistema. Za vreme terapije nije dozvoljeno upravljanje vozilima, ni rad sa mašinama.

Najčešća neželjena dejstva zabeležena tokom kliničkih ispitivanja sa kombinacijom tramadol/paracetamol bile su mučnina, vrtoglavica i somnolencija, a javljale su se kod više od 10% pacijenata.

Neželjena dejstva klasifikovana su prema sledećim kategorijama: Veoma često (1/10);

Često (1/100 do <1/10); Povremeno (1/1000 do <1/100); Retko (1/10000 do <1/1000); Veoma retko (<1/10000);

Nepoznate učestalosti (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).

Poremećaji metabolizma i ishrane

Nepoznate učestalosti: hipoglikemija.

Kardiološki poremećaji

Povremeno: hipertenzija, palpitacije, tahikardija, aritmija.

Poremećaji nervnog sistema:

Veoma često: vrtoglavica, somnolencija; Često: glavobolja, drhtanje;

Povremeno: neželjene mišićne kontrakcije, parestezije, tinitus; Retko: ataksija, konvulzije, sinkopa.

Psihijatrijski poremećaji:

Često: zbunjenost, promene raspoloženja (anksioznost, nervoza, euforija), poremećaji spavanja; Povremeno: depresija, halucinacije, noćne more, amnezija;

Retko: zavisnost od leka;

Veoma retko: zloupotreba.

Poremećaji oka:

Retko: zamagljeni vid.

Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji

Povremeno: dispneja.

Poremećaji gastrointestinalnog sistema:

Veoma često: mučnina;

Često: povraćanje, konstipacija, suva usta, dijareja, bolovi u trbuhu, dispepsija, nadutost; Povremeno: disfagija, melena.

Hepatobilijarni poremećaji:

Povremeno: povišene vrednosti transaminaza jetre.

Poremećaji kože i potkožnog tkiva:

Često: znojenje, svrab;

Povremeno: kožne reakcije (npr. osip, urtikarija).

Poremećaji bubrega i urinarnog sistema:

Povremeno: albuminurija, poremećaji mokrenja (dizurija i retencija urina).

Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene:

Povremeno: drhtavica, naleti vrućine, bol u grudima.

Iako nisu zapažena tokom kliničkih studija, ne može se isključiti pojava sledećih neželjenih dejstava za koje se zna da su povezana sa primenom tramadola ili paracetamola:

Tramadol

• ortostatska hipotenzija, bradikardija, kolaps;
• postmarketinško praćenje tramadola otkrilo je retke poremećaje u dejstvu varfarina, uključujući i produženje protrombinskog vremena;
• Retko: alergijske reakcije sa respiratornim simptomima (npr. dispnea, bronhospazam, zviždanje, angioneurotski edem) i anafilaksija;
• Retko: promene apetita, motorna slabost i depresija disanja;
• Psihijatrijska neželjna dejstva mogu da se jave nakon primene tramadola, a njihova jačina i priroda se razlikuju na individualnom nivou (u zavisnosti od karakteristika ličnosti i trajanja primene leka). Ona uključuju promene raspoloženja, (obično ushićenje, povremeno disforija), promene u aktivnostima (obično supresija, povremeno povećanje) i promene u kognitivnom i senzornom kapacitetu (npr. donošenje odluka, poremećaji percepcije);
• zabeleženo je pogoršanje astme, iako uzročna povezanost nije utvrđena;
• mogu se pojaviti simptomi obustave, slični onima koji se javljaju kod prekida lečenja opijatima, a to su: agitacija, anksioznost, nervoza, nesanica, hiperkinezija, tremor i gastrointestinalni simptomi. Ostali simptomi koji se veoma retko mogu javiti kod naglog prekida lečenja tramadolom su: napadi panike, teška anksioznost, halucinacije, parestezija, tinitus i neuobičajeni simptomi CNS-a.

Paracetamol

• neželjena dejstva paracetamola su retka, ali može doći do pojave preosetljivosti, uključujući kožni osip. Zabeleženi su slučajevi krvne diskrazije, uključujući trombocitopeniju i agranulocitozu, ali one nisu bile kauzalno povezane sa paracetamolom;
• zabeleženi su veoma retki slučajevi ozbiljnih reakcija na koži;
• zabeleženo je nekoliko slučajeva koji ukazuju na to da paracetamol može izazvati hipoprotrombinemiju ako se primenjuje sa supstancama sličnim varfarinu. U ostalim ispitivanjima nije bilo promena protrombinskog vremena.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

U slučaju predoziranja fiksnom kombinacijom tramadola i paracetamola, simptomi predoziranja mogu biti posledica dejstva tramadola, paracetamola ili obe supstance.

Simptomi predoziranja tramadolom:

Kod predoziranja tramadolom mogu se očekivati simptomi slični predoziranju ostalim analgeticima centralnog dejstva (opioidima), a to su: mioza, povraćanje, kardiovaskularni kolaps, poremećaji svesti sve do kome, konvulzije i depresija disanja sve do respiratornog aresta.

Simptomi predoziranja paracetamolom

Predoziranje je od posebne važnosti za malu decu. Simptomi predoziranja paracetamolom u prvih 24 sata su bledilo, mučnina, povraćanje, anoreksija i bol u stomaku. Oštećenje jetre može postati vidljivo 12 do 48 sati nakon unosa leka. Mogu se pojaviti poremećaji metabolizma glukoze i metabolička acidoza. U teškim trovanjima, oštećenje jetre može napredovati do encefalopatije, kome i smrti. Akutna bubrežna insuficijencija sa akutnom tubularnom nekrozom može se razviti, čak i u odsustvu teškog oštećenja jetre. Srčane aritmije i pankreatitis su takođe bili zabeleženi.

Oštećenje jetre kod odraslih moguće je kod unosa 7,5-10 g ili više paracetamola. Smatra se da se povećana količina toksičnog metabolita ireverzibilno vezuje za tkivo jetre, dok se kod primene normalnih doza paracetamola metabolit detoksikuje glutationom.

Terapija u slučaju predoziranja:

• Pacijenta treba odmah hospitalizovati na specijalizovano odeljenje.
• Treba održavati respiratorne i cirkulatorne funkcije.
• Pre započinjanja terapije, što je pre moguće nakon predoziranja, treba uzeti uzorak krvi da bi se odredile koncentracije paracetamola i tramadola u plazmi i da bi se odredile vrednosti parametara funkcije jetre.
• Analize jetre treba sprovesti na početku (predoziranja) i ponavljati ih na svaka 24 sata. Obično se može primetiti povećanje hepatičnih enzima (AST, ALT), koje se normalizuje posle jedne ili dve nedelje.
• Ispraznite želudac izazivanjem povraćanja kod pacijenata (kada je pacijent u svesnom stanju) iritacijom ili gastričnom lavažom .
• Treba uvesti potporne mere kao što su održavanje prohodnosti disajnih puteva i održavanje kardiovaskularne funkcije; treba koristiti nalokson da bi se sprečila respiratorna depresija; napadi mogu da se kontrolišu diazepamom.
• Tramadol se minimalno eliminiše iz seruma hemodijalizom ili hemofiltracijom. Zbog, toga terapija akutne intoksikacije lekom Zaracet samo hemodijalizom ili hemofiltracijom nije pogodna za detoksikaciju.

Hitna terapija je ključna kod lečenja predoziranja paracetamolom. Uprkos nedostatku značajnijih ranih simptoma, pacijente treba odmah uputiti u bolnicu gde mogu da dobiju hitnu medicinsku pomoć, a kod odraslih i adolescenata koji su uneli oko 7,5 g paracetamola ili više tokom prethodna 4 sata i kod dece koja su unela ≥150 mg/kg paracetamola u prethodna 4 sata treba primeniti gastričnu lavažu.

Koncentraciju paracetamola u krvi treba odrediti kada prođe 4 sata nakon predoziranja da bi se mogao proceniti rizik od razvoja oštećenja jetre (putem nomograma predoziranja paracetamolom). Oralna primena metionina ili intravenska primena N-acetilcisteina može biti potrebna, jer oni mogu imati povoljno dejstvo do najmanje 48 sati nakon predoziranja.

Primena intravenskog N-acetilcisteina (NAC) je najkorisnija kada se otpočne u roku od 8 sati nakon unosa prevelike doze. Međutim, NAC treba dati i ako je prošlo više od 8 sati nakon unosa prevelike doze i nastaviti sa njegovom primenom tokom cele terapije. NAC terapiju treba hitno otpočeti kada se sumnja na masivno predoziranje. Moraju biti dostupne opšte potporne mere.

Bez obzira na prijavljenu količinu uzetog paracetamola, antidot za paracetamol, NAC, treba primeniti oralno ili intravenski, što pre, ako je moguće u roku od 8 sati posle uzimanja prevelike doze.

Farmakoterapijska grupa: Opioidi; Opioidi u kombinaciji sa neopioidnim analgeticima;

ATC šifra: N02AJ13

Tramadol je opioidni analgetik koji deluje na centralni nervni sistem. Tramadol je čisti neselektivni agonist μ, δ i κ opioidnih receptora, sa većim afinitetom za µ receptore. Drugi mehanizmi koji učestvuju u njegovom analgetskom delovanju su inhibicija ponovnog preuzimanja noradrenalina i povećano oslobađanje serotonina. Tramadol ima antitusičko dejstvo. Za razliku od morfina, u širokom opsegu analgetskih doza, tramadol nema depresivno dejstvo na respiratornu funkciju. Slično ovome, gastrointestinalni motilitet nije izmenjen. Kardiovaskularna dejstva su obično neznatna. Smatra se da jačina tramadola iznosi jednu desetinu do jedne šestine jačine morfina.

Precizan mehanizam analgetskih svojstava paracetamola nije poznat i može da uključuje centralna i periferna dejstva.

Fiksna kombinacija tramadol/paracetamol pozicionirana je kao analgetik drugog stepena na skali bola Svetske zdravstvene organizacije i lekari treba da je primenjuju u skladu sa tim.

Tramadol se primenjuje u racemskom obliku, pa su u krvi nađeni i [-] i [+] oblik tramadola kao i njegov metabolit M1. Iako se tramadol brzo resorbuje nakon primene, njegova resorpcija je sporija (i njegovo poluvreme eliminacije je duže) od paracetamola.

Nakon primene jednokratne doze tablete tramadol/paracetamola (37,5 mg/325 mg), maksimalna koncentracija u plazmi od 64,3/55,5 nanogram/mL [(+)-tramadol/(-)-tramadol] i 4,2 mikrograma/mL (paracetamol) postiže se nakon 1,8 h [(+)-tramadol/(-)-tramadol] i 0,9 h (paracetamol). Srednje poluvreme eliminacije je 5,1/4,7 h [(+)-tramadol/(-)-tramadol] i 2,5 h (paracetamol).

Tokom farmakokinetičkih ispitivanja kod zdravih dobrovoljaca nakon jednokratne i ponavljane oralne primene kombinacije tramadol/paracetamola, nisu bile zabeležene klinički značajne promene u kinetičkim parametrima svake od aktivnih supstanci u poređenju sa parametrima aktivnih supstanci primenjivanih pojedinačno.

Resorpcija

Racemski tramadol se brzo i gotovo u potpunosti resorbuje nakon oralne primene. Srednja apsolutna bioraspoloživost nakon primene pojedinačne doze od 100 mg je oko 75%. Nakon ponovljene primene, bioraspoloživost je povećana i dostiže oko 90%.

Nakon oralne primene kombinacije tramadol/paracetamola resorpcija paracetamola je brza i gotovo potpuna i odvija se uglavnom u tankom crevu. Maksimalne koncentracije paracetamola postižu se za 1 sat i tokom istovremene primene tramadola se ne menjaju.

Istovremena oralna primena kombinacije tramadol/paracetamola sa hranom nema značajan uticaj na maksimalne koncentracije niti produžava resorpciju tramadola ili paracetamola. Zbog toga se lek može primeniti nezavisno od obroka.

Distribucija

Tramadol ima visok afinitet za tkiva (Vd,β=203±40 L). Za proteine plazme se vezuje oko 20%.

Izgleda da se paracetamol široko distribuira, u većinu tkiva u organizmi, osim masnog tkiva. Prividan volumen distribucije je oko 0,9 L/kg. Relativno mali deo (~20%) paracetamola se vezuje za proteine plazme

Biotransformacija

Tramadol se u velikoj meri metaboliše nakon oralne primene. Oko 30% doze se izlučuje urinom kao nepromenjeni lek, dok se 60% doze izlučuje u obliku metabolita.

Tramadol se metaboliše O-demetilacijom (katalizovan enzimom CYP2D6) na metabolit M1, a N- demetilacijom (katalizovan CYP3A) na metabolit M2. M1 se dalje metaboliše N-demetilacijom i konjugacijom sa glukuronskom kiselinom. Poluvreme eliminacije M1 iz plazme je 7 sati. Metabolit M1 ima analgetska svojstva i i jači je od osnovnog leka. Koncentracije M1 u plazmi su višekratno niže od tramadola pa se njegov doprinos kliničkom dejstvu čini malo verovatnim čak i kod višestrukog doziranja.

Paracetamol se uglavnom metaboliše u jetri preko dva glavna hepatička puta: glukuronidacijom i sulfatacijom. Može doći do veoma brzog zasićenja kasnijeg puta pri dozama većim od terapijskih. Mali deo (manje od 4%) metaboliše se putem citohroma P450 u aktivni intermedijarni oblik (N-acetil benzokvinonimin), koji se pod normalnim okolnostima primene, brzo detoksikuje redukovanim glutationom i izlučuje urinom nakon konjugacije u cistein i merkapturnu kiselinu. Međutim, prilikom

masivnog predoziranja, količina ovog metabolita je povećana. Eliminacija

Tramadol i njegovi metaboliti se gotovo u potpunosti izlučuju putem bubrega. Poluvreme eliminacije paracetamola je oko 2 do 3 sata kod odraslih. Kod dece je kraće, a nešto duže kod novorođenčadi i pacijenata sa cirozom jetre.

Paracetamol se uglavnom eliminiše dozno-zavisnim formiranjem derivata glukuro-konjugata i sulfo- konjugata. Manje od 9% paracetamola se izlučuje nepromenjeno urinom. Kod pacijenata sa insuficijencijom bubrega, poluvreme eliminacije obe supstance je produženo.

Fiksna kombinacija (tramadol i paracetamol) nije ispitana u pretkliničkim studijama radi procene karcinogenog i mutagenog delovanja ili njenog delovanja na fertilitet.

Na mladuncima pacova koji su tretirani peroralno fiksnom kombinacijom tramadol/paracetamol nije uočeno teratogeno dejstvo koje bi se mogli pripisati delovanju leka.

Embriotoksično i fetotoksično delovanje kombinacije tramadol/paracetamol dokazano je kod pacova pri dozi koja je toksična za majku (50/434 mg/kg tramadol/paracetamol), tj. dozi koja je 8,3 puta veća od maksimalne terapijske doze kod čoveka. Pri istim dozama nije uočeno teratogeno delovanje. Toksičnost po embrion i fetus dovodi do smanjene mase fetusa i povećanja prekobrojnih rebara. Manje doze, koje su prouzrokovale manje ozbiljna toksična dejstva na majku (10/87 i 25/217 mg/kg tramadol/paracetamol) nisu dovele do bilo kakvih toksičnih dejstava po embrion ili fetus.

Rezultati standardnih testova mutagenosti nisu otkrili mogući rizik genotoksičnog delovanja tramadola kod ljudi.

Rezultati testiranja kancerogenosti ne ukazuju na potencijalni rizik od tramadola kod ljudi.

Studije na životinjama sa tramadolom, pri veoma visokim dozama, otkrile su dejstva na razvoj organa, osifikaciju i neonatalni mortalitet, povezan sa toksičnošću kod majke. Nije bilo uticaja na reproduktivne performanse fertiliteta ni na razvoj potomaka. Tramadol prolazi kroz placentu. Nisu zapažena dejstva na fertilitet nakon primene oralnih doza tramadola i do 50 mg/kg kod mužjaka pacova i 75 mg/kg kod ženki pacova.

Intenzivna istraživanja nisu ukazala na odgovarajući rizik od genotoksičnog delovanja paracetamola pri terapijskim (tj. netoksičnim) dozama.

Dugotrajna istraživanja sa pacovima i miševima nisu pružila dokaze o relevantnom kancerogenom dejstvu pri dozama paracetamola koje nisu hepatotoksične.

Ispitivanja na životinjama i opsežno iskustvo kod ljudi do danas nisu dali dokaze o reproduktivnoj toksičnosti.

Jezgro tablete Celuloza, prašak; Skrob, preželatinizovan; Skrob, kukuruzni;

Natrijum-skrobglikolat, tip A; Magnezijum-stearat.

Omotač tablete

Makrogol, polivinilalkohol, graftovani kopolimer; Talk;

Titan-dioksid (E171); Gvožđe(III)-oksid, žuti (E172).

Nije primenljivo.

3 godine.

Lek ne zahteva posebne temperaturne uslove čuvanja.

Lek čuvati u originalnom pakovanju, radi zaštite od svetlosti.

Unutrašnje pakovanje je PVC/PVDC//Al blister koji sadrži 10 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 3 blistera (ukupno 30 film tableta) i Uputstvo za lek.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Lek ZARACET sadrži kombinaciju dve aktivne supstance, tramadola i paracetamola, koji zajedno deluju tako što ublažavaju bolove.

Lek ZARACET se primenjuje za lečenje umerenih do jakih bolova kada Vaš lekar smatra da Vam je ova kombinacija neophodna.

Lek ZARACET je namenjen samo odraslima i adolescentima starijim od 12 godina.

• ukoliko ste alergični (preosetljivi) na tramadol, paracetamol ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6);
• u slučaju akutnog trovanja alkoholom, lekovima za spavanje, lekovima protiv bolova (ovo se odnosi i na lekove opioidnog tipa za ublažavanje bolova, npr. morfijum) ili drugim lekovima za lečenje psihičkih poremećaja (lekovi koji utiču na raspoloženje, koji Vas čine pospanim ili manje pribranim);
• ako uzimate inhibitore monoaminooksidaze, MAO inhibitori (lekovi koji se koriste za lečenje depresije ili Parkinsonove bolesti) ili ako ste u poslednje dve nedelje uzimali neki inhibitor monoaminooksidaze;
• ako imate teško oštećenje jetre;
• ako bolujete od epilepsije (padavice), koja nije dobro kontrolisana lekovima.

Ukoliko niste sigurni da se nešto od prethodno navedenog odnosi na Vas, obratite se Vašem lekaru.

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa svojim lekarom ili farmaceutom pre nego što uzmete lek ZARACET ukoliko:

• uzimate druge lekove koji sadrže paracetamol ili tramadol;
• imate problema sa funkcijom jetre ili oboljenje jetre, ili ukoliko ste primetili da imate žuto prebojenu kožu ili beonjače, što može biti znak žutice ili problema sa žučnim kanalima;
• imate problema sa funkcijom bubrega;
• imate poteškoća sa disanjem, odnosno bolujete od astme ili imate ozbiljne probleme sa plućima;
• bolujete od epilepsije (padavice) ili ste nekad imali epileptične napade;
• ste imali povredu glave, bili u stanju šoka, ili imate jake glavobolje sa ili bez povraćanja;
• ste zavisni od nekog drugog leka koji se koristi za ublažavanje umerenog do jakog bola (npr. morfijum);
• primenjujete druge opioidne lekove protiv bolova kao što su buprenorfin, nalbufin ili pentazocin;
• morate biti podvrgnuti zahvatu koji zahteva primenu opšte anestezije, obavestite lekara ili stomatologa da uzimate lek ZARACET.

Ako se bilo šta od prethodno navedenog odnosi na Vas ili niste sigurni, obratite se Vašem lekaru koji će odlučiti o daljoj upotrebi leka.

Deca

Ovaj lek smeju uzimati samo odrasli i adolescenti stariji od 12 godina.

Drugi lekovi i lek ZARACET

Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove.

Važno: lek ZARACET sadrži paracetamol i tramadol. Obavestite Vašeg lekara ukoliko uzimate bilo koji drugi lek koji sadrži paracetamol ili tramadol, kako ne bi došlo do prekoračenja propisane maksimalne dnevne doze.

Lek ZARACET se ne sme istovremeno uzimati sa inhibitorima monoaminooksidaze (MAOI) (MAO inhibitori, lekovi za lečenje depresije ili Parkinsonove bolesti) (videti odeljak "Šta treba da znate pre nego što uzmete lek ZARACET").

Ne preporučuje se istovremeno uzimanje leka ZARACET sa sledećim lekovima:

• karbamazepin (lek koji se koristi za lečenje epilepsije ili nekih vrsta bolova kao što su jaki bolovi u predelu lica (neuralgija trigeminusa));
• buprenorfin, nalbufin ili pentazocin (lekovi opioidnog tipa za ublažavanje bolova), jer se može smanjiti dejstvo na ublažavanje bolova.

Lekovi koji mogu da povećaju rizik od nastanka neželjenih dejstava ako se istovremeno primenjuju sa lekom ZARACET:

• triptani (lekovi za lečenje migrene) ili inhibitori ponovnog preuzimanja serotonina, SSRI (za lečenje depresije). Ukoliko Vam se pojavi: konfuzija, nemir, groznica (visoka telesna temperatura praćena jezom, drhtavicom), znojenje, nekoordinisani pokreti ekstremiteta ili očiju, nekontrolisano trzanje mišića ili proliv, odmah obavestite Vašeg lekara.
• lekovi za smirenje (trankilizeri), lekovi za spavanje (hipnotici) ili drugi lekovi protiv umerenih do jakih bolova (morfijum ili kodein - koristi se i za smirivanje kašlja), lekovi za relaksaciju mišića (baklofen), lekovi za sniženje krvnog pritiska, lekovi za lečenje depresije, lekovi za lečenje alergije. Ukoliko Vam se javi vrtoglavica ili malaksalost, odmah obavestite Vašeg lekara.
• lekovi za lečenje depresije (antidepresivi), anestetici, lekovi za lečenje psihičkih poremećaja (neuroleptici) ili bupropion (koristi se kao pomoćno sredstvo za odvikavanje od pušenja). Može se povećati rizik od pojave epileptičnih napada. Vaš lekar će Vam reći da li možete da uzimate lek ZARACET ili ne.
• lekovi protiv zgrušavanja krvi (varfarin ili fenoprokumon). Ukoliko dođe do pojave produženog ili neočekivanog krvarenja, odmah o tome obavestite Vašeg lekara.

Lekovi koji mogu uticati na dejstvo leka ZARACET ukoliko se istovremeno primenjuju:

• metoklopramid, domperidon ili ondansetron (lekovi za lečenje mučnine i povraćanja);
• holestiramin (lek za snižavanje nivoa holesterola u krvi);
• ketokonazol ili eritromicin (lekovi za lečenje infekcija).

Vaš lekar će odlučiti koje lekove možete bezbedno da primenjujete sa lekom ZARACET.

Uzimanje leka ZARACET sa hranom, pićima i alkoholom

Lek ZARACET može izazvati pospanost. Alkohol pojačava osećaj pospanosti koji izaziva lek ZARACET, tako da se ne preporučuje konzumiranje akloholnih pića tokom terapije lekom ZARACET. Lek ZARACET se može uzimati nezavisno od obroka.

Trudnoća i dojenje

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu za savet pre nego što uzmete ovaj lek.

Trudnoća

Lek ZARACET sadrži tramadol, i ne sme se uzimati tokom trudnoće.

Ukoliko ste zatrudneli tokom uzimanja leka ZARACET, odmah prestanite da uzimate lek i obratite se Vašem lekaru.

Dojenje

Tramadol se izlučuje u majčino mleko. Zbog toga ne smete uzimati lek ZARACET više od jednom tokom dojenja ili ako ste uzeli lek ZARACET više od jednom, traba da prestanete da dojite.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Lek ZARACET može izazvati pospanost i vrtoglavicu, koje mogu biti pojačane unosom alkohola ili drugih depresora centralnog nervnog sistema. Za vreme terapije nije dozvoljeno upravljanje vozilima, ni rad sa mašinama.

Uvek uzimajte ovaj lek tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš lekar ili farmaceut. Ukoliko niste sigurni proverite sa Vašim lekarom ili farmaceutom.

Lek ZARACET treba da uzimate u najmanjoj efikasnoj dozi, najkraće moguće vreme

Odrasli i deca starija od 12 godina

Uobičajena početna doza, ukoliko Vam lekar nije propisao drugačije je jedna tableta leka ZARACET odjednom. Ukoliko je neophodno Vaš lekar će Vam povećati dozu, ali razmak između doza ne sme biti kraći od 6 sati.

Ne smete da uzmete više od 4 tablete na dan.

Nikada ne uzimajte lek ZARACET češće nego što Vam je preporučio Vaš lekar. Vaš lekar Vam može povećati razmak između doza ako:

• imate više od 75 godina;
• imate oboljenje bubrega;
• imate oboljenje jetre. Način primene leka:
• tablete se uzimaju oralno (na usta);
• tabletu progutajte celu sa dovoljnom količinom vode;
• tablete se ne smeju lomiti ili žvakati.

Ako mislite da je dejstvo leka ZARACET suviše jako (ako se osećate veoma pospano ili imate probleme sa disanjem) ili suviše slabo (bolovi nisu u dovoljnoj meri ublaženi), obratite se svom lekaru ili farmaceutu. Ako se simptomi ne povuku, obratite se lekaru.

Primena kod dece

Lek ZARACET se ne sme primenjivati kod dece mlađe od 12 godina.

Ako ste uzeli više leka ZARACET nego što treba

U slučaju predoziranja ili slučajnog uzimanja prevelike količine leka odmah se obratite Vašem lekaru ili najbližoj službi hitne pomoći za savet iako se dobro osećate, jer postoji opasnost od kasnijeg ozbiljnog oštećenja jetre. Ponesite sa sobom kutiju leka, kako bi zdravstveni radnici znali koji ste lek uzeli.

Ako ste zaboravili da uzmete lek ZARACET

Ako ste zaboravili da uzmete propisanu dozu leka, uzmite je čim se setite, osim ako nije već vreme za sledeću dozu. Ne uzimajte duplu dozu da bi nadoknadili propuštenu dozu leka.

Ako naglo prestanete da uzimate lek ZARACET

U najvećem broju slučajeva nema nikakvih neželjenih dejstava kada se prestane sa primenom leka ZARACET. Međutim, u retkim slučajevima osobe koje su uzimale tramadol, izvesno vreme mogu da se osećaju loše, ukoliko naglo prekinu uzimanje leka (videti odeljak 4. Moguća neželjena dejstva). Ukoliko ste uzimali lek ZARACET izvesno vreme, posavetujte se sa Vašim lekarom ukoliko želite da prekinete primenu leka, jer postoji mogućnost da se Vaš organizam navikao na lek.

Ako imate dodatnih pitanja o primeni ovog leka, obratite se svom lekaru ili farmaceutu.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Veoma česta neželjena dejstva (mogu se javiti kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• mučnina;
• pospanost, vrtoglavica.

Česta neželjena dejstva (mogu se javiti kod manje od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• povraćanje, stomačni problemi (zatvor, nadutost, proliv), bol u stomaku, suva usta;
• svrab, znojenje;
• glavobolja, drhtavica;
• konfuzija, poremećaji spavanja, promene raspoloženja (uznemirenost, nervoza, osećaj neizmerne sreće).

Povremena neželjena dejstva (mogu se javiti kod manje od 1na 100 pacijenata koji uzimaju lek):

• osećaj lupanja srca, porast krvnog pritiska, ubrzan rad srca, poremećaji srčanog ritma;
• otežano ili bolno mokrenje;
• kožne reakcije (osip, koprivnjača);
• peckanje, utrnulost, osećaj bockanja i peckanja u ekstremitetima, zujanje u ušima, nevoljno trzanje mišića;
• depresija, noćne more, halucinacije (osećaj da se vide i čuju stvari koje nisu stvarno prisutne), poremećaj pamćenja;
• otežano gutanje, krv u stolici;
• jeza, naleti vrućine, bol u grudima;
• otežano disanje.

Retka neželjena dejstva (mogu se javiti kod manje od 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek):

• grčevi, otežana koordinacija pokreta;
• zavisnost;
• zamagljen vid;
• prolazni gubitak svesti (sinkopa).

Nepoznate učestalosti (učestalost se ne može proceniti na osnovu dostupnih podataka):

• smanjena koncentracija šećera u krvi (hipoglikemija).

U nastavku navedena neželjena dejstva zabeležena su kod osoba koje su uzimale lekove koji sadrže samo paracetamol ili tramadol. Međutim, ukoliko Vam se pojavi neko od u nastavku navedenih neželjenih dejstava, odmah o tome obavestite Vašeg lekara:

• nesvestica kada ustajete iz ležećeg u sedeći položaj, usporen srčani rad, nesvestica, izmenjen apetit, mišićna slabost, usporeno i otežano disanje, promene raspoloženja, promene u aktivnostima, promene u opažanju, pogoršanje već postojeće astme;
• u pojedinim retkim slučajevima može se javiti osip kože, kao znak alergijske reakcije, može doći do iznenadnog otoka lica i grla, otežanog disanja, pada krvnog pritiska i nesvestice. Ukoliko Vam se pojave ova neželjena dejstva odmah prestanite sa uzimanjem leka i obratite se Vašem lekaru;
• kod lekova koji sadrže paracetamol, zabeleženi se veoma retki slučajevi ozbiljnih kožnih reakcija. U veoma retkim slučajevima uzimanje leka koji sadrži tramadol može dovesti do pojave zavisnosti na lek, što predstavlja otežavajuću okolnost za prestanak uzimanja leka.

U retkim prilikama, pacijenti koji su uzimali tramadol izvesno vreme mogu da se osećaju loše, ukoliko naglo prestanu sa upotrebom leka. Može se pojaviti: razdraženost, uznemirenost, nervoza, drhtavica, hiperaktivnost, otežano uspavljivanje ili poremećaj rada stomaka ili creva. Kod veoma malog broja mogu se pojaviti: napadi panike, halucinacije (osećaj da se vide i čuju stvari koje nisu stvarno prisutne), neobični osećaji kao što su svrab, peckanje, bockanje, zujanje u ušima (tinitus). Ukoliko Vam se jave prethodno navedena neželjena dejstva posle prekida primene leka ZARACET, odmah se obratite Vašem lekaru.

U izuzetnim slučajevima može doći do poremećaja krvne slike: smanjenje broja trombocita što može dovesti do krvarenja iz nosa ili desni.

Primena leka ZARACET sa lekovima protiv zgrušavanja krvi (varfarin ili fenoprokumon) može dovesti do pojave produženog ili neočekivanog krvarenja. Ukoliko do toga dođe, odmah obavestite Vašeg lekara.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara ili farmaceuta. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek ZARACET posle isteka roka upotrebe naznačenog na spoljašnjem pakovanju nakon

„Važi do:“. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Lek ne zahteva posebne temperaturne uslove čuvanja.

Lek čuvati u originalnom pakovanju, radi zaštite od svetlosti.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

Aktivne supstance

Jedna film tableta sadrži 75 mg tramadol-hidrohlorida i 650 mg paracetamola.

Pomoćne supstance:

Jezgro tablete: celuloza, prašak; skrob, preželatinizovan; skrob, kukuruzni; natrijum-skrobglikolat, tip A; magnezijum-stearat.

Omotač tablete:Makrogol, polivinilalkohol, graftovani kopolimer; talk; titan-dioksid (E171); gvožđe(III)-oksid, žuti (E172).

Kako izgleda lek ZARACET i sadržaj pakovanja

Film tableta.

Duguljaste, bikonveksne film tablete, svetložute boje.

Unutrašnje pakovanje je PVC/PVDC//Al blister koji sadrži 10 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 3 blistera (ukupno 30 film tableta) i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole:

PREDSTAVNIŠTVO BELUPO, LIJEKOVI I KOZMETIKA D.D., BEOGRAD (VOŽDOVAC),

Mosorska 1, Beograd

Proizvođač:

BELUPO, LIJEKOVI I KOZMETIKA D.D., Ulica Danica 5, Koprivnica, Hrvatska

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Mart, 2019.

Režim izdavanja leka:

Lek se može izdavati samo na lekarski recept u dva primerka, shodno propisima o lekovima koji sadrže opojne droge.

Broj i datum dozvole:

515-01-04471-17-001 od 12.03.2019.