Azacitidin STADA® 100mg prašak za suspenziju za injekciju

Lek Scripta je indikovan za terapiju odraslih pacijenata kod kojih nije moguća transplantacija hematopoeznih matičnih ćelija (engl. haematopoietic stem cell transplantation - HSCT), a koji boluju od:

- mijelodisplastičnih sindroma (MDS) srednjeg 2 ili visokog rizika, prema međunarodnom prognostičkom numeričkom sistemu rangiranja (engl. International Prognostic Scoring System -IPSS);

- hronične mijelomonocitne leukemije (engl. chronic myelomonocytic leukaemia, CMML) sa 10-29% blasta u koštanoj srži bez mijeloproliferativnog poremećaja;

- akutne mijeloidne leukemije (AML) sa 20-30 % blasta i displazijom više loza, prema klasifikaciji Svetske zdravstvene organizacije (SZO);

- AML sa >30% blasta u koštanoj srži, prema klasifikaciji SZO.

Potrebno je da terapiju lekom Scripta započne i prati lekar koji ima iskustva u primeni hemioterapije. Pacijentima kao premedikaciju treba dati antiemetike radi prevencije mučnine i povraćanja.

Doziranje

Za sve pacijente, bez obzira na početne hematološke laboratorijske vrednosti, preporučena početna doza za prvi ciklus terapije je 75 mg/m2 površine tela na dan, a primenjuje se supkutano tokom 7 dana, nakon čega sledi pauza od 21 dan (28-dnevni ciklus terapije).

Preporučuje se primena terapije u najmanje 6 ciklusa. Terapiju treba nastaviti sve dok pacijent pokazuje dobar odgovor ili do pojave znakova progresije bolesti.

Kod pacijenata je potrebno pratiti hematološki odgovor/toksičnost i renalnu toksičnost (videti odeljak 4.4); može biti potrebno odložiti početak sledećeg ciklusa ili smanjiti dozu kao što je opisano u nastavku.

1 od 20

Lek Scripta se ne treba primenjivati naizmenično sa azacitidinom za oralnu primenu. Zbog razlika u izloženosti, preporuke za dozu i raspored doziranja za oralni azacitidin razlikuju se od onih za azacitidin primenjen u obliku injekcije. Preporučuje se da zdravstveni radnici provere naziv leka, dozu i način primene.

Laboratorijska ispitivanja

Testove funkcije jetre, određivanje koncentracija kreatinina i bikarbonata u serumu potrebno je izvršiti pre početka terapije i pre svakog ciklusa terapije. Potrebno je proveriti kompletnu krvnu sliku pre početka terapija, a tokom terapije onoliko često koliko je potrebno za praćenje terapijskog odgovora i toksičnosti, ali najmanje pre svakog ciklusa terapije.

Prilagođavanje doze zbog hematološke toksičnosti

Hematološka toksičnost se definiše kao najmanja vrednost dostignuta (nadir) u određenom ciklusu ako je broj trombocita ≤ 50,0 x 109/L i/ili ako je ukupan broj neutrofila (eng. absolute neutrophil count, ANC) ≤ 1 x 109/L.

Oporavak se definiše kao porast ćelijskih linija kod kojih je uočena hematološka toksičnost, i to najmanje

za polovinu razlike početne i najmanje vrednosti, uvećanu za najmanju vrednost (tj. krvna slika u oporavku ≥ nadir + (0,5 x [početna vrednost – nadir]).

Pacijenti koji nemaju smanjene vrednosti početne krvne slike (tj. leukociti (engl. White Blood Cells, WBC) ≥ 3,0 x 109L ili ANC ≥ 1,5 x 109L i trombociti ≥ 75,0 x 109L) pre početka prve terapije.

Ako se nakon primene leka Scripta pojavi hematološka toksičnost, sledeći ciklus terapije potrebno je odložiti sve dok ne dođe do oporavka vrednosti trombocita i ANC vrednosti. Ako je oporavak postignut u roku od 14 dana, prilagođavanje doze nije neophodno. Međutim, ako oporavak nije postignut u roku od 14 dana, potrebno je smanjiti dozu prema sledećoj tabeli. Nakon prilagođavanja doze, trajanje ciklusa treba da se vrati na 28 dana.

*Oporavak = vrednost ≥ nadir + (0,5 x [početna vrednost –nadir])

Pacijenti koji imaju smanjene vrednosti početne krvne slike (tj. leukociti (WBC) < 3,0 x 109/L ili ANC <1,5 x 109/L ili trombociti < 75,0 x 109/L) pre početka prve terapije

Sledeći ciklus ne treba odlagati i dozu ne treba prilagođavati ako je nakon primene leka Scripta smanjenje vrednosti leukocita ili ANC-a ili trombocita u odnosu na vrednosti pre početka terapije ≤ 50% ili veće od 50%, ali uz poboljšanje diferencijacije bilo koje ćelijske linije.

Ako je smanjenje vrednosti leukocita ili ANC-a ili trombocita veće od 50% u odnosu na vrednosti pre početka terapije i pri tome nema poboljšanja u diferencijaciji ćelijske linije, sledeći ciklus lečenja lekom Scripta treba odložiti sve dok se vrednosti trombocita i ANC-a ne poprave. Ako je oporavak postignut u roku od 14 dana nije potrebno prilagođavanje doze. Međutim, ako oporavak nije postignut u roku od 14 dana, treba odrediti celularnost koštane srži. Prilagođavanje doze nije potrebno ako je celularnost koštane srži > 50%. Ako je celularnost koštane srži ≤ 50% potrebno je odložiti terapiju i dozu smanjiti prema sledećoj tabeli:

2 od 20

*Oporavak = vrednost ≥ nadir + (0,5 x [početna vrednost –nadir])

Nakon prilagođavanja doze trajanje ciklusa treba da se vrati na 28 dana.

Posebne populacije

Stariji pacijenti

Ne preporučuju se posebna prilagođavanja doze kod starijih pacijenata. S obzirom na to da kod starijih pacijenata postoji veća verovatnoća da imaju smanjenu funkciju bubrega, bilo bi korisno pratiti funkciju bubrega.

Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega

Azacitidin se može primenjivati kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega bez prilagođavanja

početne doze (videti odeljak 5.2). Ako dođe do neobjašnjivog smanjenja koncentracije bikarbonata u serumu na vrednost manju od 20 mmol/L, u sledećem ciklusu potrebno je dozu smanjiti za 50%. Ako dođe do neobjašnjivog povećanja kreatinina u serumu ili uree u krvi (engl. blood urea nitrogen - BUN) na vrednosti ≥ 2 puta iznad početne vrednosti i iznad gornje granične vrednosti (engl. upper limit of normal,

ULN), potrebno je sledeći ciklus odložiti sve dok se vrednosti ne vrate na normalnu ili početnu vrednost, a dozu u sledećem ciklusu terapije smanjiti za 50% (videti odeljak 4.4).

Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre

Nisu sprovedena ispitivanja kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre (videti odeljak 4.4). Stanje pacijenata sa teškim oštećenjem jetre potrebno je pažljivo pratiti zbog mogućih neželjenih dejstava. Pre početka terapije kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre nisu preporučena posebna prilagođavanja početne doze; naknadne izmene doze potrebno je zasnivati na hematološkim

laboratorijskim vrednostima. Lek Scripta je kontraindikovan kod pacijenata sa uznapredovalim malignim tumorima jetre (videti odeljke 4.3 i 4.4).

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost azacitidina kod dece uzrasta od 0 do 17 godina nisu još ustanovljene. Trenutno dostupni podaci opisani su u odeljcima 4.8, 5.1 i 5.2, ali nije moguće dati preporuke za doziranje kod dece.

Način primene

Rekonstituisan lek Scripta se primenjuje supkutano u nadlakticu, butinu ili abdomen. Mesto injektovanja treba menjati. Novu injekciju treba primeniti najmanje 2,5 cm od prethodnog mesta injektovanja i nikada na osetljivim, modrim, crvenim ili tvrdim mestima.

Suspenziju dobijenu nakon rekonstitucije ne treba filtrirati.

Za uputstvo o rekonstituciji leka pre primene, videti odeljak 6.6.

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1. Uznapredovali maligni tumori jetre (videti odeljak 4.4).

Dojenje (videti odeljak 4.6).

3 od 20

Hematološka toksičnost

Lečenje azacitidinom je udruženo sa anemijom, neutropenijom i trombocitopenijom, naročito tokom prva dva ciklusa (videti odeljak 4.8). Kompletnu krvnu sliku treba proveriti kad je potrebno pratiti odgovor i toksičnost, ali najmanje pre svakog ciklusa lečenja. Nakon primene preporučene doze za prvi ciklus, dozu za sledeći ciklus treba smanjiti ili primenu leka odložiti na osnovu vrednosti nadira i hematološkog odgovora (videti odeljak 4.2). Pacijente treba uputiti da što pre prijave povišenje telesne temperature. Pacijentima i lekarima takođe se savetuje da obrate pažnju na znake i simptome krvarenja.

Oštećenje funkcije jetre

Nisu sprovedena ispitivanja kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre. Prijavljeni su izveštaji o pojavi progresivne hepatičke kome i smrti tokom terapije azacitidinom kod pacijenata sa opsežnim metastatskim tumorom, pogotovo kod pacijenata sa početnim vrednostima albumina u serumu < 30 g/L. Azacitidin je kontraindikovan kod pacijenata sa uznapredovalim malignim tumorima jetre (videti odeljak 4.3).

Oštećenje funkcije bubrega

Prijavljeni su izveštaji o izmenjenosti funkcije bubrega u rasponu od povećane koncentracije kreatinina u serumu do insuficijencije bubrega i smrti kod pacijenata lečenih intravenski azacitidinom u kombinaciji sa drugim hemioterapijskim lekovima. Dodatno, kod pet pacijenata sa hroničnom mijeloidnom leukemijom (CML) lečenih azacitidinom i etoposidom, zabeležena je pojava tubularne acidoze bubrega, koja je definisana na osnovu smanjenja koncentracije bikarbonata u serumu na < 20 mmol/L u kombinaciji sa baznom reakcijom urina i hipokalemijom (kalijum u serumu < 3 mmol/L). Ako dođe do neobjašnjivog smanjenja koncentracije bikarbonata u serumu (< 20 mmol/L) ili povećanja koncentracija kreatinina u serumu ili azota iz ureje u krvi, potrebno je smanjiti dozu ili odložiti primenu (videti odeljak 4.2).

Pacijente treba upozoriti da lekaru odmah prijave oliguriju ili anuriju.

Iako nisu uočene klinički značajne razlike u učestalosti neželjenih reakcija između ispitanika sa očuvanom funkcijom bubrega i onih sa oštećenjem funkcije bubrega, pacijente sa oštećenjem funkcije bubrega treba pažljivo pratiti na pojavu toksičnosti jer se azacitidin i/ili njegovi metaboliti prvenstveno izlučuju putem bubrega (videti odeljak 4.2).

Laboratorijska ispitivanja

Pre početka lečenja i pre svakog ciklusa lečenja treba uraditi testove funkcije jetre, odrediti koncentracije kreatinina u serumu i bikarbonata u serumu. Da bi se pratili terapijski odgovor i toksičnost treba proveriti kompletnu krvnu sliku pre početka terapije i prema potrebi, ali barem pre svakog ciklusa lečenja, videti takođe odeljak 4.8.

Bolesti srca i pluća

Pacijenti sa anamnezom teške kongestivne insuficijencije srca, klinički nestabilne bolesti srca ili bolesti pluća bili su isključeni iz glavnih registracionih ispitivanja (AZA PH GL 2003 CL 001 i AZA-AML-001) pa zato bezbednost i efikasnost azacitidina kod takvih pacijenata nije utvrđena. Skoriji podaci iz kliničke studije kod pacijenata sa kardiovaskularnom ili plućnom bolešću u anamnezi pokazali su značajno povišenu incidencu srčanih događaja pri upotrebi azacitidina (videti odeljak 4.8). Zato se savetuje oprez kada

se azacitidin propisuje ovim pacijentima. Treba razmotriti kardiopulmonalnu procenu pre i tokom lečenja.

Nekrotizirajući fasciitis

Kod pacijenata lečenih lekom Scripta prijavljen je nekrotizirajući fasciitis, uključujući i smrtne slučajeve. Kod pacijenata kod kojih se razvije nekrotizirajući fasciitis, terapiju lekom Scripta treba prekinuti i odmah započeti odgovarajuću terapiju.

Sindrom lize tumora

Pacijenti sa rizikom od pojave sindroma lize tumora su oni koji imaju veliko opterećenje tumorskom masom pre početka terapije. Ove pacijente treba pažljivo pratiti i preduzeti odgovarajuće mere opreza.

4 od 20

Sindrom diferencijacije

Kod pacijenata koji su primali azacitidin u obliku injekcije, prijavljeni su slučajevi sindroma diferencijacije (takođe poznatog kao sindrom retinoične kiseline). Sindrom diferencijacije može imati smrtni ishod, a simptomi i klinički nalazi uključuju respiratorni distres, plućne infiltrate, groznicu, osip, edem pluća, periferni edem, brzo povećanje telesne mase, pleuralne izlive, perikardijalni izliv, hipotenziju i disfunkciju bubrega (videti odeljak 4.8). Pri prvom pojavljivanju simptoma ili znakova koji ukazuju na sindrom diferencijacije treba razmotriti terapiju velikim dozama intravenskih kortikosteroida i hemodinamski nadzor. Treba razmotriti privremeni prekid primene azacitidina do povlačanja simptoma, a ako se simptomi nastave, savetuje se oprez.

Na osnovu podataka in vitro ispitivanja utvrđeno je da metabolizam azacitidina nije posredovan izoenzimima citohroma P450 (CYPs), UDP-glukuronozil transferazama (UGTs), sulfotransferazama (SULTs) i glutation transferazama (GSTs); zato se smatra da su interakcije povezane sa tim metabolišućim enzimima in vivo malo verovatne.

Klinički značajni inhibitorni ili induktivni efekti azacitidina na enzime citohroma P450 malo su verovatni (videti odeljak 5.2).

Nisu sprovedena klinička ispitivanja interakcija sa azacitidinom.

Žene u reproduktivnom periodu/kontracepcija kod muškaraca i žena

Žene u reproduktivnom periodu treba da koriste efektivnu kontracepciju tokom terapije i do 6 meseci nakon terapije.

Muškarce treba upozoriti da ne treba da planiraju potomstvo, tokom terapije, kao i da tokom terapije i do 3 meseca nakon terapije moraju primjenjivati efektivnu kontracepciju.

Trudnoća

Nema odgovarajućih podataka o primeni azacitidina kod trudnica. Ispitivanja na miševima su pokazala reproduktivnu toksičnost (videti odeljak 5.3). Mogući rizik za ljude nije poznat. Na osnovu podataka prikupljenih iz ispitivanja na životinjama i zbog mehanizma delovanja, azacitidin ne treba primenjivati tokom trudnoće, naročito tokom prva tri meseca, osim kada je to neophodno. Prednosti lečenja treba proceniti u odnosu na mogući rizik za fetus u svakom pojedinačnom slučaju.

Dojenje

Nije poznato da li se azacitidin i njegovi metaboliti izlučuju u majčino mleko. Zbog mogućih ozbiljnih štetnih dejstava na odojče, primena azacitidina je kontraindikovana tokom perioda dojenja.

Plodnost

Nema podataka o uticaju azacitidina na plodnost kod ljudi. Ispitivanja na životinjama su pokazala da azacitidin ima štetan uticaj na plodnost mužjaka (videti odeljak 5.3). Pre početka terapije pacijente treba upozoriti da potraže savet o čuvanju sperme.

Azacitidin ima mali ili umeren uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Pri primeni azacitidina zabeležen je zamor. Zbog toga se preporučuje oprez prilikom upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama.

Sažetak profila bezbednosti

Odrasla populacija sa MDS, CMML i AML (20-30 % blasta u koštanoj srži)

5 od 20

Neželjene reakcije za koja se smatra da su možda ili verovatno povezana sa primenom leka Scripta pojavila su se kod 97% pacijenata.

Najčešća ozbiljne neželjene reakcije zabeležene u pivotalnoj studiji (AZA PH GL 2003 CL 001) uključivale su febrilnu neutropeniju (8,0%) i anemiju (2,3%), koje su bile zabeležene i u dodatnim studijama (CALGB 9221 i CALGB 8921). Druge zabeležene ozbiljne neželjene reakcije iz ove 3 studije bile su infekcije kao što su neutropenijska sepsa (0,8%) i pneumonija (2,5%) (neke sa smrtnim ishodom), trombocitopenija (3,5%), reakcije preosetljivosti (0,25%) i hemoragijski događaji (npr. moždano krvarenje [0,5%], gastrointestinalno krvarenje [0,8%] i intrakranijalno krvarenje [0,5%]).

Najčešće prijavljena neželjena dejstva kod lečenja azacitidinom bile su hematološke reakcije (71,4%) uključujući trombocitopeniju, neutropeniju i leukopeniju (najčešće 3.-4. stepena), gastrointestinalni poremećaji (60,6%) uključujući mučninu, povraćanje (najčešće 1.-2. stepena) ili reakcije na mestu primene (77,1%; najčešće 1.-2. stepena).

Odrasla populacija životnog doba 65 godina ili stariji sa AML sa >30 % blasta u koštanoj srži

Najčešća ozbiljna neželjena dejstva (≥ 10 %) zabeležena u studiji AZA-AML-001 u okviru grupe lečene azacitidinom uključivala su febrilnu neutropeniju (25,0 %), pneumoniju (20,3 %) i pireksiju (10,6 %). Druge ređe zabeležene ozbiljne neželjene reakcije u grupi pacijenata lečenih azacitidinom uključivala su sepsu (5,1 %), anemiju (4,2 %), neutropenijsku sepsu (3,0 %), infekciju urinarnog trakta (3,0 %), trombocitopeniju (2,5 %), neutropeniju (2,1 %), celulitis (2,1 %), vrtoglavicu (2,1 %) i dispneju (2,1 %).

Najčešće zabeležene (≥ 30 %) neželjene reakcije prilikom terapije azacitidinom bile su gastrointestinalni poremećaji, uključujući konstipaciju (41,9 %), mučninu (39,8 %) i dijareju (36,9 %), (obično 1.-2. stepena), opšte poremećaje i reakcije na mestu primene uključujući pireksiju (37,7 %; obično 1.-2. stepena) i hematološke događaje, koji su uključivali febrilnu neutropeniju (32,2 %) i neutropeniju (30,1 %), (obično 3.-4. stepena).

Tabelarni prikaz neželjenih dejstava

Tabela 1 u nastavku sadrži neželjene reakcije povezane sa primenom azacitidina, koja su zabeležena tokom glavnih kliničkih studija koje su obuhvatale pacijente za MDS i AML i postmarketinškog praćenja.

Učestalost neželjenih reakcija definisana je kako sledi: veoma često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 do < 1/10), povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100), retko (≥ 1/10000 do < 1/1000), veoma retko (< 1/10000), nepoznato (ne može se proceniti na osnovu raspoloživih podataka). U okviru svake grupe učestalosti neželjena dejstva su navedena od najozbiljnijih do najblažih. Neželjene reakcije u tabeli u nastavku prikazane su prema najvećoj učestalosti zabeleženoj u bilo kojoj od glavnih kliničkih studija.

Tabela 1: Neželjene reakcije zabeležene kod pacijenata sa MDS ili AML lečenih azacitidinom (kliničke studije i postmarketinško praćenje)

6 od 20

7 od 20

* Retko su prijavljeni slučajevi sa smrtnim ishodom. a Videti odeljak 4.4.

8 od 20

Opis izabranih neželjenih dejstava

Hematološke neželjene reakcije

Najčešće prijavljene (≥ 10%) hematološke neželjene reakcije udružene sa primenom azacitidina uključuju anemiju, trombocitopeniju, neutropeniju, febrilnu neutropeniju i leukopeniju, obično 3. i 4. stepena. Najveći rizik za pojavu ovih događaja postoji tokom prva dva ciklusa, nakon čega se javljaju sa manjom učestalošću kod pacijenata uz oporavak hematološke funkcije. Većina hematoloških neželjenih reakcija rešava se rutinskim praćenjem kompletne krvne slike i odlaganjem sledećeg ciklusa primene azacitidina i, ako je potrebno, profilaktičkom primenom antibiotika i/ili stimulišućeg faktora rasta (npr. G-CSF) kod neutropenije i transfuzije kod anemije ili trombocitopenije.

Infekcije

Mijelosupresija može dovesti do neutropenije i povećanog rizika za infekcije. Kod pacijenata koji su primali azacitidin prijavljene su ozbiljne neželjene reakcije kao što je sepsa, uključujući neutropenijsku sepsu i pneumoniju, od kojih su neke bile sa smrtnim ishodom. Infekcije se mogu suzbiti primenom anti-infektiva i stimulišućeg faktora rasta (npr. G-CSF) kod neutropenije.

Krvarenje

Krvarenje se može javiti kod pacijenata koji primaju azacitidin. Prijavljeni su slučajevi ozbiljnih neželjenih reakcija kao što su gastrointestinalna krvarenja i intrakranijalno krvarenje. Pacijente treba nadzirati kako bi se primetili znaci i simptomi krvarenja, a posebno treba nadzirati one pacijente kod kojih je pre početka lečenja postojala trombocitopenija i one kod kojih se razvila tokom lečenja.

Preosetljivost

Kod pacijenata lečenih azacitidinom prijavljene su ozbiljne reakcije preosetljivosti. U slučaju reakcije nalik na anafilaksiju lečenje azacitidinom treba odmah prekinuti i započeti odgovarajuće simptomatsko lečenje.

Neželjene reakcije na koži i potkožnom tkivu

Većina neželjenih reakcija na koži i potkožnom tkivu povezana je sa mestom primene. Ni jedna od tih neželjenih reakcija nije dovela do obustavljanja primene azacitidina niti do smanjenja doza u pivotalnim studijama. Većina neželjenih reakcija pojavila se tokom prva dva ciklusa terapije, sa tendencijom smanjenja u sledećim ciklusima. Neželjene reakcije na potkožnom tkivu kao što su osip/inflamacije/svrab na mestu primene i osip, eritem i lezija na koži, mogu zahtevati istovremenu primenu lekova kao što su antihistaminici, kortikosteroidi i nesteroidni antiinflamatorni lekovi (NSAID). Ove reakcije na koži treba razlikovati od infekcija mekih tkiva koje se nekada javljaju na mestu primene. Infekcije mekih tkiva, uključujući celulitis i nekrotizirajući fasciitis koji u retkim slučajevima može dovesti do smrti, prijavljene su kod primene azacitidina u post marketinškom okruženju. Za kliničko zbrinjavanje infekcija kao neželjenih reakcija, videti odeljak 4.8. Infekcije.

Gastrointestinalne neželjene reakcije

Najčešće prijavljivane gastrointestinalne neželjene reakcije koje su udružene sa primenom azacitidina su konstipacija, proliv, mučnina i povraćanje. Ove neželjene reakcije su lečene simptomatski, antiemeticima kod mučnine i povraćanja, antidijaroicima kod dijareje i laksativima i/ili agensima koji omekšavaju stolicu kod konstipacije.

Neželjene reakcije povezane sa bubrezima

Kod pacijenata lečenih azacitidinom prijavljeni su poremećaji funkcije bubrega, u rasponu od povećanih koncentracija kreatinina u serumu i hematurije do renalne tubularne acidoze, insuficijencije bubrega i smrti (videti odeljak 4.4).

Neželjene reakcije povezane sa jetrom

Kod pacijenata sa opsežnim metastatskim tumorom tokom lečenja azacitidinom prijavljeni su insuficijencija jetre, progresivna hepatička koma i smrt (videti odeljak 4.4).

9 od 20

Kardiološki događaji

Podaci iz kliničkog ispitivanja koje je dopustilo uključivanje pacijenata sa kardiovaskularnom ili plućnom bolešću u anamnezi pokazali su statistički značajno povećanje kardioloških događaja kod pacijenata sa novodijagnostifikovanom AML koji su bili lečeni azacitidinom (videti odeljak 4.4).

Starija populacija

Dostupni podaci o bezbednosti primene azacitidina kod pacijenata životnog doba ≥85 godina (sa 14 [5,9%] pacijenata životnog doba ≥85 godina, koji su primili terapiju u studiji AZA-AML-001) su ograničeni.

Pedijatrijska populacija

U studiji AZA-JMML-001 lečeno je 28 pedijatrijskih pacijenata (uzrasta od 1 meseca do manje od 18 godina) sa dijagnostikovanom .MDS (n = 10) ili juvenilnom mijelomonocitnom leukemijom (JMML) (n = 18) lečeno je sa azacitidinom (videti odeljak 5.1).

Svih 28 pacijenata doživelo je najmanje 1 neželjeni događaj, a 17 (60,7%) doživelo je najmanje 1 neželjeni događaj povezan sa lečenjem. Najčešće prijavljeni neželjeni događaji u ukupnoj pedijatrijskoj populaciji bili su pireksija, hematološki događaji, uključujući anemiju, trombocitopeniju i febrilnu neutropeniju, i gastrointestinalni događaji, uključujući konstipaciju i povraćanje.

Tri (3) ispitanika doživela su neželjen događaj koji je doveo do prekida primene leka (pireksija, napredovanje bolesti i bol u trbuhu).

U ispitivanju AZA-AML-004, u 7 pedijatrijskih pacijenata (uzrasta od 2 do 12 godina) lečeno je azacitidinom za AML kod molekularnog relapsa nakon prve potpune remisije [CR1] (videti odeljak 5.1.).

Svih 7 pacijenata imalo je najmanje 1 neželjeni događaj povezan sa lečenjem. Najčešće prijavljeni neželjeni događaji bili su neutropenija, mučnina, leukopenija, trombocitopenija, dijareja i povećanje vrednosti alanin aminotransferaze (ALT). Kod dvoje pacijenata zabeležena je febrilna neutropenija i neutropenija, povezana sa lečenjem, koja je dovela do obustave terapije.

Nisu utvrđeni novi bezbedonosni signali kod ograničenog broja pedijatrijskih pacijenata lečenih azacitidinom tokom kliničke studije. Ukupni bezbedonosni profil bio je u skladu sa profilom kod odraslih osoba.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131 website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Tokom kliničkih studija prijavljen je jedan slučaj predoziranja azacitidinom. Nakon primene pojedinačne intravenske doze od približno 290 mg/m2, skoro 4 puta veće od preporučene početne doze, kod pacijenta su se pojavili dijareja, mučnina i povraćanje.

U slučaju predoziranja pacijentu treba proveriti krvnu sliku i ako je potrebno primeniti suportivno lečenje. Nema poznatog antidota za predoziranje azacitidinom.

10 od 20

Farmakoterapijska grupa: antineoplastici, analozi pirimidina ATC šifra: L01BC07

Mehanizam delovanja

Veruje se da azacitidin ostvaruje svoje antineoplastično delovanje brojnim mehanizmima koji uključuju citotoksičnost prema izmenjenim hematopoetskim ćelijama u koštanoj srži i hipometilaciju DNK. Citotoksično delovanje azacitidina može biti rezultat više mehanizama, uključujući inhibiciju DNK, RNK i sintetaze proteina, ugrađivanje u RNK i DNK i aktivaciju puteva oštećenja DNK. Neproliferativne ćelije su relativno neosetljive na azacitidin. Ugradnja azacitidina u DNK dovodi do inaktivacije DNK metiltransferaze sa posledičnom hipometilacijom DNK.

Hipometilacija DNK, aberantno metilovanih gena, uključenih u regulaciju normalnog ćelijskog ciklusa, diferencijaciju i ćelijsku smrt, može rezultirati ponovnom ekspresijom gena i obnavljanjem njihove funkcije supresije maligne aktivnosti u tumorskim ćelijama. Nije ustanovljena relativna važnost hipometilacije DNK naspram citotoksičnosti ili drugih delovanja na kliničke ishode azacitidina.

Klinička efikasnost i bezbednost

Odrasla populacija (MDS, CMML i AML (20-30 % blasta u koštanoj srži))

Efikasnost i bezbednost azacitidina ispitivane su u internacionalnom, multicentričnom, kontrolisanom, otvorenom, randomizovanom, paralelnom, komparativnom ispitivanju faze 3 (AZA PH GL 2003 CL 001) sprovedene kod odraslih pacijenata sa: mijelodisplastičnim sindromom (MDS) srednjeg 2 ili velikog rizika prema međunarodnom prognostičkom numeričkom sistemu rangiranja (International Prognostic Scoring System, IPSS), refraktornom anemijom sa viškom blasta (engl. refractory anaemia with excess blasts, RAEB), refraktornom anemijom sa viškom blasta u transformaciji (engl. refractory anaemia with excess blasts in transformation, RAEB-T) i modifikovanom hroničnom mijelomonocitnom leukemijom (engl. modified chronic myelomonocytic leukaemia, mCMML) prema francusko-američko-britanskom (FAB) sistemu klasifikacije. Pacijenti sa RAEB-T (21-30 % blasta) danas se, prema sistemu klasifikacije Svetske zdravstvene organizacije, svrstavaju u grupu pacijenata sa AML. Azacitidin sa najboljom suportivnom terapijom (engl. best supportive care, BSC) (n = 179) upoređivan je sa režimom konvencionalne terapije (engl. conventional care regimens, CCR). CCR je uključivao samo BSC (n = 105), male doze citarabina sa BSC (n = 49) ili standardnu indukcijsku hemoterapiju sa BSC (n = 25).

Pre radomizovanog ispitivanja pacijentima su njihovi lekari odredili 1 od 3 CCR. Ako pacijenti nisu bili randomizovani na azacitidin, primili bi prethodno odabrani režim. U skladu sa kriterijumima za uključivanje, pacijenti su morali, prema lestvici Istočne kooperativne onkološke grupe ((engl. Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG) imati indeks stanja zdravlja 0 – 2. Pacijenti sa sekundarnim MDS bili su isključeni iz studije. Primarni parametar praćenja u studiji bilo je sveukupno preživljavanje. Azacitidin je primenjivan supkutano u dozi od 75 mg/m2 dnevno tokom 7 dana, zatim je sledio odmor od 21 dan (28-dnevni ciklus lečenja) za medijanu od 9 ciklusa (raspon =1-39) i prosek od 10,2 ciklusa. Unutar populacije koju je trebalo lečiti (engl. Intent to Treat population, ITT) prosečno životno doba je bilo 69 godina (raspon od 38 do 88 godina).

U ITT analizi 358 pacijenata (179 lečenih azacitidinom i 179 lečenih CCR-om) lečenje azacitidinom bilo je udruženo sa medijanom preživljavanjem od 24,46 meseci u poređenju sa 15,02 meseci kod pacijenata lečenih CCR-om, razlika od 9,4 meseca sa stratifikovanom log-rank p-vrednošću od 0,0001. Hazard ratio (HR) za efekte lečenja bio je 0,58 (95 % CI: 0,43, 0,77). Stopa dvogodišnjeg preživljavanja kod pacijenata lečenih azacitidinom je bila 50,8% u poređenju sa 26,2 % kod pacijenata lečenih CCR-om (p<0,0001).

11 od 20

Log-rank p = 0,0001

HR = 0,58 [95% CI: 0,43 -0,77] Smrtnost: AZA = 82, CCR=113

meseci

meseci

Vreme (meseci) od randomizacije # rizik

Skraćenice: AZA = azacitidin; CCR = režim konvencionalne terapije; CI = interval pouzdanosti; HR = hazard ratio

Koristan efekat azacitidina na vreme preživljavanja bio je konzistentan bez obzira na vrstu lečenja primenjenu u kontrolnoj grupi tokom lečenja CCR-om (samo BSC-om, male doze citarabina sa BSC-om ili standardna indukcijska hemoterapija sa BSC-om).

Analizom citogenetskih podgrupa IPSS zabeleženi su slični rezultati u pogledu srednjeg ukupnog preživljavanja u svim grupama (dobra, srednja, slaba citogenetika, uključujući monosomiju 7).

U analizi starosnih podgrupa zabeleženo je povećanje medijane ukupnog preživljavanja kod svih grupa (< 65, ≥ 65 godina i ≥ 75 godina).

Kod lečenja azacitidinom medijana vremena do smrti ili transformacije u AML je bila 13,0 meseci u poređenju sa 7,6 meseci za pacijente lečene CCR-om, što je poboljšanje od 5,4 meseca sa stratifikovanom log-rank p-vrednošću od 0,0025.

Lečenje azacitidinom takođe je bilo udruženo sa smanjenjem citopenije i simptoma povezanih sa citopenijom. Lečenje azacitidinom smanjilo je potrebu za transfuzijom crvenih krvnih zrnaca (engl. red blood cell, RBC) i trombocita. Od pacijenata u grupi lečenoj azacitidinom koji su na početku zavisili od transfuzije eritrocita, tokom lečenja 45% je postalo nezavisno od transfuzje eritrocita što je, u poređenju sa 11,4 % pacijenata u kombinovanim grupama lečenih CCR-om, statistički značajna (p < 0,0001) razlika od 33,6 % (95 % CI: 22,4, 44,6). Kod pacijenata koji su na početku zavisili od transfuzije eritrocita, a zatim postali nezavisni, u grupi lečenoj azacitidinom medijana trajanja nezavisnosti od transfuzije eritrocita bilo je 13 meseci.

Terapijske odgovore su procenjivali istraživači ili nezavisna stručna komisija (engl. Independent Review Committee, IRC). Ukupni odgovor (potpuna remisija [CR] + parcijalna remisija [PR]) utvrđen od strane istraživača bio je 29 % u grupi lečenoj azacitidinom i 12 % u kombinovanim grupama lečenim CCR-om (p = 0,0001). Ukupni odgovor (CR + PR) koji je utvrdio IRC u AZA PH GL 2003 CL 001 bio je 7 % (12/179) u grupi lečenoj azacitidinom prema 1 % (2/179) u kombinovanim grupama lečenim CCR-om (p = 0,0113). Razlike između procena odgovora IRC-a i istraživača posledice su kriterijuma Međunarodne radne grupe

12 od 20

(engl. International Working Group, IWG) koji zahtevaju poboljšanje periferne krvne slike i održavanje tog poboljšanja tokom najmanje 56 dana. Takođe je dokazano poboljšanje preživljavanja kod pacijenata kod kojih nije postignut potpuni/delimični odgovor nakon lečenja azacitidinom. Hematološko poboljšanje (veće ili manje) koje je ustanovio IRC postignuto je kod 49 % pacijenata koji su primali azacitidin u odnosu na 29 % pacijenata koji su lečeni kombinovano CCR-om (p < 0,0001).

Kod pacijenata sa jednom ili više citogenetskih nepravilnosti na početku lečenja, procenat pacijenata sa znatnim citogenetskim odgovorom bio je sličan u grupi lečenoj azacitidinom i kombinovanim grupama lečenim CCR-om. Slabiji citogenetski odgovor bio je statistički znatno veći (p = 0,0015) u grupi lečenoj azacitidinom (34 %) u odnosu na kombinovane grupe lečene CCR-om (10 %).

Odrasla populacija životnog doba 65 godina ili starija sa AML sa >30 % blasta u koštanoj srži

Podaci prikazani u nastavku odnose se na populaciju koju je trebalo lečiti (ITT) u ispitivanju AZA-AML-001 (videti odeljak 4.1 za odobrene indikacije).

Efikasnost i bezbednost azacitidina ispitivane su u internacionalnom, multicentričnom, kontrolisanom, otvorenom ispitivanju faze 3 sa paralelnim grupama pacijenata životnog doba od 65 ili stariji sa novodijagnostikovanom de novo ili sekundarnom AML sa > 30 % blasta u koštanoj srži prema klasifikaciji SZO, koji nisu zadovoljavali kriterijume za HSCT. Azacitidin sa BSC (n=241) upoređivana je sa CCR.

CCR se sastojao od samo BSC (n=45), male doze citarabina sa BSC (n= 158) ili standardne intenzivne hemoterapije citarabinom i antraciklinom sa BSC (n= 44). Pre randomizacije pacijentima su njihovi lekari odredili 1 od 3 CCR. Ako pacijenti nisu bili randomizovani na azacitidin, primili bi prethodno odabrani režim. U skladu sa kriterijumima za uključivanje, pacijenti su morali, prema ECOG imati funkcionalni status 0 – 2 i citogenetske nepravilnosti srednjeg ili velikog rizika. Primarni parametar praćenja ishoda u ispitivanju bilo je sveukupno preživljavanje.

Azacitidin je primenjivan supkutano u dozi od 75 mg/m2 dnevno tokom 7 dana, zatim je sledio odmor od 21 dan (28-dnevni ciklus lečenja), tokom medijane od 6 ciklusa (raspon: od 1 do 28), pacijenti koji su primali samo BSC tokom medijane od 3 ciklusa (raspon: od 1 do 20), pacijenti koji su primali nisku dozu citarabina tokom medijane od 4 ciklusa (raspon: od 1 do 25) i pacijenti koji su primali standardnu intenzivnu hemioterapiju tokom medijane od 2 ciklusa (raspon: od 1 do 3, uvodni ciklus plus 1 ili 2 ciklusa konsolidacije).

Početni parametri pojedinih pacijenata bili su uporedivi između grupa koje su primale azacitidin i grupa koje su primale CCR. Medijana starosti ispitanika bilo je 75,0 godina (raspon: od 64 do 91 godina), 75,2 % bili su belci i 59,0 % bili su muškarci. Na početku je njih 60,7 % bilo kategorizovano kao AML koja nije dodatno klasifikovana, 32,4 % kao AML sa promenama povezanim sa mijelodisplazijom, 4,1 % kao mijeloidne neoplazme povezane sa terapijom, a 2,9 % kao AML sa recidivirajućim genetskim abnormalnostima prema klasifikaciji SZO.

U ITT analizi 488 pacijenata (od kojih je 241 primao azacitidin, a 247 CCR), lečenje azacitidinom bilo je udruženo sa medijanom preživljavanjem od 10,4 meseca u poređenju sa 6,5 meseci za one koji su lečeni sa CCR, što je razlika od 3,8 meseci, uz stratifikovanu log-rang p-vrednost od 0,1009 (dvostrana). Hazard ratio za efekte lečenja bio je 0,85 (95 % CI= 0,69; 1,03). Stope jednogodišnjeg preživljavanja iznosile su 46,5 % kod pacijenata koji su primali azacitidin u poređenju sa 34,3 % kod pacijenata koji su primali CCR.

13 od 20

1.0 Lečenje Azacitidin CCR Cenzurisani 0.9

Nestratifikovani log-rang = 0,0829 , stratifikovani log-rang p = 0,1009

0.8 Medijana preživljavanja: Azacitidin = 10,4 (8,0; 12,7), CCR = 6,5 (5,0, 8,6) Događaji N(%): Azacitidin = 193(80,1), CCR = 201(81,4)

0.7 Cenzurisani N(%): Azacitidin = 48(19,9), CCR = 46(18,6)

Nestratifikovani HR = 0,84 [95%CI: 0,69 – 1,02 ] , stratifikovani HR = 0,85 0.6 [95%CI: 0,69 – 1,03]

0.5

0.4

0.3

0.2

0.1

0.0

Broj pod rizikom Vreme (meseci) od randomizacije

CCR Azacitidin

Prema Cox-ovom PH modelu prilagođenom za prethodno određene početne prognostičke faktore, određen je HR za azacitidin u poređenju sa CCR od 0,80 (95% CI = 0,66; 0,99; p = 0,0355).

Pored toga, iako ispitivanje nije imalo dovoljnu snagu da dokaže statistički značajnu razliku između grupe lečene azacitidinom i grupe lečene sa CCR pre selekcije, preživljavanje pacijenata lečenih azacitidinom bilo je duže u poređenju sa mogućnostima lečenja CCR - samo BSC, niska doza citarabina uz BSC, a bilo je slično kada se uporedilo sa standardnom intenzivnom hemioterapijom uz BSC.

Trend koristi za ukupno preživljavanje išao je u prilog azacitidinu u svim unapred određenim podgrupama [po životnom dobu (< 75 godina i ≥ 75 godina), polu, rasi, ECOG funkcionalnom statusu (0 ili 1 i 2), početnom citogenetskom riziku (srednji i slab), geografskoj regiji, klasifikaciji AML prema SZO (uključujući AML sa promenama povezanim sa mijelodisplazijom), početnom broju leukocita (≤ 5 x 109/L i > 5 x 109/L), blastima u koštanoj srži na početku (≤ 50 % i > 50 %) i prethodnom MDS u anamnezi]. HR ukupnog preživljavanja dostigao je statističku značajnost u nekoliko unapred određenih podgrupa uključujući pacijente sa slabim citogenetskim rizikom, pacijente sa AML sa promenama povezanim sa mijelodisplazijom, pacijente starosti < 75 godina, žene i pacijente bele rase.

Hematološke i citogenetske odgovore procenili su istraživač i IRC sa sličnim rezultatima. Stopa ukupnog odgovora (potpuna remisija [CR] + potpuna remisija sa nepotpunim oporavkom krvne slike [CRi]) kako je utvrdio IRC bila je 27,8 % u grupi lečenoj azacitidinom i 25,1 % kombinovanoj grupi lečenoj sa CCR (p = 0,5384). Kod pacijenata koji su postigli CR ili CRi, medijana trajanja remisije iznosila je 10,4 meseca (95 % CI = 7,2; 15,2) kod ispitanika lečenih azacitidinom i 12,3 meseca (95 % CI = 9,0; 17,0) kod ispitanika sa CCR. Korist za preživljavanje je takođe bila dokazana kod pacijenata koji nisu bili postigli potpuni odgovor na azacitidin u poređenju sa CCR.

Lečenje azacitidinom poboljšalo je perifernu krvnu sliku i dovelo do smanjenja potrebe za transfuzijama eritrocita i trombocita. Smatralo se da je pacijent zavisan od transfuzija eritrocita odnosno trombocita na početku ako je taj ispitanik primio jednu ili više transfuzija eritrocita ili trombocita tokom 56 dana (8 nedelja) prilikom ili pre randomizacije. Smatralo se da pacijent nije zavisan od transfuzija eritrocita ili trombocita tokom razdoblja lečenja ako taj ispitanik nije primio transfuziju eritrocita odnosno trombocita tokom bilo kojih uzastopnih 56 dana tokom razdoblja izveštavanja.

14 od 20

Od pacijenata u grupi lečenoj azacitidinom koji su na početku bili zavisni od transfuzija eritrocita, 38,5 % (95 % CI = 31,1; 46,2) postalo je nezavisno od transfuzija eritrocita tokom perioda lečenja, u poređenju sa 27,6 % (95 % CI = 20,9; 35,1) pacijenata u kombinovanim grupama lečenim sa CCR. Kod pacijenata koji su bili zavisni od transfuzija eritrocita na početku i postigli nezavisnost od transfuzija uz lečenje, medijana trajanja nezavisnosti od transfuzija eritrocita iznosila je 13,9 meseci u grupi koja je primala azacitidin i nije bila postignuta u grupi koja je primala CCR.

Od pacijenata u grupi lečenoj azacitidinom koji su na početku bili zavisni od transfuzija trombocita, 40,6 % (95 % CI = 30,9; 50,8) postalo je nezavisno od transfuzija trombocita tokom perioda lečenja, u poređenju sa 29,3 % (95 % CI = 19,7, 40,4) pacijenata u kombinovanim grupama lečenim sa CCR. Kod pacijenata koji su na početku bili zavisni od transfuzija trombocita i postigli nezavisnost od transfuzija uz lečenje, medijana trajanja nezavisnosti od transfuzija trombocita bila je 10,8 meseci u grupi lečenoj azacitidinom i 19,2 meseca u grupi lečenoj sa CCR.

Kvalitet života povezana sa zdravljem (engl. Health-Related Quality of Life, HRQoL) bio je procenjen pomoću glavnog upitnika o kvalitetu života Evropske organizacije za istraživanje i lečenje raka (engl. European Organization for Research and Treatment of Cancer Core Quality of Life Questionnaire [EORTC QLQ-C30]). HRQoL podaci mogu se analizirati za jednu podgrupu ukupne ispitivane populacije. Iako su u analizi postojala ograničenja, dostupni podaci pokazuju da pacijenti nemaju značajno pogoršanje kvaliteta života tokom lečenja azacitidinom.

Pedijatrijska populacija

Studija AZA-JMML-001 bila je faze 2, međunarodna, multicentrična, otvorena studija za procenu farmakokinetike, farmakodinamike, bezbednosti i aktivnosti azacitidina pre HSCT-a kod dece sa novodijagnstikovanim uznapredovalim MDS-om ili JMML-om. Primarni cilj kliničke studije bio je da se proceni efekat azacitidina na stopu odgovora u 3. ciklusu, 28. dan.

Pacijenti (MDS, n = 10; JMML, n = 18, 3 meseca do 15 godina; 71% muškog pola) lečeni su intravenozno primenjenim azacitidinom 75 mg/m², dnevno, od 1. do 7. dana 28-dnevnog ciklusa, najmanje 3 ciklusa i najviše u 6 ciklusa.

Upis u grupu MDS studije zaustavljen je nakon što je kod 10 MDS pacijenata bilo nedostatka efikasnosti: nisu potvrđeni odgovori kod ovih 10 pacijenata.

U grupi ispitivanja JMML, uključeno je 18 pacijenata (13 PTPN11, 3 NRAS, 1 KRAS somatska mutacija i 1 klinička dijagnoza neurofibromatoze tipa 1 [NF-1]). Šesnaest pacijenata završilo je 3 ciklusa terapije i 5 pacijenata je završilo 6 ciklusa. Ukupno je 11 pacijenata sa JMML imalo klinički odgovor na Ciklus 3, dan 28, a od ovih 11 ispitanika, 9 (50%) ispitanika imalo je potvrđeni klinički odgovor (3 ispitanika sa cCR i 6 ispitanika sa cPR). Među grupom pacijenata sa JMML lečenih azacitidinom, 7 (43,8%) pacijenata imalo je trajni odgovor trombocita (broj ≥ 100 × 109/L) i kod 7 (43,8%) pacijenata je bila potrebna transfuzija pri HSCT. 17 od 18 pacijenata započeli su sa HSCT.

Zbog nacrta ispitivanja (mali broj pacijenata i brojni ometajući faktori), iz ovog kliničkog ispitivanja nije moguće zaključiti da li primena azacitidina pre HSCT poboljšava ishod preživljavanja kod pacijenata sa JMML-om.

Ispitivanje AZA-AML-004 bilo je multicentrično, otvoreno ispitivanje faze 2 za procenu bezbednosti, farmakodinamike i efikasnosti azacitidina u poređenju bez antikancerske terapije kod dece i mlađih odraslih osoba sa AML-om sa molekularnim relapsom nakon CR1.

Sedmoro pacijenata (medijana starosti 6,7 godina [raspod od 2 do 12 godina]; 71,4% muškog pola) lečeno je intravenski azacitidinom u dozi od 100 mg/m 2 , svakodnevno od 1. do 7. dana svakoga 28-dnevnog ciklusa tokom najviše 3 ciklusa.

Za petoro pacijenata procenjena je minimalna rezidualna bolest (MRD) 84. dan, sa 4 pacijenta koji su postigli bilo molekularnu stabilizaciju (n=3) ili molekularno poboljšanje (n=1), a 1 pacijent imao je klinički

15 od 20

relaps. Šestoro od 7 pacijenata (90% [95% CI=0,4; 1,0] lečeno azacitidinom podvrgnuto je transplantacji hematopoetskih matičnih stanica (HSCT).

Zbog malog uzorka efikasnost azacitidina kod pedijatrijskog AML-a, ne može se utvrditi.

Videti odeljak 4.8 za informacije o bezbednosti.

Resorpcija

Nakon supkutane primene jednokratne doze od 75 mg/m2 azacitidin se brzo resorbuje i maksimalna koncentracija u plazmi od 750 ± 403 nanograma/mL postiže se nakon 0,5 sati od primene (prva tačka uzorkovanja). Ukupna bioraspoloživost azacitidina nakon supkutane primene u odnosu na intravensku primenu (jednokratne doze od 75 mg/m2) je približno 89 % na osnovu površine ispod krive (PIK).

Pri supkutanoj primeni azacitidina, površina ispod krive i maksimalna koncentracija u plazmi (Cmax) bile su približno proporcionalne unutar raspona doza od 25 do 100 mg/m2.

Distribucija

Nakon intravenske primene srednji volumen distribucije bio je 76 ± 26 L, a sistemski klirens 147 ± 47 L/sat.

Biotransformacija

Na osnovu podataka in vitro ispitivanja izgleda da metabolizam azacitidina nije posredovan izoenzimima citohroma P450 (CYPs), UDP-glukuronozil transferazama (UGTs), sulfotransferazama (SULTs) i glutation transferazama (GSTs).

Metabolizam azacitidina odvija se spontanom hidrolizom i dezaminacijom posredovanom citidin dezaminazom. U S9 frakcijama humane jetre nastanak metabolita bio je nezavisan od NADPH što upućuje da metabolizam azacitidina nije bio posredovan izoenzimima citohroma P450.

U jednoj in vitro studiji azacitidina na kulturi ljudskih hepatocita dokazano je da azacitidin u koncentracijama od 1,0 mikromola do 100 mikromola (što je približno 30 puta veća koncentracija od klinički dostupne) ne indukuje CYP 1A2, 2C19, ili 3A4 ili 3A5. U studijama za procenu inhibicije serija P450 izoenzima (CYP 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 i 3A4) azacitidin do 100 mikromola nije doveo do inhibicije. Prema tome indukcija ili inhibicija CYP enzima azacitidinom pri klinički dostupnim koncentracijama u plazmi malo je verovatna.

Eliminacija

Nakon supkutane primene azacitidin se brzo uklanja iz plazme sa prosečnim poluvremenom eliminacije (t½) od 41 ± 8 minuta. Nakon primene 75 mg/m2 azacitidina jednom dnevno, tokom 7 dana, nije bilo akumulacije. Izlučivanje urinom je glavni put eliminacije azacitidina i/ili njegovih metabolita. Nakon intravenske i supkutane primene 14C-azacitidina, 85%, odnosno 50% primenjene radioaktivnosti nađeno je u urinu, dok je < 1% nađeno u stolici.

Posebne populacije

Nisu ispitivani uticaji oštećenja funkcije jetre (videti odeljak 4.2), pola, životnog doba ili rase na farmakokinetiku azacitidina.

Pedijatrijska populacija

U studiji AZA-JMML-001, farmakokinetička analiza određena je kod 10 pedijatrijskih pacijenata sa MDS i 18 sa JMML-om 7. dana 1. ciklusa (videti odeljak 5.1). Medijana starosti (raspon) pacijenata sa MDS-om je bila 13,3 (1,9-15) godina i 2,1 (0,2-6,9) godina za pacijente sa JMML-om.

Nakon intravenske primene doze od 75 mg/m2, azacitidin je brzo dostigao Cmax u roku od 0,083 sati u obe populacije, sa MDS-om i JMML-om. Geometrijske srednje vrednosti Cmax iznosila je 1797,5 i 1066,3 nanograma/mL, a srednja geometrijska vrednost PIK0-∞ bila je 606,9 i 240,2 nanograma∙h/mL, za pacijente

16 od 20

sa MDS-om, odnosno sa JMML-om. Geometrijske srednje vrednosti volumena distribucije kod ispitanika sa MDS-om i JMML-om bile su 103,9 odnosno 61,1 L. Čini se da je ukupna izloženost azacitidinu u plazmi bila veća kod ispitanika sa MDS-om; međutim, primećena je umerena do velika varijabilnost između pacijenata i za vrednost PIK i za Cmax.

Geometrijske srednje vrednosti t1/2 bile su 0,4 odnosno 0,3 sata, a geometrijske srednje vrednosti klirensa bile su 166,4 za MDS, odnosno 148,3 L/h za JMML.

Farmakokinetički podaci iz studije AZA-JMML-001 objedinjeni su i upoređeni sa farmakokinetičkim podacima kod 6 odraslih ispitanika sa MDS-om kod kojih je primenjen azacitidin intravenski u dozi od 75 mg/m2 u studiji AZA-2002-BA-002. Srednje vrednosti Cmax i PIK0-t bili su slični među odraslim i pedijatrijskim pacijentima nakon intravenske primene azacitidina (2750 nanograma/mL nasuprot 2841 nanograma/mL i 1025 nanogram∙h/mL nasuprot 882,1 nanogram∙h/mL).

U ispitivanju AZA-AML-004 analiza farmakokinetike određena je na 6 od 7 pedijatrijskih pacijenata, koji su imali najmanje jednu merljivu farmakokinetičku koncentraciju nakon primenjene doze (videti odeljak 5.1). Medijana starosti pacijenata sa AML-om bila je 6,7 (2-12) godina.

Nakon ponovljenih doza od 100 mg/m2 , geometrijska srednja vrednost za Cmax i PIK0-tau 7. dan 1. ciklusa bila je 1557 nanogram/mL, odnosno 899,6 nanograma∙h/mL, sa zabeleženom velikom varijabilnošću između ispitanika (CV% od 201,6% i 87,8%). Azacitidin je brzo dosegao Cmax sa medijanom vremena od 0,090 sati nakon intravenske primene i smanjivao se sa geometrijskom srednjom vrednosti t1/2 od 0,380 sati. Geometrijska srednja vrednost klirensa i volumena distribucije bila je 127,2 L/h, odnosno 70,2 L.

Farmakokinetička izloženost (azacitidin) zabeležena kod dece sa AML-om kod molekularnog relapsa nakon CR1 bila je uporediva sa izloženošću iz zajedničkih podataka za desetoro (10) dece sa MDS-om i osamnaestoro (18) dece sa JMML-om kao i sa izloženošću azacitidinu kod odraslih pacijenata sa MDS-om.

Oštećenje funkcije bubrega

Oštećenje funkcije bubrega nema veliki uticaj na farmakokinetičku izloženost azacitidinu nakon supkutane primene jednokratne i ponovljenih doza. U poređenju sa ispitanicima sa očuvanom funkcijom bubrega, nakon supkutane primene jednokratne doze od 75 mg/m2, srednje vrednosti izloženosti (PIK i Cmax) bile su povećane kod ispitanika sa blagim oštećenjem funkcije bubrega za 11-21%, kod onih sa umerenim oštećenjem za 15-27%, a kod pacijenata sa teškim oštećenjem bubrega za 41-66%. Međutim, izloženost je bila u okviru istog opšteg raspona izloženosti kakav je primećen kod ispitanika sa očuvanom funkcijom bubrega. Azacitidin se može primenjivati kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega bez prilagođavanja početne doze, uz uslov da se pacijenti prate zbog toksičnosti, jer se azacitidin i/ili njegovi metaboliti primarno izlučuju putem bubrega.

Farmakogenomika

Nije ispitivan efekat poznatih polimorfizama citidin dezaminaze na metabolizam azacitidina.

In vitro azacitidin izaziva genske mutacije i hromozomske aberacije u ćelijskim sistemima bakterija i sisara. Potencijalna karcinogenost azacitidina ispitivana je na miševima i pacovima. Azacitidin je izazvao tumore hematopoetskog sistema kod ženki miševa nakon intraperitonealne primene 3 puta nedeljno tokom 52 nedelje. Povećana učestalost tumora limforetikularnog sistema, pluća, mlečnih žlezda i kože primećena je kod miševa kojima je intraperitonealno primenjivan azacitidin tokom 50 nedelja. U ispitivanjima tumorogenosti kod pacova zabeleženo je povećanje učestalosti tumora testisa.

U ispitivanjima rane embriotoksičnosti kod miševa zabeležena je učestalost od 44% intrauterine smrti embriona (povećana resorpcija) nakon pojedinačne intraperitonealne injekcije azacitidina tokom organogeneze. Utvrđene su nepravilnosti u razvoju mozga kod miševa kojima je azacitidin primenjen pre ili u toku zatvaranja tvrdog nepca. Kod pacova, azacitidin primenjen pre implantacije embriona nije prouzrokovao neželjene reakcije, ali je bio izrazito embriotoksičan kada je primenjen tokom organogeneze.

17 od 20

Fetalne nepravilnosti tokom organogeneze kod pacova uključuju: anomalije centralnog nervnog sistema (egzencefalija/encefalokela), anomalije udova (mikromelija, deformisano stopalo, sindaktilija, oligodaktilija) i druge (mikroftalmija, mikrognatija, gastrošiza, edem i nepravilnosti rebara).

Primena azacitidina na mužjacima miševa pre parenja sa ženkama koje nisu tretirane azacitidinom rezultirala je smanjenjem plodnosti i gubitkom potomstva tokom daljeg embrionalnog i postnatalnog razvoja. Tretiranje mužjaka pacova rezultiralo je smanjenjem mase testisa i epididimisa, smanjenjem broja spermatozoida, smanjenjem broja gravidnih ženki, povećanjem broja izmenjenih embriona i povećanim gubitkom embriona kod gravidnih ženki (videti odeljak 4.6).

Manitol (E421).

Ovaj lek se ne sme mešati sa drugim lekovima osim sa lekovima koji su navedeni u odeljku 6.6.

Neotvorena bočica praška 24 meseca.

Rok upotrebe nakon prvog otvaranja/rekonstitucije leka:

Pokazana je fizička i hemijska stabilnost rekonstituisane suspenzije, kada se lek rekonstituiše vodom za injekcije koja nije čuvana u frižideru, tokom 45 minuta na temperaturi do 25 °C i 8 sati na temperaturi od 2 °C do 8 °C.

Rok upotrebe rekonstituisane suspenzije može se produžiti ukoliko se za rekonstituciju koristi voda za injekcije koja je čuvana u frižideru (od 2 °C do 8 °C). Dokazana je hemijska i fizička stabilnost rekonstituisane suspenzije, kada se lek rekonstituiše vodom za injekcije koja je čuvana u frižideru (od 2 °C do 8 °C), tokom 22 sata na temperaturi 2 °C do 8 °C.

Sa mikrobiološke tačke gledišta, rekonstituisanu suspenziju treba upotrebiti odmah. Ako se ne upotrebi odmah, vreme i uslovi čuvanja pre upotrebe su odgovornost korisnika, i to vreme ne treba da budu duži od 8 sati na temperaturi od 2 °C do 8 °C kada se za rekonstituciju upotrebljava voda za injekcije koja nije

čuvana u frižideru ili ne duži od 22 sata kada se za rekonstituciju upotrebljava voda za injekcije koja je čuvana u frižideru (od 2 °C do 8 °C).

Za rekonstituisanu suspenziju koja je čuvana na temperaturi od 2 °C do 8 °C (u frižideru), dozvoljeno je zagrevanje od 30 minuta na temperaturi od 20 do 25 ºC pre primene.

Neotvorena bočica

Lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Rekonstituisana suspenzija

Za uslove čuvanja nakon rekonstitucije leka, videti odeljak 6.3.

Unutrašnje pakovanje leka je bočica od bezbojnog stakla, zatvorena gumenim čepom i aluminijumskim prstenom i polipropilenskim poklopcem zelene boje, koja sadrži 100 mg azacitidina.

18 od 20

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedna bočica i Uputstvo za lek.

.

Preporuke za bezbedno rukovanje

Lek Scripta je citotoksični lek pa je, kao i sa drugim potencijalno toksičnim jedinjenjima, potreban oprez pri rukovanju i pripremi suspenzije azacitidina. Treba primeniti procedure za pravilno rukovanje i odlaganje citostatika.

Ako rekonstituisani azacitidin dođe u dodir sa kožom, kožu treba odmah dobro isprati sapunom i vodom. Ako dođe u dodir sa sluzokožom, sluzokožu treba odmah dobro isprati vodom.

Postupak rekonstitucije

Lek Scripta treba rekonstituisati vodom za injekcije. Rok upotrebe rekonstituisanog leka se može produžiti ako se rekonstitucija obavi vodom za injekcije koja je prethodno rashlađena u frižideru (od 2 °C do 8 °C). Detalji o čuvanju rekonstituisanog leka dati su u nastavku teksta.

Šta je lek Scripta

Lek Scripta je lek protiv kancera (raka) i pripada grupi lekova koji se zovu „antimetaboliti“. Lek Scripta sadrži aktivnu supstancu azacitidin.

Za šta se lek Scripta koristi

Lek Scripta se koristi kod odraslih pacijenata kod kojih nije moguća transplantacija matičnih ćelija, za lečenje:

 mijelodisplastičnih sindroma (MDS) visokog rizika;  hronične mijelomonocitne leukemije (CMML);

 akutne mijeloidne leukemije (AML).

To su bolesti koje utiču na koštanu srž i mogu uzrokovati probleme sa stvaranjem normalnih krvnih ćelija.

Kako deluje lek Scripta

Lek Scripta deluje tako što sprečava rast ćelija raka. Azacitidin se sjedinjuje sa genetičkim materijalom ćelija (ribonukleinskom kiselinom (RNK) i deoksiribonukleinskom kiselinom (DNK)). Smatra se da deluje tako što menja način na koji se geni u ćelijama „uključuju” i „isključuju”, kao i ometanjem stvaranja nove RNK i DNK. Pretpostavlja se da takvo delovanje ispravlja nepravilnosti u sazrevanju i rastu mladih krvnih ćelija u koštanoj srži koje uzrokuju mijelodisplastične poremećaje i ubija ćelije raka kod leukemije.

Ako imate nekih pitanja o tome kako deluje lek Scripta ili zašto Vam je propisana, obratite se Vašem lekaru ili medicinskoj sestri.

Lek Scripta ne smete primati:

- ukoliko ste alergični (preosetljivi) na azacitidin ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6);

- ako imate uznapredovali rak jetre; - ako dojite.

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa svojim lekarom, farmaceutom ili medicinskom sestrom pre nego što primite lek Scripta:  ako imate smanjen broj krvnih pločica, crvenih ili belih krvnih zrnaca;

 ako imate oboljenje bubrega;  ako imate oboljenje jetre;

 ako ste bilo kada imali srčanu bolest ili srčani udar ili bilo kakvu plućnu bolest.

Lek Scripta može izazvati ozbijnu reakciju imunskog sistema pod nazivom “sindrom diferencijacije” (videti odeljak 4.)

Analiza krvi

Pre početka lečenja lekom Scripta i pre početka svakog perioda lečenja (takozvanog ciklusa) biće Vam urađene analize krvi. Time se proverava da li imate dovoljan broj krvnih ćelija i da li Vam je očuvana funkcija jetre i bubrega.

Deca i adolescenti

Primena leka Scripta se ne preporučuje kod dece i adolescenata mlađih od 18 godina.

2 od 9

Drugi lekovi i lek Scripta

Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ako uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove. To je zbog toga što lek Scripta može uticati na delovanje drugih lekova. Isto tako i drugi lekovi mogu uticati na delovanje leka Scripta.

Trudnoća, dojenje i plodnost

Trudnoća

Ne treba da koristite lek Scripta tokom trudnoće, jer može štetno delovati na plod.

Ako ste žena u reproduktivnom periodu, koristite pouzdana kontraceptivna sredstva tokom lečenja i do 6 meseci nakon lečenjaa. Ako tokom lečenja zatrudnite, odmah o tome obavestite svog lekara.

Ako ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu za savet pre nego što uzmete ovaj lek.

Dojenje

Tokom lečenja lekom Scripta ne smete dojiti. Nije poznato da li se ovaj lek izlučuje u majčino mleko.

Plodnost

Muškarci ne treba da planiraju potomstvo tokom lečenja lekom Scripta. Koristite pouzdan metod kontracepcije tokom lečenja i do 3 meseca nakon lečenja ovim lekom.

Ako želite, posavetujte se sa svojim lekarom, o načinu čuvanja sperme pre početka lečenja.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Nemojte da vozite, rukujete alatima ili mašinama ukoliko se kod Vas javi neželjeno dejstvo kao što je umor.

Pre primene leka Scripta, Vaš lekar će Vam dati drugi lek za sprečavanje mučnine i povraćanja na početku svakog ciklusa lečenja.

 Preporučena doza je 75 mg/m2 površine tela. Lekar će odrediti Vašu dozu ovog leka u zavisnosti od Vašeg opšteg stanja, visine i telesne mase. Takođe će proveravati kako napreduje Vaše lečenje i možda će, ako bude potrebno, promeniti Vašu dozu.

 Lek Scripta se primenjuje svakog dana tokom nedelju dana, nakon čega sledi pauza od 3 nedelje. Ovaj „ciklus lečenja“ se ponavlja svake četiri nedelje. Uobičajeno je da primite najmanje 6 ciklusa lečenja.

Ovaj lek će Vam dati lekar ili medicinska sestra, kao injekciju potkožno (supkutano). Injekcija se može primeniti supkutano u nadlakticu, butinu ili trbuh.

Ako imate dodatnih pitanja o primeni ovog leka, obratite se svom lekaru, farmacetu ili medicinskoj sestri.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Odmah se obratite Vašem lekaru ako se kod Vas pojave sledeća neželjena dejstva:

 Pospanost, drhtanje, žutica, nadimanje u trbuhu i lako pojavljivanje modrica. To mogu biti simptomi insuficijencije jetre (slabost jetre) i mogu biti životno ugrožavajući.

3 od 9

 Oticanje nogu i stopala, bol u leđima, smanjeno izbacivanje tečnosti, pojačana žeđ, ubrzan puls, vrtoglavica, mučnina, povraćanje ili smanjen apetit i konfuzija, nemir ili umor. To mogu

biti simptomi insuficijencije bubrega (slabost bubrega) i mogu biti životno ugrožavajući.

 Groznica (povišena telesna temperatura). Ona se može javiti usled infekcije nastale zbog smanjenog broja belih krvnih zrnaca i može biti životno ugrožavajući.

 Bol u grudima ili otežano disanje koji mogu biti praćeni groznicom. Oni mogu nastati zbog infekcije pluća (pneumonija) i mogu biti životno ugrožavajući.

 Krvarenje. Kao što je krv u stolici, usled krvarenja iz želuca ili creva ili krvarenje unutar glave. To mogu biti simptomi smanjenog broja krvnih pločica u krvi.

 Otežano disanje, oticanje usana, svrab ili osip. Oni mogu nastati zbog alergijske reakcije (reakcije preosetljivosti).

Ostala neželjena dejstva uključuju:

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata)

 Smanjen broj crvenih krvnih zrnaca (anemija); možete se osećati umorno i biti bledi.

 Smanjen broj belih krvnih zrnaca; može biti praćen groznicom, a takođe možete biti podložniji infekcijama.

 Smanjen broj krvnih pločica (trombocitopenija); skloniji ste krvarenju i modricama.  Otežano pražnjenje creva, proliv, mučnina, povraćanje.

 Zapaljenje pluća (pneumonija).  Bol u grudima, nedostatak daha.  Iscrpljenost (zamor).

 Reakcija na mestu primene, uključujući crvenilo, bol ili reakciju kože.  Gubitak apetita.

 Bolovi u zglobovima.  Modrice.

 Osip.

 Crvene ili ljubičaste mrlje ispod kože.  Bol u trbuhu (bol u abdomenu).

 Svrab.

 Groznica.

 Bol u nosu i grlu.  Vrtoglavica.

 Glavobolja.

 Poteškoće sa spavanjem (nesanica).  Krvarenje iz nosa (epistaksa).

 Bolovi u mišićima.  Slabost (astenija).

 Gubitak telesne mase.

 Smanjene vrednosti kalijuma u krvi.

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata):  Krvarenje u glavi.

 Infekcija krvi izazvana bakterijama (sepsa); može nastati zbog smanjenih vrednosti belih krvnih zrnaca u krvi.

 Depresija koštane srži; može dovesti do smanjena broja crvenih krvnih zrnaca, belih krvnih zrnaca i krvnih pločica.

 Anemija sa smanjenim vrednostima crvenih krvnih zrnaca, belih krvnih zrnaca i krvnih pločica.  Infekcija mokraćnih puteva.

 Virusne infekcije koje prouzrokuje herpes.

 Krvarenje desni, krvarenje u želucu ili crevima, krvarenje iz izlaznog dela debelog creva zbog hemoroida (hemoroidalno krvarenje), krvarenje u oku, krvarenje ispod kože ili u koži (hematom).

4 od 9

 Krv u mokraći.

 Ranice u usnama ili jeziku.

 Promene kože na mestu primene koje uključuju oticanje, tvrdi čvorić, modrice, krvarenje u koži (hematom), osip, svrab i promene boje kože

 Crvenilo kože.

 Infekcije kože (celulitis).

 Infekcije nosa i grla ili bol u grlu.

 Bol ili curenje iz nosa ili sinusa (sinuzitis).

 Visok ili nizak krvni pritisak (hipertenzija ili hipotenzija).  Nedostatak daha pri naporu.

 Bol u grlu i grkljanu.  Problemi sa varenjem.

 Nedostatak energije (letargija).  Opšte loše osećanje.

 Uznemirenost.

 Konfuznost (zbunjenost).  Gubitak kose.

 Insuficijencija (slabost) bubrega.  Dehidratacija.

 Belim naslagama obložen jezik, unutrašnje strane obraza i ponekad nepce, desni i krajnici (oralna gljivična infekcija).

 Nesvestica.

 Pad krvnog pritiska tokom stajanja (ortostatska hipotenzija) koji dovodi do vrtoglavice kod ustajanja ili sedanja.

 Pospanost, ošamućenost (somnolencija).  Krvarenje zbog katetera.

 Bolest koja zahvata creva što može dovesti do groznice, povraćanja i bolova u trbuhu (divertikulitis).  Tečnost oko pluća (pleuralni izliv).

 Drhtanje (jeza).

 Grčevi u mišićima.

 Osip iznad ravni kože, praćen svrbom (urtikarija).  Nakupljanje tečnosti oko srca (perikardijalni izliv).

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata):  Alergijska reakcija (reakcija preosetljivosti).

 Drhtavica.

 Insuficijencija (slabost) jetre.

 Velike, tamnoljubičaste, odignute, bolne mrlje na koži praćene groznicom.  Bolni čirevi na koži (pyoderma gangrenosum).

 Zapljenje srčane maramice (perikarditis).

Retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata):  Suvi kašalj.

 Bezbolno oticanje vrhova prstiju (jagodica) prstiju (tzv. „maljičasti prsti“).

 Sindrom lize tumora – metabolička komplikacija koja se može javiti tokom lečenja raka, a nekad čak

i bez lečenja. Ove komplikacije su izazvane produktima izumirućih ćelija raka i mogu da uključuju sledeće: promene u biohemijskim nalazima krvi, povećane vrednosti kalijuma, fosfora, mokraćne kiseline i smanjene vrednosti kalcijuma što posledično vodi do promena u funkciji bubrega, promena u otkucajima srca (poremećaja srčanog ritma), epileptičnih napada, a nekad i do smrti.

Nepoznata učestalost (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka):

 Infekcija dubljih slojeva kože, koja se brzo širi, oštećuje kožu i tkivo, i koja može biti životno ugrožavajuća (nekrotizirajući fasciitis).

5 od 9

 Ozbiljna imunska reakcija (sindrom diferencijacije) koja može izazvati groznica, kašalj, otežano disanje, osip, smanjena količina mokraće, snižen krvni pritisak (hipotenzija), oticanje ruku ili nogu i ubrzano dobijanje na telesnoj masi.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara ili farmaceuta. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Čuvati lek van domašaja i vidokruga dece.

Ne smete koristiti lek Scripta posle isteka roka upotrebe naznačenog na bočici i spoljašnjem pakovanju nakon „Važi do:”. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Za čuvanje leka Scripta odgovorni su Vaš lekar, farmaceut ili medicinska sestra. Oni su takođe odgovorni za pripremu leka i korektno odlaganje neiskorišćenog leka Scripta.

Neotvorena bočica

Lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Rok upotrebe nakon prvog otvaranja/rekonstitucije:

Pokazana je fizička i hemijska stabilnost rekonstituisane suspenzije, kada se lek rekonstituiše vodom za injekcije koja nije čuvana u frižideru, u toku 45 minuta na temperaturi do 25 °C i 8 sati na temperaturi od 2 °C do 8 °C.

Rok upotrebe rekonstituisane suspenzije može se produžiti ukoliko se za rekonstituciju koristi voda za injekcije koja je čuvana u frižideru (od 2 °C do 8 °C). Pokazana je hemijska i fizička stabilnost rekonstituisane suspenzije, kada se lek rekonstituiše vodom za injekcije koja je čuvana u frižideru (od 2 °C do 8 °C), tokom 22 sata na temperaturi 2 °C do 8 °C.

Sa mikrobiološke tačke gledišta, rekonstituisanu suspenziju treba upotrebiti odmah. Ako se ne upotrebi odmah, vreme i uslovi čuvanja pre upotrebe su odgovornost korisnika i ne treba da budu duži od 8

sati na temperaturi od 2 °C do 8 °C kada se za rekonstituciju upotrebljava voda za injekcije koja nije čuvana u frižideru ili ne duži od 22 sata kada se za rekonstituciju upotrebljava voda za injekcije koja je čuvana u frižideru (od 2 °C do 8 °C).

Za rekonstituisanu suspenziju koja je čuvana na temperaturi od 2 °C do 8 °C (u frižideru), dozvoljeno je zagrevanje od 30 minuta na temperaturi od 20 do 25 ºC pre primene.

Ako su u suspenziji prisutne velike čestice, suspenziju treba odbaciti.

6 od 9

Šta sadrži lek Scripta

Aktivna supstanca je azacitidin.

Jedna bočica sadrži 100 mg azacitidina. Nakon rekonstitucije sa 4 mL vode za injekcije, suspenzija sadrži 25 mg/mL azacitidina.

Pomoćna supstanca je manitol (E421).

Kako izgleda lek Scripta i sadržaj pakovanja

Liofilizirani prašak, bele do skoro bele boje, praktično bez vidljivih čestica. Suspenzija bele do skoro bele boje sa nekoliko vidljivih aglomerata.

Unutrašnje pakovanje leka je bočica od bezbojnog stakla, zatvorene gumenim čepom i aluminijumskim prstenom i polipropilenskim poklopcem zelene boje, koja sadrži 100 mg azacitidina.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedna bočica i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole

HEMOFARM AD VRŠAC, Beogradski put bb, Vršac

Proizvođač

STADAPHARM GMBH, Feodor-Lynen-Str. 35, Hannover, Nemačka

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno Mart, 2023.

Režim izdavanja leka:

Lek se može upotrebljavati samo u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi.

Broj i datum dozvole:

515-01-01133-21-001 od 23.03.2023.

------------------------------------------------------------------------------------------------

Preporuke za bezbedno rukovanje

Lek Scripta je citotoksični lek pa je, kao i sa drugim potencijalno toksičnim jedinjenjima, potreban oprez pri rukovanju i pripremi suspenzije azacitidina. Treba primeniti postupke za pravilno rukovanje i odlaganje citostatika.

Ako rekonstituisani azacitidin dođe u dodir sa kožom, kožu treba odmah dobro isprati sapunom i vodom. Ako dođe u dodir sa sluzokožom, sluzokožu treba odmah dobro isprati vodom.

Inkompatibilnost

Ovaj lek se ne sme mešati sa drugim lekovima osim sa lekovima koji su navedeni u nastavku („Postupak rekonstitucije”)

Postupak rekonstitucije

Lek Scripta treba rekonstituisati vodom za injekcije. Rok upotrebe rekonstituisanog leka se može produžiti ako se rekonstitucija obavi vodom za injekcije koja je prethodno rashlađena u frižideru na (od 2 °C do 8 °C). Detalji o čuvanju rekonstituisanog leka dati su u nastavku teksta.

7 od 9