Botox® 100Allergan j. prašak za rastvor za injekciju

Lek Botox je indikovan u terapiji sledećih oboljenja:

Neurološki poremećaji:

• Fokalna spastičnost udružena sa dinamičkim equinus deformitetom stopala usled spastičnosti kod ambulantnih pedijatrijskih pacijenata sa cerebralnom paralizom, uzrasta dve godine i starijih.
• Fokalna spastičnost ručnog zgloba i šake kod odraslih pacijenata posle apopleksije.
• Fokalna spastičnost skočnog zgloba i stopala kod odraslih pacijenata posle apopleksije

(videti odeljak 4.4).

• Blefarospazam, hemifacijalni spazam i pridružene fokalne distonije.
• Cervikalna distonija (spastički tortikolis).
• Ublažavanje simptoma kod odraslih osoba koje ispunjavaju kriterijume za dijagnostikovanje hronične migrene (glavobolje na ≥ 15 dana mesečno, od kojih je najmanje 8 dana sa migrenom) kod pacijenata koji ne reaguju adekvatno ili su intolerantni na lekove za profilaksu migrene (videti odeljak 4.4).

Poremećaji mokraćne bešike:

• Idiopatska prekomerna aktivnost mokraćne bešike sa simptomima urinarne inkontinencije, hitnosti i učestalog mokrenja kod odraslih pacijenata koji imaju neadekvatan odgovor, ili su intolerantni na antiholinergičke lekove.
• Urinarna inkontinencija kod odraslih osoba sa neurogenom hiperaktivnošću detrusora, nastale kao posledica neurogene bešike usled postojanja povrede kičmene moždine u subcervikalnom regionu ili multiple skleroze.

Poremećaji kože i struktura povezanih sa kožom:

• Perzistentna i teška primarna hiperhidroza aksile, koja remeti svakodnevne aktivnosti i koja je rezistentna na lokalnu terapiju.

Doziranje

Jedinice botulinskog toksina nisu međusobno zamenjive s jedinicama botulinskog toksina drugih proizvoda. Doze preporučene u Allergan jedinicama razlikuju se od doza drugih lekova koji sadrže botulinum toksin.

Dijagnozu hronične migrene treba da postave neurolozi specijalizovani za lečenje hronične migrene i lek Botox se sme primenjivati isključivo pod njihovim nadzorom.

Starije osobe

Nije potrebno posebno prilagođavati dozu kod primene kod starijih osoba. Lečenje treba započeti

najmanjom preporučenom dozom za određenu indikaciju. Za ponovljenu primenu injekcija preporučuje se najmanja efikasna doza sa najdužim klinički indikovanim razmakom između dve primljene doze (injekcije). Starije pacijente sa značajnim bolestima u anamnezi i istovremeno primenjivanim lekovima treba lečiti sa oprezom. Postoje ograničeni klinički podaci kod pacijenata starijih od 65 godina, a koji su lečeni lekom Botox od spastičnosti skočnog zgloba i stopala nakon moždanog udara. Za više informacija videti odeljke 4.4, 4.8 i 5.1.

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost leka Botox u indikacijama, izuzev onih opisanih za pedijatrijsku populaciju u odeljku 4.1, nije ustanovljena. Ne mogu se dati preporuke za doziranje u ostalim indikacijama izuzev fokalne spastičnosti i pedijatrijske cerebralne paralize. Trenutno dostupni podaci po indikacijama su opisani u odeljcima 4.2, 4.4, 4.8 i 5.1, što je dato u tabeli u nastavku.

Sledeće informacije su važne:

Ako se kao deo jedne injekcione procedure koriste bočice leka Botox različite jačine, potreban je oprez da bi se upotrebila tačna količina sredstva za razblaživanje prilikom rekonstituisanja, da bi se dobio određen broj jedinica po 0,1 mL. Količina sredstva za razblaživanje varira između Botox 50 Allergan jedinica, Botox 100 Allergan jedinica i Botox 200 Allergan jedinica. Svaki špric mora biti obeležen shodno tome.

Lek Botox sme da se rekonstituiše jedino sterilnim, fiziološkim rastvorom bez konzervansa (0,9% rastvor za injekcije natrijum-hlorida). Odgovarajuću količinu rastvarača (videti tabelu za razblaživanje u nastavku) treba uvući u špric.

Ovaj proizvod je za jednokratnu upotrebu i neupotrebljeni rastvor treba baciti. Uputstvo za upotrebu, rukovanju, rekonstituciju i odlaganje bočica videti u odeljku 6.6.

Tabela za razblaživanje leka Botox 100 Allergan jedinica za sve druge indikacije, osim za poremećaje mokraćne bešike:

Prekomerno aktivna bešika - uputstvo za razblaživanje sadržaja bočice od 100 jedinica:

Preporučuje se primena bočice od 100 jedinica radi jednostavnije rekonstitucije.

• Razblažite sadržaj bočice od 100 jedinica leka Botox sa 10 mL 0,9% sterilnog fiziološkog rastvora bez konzervansa (0,9% rastvor za injekcije natrijum-hlorida) i blago promućkajte.
• Izvucite 10 mL iz bočice u špric od 10 mL.

Na ovaj način se dobija špric od 10 mL koji sadrži ukupno 100 jedinica rekonstituisanog leka Botox. Upotrebiti odmah nakon razblaživanja u špricu. Odložite neupotrebljeni rastvor.

Ovaj lek je namenjen za jednokratnu upotrebu i sav neiskorišćeni rekonstituirani lek je potrebno odložiti.

Urinarna inkontinencija usled neurogene hiperaktivnosti detrusora – uputstvo za razblaživanje kada se koriste dve bočice od po 100 jedinica:

Preporuka je da se koriste dve bočice leka Botox od po 100 jedinica zbog jednostavnije rekonstitucije.

• Rekonstituišite svaku od dve bočice od 100 jedinica sa 6 mL 0,9% sterilnog fiziološkog rastvora bez konzervansa (0,9% rastvor za injekcije natrijum-hlorida) i blago promućkajte bočice.
• Uvucite 4 mL iz svake bočice u dva šprica od 10 mL.
• Uvucite preostalih 2 mL iz svake ampule u treći špric od 10 mL.
• Završite rekonstituciju dodavanjem 6 mL sterilnog fiziološkog rastvora bez konzervansa (0,9% rastvor za injekcije natrijum-hlorida) u svaki od tri šprica od 10 mL i blago pomešajte.

Na ovaj način se dobijaju tri šprica od 10 mL koja sadrže ukupno 200 jedinica razblaženog leka Botox. Upotrebiti odmah nakon razblaživanja u špricu. Odložite neupotrebljeni rastvor.

Način primene

Pogledajte posebno uputstvo za svaku opisanu indikaciju.

Lek Botox smeju da primene samo lekari sa odgovarajućim kvalifikacijama i iskustvom u terapiji i upotrebi odgovarajuće medicinske opreme.

Generalno adekvatna optimalna doza i broj injekcionih mesta po mišiću nisu utvrđeni za sve indikacije. U tim slučajevima, lekar mora propisati terapijski režim prema individualnim potrebama. Optimalnu dozu potrebno je odrediti titracijom, ali se preporučena maksimalna doza ne sme prekoračiti.

NEUROLOŠKI POREMEĆAJI:

Fokalna spastičnost povezana sa pedijatrijskom cerebralnom paralizom

Preporučena igla: Sterilna igla promera 23-26 G/0,60–0,45 mm

Uputstvo za primenu Primenjuje se u podeljenim dozama pojedinačnim injekcijama u

medijalne i lateralne glave zahvaćenog m. gastrocnemius-a.

Preporučena doza: Hemiplegija: Inicijalna preporučena doza je 4 jedinice/kg telesne mase u zahvaćeni ekstremitet.

Diplegija: Inicijalna preporučena doza je 6 jedinica/kg telesne mase ravnomerno raspoređena na zahvaćene ekstremitete.

Maksimalna ukupna doza: 200 jedinica.

Dodatne informacije: Kliničko poboljšanje se obično dešava u toku prve dve nedelje

nakon primene injekcije. Ponovljena doza sme se primeniti nakon smanjenja kliničkog dejstva prethodne injekcije, ali ne češće od svaka tri meseca. Moguće je prilagoditi režim doziranja kako bi se postigao interval od najmanje šest meseci između primanja terapije.

Fokalna spastičnost gornjih ekstremiteta povezana sa apopleksijom

Preporučena igla: Sterilna igla promera 25, 27 ili 30 G. Dužina igle se određuje na bazi

lokacije i dubine mišića.

Uputstvo za primenu: Lokalizacija zahvaćenih mišića sa elektromiografskim navođenjem

ili tehnikama nervnog stimulisanja može biti od koristi. Višestruka mesta za primenu injekcije omogućavaju da lek Botox ima ujednačeniji kontakt sa inervisanom regijom mišića, što je posebno korisno kod većih mišića.

Preporučena doza: Tačna doza i broj mesta primene injekcije treba da se odredi

indvidualno na osnovu veličine, broja i lokacije zahvaćenih mišića, težini spasticiteta, prisustva lokalne mišićne slabosti i odgovora pacijenta na prethodno primljene terapije.

U kontrolisanim kliničkim ispitivanjima, primenjene su sledeće doze:

Maksimalna ukupna doza: U kontrolisanim i otvorenim nekontrolisanim kliničkim

ispitivanjima doze između 200 i 240 jedinica podeljene na odabrane mišiće primenjivane su u datim terapijskim ciklusima. Ponovljeno injektovanje ne sme da se primeni pre 12 nedelja.

Dodatne informacije: U kontrolisanim kliničkim ispitivanjima pacijenti su praćeni 12

nedelja posle jednog tretmana. Poboljšanje u mišićnom tonusu desilo se u toku dve nedelje sa maksimalnim učinkom u periodu između četiri i šest nedelja nakon primene injekcije. U otvorenoj, nekontrolisanoj produženoj studiji, većina pacijenata je ponovo primila injekciju posle perioda od 12 nedelja do 16 nedelja, kada se delovanje na mišićni tonus smanjilo. Ovi pacijenti su primili do četiri injekcije sa maksimalnom kumulativnom dozom od 960 jedinica u periodu od 54 nedelja. Ukoliko lekar smatra da je potrebno, dozu treba ponoviti kada dođe do smanjenja dejstva prethodne doze. Stepen i uzrok mišićne spastičnosti u vreme kada se ponovo primenjuje injekcija može zahtevati promenu doze leka Botox, kao i mišića u koje je potrebno injektovati. Treba da se koristi najmanja efikasna doza.

Fokalna spastičnost donjih ekstremiteta povezanih sa apopleksijom

Preporučena igla: Sterilna igla promera 25, 27 ili 30 G. Dužina igle se određuje na bazi

lokacije i dubine mišića.

Uputstvo za primenu: Lokalizacija zahvaćenih mišića sa elektromiografskim navođenjem

ili tehnikama nervnog stimulisanja može biti od koristi. Višestruka mesta za primenu injekcije omogućavaju da lek Botox ima ujednačeniji kontakt sa inervisanom regijom mišića, što je posebno korisno kod većih mišića.

Dijagram u nastavku, ukazuje na mesta ubrizgavanja injekcije kod odraslih pacijenata sa spastičnošću donjih ekstremiteta:

Preporučena doza: Preporučena doza za lečenje odraslih pacijenata sa spastičnošću

donjih ekstremiteta, uključujući skočni zglob i stopalo, jeste 300 do 400 jedinica koje se dele na do 6 mišića, kao što je navedeno u tabeli u nastavku. Maksimalna preporučena doza prilikom jedne terapije je 400 jedinica.

Doze leka Botox po mišiću kod odraslih pacijenata sa spastičnošću donjih ekstremiteta:

Dodatne informacije: Ako ordinirajući lekar smatra da je adekvatno, može se razmotriti

primena ponovne doze kada kliničko dejstvo prethodno primenjene injekcije prestane, ali ne ranije od 12 nedelja nakon primanja prethodne injekcije.

Blefarospazam/hemifacijalni spazam

Preporučena igla: Sterilna igla promera 27-30 G / 0,40–0,30 mm.

Uputstvo za primenu: Elektromiografsko navođenje nije neophodno.

Preporučena doza: Inicijalna preporučena doza jeste 1,25-2,5 jedinica ubrizganih u

medijalni i lateralni deo mišića orbicularis oculi gornjeg kapka i lateralni deo mišića orbicularis oculi donjeg kapka. Dodatna mesta nalaze se u regiji obrva, lateralnog dela mišića orbicularis oculi i u gornjem delu lica, ukoliko spazam remeti vid.

Maksimalna ukupna doza: Inicijalna doza ne sme da bude veća od 25 jedinica po oku. U

lečenju blefarospazma, ukupna doza ne sme da bude veća od 100 jedinica na svakih 12 nedelja.

Dodatne informacije: Izbegavati ubrizgavanje u blizini mišića podizača gornjeg kapka

(levator palpebrae superioris) da bi se smanjile komplikacije pojave ptoze. Izbegavati ubrizgavanja injekcije u medijalni deo donjeg kapka, na taj način se smanjuje difuzija u donji oblikvus, što može smanjiti komplikaciju pojave diplopije. Dijagrami u nastavku upućuju na moguća injekciona mesta:

Uglavnom, inicijalni efekat injekcija zapaža se unutar tri dana i dostiže maksimum posle jedne do dve nedelje od početka terapije. Efekat svake terapije traje približno tri meseca, nakon čega se postupak može ponoviti, ako je potrebno. Pri ponovljenim

terapijskim ciklusima, doza se može povećavati do dvostruke ako se odgovor na inicijalnu terapiju smatra nedovoljnim. Međutim, smatra se da se dobija mala korist od injektovanja više od 5 jedinica po mestu primene. Nije ustanovljena dodatna korist ukoliko se terapija upražnjava češće od svaka tri meseca.

Pacijentima sa hemifacijalnim spazmom ili poremećajima sedmog nerva primenjuje se ista terapija kao i pacijentima sa unilateralnim blefarospazmom, a injektovanje u druge zahvaćene facijalne mišiće (npr. zygomaticus major, orbicularis oris) vrši se po potrebi.

Cervikalna distonija

Preporučena igla: Igla odgovarajuće veličine (obično promera 25-30 G/0,50–0,30 mm).

Uputstvo za primenu: U kliničkim ispitivanjima, lečenje cervikalne distonije obično

obuhvata primenu injekcija leka Botox u mišić(e) sternocleidomastoideus, levator scapulae, scalenus, splenius capitis, semispinalis, longissimus i/ili trapezius. Ova lista mišića nije konačna, pošto bilo koji mišić odgovoran za kontrolu položaja glave može biti uključen i zahtevati lečenje.

Mišićna masa i stepen hipertrofije ili atrofije su faktori koje treba uzeti u obzir prilikom izbora odgovarajuće doze. Obrazac aktivacije mišića može se spontano izmeniti kod cervikalne distonije bez promene kliničke slike distonije.

U slučaju bilo kakve teškoće da se izoluje pojedini mišić, injektovanje treba vršiti uz elektromiografsku pomoć.

Preporučena doza: U prvom terapijskom tretmanu ne sme se injektovati ukupno više od

200 jedinica, uz prilagođavanje doze u sledećim terapijskim tretmanima u zavisnosti od inicijalnog odgovora.

U početnim kontrolisanim kliničkim ispitivanjima kako bi se utvrdila bezbednost i efikasnost kod cervikalne distonije, doze rekonstituisanog leka Botox kretale su se u rasponu od 140 do 280 jedinica. U novijim ispitivanjima raspon doza je bio od 95 do 360 jedinica (sa približnom srednjom vrednošću od 240 jedinica). Kao i terapijom sa bilo kojim drugim lekom, inicijalno doziranje kod prethodno netretiranih pacijenata počinje sa najmanjom efikasnom dozom. Ne sme se dati više od 50 jedinica na jednom mestu. Ne sme se dati više od 100 jedinica u mišić sternokleidomastoideus. Da bi se umanjila incidenca disfagije, sternokleidomastoideus se ne sme injektovati bilateralno.

Maksimalna ukupna doza: Ukupna doza od 300 jedinica po bilo kom mestu ne sme se

prekoračiti. Optimalni broj injekcionih mesta zavisi od veličine mišića. Terapijski intervali kraći od 10 nedelja se ne preporučuju.

Dodatne informacije: Kliničko poboljšanje obično se javlja unutar prve dve nedelje posle

injekcije. Maksimalni klinički efekat obično se javlja u šest nedelja nakon injektovanja. Prema kliničkim studijama, trajanje poboljšanja znatno varira (od 2 do 33 nedelje) sa prosečnim trajanjem od oko 12 nedelja.

Hronična migrena

Preporučena igla: Sterilna igla promera 30 G, 0,5 inča (12,7mm)

Uputstvo za primenu: Injekcije treba rasporediti preko 7 posebnih mišićnih područja na glavi/vratu, kako je navedeno u tabeli u nastavku. Igla od jednog inča može biti potrebna kod pacijenata sa izuzetno debelim mišićima vrata. Sa izuzetkom tankog mišića, u koji treba da se primeni injekcija na 1 mestu (po sredini), u sve ostale mišiće treba primeniti injekciju bilateralno, tako što se pola injekcije daje na levoj, a pola na desnoj strani glave i vrata. Ukoliko u nekoj regiji preovlađuje bol, primenjuju se dodatne injekcije na jednoj ili obe strane u najviše 3 posebne grupe mišića (okcipitalni, temporalni i trapezasti mišići), uz maksimalnu dozu po mišiću, kako je navedeno u donjoj tabeli.

Dijagram u nastavku pokazuje mesta injektovanja:

U dijagramima u nastavku naznačene su preporučene grupe mišića u koje se mogu primeniti dodatne injekcije:

Preporučena doza: 155 jedinica do 195 jedinica koje se daju intramuskularno kao 0,1

mL (5 jedinica) na 31 do 39 mesta.

Doziranje leka Botox po mišiću kod hronične migrene:

a1 IM mesto ubrizgavanja = 0,1 mL = 5 jedinica leka Botox

bDoza koja se primenjuje bilateralno

Dodatne informacije: Preporučeno vreme ponavljanja primene terapije je svakih 12 nedelja.

POREMEĆAJI MOKRAĆNE BEŠIKE

Pacijenti ne smeju da imaju infekciju urinarnog trakta za vreme lečenja.

Profilaksa antibioticima se mora primenjivati 1-3 dana pre terapije, na sam dan primanja terapije i 1-3 dana nakon primljene terapije.

Preporučuje se da pacijenti prekinu antitrombocitnu terapiju najmanje 3 dana pre primene injekcije. Potrebno je adekvatno zbrinuti pacijente koji su na antikoagulantnoj terapiji, da bi se smanjio rizik od krvarenja.

Za lečenje urinarne inkontinencije, lek Botox mogu da primenjuju samo lekari specijalizovani u ovoj oblasti sa iskustvom u proceni i terapiji disfunkcije mokraćne bešike (npr. urolog i uroginekolog).

Prekomerna aktivnost mokraćne bešike

Preporučena igla: Može se koristiti fleksibilni ili kruti cistoskop. Iglu treba napuniti

(pripremiti) sa približno 1 mL rekonstituisanog leka Botox pre samog injektovanja (u zavisnosti od dužine igle) kako bi se izbacio vazduh.

Uputstvo za primenu: Pre primene same injekcije može da se upotrebi intravezikalna

instilacija razblaženog lokalnog anestetika, sa ili bez sedacije, za

lokalnu primenu. Ukoliko se uradi instilacija lokalnog anestetika, bešika treba da se drenira i ispere sterilnim fiziološkim rastvorom pre preduzimanja narednih koraka u postupku primene injekcije.

Rekonstituisani lek Botox (100 jedinica/10 mL) ubrizgava se u mišić detruzor pomoću fleksibilnog ili krutog cistoskopa, izbegavajući područje trigonuma i baze. Bešika treba da se ispuni sa dovoljno fiziološkog rastvora da bi se postigla odgovarajuća vizuelizacija pri primeni injekcije, ali se mora izbegavati prekomerna distenzija.

Igla mora biti uvedena oko 2 mm u mišić detruzor i 20 injekcija svaka od po 0,5 mL (ukupna zapremina 10 mL) mora biti raspoređeno u razmaku od oko 1 cm (videti sliku ispod). Kod poslednje injekcije treba ubrizgati oko 1 mL sterilnog fiziološkog rastvora, kako bi se aplikovala puna doza leka. Nakon injektovanja, ne treba izdrenirati fiziološki rastvor koji je iskorišćen za vizuelizaciju zida bešike, kako bi se videlo da li pacijenti mogu da pokažu sposobnost mokrenja pre odlaska sa klinike. Pacijenta treba posmatrati najmanje 30 minuta nakon primene injekcije i sve dok ne dođe do spontanog pražnjenja.

Preporučena doza: Preporučena doza je 100 jedinica leka Botox, kao injekcije od 0,5

mL (5 jedinica) na 20 mesta u mišić detruzor.

Dodatne informacije: Kliničko poboljšanje se uglavnom dešava u roku od 2 nedelje.

Ponovno injektovanje se može razmotriti kod pacijenata kada se kliničko dejstvo prethodne injekcije smanji (srednje trajanje u fazi 3 u kliničkim istraživanjima bilo je 166 dana (oko 24 nedelje) na osnovu zahteva pacijenata za ponovnim lečenjem, ali ne ranije od 3 meseca od prethodno primenjene injekcije u mišić mokraćne bešike.

Urinarna inkontinencija usled neurogene hiperaktivnosti detrusora

Preporučena igla: Može se koristiti fleksibilni ili kruti cistoskop. Iglu treba napuniti

(pripremiti) sa približno 1 mL pre samog injektovanja (u zavisnosti od dužine igle) kako bi se izbacio vazduh.

Uputstvo za primenu: Pre primene injekcije, može se upotrebiti intravezikalna instilacija

razblaženog anestetika (sa ili bez sedacije) ili totalna anestezija, na lokalnom mestu primene. Ukoliko se koristi lokalni anestetik, bešiku treba izdrenirati i isprati sterilnim fiziološkim rastvorom pre narednih koraka u proceduri injektiranja.

Rekonstituisani lek Botox (200 jedinica/30 mL) ubrizgava se u mišić detruzor pomoću fleksibilnog ili krutog cistoskopa, izbegavajući područje trigonuma i baze. Bešika treba da se ispuni sa dovoljno fiziološkog rastvora da bi se postigla odgovarajuća vizualizacija pri primeni injekcije, ali se mora izbegavati prekomerna distenzija.

Igla treba da se uvede oko 2 mm u mišić detruzor, i 30 injekcija svaka od po 1 mL (ukupna zapremina 30 mL) treba da se primene na razdaljini od oko 1 cm (videti sliku iznad). Kod poslednje injekcije treba ubrizgati oko 1 mL sterilnog fiziološkog rastvora, kako bi se aplikovala puna doza leka. Nakon injektovanja, fiziološki rastvor koji je korišćen za vizualizaciju zida mokraćne bešike je potrebno drenirati. Pacijenta treba posmatrati najmanje 30 minuta nakon primene injekcije.

Preporučena doza: Preporučena doza je 200 jedinica leka Botox, kao injekcije od 1 mL

(~6,7 jedinica) na 30 mesta u mišić detruzor.

Dodatne informacije: Kliničko poboljšanje se uglavnom dešava u roku od 2 nedelje.

Ponovno injektovanje se može razmotriti kod pacijenata kada se kliničko dejstvo prethodne injekcije smanji (srednje trajanje u kliničkim studijama faze 3 je bilo 256-295 (~ 36-42 nedelje) dana za 200 jedinica leka Botox) na osnovu zahteva pacijenata za ponovnim lečenjem, ali ne ranije od 3 meseca od prethodne injekcije ubrizgane u mišić mokraćne bešike.

POREMEĆAJI KOŽE I STRUKTURA NA KOŽI:

Primarna hiperhidroza aksile

Preporučena igla: Sterilna igla promera 30 G

Uputstvo za primenu: Hiperhidrozna oblast se može definisati upotrebom standardnih

tehnika bojenja npr. Minor test sa jodnim skrobom.

Preporučena doza: Intradermalno se ubrizgava 50 jedinica leka Botox, ravnomerno

raspoređenih na više mesta, približno na rastojanju od 1-2 cm unutar hiperhidrozne oblasti svake aksile.

Maksimalna ukupna doza: Doze različite od 50 jedinica po aksili se ne preporučuju. Injekcije

ne smeju da se primenjuju češće od svakih 16 nedelja (videti odeljak 5.1).

Dodatne informacije: Kliničko poboljšanje obično nastaje unutar prve nedelje posle

injekcije. Ponovna injekcija leka Botox može se primeniti kada klinički efekat prethodne injekcije oslabi, a ordinirajući lekar ustanovi da je to neophodno.

SVE INDIKACIJE:

U slučaju neuspeha terapije posle prve primene, tj. odsustva značajnog kliničkog poboljšanja u odnosu na početno stanje, posle jednog meseca od primene injekcije, treba preduzeti sledeće korake:

• Kliničku verifikaciju, koja može uključiti elektromiografsko ispitivanje u specijalističkoj ordinaciji, u svrhu ispitivanja delovanja toksina na mišić(e) u koje je lek injektovan;
• Analizu uzroka neuspeha, npr. loša selekcija mišića za injektovanje, nedovoljna doza, loša tehnika primene injekcije, pojava fiksne kontrakture, antagonistički mišići suviše slabi, formiranje antitela koja neutrališu toksin;
• Reevaluacija adekvatnosti terapije sa botulinskim toksinom tipa A;
• U odsustvu bilo kakvih neželjenih efekata nakon prvog terapijskog tretmana, pokrenuti drugi terapijski tretman na sledeći način: i) odabrati odgovarajuću dozu, uzimajući u obzir analizu ranijeg neuspeha terapije;

ii) upotrebiti EMG; i iii) ispoštovati tromesečni vremenski razmak između dva tretmana.

U slučaju neuspeha terapije ili malog terapijskog odgovora posle ponovljene terapije mora se primeniti alternativna terapija.

U terapiji odraslih pacijenata, uključujući i slučajeve kada se primenjuje terapija zbog više indikacija, maksimalna ukupna doza u intervalu od 12 nedelja ne treba da pređe 400 jedinica.

Lek Botox je kontraindikovan:

• kod osoba za koje se zna da su alergične (preosetljive) na botulinum toksin tip A ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1;
• kad postoji infekcija na predloženom mestu (mestima) injektovanja.

Takođe, upotreba leka Botox je kontraindikovana u terapiji poremećaja mokraćne bešike kod:

• pacijenata koji imaju infekciju urinarnog trakta u periodu terapije;
• pacijenata sa akutnom urinarnom retencijom u periodu terapije, a kojima nije rutinski plasiran kateter;
• pacijenata koji ne žele kateterizaciju ili koji ne mogu biti kateterizovani nakon terapije, ukoliko je to potrebno.

Preporučene doze i učestalost primene leka Botox ne smeju se prekoračiti zbog potencijalnog predoziranja, preterane mišićne slabosti, širenja toksina u udaljena mesta od mesta primene i stvaranje neutrališućih antitela. Lečenje prethodno netretiranih pacijenata treba da počne sa najmanjom preporučenom dozom za datu indikaciju.

Lekari koji propisuju ovaj lek i pacijenti moraju biti svesni da neželjena dejstva mogu da se pojave uprkos tome što je primena prethodnih injekcija bila dobro podnošena. Zbog toga treba biti oprezan prilikom primene svake pojedinačne injekcije.

Prijavljena su neželjena dejstva povezana sa širenjem toksina u mesta daleko od mesta primene injekcije (videti odeljak 4.8), što ponekad dovodi do smrtnog ishoda, koji je u nekim slučajevima bio povezan sa disfagijom, pneumonijom i/ili izraženom iscrpljenošću organizma. Simptomi su bili u skladu sa mehanizmom delovanja botulinskog toksina i pojavljuju se satima, pa čak i nedeljama nakon injektovanja. Rizik od pojave simptoma verovatno je najveći kod pacijenata koji se leče od neke druge bolesti i stoga imaju predispoziciju da razviju ove simptome, uključujući decu i odrasle koji se leče od fokalne spastičnosti i to velikim dozama ovog leka.

Pacijenti lečeni terapijskim dozama mogu osetiti pojačanu mišićnu slabost.

Mora se uzeti u obzir odnos koristi i rizika za svakog pojedinačnog pacijenta pre započinjanja terapije lekom Botox.

Do pojave disfagije takođe je dolazilo posle primene injekcije na drugim mestima osim cervikalne muskulature (videti odeljak 4.4 ,,Cervikalna distonija “).

Lek Botox treba samo uz izuzetan oprez i pod strogim nadzorom primeniti kod pacijenata sa dokazanim subkliničkim ili kliničkim poremećajima neuromuskularne transmisije npr. kod miastenije gravis ili Eaton Lambert-ovog sindroma, kod pacijenata sa perifernim motornim neuropatijama (npr. amiotrofična lateralna skleroza ili motorna neuropatija) kao i kod pacijenata sa postojećim neurološkim poremećajem. Ti pacijenti mogu biti osetljiviji na lekove kao što je lek Botox, čak i u terapijskim dozama, što može dovesti do izražene mišićne slabosti i povećanog rizika od klinički značajnih sistemskih efekata uključujući tešku disfagiju i respiratorne smetnje. Lekovi sa botulinskim toksinom treba da se primenjuju pod nadzorom lekara specijaliste i isključivo onda kada se smatra da korist od lečenja prevazilazi potencijalni rizik. Pacijente sa disfagijom i aspiracijom u anamnezi treba lečiti sa posebnim oprezom.

Pacijenti ili osobe koje se o njima brinu savetuju se da odmah potraže medicinsku pomoć ukoliko se pojave tegobe pri gutanju, otežan govor ili respiratorne smetnje.

Kao i kod svake terapije koja ima potencijal da se prethodno teško pokretljivim pacijentima omogući nastavak fizičke aktivnosti, teško pokretni pacijenti se moraju upozoriti da sa fizičkom aktivnošću nastave postepeno.

Potrebno je dobro razumeti odgovarajuću anatomiju i sve postojeće anatomske promene nastale zbog prethodnih operativnih zahvata pre primene leka Botox, pa se mora izbeći injektovanje u osetljiva anatomska područja.

Nakon primene leka Botox blizu toraksa prijavljen je pneumotoraks povezan sa primenom terapije . Potreban je oprez prilikom primene injekcije u blizini pluća, posebno vrhova ili drugih osetljivih anatomskih struktura.

Ozbiljni neželjeni događaji uključujući i smrtne ishode prijavljeni su kod pacijenata koji su primili injekcije leka Botox, za indikacije koje nisu odobrene, direktno u pljuvačne žlezde, orolingvalnofaringealnu regiju, ezofagus i želudac. Neki pacijenti su pre lečenja imali disfagiju ili su bili izrazito iscrpljeni.

Ozbiljne i/ili trenutne hipersenzitivne reakcije retko su prijavljivane, uključujući anafilaktički šok, serumsku bolest, urtikariju, edem mekog tkiva i dispneju. Neke od ovih reakcija prijavljene su nakon primene leka Botox kao monoterapije ili u kombinaciji sa drugim lekovima povezanim sa sličnim reakcijama. Ako dođe do ovakve reakcije, dalja primena leka Botox mora da se prekine i odmah da se primeni odgovarajuća terapija, kao što je epinefrin. Prijavljen je jedan slučaj anafilakse u kojem je pacijent umro nakon injektovanja leka Botox, neadekvatno razblaženog sa 5 mL 1% lidokaina.

Kao i kod primene svake injekcije može doći do povrede koja je u vezi sa postupkom primene. Nakon primene injekcije može doći do lokalne infekcije, bola, zapaljenja, parestezije, hipoestezije, osetljivosti, otoka, eritema, i/ili krvarenja/nastanka modrica. Bol i/ili uznemirenost koji potiču od upotrebe igle, mogu dovesti do vazovagalnog odgovora, npr. sinkope, hipotenzije itd.

Potrebno je obratiti pažnju kada se lek Botox primenjuje u prisustvu zapaljenja na predloženom mestu ili mestima primene injekcije ili kada je prisutna izražena slabost ili atrofija u mišiću u koji se primenjuje injekcija. Potreban je oprez i kada se lek Botox koristi za terapiju pacijenata sa perifernim motornim neuropatskim oboljenjima (npr. amiotrofičnom lateralnom sklerozom ili motornom neuropatijom).

Retko su prijavljivana neželjena dejstva nakon primene leka Botox vezanih za karidovaskularni sistem, uključujuči aritmiju i infarkt miokarda, nekad sa smrtnim ishodom. Neki od ovih pacijenata imali su faktore rizika uključujući i kardiovaskularna oboljenja.

Prijavljene su novonastale ili ponovne konvulzije, obično kod odraslih ili pedijatrijskih pacijenata koji imaju predispoziciju za razvoj ovih reakcija. Tačna veza između ovih događaja sa injekcijom botulinum toksina nije utvrđena. Prijave kod dece odnose se uglavnom na pacijente sa cerebralnom paralizom, koji su lečeni zbog spastičnosti mišića.

Stvaranje neutralizujućih antitela na botulinum toksin tipa A, može smanjiti efikasnost terapije lekom Botox inaktiviranjem biološke aktivnosti toksina. Rezultati nekih ispitivanja ukazuju da primena injekcije leka Botox u učestalijim intervalima ili u većim dozama mogu dovesti i do većeg stvaranja antitela. Ovo se može

svesti na najmanju meru primenom najmanje efikasne doze u najdužim klinički indikovanim intervalima između primene injekcija.

Fluktuacije kliničkog odgovora nakon ponovljene upotrebe leka Botox (kao i svih botulinskih toksina) mogu biti rezultat različitih postupaka rekonstitucije, injekcionih intervala, injektovanih mišića i neznatnih razlika u parametrima potentnosti koje nastaju usled primene različitih metoda bioloških testova.

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost leka Botox kod indikacija koje nisu opisane kod pedijatrijske populacije u odeljku

4.1 nije utvrđena. Postmarketinški izveštaji o mogućem daljem širenju toksina bili su veoma retki kod pedijatrijskih pacijenata sa komorbiditetom, uglavnom sa cerebralnom paralizom. Uglavnom, doze koje su se primenjivale u ovim slučajevima premašivale su preporučenu dozu (videti odeljak 4.8).

Bilo je retkih spontanih prijava smrtnih ishoda ponekad povezanih sa aspiracionom pneumonijom kod dece sa teškim oblikom cerebralne paralize nakon terapije sa botulinum toksinom uključujuči i neodobrenu primenu injekcija (npr. regija vrata). Treba biti izuzetno oprezan kod lečenja pedijatrijskih pacijenata koji imaju izraženu neurološku slabost, disfagiju ili nedavnu aspiracionu pneumoniju ili bolesti pluća. Lečenje kod pacijenata sa lošim opštim zdravstvenim stanjem može da se sprovede samo ako se smatra da potencijalna korist za tog pacijenta prevazilazi potencijalne rizike.

NEUROLOŠKI POREMEĆAJI:

Fokalna spastičnost izazvana dečijom cerebralnom paralizom i fokalna spastičnost skočnog zgloba i stopala, šake i ručnog zgloba kod odraslih pacijenata u periodu nakon apopleksije

Lek Botox je u terapiji fokalnog spasticiteta ispitivan samo u kombinaciji sa uobičajenim standardnim režimima lečenja i nije namenjen da se primenjuje kao zamena za ove terapijske modalitete. Lek Botox verovatno neće biti efikasan u poboljšanju raspona pokretljivosti zglobova zahvaćenih kontrakturama.

Lek Botox ne sme da se koristi za lečenje fokalne spastičnosti skočnog zgloba i stopala kod odraslih pacijenata u periodu posle apopleksije, ako se ne očekuje da će smanjenje mišićnog tonusa rezultirati poboljšanim funkcijama (npr. poboljšanje hoda) ili poboljšanjem simptoma (npr. smanjenje bola) ili da se olakša opšta nega. Uz to, poboljšanje aktivne funkcije može biti ograničeno ako se terapija lekom Botox započne duže od dve godine nakon apopleksije ili kod pacijenata sa manje ozbiljnom spastičnošću skočnog zgloba (Modifikovana Ešvort Skala - Modified Ashworth Scale (MAS) < 3).

Treba biti oprezan kod lečenja odraslih pacijenata sa spastičnošću posle apopleksije, a koji imaju povećani rizik od pada.

Lek Botox bi trebalo da se koristi sa oprezom za lečenje fokalne spastičnosti skočnog zgloba i stopala kod starijih pacijenata u periodu posle apopleksije sa značajnim komorbiditetom i terapija treba da bude inicirana samo ako se proceni da korist od lečenja prevazilazi potencijalni rizik.

Lek Botox bi trebalo koristiti samo za lečenje spasticiteta donjih ekstremiteta posle apopleksije nakon procene zdravstvenih radnika sa iskustvom u rehabilitaciji pacijenata posle apopleksije.

Zabeleženi su postmarketinški slučajevi smrtnog ishoda (nekada udruženog sa aspiracionom pneumonijom) i o mogućeg daljeg širenja toksina kod dece sa komorbiditetima, uglavnom sa cerebralnom paralizom nakon primene botulinum toksina. Videti upozorenje u odeljku 4.4 „Pedijatrijska upotreba”.

Blefarospazam

Smanjenje treptaja nakon primene injekcije botulinskog toksina u orbikularni mišić može dovesti do izloženosti kornee, trajnog oštećenja epitela i ulceracije kornee, naročito kod pacijenata sa poremećajima VII nerva. Potrebno je pažljivo testirati senzitivnost kornee prethodno operisanih očiju, izbegavati injektovanja u oblasti donjeg kapka da bi se izbegao ektropion i, takođe je potrebna intenzivna terapija bilo kog

epitelijalnog defekta. To može zahtevati: zaštitne kapi, mast, terapeutska meka kontaktna sočiva ili zatvaranje oka okluzijama ili drugim sredstvima.

Ekhimoza lako nastaje u mekim tkivima očnog kapka. Ovo se može umanjiti blagim pritiskanjem injekcionog mesta odmah posle injektovanja.

Zbog antiholinergičke aktivnosti botulinum toksina, posebna se pažnja mora posvetiti tretmanu pacijenata kod kojih postoji rizik od glaukoma zatvorenog ugla, uključujući i pacijente sa anatomski suženim uglom.

Cervikalna distonija

Pacijenti sa cervikalnom distonijom moraju biti informisani o mogućnosti pojave blage do teške disfagije. Disfagija može perzistirati dve do tri nedelje posle primene injekcije, a postoje izveštaji o trajanju do pet meseci po primanju injekcije. Kao posledica disfagije postoji rizik od aspiracije, dispneje i ponekad potrebe za sondom za hranjenje. U retkim slučajevima je prijavljena disfagija praćena aspiracionom pneumonijom sa smrtnim ishodom.

Ograničavanjem doze injektovane u sternokleidomastoidni mišić na manje od 100 jedinica može se smanjiti nastanak disfagije. Kod pacijenata sa manjom mišićnom masom vrata ili pacijenata koji primaju bilatelarno injekcije u sternokleidomastoidni mišić, primećeno je da su izloženi većem riziku od nastanka disfagije, koja nastaje kao posledica širenja toksina u ezofagealnu muskulaturu. Primene injekcija u levator scapulae mogu biti u povezane sa povećanim rizikom od gornjih respiratornih infekcija i disfagije.

Disfagija može doprineti smanjenom unosu hrane i vode, što može dovesti do gubitka telesne mase i dehidratacije. Kod pacijenata sa subkliničkom disfagijom povećan je rizik da posle primene injekcije leka Botox dođe do pojave teške disfagije.

Hronična migrena

Bezbednost i efikasnost nisu ustanovljeni kod profilakse glavobolja kod pacijenata sa epizodama migrene (glavobolje koje se javljaju manje od 15 dana mesečno) ili hroničnim tenzionim tipom glavobolje. Bezbednost i efikasnost leka Botox kod pacijenata sa glavoboljom uzrokovanom prekomernom upotrebom medikamenata (sekundarna glavobolja) nije istražena.

POREMEĆAJI MOKRAĆNE BEŠIKE

Potreban je odgovarajući medicinski oprez prilikom izvođenja cistoskopije.

Kod pacijenata kojima nije stavljen kateter, treba ispitati zapreminu rezidualnog urina nakon pražnjenja bešike u toku 2 nedelje nakon tretmana, a zatim i u vremenskim intervalima kako je medicinski odgovarajuće sve do 12 nedelja nakon primene. Pacijenti treba da dobiju instrukcije da se jave svom lekaru ako imaju poteškoće pri pražnjenju, jer je možda potrebna kateterizacija.

Prekomerna aktivnost mokraćne bešike

Muškarci sa prekomernom aktivnošću mokraćne bešike, i znacima i simptomima opstrukcije urinarnog trakta ne smeju da se leče lekom Botox.

Urinarna inkontinencija usled neurogene hiperaktivnosti detrusora

Može doći do pojave autonomne disrefleksije povezane sa postupkom primene leka. Hitna medicinska pomoć može biti potrebna.

POREMEĆAJI KOŽE I STRUKTURA NA KOŽI:

Primarna hiperhidroza aksile

Anamneza i fizikalni pregled, zajedno sa posebnim, dodatnim i neophodnim ispitivanjima moraju da se obave, kako bi se isključili potencijalni uzroci sekundarne hiperhidroze (npr. hipertiroidizam, feohromocitom). Na ovaj način se izbegava simptomatsko lečenje hiperhidroze bez dijagnoze i/ili lečenja postojeće bolesti.

Teoretski, efekat botulinskog toksina može se pojačati primenom aminoglikozidnih antibiotika ili spektinomicina ili drugih lekova koji utiču na neuromuskularnu transmisiju (npr.neuromuskularni blokatori).

Uticaj primene različitih serotipova botulinskog toksina istovremeno ili u toku nekoliko meseci, nije poznat. Izražena neuromuskularna slabost može se pogoršati primenom nekog drugog botulinum toksina pre nego što protekne dejstvo prethodno primenjenog botulinum toksina.

Nisu sprovedena ispitivanja interakcija. Nisu prijavljene interakcije od kliničkog značaja.

Pedijatrijska populacija

Nisu sprovedene studije interakcija kod dece.

Trudnoća

Nema adekvatnih podataka o primeni botulinskog toksina tipa A kod trudnica. Studije na životinjama pokazuju reproduktivnu toksičnost (videti odeljak 5.3). Potencijalni rizik za ljude nije poznat. Lek Botox se ne sme primenjivati tokom trudnoće, i kod žena u reproduktivnom periodu, a koje ne koriste kontracepciju osim ukoliko je izričito neophodan.

Dojenje

Nema podataka o tome da li se lek Botox izlučuje u majčino mleko. Primena leka Botox u toku dojenja se ne preporučuje.

Plodnost

Ne postoje adekvatni podaci o efektima na plodnost prilikom primene botulinum toksina tipa A kod žena u reproduktivnom periodu. Studije sprovedene sa mužjacima i ženkama pacova pokazale su da dolazi do smanjenja plodnosti (videti odeljak 5.3).

Nisu sprovedene studije o uticaju na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Ipak, lek Botox može prouzrokovati asteniju, mišićnu slabost, pospanost i poremećaje vida, što može uticati na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

U kontrolisanim kliničkim ispitivanjima, neželjena dejstva koja su istraživači povezali sa lekom Botox javljaju se kod 35% pacijenata sa blefarospazmom, 28% sa cervikalnom distonijom, 17% sa dečijom cerebralnom paralizom, 11% sa primarnom hiperhidrozom aksila, 16% sa fokalnom spastičnošću gornjih ekstremiteta, povezanih sa apopleksijom, kao i 15% pacijenata sa spastičnošću donjih ekstremiteta povezanih sa apopleksijom. U kliničkim ispitivanjima kod prekomerne aktivnosti mokraćne bešike incidenca je bila 26% pri prvoj terapiji i 22% pri drugoj terapiji. U kliničkim ispitivanjima urinarne inkontinencije usled

neurogene hiperaktivnosti detrusora, incidenca je bila 32% kod prve terapije i smanjila se na 18% nakon druge terapije. U kliničkim ispitivanjima hronične migrene, incidenca je bila 26% kod prve terapije i smanjila se na 11% nakon druge terapije.

Uopšte, neželjena dejstva se javljaju tokom prvih nekoliko dana nakon primene i u većini slučajeva su prolazna, ali mogu trajati nekoliko meseci, u retkim slučajevima duže.

Lokalna mišićna slabost predstavlja očekivano farmakološko dejstvo botulinskog toksina u mišićnom tkivu. Međutim, prijavljena je slabost okolnih mišića i/ili mišića udaljenih od mesta primene injekcije.

Kao što se i očekuje za bilo koju injekcionu proceduru, lokalizovan bol, inflamacija, parestezija, hipoestezija, osetljivost, otok/edem, eritem, lokalizovana infekcija, krvarenje i/ili nastanak modrica mogu biti povezani sa primenom injekcije. Bol i/ili uznemirenost povezani sa ubodom mogu rezultirati vazovagalnim odgovorom, uključujući prolaznu simptomatsku hipotenziju i sinkopu. Povišena telesna temperatura i sindrom gripa takođe su prijavljeni nakon primene injekcija botulinskog toksina.

Neželjena dejstva su klasifikovana u sledećim kategorijama, u zavisnosti od učestalosti:

U nastavku se nalazi spisak neželjenih dejstava koja variraju u zavisnosti od dela tela gde se lek Botox injektuje.

NEUROLOŠKI POREMEĆAJI:

Fokalna spastičnost povezana sa pedijatrijskom cerebralnom paralizom

Fokalna spastičnost gornjih udova povezana sa apopleksijom

Neka povremena dejstva mogu biti povezana sa bolešću.

Fokalna spastičnost donjih udova povezana sa apopleksijom

Nisu primećene promene u ukupnom bezbednosnom profilu kod ponovljenih doza.

Blefarospazam / hemifacijalni spazam i udružena distonija

Cervikalna distonija

Hronična migrena

Stopa prekida terapije usled neželjenih dejstava u ovim studijama faze 3 je bila 3,8% kod pacijenata lečenih lekom Botox naspram 1,2% kod pacijenata u placebo grupi.

POREMEĆAJI MOKRAĆNE BEŠIKE:

Prekomerna aktivnost mokraćne bešike

*povećana zapremina rezidualnog urina posle pražnjenja (PVR) koji ne zahteva kateterizaciju

Neželjena dejstva koja se često javljaju usled postupka ubrizgavanja injekcije jesu dizurija i hematurija.

Čista intermitentna kateterizacija je uvedena kod 6,5% pacijenata nakon terapije lekom Botox od 100 jedinica naspram 0,4% u placebo grupi.

Od 1242 pacijenata u placebo kontrolisanim kliničkim studijama, 41,4% pacijenata (n = 514) bili su starosti od ≥ 65 i 14,7% (n = 182) bili su starosti ≥ 75. U ovim studijama nije uočena ukupna razlika u bezbednosnom profilu nakon upotrebe leka Botox između pacijenata ≥ 65 godina u poređenju sa pacijentima

<65 godina, uz izuzetak infekcije urinarnog trakta gde je incidenca bila viša kod starijih osoba kod grupe koja je primila lek Botox i kod placebo grupe, a u poređenju sa mlađim pacijentima.

Kod ponovljenog tretmana nisu uočene nikakve promene u opštem bezbednosnom profilu.

Urinarna inkontinencija usled neurogene hiperaktivnosti detrusora

* neželjene reakcije koje se odnose na sam postupak

**povišeni PVR koji ne zahteva kateterizaciju

a Neželjene reakcije koje su se javile u pivotalnim kliničkim studijama faze 2 i faze 3

b Neželjene reakcije koje su se javile u ispitivanju leka Botox 100 jedinica nakon stavljanja u promet kod MS pacijenata koji nisu bili kateterizovani pre lečenja.

U kliničkim ispitivanjima, infekcije urinarnog trakta prijavljene su kod 49,2% pacijenata koji su lečeni sa 200 jedinica leka Botox i kod 35,7% pacijenata koji su primali placebo (53,0% pacijenata koji boluju od

multiple skleroze lečeni su sa 200 jedinica naspram 29,3% pacijenata sa placebom; 45,4% pacijenata koji su imali povredu kičmene moždine lečeni su sa 200 jedinica naspram 41,7% pacijenata sa placebom). Urinarna retencija se javila kod 17,2% pacijenata koji su lečeni sa 200 jedinica leka Botox i kod 2,9% pacijenata koji su primali placebo (28,8% pacijenata sa multiple sklerozom koji su lečeni sa 200 jedinica naspram 4,5% pacijenata sa plecebom; 5,4% pacijenata sa povredom kičmene moždine koji su lečeni sa 200 jedinica naspram 1,4% pacijenata sa placebom).

Kod ponovne primene leka u istim dozama nisu primećene nikakve promene u vrsti neželjenih reakcija.

Nije primećena razlika u stopi pogoršanja multiple skleroze (MS) u jednoj godini (odnosno, broja slučajeva pogoršanja MS po pacijent-godini) (lek Botox = 0,23, placebo = 0,20) kod pacijenata koji boluju od multiple skleroze, a koji su bili uključeni u pivotalne studije, niti u ispitivanju nakon stavljanja u promet leka Botox 100 jedinica kod MS pacijenata koji nisu bili kateterizovani pre lečenja (Botox=0, placebo=0,07).

U pivotalnim studijama, među pacijentima kojima nije stavljen kateter pre terapije, stavljanje katetera je započeto kod 38,9% pacijenata nakon terapije lekom Botox 200 jedinica naspram 17,3% pacijenata u placebo grupi.

U ispitivanju nakon stavljanja u promet leka Botox 100 jedinica, kod MS pacijenata koji nisu bili kateterizovani pre lečenja, kateterizacija je uvedena kod 15,2% pacijenata nakon terapije lekom Botox 100 jedinica naspram 2,6% pacijenata koji su primili placebo (videti odeljak 5.1).

POREMEĆAJI KOŽE I STRUKTURA NA KOŽI:

Primarna hiperhidroza aksile

U lečenju primarne aksilarne hiperhidroze, povećano neaksilarno znojenje prijavljeno je kod 4,5% pacijenata unutar jednog meseca nakon primene injekcije, bez pravila o kojim se zahvaćenim anatomskim mestima radi. Povlačenje ovih simptoma primeéno je kod oko 30% pacijenata unutar četiri meseca.

Povremeno je prijavljivana i slabost ruke (0,7%) koja je bila blaga, prolazna i nije zahtevala terapiju, a oporavak je išao bez posledica. Ovaj neželjeni događaj može se povezati sa terapijom, tehnikom primene

injekcija ili sa oba faktora. Kod povremene pojave slabosti mišića mogu se razmotriti neurološka ispitivanja. Pored toga savetuje se reevaluacija tehnike primene injekcije pre naredne primene injekcije, kako bi se obezbedila intradermalna primena injekcija.

U jednoj nekontrolisanoj bezbednosnoj studiji sa lekom Botox (50 jedinica po aksili), kod pedijatrijskih pacijenata od 12 do 17 godina (N=144) neželjene reakcije su se javile kod više od jednog pacijenta (2 pacijenta), a podrazumevale su bol na mestu primene injekcije i hiperhidrozu (neaksilarno znojenje).

Dodatne informacije

Ovaj spisak obuhvata neželjene rekacije na lek ili druge medicinski važne neželjene događaje koji su prijavljeni od kada je lek stavljen u promet, bez obzira na indikacije, i može da bude dodatak onim navedenim u odeljku 4.4 (Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka) i odeljku 4,8 (Neželjena dejstva):

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Predoziranje lekom Botox je relativan pojam i zavisi od doze, mesta primene injekcije i karakteristika tkiva. Nije bilo izveštaja o slučajevima sistemske toksičnosti koja je posledica slučajnog injektovanja leka Botox. Vrlo velike doze mogu da uzrokuju lokalnu ili udaljenu, generalizovanu i duboku neuromuskularnu paralizu.

Nije bilo prijavljenih slučajeva ingestije leka Botox.

Znaci predoziranja nisu izraženi neposredno nakon primene injekcije. U slučaju slučajnog injektovanja ili ingestije, pacijent mora biti podvrgnut medicinskoj opservaciji do nekoliko nedelja da bi se pratila pojava znakova i simptoma slabosti mišića udaljenih od mesta primene injekcije što uključuje i ptozu, diplopiju, poremećaje gutanja i govora, opštu slabost ili respiratornu insuficijenciju. Ovim pacijentima je potrebna dalja medicinska evaluacija i hitna odgovarajuća medicinska terapija, što može uključiti i hospitalizaciju,

Ako je zahvaćena muskulatura orofaringealne regije i ezofagusa, može doći do aspiracije koja može da dovede do aspiracione pneumonije. Ako respiratorni mišići postanu paralizovani, ili dovoljno oslabljeni, intubacija i veštačko disanje se moraju primenjivati sve do oporavka pacijenta i mogu prouzrokovati potrebu za traheostomom ili produženom mehaničkom ventilacijom kao dodatak opštim suportivnim merama.

Farmakoterapijska grupa: Mišićni relaksansi (miorelaksansi); ostali miorelaksansi sa perifernim delovanjem

ATC šifra: M03AX01 Mehanizam delovanja

Botulinum toksin tip A blokira periferno oslobađanje acetilholina na presinaptičkim holinergičkim nervnim završecima cepanjem SNAP-25, proteina koji obezbeđuje uspešan pristup i oslobađanje acetilholina iz vezikula koje se nalaze na nervnim završecima.

Farmakodinamsko dejstvo

Posle primene injekcije, dolazi do inicijalnog brzog vezivanja toksina, visokim afinitetom, za specifične površinske ćelijske receptore. Ovo je praćeno transferom toksina kroz plazma membranu putem endocitoze posredovane receptorima. Na kraju se toksin oslobađa u citosolu. Ovaj poslednji proces praćen je progresivnom inhibicijom oslobađanja acetilholina, što se klinički manifestuje unutar 2-3 dana, sa maksimalnim efektom koji se zapaža unutar 5-6 nedelja nakon primene injekcije. Klinički dokazi upućuju da lek Botox smanjuje bol i neurogenu inflamaciju i povećava prag bola kože na toplotu na modelu kapsaicinom indukovane trigeminalne senzibilizacije.

Oporavak nakon primene intramuskularne injekcije odvija se uobičajeno u vremenskom roku od 12 nedelja, kada se nervni završeci oporave i ponovo spoje sa motornom pločom. Nakon primene intradermalne injekcije, gde su ciljna mesta ekrine znojne žlezde efekat je trajao u proseku 7,5 meseci nakon prve injekcije kod pacijenata koji su primili 50 jedinica po aksili. Međutim, kod 27,5% pacijenata trajanje efekta bilo je godinu dana i više. Oporavak simpatičkih nervnih završetaka koji inerviraju znojne žlezde nakon primene intradermalne injekcije leka Botox nije proučavan.

Nakon primene injekcije u detruzor, lek Botox utiče na eferentne nervne puteve aktivacije detruzora inhibicijom oslobađanja acetilholina. Uz to, lek Botox može inhibirati aferentne neurotransmitere, kao i senzorne puteve.

Klinička efikasnost i bezbednost

NEUROLOŠKI POREMEĆAJI

Fokalna spastičnost donjih udova posle apopleksije

Bezbednost i efikasnost leka Botox u terapiji spasticiteta donjih udova procenjivana je u randomizovanoj, multicentričnoj, dvostruko slepoj, placebo kontrolisanoj studiji, u kojoj je učestvovalo 468 pacijenata nakon apopleksije (233 lek Botox i 235 placebo) sa spasticitetom skočnog zgloba (prema Modifikovana Ashworth- ovoj skala [Modified Ashworth Scale, MAS] skor za skočni zglob od najmanje 3), najmanje 3 meseca nakon apopleksije. Od 300 do 400 jedinica leka Botox ili placeba je primenjeno intramuskularno u, za ispitivanje obavezne mišiće, gastrocnemius, soleus i tibialis posterior, kao i u mišiće koji nisu bili obavezni za ispitivanje a koji uključuju flexor hallucis longus, flexor digitorum longus, flexor digitorum brevis, extensor hallucis i rectus femoris.

Primarni parametar praćenja je bila srednja promena MAS skora za skočni zglob u odnosu na početnu vrednost u 4. i 6. nedelji, a sekundarni parametar praćenja je bio srednji CGI (engl. Physician Global Assessment of Response) u 4. i 6. nedelji. Pokazane su statistički i klinički značajne razlike između grupe koja je primala lek Botox i placebo grupe, za primarne parametre praćenja prema MAS skoru i ključne sekundarne parametre praćenja CGI, koji su prikazani u tabeli u nastavku. Za primarne parametre praćenja srednjeg MAS skora u 4. i 6. nedelji kod pacijenata starosti 65 i više godina nije zabeleženo poboljšanje u odnosu na početnu vrednost u grupi koja je na terapiji lekom Botox u odnosu na placebo grupu, verovatno usled malog broja pacijeanta.

Primarni i glavni sekundarni parametri praćenja efikasnosti:

* Značajna razlika u odnosu na placebo (p<0,05)

Druga, dvostruko slepa, placebo kontrolisana, randomizovana, multicentrična klinička studija faze 3 je sprovedena sa odraslim pacijentima sa spastičnošću donjih udova, koja zahvata skočni zglob, nakon apopleksije. Ukupno 120 pacijenata je randomizovano da primi ili lek Botox (n=58) (ukupna doza od 300 jedinica) ili placebo (n=62). Ova studija je bila isključivo sprovedena sa japanskim pacijentima sa skorom na Modifikovanoj Ashworth skali (MAS) ≥ 3 koji su u proseku doživeli moždani udar pre 6,5 godina.

Značajno poboljšanje u poređenju sa placebo grupom uočeno je kod primarnog parametra praćenja koji se odnosi na ukupnu promenu MAS skora za skočni zglob od početka lečenja do 12. nedelje, što je izračunato pomoću površine ispod krive (PIK). Značajno poboljšanje u poređenju sa placebo grupom takođe je uočeno za srednju vrednost promene od početka lečenja u MAS skoru za skočni zglob kod individualnih kontrola nakon terapije u 4, 6. i 8. nedelji. Procenat pacijenata koji su odgovorili na terapiju (pacijenti sa najmanje 1 stepenom poboljšanja) takođe je bio značajno veći nego kod pacijenata koji su primali placebo prilikom ovih kontrola.

Terapija lekom Botox takođe je povezana sa značajnim poboljšanjem kliničkog opšteg utiska ispitivača (CGI) o funkcionalnoj nepokretnosti (sekundarni parametar praćenja, nema multiplikovanog podešavanja) u poređenju sa placebom. Nije došlo do klinički značajnog poboljšanja u funkciji koja je izmerena pomoću skale procene lekara - Physician’s Rating Scale (PRS) i brzinom hoda.

Rezultati iz faze 3 kliničke studije prikazani su u tabeli u nastavku:

Primarni i glavni sekundarni parametri praćenja efikasnosti:

*Pacijenti sa najmanje 1 stepenom poboljšanja MAS skora od početka lečenja Konzistentan odgovor uočen je kod ponovljene primene terapije.

Hronična migrena

Lek Botox blokira oslobađanje neurotransmitera koji su povezani sa genezom bola. Mehanizam delovanja leka Botox na ublažavanje simptoma hronične migrene nije u potpunosti utvrđen. Pretkliničke i kliničke farmakodinamske studije sugerišu da lek Botox blokira perifernu senzibilizaciju, te na taj način verovatno inhibira i centralnu senzibilizaciju.

U tabeli u nastavku su prikazani glavni rezultati dobijeni u objedinjenim analizama efikasnosti terapije nakon dve primene leka Botox u razmaku od 12 nedelja u dve kliničke studije faze 3 sa pacijentima koji imaju hroničnu migrenu, a koji su u periodu od 28 dana na početku terapije imali najmanje 4 epizode migrene i 15 i više dana sa glavoboljom (sa najmanje 4 sata konstantne glavobolje) i sa najmanje 50% dana sa glavoboljom koja jeste migrena/verovatno jeste migrena:

Mada studije ne mogu da pokažu razliku u podgrupama, terapijsko dejstvo bilo je manje u podgrupama muških pacijenata (N=188) i pacijenata koji nisu bele rase (N= 137) nego u ukupnoj populaciji u studiji.

POREMEĆAJI MOKRAĆNE BEŠIKE

Prekomerno aktivna mokraćna bešika

Dve dvostruko slepe, placebo kontrolisane, randomizovane multicentrične studije, u trajanju od 24 nedelje u okviru faze 3 kliničkih ispitivanja sprovedene su kod pacijenata sa prekomerno aktivnom bešikom sa simptomima urinarne inkontinencije, hitnosti i učestalosti mokrenja. Bilo je uključeno ukupno 1105 ispitanika čiji simptomi nisu uspešno lečeni najmanje jednim antiholinergičkim lekom (neadekvatan odgovor ili nepodnošljiva neželjena dejstva). Ovi ispitanici su randomizovani kako bi primili ili 100 jedinica leka Botox (n=557) ili placebo (n=548).

U obe studije, primećena su značajna poboljšanja pri primeni leka Botox (100 jedinica) u poređenju sa placebom, u odnosu na početno stanje, u učestalosti epizoda urinarne inkontinencije, u primarnoj vremenskoj tački u 12. nedelji (početno stanje je bilo 5,49 za lek Botox i 5,39 za placebo) uključujuči i procenat svih ispitanika. Korišćenjem Tretman Benefit Scale, procenat ispitanika sa pozitivnim odgovorom na terapiju (njihovo stanje je bilo ocenjeno kao "značajno poboljšano" ili "poboljšano") bio je značajno veći u grupi sa lekom Botox u odnosu na placebo grupu u obe studije. Značajna poboljšanja u odnosu na placebo su takođe primećena i kod dnevne frekvencije mokrenja, hitnosti i epizoda noćnog mokrenja. Zapremina urina pri mokrenju je takođe bila značajno veća. Značajna poboljšanja su uočena u svim simptomima prekomerno aktivne mokraćne bešike od 2. nedelje.

Takođe, primećena su značajna poboljšanja, u poređenju sa placebom, kod pacijenata kod kojih je izmeren kvalitet života u vezi sa posebnim zdravstvenim stanjem uslovljenim inkontinencijom (merenje obavljeno pomoću Upitnika o kvalitetu žiovota ispitanika koji boluju od inkontinencije, engl. Incontinence Quality of Life, I-QOL), (obuhvatajući izbegavanje i ograničenja u ponašanju, psihosocijalni uticaj i osećanje stida u društvenom okruženju) i King’s Health Questionnaire (KHQ) (obuhvatajući uticaj inkontinencije, ulogu ograničenja, socijalna ograničenja, fizička ograničenja, lične odnose, emocije, spavanje/energija i ozbiljnost/način suočavanja).

Nije bilo razlike u efikasnosti terapije lekom Botox između ispitanika ≥ 65 godina u poređenju sa pacijentima < 65 godina.

Rezultati iz objedinjenih osnovnih istraživanja predstavljeni su u tabeli u nastavku:

Primarni i sekundarni parametri praćenja efikasnosti na početku terapije i promene od početnih vrednosti u objedinjenim pivotalnim studijama:

* Procenat suvih pacijenata (koji nemaju inkontinenciju) tokom 12. nedelje bio je 27,1% kod grupe koja je primila lek Botox i 8,4% kod placebo grupe. Procenat koji je postigao najmanje 75% i 50% smanjenja epizoda urinarne inkontinencije od početka terapije bio je 46,0% i 60,5% u grupi koja je primila lek Botox, u poređenju sa 17,74% i 31,0% u placebo grupi.

a Ko- primarni parametri praćenja efikasnosti

b Sekundarni parametri praćenja efikasnosti

c Prethodno definisana minimalna značajna promena od vrednosti na početku terapije bila je +10 bodova i -5 bodova za KHQ.

Medijana trajanja odgovora posle terapije lekom Botox, zasnovana na zahtevu pacijenata da se ponovi primena terapije, bila je 166 dana (~24 nedelje). Medijana trajanja odgovora, na osnovu zahteva pacijenata za ponovnim lečenjem, kod pacijenata koji su nastavili lečenje u otvorenom produžetku ispitivanja i koji su primili terapiju samo lekom Botox 100 jedinica (n=438), bila je 212 dana (~30 nedelja).

Iako je samo ograničen broj pacijenata starosti <40 godina (n=88, 8,0%), ne-bele rase (n=101, 9,1%) i muškaraca (n=135, 12,2%) ispitivan u dve kliničke studije faze 3, podaci iz ovih podgrupa su podržavali pozitivan efekat lečenja.Veća incidenca neželjenih događaja urinarne retencije, rezidualnog volumena urina i poliakiurije je primećena kod muškaraca u odnosu na žene.

Ko-primarni parametri praćenja efikasnosti na početku terapije i promene od početnih vrednosti kod muškaraca (objedinjene pivotalne studije):

Ukupno 839 pacijenata procenjeno je u dugoročnoj, otvorenoj ekstenziji studije (n=758 žena, n=81 muškaraca). Za sve parametre praćenja efikasnosti, pacijenti su imali konzistentan odgovor sa ponovljenim primenama terapije. U podgrupi od 345 pacijenata (n=316 žena, n=29 muškaraca), koji su završili 12 nedelja primene terapije 3. ciklusa, srednja smanjenja dnevne učestalosti urinarne inkontinencije su bila: -3,07, -3,49 i -3,49 epizode u 12. nedelji posle prve, druge i treće terapije lekom Botox 100 jedinica, respektivno. Odgovarajuće proporcije pacijenata sa pozitivnim odgovorom na lečenje prema Treatment Benefit Scale bile su: 63,6%, 76,9% i 77,3%, respektivno.

Nijedan od 615 pacijenata čiji su uzorci analizirani u ovim pivotalnim istraživanjima, nije razvio neutrališuća antitela. Kod pacijenata čiji su uzorci analizirani u pivotalnim ispitivanjima faze 3 i otvorenim produžecima ispitivanja, neutrališuća antitela razvila su se kod 0 od 954 pacijenta (0,0%) nakon što su primili doze leka Botox 100 jedinica, kao i kod 3 od 260 pacijenata (1,2%) nakon što su primili najmanje jednu dozu od 150

jedinica. Jedan od ta tri pacijenta je i dalje je osećao kliničku korist lečenja. U poređenju sa ukupnom populacijom koja je lečena lekom Botox, kod pacijenata koji su razvili neutrališuća antitela generalno je terapijski odgovor trajao kraće te su posledično češće primali terapiju (videti odeljak 4.4).

Urinarna inkontinencija usled neurogene hiperaktivnosti detrusora

Pivotalne kliničke studije faze 3

Dve dvostruko slepe, placebo kontrolisane, randomizovane multicentrične kliničke studije faze 3 sprovedene su kod pacijenata sa urinarnom inkontinencijom usled neurogene hiperaktivnosti detrusora koji su ili sponatano praznili mokraćnu bešiku ili su koristili kateter. Bilo je uključeno ukupno 691 pacijenata sa povredom kičmene moždine ili pacijenata sa multiple sklerozom, koji nisu adekvatno lečeni sa najmanje jednim antiholinergičnim lekom. Ovi pacijenti su randomizovani kako bi primili ili 200 jedinica leka Botox (n=227), 300 jedinica leka Botox (n=223) ili placebo (n=241).

U obe studije faze 3 primećena su značajna poboljšanja u poređenju sa placebom kod promene primarnog parametra efikasnosti u odnosu na početno stanje, u nedeljnoj učestalosti epizoda inkontinencije, u korist leka Botox (200 jedinica i 300 jedinica) gledano od primarne vremenske tačke za praćenje efikasnosti u 6. nedelji, uključujuči i procenat suvih pacijenata. Primećena su značajna poboljšanja urodinamičkih parametara koji obuhvataju maksimalno povećanje cistometrijskog kapaciteta i smanjenje najvišeg stepena pritiska mokraćne bešike za vreme prve nevoljne kontrakcije mišića mokraćne bešike. Takođe, primećena su značajna poboljšanja, u poređenju sa placebom, kod pacijenata kod kojih je izmeren kvalitet života u vezi sa posebnim zdravstvenim stanjem uslovljenim inkontinencijom (merenje obavljeno pomoću Upitnika o kvalitetu života pacijenata koji boluju od inkontinencije, engl. Incontinence Quality of Life, I-QOL), obuhvatajući izbegavanje graničnog ponašanja, psihosocijalni uticaj i osećanje stida u društvenom okruženju. Nisu prikazane dodatne koristi od leka Botox 300 jedinica u odnosu na 200 jedinica, a primećen je povoljniji bezbednosni profil leka Botox od 200 jedinica.

Rezultati iz objedinjenih pivotalnih studija predstavljeni su u tabeli u nastavku:

Primarni i sekundarni parametri praćenja na početku terapije i promene u odnosu na početne vrednosti u objedinjenim pivotalnim studijama:

* Procenat suvih pacijenata (koji nemaju inkontinenciju) tokom cele šeste nedelje bio je 37% kod grupe koja je primila 200 jedinica leka Botox i 9% kod placebo grupe. Proporcije koje su postgle 75% smanjenja epizoda inkontinencije od početka terapije bile su 63%, odnosno 24%. Proporcije koje su postgle najmanje 50% smanjenja u odnosu na početno stanje bile su 76%, odnosno 39%.

a Primarni parametar praćenja

b Sekundarni parametar praćenja

c I-QOL skala ukupnog skora u rasponu od 0 (maksimalni problemi) do 100 (uopšte nema problema).

d U pivotalnim studijama, unapred određena minimalna značajna razlika (MID) za I-QOL ukupni skor bila je 8 poena na osnovu MID procena od 4-11 poena kod pacijenata koji boluju od neurogene hiperaktivnosti detrusora.

Medijana trajanja odgovora u dve pivotalne studije, zasnovana na zahtevu pacijenata da se ponovi terapija, bila je 256-295 dana (36-42 nedelja) za grupu koja je primila dozu od 200 jedinica u poređenju sa 92 dana (13 nedelja) kod placebo grupe. Medijana trajanja odgovora, na osnovu zahteva pacijenata za ponovnim lečenjem, kod pacijenata koji su nastavili lečenje u otvorenom produžetku ispitivanja i koji su primili terapiju samo lekom Botox 200 jedinica (n=174), bila je 253 dana (~36 nedelja).

Za parametre praćenja efikasnosti, pacijenti su imali stalan odgovor na ponovljenu terapiju.

Nijedan od 475 pacijenata sa neurogenom hiperaktivnošću detrusora, čiji su uzorci analizirani u ovim pivotalnim studijama, nije razvio neutrališuća antitela. Kod pacijenata kod kojih su analizirani uzorci u programu razvoja leka (uključujući i otvorenu ekstenziju studije), neutračišuća antitela su se javila kod 3 od 300 pacijenata (1,0%) koji su primili terapiju samo lekom Botox 200 jedinica i kod 5 od 258 pacijenata (1,9%) nakon primene najmanje jedne doze od 300 jedinica. Četiri od ovih 8 pacijenata su i dalje osećali kliničku korist lečenja. U poređenju sa ukupnom populacijom koja je lečena lekom Botox, kod pacijenata koji su razvili neutrališuća antitela generalno je terapijski odgovor trajao kraće te su posledično češće primali terapiju (videti odeljak 4.4).

Studija nakon stavljanja leka u promet

Placebo kontrolisana, dvostruko slepa studija nakon stavljanja leka u promet je sprovedena sa pacijentima sa multiplom sklerozom (MS) i urinarnom inkontinencijom usled neurogene prekomerne aktivnosti detrusora, a koji nisu adekvatno lečeni sa najmanje jednim antiholinergikom i nisu kateterizovani na početku studije. Ovi pacijenti su randomizovani da prime ili 100 jedinica leka Botox (n=66) ili placebo (n=78).

Značajna poboljšanja u poređenju sa placebom kod promene primarnog parametra efikasnosti u odnosu na početno stanje u dnevnoj učestalosti epizoda inkontinencije su prijavljeni za lek Botox (100 jedinica) u primarnoj vremenskoj tački za praćenje efikasnosti u 6. nedelji, uključujući i procenat suvih pacijenata. Primećeno je značajno poboljšanje u urodinamskim parametrima i upitniku o kvalitetu života pacijenata koji boluju od inkontinencije (engl. Incontinence Quality of Life questionnaire (I-QOL)), obuhvatajući izbegavanje graničnog ponašanja, psihosocijalni uticaj i osećanje stida u društvenom okruženju.

Rezultati studije nakon stavljanja leka u promet su prikazani u nastavku:

Primarni i sekundarni parametri praćenja na početku terapije i promena u odnosu na početnu vrednosti u studiji nakon stavljanja leka u promet za Botox 100 jedinica, kod pacijenata sa MS koji nisu kateterizovani na početku:

* Procenat suvih pacijenata (bez inkontinencije) tokom 6. nedelje je bio 53,0% (grupa koja je primila lek Botox 100 jedinica) i 10,3% (placebo)

a Primarni parametar praćenja

b Sekundarni parametri praćenja

c I-QOL skala ukupnog skora je u rasponu od 0 (maksimalni problemi) do 100 (bez problema).

d Unapred određena minimalna značajna razlika (MID) za I-QOL ukupni skor je bila 11 poena na osnovu MID procene od 4-11 poena primećena je kod pacijenata koji boluju od neurogene prekomerne aktivnosti detrusora.

Medijana trajanja odgovora, na osnovu zahteva pacijenata za ponovnim lečenjem je bila 362 dana (~52 nedelje) za grupu koja je primala dozu od 100 jedinica leka Botox, , u poređenju sa 88 dana (~13 nedelja) kod placebo grupe.

POREMEĆAJI KOŽE I STRUKTURA NA KOŽI

Primarna hiperhidroza aksile

Dvostruko slepo, multicentrično kliničko ispitivanje sprovedeno kod pacijenata sa perzistetnom bilateralnom hiperhidrozom aksile, sa definisanom početnom gravimetrijskom merom od najmanje 50 mg spontanog znojenja u svakoj aksili u roku od pet minuta pri sobnoj temperature, u fazi mirovanja. Ukupno 320 pacijenata je randomizovano tako da prime ili 50 jedinica leka Botox (N=242) ili placebo (N=78). Odgovor

na terapiju je bio definisan tako što su ispitanici pokazali da imaju najmanje 50% manje znojenja od početka terapije. Prema primarnom parametru praćenja 4 nedelje posle injektovanja, stopa odgovora u Botox grupi bila je 93,8% u poređenju sa 35,9% kod placebo grupe (p 0,001). Incidenca odgovora među pacijentima koji su primili lek Botox nastavila je bude značajno veća (p<0,001) nego kod ispitanika u placebo grupi na svim vremenskim tačkama nakon terapije sve do 16. nedelje.

Otvorena studija koja je usledila, obuhvatila je 207 odgovarajućih pacijenata koji su primili do 3 terapije lekom Botox. Ukupno, 174 pacijenata je završilo kompletno dve studije zajedno u trajanju od 16 meseci (4 meseca dvostruko slepe kliničke studije i 12 meseci nastavka istraživanja otvorenog tipa). Incidenca kliničkog odgovora u 16. nedelji nakon prve terapije (n=287), druge (123) i treće (n=30) bila je 85,0%, 86,2% i 80%. Srednje trajanje efekta zasnovanog na kombinovanoj jednoj dozi i nastavku ispitivanja otvorenog tipa bilo je 7,5 meseci nakon prve primene terapije, međutim za 27,5% pacijenata trajanje efekta bilo je godinu dana i duže.

Postoji ograničeno kliničko iskustvo u vezi sa upotrebom leka Botox kod primarne hiperhidroze aksile kod dece uzrasta između 12 i 18 godina. Jednogodišnja bezbednosna nekontrolisana studija sa ponovljenim dozama sprovedena je kod američkih pedijatrijskih pacijenata uzrasta 12 do 17 godina (n=144) sa teškim oblikom primarne hiperhidroze aksile. Ispitanici su uglavnom bile devojčice (86,1%) i pacijenti bele rase (82,6%). Ispitanici su primali dozu od 50 jedinica po aksili za ukupnu dozu od 100 jedinica po pacijentu po terapiji. Međutim, nije sprovedena nijedna studija o doziranju kod adolescenata, tako da ne može da se da preporuka u vezi sa doziranjem leka. Efikasnost i bezbednost primene leka Botox u ovoj grupi nisu utvrđeni.

Opšte karakteristike aktivne supstance

Ispitivanja distribucije na pacovima ukazuju na sporu mišićnu difuziju 125I-botulinum neurotoksin A kompleksa u mišiću gastroknemiusu po ubrizgavanju, posle čega sledi brzi sistemski metabolizam i urinarna ekskrecija. Količina radiokativno obeleženog materijala u mišiću pokazala je poluvreme eliminacije od oko 10 sati. Na mestu primene, radiokativnost je bila vezana za velike proteinske molekule, dok je u plazmi bila vezana za male molekule, što govori o brzom sistemskom metabolizmu supstrata. U roku od 24 sata od primene 60% radioaktivnosti je izlučeno urinom. Toksin najverovatnije metabolizuju proteaze, a molekulske komponente se recikliraju preko normalnih metaboličkih puteva.

Klasična ispitivanja resorpcije, distribucije, biotransformacije i eliminacije aktivne supstance nisu rađene zbog same prirode proizvoda.

Osobine kod pacijenata

Veruje se da dolazi do neznatne sistemske distribucije terapijskih doza leka Botox. Klinička ispitivanja koja su koristila elektromiografske tehnike na pojedinačnom vlaknu pokazala su povećanu elektrofiziološku neuromišićnu aktivnost u mišićima koji su udaljeni od mesta ubrizgavanja, ali bez bilo kakvih kliničkih znakova i simptoma.

Reproduktivne studije

Kada su intramuskularne injekcije leka Botox primenjivane na skotnim miševima, pacovima i kunićima, i to tokom perioda organogeneze, najviša doza prilikom čije primene nisu zabeležena neželjena dejstva (engl. No Observed Adverse Effect Level, NOAEL) iznosila je 4, 1 i 0,125 jedinica/kg (redom za miševe, pacove i kuniće). Veće doze su praćene smanjivanjem telesne mase fetusa i/ili usporenom osifikacijom, a kod kunića je dolazilo i do pobačaja.

Plodnost i reprodukcija

Reproduktivni NOEL (engl. No Observed Effect Level) koji prati primenu leka Botox bio je 4 jedinice/kg kod mužjaka pacova i 8 jedinica/kg kod ženki pacova. Veće doze su bile povezane sa smanjenjem plodnosti zavisnim od doze. Došlo je do oplođenja, nije bilo neželjenih reakcija na broj ili mogućnost preživljavanja embriona začetih od lečenih mužjaka ili ženki pacova.

Druga ispitivanja

Uz reproduktivnu toksikologiju, obavljena su sledeće preklinička ispitivanja bezbednosti leka Botox: akutna toksičnost, toksičnost nakon ponovljenih doza, lokalna podnošljivost, mutagenost, antigenost, kompatibilnost sa humanom krvlju. Ova ispitivanja nisu otkrila specifičan rizik za ljude pri primeni klinički propisanih doza. U terapiji donjih ekstremiteta pedijatrijskih pacijenata, maksimalna kumulativna doza u intervalu od 3 meseca obično ne treba da prelazi 6,0 jedinica/kg telesne mase ili 200 jedinica, šta god da je manje. Objavljene intramuskularne LD50 doze kod mladih majmuna su 39 jedinica/kg.

Nije primećena sistemska toksičnost nakon davanja jedne injekcije unutar mišića mokraćne bešike od <50 jedinica/kg leka Botox kod laboratorijskih pacova. Da bi se simuliralo nepažljivo davanje injekcije, jedna doza leka Botox (~7 jedinica/kg) ubrizgana je u prostatni mokraćni kanal i blizu rektuma, semene vezikule i zida mokraćne bešike ili u matericu majmuna (~3 jedinice/kg), bez neželjenih kliničkih dejstava. U studiji koja je ispitivala dejstvo ponovljene doze davanja injekcije unutar mokraćne bešike nakon 9 meseci (4 injekcije), primećena je pojava ptoze kod doze od 24 jedinica/kg, a smrtnost je zabeležena kod doza ≥24 jedinica/kg. Degeneracija/regeneracija mišićnog vlakna je zabeležena kod skeletnih mišića životinja kojima je data doza od 24 jedinica/kg i više. Ove miopatske promene se smatraju sekundarnim dejstvom sistemske izloženosti leku. Pored toga, degeneracija mišićnog vlakna primećena je kod jedne životinje pri dozi od 12 jedinica/kg. Oštećenje je kod ove životinje po ozbiljnosti bilo minimalno i smatralo se da nije u vezi ni sa jednom kliničkom manifestacijom. Ne može se sa sigurnošću utvditi da li je bilo povezano sa terapijom lekom Botox. Doza od 12 jedinica/kg odgovara trostruko većoj izloženosti leku Botox nego kliničke doze od

200 jedinica za urinarnu inkontinenciju usled neurogene hiperaktivnosti mokraćne bešike (na osnovu podataka dobijenih kod osobe koja ima 50 kg).

Albumin, humani; Natrijum-hlorid.

U odsustvu ispitivanja inkompatibilnosti, ovaj lek se ne sme mešati sa drugim lekovima.

Rok upotrebe neotvorenog leka: 3 godine

Rok upotrebe nakon rastvaranja: 24 sata, na temperaturi od 2°C do 8°C.

Sa mikrobiološke tačke gledišta, pripremljeni rastvor treba upotrebiti odmah. Ukoliko se ne upotrebi odmah, vreme i uslovi čuvanja su odgovornost korisnika i ne smeju biti duži od 24 sata na temperaturi od 2°C do 8°C ako rekonstitucija nije sprovedena u validiranim aseptičnim uslovima.

Čuvati u frižideru (na temperaturi od 2°C do 8°C) ili u zamrzivaču (na temperaturi od -5°C do -20°C). Za uslove čuvanja nakon rekonstitucije leka, videti odeljak 6.3.

Unutrašnje pakovanje je bočica od borosilikatnog stakla tip I zapremine 10 mL, zatvorena čepom od hlorbutil gume i aluminijumskom kapicom sa zaštitnim plastičnim flip-off poklopcem, koja sadrži 100 Allergan jedinica botulinum toksina* tip A.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 1 staklena bočica i Uputstvo za lek.

Dobra je praksa da se rekonstitucija praška iz bočice i priprema šprica vrše iznad plastificiranih papirnih ubrusa kako bi upili eventualno prosutu tečnost.

Za rekonstituciju leka Botox koristi se samo sterlni fiziološki rastvor bez konzervansa (0,9% rastvor za injekciju natrijum-hlorida). Pripremiti odgovarajuću količinu rastvarača u špricu (videti odeljak 4.2).

S obzirom da se lek Botox denaturiše stvaranjem mehurića ili snažnim mućkanjem, rastvarač treba injektovati lagano u bočicu. Odbaciti bočicu ukoliko vakuum ne uvuče rastvarač u bočicu. Rekonstituisani rastvor je bistar do slabo žut, opalescentan rastvor, bez mehaničkih onečišćenja.. Rekonstituisani rastvor se mora vizuelno ispitati da li je bistar i da nema čestica pre upotrebe. Kada je rekonstituisan u bočici, lek Botox se može čuvati u frižideru (na temperaturi od 2°C do 8°C) najviše 24 sata pre upotrebe. Datum i vreme rastvaranja moraju biti označeni na nalepnici bočice. Kada se lek Botox u špricu još više razblaži radi ubrizgavanja u detruzor, rastvor se mora upotrebiti odmah.

Lek Botox je namenjen za jednokratnu upotrebu i sav neupotrebljeni rastvor se mora baciti. Za bezbedno odlaganje, neupotrebljeni ostatak u bočici treba rekonstituisati sa malom količinom vode i autoklavirati. Upotrebljene bočice, špricevi, prosuta tečnost i sav drugi odpadni materijal tokom pripreme leka i nakon primene moraju se autoklavirati ili se ostatak leka Botox mora inaktivisati upotrebom razblaženog hipohloridnog rastvora (0,5%) tokom 5 minuta.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Lek Botox sadrži aktivnu supstancu botulinum toksin tip A.

Lek Botox je mišićni relaksans koji se koristi za lečenje brojnih stanja organizma. Sadrži aktivnu supstancu botulinum toksin tip A i primenjuje se putem intramuskularne/intradermalne injekcije u mišiće, zid mokraćne bešike ili duboko u kožu. Deluje tako što delimično blokira nervne impulse prema mišićima u koje se ubrizgava i smanjuje prekomerno grčenje tih mišića.

Kada se ubrizga u kožu, lek Botox deluje na znojne žlezde i smanjuje količinu proizvedenog znoja.

Kada se ubrizga u zid mokraćne bešike, lek Botox deluje na mišić mokraćne bešike tako što smanjuje oticanje urina (nekontrolisano pražnjenje mokraćne bešike, urinarnu inkontinenciju).

U slučaju hronične migrene, smatra se da lek Botox može da blokira signale bola što indirektno blokira razvoj migrene. Međutim, način na koji lek Botox deluje kod hronične migrene nije u potpunosti utvrđen.

• Lek Botox se ubrizgava direktno u mišiće i primenjuje se za lečenje sledećih stanja:
• Kod dece uzrasta dve godine ili starije sa cerebralnom paralizom, koja mogu da hodaju, lek Botox se koristi za regulisanje deformiteta stopala koje je nastalo zbog dugotrajnih mišićnih grčeva u nogama.
• Dugotrajni mišićni grčevi ručnog zgloba i šake kod odraslih pacijenata koji su imali moždani udar.
• Dugotrajni mišićni grčevi skočnog zgloba i stopala kod odraslih pacijenata koji su imali moždani udar;
• Dugotrajni mišićni grčevi očnih kapaka i lica kod odraslih pacijenata;
• Dugotrajni mišićni grčevi vrata i ramena kod odraslih pacijenata;
• Lek Botox se koristi da se smanje simptomi hronične migrene kod odraslih pacijenata koji imaju glavobolje 15 ili više dana svakog meseca, od kojih je najmanje 8 dana sa migrenom i koji ne reaguju adekvatno ili ne pokazuju zadovoljavajući odgovor na preventivno lečenje migrene.

Hronična migrena je bolest koja utiče na nervni sistem. Pacijentima se obično javljaju glavobolje koje su često praćene prekomernom osetljivošću na svetlost, jake zvuke ili prijatne/neprijatne mirise, kao i mučninom i/ili povraćanjem. Ove glavobolje se javljaju 15 ili više dana svakog meseca.

• Kada se ubrizgava u zid mokraćne bešike, lek Botox deluje na mišić mokraćne bešike tako što smanjuje oticanje urina (nekontrolisano pražnjenje mokraćne bešike, urinarna inkontinencija) i reguliše sledeća stanja kod odraslih:
• prekomernu aktivnost mokraćne bešike sa oticanjem urina, iznenadni nagon da se isprazni mokraćna bešika i potreba da se ide u toalet više puta nego što je uobičajeno, kada je odgovor na drugi lek (koji se zove antiholinergik) neadekvatan;
• oticanje urina usled problema sa mokraćnom bešikom kod pacijenata koji suimali povredu kičmenog stuba ili boluju od multiple skleroze.

• ste alergični (preosetljivi) na botulinum toksin tip A ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6);
• je mesto predviđeno za primenu injekcije inficirano;
• se lečite od nekontrolisanog pražnjenja mokraćne bešike, i imate ili infekciju mokraćnih puteva ili je

došlo do iznenadne nemogućnosti pražnjenja mokraćne bešike (i nije postavljen kateter);

• se lečite od nekontrolisanog pražnjenja bešike i niste spremni da počnete da koristite kateter ako je potrebno.

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa Vašim lekarom ili farmaceutom pre nego što primenite lek Botox:

• ukoliko ste ikada imali tegobe sa gutanjem ili vam se slučajno desilo da hrana ili tečnost dospe u pluća, posebno ako treba lečiti dugotrajne mišićne grčeve u vratu i ramenima;
• ukoliko imate više od 65 godina i imate druge ozbiljne bolesti;
• ukoliko imate bilo koji drugi poremećaj mišića ili neku hroničnu bolest koja zahvata mišiće (kao što su mijastenija gravis ili Eaton Lambert –ov sindrom);
• ukoliko imate bilo koje oboljenje koje zahvata nervni sistem (kao što su amiotrofična lateralna skleroza ili motorna neuropatija);
• ukoliko imate značajnu slabost ili oštećenje mišića u koje lekar treba da primeni injekciju;
• ukoliko ste imali hiruršku intervenciju ili povredu koje su mogle da dovedu do neke promene u mišiću gde treba da se primeni injekcija;
• ukoliko ste ranije imali problema kada ste primali injekcije (kao što je nesvestica);
• ukoliko imate zapaljenje mišića ili kože na mestu gde lekar treba da primeni injekciju;
• ukoliko imate kardiovaskularno oboljenje (bolesti srca ili krvnih sudova);
• ukoliko bolujete ili ste ikada imali epileptički napad;
• ukoliko imate oboljenje očiju koje se zove glaukom zatvorenog ugla (visok pritisak u oku) ili su vam rekli da ste pod velikim rizikom da vam se razvije ovaj tip glaukoma;
• ukoliko uskoro treba da vas leče zbog prekomernog pražnjenja mokraćne bešike i ako ste muškarac sa znacima i simptomima urinarne opstrukcije, kao što su poteškoće pri pražnjenju ili slab i isprekidan mlaz.

Posle primene leka Botox

Vi ili Vaš negovatelj obavezno se odmah obratite lekaru i potražite medicinsku pomoć ukoliko se pojave:

• otežano disanje, gutanje ili govor;
• koprivnjača, otok, uključujući otok lica, grla, zviždanje u grudima, osećaj nesvestice ili otežano disanje (mogući simptomi ozbiljne alergijske reakcije);

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa svojim lekarom ili farmaceutom pre nego što primite lek Botox.

Kao i kod primene bilo koje injekcije, moguće je da u ovom postupku dođe do infekcije, bola, pojave otoka, peckanja i utrnulost, smanjene osetljivosti kože, osetljivost, crvenila, krvarenja/pojave modrica na mestu primene injekcije i sniženja krvnog pritiska ili nesvestice; ovo može biti posledica bola i/ili nelagodnosti povezanih sa primenom injekcije..

Neželjene reakcije, verovatno povezane sa širenjem toksina od mesta primene leka, prijavljene su kod botulinum toksina (npr. slabost mišića, otežano gutanje ili zapadanje hrane ili tečnosti u disajne puteve). Ove neželjene reakcije mogu biti blage do teške, mogu zahtevati lečenje, a u nekim slučajevima mogu imatii i smrtni ishod.

Ovo je posebno rizično za pacijente koji imaju bolest zbog koje su podložni ovim simptomima.

Prijavljene su teške i/ili trenutne alergijske reakcije, čiji simptomi mogu uključivati koprivnjaču, otok lica ili grla, nedostatak vazduha, zviždanje u grudima i nesvesticu. Prijavljene su i odložene alergijske reakcije (serumska bolest), koje mogu uključivati simptome poput povišene telesne temperature, bolova u zglobovima i osip na koži.

Kod pacijenata lečenih lekom Botox primećene su i neželjene reakcije povezane sa kardiovaskularnim sistemom, uključujući nepravilne otkucaje srca i srčane udare, ponekad sa smrtnim ishodom. Međutim, neki od ovih pacijenata su u anamnezi imali faktore rizika za srčane bolesti.

Kod odraslih pacijenata i dece lečenih lekom Botox prijavljeni su epileptički napadi, uglavnom kod pacijenata koji su skloniji epileptičkim napadima. Nije poznato da li je uzrok tih napada lek Botox. Epileptički napadi prijavljeni kod dece javili su se uglavnom kod dece koja boluju od cerebralne paralize i koja su lečena zbog trajnih mišićnih grčeva nogu.

Ukoliko primate injekcije leka Botox previše često ili su doze prevelike, možete osetiti slabost u mišićima i neželjene reakcije povezane sa širenjem toksina ili vaš organizam može početi da stvara antitela, što može smanjiti efikasnost leka Botox.

Kada se lek Botox koristi u lečenju stanja koje nije navedeno u ovom uputstvu, može doći do ozbiljnih reakcija, posebno kod pacijenata koji su već imali pojavu otežanog gutanja ili su izrazito iscrpljeni.

Ukoliko niste fizički aktivni duže vreme pre primene leka Botox, nakon primene terapije treblo bi postepeno da pojačavate fizičku aktivnost.

Malo je verovatno da će ovaj lek poboljšati opseg pokreta zglobova koji su okruženi mišićima koji su izgubili mogućnost istezanja.

Lek Botox ne sme se koristi kada se leče dugotrajni mišićni grčevi skočnog zgloba kod pacijenata posle moždanog udara, ako se ne očekuje da će rezultirati poboljšanjem funkcije (npr. hodanja) ili simptoma (npr. bola) ili da pomogne kod opšte nege pacijenta. Ukoliko ste imali moždani udar pre više od 2 godine ili ukoliko je mišićni grč članka manje ozbiljan, poboljšanja povezana sa aktivnostima kao što su hodanje mogu biti ograničena. Kod pacijenata koji imaju predispoziciju za pad, lekar će proceniti da li je ova terapija odgovarajuća.

Lek Botox sme isključivo da se koristi u terapiji mišićnih grčeva skočnog zgloba i stopala posle moždanog udara nakon procene zdravstvenog radnika sa iskustvom u rehabilitaciji pacijenata posle moždanog udara.

Kada se lek Botox primenjuje u lečenju dugotrajnih mišićnih grčeva očnog kapka, može dovesti do smanjenja učestalosti treptanja, što može oštetiti površinu vaših očiju. Da bi se ovo sprečilo, možda će vam biti potrebna odgovarajuća terapija: kapi, masti za oči, meka kontaktna sočiva ili zaštitna pokrivka koja zatvara oko. Vaš lekar će Vas obavestiti ukoliko je ovo potrebno.

Kada se lek Botox koristi za regulisanje nekontrolisanog pražnjenja bešike, Vaš lekar će Vam propisati lekove antibiotike koje ćete uzimati pre i posle terapije lekom Botox radi sprečavanja infekcije mokraćnih puteva.

Potrebno je da ponovo posetite lekara oko 2 nedelje nakon primene injekcije, ukoliko niste imali kateter pre primene injekcije. Biće potrebno da ispraznite mokraćnu bešiku kako bi izmerio zapreminu urina koja je ostala u Vašoj mokraćnoj bešici, koristeći ultrazvuk. Vaš lekar će odlučiti da li je potrebno da se ponovi isto ispitivanje u toku narednih 12 nedelja Morate se obratiti Vašem lekaru ukoliko u bilo kom trenutku ne budete mogli da ispraznite mokraćnu bešiku jer je možda potebno da počnete da koristite kateter. Oko jedne trećine pacijenata sa nekontrolisanim pražnjenjem bešike zbog problema vezanih sa povredom kičmene moždine ili multipl sklerozom, koji nisu pre lečenja koristili kateter za oticanje urina, mogu imati potrebe da koriste kateter nakon terapije. Kod pacijenata sa nekontrolisanim pražnjenjem bešike zbog prekomerne aktivnosti bešike, približno 6 od 100 pacijenata može imati potrebe da koristi kateter nakon terapije.

Drugi lekovi i lek Botox

Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove.

Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ukoliko:

• uzimate antibiotike (za lečenje infekcija), antiholinesterazne lekove ili mišićne relaksanse. Neki od ovih lekova mogu pojačati delovanje leka Botox
• ste nedavno primali lek koji sadrži neki botulinum toksin (aktivna supstanca leka Botox), jer može doći do pojačanog delovanja leka Botox
• uzimate antitrombocitne lekove (aspirin ili slično) i/ili antikoagulanse (lekove protiv zgrušavanja krvi)

Trudnoća, dojenje i plodnost

Primena leka Botox se ne preporučuje tokom trudnoće kao ni ženama u reproduktivnom periodu koje ne koriste efikasne mere kontracepcije, osim ukoliko je to neophodno. Lek Botox se ne preporučuje ženama koje doje.

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu za savet pre nego što primite ovaj lek.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Lek Botox može izazvati vrtoglavicu, pospanost, zamor ili probleme sa vidom. Ukoliko osetite neki od ovih simptoma, nemojte upravljati vozilima ili rukovati mašinama. Ukoliko niste sigurni, pitajte Vašeg lekara za savet.

Uvek uzimajte ovaj lek tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš lekar ili farmaceut. Ukoliko niste sigurni proverite sa Vašim lekarom ili farmaceutom.

Lek Botox mogu primenjivati isključivo lekari sa iskustvom i koji su posebno obučeni za primenu ovog leka.

Lek Botox isključivo sme da Vam se propiše ukoliko vam je neurolog, koji je specijalista u ovoj oblasti, postavio dijagnozu hronične migrene. Lek Botox se primenjuje pod nadzorom neurologa. Lek Botox se ne primenjujei kod akutne migrene, hroničnih tenzionih glavobolja ili kod pacijenata sa glavoboljom zbog preterane upotrebe lekova.

Način i mesto primene

Lek Botox se primenjuje putem intramuskularne injekcije u Vaše mišiće (intramuskularno), u zid bešike specijalnim instrumentom (cistoskopom) ili u kožu (intradermalno). Primenjuje se direktno u zahvaćeno područje Vašeg tela. Vaš lekar će primeniti lek Botox na nekoliko mesta, u svakom od zahvaćenih delova tela.

Opšte informacije o doziranju

• Broj injekcija po mišiću i doze menjaju se u zavisnosti od indikacija. Zato će vaš lekar odlučiti o tome koju dozu, koliko često i u koje mišiće će vam primeniti lek Botox. Preporuka za Vašeg lekara je da primeni najmanju efikasnu dozu koja je predviđena za dato oboljenje.
• Doze za starije pacijente su iste kao i za odrasle pacijente.

Doze leka Botox i trajanje dejstva zavisi od indikacije koja se leči. Detalji koji se odnose na svaku indikaciju su prikazanii u nastavku teksta.

Bezbednost i efikasnost primene leka Botox su potvrđeni i kod dece/adolescenata starijih od dve godine u terapiji deformiteta stopala uzrokovanih grčevima mišića nogu povezanih sa cerebralnom paralizom:

Dostupni su ograničeni podaci o primeni leka Botox u sledećim indikacijama kod dece/adolescenata uzrasta preko 12 godina. Ne mogu se dati preporuke za ove indikacije.

Doziranje

* Lekar može da izabere dozu, što bi značilo da vreme između primene terapije može da bude u razmaku do 6 meseci.

Vreme za poboljšanje i trajanje efekta primene terapije

Kod dugotrajnih mišićnih grčeva u nogama kod dece koja imaju cerebralnu paralizu, poboljšanje se obično javlja u toku prve dve nedelje nakon primene injekcije.

Kod dugotrajnih mišićnih grčeva ručnog zgloba i šake kod pacijenata koji su imali moždani udar, poboljšanje se obično vidi u toku prve dve nedelje nakon primene injekcije. Maksimalni efekat se obično vidi oko 4 do 6 nedelja nakon primene terapije.

Kod dugotrajnih mišićnih grčeva skočnog zgloba i stopala kod pacijenata koji su imali moždani udar, kada dejstvo počne da slabi, može se ponoviti primena terapije ako je potrebno, ali ne češće od svake 12. nedelje.

Kod dugotrajnih mišićnih grčeva očnih kapaka i lica, poboljšanje se obično vidi u toku od 3 dana nakon primene injekcije, i maksimalni efekat se obično vidi nakon 1 ili 2 nedelje.

Kod dugotrajnih mišićnih grčeva vrata i ramena, poboljšanje se obično vidi u toku od dve nedelje nakon primene injekcije. Maksimalni efekat se vidi oko 6 nedelja nakon primene terapije

Kod nekontrolisanog pražnjenja mokraćne bešike usled previše aktivne mokraćne bešike, poboljšanje se obično vidi u toku od 2 nedelje nakon primene injekcije. Uobičajeno je da efekti traju oko 6-7 meseci nakon primene injekcije.

Kod nekontrolisanog pražnjenja mokraćne bešike povezanog sa povredom kičmene moždine ili multiple skleroze, poboljšanje se obično vidi u toku od 2 nedelje nakon primene injekcije. Uobičajeno je da efekti traju oko 8-9 meseci nakon primene injekcije.

Kod prekomernog znojenja pazuha, poboljšanje se obično vidi u toku prve nedelje nakon primene injekcije. Efekti obično u proseku traju 7,5 meseci nakon primene prve injekcije kod oko 1 od 4 pacijenta koji i dalje osećaju dejstvo nakon godinu dana.

Ako ste primili više leka Botox nego što treba

Znaci prekomerne primene leka Botox ne moraju se javiti odmah posle primene injekcije već nakon nekoliko dana. Ukoliko dođe do slučajne primene ili gutanja leka Botox, treba da se javite Vašem lekaru koji će možda pratiti vaše stanje nekoliko nedelja.

Ukoliko ste primili previše leka Botox , možete imati neki od sledećih simptoma i morate se odmah javiti svom lekaru. Vaš lekar će odlučiti da li treba da idete u bolnicu ukoliko Vam se pojavi:

• slabost u mišićima koja može biti na mestu primene ili udaljeno od mesta primene injekcije;
• otežano disanje, gutanje ili govor usled paralize mišića;
• slučajno zapadanje hrane ili tečnosti u pluća što može uzrokovati pneumoniju (infekciju pluća) usled paralize mišića;
• spuštanje kapaka, duple slike u vidnom polju;
• opšta slabost.

Ako ste zaboravili da primite lek Botox

Ovaj lek se primenjuje pod nadzorom medicinskog osoblja i nije verovatno da će neka doza biti izostavljena. Ipak, recite Vašem lekaru ukoliko mislite da niste primili potrebnu dozu leka.

Ako naglo prestanete da primate lek Botox

Ne prekidajte terapiju lekom Botox samostalno osim ako o tome niste razgovarali sa svojim lekarom i ukoliko on to nije propisao. Vaš lekar će odlučiti kada treba prekinuti terapiju lekom Botox.

Ukoliko imate dodatnih pitanja o primeni ovog leka, obratite se svom lekaru ili farmaceutu.

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek Botox posle isteka roka upotrebe naznačenog na spoljašnjem pakovanju nakon “Važi do”. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Čuvati u frižideru (na temperature od 2°C do 8°C) ili u zamrzivaču (na temperaturi od -5°C do -20°C). Rok upotrebe nakon rastvaranja: 24 sata, na temperaturi od 2°C do 8°C.

Sa mikrobiološke tačke gledišta, pripremljeni rastvor treba upotrebiti odmah. Ukoliko se ne upotrebi odmah, uslovi i vreme čuvanja su odgovornost korisnika i ne smeju biti duži od 24 sata na temperaturi od 2°C do 8°C ako rekonstitucija nije sprovedena u validiranim aseptičnim uslovima.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

• Aktivna supstanca je botulinum toksin tip A iz Clostridium botulinum.
• Jedna bočica sadrži 100 Allergan jedinica botulinum toksina tip A.
• Pomoćne supstance su albumin, humani i natrijum-hlorid.

Kako izgleda lek Botox i sadržaj pakovanja

Prašak bele boje.

Botox prašak izgleda kao tanak beli talog koji može biti teško uočljiv na dnu bočice. Rekonstituisani rastvor je bistar do slabo žut, opalescentan rastvor, bez mehaničkih onečišćenja.

Pre primene mora se rastvoriti u sterilnom fiziološkom rastvoru bez konzervansa (0,9% rastvor za injekciju natrijum-hlorida).

Unutrašnje pakovanje je bočica od borosilikatnog stakla tip I zapremine 10 mL, zatvorena čepom od hlorbutil gume i aluminijumskom kapicom sa zaštitnim plastičnim flip-off poklopcem, koja sadrži 100 Allergan jedinica botulinum toksina* tip A.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 1 staklena bočica i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole:

ALLERGAN D.O.O. BEOGRAD-SAVSKI VENAC

Maglajska 24, Beograd

Proizvođač:

ALLERGAN PHARMACEUTICALS IRELAND,

Castlebar Road, Westport, Co.Mayo, Irska

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

April, 2021.

Režim izdavanja leka:

Lek se može upotrebljavati samo u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi.

Broj i datum dozvole:

515-01-04886-19-001 od 01.04.2021.

SLEDEĆE INFORMACIJE NAMENJENE SU ISKLJUČIVO ZDRAVSTVENIM STRUČNJACIMA

KLINIČKI PODACI

Terapijske indikacije

Lek Botox je indikovan u terapiji sledećih oboljenja:

Neurološki poremećaji:

• Fokalna spastičnost udružena sa dinamičkim equinus deformitetom stopala usled spastičnosti kod ambulantnih pedijatrijskih pacijenata sa cerebralnom paralizom, uzrasta dve godine i starijih.
• Fokalna spastičnost ručnog zgloba i šake kod odraslih pacijenata posle apopleksije.
• Fokalna spastičnost skočnog zgloba i stopala kod odraslih pacijenata posle apopleksije (videti odeljak „Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka” u Sažetku karakteristika leka).
• Blefarospazam, hemifacijalni spazam i pridružene fokalne distonije.
• Cervikalna distonija (spastički tortikolis).
• Ublažavanje simptoma kod odraslih osoba koje ispunjavaju kriterijume za dijagnostikovanje

hronične migrene (glavobolje na ≥ 15 dana mesečno, od kojih je najmanje 8 dana sa

migrenom) kod pacijenata koji ne reaguju adekvatno ili su intolerantni na lekove za profilaksu migrene (videti odeljak „Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka” u Sažetku karakteristika leka).

Poremećaji mokraćne bešike:

• Idiopatska prekomerna aktivnost mokraćne bešike sa simptomima urinarne inkontinencije, hitnosti i učestalog mokrenja kod odraslih pacijenata koji imaju neadekvatan odgovor, ili su intolerantni na antiholinergičke lekove.
• Urinarna inkontinencija kod odraslih osoba sa neurogenom hiperaktivnošću detrusora, nastale kao posledica neurogene bešike usled postojanja povrede kičmene moždine u subcervikalnom regionu ili multiple skleroze.

Poremećaji kože i struktura povezanih sa kožom:

• Perzistentna i teška primarna hiperhidroza aksile, koja remeti svakodnevne aktivnosti i koja je rezistentna na lokalnu terapiju.

Doziranje i način primene

Doziranje

Jedinice botulinskog toksina nisu međusobno zamenjive s jedinicama botulinskog toksina drugih proizvoda. Doze preporučene u Allergan jedinicama razlikuju se od doza drugih lekova koji sadrže botulinum toksin.

Dijagnozu hronične migrene treba da postave neurolozi specijalizovani za lečenje hronične migrene i lek Botox se sme primenjivati isključivo pod njihovim nadzorom.

Starije osobe

Nije potrebno posebno prilagođavati dozu kod primene kod starijih osoba. Lečenje treba započeti

najmanjom preporučenom dozom za određenu indikaciju. Za ponovljenu primenu injekcija preporučuje se najmanja efikasna doza sa najdužim klinički indikovanim razmakom između dve primljene doze (injekcije). Starije pacijente sa značajnim bolestima u anamnezi i istovremeno primenjivanim lekovima treba lečiti sa oprezom. Postoje ograničeni klinički podaci kod pacijenata starijih od 65 godina, a koji su lečeni lekom Botox od spastičnosti skočnog zgloba i stopala nakon moždanog udara. Za više informacija videti odeljke „Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka” u Sažetku karakteristika leka, „Neželjena dejstva” u Sažetku karakteristika leka i „Farmakodinamski podaci” u Sažetku karakteristika leka.

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost leka Botox u indikacijama, izuzev onih opisanih za pedijatrijsku populaciju u odeljku

„Terapijske indikacije”, nije ustanovljena. Ne mogu se dati preporuke za doziranje u ostalim indikacijama izuzev fokalne spastičnosti i pedijatrijske cerebralne paralize. Trenutno dostupni podaci po indikacijama su opisani u odeljcima „Doziranje i način primeneˮ, „Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka” u Sažetku karakteristika leka, i „Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija” u Sažetku karakteristika leka , što je dato u tabeli u nastavku.

Sledeće informacije su važne:

Ako se kao deo jedne injekcione procedure koriste bočice leka Botox različite jačine, potreban je oprez da bi se upotrebila tačna količina sredstva za razblaživanje prilikom rekonstituisanja, da bi se dobio određen broj jedinica po 0,1 mL. Količina sredstva za razblaživanje varira između Botox 50 Allergan jedinica, Botox 100 Allergan jedinica i Botox 200 Allergan jedinica. Svaki špric mora biti obeležen shodno tome.

Lek Botox sme da se rekonstituiše jedino sterilnim, fiziološkim rastvorom bez konzervansa (0,9% rastvor za injekcije natrijum-hlorida). Odgovarajuću količinu rastvarača (videti tabelu za razblaživanje u nastavku) treba uvući u špric.

Ovaj proizvod je za jednokratnu upotrebu i neupotrebljeni rastvor treba baciti.

Uputstvo za upotrebu, rukovanju, rekonstituciju i odlaganje bočica videti u odeljku „Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka (i druga uputstva za rukovanje lekom) ”.

Tabela za razblaživanje leka Botox 100 Allergan jedinica za sve druge indikacije, osim za poremećaje mokraćne bešike:

Prekomerno aktivna bešika - uputstvo za razblaživanje sadržaja bočice od 100 jedinica:

Preporučuje se primena bočice od 100 jedinica radi jednostavnije rekonstitucije.

• Razblažite sadržaj bočice od 100 jedinica leka Botox sa 10 mL 0,9% sterilnog fiziološkog rastvora bez konzervansa (0,9% rastvor za injekcije natrijum-hlorida) i blago promućkajte.
• Izvucite 10 mL iz bočice u špric od 10 mL.

Na ovaj način se dobija špric od 10 mL koji sadrži ukupno 100 jedinica rekonstituisanog leka Botox.

Upotrebiti odmah nakon razblaživanja u špricu. Odložite neupotrebljeni rastvor.

Ovaj lek je namenjen za jednokratnu upotrebu i sav neiskorišćeni rekonstituirani lek je potrebno odložiti.

Urinarna inkontinencija usled neurogene hiperaktivnosti detrusora – uputstvo za razblaživanje kada se koriste dve bočice od po 100 jedinica:

Preporuka je da se koriste dve bočice leka Botox od po 100 jedinica zbog jednostavnije rekonstitucije.

• Rekonstituišite svaku od dve bočice od 100 jedinica sa 6 mL 0,9% sterilnog fiziološkog rastvora bez konzervansa (0,9% rastvor za injekcije natrijum-hlorida) i blago promućkajte bočice.
• Uvucite 4 mL iz svake bočice u dva šprica od 10 mL.
• Uvucite preostalih 2 mL iz svake ampule u treći špric od 10 mL.
• Završite rekonstituciju dodavanjem 6 mL sterilnog fiziološkog rastvora bez konzervansa (0,9% rastvor za injekcije natrijum-hlorida) u svaki od tri šprica od 10 mL i blago pomešajte.

Na ovaj način se dobijaju tri šprica od 10 mL koja sadrže ukupno 200 jedinica razblaženog leka Botox. Upotrebiti odmah nakon razblaživanja u špricu. Odložite neupotrebljeni rastvor.

Način primene

Pogledajte posebno uputstvo za svaku opisanu indikaciju.

Lek Botox smeju da primene samo lekari sa odgovarajućim kvalifikacijama i iskustvom u terapiji i upotrebi odgovarajuće medicinske opreme.

Generalno adekvatna optimalna doza i broj injekcionih mesta po mišiću nisu utvrđeni za sve indikacije. U tim slučajevima, lekar mora propisati terapijski režim prema individualnim potrebama. Optimalnu dozu potrebno je odrediti titracijom, ali se preporučena maksimalna doza ne sme prekoračiti.

NEUROLOŠKI POREMEĆAJI:

Fokalna spastičnost povezana sa pedijatrijskom cerebralnom paralizom

Preporučena igla: Sterilna igla promera 23-26 G/0,60–0,45 mm

Uputstvo za primenu Primenjuje se u podeljenim dozama pojedinačnim injekcijama u

medijalne i lateralne glave zahvaćenog m. gastrocnemius-a.

Preporučena doza: Hemiplegija: Inicijalna preporučena doza je 4 jedinice/kg telesne mase u

zahvaćeni ekstremitet.

Diplegija: Inicijalna preporučena doza je 6 jedinica/kg telesne mase ravnomerno raspoređena na zahvaćene ekstremitete.

Maksimalna ukupna doza: 200 jedinica.

Dodatne informacije: Kliničko poboljšanje se obično dešava u toku prve dve nedelje nakon

primene injekcije. Ponovljena doza sme se primeniti nakon smanjenja kliničkog dejstva prethodne injekcije, ali ne češće od svaka tri meseca. Moguće je prilagoditi režim doziranja kako bi se postigao interval od

najmanje šest meseci između primanja terapije.

Fokalna spastičnost gornjih ekstremiteta povezana sa apopleksijom

Preporučena igla: Sterilna igla promera 25, 27 ili 30 G. Dužina igle se određuje na bazi

lokacije i dubine mišića.

Uputstvo za primenu: Lokalizacija zahvaćenih mišića sa elektromiografskim navođenjem ili

tehnikama nervnog stimulisanja može biti od koristi. Višestruka mesta za primenu injekcije omogućavaju da lek Botox ima ujednačeniji kontakt sa inervisanom regijom mišića, što je posebno korisno kod većih mišića.

Preporučena doza: Tačna doza i broj mesta primene injekcije treba da se odredi

indvidualno na osnovu veličine, broja i lokacije zahvaćenih mišića, težini spasticiteta, prisustva lokalne mišićne slabosti i odgovora pacijenta na prethodno primljene terapije.

U kontrolisanim kliničkim ispitivanjima, primenjene su sledeće doze:

Ukupna doza; Broj mesta primene

15 – 50 jedinica; 1-2 mesta

15 – 50 jedinica; 1-2 mesta

15 – 60 jedinica; 1-2 mesta

10 – 50 jedinica; 1-2 mesta

20 jedinica; 1-2 mesta

20 jedinica; 1-2 mesta

Maksimalna ukupna doza: U kontrolisanim i otvorenim nekontrolisanim kliničkim ispitivanjima

doze između 200 i 240 jedinica podeljene na odabrane mišiće primenjivane su u datim terapijskim ciklusima. Ponovljeno injektovanje ne sme da se primeni pre 12 nedelja.

Dodatne informacije: U kontrolisanim kliničkim ispitivanjima pacijenti su praćeni 12 nedelja

posle jednog tretmana. Poboljšanje u mišićnom tonusu desilo se u toku dve nedelje sa maksimalnim učinkom u periodu između četiri i šest nedelja nakon primene injekcije. U otvorenoj, nekontrolisanoj produženoj studiji, većina pacijenata je ponovo primila injekciju posle perioda od 12 nedelja do 16 nedelja, kada se delovanje na mišićni tonus smanjilo. Ovi pacijenti su primili do četiri injekcije sa maksimalnom kumulativnom dozom od 960 jedinica u periodu od 54 nedelja. Ukoliko lekar smatra da je potrebno, dozu treba ponoviti kada dođe do smanjenja dejstva prethodne doze. Stepen i uzrok mišićne spastičnosti u vreme kada se ponovo primenjuje injekcija može zahtevati promenu doze leka Botox, kao i mišića u koje je potrebno injektovati. Treba da se koristi najmanja efikasna doza.

Fokalna spastičnost donjih ekstremiteta povezanih sa apopleksijom

Preporučena igla: Sterilna igla promera 25, 27 ili 30 G. Dužina igle se određuje na bazi

lokacije i dubine mišića.

Uputstvo za primenu: Lokalizacija zahvaćenih mišića sa elektromiografskim navođenjem ili

tehnikama nervnog stimulisanja može biti od koristi. Višestruka mesta za primenu injekcije omogućavaju da lek Botox ima ujednačeniji kontakt sa inervisanom regijom mišića, što je posebno korisno kod većih mišića.

Dijagram u nastavku, ukazuje na mesta ubrizgavanja injekcije kod odraslih pacijenata sa spastičnošću donjih ekstremiteta:

Preporučena doza: Preporučena doza za lečenje odraslih pacijenata sa spastičnošću donjih

ekstremiteta, uključujući skočni zglob i stopalo, jeste 300 do 400 jedinica koje se dele na do 6 mišića, kao što je navedeno u tabeli u nastavku. Maksimalna preporučena doza prilikom jedne terapije je 400 jedinica.

Doze leka Botox po mišiću kod odraslih pacijenata sa spastičnošću donjih ekstremiteta:

Dodatne informacije: Ako ordinirajući lekar smatra da je adekvatno, može se razmotriti

primena ponovne doze kada kliničko dejstvo prethodno primenjene injekcije prestane, ali ne ranije od 12 nedelja nakon primanja prethodne injekcije.

Blefarospazam/hemifacijalni spazam

Preporučena igla: Sterilna igla promera 27-30 G / 0,40–0,30 mm.

Uputstvo za primenu: Elektromiografsko navođenje nije neophodno.

Preporučena doza: Inicijalna preporučena doza jeste 1,25-2,5 jedinica ubrizganih u

medijalni i lateralni deo mišića orbicularis oculi gornjeg kapka i lateralni deo mišića orbicularis oculi donjeg kapka. Dodatna mesta nalaze se u regiji obrva, lateralnog dela mišića orbicularis oculi i u gornjem delu lica, ukoliko spazam remeti vid.

Maksimalna ukupna doza: Inicijalna doza ne sme da bude veća od 25 jedinica po oku. U lečenju

blefarospazma, ukupna doza ne sme da bude veća od 100 jedinica na svakih 12 nedelja.

Dodatne informacije: Izbegavati ubrizgavanje u blizini mišića podizača gornjeg kapka (levator

palpebrae superioris) da bi se smanjile komplikacije pojave ptoze. Izbegavati ubrizgavanja injekcije u medijalni deo donjeg kapka, na taj način se smanjuje difuzija u donji oblikvus, što može smanjiti komplikaciju pojave diplopije. Dijagrami u nastavku upućuju na moguća injekciona mesta:

Uglavnom, inicijalni efekat injekcija zapaža se unutar tri dana i dostiže maksimum posle jedne do dve nedelje od početka terapije. Efekat svake terapije traje približno tri meseca, nakon čega se postupak može ponoviti, ako je potrebno. Pri ponovljenim terapijskim ciklusima, doza se može povećavati do dvostruke ako se odgovor na inicijalnu terapiju smatra nedovoljnim. Međutim, smatra se da se dobija mala korist od injektovanja više od 5 jedinica po mestu primene. Nije ustanovljena dodatna korist ukoliko se terapija upražnjava češće od svaka tri meseca.

Pacijentima sa hemifacijalnim spazmom ili poremećajima sedmog nerva primenjuje se ista terapija kao i pacijentima sa unilateralnim blefarospazmom, a injektovanje u druge zahvaćene facijalne mišiće (npr. zygomaticus major, orbicularis oris) vrši se po potrebi.

Cervikalna distonija

Preporučena igla: Igla odgovarajuće veličine (obično promera 25-30 G/0,50–0,30 mm).

Uputstvo za primenu: U kliničkim ispitivanjima, lečenje cervikalne distonije obično obuhvata

primenu injekcija leka Botox u mišić(e) sternocleidomastoideus, levator scapulae, scalenus, splenius capitis, semispinalis, longissimus i/ili trapezius. Ova lista mišića nije konačna, pošto bilo koji mišić odgovoran za kontrolu položaja glave može biti uključen i zahtevati

lečenje.

Mišićna masa i stepen hipertrofije ili atrofije su faktori koje treba uzeti u obzir prilikom izbora odgovarajuće doze. Obrazac aktivacije mišića može se spontano izmeniti kod cervikalne distonije bez promene kliničke slike distonije.

U slučaju bilo kakve teškoće da se izoluje pojedini mišić, injektovanje treba vršiti uz elektromiografsku pomoć.

Preporučena doza: U prvom terapijskom tretmanu ne sme se injektovati ukupno više od

200 jedinica, uz prilagođavanje doze u sledećim terapijskim tretmanima u zavisnosti od inicijalnog odgovora.

U početnim kontrolisanim kliničkim ispitivanjima kako bi se utvrdila bezbednost i efikasnost kod cervikalne distonije, doze rekonstituisanog leka Botox kretale su se u rasponu od 140 do 280 jedinica. U novijim ispitivanjima raspon doza je bio od 95 do 360 jedinica (sa približnom srednjom vrednošću od 240 jedinica). Kao i terapijom sa bilo kojim drugim lekom, inicijalno doziranje kod prethodno netretiranih pacijenata počinje sa najmanjom efikasnom dozom. Ne sme se dati više od 50 jedinica na jednom mestu. Ne sme se dati više od 100 jedinica u mišić sternokleidomastoideus. Da bi se umanjila incidenca disfagije, sternokleidomastoideus se ne sme injektovati bilateralno.

Maksimalna ukupna doza: Ukupna doza od 300 jedinica po bilo kom mestu ne sme se prekoračiti.

Optimalni broj injekcionih mesta zavisi od veličine mišića. Terapijski intervali kraći od 10 nedelja se ne preporučuju.

Dodatne informacije: Kliničko poboljšanje obično se javlja unutar prve dve nedelje posle

injekcije. Maksimalni klinički efekat obično se javlja u šest nedelja nakon injektovanja. Prema kliničkim studijama, trajanje poboljšanja znatno varira (od 2 do 33 nedelje) sa prosečnim trajanjem od oko 12 nedelja.

Hronična migrena

Preporučena igla: Sterilna igla promera 30 G, 0,5 inča (12,7mm)

Uputstvo za primenu: Injekcije treba rasporediti preko 7 posebnih mišićnih područja na glavi/vratu, kako je navedeno u tabeli u nastavku. Igla od jednog inča može biti potrebna kod pacijenata sa izuzetno debelim mišićima vrata. Sa izuzetkom tankog mišića, u koji treba da se primeni injekcija na 1 mestu (po sredini), u sve ostale mišiće treba primeniti injekciju bilateralno, tako što se pola injekcije daje na levoj, a pola na desnoj strani glave i vrata. Ukoliko u nekoj regiji preovlađuje bol, primenjuju se dodatne injekcije na jednoj ili obe strane u najviše 3 posebne grupe mišića (okcipitalni, temporalni i trapezasti mišići), uz maksimalnu dozu po mišiću, kako je navedeno u donjoj tabeli.

Dijagram u nastavku pokazuje mesta injektovanja:

U dijagramima u nastavku naznačene su preporučene grupe mišića u koje se mogu primeniti dodatne injekcije:

Preporučena doza: 155 jedinica do 195 jedinica koje se daju intramuskularno kao 0,1 mL (5

jedinica) na 31 do 39 mesta.

Doziranje leka Botox po mišiću kod hronične migrene:

a1 IM mesto ubrizgavanja = 0,1 mL = 5 jedinica leka Botox

bDoza koja se primenjuje bilateralno

Dodatne informacije: Preporučeno vreme ponavljanja primene terapije je svakih 12 nedelja.

POREMEĆAJI MOKRAĆNE BEŠIKE

Pacijenti ne smeju da imaju infekciju urinarnog trakta za vreme lečenja.

Profilaksa antibioticima se mora primenjivati 1-3 dana pre terapije, na sam dan primanja terapije i 1-3 dana nakon primljene terapije.

Preporučuje se da pacijenti prekinu antitrombocitnu terapiju najmanje 3 dana pre primene injekcije. Potrebno je adekvatno zbrinuti pacijente koji su na antikoagulantnoj terapiji, da bi se smanjio rizik od krvarenja.

Za lečenje urinarne inkontinencije, lek Botox mogu da primenjuju samo lekari specijalizovani u ovoj oblasti sa iskustvom u proceni i terapiji disfunkcije mokraćne bešike (npr. urolog i uroginekolog).

Prekomerna aktivnost mokraćne bešike

Preporučena igla: Može se koristiti fleksibilni ili kruti cistoskop. Iglu treba napuniti

(pripremiti) sa približno 1 mL rekonstituisanog leka Botox pre samog injektovanja (u zavisnosti od dužine igle) kako bi se izbacio vazduh.

Uputstvo za primenu: Pre primene same injekcije može da se upotrebi intravezikalna

instilacija razblaženog lokalnog anestetika, sa ili bez sedacije, za lokalnu primenu. Ukoliko se uradi instilacija lokalnog anestetika, bešika treba da se drenira i ispere sterilnim fiziološkim rastvorom pre preduzimanja narednih koraka u postupku primene injekcije.

Rekonstituisani lek Botox (100 jedinica/10 mL) ubrizgava se u mišić detruzor pomoću fleksibilnog ili krutog cistoskopa, izbegavajući područje trigonuma i baze. Bešika treba da se ispuni sa dovoljno fiziološkog rastvora da bi se postigla odgovarajuća vizuelizacija pri primeni injekcije, ali se mora izbegavati prekomerna distenzija.

Igla mora biti uvedena oko 2 mm u mišić detruzor i 20 injekcija svaka

od po 0,5 mL (ukupna zapremina 10 mL) mora biti raspoređeno u razmaku od oko 1 cm (videti sliku ispod). Kod poslednje injekcije treba ubrizgati oko 1 mL sterilnog fiziološkog rastvora, kako bi se aplikovala puna doza leka. Nakon injektovanja, ne treba izdrenirati fiziološki rastvor koji je iskorišćen za vizuelizaciju zida bešike, kako bi se videlo da li pacijenti mogu da pokažu sposobnost mokrenja pre odlaska sa klinike. Pacijenta treba posmatrati najmanje 30 minuta nakon primene injekcije i sve dok ne dođe do spontanog pražnjenja.

Preporučena doza: Preporučena doza je 100 jedinica leka Botox, kao injekcije od 0,5 mL (5

jedinica) na 20 mesta u mišić detruzor.

Dodatne informacije: Kliničko poboljšanje se uglavnom dešava u roku od 2 nedelje. Ponovno

injektovanje se može razmotriti kod pacijenata kada se kliničko dejstvo prethodne injekcije smanji (srednje trajanje u fazi 3 u kliničkim istraživanjima bilo je 166 dana (oko 24 nedelje) na osnovu zahteva pacijenata za ponovnim lečenjem, ali ne ranije od 3 meseca od prethodno primenjene injekcije u mišić mokraćne bešike.

Urinarna inkontinencija usled neurogene hiperaktivnosti detrusora

Preporučena igla: Može se koristiti fleksibilni ili kruti cistoskop. Iglu treba napuniti

(pripremiti) sa približno 1 mL pre samog injektovanja (u zavisnosti od dužine igle) kako bi se izbacio vazduh.

Uputstvo za primenu: Pre primene injekcije, može se upotrebiti intravezikalna instilacija

razblaženog anestetika (sa ili bez sedacije) ili totalna anestezija, na lokalnom mestu primene. Ukoliko se koristi lokalni anestetik, bešiku treba izdrenirati i isprati sterilnim fiziološkim rastvorom pre narednih koraka u proceduri injektiranja.

Rekonstituisani lek Botox (200 jedinica/30 mL) ubrizgava se u mišić detruzor pomoću fleksibilnog ili krutog cistoskopa, izbegavajući područje trigonuma i baze. Bešika treba da se ispuni sa dovoljno fiziološkog rastvora da bi se postigla odgovarajuća vizualizacija pri primeni injekcije, ali se mora izbegavati prekomerna distenzija.

Igla treba da se uvede oko 2 mm u mišić detruzor, i 30 injekcija svaka

od po 1 mL (ukupna zapremina 30 mL) treba da se primene na razdaljini od oko 1 cm (videti sliku iznad). Kod poslednje injekcije treba ubrizgati oko 1 mL sterilnog fiziološkog rastvora, kako bi se aplikovala puna doza leka. Nakon injektovanja, fiziološki rastvor koji je korišćen za vizualizaciju zida mokraćne bešike je potrebno drenirati. Pacijenta treba posmatrati najmanje 30 minuta nakon primene injekcije.

Preporučena doza: Preporučena doza je 200 jedinica leka Botox, kao injekcije od 1 mL

(~6,7 jedinica) na 30 mesta u mišić detruzor.

Dodatne informacije: Kliničko poboljšanje se uglavnom dešava u roku od 2 nedelje. Ponovno

injektovanje se može razmotriti kod pacijenata kada se kliničko dejstvo prethodne injekcije smanji (srednje trajanje u kliničkim studijama faze 3 je bilo 256-295 (~ 36-42 nedelje) dana za 200 jedinica leka Botox) na osnovu zahteva pacijenata za ponovnim lečenjem, ali ne ranije od 3 meseca od prethodne injekcije ubrizgane u mišić mokraćne bešike.

POREMEĆAJI KOŽE I STRUKTURA NA KOŽI:

Primarna hiperhidroza aksile

Preporučena igla: Sterilna igla promera 30 G

Uputstvo za primenu: Hiperhidrozna oblast se može definisati upotrebom standardnih tehnika

bojenja npr. Minor test sa jodnim skrobom.

Preporučena doza: Intradermalno se ubrizgava 50 jedinica leka Botox, ravnomerno

raspoređenih na više mesta, približno na rastojanju od 1-2 cm unutar hiperhidrozne oblasti svake aksile.

Maksimalna ukupna doza: Doze različite od 50 jedinica po aksili se ne preporučuju. Injekcije ne

smeju da se primenjuju češće od svakih 16 nedelja (videti odeljak

„Farmakodinamski podaci” u Sažetku karakteristika leka).

Dodatne informacije: Kliničko poboljšanje obično nastaje unutar prve nedelje posle injekcije.

Ponovna injekcija leka Botox može se primeniti kada klinički efekat prethodne injekcije oslabi, a ordinirajući lekar ustanovi da je to neophodno.

SVE INDIKACIJE:

U slučaju neuspeha terapije posle prve primene, tj. odsustva značajnog kliničkog poboljšanja u odnosu na početno stanje, posle jednog meseca od primene injekcije, treba preduzeti sledeće korake:

• Kliničku verifikaciju, koja može uključiti elektromiografsko ispitivanje u specijalističkoj ordinaciji, u svrhu ispitivanja delovanja toksina na mišić(e) u koje je lek injektovan;
• Analizu uzroka neuspeha, npr. loša selekcija mišića za injektovanje, nedovoljna doza, loša tehnika primene injekcije, pojava fiksne kontrakture, antagonistički mišići suviše slabi, formiranje antitela koja neutrališu toksin;
• Reevaluacija adekvatnosti terapije sa botulinskim toksinom tipa A;
• U odsustvu bilo kakvih neželjenih efekata nakon prvog terapijskog tretmana, pokrenuti drugi terapijski tretman na sledeći način: i) odabrati odgovarajuću dozu, uzimajući u obzir analizu ranijeg neuspeha terapije; ii) upotrebiti EMG; i iii) ispoštovati tromesečni vremenski razmak između dva tretmana.

U slučaju neuspeha terapije ili malog terapijskog odgovora posle ponovljene terapije mora se primeniti alternativna terapija.

U terapiji odraslih pacijenata, uključujući i slučajeve kada se primenjuje terapija zbog više indikacija, maksimalna ukupna doza u intervalu od 12 nedelja ne treba da pređe 400 jedinica.

FARMACEUTSKI PODACI

Lista pomoćnih supstanci

Albumin, humani;

Natrijum-hlorid.

Inkompatibilnost

U odsustvu ispitivanja inkompatibilnosti, ovaj lek se ne sme mešati sa drugim lekovima.

Rok upotrebe

Rok upotrebe neotvorenog leka: 3 godine

Rok upotrebe nakon rastvaranja: 24 sata, na temperaturi od 2°C do 8°C.

Sa mikrobiološke tačke gledišta, pripremljeni rastvor treba upotrebiti odmah. Ukoliko se ne upotrebi odmah, vreme i uslovi čuvanja su odgovornost korisnika i ne smeju biti duži od 24 sata na temperaturi od 2°C do 8°C ako rekonstitucija nije sprovedena u validiranim aseptičnim uslovima.

Posebne mere opreza pri čuvanju

Čuvati u frižideru (na temperaturi od 2°C do 8°C) ili u zamrzivaču (na temperaturi od -5°C do -20°C). Za uslove čuvanja nakon rekonstitucije leka, videti odeljak „Rok upotrebe”.

Priroda i sadržaj pakovanja i posebne opreme za primenu leka

Unutrašnje pakovanje je bočica od borosilikatnog stakla tip I zapremine 10 mL, zatvorena čepom od hlorbutil gume i aluminijumskom kapicom sa zaštitnim plastičnim flip-off poklopcem, koja sadrži 100 Allergan jedinica botulinum toksina* tip A.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 1 staklena bočica i Uputstvo za lek.

Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka (i druga uputstva za rukovanje lekom)

Dobra je praksa da se rekonstitucija praška iz bočice i priprema šprica vrše iznad plastificiranih papirnih ubrusa kako bi upili eventualno prosutu tečnost.

Za rekonstituciju leka Botox koristi se samo sterlni fiziološki rastvor bez konzervansa (0,9% rastvor za injekciju natrijum-hlorida). Pripremiti odgovarajuću količinu rastvarača u špricu (videti odeljak „Doziranje i način primeneˮ).

S obzirom da se lek Botox denaturiše stvaranjem mehurića ili snažnim mućkanjem, rastvarač treba injektovati lagano u bočicu. Odbaciti bočicu ukoliko vakuum ne uvuče rastvarač u bočicu. Rekonstituisani rastvor je bistar do slabo žut, opalescentan rastvor, bez mehaničkih onečišćenja.. Rekonstituisani rastvor se mora vizuelno ispitati da li je bistar i da nema čestica pre upotrebe. Kada je rekonstituisan u bočici, lek Botox se može čuvati u frižideru (na temperaturi od 2°C do 8°C) najviše 24 sata pre upotrebe. Datum i vreme rastvaranja moraju biti označeni na nalepnici bočice. Kada se lek Botox u špricu još više razblaži radi ubrizgavanja u detruzor, rastvor se mora upotrebiti odmah.

Lek Botox je namenjen za jednokratnu upotrebu i sav neupotrebljeni rastvor se mora baciti. Za bezbedno odlaganje, neupotrebljeni ostatak u bočici treba rekonstituisati sa malom količinom vode i autoklavirati. Upotrebljene bočice, špricevi, prosuta tečnost i sav drugi odpadni materijal tokom pripreme leka i nakon primene moraju se autoklavirati ili se ostatak leka Botox mora inaktivisati upotrebom razblaženog hipohloridnog rastvora (0,5%) tokom 5 minuta.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.