Cefepim Kabi 1g prašak za rastvor za injekciju/infuziju

Lek Cefepim Kabi je indikovan za lečenje teških infekcija.

Kod odraslih i dece uzrasta iznad 12 godina (videti odeljke 4.4. i 5.1.):

• nozokomijalna pneumonija
• komplikovane infekcije urinarnog trakta
• komplikovane intra-abdominalne infekcije
• peritonitis povezan sa dijalizom kod pacijenata na kontinuiranoj ambulantnoj peritonealnoj dijalizi (engl.

continuous ambulatory peritoneal dialysis, CAPD)

Lečenje pacijenata sa bakterijemijom povezanom sa bilo kojom od gore navedenih infekcija, ili ukoliko postoji sumnja da je povezana sa nekom od njih.

Lek Cefepim Kabi se može koristiti u lečenju neutropenijskih pacijenata sa povišenom telesnom temperaturom za koju se sumnja da je posledica bakterijske infekcije.

Kod dece uzrasta od 2 meseca do 12 godina sa telesnom masom ≤40 kg:

• nozokomijalna pneumonija
• komplikovane infekcije urinarnog trakta

Lečenje pacijenata sa bakterijemijom povezanom sa bilo kojom od gore navedenih infekcija, ili ukoliko postoji sumnja da je povezana sa nekom od njih.

Lek Cefepim Kabi se može koristiti u lečenju neutropenijskih pacijenata sa povišenom telesnom temperaturom za koju se sumnja da je posledica bakterijske infekcije.

Cefepim treba primenjivati istovremeno sa drugim antibakterijskim lekovima kada mogući spektar bakterija uzročnika ne ulazi u okvir spektra aktivnosti drugog leka.

Trebalo bi obratiti pažnju na zvanične smernice o odgovarajućoj upotrebi antibakterijskih lekova.

Doziranje

Lek Cefepim Kabi nakon rekonstitucije (videti odeljak 6.6) treba primeniti intravenskim putem (videti odeljak 4.2 Način primene) nakon rekonstitucije.

Doziranje zavisi od težine, osetljivosti, mesta i tipa infekcije, kao i od godina i renalne funkcije pacijenta.

Odrasli i adolescenti (> 12 godina) telesne mase > 40 kg

Preporučena šema doziranja za odrasle i adolescente (> 12 godina) telesne mase > 40 kg sa normalnom renalnom funkcijom:

Uobičajeno trajanje terapije je 7 do 10 dana, međutim teže infekcije mogu zahtevati dužu terapiju. Za empirijsko lečenje febrilne neutropenije, uobičajeno trajanje terapije je 7 dana ili do rešavanja neutropenije.

Kod odojčadi i dece (uzrasta od 2 meseca do 12 godina i/ili telesne mase ≤40 kg, sa normalnom renalnom funkcijom)

Uobičajeno preporučeno doziranje:

Odojčad mlađa od 2 meseca:

Nema dovoljno kliničkih podataka za korišćenje cefepima kod odojčadi mlađe od 2 meseca.

Odojčad i deca starija od 2 meseca do 12 godina i sa telesnom masom ≤40 kg:

Nozokomijalna pneumonija, komplikovane infekcije urinarnog sistema:

50 mg/kg svakih 12 sati tokom 10 dana

Kod težih infekcija, doza može da se primenjuje svakih 8 sati.

Empirijska terapija febrilne neutropenije:

50 mg/kg svakih 8 sati tokom 7-10 dana.

Deca telesne mase >40 kg:

Moraju biti usvojene preporuke doziranja za odrasle.

Za pacijente starije od 12 godina sa telesnom masom <40 kg, moraju biti usvojene preporuke za doziranje mlađih pacijenata sa telesnom masom ≤40 kg. Doziranje koje se koristi kod dece, ne bi smelo da pređe maksimalne preporučene doze za odrasle (2 g, na svakih 8 sati).

Odrasli pacijenti sa oštećenom funkcijom bubrega

Kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega, dozu cefepima treba prilagoditi tako da se kompenzuje sporija eliminacija putem bubrega. Početna preporučena doza cefepima kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije bubrega mora biti ista kao i doza koja se koristi kod pacijenata sa normalnom renalnom funkcijom. Doze održavanja cefepima, preporučene za odrasle i adolescenate (>12 godina) sa oštećenjem funkcije bubrega prikazane su u tabeli ispod.

Ako su dostupne samo vrednosti kreatinina, formula u nastavku (Cockcroft-Gault jednačina) može se koristiti za procenu klirensa kreatinina. Serumski kreatinin mora predstavljati stanje ravnoteže (engl. steady state) renalne funkcije:

Muškarci: klirens kreatinina (mL/min) = telesna masa (kg) x (140 - godine)

72 x serumski kreatinin (mg/dL) Žene: 0,85 x vrednost izračunata pomoću formule za muškarce

Šema primene doza održavanja kod odraslih i adolescenata (>12 godina) sa oštećenjem funkcije bubrega

Pacijenti na dijalizi

Za doziranje kod pacijenata na dijalizi videti tabelu iznad.

Kod pacijenata koji su na hemodijalizi, oko 68% ukupne količine cefepima prisutne u organizmu na početku dijalize biće eliminisano posle 3 sata na dijalizi.

Kod pacijenata koji su na kontinuiranoj ambulantnoj peritonealnoj dijalizi (CAPD), cefepim može da se primeni u istoj dozi koja je preporučena za pacijente sa normalnom funkcijom bubrega u intervalima od 48 sati.

Odojčad i deca uzrasta do 12 godina i telesnom masom ≤40 kg i sa promenjenom funkcijom bubrega

Pošto je izlučivanje mokraćom primarni put eliminacije cefepima kod dece (videti odeljak 5.2), prilagođavanje doze cefepima mora se razmotriti kod pacijenata mlađih od 12 godina sa izmenjenom funkcijom bubrega.

Klinički podaci kod ove grupe pacijenata nisu dostupni, međutim pošto je farmakokinetika cefepima uporediva kod pedijatrijskih i odraslih pacijenata (videti odeljak 5.2), prilagođavanje doze slično onom kod odraslih je preporučeno kod pedijatrijskih pacijenata.

Doza od 50 mg/kg za pacijente uzrasta između 2 meseca i 12 godina i doza od 30 mg/kg za odojčad uzrasta od 1 do 2 meseca se mogu porediti sa dozom od 2 g kod odraslih. Važi isto produženje intervala između doziranja i/ili ista redukcija preporučene doze kao što je navedeno u tabeli iznad.

Promenjena funkcija jetre

Nije potrebno prilagođavanje doze za pacijente sa promenjenom funkcijom jetre.

Primena kod starijih pacijenata

Pošto stariji pacijenti imaju povećan rizik za smanjenje funkcije bubrega, doziranje mora biti odabrano sa oprezom i funkcija bubrega pacijenata se mora pratiti (videti odeljke 4.4 i 4.8). Preporučeno je prilagođavanje doze kod pacijenata sa smanjenom funkcijom bubrega (videti odeljak 4.2. Odrasli sa oštećenjem funkcije bubrega i odeljak 5.2).

Način primene:

Put primene:

Nakon odgovarajuće rekonstitucije, lek Cefepim Kabi može da se primeni putem

• direktne intravenske injekcije u trajanju od 3 do 5 minuta direktno u venu ili u
• intravensku kanilu putem intravenske infuzije u trajanju od 30 minuta.

Za uputstva o rekonstituciji/razblaženju leka pre primene, videti odeljak 6.6.

Cefepim je kontraindikovan kod pacijenata sa istorijom teških hipersenzitivnih reakcija na cefepim, na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1, ili na bilo koje druge cefalosporine ili na bilo koji drugi beta-laktamski antibiotik (npr. penicilini, monobaktami i karbapanemi).

Reakcije preosetljivosti

Kao i kod svih beta-laktamskih antibakterijskih agenasa, prijavljene su teške reakcije preosetljivosti, u pojedinim slučajevima i smrtnim ishodom.

Pre uspostavljanja terapije cefepimom, treba pažljivo proveriti da li je pacijent imao prethodne reakcije preosetljivosti na cefepim, beta-laktame ili druge medicinske proizvode.

Cefepim bi trebalo primeniti sa oprezom kod pacijenata koji su nekada imali astmu ili alergijsku dijatezu. Potrebno je sa oprezom pratiti pacijenta u toku prve primene leka.

Ukoliko se javi alergijska reakcija, terapiju treba prekinuti odmah.

Teške reakcije preosetljivosti mogu zahtevati terapiju epinefrinom, kao i uvođenje drugih hitnih mera. Antibakterijsko dejstvo cefepima

Zbog relativno ograničenog spektra antibakterijskog dejstva, cefepim nije pogodan lek za terapiju nekih vrsta

infekcija, izuzev u slučajevima kada je patogen već dokumentovan i kada je poznato da je osetljiv na lek ili kada postoji osnovana sumnja na infekciju patogenom koji bi mogao biti osetljiv na terapiju cefepimom (videti odeljak 5.1).

Superinfekcija

Kao i kod drugih antibiotika, usled lečenja cefepimom može doći do povećanog rasta neosetljivih organizama. Ukoliko dođe do pojave superinfekcije tokom terapije ovim lekom, treba preduzeti odgovarajuće mere.

Dijareja koju izaziva Clostridium difficile

Dijareja koju izaziva Clostridium difficile (engl. Clostridium difficile associated diarrhea, CDAD) prijavljena je u slučaju primene skoro svih antibiotika, uključujući cefepim, i varira po težini kliničke slike od blage dijareje do kolitisa koji ponekada može biti i životno ugrožavajući. CDAD treba uzeti u obzir kod svih pacijenata kod kojih je prisutna dijareja nakon primene antibiotika. Pažljivo uzimanje anamneze je neophodno s obzirom na to da postoje izveštaji o slučajevima gde se CDAD pojavio i dva meseca posle primene antibakterijskog agensa. Ukoliko se posumnja ili potvrdi dijagnoza CDAD-a, tekuću terapiju antibiotikom koja ne deluje na C. difficile bi trebalo prekinuti.

Oštećenje funkcije bubrega

Kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega (klirens kreatinina ≤ 50 mL/min) ili sa drugim stanjima koja mogu uticati na funkciju bubrega, dozu cefepima trebalo bi prilagoditi tako da se nadoknadi sporija renalna eliminacija. Kako se visoke koncentracije antibiotika u serumu koje se dugo održavaju, mogu pojaviti i pri uobičajenom doziranju kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega ili drugim stanjima koja mogu uticati na bubrežnu funkciju, dozu održavanja treba smanjiti kada takvi pacijenti primaju lek cefepim. Dalje doziranje zavisi od stepena oštećenja funkcije bubrega, težine infekcije i osetljivosti uzročnika infekcije (videti odeljak 4.2 i 5.2).

U toku postmarketinškog praćenja, prijavljena su sledeća teška neželjena dejstva: reverzibilna encefalopatija (poremećaj svesti uključujući konfuziju, halucinacije, stupor i komu), mioklonus, konvulzije (uključujući nekonvulzivni status epileptikus) i/ili prestanak rada bubrega (videti odeljak 4.8). Najveći broj slučajeva se odnosio na pacijente sa oštećenom funkcijom bubrega koji su primili doze cefepima koje su bile veće od preporučenih.

Obično su se simptomi neurotoksičnosti povlačili po prekidu terapije cefepimom i/ili posle hemodijalize, međutim zabeleženi su i neki slučajevi sa smrtnim ishod.

Stariji pacijenti

Kod više od 6400 odraslih osoba koje su lečene cefepimom u okviru kliničkih studija, 35% je imalo 65 godina ili više, dok je 16% imalo 75 godina ili više. U kliničkim studijama, klinička bezbednost i efikasnost kod gerijatrijskih pacijenata koji su primali uobičajenu preporučenu dozu za odrasle bila je slična kao kod negerijatrijskih odraslih pacijenata, pod uslovom da nisu imali oštećenje funkcije bubrega. U poređenju sa mlađim pacijentima, poluvreme eliminacije bilo je umereno produženo, a vrednosti renalnog klirensa niža. U slučaju oštećenja funkcije bubrega treba prilagoditi dozu (videti odeljke 4.2 i 5.2).

Poznato je da se cefepim uglavnom eliminiše putem bubrega i da je rizik od toksičnih reakcija na ovaj lek veći kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega. S obzirom na to da je smanjena funkcija bubrega verovatnija kod starijih pacijenata, treba biti pažljiv pri određivanju doze kod ovih pacijenata i treba pratiti funkciju bubrega (videti odeljke 4.8 i 5.2). Kod gerijatrijskih pacijenata sa bubrežnom insuficijencijom, kod kojih doza cefepima nije bila prilagođena, javile su se teške neželjene reakcije, uključujući reverzibilnu encefalopatiju (poremećaj svesti uključujući (stanje konfuzije, halucinacije, stupor i komu), mioklonus, konvulzije (uključujući nekonvulzivni status epileptikus), i/ili prestanak rada bubrega (videti odeljak 4.8).

Interakcije sa serološkim testovima

Kod pacijenata lečenih cefepimom dva puta dnevno opisana je pojava lažno pozitivnih rezultata Coombs- ovog testa.

Cefalosporini mogu takođe dati lažno pozitivnu rekciju glukoze u urinu kod testova sa reagensom na bazi bakra (Benedict-ov ili Fehling-ov rastvor ili sa Clinitest tabletama), ali ne i kod testa baziranog na enzimima (glukoza-oksidaze) za testiranje glukozurije. Iz tog razloga se za glikozuriju preporučuju testovi za dokazivanje glukoze koji su bazirani na enzimskoj reakciji glukoza-oksidaze.

Ako se istovremeno sa cefepimom uzimaju lekovi sa nefrotoksičnim potencijalom kao što su npr. amino- glikozidi ili snažni diuretici, potrebno je pažljivo pratiti funkciju bubrega.

Cefalosporini mogu potencirati dejstvo kumarinskih antikoagulanasa.

Istovremena primena sa bakteriostatskim antibioticima može uticati na dejstvo beta-laktamskih antibiotika.

Plodnost

Nije primećen negativan uticaj na fertilitet kod pacova. Ne postoje podaci o uticaju na fertilitet kod ljudi.

Trudnoća

Reproduktivne studije na miševima, pacovima i kunićima nisu ukazale na štetne efekte u pogledu fetalnog razvoja, ali nema odgovarajućih i kontrolisanih studija sprovedenih na trudnicama. Pošto se na osnovu reproduktivnih studija kod životinja ne može uvek utvrditi delovanje na trudnoću, embrionalni razvoj, rođenje i postnatalni razvoj kod ljudi, ovaj lek treba koristiti tokom trudnoće samo ako je to neophodno.

Cefepim prolazi kroz placentalnu barijeru. S obzirom na to da ne postoje dovoljna iskustva o primeni cefepima kod ljudi tokom trudnoće, a naročito u toku prva tri meseca, lek se sme primenjivati samo nakon stroge procene odnosa koristi i rizika.

Dojenje

Cefepim se u veoma malim koncentracijama izlučuje u majčino mleko. Tokom dojenja cefepim se sme uzimati samo nakon detaljne procene koristi i rizika, pri čemu se moraju uzeti u obzir i mogući štetni efekti za odojče.

Nema studija o efektima uticaja leka na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Međutim, moguća neželjena dejstva kao što su poremećaj svesti, vrtoglavica, stanje konfuzije ili halucinacije mogu uticati na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama (videti odeljke 4.4, 4.8, i 4.9).

Neželjena dejstva leka prijavljena tokom kliničkih studija ili postmarketinškog praćenja prikazana su u tabeli u nastavku. Spisak je predstavljen prema klasi sistema organa, MedDRA terminologiji kao i učestalosti upotrebom sledećih kategorija: veoma česta (≥1/10), česta (≥1/100 do <1/10), povremena (≥1/1000 do <1/100), retka (≥1/10000 do ≤1/1000), veoma retka (≤ 1/10000) i nepoznata (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).

U okviru svake kategorije učestalosti, neželjena dejstva su prikazana prema opadajućoj ozbiljnosti.

Neželjena dejstva leka prijavljena tokom kliničkih studija ili postmarketinškog praćenja

a Neželjeno dejstvo koje je poznato kao neželjeno dejstvo klase leka.

Pedijatrijski pacijenti

Bezbednosni profil cefepima kod pedijatrijskih pacijenata sličan je onom kod odraslih. Najčešće neželjeno dejstvo zabeleženo u kliničkim studijama vezano za terapiju cefepimom je pojava raša.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

U slučajevima teškog predoziranja, posebno kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega, hemodijaliza može pomoći u uklanjanju cefepima iz organizma. Peritonealna dijaliza ovde nije primenjiva. Do slučajnog predoziranja dolazilo je ako su pacijenti sa oštećenom funkcijom bubrega primali velike doze (videti odeljke 4.2 i 4.4). Simptomi predoziranja obuhvataju encefalopatiju (poremećaj svesti uključujući stanje konfuzije, halucinacije, stupor i komu), mioklonus i konvulzije (videti odeljak 4.8).

Farmakoterapijska grupa: Cefalosporini IV generacije

ATC šifra: J01DE01

Cefepim-hidrohlorid je beli do blago žuti prašak. Rekonstituisani rastvor cefepima može biti različite boje, od bezbojnog do boje ćilibara.

Mehanizam dejstva

Cefepim je antibiotik širokog spektra delovanja sa in vitro baktericidnom aktivnošću protiv velikog broja Gram-pozitivnih i Gram-negativnih bakterija. Cefepim ostvaruje svoje baktericidno dejstvo inhibicijom sinteze bakterijskog zida.

Cefepim brzo penetrira u ćelije Gram-negativnih bakterija. Poseduje visoki afinitet za penicilin vezujuće proteine (engl. penicillin-binding proeteins PBPs), posebno PBP3 bakterija Escherichia coli i Enterobacter cloacae, ali takođe i za PBP2. Umereni afinitet na PBP1a i 1b verovatno takođe doprinosi ukupnoj baktericidnoj aktivnosti cefepima.

Mehanizam rezistencije

Cefepim ima nizak afinitet za hromozomski kodirane beta-laktamaze i visoko je rezistentan na hidrolizu koju izaziva većina beta-laktamaza.

Bakterijska rezistencija na cefepim može da nastane zbog jednog ili više sledećih mehanizama:

• redukovani afinitet penicillin vezujućeg proteina prema cefepimu
• produkcija beta-laktamaza koje su sposobne da efikasno hidrolizuju cefepim (npr. nekoliko beta- laktamaza proširenog spektra (engl. Extended spectrum beta-lactamase, ESBL) i hromozomski posredovanih beta-laktamaza)
• nepropustljivost spoljne membrane, koja ograničava pristup cefepima penicilin vezujućim proteinima u Gram-negativnim organizmima,
• efluks pumpe za aktivne supstance.

Granične vrednosti

U nastavku se navode granične vrednosti EUCAST-a (engl. European Commitee on Antimicrobial Susceptibility Testing) V5.0 na snazi od 01.01.2015. godine:

Prevalencija stečene rezistencije pojedinih bakterijskih sojeva može da varira geografski i sa vremenom. Stoga, preporučuje se da se pre započinjanja terapije dobiju lokalne informacije o osetljivosti sojeva.

° Ne postoje aktuelni podaci u vreme objavljivanja tabele. Osetljivost je pretpostavljena u primarnoj literaturi, svakodnevnoj praksi i terapijskim preporukama.

+ Stopa rezistencije je preko 50% u najmanje jednom regionu.

% Sojevi koje produkuju beta-laktamaze proširenog spektra delovanja (ESBL) su uvek rezistentni.

3 U vanbolničkim uslovima, stopa rezistencije je <10%.

Farmakokinetika cefepima je linearna u opsegu od 250 mg do 2 g (primenjenih intravenski). Ne menja se u toku terapije.

Distribucija: Srednja vrednost plazma koncentracije cefepima zapažena kod odraslih muškaraca posle primene 500 mg, 1 g i 2 g pojedinačne intravenske infuzije u trajanju od 30 minuta.

Srednja plazma koncentracija cefepima (mikrograma/mL)

U poređenju sa uobičajenim mikrobima, pronađene su dovoljne terapijske koncentracije u sledećim tkivima i biološkim tečnostima: urin, žuč, intersticijalna tečnost, peritonealna tečnost, bronhijalna mukoza, slepo crevo i žučna kesa. Ove koncentracije opisane su u tabeli u nastavku.

Srednja koncentracija cefepima u tkivima (mikrograma/g) i biološkim tečnostima (mikrograma/mL)

* Uzorci urina uzeti sa intervalom od 0-4 sata nakon primene

** Uzorci plazme uzeti 4 sata nakon injekcije.

Srednja vrednost plazma koncentracije (PL), koncentracija u cerebrospinalnoj tečnosti (CSF) i CSF/PL odnos za cefepim*

* pacijenti uzrasta 3,1 mesec do 12 godina (prosečno 2,6 godina)

Pacijenti sa sumnjom na infekciju centralnog nervnog sistema su primali 50 mg/kg cefepima putem intravenske infuzije u trajanju od 5 do 20 minuta svakih 8 sati. Kod određenih pacijenata, uzorci plazme i uzorci cerebrospinalne tečnosti su uzeti nakon otprilike ½, 1, 2, 4 i 8 sati po završetku infuzije drugog ili trećeg dana terapije.

Distribucija cefepima u tkivima se ne menja u opsegu doza od 250 mg do 2 g. Srednja vrednost volumena distribucije u stanju ravnoteže (engl. steady state) je 18 litara. Vezivanje cefepima za serumske proteine je < 16,4% i nezavisno je od koncentracije cefepima u serumu.

Metabolizam:

Cefepim se metaboliše do derivata N-metilpirolidina koji se brzo konvertuje do N-oksida. Približno 85% primenjene doze pojavljuje se u urinu kao nepromenjeni cefepim. Manje od 1% primenjene doze pojavljuje se u urinu u obliku derivata N-metilpirolidina, 6,8% kao N-oksid i 2,5% kao epimer cefepima.

Eliminacija:

Prosečno poluvreme eliminacije cefepima je oko 2 sata i ne varira u odnosu na primenjenu dozu (250 mg do 2 g). Nije zabeležena akumulacija kod zdravih ispitanika koji su primali dozu do 2 g intravenski svakih 8 sati u periodu od 9 dana.

Prosečna srednja vrednost ukupnog klirensa je 120 mL/min.

Prosečni renalni klirens je 110 mL/min, što ukazuje na to da se cefepim gotovo isključivo eliminiše renalnim mehanizmom, pre svega glomerularnom filtracijom.

Stariji pacijenti:

Kod više od 6400 odraslih osoba koje su lečene cefepimom u okviru kliničkih studija, 35% je imalo 65 godina i više, dok je 16% imalo 75 godina i više. U toku trajanja kliničkih studija u kojima su stariji pacijenti primali uobičajene preporučene doze za odrasle, klinička efikasnost i bezbednost primene bile su slične onima zapaženim kod mlađih odraslih pacijenata, osim u slučajevima oštećenja funkcije bubrega. Zdravi dobrovoljci starosti 65 godina i više, koji su primali pojedinačnu intravensku dozu od 1 g cefepima imali su veći PIK i manje vrednosti renalnog klirensa u poređenju sa zdravim mlađim dobrovoljcima. Prilagođavanje doze je preporučeno kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega (videti odeljak 4.2).

Oštećenje funkcije jetre:

Farmakokinetika cefepima je nepromenjena kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre prilikom jednokratnog davanja 1 g cefepima. Zbog toga, nije potrebno prilagođavati dozu cefepima, osim ako pacijent istovremeno ne boluje od oštećenja funkcije bubrega.

Farmakokinetika cefepima nije promenjena u klinički značajnom stepenu kod pacijenata sa mukoviscidozom.

Odrasli pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega:

Studije kod pacijenata sa različitim stepenom bubrežne insuficijencije su pokazali značajno produženje poluvremena eliminacije. Postoji linearna veza između individualnog ukupnog klirensa i klirensa kreatinina kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega.

Prosečno poluvreme eliminacije kod pacijenata na dijalizi je 13 sati (hemodijaliza) i 19 sati na kontinuiranoj ambulantnoj peritonealnoj dijalizi.

Pedijatrijska populacija:

Farmakokinetika u pogledu pojedinačne ili višestruke doze cefepima praćena je kod pacijenata uzrasta između 2 meseca i 16 godina koji su primali dozu od 50 mg/kg, primenjenu putem intravenske infuzije. Višestruke doze su primenjivane svakih 8 ili 12 sati u periodu od najmanje 48 sati.

Srednja vrednost plazma koncentracije cefepima nakon prve doze bila je slična onoj u stanju ravnoteže (engl.

steady state), a zapažena je blaga akumulacija primenom dodatnih doza.

Vrednosti drugih farmakokinetičkih parametara kod odojčadi i dece, utvrđene nakon prve doze i u stanju ravnoteže, ne razlikuju se u odnosu na interval doziranja (svakih 12 sati ili svakih 8 sati). Ne postoje razlike u farmakokinetičkim vrednostima, niti među pacijentima različitog uzrasta, niti između muškog i ženskog pola.

Nakon primene pojedinačne intravenske doze, prosečna vrednost ukupnog klirensa bila je 3,3 mL/min/kg i volumen distribucije bio je 0,3 L/kg. Ukupno prosečno poluvreme eliminacije bilo je 1,7 sati. Udeo cefepima koji se pojavljuje nepromenjen u urinu je 60,4% primenjene doze i renalni klirens je bio glavni put eliminacije sa prosečnom vrednošću od 2,0 mL/min/kg.

Koncentracije cefepima u cerebrospinalnoj tečnosti u poređenju sa onom u plazmi su označene u tabeli iznad

„Srednja vrednost plazma koncentracije (PL), koncentracija u cerebrospinalnoj tečnosti (CSF) i CSF/PL odnos za cefepim“

Pretklinički podaci dobiveni na osnovu konvencionalnih studija bezbednosne farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza, genotoksičnosti, karcinogenog potencijala i reproduktivne toksičnosti, ne ukazuju na posebne rizike pri primeni leka kod ljudi. Dugoročne studije u cilju procene karcinogenog potencijala nisu sprovedene.

L-arginin

Kao i za većinu beta-laktamskih antibiotika, rastvor cefepima ne može da se dodaje rastvoru baziranom na metronidazolu ili netilmicin sulfatu, zbog fizičke i hemijske inkompatibilnosti.

Međutim, ako je istovremena terapija indikovana, svaki od ovih antibiotika mora biti primenjen odvojeno.

Oprez:

Ovi rastvori su inkompatibilni sa aminofilinom.

Ovaj lek ne sme da se meša sa drugim lekovima, osim sa onima navedenim u odeljku 6.6.

Rok upotrebe neotvorenog leka:

2 godine

Rok upotrebe nakon rekonstitucije/razblaživanja:

Rastvore cefepima treba primeniti odmah nakon rekonstitucije.

Dokazano je da je pripremljeni lek hemijski i fizički stabilan dva sata na temperaturi od 25 ºC. Sa mikrobiološke tačke gledišta lek treba upotrebiti odmah.

Ako se odmah ne upotrebi, vreme i uslovi čuvanja do primene su odgovornost korisnika i ne bi smeli da budu duži od 24 sata na temperaturi od 2 do 8 °C, osim ako rekonstitucija nije izvedena u kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima.

Čuvati na temperaturi do 25°C

Čuvati bočice u originalnom pakovanju radi zaštite od svetlosti.

Za uslove čuvanja nakon rekonstitucije/razblaživanja, videti odeljak 6.3.

Unutrašnje pakovanje je bočica od bezbojnog stakla tip II ili III sa zatvaračem od hlorbutil gume tip I i aluminijumskom zaštitnom kapicom sa plastičnim poklopcem (flip off) od 20 mL sa 1 g praška za rastvor za injekciju/infuziju.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 10 bočica sa 1 g praška za rastvor za injekciju/infuziju i Uputstvo za lek.

Pre primene, preporučeno je proveriti parenteralni rastvor radi potvrde da nema nečistoća.

Rastvor može da promeni boju (od bezbojne do žute boje ćilibara) usled skladištenja, bez uticaja na jačinu leka.

Kompatibilnost

Cefepim je kompatibilan sa sledećim rastvaračima i rastvorima: 0,9% NaCl (sa ili bez 5% dekstroze), 10% dekstroza, Ringerov rastvor (sa ili bez 5% dekstroze), M/6 natrijum-laktat.

Uputstvo za rekonstituciju

Za direktnu intravensku primenu, rekonstituisati lek Cefepim Kabi sterilnom vodom za injekcije, 5% injekcijom dekstroze ili 0,9% NaCl, u zapreminama prikazanim u tabeli u nastavku pod naslovom „Način pripreme rastvora Cefepim Kabi”.

Za intravensku infuziju, rekonstituisati 1g rastvora cefepima kao što je navedeno u gornjem tekstu za direktnu intravensku primenu, i dodati odgovarajuću količinu dobijenog rastvora u kontejner sa jednim od kompatibilnih intravenskih rastvora.

Način pripreme rastvora Cefepim Kabi:

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Lek Cefepim Kabi sadrži aktivnu supstancu cefepim-dihidrohlorid, monohidrat, koja pripada grupi cefalosporina. Lek Cefepim Kabi je antibiotik koji se koristi za lečenje infekcija na različitim delovima tela, prouzrokovanih bakterijama. Pripada grupi antibiotika pod nazivom „cefalosporini četvrte generacije“. Lek Cefepim Kabi se primenjuje u lečenju teških bakterijskih infekcija izazvanih mikroorganizmima osetljivim na cefepim, a gde je potrebno lečenje antibioticima putem injekcije ili infuzije.

Lek Cefepim Kabi leči mnoge vrste infekcija:

Infekcije kod odraslih i dece starije od 12 godina, uključujući:

• komplikovane (teške) infekcije bešike i bubrega (infekcije urinarnog trakta)
• plućne infekcije (zapaljenje pluća)
• komplikovane (teške) infekcije trbušne duplje
• zapaljenje trbušne maramice (peritonitis) povezanu sa dijalizom kod pacijenata na kontinuiranoj ambulantnoj peritonealnoj dijalizi (CAPD)

Kod dece uzrasta između 2 meseca i 12 godina sa telesnom masom ≤ 40 kg, uključujući:

• komplikovane (teške) infekcije bešike i bubrega (infekcije urinarnog trakta)
• infekcije pluća (zapaljenje pluća)

Kod odraslih i dece starije od 2 meseca, cefepim se može koristiti za lečenje prisustva bakterija u krvi (bakterijemija), koje su prouzrokovale ili za koje se sumnja da su prouzrokovale bilo koju od gore navedenih infekcija.

Kod odraslih i dece starije od 2 meseca cefepim se može koristiti u lečenju pacijenata kod kojih se javila neutropenija (pacijenti sa smanjenim imunskim odgovorom) sa povišenom telesnom temperaturom za koju se sumnja da je posledica bakterijske infekcije.

• ako ste alergični (preosetljivi) na:
• cefepim ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6)
• bilo koji drugi tip cefalosporinskih antibiotika,
• ako ste ikada imali tešku alergijsku reakciju na druge antibiotike takozvanog beta-laktamskog tipa (kao što su penicilini, takozvani monobaktami i karbapenemi)

Ukoliko imate bilo kakvih nedoumica, posavetujte se sa Vašim lekarom.

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa svojim lekarom, farmaceutom ili medicinskom sestrom, pre nego što primite lek Cefepim Kabi, u sledećim slučajevima, ukoliko:

• ste ikada imali alergijsku reakciju na cefepim ili druge beta-laktamske antibiotike, ili na bilo

koji lek. Ukoliko se kod Vas pojavi alergijska reakcija tokom lečenja cefepimom, trebalo bi da se obratite Vašem lekaru odmah, to može biti ozbiljno. U tom slučaju, lekar će odmah prekinuti lečenje

• ste ikada imali astmu ili sklonost ka alergiji, potreban je poseban oprez pri primeni prve terapije.
• imate problema sa bubrezima, može biti potrebno prilagoditi dozu leka Cefepim Kabi
• se tokom lečenja kod Vas pojavi težak i uporan proliv. To može biti znak zapaljenja debelog creva i potrebna je hitna medicinska intervencija.
• sumnjate da se kod Vas pojavila nova infekcija tokom primanja leka Cefepim Kabi. To može da bude infekcija mikroorganizmima neosetljivim na cefepim i prekid lečenja može biti potreban.
• radite bilo koje analize krvi ili mokraće, važno je da kažete Vašem lekaru da primate lek Cefepim

Kabi. Ovaj lek može da promeni rezultate nekih laboratorijskih analiza (testovi šećera u krvi i drugi testovi krvi kao što je Coombs-ov test).

Drugi lekovi i Cefepim Kabi

Obavestite Vašeg lekara, farmaceuta ili medicinsku sestru ukoliko primate, donedavno ste primali ili ćete možda primati bilo koje druge lekove. Ovo je važno zato što neke lekove ne treba uzimati ili koristiti zajedno sa cefepimom.

Posebno recite Vašem lekaru ukoliko uzimate:

• bilo koje druge antibiotike, naročito aminoglikozide (kao što je gentamicin) ili lekove za izbacivanje viška tečnosti (diuretike, kao što je furosemid); u ovim slučajevima funkcije Vaših bubrega se moraju pratiti
• lekove koji se koriste u prevenciji zgrušavanja krvi (npr.kumarin, antikoagulansi, kao što je varfarin), njihovo dejstvo može biti pojačano
• neke vrste antibiotika (bakteriostatski antibiotici) pošto oni mogu da ometaju delovanje cefepima

Trudnoća i dojenje

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu za savet pre nego što primite ovaj lek.

Trudnoća

Lek Cefepim Kabi ne sme se koristiti tokom trudnoće, osim ako je njegova primena neophodna i nakon pažljive procene odnosa koristi i rizika.

Dojenje

Lek Cefepim Kabi se izlučuje u mleko dojilja u malim koncentracijama. Za vreme terapije cefepimom ne treba dojiti dete.

Plodnost

Ne postoje podaci o uticaju cefepima na plodnost kod ljudi.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Nema dovoljno podatak o uticaju ovog leka na sposobnost upravljanja vozilom i rukovanja mašinama. Međutim, moguća je pojava neželjenih dejstava kao što su poremećaj svesti, vrtoglavica ili stanje konfuzije, Ukoliko se to dogodi, nemojte voziti ili koristiti bilo kakav alat ili mašine.

Uvek primenjujte ovaj lek tačno onako kako je navedeno u ovom uputstvu ili kako Vam je to objasnio Vaš lekar, farmaceut ili medicinska sestra. Ukoliko niste sigurni proverite sa Vašim lekarom, farmaceutom ili medicinskom sestrom.

Lek Cefepim Kabi obično primenjuju lekar ili medicinska sestra. Lek Vam se može dati na jedan od sledećih načina:

• intravenski, kao spora injekcija (3-5 minuta) u venu ili
• putem infuzije (kapanja) u venu u trajanju od 30 minuta

Doziranje i način primene zavise od težine infekcije, funkcije bubrega kao i od opšteg stanja pacijenta.

Lek Cefapim Kabi se obično daje 2 do 3 puta na dan. Uobičajena doza

• Kod odraslih i adolescenata (stariji od 12 godina) je 4-6 grama dnevno
• Kod odojčadi i dece (starosti između 2 meseca i 12 godina) je 100-150 miligrama po kilogramu telesne mase dnevno
• Uobičajeno trajanje terapije je 7-10 dana
• Maksimalna doza za decu iznad 2 meseca i odrasle je 6 grama dnevno.

Ako ste primili više leka Cefepim Kabi nego što treba

Ovaj lek se primenjuje pod strogim nadzorom medicinskog osoblja, tako da je malo verovatno da ćete primiti previsoku dozu. Ipak, ukoliko imate bilo kakva pitanja, obratite se Vašem lekaru

Ukoliko ste primili veću dozu nego što bi trebalo, kod Vas se mogu javiti sledeći simptomi predoziranja, poremećaj svesti uključujući stanje konfuzije, halucinacije, stupor i komu, kao i epileptične napade.

Ako ste zaboravili da primite lek Cefepim Kabi

Vaš lekar ili medicinska sestra će se pobrinuti da redovno dobijete lek, tako da nije verovatno da će neka doza biti izostavljena. Međutim, recite Vašem lekaru ako mislite da niste primili potrebnu dozu leka.

Ako naglo prestanete da primate lek Cefepim Kabi

Vaša primarna bolest se može pogoršati ukoliko primenu leka prekinete pre vremena.

Ako imate dodatnih pitanja o primeni ovog leka, obratite se Vašem lekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Sledeća neželjena dejstva su važna i potrebno je da odmah reagujete ukoliko ih osetite. Trebalo bi da prestanete sa primanjem leka Cefepim Kabi i posetite Vašeg lekara odmah ukoliko se pojave sledeći simptomi:

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek):

• kolitis uključujući kolitis izazvan antibioticima (zapaljenje debelog creva) koje izaziva teške, dugotrajne, vodene prolive sa grčevima u stomaku i povišenom telesnom temperaturom.

Retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek):

• teška alergijska reakcija (iznenadno zviždanje prilikom disanja, otežano disanje ili osećaj vrtoglavice, otok kapka, lica, usana ili ždrela)
• konvulzije.

Nepoznata učestalost: ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka:

• razaranje i smanjeno stvaranje crvenih krvnih zrnaca, što može dovesti do slabosti, modrica, čestih infekcija, bledilo kože, umora, kratkog daha i tamno obojenog urina
• nedostatak belih krvnih zrnaca, što može dovesti do iznenadne visoke telesne temperature, jakih bolova u grlu i pojave afti
• teške alergijske reakcije sa sužavanjem disajnih puteva što može da dovede do otežanog disanja uz poremećaj cirkulacije sa padom krvnog pritiska
• koma, poremećaji svesti
• oboljenje mozga, koje može da izazove tegobe (simptome) kao što je delimična ili potpuna oduzetost tela, ukočenost vrata, poremećaj govora i pokreta oka
• iznenadne kontrakcije mišića
• ljuštenje i stvaranje plikova na koži, ustima, očima i polnim organima
• otkazivanje (slabost) bubrega, što može dovesti do značajno smanjenog izlučivanja urina.

Sledeća neželjena dejstva su takođe prijavljena:

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek)

• Lažno pozitivan Coombs-ov test (metoda za određivanje antitela)

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• anemija (malokrvnost)
• eozinofilija (povećanje broja određenih ćelija krvi)
• zapaljenje ili iritacija venskog zida na mestu primene injekcije
• proliv
• osip
• reakcija na mestu primene infuzije
• bol i zapaljenje na mestu primene injekcije
• povećanje vrednosti određenih enzima u krvi (alanin aminotransferaze, aspartat aminotransferaze, alkalne fosfataze), povećanje koncentracije ukupnog bilirubina
• produženo protrombinsko vreme, produženo parcijalno tromboplastinsko vreme

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek):

• gljivična infekcija u ustima sa belim naslagama
• vaginalna infekcija
• trombocitopenija, leukopenija, neutropenija (smanjenje broja određenih ćelija krvi)
• glavobolja
• mučnina, povraćanje
• eritem (crvenilo kože), koprivnjača, svrab
• povećanje koncentracije uree u krvi, povećanje koncentracije kreatinina u serumu
• povišena telesna temperatura

Retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1.000 pacijenata koji uzimaju lek):

• kandidijaza (gljivična infekcija)
• angioedem (alergijska reakcija koja se manifestuje oticanjem kože i sluzokože u predelu lica uz moguću pojavu otežanog disanja)
• abnormalne senzacije kao što su osećaj trnjenja i mravinjanja, poremećaj čula ukusa, vrtoglavica
• vazodilatacija (širenje krvnih sudova)
• otežano disanje
• bol u trbuhu, opstipacija (zatvor)
• genitalni svrab
• drhtanje

Nepoznata učestalost (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka)

• konfuzija (zbunjenost), halucinacije (čulne obmane)
• stupor (omamljenost)
• krvarenje
• multiformni eritem (inflamatorna rekcija sa crvenilom kože u obliku meta)
• toksična nefropatija (oboljenje bubrega)
• lažno pozitivan rezultat laboratorijskih testova prilikom određivanja šećera u urinu Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite Vašeg lekara. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu

Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek posle isteka roka upotrebe naznačenog na spoljašnjem pakovanju nakon „Važi do”. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Čuvati na temperaturi do 25°C.

Čuvati bočice u originalnom pakovanju, radi zaštite od svetlosti.

Dokazano je da je pripremljeni lek hemijski i fizički stabilan dva sata na temperaturi od 25°C.

Sa mikrobiološke tačke gledišta lek treba upotrebiti odmah. Ako se odmah ne upotrebi, vreme i uslovi čuvanja do primene su odgovornost korisnika i ne bi smeli da budu duži od 24 sata na temperaturi od 2 do 8

°C , osim ako rekonstitucija nije izvedena u kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima.

Nemojte koristiti lek Cefepim Kabi ako primetite da je rastvor zamućen i da je promenio boju; rastvor treba da bude potpuno bistar i bezbojan do žute boje ćilibara. Sav neiskorišćeni rastvor treba baciti.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

Jedna bočica sadrži:

• Aktivna supstanca: cefepim 1g

(u obliku cefepim-dihidrohlorid, monohidrata.

• Pomoćna supstanca: L-arginin.

Jedna bočica praška za rastvor za injekciju/infuziju Cefepim Kabi sadrži 1 g cefepima (kao 1189,2 mg cefepim-dihidrohlorid, mohonidrata).

Kako izgleda lek Cefepim Kabi i sadržaj pakovanja

Prašak za rastvor za injekciju/infuziju: Beo do svetložut prašak

Rekonstituisani rastvor: bistar rastvor bez mehaničkih onečišćenja.

Unutrašnje pakovanje je bočica od bezbojnog stakla tip II ili III sa zatvaračem od hlorbutil gume tip I i aluminijumskom zaštitnom kapicom sa plastičnim poklopcem (flip off) od 20 mL sa 1 g praška za rastvor za injekciju/infuziju.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 10 bočica sa 1 g, praška za rastvor za injekciju/infuziju i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač Nosilac dozvole:

FRESENIUS KABI D.O.O. BEOGRAD

Bulevar Milutina Milankovića 9ž, Beograd

Proizvođač:

LABESFAL – LABORATORIOS ALMIRO S.A.,

Zona Industrial do Lagedo, Santiago de Besteiros, Portugalija

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Mart, 2019.

Režim izdavanja leka:

Lek se može upotrebljavati samo u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi.

Broj i datum dozvole:

Broj i datum dozvole:

515-01-03370-18-001 od 05.03.2019.

SLEDEĆE INFORMACIJE NAMENJENE SU ISKLJUČIVO ZDRAVSTVENIM STRUČNJACIMA:

Terapijske indikacije

Lek Cefepim Kabi je indikovan za lečenje teških infekcija.

Kod odraslih i dece uzrasta iznad 12 godina (videti odeljke Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka i Farmakodinamski podaci):

• nozokomijalna pneumonija
• komplikovane infekcije urinarnog trakta
• komplikovane intra-abdominalne infekcije
• peritonitis povezan sa dijalizom kod pacijenata na kontinuiranoj ambulantnoj peritonealnoj dijalizi (engl.

continuous ambulatory peritoneal dialysis, CAPD)

Lečenje pacijenata sa bakterijemijom povezanom sa bilo kojom od gore navedenih infekcija, ili ukoliko postoji sumnja da je povezana sa nekom od njih.

Lek Cefepim Kabi se može koristiti u lečenju neutropenijskih pacijenata sa povišenom telesnom temperaturom za koju se sumnja da je posledica bakterijske infekcije.

Kod dece uzrasta od 2 meseca do 12 godina sa telesnom masom ≤40 kg:

• nozokomijalna pneumonija
• komplikovane infekcije urinarnog trakta

Lečenje pacijenata sa bakterijemijom povezanom sa bilo kojom od gore navedenih infekcija, ili ukoliko postoji sumnja da je povezana sa nekom od njih.

Lek Cefepim Kabi se može koristiti u lečenju neutropenijskih pacijenata sa povišenom telesnom temperaturom za koju se sumnja da je posledica bakterijske infekcije.

Cefepim treba primenjivati istovremeno sa drugim antibakterijskim lekovima kada mogući spektar bakterija uzročnika ne ulazi u okvir spektra aktivnosti drugog leka.

Trebalo bi obratiti pažnju na zvanične smernice o odgovarajućoj upotrebi antibakterijskih lekova.

Doziranje i način primene Doziranje

Lek Cefepim Kabi nakon rekonstitucije (videti odeljak Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka (i druga uputstva za rukovanje lekom) treba primeniti intravenskim putem (videti odeljak Doziranje i način primene) nakon rekonstitucije.

Doziranje zavisi od težine, osetljivosti, mesta i tipa infekcije, kao i od godina i renalne funkcije pacijenta.

Odrasli i adolescenti (> 12 godina) telesne mase > 40 kg

Preporučena šema doziranja za odrasle i adolescente (> 12 godina) telesne mase > 40 kg sa normalnom renalnom funkcijom:

Uobičajeno trajanje terapije je 7 do 10 dana, međutim teže infekcije mogu zahtevati dužu terapiju. Za empirijsko lečenje febrilne neutropenije, uobičajeno trajanje terapije je 7 dana ili do rešavanja neutropenije.

Kod odojčadi i dece (uzrasta od 2 meseca do 12 godina i/ili telesne mase ≤40 kg, sa normalnom renalnom funkcijom)

Uobičajeno preporučeno doziranje:

Odojčad mlađa od 2 meseca:

Nema dovoljno kliničkih podataka za korišćenje cefepima kod odojčadi mlađe od 2 meseca.

Odojčad i deca starija od 2 meseca do 12 godina i sa telesnom masom ≤40 kg:

Nozokomijalna pneumonija, komplikovane infekcije urinarnog sistema:

50 mg/kg svakih 12 sati tokom 10 dana

Kod težih infekcija, doza može da se primenjuje svakih 8 sati.

Empirijska terapija febrilne neutropenije:

50 mg/kg svakih 8 sati tokom 7-10 dana.

Deca telesne mase >40 kg:

Moraju biti usvojene preporuke doziranja za odrasle.

Za pacijente starije od 12 godina sa telesnom masom <40 kg, moraju biti usvojene preporuke za doziranje mlađih pacijenata sa telesnom masom ≤40 kg. Doziranje koje se koristi kod dece, ne bi smelo da pređe maksimalne preporučene doze za odrasle (2 g, na svakih 8 sati).

Odrasli pacijenti sa oštećenom funkcijom bubrega

Kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega, dozu cefepima treba prilagoditi tako da se kompenzuje sporija eliminacija putem bubrega. Početna preporučena doza cefepima kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije bubrega mora biti ista kao i doza koja se koristi kod pacijenata sa normalnom renalnom funkcijom. Doze održavanja cefepima, preporučene za odrasle i adolescenate (>12 godina) sa oštećenjem funkcije bubrega prikazane su u tabeli ispod.

Ako su dostupne samo vrednosti kreatinina, formula u nastavku (Cockcroft-Gault jednačina) može se koristiti za procenu klirensa kreatinina. Serumski kreatinin mora predstavljati stanje ravnoteže (engl. steady state) renalne funkcije:

Muškarci: klirens kreatinina (mL/min) = telesna masa (kg) x (140 - godine)

72 x serumski kreatinin (mg/dL)

Žene: 0,85 x vrednost izračunata pomoću formule za muškarce

Šema primene doza održavanja kod odraslih i adolescenata (>12 godina) sa oštećenjem funkcije bubrega

Pacijenti na dijalizi

Za doziranje kod pacijenata na dijalizi videti tabelu iznad.

Kod pacijenata koji su na hemodijalizi, oko 68% ukupne količine cefepima prisutne u organizmu na početku dijalize biće eliminisano posle 3 sata na dijalizi.

Kod pacijenata koji su na kontinuiranoj ambulantnoj peritonealnoj dijalizi (CAPD), cefepim može da se primeni u istoj dozi koja je preporučena za pacijente sa normalnom funkcijom bubrega u intervalima od 48 sati.

Odojčad i deca uzrasta do 12 godina i telesnom masom ≤40 kg i sa promenjenom funkcijom bubrega Pošto je izlučivanje mokraćom primarni put eliminacije cefepima kod dece (videti odeljak Farmakokinetički podaci), prilagođavanje doze cefepima mora se razmotriti kod pacijenata mlađih od 12 godina sa izmenjenom funkcijom bubrega.

Klinički podaci kod ove grupe pacijenata nisu dostupni, međutim pošto je farmakokinetika cefepima uporediva kod pedijatrijskih i odraslih pacijenata (videti odeljak Farmakokinetički podaci), prilagođavanje doze slično onom kod odraslih je preporučeno kod pedijatrijskih pacijenata.

Doza od 50 mg/kg za pacijente uzrasta između 2 meseca i 12 godina i doza od 30 mg/kg za odojčad uzrasta od 1 do 2 meseca se mogu porediti sa dozom od 2 g kod odraslih. Važi isto produženje intervala između doziranja i/ili ista redukcija preporučene doze kao što je navedeno u tabeli iznad.

Promenjena funkcija jetre

Nije potrebno prilagođavanje doze za pacijente sa promenjenom funkcijom jetre.

Primena kod starijih pacijenata

Pošto stariji pacijenti imaju povećan rizik za smanjenje funkcije bubrega, doziranje mora biti odabrano sa oprezom i funkcija bubrega pacijenata se mora pratiti (videti odeljke Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka i Neželjena dejstva). Preporučeno je prilagođavanje doze kod pacijenata sa smanjenom funkcijom bubrega (videti odeljak Doziranje i način primene. Odrasli sa oštećenjem funkcije bubrega i odeljak Farmakokinetički podaci).

Način primene:

Put primene:

Nakon odgovarajuće rekonstitucije, lek Cefepim Kabi može da se primeni putem

• direktne intravenske injekcije u trajanju od 3 do 5 minuta direktno u venu ili u
• intravensku kanilu putem intravenske infuzije u trajanju od 30 minuta.

Za uputstva o rekonstituciji/razblaženju leka pre primene, videti odeljak Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka (i druga uputstva za rukovanje lekom)

Kontraindikacije

Cefepim je kontraindikovan kod pacijenata sa istorijom teških hipersenzitivnih reakcija na cefepim, na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku Lista pomoćnih supstanci, ili na bilo koje druge cefalosporine ili na bilo koji drugi beta-laktamski antibiotik (npr. penicilini, monobaktami i karbapanemi).

Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka

Reakcije preosetljivosti

Kao i kod svih beta-laktamskih antibakterijskih agenasa, prijavljene su teške reakcije preosetljivosti, u pojedinim slučajevima i smrtnim ishodom.

Pre uspostavljanja terapije cefepimom, treba pažljivo proveriti da li je pacijent imao prethodne reakcije preosetljivosti na cefepim, beta-laktame ili druge medicinske proizvode.

Cefepim bi trebalo primeniti sa oprezom kod pacijenata koji su nekada imali astmu ili alergijsku dijatezu. Potrebno je sa oprezom pratiti pacijenta u toku prve primene leka.

Ukoliko se javi alergijska reakcija, terapiju treba prekinuti odmah.

Teške reakcije preosetljivosti mogu zahtevati terapiju epinefrinom, kao i uvođenje drugih hitnih mera. Antibakterijsko dejstvo cefepima

Zbog relativno ograničenog spektra antibakterijskog dejstva, cefepim nije pogodan lek za terapiju nekih vrsta

infekcija, izuzev u slučajevima kada je patogen već dokumentovan i kada je poznato da je osetljiv na lek ili kada postoji osnovana sumnja na infekciju patogenom koji bi mogao biti osetljiv na terapiju cefepimom (videti odeljak Farmakodinamski podaci).

Superinfekcija

Kao i kod drugih antibiotika, usled lečenja cefepimom može doći do povećanog rasta neosetljivih organizama. Ukoliko dođe do pojave superinfekcije tokom terapije ovim lekom, treba preduzeti odgovarajuće mere.

Dijareja koju izaziva Clostridium difficile

Dijareja koju izaziva Clostridium difficile (engl. Clostridium difficile associated diarrhea, CDAD) prijavljena je u slučaju primene skoro svih antibiotika, uključujući cefepim, i varira po težini kliničke slike od blage dijareje do kolitisa koji ponekada može biti i životno ugrožavajući. CDAD treba uzeti u obzir kod svih pacijenata kod kojih je prisutna dijareja nakon primene antibiotika. Pažljivo uzimanje anamneze je neophodno s obzirom na to da postoje izveštaji o slučajevima gde se CDAD pojavio i dva meseca posle primene antibakterijskog agensa. Ukoliko se posumnja ili potvrdi dijagnoza CDAD-a, tekuću terapiju antibiotikom koja ne deluje na C. difficile bi trebalo prekinuti.

Oštećenje funkcije bubrega

Kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega (klirens kreatinina ≤ 50 mL/min) ili sa drugim stanjima koja mogu uticati na funkciju bubrega, dozu cefepima trebalo bi prilagoditi tako da se nadoknadi sporija renalna eliminacija. Kako se visoke koncentracije antibiotika u serumu koje se dugo održavaju, mogu pojaviti i pri uobičajenom doziranju kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega ili drugim stanjima koja mogu uticati na bubrežnu funkciju, dozu održavanja treba smanjiti kada takvi pacijenti primaju lek cefepim. Dalje doziranje zavisi od stepena oštećenja funkcije bubrega, težine infekcije i osetljivosti uzročnika infekcije (videti odeljak Doziranje i način primene i Farmakokinetički podaci).

U toku postmarketinškog praćenja, prijavljena su sledeća teška neželjena dejstva: reverzibilna encefalopatija (poremećaj svesti uključujući konfuziju, halucinacije, stupor i komu), mioklonus, konvulzije (uključujući nekonvulzivni status epileptikus) i/ili prestanak rada bubrega (videti odeljak Neželjena dejstva). Najveći broj slučajeva se odnosio na pacijente sa oštećenom funkcijom bubrega koji su primili doze cefepima koje su bile veće od preporučenih.

Obično su se simptomi neurotoksičnosti povlačili po prekidu terapije cefepimom i/ili posle hemodijalize, međutim zabeleženi su i neki slučajevi sa smrtnim ishod.

Stariji pacijenti

Kod više od 6400 odraslih osoba koje su lečene cefepimom u okviru kliničkih studija, 35% je imalo 65 godina ili više, dok je 16% imalo 75 godina ili više. U kliničkim studijama, klinička bezbednost i efikasnost kod gerijatrijskih pacijenata koji su primali uobičajenu preporučenu dozu za odrasle bila je slična kao kod negerijatrijskih odraslih pacijenata, pod uslovom da nisu imali oštećenje funkcije bubrega. U poređenju sa mlađim pacijentima, poluvreme eliminacije bilo je umereno produženo, a vrednosti renalnog klirensa niža. U slučaju oštećenja funkcije bubrega treba prilagoditi dozu (videti odeljke Doziranje i način primene i Farmakokinetički podaci).

Poznato je da se cefepim uglavnom eliminiše putem bubrega i da je rizik od toksičnih reakcija na ovaj lek veći kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega. S obzirom na to da je smanjena funkcija bubrega verovatnija kod starijih pacijenata, treba biti pažljiv pri određivanju doze kod ovih pacijenata i treba pratiti funkciju bubrega (videti odeljke Neželjena dejstva i Farmakokinetički podaci). Kod gerijatrijskih pacijenata sa bubrežnom insuficijencijom, kod kojih doza cefepima nije bila prilagođena, javile su se teške neželjene reakcije, uključujući reverzibilnu encefalopatiju (poremećaj svesti uključujući (stanje konfuzije, halucinacije, stupor i komu), mioklonus, konvulzije (uključujući nekonvulzivni status epileptikus), i/ili prestanak rada bubrega (videti odeljak Neželjena dejstva).

Interakcije sa serološkim testovima

Kod pacijenata lečenih cefepimom dva puta dnevno opisana je pojava lažno pozitivnih rezultata Coombs- ovog testa.

Cefalosporini mogu takođe dati lažno pozitivnu rekciju glukoze u urinu kod testova sa reagensom na bazi bakra (Benedict-ov ili Fehling-ov rastvor ili sa Clinitest tabletama), ali ne i kod testa baziranog na enzimima (glukoza-oksidaze) za testiranje glukozurije. Iz tog razloga se za glikozuriju preporučuju testovi za dokazivanje glukoze koji su bazirani na enzimskoj reakciji glukoza-oksidaze.

Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija

Ako se istovremeno sa cefepimom uzimaju lekovi sa nefrotoksičnim potencijalom kao što su npr. amino- glikozidi ili snažni diuretici, potrebno je pažljivo pratiti funkciju bubrega.

Cefalosporini mogu potencirati dejstvo kumarinskih antikoagulanasa.

Istovremena primena sa bakteriostatskim antibioticima može uticati na dejstvo beta-laktamskih antibiotika.

Plodnost, trudnoća i dojenje

Plodnost

Nije primećen negativan uticaj na fertilitet kod pacova. Ne postoje podaci o uticaju na fertilitet kod ljudi.

Trudnoća

Reproduktivne studije na miševima, pacovima i kunićima nisu ukazale na štetne efekte u pogledu fetalnog razvoja, ali nema odgovarajućih i kontrolisanih studija sprovedenih na trudnicama. Pošto se na osnovu reproduktivnih studija kod životinja ne može uvek utvrditi delovanje na trudnoću, embrionalni razvoj, rođenje i postnatalni razvoj kod ljudi, ovaj lek treba koristiti tokom trudnoće samo ako je to neophodno.

Cefepim prolazi kroz placentalnu barijeru. S obzirom na to da ne postoje dovoljna iskustva o primeni cefepima kod ljudi tokom trudnoće, a naročito u toku prva tri meseca, lek se sme primenjivati samo nakon stroge procene odnosa koristi i rizika.

Dojenje

Cefepim se u veoma malim koncentracijama izlučuje u majčino mleko. Tokom dojenja cefepim se sme uzimati samo nakon detaljne procene koristi i rizika, pri čemu se moraju uzeti u obzir i mogući štetni efekti za odojče.

Uticaj leka na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama

Nema studija o efektima uticaja leka na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Međutim, moguća neželjena dejstva kao što su poremećaj svesti, vrtoglavica, stanje konfuzije ili halucinacije mogu uticati na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama (videti odeljke Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka, Neželjena dejstva, i Predoziranje).

Neželjena dejstva

Neželjena dejstva leka prijavljena tokom kliničkih studija ili postmarketinškog praćenja prikazana su u tabeli u nastavku. Spisak je predstavljen prema klasi sistema organa, MedDRA terminologiji kao i učestalosti upotrebom sledećih kategorija: veoma česta (≥1/10), česta (≥1/100 do <1/10), povremena (≥1/1000 do <1/100), retka (≥1/10000 do ≤1/1000), veoma retka (≤ 1/10000) i nepoznata (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).

U okviru svake kategorije učestalosti, neželjena dejstva su prikazana prema opadajućoj ozbiljnosti.

Neželjena dejstva leka prijavljena tokom kliničkih studija ili postmarketinškog praćenja

a Neželjeno dejstvo koje je poznato kao neželjeno dejstvo klase leka.

Pedijatrijski pacijenti

Bezbednosni profil cefepima kod pedijatrijskih pacijenata sličan je onom kod odraslih. Najčešće neželjeno dejstvo zabeleženo u kliničkim studijama vezano za terapiju cefepimom je pojava raša.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 (0)11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Predoziranje

U slučajevima teškog predoziranja, posebno kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega, hemodijaliza može pomoći u uklanjanju cefepima iz organizma. Peritonealna dijaliza ovde nije primenjiva. Do slučajnog predoziranja dolazilo je ako su pacijenti sa oštećenom funkcijom bubrega primali velike doze (videti odeljke Doziranje i način primene i Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka). Simptomi predoziranja obuhvataju encefalopatiju (poremećaj svesti uključujući stanje konfuzije, halucinacije, stupor i komu), mioklonus i konvulzije (videti odeljak Neželjena dejstva).

Lista pomoćnih supstanci L-arginin Inkompatibilnost

Kao i za većinu beta-laktamskih antibiotika, rastvor cefepima ne može da se dodaje rastvoru baziranom na metronidazolu ili netilmicin sulfatu, zbog fizičke i hemijske inkompatibilnosti.

Međutim, ako je istovremena terapija indikovana, svaki od ovih antibiotika mora biti primenjen odvojeno.

Oprez:

Ovi rastvori su inkompatibilni sa aminofilinom.

Ovaj lek ne sme da se meša sa drugim lekovima, osim sa onima navedenim u odeljku Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka (i druga uputstva za rukovanje lekom)

Rok upotrebe

Rok upotrebe neotvorenog leka:

2 godine

Rok upotrebe nakon rekonstitucije/razblaživanja:

Rastvore cefepima treba primeniti odmah nakon rekonstitucije.

Dokazano je da je pripremljeni lek hemijski i fizički stabilan dva sata na temperaturi od 25 ºC. Sa mikrobiološke tačke gledišta lek treba upotrebiti odmah.

Ako se odmah ne upotrebi, vreme i uslovi čuvanja do primene su odgovornost korisnika i ne bi smeli da budu duži od 24 sata na temperaturi od 2 do 8 °C, osim ako rekonstitucija nije izvedena u kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima.

Posebne mere opreza pri čuvanju

Čuvati na temperaturi do 25°C

Čuvati bočice u originalnom pakovanju radi zaštite od svetlosti.

Za uslove čuvanja nakon rekonstitucije/razblaživanja, videti odeljak Rok upotrebe.

Priroda i sadržaj pakovanja

Unutrašnje pakovanje je bočica od bezbojnog stakla tip II ili III sa zatvaračem od hlorbutil gume tip I i aluminijumskom zaštitnom kapicom sa plastičnim poklopcem (flip off) od 20 mL sa 1 g praška za rastvor za injekciju/infuziju.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 10 bočica sa 1 g praška za rastvor za injekciju/infuziju i Uputstvo za lek.

Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka (i druga uputstva za rukovanje lekom)

Pre primene, preporučeno je proveriti parenteralni rastvor radi potvrde da nema nečistoća.

Rastvor može da promeni boju (od bezbojne do žute boje ćilibara) usled skladištenja, bez uticaja na jačinu leka.

Kompatibilnost

Cefepim je kompatibilan sa sledećim rastvaračima i rastvorima: 0,9% NaCl (sa ili bez 5% dekstroze), 10% dekstroza, Ringerov rastvor (sa ili bez 5% dekstroze), M/6 natrijum-laktat.

Uputstvo za rekonstituciju

Za direktnu intravensku primenu, rekonstituisati lek Cefepim Kabi sterilnom vodom za injekcije, 5% injekcijom dekstroze ili 0,9% NaCl, u zapreminama prikazanim u tabeli u nastavku pod naslovom „Način pripreme rastvora Cefepim Kabi”.

Za intravensku infuziju, rekonstituisati 1g rastvora cefepima kao što je navedeno u gornjem tekstu za direktnu intravensku primenu, i dodati odgovarajuću količinu dobijenog rastvora u kontejner sa jednim od kompatibilnih intravenskih rastvora.

Način pripreme rastvora Cefepim Kabi:

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.