Verapime 1g prašak i rastvarač za rastvor za injekciju/infuziju

Lek Verapime se primenjuje u lečenju infekcija izazvanih mikroorganizmima osetljivih na cefepim, kod pacijenata kod koji je indikovano parenteralno davanje leka (npr. u intenzivnoj nezi):

• infekcije donjeg respiratornog trakta, uključujući pneumoniju i bronhitis
• teške infekcije urinarnog trakta
• infekcije kože i mekih tkiva
• lečenje pacijenata sa bakterijemijom, koja je povezana sa ili se sumnja da je povezana sa primarnim infekcijama donjeg respiratornog trakta, urinarnog trakta, kože i mekih tkiva
• empirijsko lečenje pacijenata sa febrilnom neutropenijom:

Cefepim kao monoterapija indikovan je kod pacijenata sa febrilnom neutropenijom. Kod pacijenata sa visokim rizikom od teških infekcija (npr. pacijenti sa skorijom transplantacijom koštane srži, sa hipotenzijom na prijemu, sa malignim hematološkim bolestima, ili sa teškom ili prolongiranom neutropenijom) antimikrobna monoterapija možda neće biti odgovarajuća. Nema dovoljno podataka o efikasnosti monoterapije cefepimom kod ovih pacijenata.

• teške/komplikovane intraabdominalne infekcije, uključujući peritonitis i infekciju žučne kese
• profilaksa u intraabdominalnoj hirurgiji.

Deca

Za lečenje infekcija izazvanih mikoorganizmima osetljivih na cefepim kod pacijenata kojima je indikovano parenteralno davanje leka:

• pneumonija
• teške infekcije urinarnog trakta
• infekcije kože i mekih tkiva
• lečenje pacijenata sa bakterijemijom koja je povezana sa ili se sumnja da je povezana sa primarnim infekcijama donjeg respiratornog trakta, urinarnog trakta, kože i mekih tkiva
• empirijsko lečenje pacijenata sa febrilnom neutropenijom:

Cefepim kao monoterapija indikovan je kod pacijenata sa febrilnom neutropenijom. Kod pacijenata sa visokim rizikom od teških infekcija (npr. pacijenti sa skorijom transplantacijom koštane srži, sa hipotenzijom na prijemu, sa malignim hematološkim bolestima, ili sa teškom ili prolongiranom neutropenijom) antimikrobna monoterapija možda neće biti odgovarajuća. Nema dovoljno podataka o efikasnosti monoterapije cefepimom kod ovih pacijenata.

• bakterijski meningitis.

Prilikom primene cefepima treba pratiti zvanične preporuke i smernice za primenu antibiotika.

Doziranje i način primene cefepima zavisi od težine infekcije, funkcije bubrega kao i opšteg stanja pacijenta. Način primene

Za intravensku i intramuskularnu primenu.

Cefepim se može dati intravenski kao injekcija ili kao kratkotrajna infuzija u trajanju od približno 30 minuta ili intramuskularno kao injekcija duboko u veliku mišićnu masu.

Intravensku primenu treba odabrati kod pacijenata sa teškim infekcijama ili onim infekcijama koje su životno ugrožavajuće, posebno ako postoji mogućnost nastanka šoka.

Intravenska injekcija se daje u trajanju od 3-5 minuta direktno u venu ili kroz infuzioni set za vreme infuzije neke od kompatibilnih tečnosti za intravensku primenu.

Doziranje

Odrasli i deca sa telesnom masom preko 40 kg:

Preporučena doza iznosi 1 g dva puta dnevno intravenski ili alternativno svakih 12 sati intramuskularno, doza se može povećati na 2 g dva puta dnevno (intravenski) odnosno u teškim, životno ugrožavajućim situacijama na 2 g tri puta dnevno intravenski.

Odrasli pacijenti sa telesnom masom ≤40 mg treba da dobijaju smanjene doze (videti doziranje kod dece).

Za profilaksu u intraabdominalnoj hirurgiji daje se pojedinačna doza od 2 g kao infuzija u trajanju od 30 minuta, 60 minuta pre prvog hirurškog reza, a zatim se odmah daje metronidazol u dozi od 500 mg intravenski. Dozu metronidazola treba pripremiti i dati u skladu sa relevantnim Sažetkom karakteristika leka. Zbog inkompatibilnosti cefepima i metronidazola ova dva leka se ne smeju davati zajedno (videti odeljak 6.2). Preporučuje se da se pre infuzije metronidazola ispre infuzioni set sa kompatibilnom tečnošću. Ako hirurški zahvat traje duže od 12 sati, nakon 12 sati treba ponoviti infuzije.

Deca (od 2 meseca do otprilike 12 godina i sa telesnom masom manjom od 40 kg):

Preporučene doze:

Pneumonija, infekcije urinarnog trakta, infekcije kože i mekih tkiva: 50 mg/kg svakih 12 sati, u trajanju od 10 dana.

Kod teških infekcija doza može da se daje na svakih 8 sati.

Bakterijemija, bakterijski meningitis i empirijsko lečenje febrilne neutropenije: 50 mg/kg svakih 8 sati u trajanju od 7-10 dana.

Iskustva za primenu leka kod dece mlađe od 2 meseca su ograničena. Na osnovu podataka dobijenih u starosnoj grupi >2 meseca i na osnovu farmakokinetičkog modela preporučuje se da se deci između 1 i 2 meseca daju doze od 30 mg/kg svakih 12 ili svakih 8 sati. Doza od 50 mg/kg za pacijente >2 meseca, kao i

doza od 30 mg/kg za pacijente između 1 i 2 meseca može se porediti sa dozom za odrasle od 2 g. Ove pacijente treba pažljivo pratiti za vreme davanja cefepima.

Doziranje kod dece ne sme da prekorači preporučenu maksimalnu dnevnu dozu za odrasle (2 g svakih 8 sati). Postoje ograničena iskustva u vezi sa primenom intramuskularne injekcije kod dece.

Stariji pacijenti (preko 65 godina)

Nije potrebno prilagođavanje doze, osim u slučaju kada istovremeno postoji poremećaj funkcije bubrega.

Oštećena funkcija jetre kod odraslih:

Kod pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre nije potrebno prilagođavanje doze.

Oštećena funkcija bubrega kod odraslih:

Cefepim se skoro isključivo izlučuje putem bubrega, glomerularnom filtracijom. Iz tog razloga, kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega (GFR <50 mL/min) treba prilagoditi dozu cefepima, kako bi se kompenzovala spora eliminacija putem bubrega. Preporučena početna doza kod pacijenata sa poremećajem funkcije bubrega (osim dijalize, videti ispod) ista je kao kod pacijenata sa normalnom funkcijom bubrega.

Ako je raspoloživa samo vrednost kreatinina u serumu (SCR mg/dL), pomoću Cockroft-Gaultove formule može se približno odrediti klirens kreatinina (CRCL). Koncentracija kreatinina u serumu predstavlja stanje funkcije bubrega:

Muškarci: CRCL (mL/min) = telesna masa (kg) x (140−starost)

(72 x SCR mg/dL)

Žene: CRCL (mL/min) = 0,85 x vrednost za muškarce

U sledećoj tabeli navedena je doza održavanja kod odraslih pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega:

Pacijenti na dijalizi:

Kod pacijenata na dijalizi, oko 68% ukupne količine cefepima se eliminiše na početku hemodijalize, u trajanju hemodijalize od 3 sata. Farmakokinetika pokazuje da je kod pacijenata na hemodijalizi potrebno smanjenje doze cefepima. Cefepim se kod ovih pacijenata dozira na sledeći način: 1 g cefepima prvog dana kao početna doza, zatim 500 mg/dan kod svih infekcija osim kod febrilne neutropenije. U danima kada se obavlja dijaliza, cefepim treba davati nakon obavljene hemodijalize. Ukoliko je moguće, cefepim treba davati u isto vreme svakog dana.

Kod kontinuirane ambulantne peritonealne dijalize cefepim se može davati u dozama koje su uobičajeno preporučene kod pacijenata sa normalnom bubrežnom funkcijom (npr. 1 g ili 2 g, zavisno od težine infekcije), ali na svakih 48 sati.

Oštećena funkcija bubrega kod dece:

Pošto do eliminacije dolazi primarno putem bubrega (videti odeljak 5.2), dozu treba prilagoditi i kod pacijenata mlađih od 12 godina sa ograničenom funkcijom bubrega.

Doza od 50 mg/kg (pacijenti između 2 meseca i 12 godina) i doza od 30 mg/kg (pacijenti između 1 i 2 meseca) uporedive su sa dozama od 2 g kod odraslih.

Doza održavanja kod dece između 2 meseca i 12 godina sa oštećenom funkcijom bubrega:

Ako je raspoloživa samo vrednost za kreatinin u serumu (SCR), klirens kreatinina (CRCL) može da se izračuna po sledećoj formuli.

CRCL (mL/min/1,73 m2)= 0,55 x visina (Cm)

SCR (mg/dL)

Ili

CRCL (mL/min/1,73 m2)= 0,52 x visina (Cm) – 3,6

SCR (mg/dL)

Trajanje terapije zavisi od kliničke slike. U principu bi terapija trebala da se nastavi još nekoliko dana nakon spuštanja telesne temperature i povlačenja simptoma bolesti. Trajanje terapije obično iznosi 7 do 10 dana, mada će možda kod teških infekcija biti neophodna terapija u dužem trajanju. Kod empirijskog lečenja febrilne neutropenije terapija bi trebalo da traje najmanje 7 dana ili onoliko dugo, dok se neutropenija ne povuče.

Intravenska primena:

Sadržaj bočice rastvoriti sa 10 mL nekog od sledećih rastvora: sterilna voda za injekcije, 0,9% natrijum- hlorid (fiziološki rastvor) ili 5% glukoza i dodati u odgovarajuću infuzionu tečnost. Cefepim je kompatibilan sa sledećim infuzionim rastvorima: 0,9% natrijum-hlorid (fiziološki rastvor), 5% glukoza. Pripremljeni rastvor treba davati tokom najmanje 30 minuta.

Posle rastvaranja, hemijska i fizička stabilnost rekonstituisanog rastvora je dokazana tokom 24 sata na sobnoj temperaturi ili u frižideru (na temperaturi 2 °C – 8 °C), 7 dana.

Rastvori cefepima, ne smeju se mešati sa rastvorima metronidazola, vankomicina, gentamicina, tobramicina, netilmicina i aminofilina, zbog fizičke i hemijske inkompatibilnosti. Ukoliko je potrebna zajednička terapija ovim lekovima, treba ih dati odvojeno.

Intramuskularna primena

Intramuskularna injekcija se priprema dodavanjem 2,4 mL nekog od sledećih rastvora: sterilna voda za injekcije, 0,9% natrijum-hlorid, 5% glukoza, sterilna voda za injekcije sa parabenima ili benzil-alkoholom,

0,5 ili 1% lidokain HCl. Posle rastvaranja, hemijska i fizička stabilnost rekonstituisanog rastvora je dokazana tokom 24 sata na sobnoj temperaturi ili u frižideru (na temperaturi 2 C – 8 °C), 7 dana.

Cefepim je kontraindikovan u slučaju:

• preosetljivosti na aktivnu supstancu, na druge antibiotike iz grupe cefalosporina ili na beta-laktamske antibiotike (npr. penicilin, monobaktami ili karbapenemi) ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1
• preosetljivosti na L-arginin
• acidoze.

Oštećena funkcija bubrega:

Kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega (klirens kreatinina ≤50 mL/min) ili drugim stanjima koja mogu uticati na bubrežnu funkciju, doziranje treba uskladiti kako bi se kompenzovala usporena eliminacija leka putem bubrega. Kako se visoke koncentracije antibiotika u serumu koje se dugo održavaju, mogu pojaviti i pri uobičajenom doziranju kod pacijenata sa bubrežnom insuficijencijom ili drugim stanjima koja mogu uticati na bubrežnu funkciju, dozu održavanja kod ovih pacijenata treba smanjiti. Dalje doziranje zavisi od stepena bubrežne insuficijencije, težine infekcije i osetljivosti uzročnika infekcije (videti odeljak 4.2 i 5.2).

U toku postmarketinškog praćenja prijavljena su teška neželjena dejstva, uključujući i reverzibilnu encefalopatiju (poremećaj svesti uključujući konfuziju, halucinacije, stupor i komu), mioklonus, konvulzije (uključujući nekonvulzivni status epileptikus) i/ili bubrežnu insuficijenciju (videti odeljak 4.8). Najveći broj slučajeva se odnosio na pacijenate sa oštećenom bubrežnom funkcijom koji su primili doze cefepima koje su bile veće od preporučenih.

Obično su se simptomi neurotoksičnosti povlačili po prekidu terapije cefepimom i/ili posle hemodijalize, međutim neki slučajevi su imali fatalni ishod.

Dijareja izazvana Clostridium difficile

Dijareja izazvana Clostridium difficile (engl. Clostridium difficile associated diarrhea, CDAD) je prijavljena u slučaju primene skoro svih antibiotika, uključujući cefepim i varira po težini kliničke slike od blage dijareje do pseudomembranoznog kolitisa koji je životno ugrožavajući. CDAD treba uzeti u obzir kod svih pacijenata kod kojih je prisutna dijareja nakon primene antibiotika. Pažljivo uzimanje anamneze je neophodno s obzirom na to da postoje izveštaji o slučajevima gde se CDAD pojavio i dva meseca posle primene antibakterijskog leka. Ukoliko se posumnja ili potvrdi dijagnoza CDAD, postojeću terapiju antibiotikom (koja ne deluje na C. difficile) bi trebalo prekinuti.

Reakcije preosetljivosti

Kao i u slučaju drugih beta-laktamskih antibiotika, prijavljene su ozbiljne i povremeno fatalne reakcije preosetljivosti. Zato je pre početka terapije cefepimom potrebno pažljivo ispitati, da li je pacijent ranije imao znake preosetljivosti na cefepim, cefalosporine, peniciline ili druge lekove. Potreban je oprez kod pacijenata sa alergijom u anamnezi, naročito na lekove ili kod pacijenata sa bronhijalnom astmom, urtikarijom i polenskom kijavicom.

Potrebno je pažljivo praćenje pacijenta tokom prve primene leka. Kod alergije na penicilin treba voditi računa o mogućoj unakrsnoj alergijskoj reakciji. Ukoliko dođe do pojave alergijske reakcije na cefepim, potrebno je odmah prekinuti primenu leka. Ozbiljne reakcije preosetljivosti mogu zahtevati terapiju adrenalinom kao i druge hitne mere. Potreban je oprez kod hiperkalemije.

Kao i kod drugih antibiotika, i za vreme lečenja cefepimom može doći do povećanog rasta neosetljivih mikroorganizama. Ukoliko dođe do pojave superinfekcije tokom terapije, treba preduzeti odgovarajuće mere.

Ako se istovremeno sa cefepimom daju lekovi sa nefrotoksičnim potencijalom kao što su npr. aminoglikozidi ili snažni diuretici, potrebno je pažljivo pratiti funkciju bubrega. Neophodno je kontrolisati acido-baznu ravnotežu.

Stariji pacijenti

Kod više od 6400 odraslih osoba koje su u okviru kliničke studije lečene cefepimom, 35% su imali više od 65 godina, dok je 16% imalo više od 75 godina. U kliničkim studijama je bezbednost i efikasnost kod gerijatrijskih pacijenata koji su primali normalnu dozu za odrasle bila slična kao kod negerijatrijskih pacijenata, pod uslovom da nisu imali oštećenje funkcije bubrega. U poređenju sa mlađim pacijentima, poluvreme eliminacije bilo je malo povećano, a renalni klirens niži. U slučaju oštećenja funkcije bubrega treba prilagoditi dozu (odeljak 4.2).

Pošto se cefepim uglavnom eliminiše putem bubrega, rizik od toksičnih reakcija ovog leka je veći kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega.

S obzirom na to da je smanjena funkcija bubrega verovatnija kod starijih pacijenata, treba biti pažljiv pri određivanju doze kod ovih pacijenata i treba pratiti funkciju bubrega (videti odeljke 4.8 i 5.2).

Kod starijih pacijenata sa bubrežnom insuficijencijom, kod kojih doza cefepima nije bila prilagođena, javile su se ozbiljne neželjene reakcije koje uključuju reverzibilnu encefalopatiju (poremećaj svesti uključujući konfuziju, halucinacije, stupor i komu), mioklonus, konvulzije (uključujući nekonvulzivni status epileptikus) i/ili bubrežnu insuficijenciju (videti odeljak 4.8).

Spektar antibakterijske aktivnosti cefepima

Zbog ograničenog spektra antibakterijske aktivnosti, cefepim nije pogodan lek za terapiju nekih vrsta infekcija, izuzev u slučajevima kada je izazivač infekcije već identifikovan ili postoji osnovana sumnja na infekciju sa izazivačem koji je osetljiv na cefepim (videti odeljak 5.1).

Interakcije sa serološkim testovima

Kod pacijenata lečenih cefepimom 2 puta dnevno opisana je pojava lažno pozitivnih rezultata Coombs-ovog testa (bez podataka o hemolizi) (videti odeljak 4.8).

Cefalosporini mogu takođe dati lažno pozitivnu rekciju glukoze u urinu kod testova sa reagensom na bazi bakra (Benedict-ov ili Fehling-ov rastvor ili sa Clinitest tabletama), stoga je poželjno za testiranje glukozurije koristiti test baziran na enzimima (glukozaoksidaze). Iz tog razloga se za glikozuriju preporučuju testovi za dokazivanje glukoze koji su bazirani na enzimskoj reakciji glukozaoksidaze.

Istovremena primena sa bakteriostatskim antibioticima može uticati na dejstvo beta-laktamskih antibiotika. U slučaju istovremene primene sa diureticima Henleove petlje ili sa aminoglikozidima potrebno je pratiti funkciju bubrega.

Trudnoća

Bezbednost primene cefepima u trudnići nije ustanovljena. Cefepim treba primeniti u trudnoći samo onda, kada očekivana korist opravdava mogući rizik.

Dojenje

Cefepim se u veoma maloj koncentraciji izlučuje u mleko. Za vreme terapije cefepimom ne treba dojiti odojče.

Fertilitet

Nije primećen negativan uticaj na fertilitet prilikom studija sprovedenih kod pacova. Ne postoje podaci o uticaju na fertilitet kod ljudi.

Nije ispitivan uticaj cefepima na sposobnost upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama. Međutim, potreban je oprez u slučaju mogućih neželjenih dejstava kao što su poremećaj svesti, vrtoglavica, konfuzija ili halucinacije koje mogu uticati na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama (videti odeljke 4.4, 4.8 i 4.9).

Tabela neželjenih dejstava je predstavljena po klasi sistema organa, MedDRA terminologiji kao i MedDRA učestalosti koristeći sledeće kategorije: veoma česta (≥1/10), česta (≥1/100 do <1/10), povremena (≥1/1000 do <1/100), retka (≥1/10000 do <1/1000), veoma retka (<1/10000) i nepoznata (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).

U okviru svake kategorije učestalosti, neželjena dejstva su prikazana prema opadajućoj ozbiljnosti.

Neželjena dejstva prijavljena tokom kliničkih studija ili tokom postmarketinškog praćenja:

* Neželjeno dejstvo koje je poznato kao neželjeno dejstvo klase leka.

*1 U većini slučajeva kod pacijenata sa poremećajem funkcije bubrega, koji su primali veće doze cefepima od preporučenih.

*2 Odstupanje od normalnih polaznih vrednosti za vreme kliničkih studija bilo je prolazno. Bezbednosni profil cefepima kod beba, male dece i dece sličan je onom kod odraslih.

Najčešća neželjena dejstva u kliničkim studijama (N=5598) bile su gastrointestinalne tegobe i hipersenzitivne reakcije.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

U slučajevima teškog predoziranja, posebno kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega, hemodijaliza može pomoći u uklanjanju cefepima iz organizma. Peritonealna dijaliza ovde nije primenjiva. Do slučajnog predoziranja dolazilo je ako su pacijenti sa oštećenom funkcijom bubrega primali visoke doze (videti odeljke 4.2 i 4.4). Simptomi predoziranja obuhvataju encefalopatiju (poremećaj svesti uključujući konfuziju, halucinacije, stupor i komu), mioklonuse i konvulzije (videti odeljak 4.8).

Farmakoterapijska grupa: Antibakterijski lekovi za sistemsku primenu; cefalosporini, IV generacija

ATC šifra: J01DE01

Mehanizam dejstva:

Mehanizam dejstva cefepima bazira se na inhibiciji sinteze ćelijskog zida bakterije (tokom faze rasta), putem inhibicije penicilin vezujućih proteina (engl. penicillin-binding proeteins, PBPs) kao što su npr. transpeptidaze, rezultujući baktericidnim dejstvom.

Povezanost između farmakokinetike i farmakodinamike:

Efikasnost u velikoj meri zavisi od dužine vremena tokom kojeg nivo aktivne supstance prevazilazi minimalnu inhibitornu koncentraciju (MIC) patogena.

Mehanizmi rezistencije

Rezistencija cefepima može se bazirati na sledećim mehanizmima:

• Deaktivacija putem beta-laktamaza. Cefepim može biti hidrolizovan putem određenih beta- laktamaza, naročito putem beta-laktamaza širokog spektra (tzv. extended spectrum betalactamases, ESBLs ) što se dešava npr. kod sojeva Escherichia coli ili Klebsiella pneumoniae.
• Smanjeni afinitet PBPs za cefepim. Stečena rezistencija kod pneumokoka i drugih streptokoka se bazira na promeni postojećih PBPs kao rezultat mutacije. Za rezistenciju kod meticilin (oksacilin)- rezistentnog stafilokoka odgovorno je stvaranje PBPs sa smanjenim afinetetom za cefepim.
• Nedovoljna penetracija cefepima kroz spoljašnji ćelijski zid kod Gram-negativnih bakterija može dovesti do toga da PBPs nisu dovoljno inhibirani.
• Cefepim se može aktivnim transportom izbaciti iz ćelije putem efluksnih pumpi.

Postoji parcijalna ili kompletna ukrštena rezistencija cefepima sa drugim cefalosporinima i penicilinima.

Granične vrednosti

Cefepim je testiran koristeći standardne dilucione serije. Određene su sledeće minimalne inhibitorne koncentracije za osetljive i rezistentne mikrobe:

EUCAST (European Commitee on Antimicrobial Susceptibility Testing) granične vrednosti:

1) Granične vrednosti se odnose na terapiju visokim dozama (2 g tri puta dnevno).

2) Rezultati testa za oksacilin odnosno cefoksitin su dobijeni na Staphylococcuss spp. Procenjeno je da je meticilin(oksacilin)-rezistentni stafilokok rezistentan na cefalosporine.

3) Rezultati testa za penicilin G su dobijeni na Streptococcus spp. (grupa A, B, C, G).

* primarno bazirano na serumskoj farmakokinetici.

Prevalencija stečene rezistencije

Prevalencija stečene rezistencije pojedinih bakterijskih sojeva može da varira geografski i sa vremenom. Stoga su potrebne lokalne informacije o osetljivosti sojeva pre započinjanja terapije ‒ naočito za adekvatnu terapiju teških infekcija. Ako je zbog lokalne rezistenciju dejstvo cefepima dovedeno u pitanje, trebalo bi konsultovati stručnjaka. Naročito u slučaju teških infekcija ili u slučaju da terapija ne uspe, potrebno je tražiti mikrobiološku dijagnozu sa dokazom o izazivaču i o njegovoj osetljivosti na cefepim.

˚ Ne postoje aktuelni podaci u vreme objavljivanja tabele. Osetljivost je pretpostavljena u primarnoj literaturi, svakodnevnoj praksi i terapijskim preporukama.

+ Stopa rezistencije je preko 50% u najmanje jednom regionu.

%Beta-laktamaze (ESBL) proširenog spektra-produkujuće vrste su uvek rezistentne.

3U vanbolničkim uslovima, stopa rezistencije je <10%.

Farmakokinetički parametri za cefepim su linearni u opsegu od 250 mg do 2 g intravenski i 500 mg do 2 g intramsukularno i ne razlikuju se u odnosu na trajanje terapije.

Resorpcija

Cefepim se u potpunosti resorbuje nakon intramuskularne primene.

Prosečna koncentracija u plazmi (Cmax) nakon primene 2 g intravenski u trajanju od 30 minuta iznosila je kod zdravih dobrovoljaca 163,1 mikrograma/mL, a nakon intramuskularne primene istih doza 36,1 mikrograma/mL.

Distribucija

Cefepim se dobro distribuira u telesne tečnosti i tkiva. U rasponu od 250 mg do 2 g, relativna distribucija cefepima u tkiva ne varira u odnosu na primljenu dozu. Prosečni volumen distribucije u stanju ravnoteže cefepima je 18 L. Ne postoje dokazi o nakupljanju cefepima kod zdravih dobrovoljaca koji su primali doze do 2 g intravenski u razmacima od 8 sati tokom 9 dana. Vezivanje cefepima za proteine plazme je u proseku 16,4% i ne zavisi od koncentracija u serumu. Prosečno poluvreme eliminacije iznosi oko dva sata.

Metabolizam

Cefepim se metaboliše u maloj količini. Primarni metabolit u urinu je tercijarni amin, N-metilpirolidin-oksid, koji čini samo oko 7% doze.

Eliminacija

Prosečna vrednost ukupnog klinresa iznosi 120 mL/min. Prosečni renalni klirens cefepima iznosi 110 mL/min; što pokazuje da se cefepim skoro isključivo eliminiše putem bubrega, prvenstveno glomerularnom filtracijom. Količina nepromenjenog cefepim izlučenog urinom iznosi oko 85% doze; ovo dovodi do visokih koncentracija cefepima u urinu. Nakon intravenske primene 500 mg cefepima, u plazmi se nakon 12 sati nije mogla detektovati aktivna supstanca, dok u urinu nije mogla da se detektuje nakon 16 sati.

Stariji pacijenti:

Distribucija cefepima ispitana je kod starijih pacijenata oba pola (>65 godina). Bezbednost i efikasnost je uporediva sa onom kod odraslih. Kod starijih pacijenata je uočeno neznatno produženje poluvremena eliminacije leka i niže vrednosti renalnog klirensa. Potrebno je prilagođavanje doze u slučaju da istovremeno postoji oštećena funkcija bubrega (videti u odeljku 4.2 „Oštećena funkcija bubrega kod odraslih” i u odeljku 4.4 „Stariji pacijenti”).

Farmakokinetika cefepima je nepromenjena kod pacijenata sa cističnom fibrozom i poremećajem funkcije jetre prilikom jednokratnog davanja 1 g cefepima. Iz tog razloga nije potrebno prilagođavanje doze.

Deca:

Farmakokinetika cefepima je ispitivana kod pacijenata uzrasta od 2,1 mesec do 11,2 godina. Oni su primili jednokratne doze od 50 mg/kg telesne mase (kroz intravensku infuziju ili intramuskularnu injekciju) ili višekratno 50 mg/kg svakih 8 odnosno svakih 12 sati u vremenu od najmanje 48 sati.

Resorpcija:

Nakon intramuskularne injekcije, bioraspoloživost cefepima bila je u proseku 82%.

Distribucija:

Prosečne koncentracije cefepima u plazmi posle prve doze bile su slične kao u stanju ravnoteže. Primećena je samo blago nakupljanje leka u slučaju višestrukog doziranja. Nakon intramuskularne injekcije, prosečna maksimalna koncentracija u plazmi od 68 mikrograma/mL u stanju ravnoteže postignuta je u proseku nakon 0,75 sati. Prosečna najniža koncentracija nakon intramuskularne injekcije u stanju ravnoteže bila je 6,0 mikrograma/mL nakon 8 sati.

Eliminacija:

Nakon jednokratne doze (intravenski), prosečni ukupni klirens bio je 3,3 mL/min/kg, a prosečni volumen distribucije 0,3 L/kg. Prosečno poluvreme eliminacije iznosilo je 1,7 sati.

U urinu oko 60,4% od date doze se izluči u nepromenjenom obliku. Cefepim se uglavnom eliminiše putem bubrega, a renalni klirens u proseku iznosi 2,0 mL/min/kg.

Drugi farmakokinetički parametri kod male dece i dece bili su isti nakon prve doze i u stanju ravnoteže u intervalu doziranja od 12 ili 8 sati. Nije bilo razlike u farmakokinetici kod dece različitog uzrasta ili između dečaka i devojčica.

Oštećena funkcija bubrega:

Studije sa pacijentima sa različitim stepenom poremećaja bubrežne funkcije su pokazale da u slučaju poremećaja bubrežne funkcije dolazi do značajnog produženja poluvremena eliminacije leka. Kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega postoji linearni odnos između ukupnog klirensa i klirensa kreatinina. Kod pacijenata na dijalizi – bez obzira da li su na hemodijalizi ili na kontinuiranoj ambulantnoj peritonealnoj dijalizi - prosečno poluvreme eliminacije iznosi 13 do 19 sati.

Iako dugoročna ispitivanja na životinjama u cilju procene karcinogenog potencijala nisu sprovedena, in vivo i

in vitro testovi su pokazali da cefepim nije genotoksičan.

Studije sprovedene na životinjama su pokazale, da dnevne doze do 10 puta veće od preporučene nemaju kod ljudi ni direktne ni indirektne štetne efekte na reprodukciju, razvoj embriona ili fetusa, trajanje trudnoće ili perinatalni i postnatalni razvoj.

L-arginin

Postoji fizička i hemijska inkompatibilnost cefepima sa metronidazolom, vankomicinom, gentamicinom, tobramicinom, netilmicinom i aminofilinom. Ukoliko je indikovana istovremena intravenska primena, ovi lekovi se ne smeju mešati sa cefepimom i ne smeju se davati putem istih intravenskih linija (moraju se posebno davati).

3 godine

Rok upotrebe nakon rekonstitucije

Nakon rekonstitucije sterilnom vodom za injekcije, pripremljeni rastvor je fizički i hemijski stabilan 12 sati na sobnoj temperaturi ili 24 sati u frižideru (na temperaturi 2°C-8°C). Neiskorišćenu količinu rekonstituisanog rastvora treba odbaciti.

Lek Verapime ne sadrži konzervanse. Sa mikrobiološke tačke gledišta, proizvod treba upotrebiti odmah. Čuvanje leka nakon rekonstitucije i razblaživanja nije predviđeno, osim ukoliko se rekonstitucija i razblaživanje obavljaju u kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima. Ako se lek ne primeni odmah, vreme i uslovi čuvanja pre upotrebe su odgovornost korisnika.

Čuvati na temperaturi do 25°C.

Za uslove čuvanja nakon rekonstitucije, videti odeljak 6.3.

Unutrašnje pakovanje praška za za rastvor za injekciju/infuziju je staklena bočica (staklo tip III), sa gumenim zatvaračem (tip I) i aluminijumskom kapicom sa plastičnim flip-off zatvaračem u kojoj se nalazi 1g praška.

Unutrašnje pakovanje rastvarača za rastvor za injekciju/infuziju je ampula od polipropilena koja sadži 3 mL vode za injekcije.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 10 bočica sa po 1g praška, 10 ampula koje sadrže po 3 mL vode za injekcije i Uputstvo za lek.

Intravenska primena

Lek Verapime se može rekonstituisati sa vodom za injekcije ili drugim kompatibilnim rastvaračem (videti odeljak “Kompatibilni rastvarači”).

Zapremine za rekonstituciju pre primene leka

Intramuskularna primena

Prašak se rastvara sa sterilnom vodom za injekcije ili 0,5% ili 1% lidokain-hloridom.

Kompatibilni rastvarači

Lek Verapime kompatibilan je sa sledećim rastvaračima:

Dekstroza 5%

0,9% rastvor natrijum-hlorida

0,9% rastvor natrijum-hlorida (sa ili bez 5% dekstroze) Rekonstituisani rastvor se ne sme zamrzavati.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa

važećim propisima.

Lek Verapime sadrži aktivnu supstancu cefepim-hidrohlorid, koja pripada grupi cefalosporina. Cefalosporini su lekovi koji deluju na bakterije koje izazivaju infekcije i ova grupa antibiotika deluje na sličan način kao penicilin.

Lek Verapime se primenjuje u lečenju teških bakterijskih infekcija izazvanih mikroorganizmima osetljivim na cefepim, a gde je potrebno lečenje antibioticima putem injekcije ili infuzije.

Odrasli i adolescenti:

• infekcije donjih disajnih puteva, uključujući zapaljenje pluća i bronhitis
• teške infekcije mokraćnih puteva
• infekcije kože i mekih tkiva
• bakterijemija (prisustvo bakterija u krvi)
• febrilne epizode nepoznatog porekla kod pacijenata sa oslabljenim imunskim odgovorom (empirijsko lečenje pacijenata sa febrilnom neutropenijom, koja predstavlja smanjenje jedne vrste belih krvnih zrnaca), ukoliko je potrebno u kombinaciji sa drugim antibioticima
• teške/komplikovane infekcije abdomena (trbuha), uključujući zapaljenje trbušne maramice i infekciju žučne kese
• profilaksa u intraabdominalnoj hirurgiji (sprečavanje infekcija kod operacija trbuha).

Deca

• zapaljenje pluća
• teške infekcije mokraćnih puteva
• infekcije kože i mekih tkiva
• bakterijemija (prisustvo bakterija u krvi)
• febrilne epizode nepoznatog porekla kod pacijenata sa oslabljenim imunskim odgovorom (empirijsko lečenje pacijenata sa febrilom neutropenijom, koja predstavlja smanjenje jedne vrste belih krvnih zrnaca), ukoliko je potrebno u kombinaciji sa drugim antibioticima
• bakterijski meningitis (zapaljenje moždanih opni).

• ako ste alergični (preosetljivi) na cefepim ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6)
• ako ste alergični (preosetljivi) na antibiotike iz grupe cefalosporina, penicilina ili na druge beta- laktamske antibiotike. Pre početka terapije cefepimom, recite svom lekaru ako se kod Vas ranije pojavljivala alergijska reakcija nakon uzimanja nekog antibiotika.
• ukoliko imate određeni poremećaj kiselo-bazne ravnoteže (acidoza)
• ukoliko ste preosetljivi na amino kiselinu L-arginin.

Upozorenja i mere opreza

Recite Vašem lekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri, pre primene cefepima, ako:

• imate oslabljenu funkciju bubrega, koja može dovesti do poremećaja u izlučivanju cefepima. Iz tih razloga lekar će Vam smanjuti dozu cefepima.
• ukoliko imate astmu ili alergije (npr. polenska groznica, koprivnjača) ili ste ranije imali alergijske reakcije na lekove naročito na antibiotike. Ukoliko dobijete alergijsku reakciju tokom terapije lekom Verapime, odmah treba prestati sa primenom leka Verapime.

Ako za vreme ili nakon uzimanja cefepima dobijete uporni proliv, o tome obavezno obavestite Vašeg lekara. Vaš lekar će ispitati, da li se možda radi o prolivu udruženim sa Clostridium difficile koji može biti

uzrokovan skoro svim antibioticima uključujući cefepim. U ovom slučaju terapija cefepimom mora da se prekine.

Kao i kod drugih antibiotika, prilikom duže primene cefepima može doći do povećanog rasta neosetljivih mikroorganizama. Vaš lekar će shodno tome lečiti sekundarnu infekciju.

Kod pacijenata koji primaju lek Verapime dva puta dnevno, ovaj lek može uticati na određene laboratorijske testove (testovi šećera u krvi i drugi testovi krvi kao što je Coombs-ov test).

Terapija u trajanju koje je lekar propisao, mora da se poštuje.

Stariji pacijenti

Kod starijih pacijenata, doza leka mora biti pažljivo određena i u zavisnosti od funkcije bubrega, s obzirom na to da je kod starijih pacijenata veća mogućnost smanjene bubrežne funkcije.

Drugi lekovi i lek Verapime

Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove, uključujući i one koji se mogu nabaviti bez lekarskog recepta.

Istovremena terapija sa antibioticima koji inhibiraju rast bakterija, može uticati na dejstvo cefepima.

U slučaju primene cefepima sa lekovima čije dejstvo može potencijalno da ošteti bubrege, kao što su određeni antibiotici (aminoglikozidi) ili lekovi za izbacivanje tečnosti (diuretici), potrebno je pratiti funkciju bubrega.

Trudnoća, dojenje i plodnost

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru za savet pre nego što uzmete ovaj lek.

Trudnoća

Lek Verapime se ne sme koristiti tokom trudnoće, osim ako je njegova primena neophodna i nakon pažljive procene odnosa koristi i rizika.

Dojenje

Cefepim se izlučuje u mleko dojilja u maloj koncentraciji. Za vreme terapije cefepimom ne treba dojiti dete.

Plodnost

Ne postoje podaci o uticaju cefepima na plodnost kod ljudi.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Tokom terapije cefepimom ne smete upravljati vozilima niti rukovati mašinama, jer može doći do pojave neželjenih dejstava kao što su: poremećaj svesti, vrtoglavica i konfuzija (zbunjenost) ili halucinacije.

Ovaj lek će Vam dati lekar ili medicinska sestra.

Lek Vam se može dati na jedan od sledećih načina:

• intravenski, kao spora injekcija (3-5 minuta) ili kao infuzija (u trajanju od 30 minuta)
• kao injekcija u veliki mišić (intramuskularno).

Doziranje i način primene zavise od težine infekcije, funkcije bubrega kao i od opšteg stanja pacijenta.

Doziranje kod pacijenata sa normalnom funkcijom bubrega:

Odrasli i adolescenti kao i deca sa telesnom masom većom od 40 kg:

Preporučena doza iznosi 1 g dva puta dnevno intravenski ili alternativno intramuskularno svakih 12 sati i doza se može povećati na 2 g dva puta dnevno (intravenski), odnosno u teškim, životno ugrožavajućim situacijama na 2 g tri puta dnevno (intravenski).

Trajanje terapije obično iznosi 7-10 dana, mada kod teških infekcija će možda biti potrebno duže trajanje terapije. Kod lečenja febrilnih epizoda neutropenije terapija obično traje najmanje 7 dana ili duže, dok se neutropenija ne povuče.

Kod pacijenata starijih od 12 godina i telesnom masom manjom od 40 kg primeniti preporuke za doziranje za mlađe pacijente sa telesnom masom manjom od 40 kg.

Deca starija od 2 meseca do oko 12 godina i sa telesnom masom manjom od 40 kg:

Doziranje kod dece ne sme da prekorači maksimalnu dozu za odrasle (2 g svakih 8 sati). Postoje samo ograničena iskustva u vezi sa intramuskularnom primenom kod dece.

Deca mlađa od 2 meseca:

Za decu uzrasta 1-2 meseca dovoljna je doza od 30 mg/kg telesne mase na svakih 12 ili 8 sati. Decu ovog uzrasta treba pažljivo pratiti za vreme primene leka.

Doziranje kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega:

Odrasli i deca sa telesnom masom većom od 40 kg (oko 12 godina):

Ako je funkcija Vaših bubrega oslabljena, doza mora biti prilagođena, kako bi se uravnotežilo sporije izlučivanje leka preko bubrega.

Prva doza za pacijente sa blago do umereno oštećenom funkcijom bubrega (osim kod pacijenata na dijalizi) ista je kao za pacijente sa normalnom funkcijom bubrega.

U sledećoj tabeli navedene su doze koje potom slede (doza održavanja):

Pacijenti na dijalizi

Ako ste na hemodijalizi primićete manju dozu leka:

Prvog dana se daje doza od 1 g cefepima, zatim 500 mg na dan kod svih infekcija osim kod febrilnih epizoda neutropenije. Ako je moguće, cefepim treba davati svakog dana u isto vreme, a u danima kada se obavlja dijaliza, nakon obavljene dijalize.

Kod pacijenata sa poremećajem funkcije bubrega kojima je potrebna kontinuirana peritonelna dijaliza (preko trbušne maramice), cefepim se može davati u dozama koje su uobičajeno preporučene kod pacijenata sa normalnom bubrežnom funkcijom (npr. 1 g ili 2 g, zavisno od težine infekcije), ali na svakih 48 sati.

Deca starija od 1 meseca i sa telesnom masom manjom od 40 kg (oko 12 godina):

Doziranje od 50 mg/kg kod dece između 2 meseca i 12 godina i doza od 30 mg/kg kod dece između 1 i 2 meseca odgovaraju dozama od 2 g kod odraslih. Zato se kod dece sa ograničenom funkcijom bubrega preporučuje isto produžavanje intervala doziranja i/ili smanjenje doze kao i kod odraslih, u skladu sa sledećom tabelom:

Ako ste primili više leka Verapime nego što treba

Obratite se odmah Vašem lekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri, pošto u određenim okolnostima može doći do pojave jače izraženih neželjenih dejstava.

Ako ste zaboravili da primite lek Verapime

Ovaj lek se primenjuje pod nadzorom lekarskog osoblja i nije verovatno da će neka doza biti izostavljena. Međutim, recite Vašem lekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri, ako mislite da su zaboravili da Vam daju dozu leka.

Ako naglo prestanete da primate lek Verapime

Vaša primarna bolest se može pogoršati ukoliko primenu leka prekinete pre vremena.

Ako imate dodatnih pitanja o primeni ovog leka, obratite se svom lekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Ako primetite neko od sledećih neželjenih dejstava, morate odmah obavestiti Vašeg lekara: Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek):

• kolitis uključujući kolitis izazvan antibioticima (zapaljenje debelog creva) koje izaziva teške, dugotrajne, vodene prolive sa grčevima u stomaku i povišenom telesnom temperaturom.

Retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek):

• teška alergijska reakcija (iznenadno zviždanje prilikom disanja, otežano disanje ili osećaj vrtoglavice, otok kapka, lica, usana ili ždrela)
• konvulzije.

Nepoznata učestalost: ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka:

• razaranje i smanjeno stvaranje crvenih krvnih zrnaca, što može dovesti do slabosti, modrica, čestih infekcija, blede kože, umora, kratkog daha i tamno obojenog urina
• nedostatak belih krvnih zrnaca, što može dovesti do iznenadne visoke telesne temperature, jakih bolova u grlu i afti
• teške alergijske reakcije sa sužavanjem disajnih puteva što može da dovede do otežanog disanja uz poremećaj cirkulacije sa padom krvnog pritiska
• koma, poremećaji svesti
• oboljenje mozga, koje može da izazove tegobe (simptome) kao što je delimična ili potpuna oduzetost tela, ukočenost vrata, poremećaj govora i pokreta oka
• iznenadne kontrakcije mišića
• ljuštenje i stvaranje plikova na koži, ustima, očima i polnim organima
• otkazivanje (slabost) bubrega, što može dovesti do značajno smanjenog izlučivanja urina.

Ostala moguća neželjena dejstva:

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• pozitivan Coombs-ov test (metoda za određivanje antitela)

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek)

• anemija (malokrvnost)
• eozinofilija (povećanje broja određenih ćelija krvi)
• zapaljenje ili iritacija venskog zida na mestu primene injekcije
• proliv
• osip
• reakcija na mestu primene infuzije
• bol i zapaljenje na mestu primene injekcije
• povećanje vrednosti određenih enzima u krvi (alanin aminotransferaze, aspartat aminotransferaze, alkalne fosfataze), povećanje koncentracije ukupnog bilirubina
• produženo protrombinsko vreme, produženo parcijalno tromboplastinsko vreme

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek)

• gljivična infekcija u ustima sa belim naslagama
• vaginalna infekcija
• trombocitopenija, leukopenija, neutropenija (smanjenje broja određenih ćelija krvi)
• glavobolja
• mučnina, povraćanje
• eritem (crvenilo kože), koprivnjača, svrab
• povećanje koncentracije uree u krvi, povećanje koncentracije kreatinina u serumu
• povišena telesna temperatura

Retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek)

• kandidijaza (gljivična infekcija)
• angioedem (alergijska reakcija koja se manifestuje oticanjem kože i sluzokože u predelu lica uz moguću pojavu otežanog disanja)
• abnormalne senzacije kao što su osećaj trnjenja i mravinjanja, poremećaj čula ukusa, vrtoglavica
• vazodilatacija (širenje krvnih sudova)
• otežano disanje
• bol u trbuhu, opstipacija (zatvor)
• genitalni svrab
• drhtanje

Nepoznata učestalost: ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka

• konfuzija (zbunjenost), halucinacije (čulne obmane)
• stupor (omamljenost)
• krvarenje
• multiformni eritem (inflamatorna rekcija sa crvenilom kože u obliku meta)
• toksična nefropatija (oboljenje bubrega)
• lažno pozitivan rezultat prilikom određivanja šećera u urinu

Bezbednosni profil za cefepim je kod beba, male dece i dece sličan je kao kod odraslih. Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara ili farmaceuta ili medicinsku sestru. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu

Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek Verapime posle isteka roka upotrebe naznačenog na pakovanju nakon “Važi do:”. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Čuvati na temperaturi do 25°C.

Nakon rekonstitucije sterilnom vodom za injekcije, pripremljeni rastvor je fizički i hemijski stabilan 12 sati na sobnoj temperaturi ili 24 sati u frižideru (na temperaturi 2°C-8°C). Neiskorišćenu količinu rekonstituisanog rastvora treba odbaciti.

Lek Verapime ne sadrži konzervanse. Sa mikrobiološke tačke gledišta, proizvod treba upotrebiti odmah. Čuvanje leka nakon rekonstitucije i razblaživanja nije predviđeno, osim ukoliko se rekonstitucija i razblaživanje obavljaju u kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima. Ako se lek ne primeni odmah, vreme i uslovi čuvanja pre upotrebe su odgovornost korisnika.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

Aktivna supstanca je cefepima u obliki cefepim dihidrohlorid monohidrata

Jedna bočica sadrži 1000 mg cefepim (u obliku cefepim-dihidrohlorid, monohidrata) Pomoćna supstanca je L-arginin

Kako izgleda lek Verapime i sadržaj pakovanja

Prašak za rastvor za injekciju/infuziju: prašak bele do svetlo žute boje.

Unutrašnje pakovanje praška za za rastvor za injekciju/infuziju je staklena bočica (staklo tip III), sa gumenim zatvaračem (tip I) i aluminijumskom kapicom sa plastičnim flip-off zatvaračem u kojoj se nalazi 1g praška.

Unutrašnje pakovanje rastvarača za rastvor za injekciju/infuziju je ampula od polipropilena koja sadži 3 mL vode za injekcije.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 10 bočica sa po 1g praška, 10 ampula koje sadrže po 3 mL vode za injekcije i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač Nosilac dozvole:

LICENTIS DOO BEOGRAD (NOVI BEOGRAD),

Bežanijskih Ilegalaca 18b, Beograd - Novi Beograd

Proizvođač:

DEMO SA PHARMACEUTICAL INDUSTRY,

21st km National Road Athens-Lamia, Krioneri Attiki, Grčka

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Maj, 2022.

Režim izdavanja leka:

Lek se može upotrebljavati samo u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi

Broj i datum dozvole:

515-01-00044-18-002 od 16.05.2022.

SLEDEĆE INFORMACIJE NAMENJENE SU ISKLJUČIVO ZDRAVSTVENIM STRUČNJACIMA:

Terapijske indikacije Odrasli i adolescenti

Lek Verapime se primenjuje u lečenju infekcija izazvanih mikroorganizmima osetljivih na cefepim, kod pacijenata kod koji je indikovano parenteralno davanje leka (npr. u intenzivnoj nezi):

• infekcije donjeg respiratornog trakta, uključujući pneumoniju i bronhitis
• teške infekcije urinarnog trakta
• infekcije kože i mekih tkiva
• lečenje pacijenata sa bakterijemijom, koja je povezana sa ili se sumnja da je povezana sa primarnim infekcijama donjeg respiratornog trakta, urinarnog trakta, kože i mekih tkiva
• empirijsko lečenje pacijenata sa febrilnom neutropenijom:

Cefepim kao monoterapija indikovan je kod pacijenata sa febrilnom neutropenijom. Kod pacijenata sa visokim rizikom od teških infekcija (npr. pacijenti sa skorijom transplantacijom koštane srži, sa hipotenzijom na prijemu, sa malignim hematološkim bolestima, ili sa teškom ili prolongiranom neutropenijom) antimikrobna monoterapija možda neće biti odgovarajuća. Nema dovoljno podataka o efikasnosti monoterapije cefepimom kod ovih pacijenata.

• teške/komplikovane intraabdominalne infekcije, uključujući peritonitis i infekciju žučne kese
• profilaksa u intraabdominalnoj hirurgiji.

Deca

Za lečenje infekcija izazvanih mikoorganizmima osetljivih na cefepim kod pacijenata kojima je indikovano parenteralno davanje leka:

• pneumonija
• teške infekcije urinarnog trakta
• infekcije kože i mekih tkiva
• lečenje pacijenata sa bakterijemijom koja je povezana sa ili se sumnja da je povezana sa primarnim infekcijama donjeg respiratornog trakta, urinarnog trakta, kože i mekih tkiva
• empirijsko lečenje pacijenata sa febrilnom neutropenijom:

Cefepim kao monoterapija indikovan je kod pacijenata sa febrilnom neutropenijom. Kod pacijenata sa visokim rizikom od teških infekcija (npr. pacijenti sa skorijom transplantacijom koštane srži, sa hipotenzijom na prijemu, sa malignim hematološkim bolestima, ili sa teškom ili prolongiranom neutropenijom) antimikrobna monoterapija možda neće biti odgovarajuća. Nema dovoljno podataka o efikasnosti monoterapije cefepimom kod ovih pacijenata.

• bakterijski meningitis.

Prilikom primene cefepima treba pratiti zvanične preporuke i smernice za primenu antibiotika.

Doziranje i način primene

Doziranje i način primene cefepima zavisi od težine infekcije, funkcije bubrega kao i opšteg stanja pacijenta. Način primene

Za intravensku i intramuskularnu primenu.

Cefepim se može dati intravenski kao injekcija ili kao kratkotrajna infuzija u trajanju od približno 30 minuta ili intramuskularno kao injekcija duboko u veliku mišićnu masu.

Intravensku primenu treba odabrati kod pacijenata sa teškim infekcijama ili onim infekcijama koje su životno ugrožavajuće, posebno ako postoji mogućnost nastanka šoka.

Intravenska injekcija se daje u trajanju od 3-5 minuta direktno u venu ili kroz infuzioni set za vreme infuzije neke od kompatibilnih tečnosti za intravensku primenu.

Doziranje

Odrasli i deca sa telesnom masom preko 40 kg:

Preporučena doza iznosi 1 g dva puta dnevno intravenski ili alternativno svakih 12 sati intramuskularno, doza se može povećati na 2 g dva puta dnevno (intravenski) odnosno u teškim, životno ugrožavajućim situacijama na 2 g tri puta dnevno intravenski.

Odrasli pacijenti sa telesnom masom ≤40 mg treba da dobijaju smanjene doze (videti doziranje kod dece).

Za profilaksu u intraabdominalnoj hirurgiji daje se pojedinačna doza od 2 g kao infuzija u trajanju od 30 minuta, 60 minuta pre prvog hirurškog reza, a zatim se odmah daje metronidazol u dozi od 500 mg intravenski. Dozu metronidazola treba pripremiti i dati u skladu sa relevantnim Sažetkom karakteristika leka. Zbog inkompatibilnosti cefepima i metronidazola ova dva leka se ne smeju davati zajedno (videti odeljak

„Inkompatibilnost”). Preporučuje se da se pre infuzije metronidazola ispre infuzioni set sa kompatibilnom tečnošću. Ako hirurški zahvat traje duže od 12 sati, nakon 12 sati treba ponoviti infuzije.

Deca (od 2 meseca do otprilike 12 godina i sa telesnom masom manjom od 40 kg):

Preporučene doze:

Pneumonija, infekcije urinarnog trakta, infekcije kože i mekih tkiva: 50 mg/kg svakih 12 sati, u trajanju od 10 dana.

Kod teških infekcija doza može da se daje na svakih 8 sati.

Bakterijemija, bakterijski meningitis i empirijsko lečenje febrilne neutropenije: 50 mg/kg svakih 8 sati u trajanju od 7-10 dana.

Iskustva za primenu leka kod dece mlađe od 2 meseca su ograničena. Na osnovu podataka dobijenih u starosnoj grupi >2 meseca i na osnovu farmakokinetičkog modela preporučuje se da se deci između 1 i 2 meseca daju doze od 30 mg/kg svakih 12 ili svakih 8 sati. Doza od 50 mg/kg za pacijente >2 meseca, kao i doza od 30 mg/kg za pacijente između 1 i 2 meseca može se porediti sa dozom za odrasle od 2 g. Ove pacijente treba pažljivo pratiti za vreme davanja cefepima.

Doziranje kod dece ne sme da prekorači preporučenu maksimalnu dnevnu dozu za odrasle (2 g svakih 8 sati). Postoje ograničena iskustva u vezi sa primenom intramuskularne injekcije kod dece.

Stariji pacijenti (preko 65 godina)

Nije potrebno prilagođavanje doze, osim u slučaju kada istovremeno postoji poremećaj funkcije bubrega.

Oštećena funkcija jetre kod odraslih:

Kod pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre nije potrebno prilagođavanje doze.

Oštećena funkcija bubrega kod odraslih:

Cefepim se skoro isključivo izlučuje putem bubrega, glomerularnom filtracijom. Iz tog razloga, kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega (GFR <50 mL/min) treba prilagoditi dozu cefepima, kako bi se kompenzovala spora eliminacija putem bubrega. Preporučena početna doza kod pacijenata sa poremećajem funkcije bubrega (osim dijalize, videti ispod) ista je kao kod pacijenata sa normalnom funkcijom bubrega.

Ako je raspoloživa samo vrednost kreatinina u serumu (SCR mg/dL), pomoću Cockroft-Gaultove formule može se približno odrediti klirens kreatinina (CRCL). Koncentracija kreatinina u serumu predstavlja stanje funkcije bubrega:

Muškarci: CRCL (mL/min) = telesna masa (kg) x (140−starost)

(72 x SCR mg/dL)

Žene: CRCL (mL/min) = 0,85 x vrednost za muškarce

U sledećoj tabeli navedena je doza održavanja kod odraslih pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega:

Pacijenti na dijalizi:

Kod pacijenata na dijalizi, oko 68% ukupne količine cefepima se eliminiše na početku hemodijalize, u trajanju hemodijalize od 3 sata. Farmakokinetika pokazuje da je kod pacijenata na hemodijalizi potrebno smanjenje doze cefepima. Cefepim se kod ovih pacijenata dozira na sledeći način: 1 g cefepima prvog dana kao početna doza, zatim 500 mg/dan kod svih infekcija osim kod febrilne neutropenije. U danima kada se obavlja dijaliza, cefepim treba davati nakon obavljene hemodijalize. Ukoliko je moguće, cefepim treba davati u isto vreme svakog dana.

Kod kontinuirane ambulantne peritonealne dijalize cefepim se može davati u dozama koje su uobičajeno preporučene kod pacijenata sa normalnom bubrežnom funkcijom (npr. 1 g ili 2 g, zavisno od težine infekcije), ali na svakih 48 sati.

Oštećena funkcija bubrega kod dece:

Pošto do eliminacije dolazi primarno putem bubrega (videti odeljak „Farmakokinetički podaci” u Sažetku karakteristika leka), dozu treba prilagoditi i kod pacijenata mlađih od 12 godina sa ograničenom funkcijom bubrega.

Doza od 50 mg/kg (pacijenti između 2 meseca i 12 godina) i doza od 30 mg/kg (pacijenti između 1 i 2 meseca) uporedive su sa dozama od 2 g kod odraslih.

Doza održavanja kod dece između 2 meseca i 12 godina sa oštećenom funkcijom bubrega:

Ako je raspoloživa samo vrednost za kreatinin u serumu (SCR), klirens kreatinina (CRCL) može da se izračuna po sledećoj formuli.

CRCL (mL/min/1,73 m2)= 0,55 x visina (Cm)

SCR (mg/dL)

Ili

CRCL (mL/min/1,73 m2)= 0,52 x visina (Cm) – 3,6

SCR (mg/dL)

Trajanje terapije zavisi od kliničke slike. U principu bi terapija trebala da se nastavi još nekoliko dana nakon spuštanja telesne temperature i povlačenja simptoma bolesti. Trajanje terapije obično iznosi 7 do 10 dana, mada će možda kod teških infekcija biti neophodna terapija u dužem trajanju. Kod empirijskog lečenja febrilne neutropenije terapija bi trebalo da traje najmanje 7 dana ili onoliko dugo, dok se neutropenija ne povuče.

Intravenska primena:

Sadržaj bočice rastvoriti sa 10 mL nekog od sledećih rastvora: sterilna voda za injekcije, 0,9% natrijum- hlorid (fiziološki rastvor) ili 5% glukoza i dodati u odgovarajuću infuzionu tečnost. Cefepim je kompatibilan sa sledećim infuzionim rastvorima: 0,9% natrijum-hlorid (fiziološki rastvor), 5% glukoza. Pripremljeni rastvor treba davati tokom najmanje 30 minuta.

Posle rastvaranja, hemijska i fizička stabilnost rekonstituisanog rastvora je dokazana tokom 24 sata na sobnoj temperaturi ili u frižideru (na temperaturi 2 °C – 8 °C), 7 dana.

Rastvori cefepima, ne smeju se mešati sa rastvorima metronidazola, vankomicina, gentamicina, tobramicina, netilmicina i aminofilina, zbog fizičke i hemijske inkompatibilnosti. Ukoliko je potrebna zajednička terapija ovim lekovima, treba ih dati odvojeno.

Intramuskularna primena

Intramuskularna injekcija se priprema dodavanjem 2,4 mL nekog od sledećih rastvora: sterilna voda za injekcije, 0,9% natrijum-hlorid, 5% glukoza, sterilna voda za injekcije sa parabenima ili benzil-alkoholom, 0,5 ili 1% lidokain HCl. Posle rastvaranja, hemijska i fizička stabilnost rekonstituisanog rastvora je dokazana tokom 24 sata na sobnoj temperaturi ili u frižideru (na temperaturi 2 C – 8 °C), 7 dana.

Kontraindikacije

Cefepim je kontraindikovan u slučaju:

• preosetljivosti na aktivnu supstancu, na druge antibiotike iz grupe cefalosporina ili na beta-laktamske antibiotike (npr. penicilin, monobaktami ili karbapenemi) ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku „Lista pomoćnih supstanci”
• preosetljivosti na L-arginin
• acidoze.

Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka

Oštećena funkcija bubrega:

Kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega (klirens kreatinina ≤50 mL/min) ili drugim stanjima koja mogu uticati na bubrežnu funkciju, doziranje treba uskladiti kako bi se kompenzovala usporena eliminacija leka putem bubrega. Kako se visoke koncentracije antibiotika u serumu koje se dugo održavaju, mogu pojaviti i pri uobičajenom doziranju kod pacijenata sa bubrežnom insuficijencijom ili drugim stanjima koja mogu uticati na bubrežnu funkciju, dozu održavanja kod ovih pacijenata treba smanjiti. Dalje doziranje zavisi od stepena bubrežne insuficijencije, težine infekcije i osetljivosti uzročnika infekcije (videti odeljak

„Doziranje i način primene” i „Farmakokinetički podaci” u Sažetku karakteristika leka).

U toku postmarketinškog praćenja prijavljena su teška neželjena dejstva, uključujući i reverzibilnu encefalopatiju (poremećaj svesti uključujući konfuziju, halucinacije, stupor i komu), mioklonus, konvulzije (uključujući nekonvulzivni status epileptikus) i/ili bubrežnu insuficijenciju (videti odeljak „Neželjena dejstva”). Najveći broj slučajeva se odnosio na pacijenate sa oštećenom bubrežnom funkcijom koji su primili doze cefepima koje su bile veće od preporučenih.

Obično su se simptomi neurotoksičnosti povlačili po prekidu terapije cefepimom i/ili posle hemodijalize, međutim neki slučajevi su imali fatalni ishod.

Dijareja izazvana Clostridium difficile

Dijareja izazvana Clostridium difficile (engl. Clostridium difficile associated diarrhea, CDAD) je prijavljena u slučaju primene skoro svih antibiotika, uključujući cefepim i varira po težini kliničke slike od blage dijareje do pseudomembranoznog kolitisa koji je životno ugrožavajući. CDAD treba uzeti u obzir kod svih pacijenata kod kojih je prisutna dijareja nakon primene antibiotika. Pažljivo uzimanje anamneze je neophodno s obzirom na to da postoje izveštaji o slučajevima gde se CDAD pojavio i dva meseca posle primene antibakterijskog leka. Ukoliko se posumnja ili potvrdi dijagnoza CDAD, postojeću terapiju antibiotikom (koja ne deluje na C. difficile) bi trebalo prekinuti.

Reakcije preosetljivosti

Kao i u slučaju drugih beta-laktamskih antibiotika, prijavljene su ozbiljne i povremeno fatalne reakcije preosetljivosti. Zato je pre početka terapije cefepimom potrebno pažljivo ispitati, da li je pacijent ranije imao znake preosetljivosti na cefepim, cefalosporine, peniciline ili druge lekove. Potreban je oprez kod pacijenata sa alergijom u anamnezi, naročito na lekove ili kod pacijenata sa bronhijalnom astmom, urtikarijom i polenskom kijavicom.

Potrebno je pažljivo praćenje pacijenta tokom prve primene leka. Kod alergije na penicilin treba voditi računa o mogućoj unakrsnoj alergijskoj reakciji. Ukoliko dođe do pojave alergijske reakcije na cefepim, potrebno je odmah prekinuti primenu leka. Ozbiljne reakcije preosetljivosti mogu zahtevati terapiju adrenalinom kao i druge hitne mere. Potreban je oprez kod hiperkalemije.

Kao i kod drugih antibiotika, i za vreme lečenja cefepimom može doći do povećanog rasta neosetljivih mikroorganizama. Ukoliko dođe do pojave superinfekcije tokom terapije, treba preduzeti odgovarajuće mere.

Ako se istovremeno sa cefepimom daju lekovi sa nefrotoksičnim potencijalom kao što su npr. aminoglikozidi ili snažni diuretici, potrebno je pažljivo pratiti funkciju bubrega. Neophodno je kontrolisati acido-baznu ravnotežu.

Stariji pacijenti

Kod više od 6400 odraslih osoba koje su u okviru kliničke studije lečene cefepimom, 35% su imali više od 65 godina, dok je 16% imalo više od 75 godina. U kliničkim studijama je bezbednost i efikasnost kod gerijatrijskih pacijenata koji su primali normalnu dozu za odrasle bila slična kao kod negerijatrijskih pacijenata, pod uslovom da nisu imali oštećenje funkcije bubrega. U poređenju sa mlađim pacijentima, poluvreme eliminacije bilo je malo povećano, a renalni klirens niži. U slučaju oštećenja funkcije bubrega treba prilagoditi dozu (odeljak „Doziranje i način primene”).

Pošto se cefepim uglavnom eliminiše putem bubrega, rizik od toksičnih reakcija ovog leka je veći kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega.

S obzirom na to da je smanjena funkcija bubrega verovatnija kod starijih pacijenata, treba biti pažljiv pri određivanju doze kod ovih pacijenata i treba pratiti funkciju bubrega (videti odeljke „Neželjena dejstva” i

„Farmakokinetički podaci” u Sažetku karakteristika leka).

Kod starijih pacijenata sa bubrežnom insuficijencijom, kod kojih doza cefepima nije bila prilagođena, javile su se ozbiljne neželjene reakcije koje uključuju reverzibilnu encefalopatiju (poremećaj svesti uključujući konfuziju, halucinacije, stupor i komu), mioklonus, konvulzije (uključujući nekonvulzivni status epileptikus) i/ili bubrežnu insuficijenciju (videti odeljak „Neželjena dejstva”).

Spektar antibakterijske aktivnosti cefepima

Zbog ograničenog spektra antibakterijske aktivnosti, cefepim nije pogodan lek za terapiju nekih vrsta infekcija, izuzev u slučajevima kada je izazivač infekcije već identifikovan ili postoji osnovana sumnja na infekciju sa izazivačem koji je osetljiv na cefepim (videti odeljak „Farmakodinamski podaci” u Sažetku karakteristika leka).

Interakcije sa serološkim testovima

Kod pacijenata lečenih cefepimom 2 puta dnevno opisana je pojava lažno pozitivnih rezultata Coombs-ovog testa (bez podataka o hemolizi) (videti odeljak „Neželjena dejstva”).

Cefalosporini mogu takođe dati lažno pozitivnu rekciju glukoze u urinu kod testova sa reagensom na bazi bakra (Benedict-ov ili Fehling-ov rastvor ili sa Clinitest tabletama), stoga je poželjno za testiranje

glukozurije koristiti test baziran na enzimima (glukozaoksidaze). Iz tog razloga se za glikozuriju preporučuju testovi za dokazivanje glukoze koji su bazirani na enzimskoj reakciji glukozaoksidaze.

Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija

Istovremena primena sa bakteriostatskim antibioticima može uticati na dejstvo beta-laktamskih antibiotika. U slučaju istovremene primene sa diureticima Henleove petlje ili sa aminoglikozidima potrebno je pratiti funkciju bubrega.

Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Bezbednost primene cefepima u trudnići nije ustanovljena. Cefepim treba primeniti u trudnoći samo onda, kada očekivana korist opravdava mogući rizik.

Dojenje

Cefepim se u veoma maloj koncentraciji izlučuje u mleko. Za vreme terapije cefepimom ne treba dojiti odojče.

Fertilitet

Nije primećen negativan uticaj na fertilitet prilikom studija sprovedenih kod pacova. Ne postoje podaci o uticaju na fertilitet kod ljudi.

Uticaj leka na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama

Nije ispitivan uticaj cefepima na sposobnost upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama. Međutim, potreban je oprez u slučaju mogućih neželjenih dejstava kao što su poremećaj svesti, vrtoglavica, konfuzija ili halucinacije koje mogu uticati na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama (videti odeljke

„Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka”, „Neželjena dejstva” i „Predoziranje”).

Neželjena dejstva

Tabela neželjenih dejstava je predstavljena po klasi sistema organa, MedDRA terminologiji kao i MedDRA učestalosti koristeći sledeće kategorije: veoma česta (≥1/10), česta (≥1/100 do <1/10), povremena (≥1/1000 do <1/100), retka (≥1/10000 do <1/1000), veoma retka (<1/10000) i nepoznata (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).

U okviru svake kategorije učestalosti, neželjena dejstva su prikazana prema opadajućoj ozbiljnosti.

Neželjena dejstva prijavljena tokom kliničkih studija ili tokom postmarketinškog praćenja:

* Neželjeno dejstvo koje je poznato kao neželjeno dejstvo klase leka.

*1 U većini slučajeva kod pacijenata sa poremećajem funkcije bubrega, koji su primali veće doze cefepima od preporučenih.

*2 Odstupanje od normalnih polaznih vrednosti za vreme kliničkih studija bilo je prolazno.

Bezbednosni profil cefepima kod beba, male dece i dece sličan je onom kod odraslih.

Najčešća neželjena dejstva u kliničkim studijama (N=5598) bile su gastrointestinalne tegobe i hipersenzitivne reakcije.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 (0)11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Predoziranje

U slučajevima teškog predoziranja, posebno kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega, hemodijaliza može pomoći u uklanjanju cefepima iz organizma. Peritonealna dijaliza ovde nije primenjiva. Do slučajnog predoziranja dolazilo je ako su pacijenti sa oštećenom funkcijom bubrega primali visoke doze (videti odeljke

„Doziranje i način primene” i „Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka”). Simptomi predoziranja obuhvataju encefalopatiju (poremećaj svesti uključujući konfuziju, halucinacije, stupor i komu), mioklonuse i konvulzije (videti odeljak „Neželjena dejstva”).

Lista pomoćnih supstanci L-arginin Inkompatibilnost

Postoji fizička i hemijska inkompatibilnost cefepima sa metronidazolom, vankomicinom, gentamicinom, tobramicinom, netilmicinom i aminofilinom. Ukoliko je indikovana istovremena intravenska primena, ovi lekovi se ne smeju mešati sa cefepimom i ne smeju se davati putem istih intravenskih linija (moraju se posebno davati).

Rok upotrebe

3 godine

Rok upotrebe nakon rekonstitucije

Nakon rekonstitucije sterilnom vodom za injekcije, pripremljeni rastvor je fizički i hemijski stabilan 12 sati na sobnoj temperaturi ili 24 sati u frižideru (na temperaturi 2°C-8°C). Neiskorišćenu količinu rekonstituisanog rastvora treba odbaciti.

Lek Verapime ne sadrži konzervanse. Sa mikrobiološke tačke gledišta, proizvod treba upotrebiti odmah. Čuvanje leka nakon rekonstitucije i razblaživanja nije predviđeno, osim ukoliko se rekonstitucija i razblaživanje obavljaju u kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima. Ako se lek ne primeni odmah, vreme i uslovi čuvanja pre upotrebe su odgovornost korisnika.

Posebne mere opreza pri čuvanju

Čuvati na temperaturi do 25°C.

Za uslove čuvanja nakon rekonstitucije, videti odeljak „Rok upotrebe”.

Priroda i sadržaj pakovanja

Unutrašnje pakovanje praška za za rastvor za injekciju/infuziju je staklena bočica (staklo tip III), sa gumenim zatvaračem (tip I) i aluminijumskom kapicom sa plastičnim flip-off zatvaračem u kojoj se nalazi 1g praška.

Unutrašnje pakovanje rastvarača za rastvor za injekciju/infuziju je ampula od polipropilena koja sadži 3 mL vode za injekcije.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 10 bočica sa po 1g praška, 10 ampula koje sadrže po 3 mL vode za injekcije i Uputstvo za lek.

Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka (i druga uputstva za rukovanje lekom)

Intravenska primena

Lek Verapime se može rekonstituisati sa vodom za injekcije ili drugim kompatibilnim rastvaračem (videti odeljak “Kompatibilni rastvarači”).

Zapremine za rekonstituciju pre primene leka

Intramuskularna primena

Prašak se rastvara sa sterilnom vodom za injekcije ili 0,5% ili 1% lidokain-hloridom.

Kompatibilni rastvarači

Lek Verapime kompatibilan je sa sledećim rastvaračima:

Dekstroza 5%

0,9% rastvor natrijum-hlorida

0,9% rastvor natrijum-hlorida (sa ili bez 5% dekstroze) Rekonstituisani rastvor se ne sme zamrzavati.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.