Escepran® 25mg film tableta

Lek Escepran je indikovan kod žena u postmenopauzi za pomoćnu (adjuvantnu) terapiju invazivnog ranog kancera dojke sa pozitivnim nalazom estrogenih receptora, posle završetka inicijalne pomoćne (adjuvantne) terapije tamoksifenom u trajanju od 2 do 3 godine.

Lek Escepran je indikovan za lečenje uznapredovalog kancera dojke kod žena kod kojih je menopauza nastupila prirodnim putem ili je bila indukovana, i kod kojih je bolest napredovala posle primene antiestrogene terapije. Efikasnost nije zabeležena kod pacijentkinja sa negativnim nalazom estrogenih receptora.

Doziranje

Odrasle i starije pacijentkinje

Preporučena doza leka Escepran je jedna tableta od 25 mg, koja se primenjuje jednom dnevno, najbolje posle obroka.

Kod pacijentkinja sa ranim kancerom dojke terapiju lekom Escepran bi trebalo nastaviti do završetka petogodišnje primene kombinovane sekvencijalne adjuvantne hormonske terapije (tamoksifen, a zatim Escepran) ili ranije u slučaju da dođe do pojave relapsa tumora.

Kod pacijentkinja sa uznapredovalim kancerom dojke, lečenje lekom Escepran bi trebalo nastaviti do pojave evidentnog napredovanja tumorskog procesa.

Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijentkinja sa oštećenom funkcijom jetre ili bubrega (videti odeljak 5.2).

Pedijatrijska populacija

Ne preporučuje se primena kod dece.

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1. Premenopauza, trudnoća ili dojenje.

Lek Escepran ne treba primenjivati kod žena sa endokrinim statusom premenopauze. Zbog toga, kada god je to klinički opravdano, postojanje menopauze treba potvrditi određivanjem koncentracije LH, FSH i estradiola.

Lek Escepran treba primenjivati sa oprezom kod pacijentkinja sa oštećenom funkcijom jetre ili bubrega.

Lek Escepran drastično smanjuje koncentraciju estrogena, i nakon njegove primene je primećeno smanjenje mineralne gustine koštanog tkiva (engl. bone mineral density – BMD) i povećan rizik od preloma kostiju (videti odeljak 5.1).

Prilikom započinjanja adjuvantne terapije lekom Escepran, neophodno je da se kod žena sa osteoporozom, kao i kod žena sa rizikom od osteoporoze, izvrši procena gustine koštanog tkiva na osnovu važećih kliničkih vodiča i prakse. Procena mineralne gustine koštanog tkiva kod pacijentkinja sa uznapredovalom bolešću potrebno je da se vrši individualno prema svakoj pacijentkinji ponaosob (engl. on a case-by-case basis). Iako nisu dostupni adekvatni podaci koji pokazuju efekte leka Escepran na smanjenje mineralne gustine kostiju posle njegove primene, pacijentkinje na terapiji lekom Escepran treba pažljivo pratiti, a terapiju ili profilaksu osteoporoze treba započeti kod pacijentkinja sa rizikom.

Zbog velike prevalence teške deficijencije vitamina D kod žena koje imaju rani kancer dojke, treba razmotriti rutinsku procenu nivoa 25-hidroksi vitamina D pre započičanja terapije inhibitorom aromataze. Ženama sa deficitom vitamina D treba propisati adekvatnu supstitucionu terapiju.

Rezultati ispitivanja u in vitro uslovima su pokazali da se lek metaboliše aktivnošću citohroma P450 CYP3A4 i aldoketoreduktaza (videti odeljak 5.2) i da ne inhibira nijedan od glavnih CYP izoenzima. U kliničkom farmakokinetičkom ispitivanju, specifična inhibicija CYP 3A4 ketokonazolom nije imala značajne efekte na farmakokinetiku eksemestana.

U ispitivanju interakcije rifampicina, snažnog induktora CYP450 primenjenog u dozi od 600 mg dnevno, i eksemestana primenjenog u jednokratnoj dozi od 25 mg, PIK (površina ispod krive) eksemestana je bio smanjen za 54%, a Cmax za 41%. Iako klinički značaj ove interakcije nije ispitivan, istovremena primena lekova, kao što su rifampicin, antikonvulzivi (npr. fenitoin i karbamazepin) i biljni preparati koji sadrže kantarion (Hypericum perforatum), a koji su svi poznati induktori CYP3A4, može redukovati efikasnost leka Escepran.

Lek Escepran treba sa oprezom kombinovati sa lekovima koji se metabolišu preko CYP3A4 i koji imaju malu terapijsku širinu. Ne postoje klinička iskustva u vezi sa istovremenom primenom leka Escepran i drugih antitumorskih lekova.

Lek Escepran ne treba istovremeno primenjivati sa lekovima koji sadrže estrogen, s obzirom na to da takvi lekovi smanjuju njegovo farmakološko dejstvo.

Trudnoća

Nema kliničkih podataka o primeni leka Escepran kod trudnica. U ispitivanjima na životinjama je primećena reproduktivna toksičnost (videti odeljak 5.3). Zbog toga je lek Escepran kontraindikovan tokom trudnoće.

Dojenje

Nije poznato da li se eksemestan izlučuje u majčino mleko. Lek Escepran je kontraindikovan tokom dojenja (videti odeljak 4.3)..

Žene u perimenopauzi ili u reproduktivnom periodu

Potrebno je da lekar razgovara sa ženama koje mogu ostati trudne, uključujući žene koje su u perimenopauzi ili koje su od skora u postmenopauzi, o potrebi za sprovođenjem adekvatnih mera kontracepcije, sve dok se u potpunosti ne utvrdi njihov postmenopauzni status (videti odeljke 4.3 i 4.4).

Lek Escepran ima umeren uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

Pospanost, somnolencija, astenija i vrtoglavica su prijavljeni pri primeni eksemestana. Pacijentkinje treba uputiti da ukoliko se pojave navedena neželjena dejstva, njihove fizičke i/ili mentalne sposobnosti neophodne za upravljanje vozilima ili rukovanje mašinama mogu biti smanjene.

Rezultati sprovedenih kliničkih studija su pokazali da se lek Escepran pri uobičajenoj dozi od 25 mg/dan generalno dobro podnosi, pri čemu su neželjeni efekti obično bili blagi do umereni.

Kod pacijentkinja sa ranim kancerom dojke, koje su kao pomoćnu terapiju inicijalno primale tamoksifen, a zatim lek Escepran, stopa obustavljanja primene leka usled pojave neželjenih dejstava iznosila je 7,4%.

Najčešće su prijavljena sledeća neželjena dejstva: naleti vrućine (22%), artralgija (18%) i zamor (16%).

U ukupnoj populaciji pacijentkinja sa uznapredovalim kancerom dojke stopa obustave primene leka usled pojave neželjenih dejstava iznosila je 2,8%. Najčešće su prijavljena sledeća neželjena dejstva: naleti vrućine (14%) i mučnina (12%).

Najveći broj neželjenih dejstava se može dovesti u vezu sa uobičajenim farmakološkim posledicama smanjenja koncentracije estrogena (npr. naleti vrućine).

Neželjena dejstva prijavljena tokom kliničkih ispitivanja i postmarketinškog praćenja su u nastavku teksta navedena po MedDRA klasifikaciji sistema organa i učestalosti.

Neželjena dejstva su u odnosu na učestalost definisana kao: veoma često (≥1/10); često (≥1/100 do <1/10); povremeno (≥1/1000 do <1/100); retko (≥1/10000 do <1/1000); veoma retko (<1/10000); nepoznata učestalost (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).

Poremećaji krvi i limfnog sistema:

Veoma često Leukopenija **

Često Trombocitopenija **

Nepoznata učestalost Smanjen broj limfocita **

Poremećaji imunskog sistema:

Povremeno Reakcija preosetljivosti

Poremećaji metabolizma i ishrane

Često Anoreksija

Psihijatrijski poremećaji

Veoma često Depresija, nesanica

Poremećaji nervnog sistema

Veoma često Glavobolja, vrtoglavica

Često Sindrom karpalnog tunela, parestezija

Retko Somnolencija

Vaskularni poremećaji

Veoma često Naleti vrućine

Gastrointestinalni poremećaji

Veoma često Bol u stomaku, mučnina

Često Povraćanje, dijareja, konstipacija, dispepsija

Hepatobilijarni poremećaji

Veoma često Povećane vrednosti enzima jetre, povećana koncentracija bilirubina u krvi, povećane vrednosti alkalne fosfataze u krvi

Retko Hepatitis†, holestatski hepatitis†

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Veoma često Pojačano znojenje

Često Alopecija, osip, urtikarija, svrab

Retko Akutna generalizovana egzantematozna pustuloza†

Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva

Veoma često Bol u zglobovima, mišićima i kostima*

Često Prelomi kostiju (frakture), osteoporoza

Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene

Veoma često Bol, zamor

Često Periferni edem, astenija

*Obuhvata artralgiju, a ređe i bolove u ekstremitetima, osteoartritis, bol u leđima, artritis, mialgiju i ukočenost zglobova

**Kod pacijentkinja sa uznapredovalim kancerom dojke trombocitopenija i leukopenija su retko prijavljivane. Povremeno smanjenje broja limfocita je primećeno kod oko 20% pacijentkinja koje su primale lek Escepran, i to posebno kod onih sa već postojećom limfocitopenijom. Ipak, prosečan broj limfocita se kod ovih pacijentkinja nije značajno menjao tokom vremena i nije bilo pratećeg porasta broja virusnih infekcija. Navedeni efekti nisu primećeni u studijama sa ranim kancerom dojke kod pacijentkinja na terapiji lekom Escepran.

† Učestalost preručunata na osnovu pravila 3/X.

U tabeli u nastavku prikazana je učestalost unapred definisanih neželjenih dejstava i oboljenja prijavljenih u ispitivanju pacijentkinja sa ranim kancerom dojke (engl. Intergroup Exemestane Study - IES), i to bez obzira na uzrok, koja su se javljala kod pacijentkinja u toku primene terapije tokom ispitivanja, kao i ona koja su se javljala do 30 dana nakon obustavljanja terapije.

U IES studiji učestalost ishemijskih kardioloških događaja u grupama koje su primale eksemestan i tamoksifen je iznosila 4,5% prema 4,2%, redom. Nije primećena značajna razlika za bilo koji kardiovaskularni događaj uključujući hipertenziju (9,9% prema 8,4%), infarkt miokarda (0,6% prema 0,2%) i

srčanu insuficijenciju (1,1% prema 0,7%).

U IES studiji, hiperholesterolemija se javljala u većem procentu prilikom upotrebe eksemestana u poređenju sa tamoksifenom (3,7% prema 2,1%).

U zasebnom, dvostruko slepom, randomizovanom ispitivanju kod žena u postmenopauzi sa ranim stadijumom kancera dojke malog rizika koje su lečene eksemestanom (n=73) ili placebom (n=73) tokom 24 meseca, eksemestan je povezan sa prosečno 7-9% smanjenja koncentracije HDL-holesterola u plazmi u odnosu na povećanje od 1% kod placeba. Takođe, u grupi koja je primala eksemestan, prijavljeno je smanjenje apolipoproteina A1 od 5-6%, u poređenju sa 0-2% kod placeba. Efekat na druge ispitivane lipidne parametre (ukupan holesterol, LDL holesterol, trigliceridi, apolipoprotein-B i lipoprotein-a) je bio veoma sličan u obe ispitivane grupe. Klinički značaj ovih rezultata nije jasan.

U IES studiji primećena je pojava ulkusa želuca veće učestalosti u grupi koja je primala eksemestan u odnosu na grupu koja je primala tamoksifen (0,7% prema < 0,1%). Većina pacijenata sa ulkusom želuca u eksemestan grupi primala je istovremenu terapiju nesteroidnim antiinflamatornim lekovima i/ili su ranije primali ove lekove.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Klinička ispitivanja su sprovedena sa lekom Escepran koji je primenjen u jednokratnoj dozi do 800 mg u grupi zdravih žena ispitanika i do 600 mg na dan u grupi žena u postmenopauzi sa uznapredovalim kancerom dojke; ispitanice su dobro podnele primenu ovih doza. Nije poznata jednokratna doza leka Escepran čija bi

primena mogla da rezultuje pojavom životno ugrožavajućih simptoma. Kod pacova i pasa je zabeleženo da smrtni ishod nastupa posle oralne primene jednokratne doze veće 2000 (pacov), odnosno 4000 (pas) puta u odnosu na dozu preporučenu kod ljudi, a koja je standardizovana na osnovu telesne površine (mg/m2). Ne postoji specifični antidot kod predoziranja, zato se moraju primeniti simptomatske mere. Indikovana je primena opštih suportivnih mera, kao što su npr. učestalo merenje vitalnih znakova i pažljivo praćenje pacijentkinje.

Farmakoterapijska grupa: Endokrinološka terapija; inhibitori enzima aromataze

ATC šifra: L02BG06 Mehanizam dejstva

Eksemestan je ireverzibilni, steroidni inhibitor aromataze, strukturno sličan prirodnom supstratu

androstendionu. Kod žena u postmenopauzi, estrogeni se primarno sintetišu konverzijom androgena u estrogene preko enzima aromataze u perifernim tkivima. Smanjenje estrogena izazvano inhibicijom aromataze predstavlja osnov efikasne i selektivne terapije hormonski-zavisnog kancera dojke kod žena u postmenopauzi. Oralna primena eksemestana kod žena u postmenopauzi značajno smanjuje koncentraciju serumskog estrogena, i to počev sa dozom od 5 mg, dok se maksimalna supresija (> 90%) dostiže pri primeni doze od 10-25 mg. Primena leka u dnevnoj dozi od 25 mg kod žena u postmenopauzi sa kancerom dojke redukuje aktivnost ukupne telesne aromataze za 98%.

Eksemestan ne ispoljava progestogenu, niti estrogenu aktivnost. Blaga androgena aktivnosti, verovatno izazvana 17-hidro derivatom, primećena je uglavnom pri primeni većih doza. U ispitivanjima višekratne primene eksemestana u toku dana nisu primećena bilo kakva dejstva leka na biosintezu kortizola ili aldosterona u nadbubrežnoj žlezdi, merene pre ili posle stimulacije adrenokortikotropnim hormonom (ACTH), čime je pokazana selektivnost dejstva eksemestana u odnosu na druge enzime uključene u sintezu steroidnih hormona.

Supstitucija glukokortikoidima ili mineralokortikoidima iz tog razloga nije potrebna. Blago povećanje vrenosti serumskog LH i FSH, koje ne zavisi od primenjene doze, primećeno je čak i posle primene malih doza; ipak, u odnosu na farmakološku grupu kojoj lek pripada, ovaj efekat je očekivan i verovatno je rezultat povratnog dejstva na hipofizu usled smanjenja vrednosti estrogena, koji stimuliše sekreciju gonadotropina iz hipofize takođe i kod žena u postmenopauzi.

Klinička efikasnost i bezbednost

Adjuvantna terapija ranog kancera dojke

U multicentričnoj, randomizovanoj, dvostruko slepoj studiji (IES) sprovedenoj kod 4724 pacijentkinja u postmenopauzi sa pozitivnim nalazom estrogenih receptora ili primarnim kancerom dojke nepoznate etiologije, pacijentkinje kod kojih nije bilo znakova bolesti posle primene adjuvantne terapije tamoksifenom u toku 2-3 godine su randomizovane da primaju eksemestan (25 mg/dan) u toku 2-3 godine ili tamoksifen (20 ili 30 mg/dan) do završetka ukupnog petogodišnjeg perioda pod hormonskom terapijom.

Prosečno praćenje u periodu od 52 meseca kod IES studije

Posle prosečnog trajanja terapije od oko 30 meseci i prosečnog praćenja pacijentkinja od oko 52 meseca, rezultati su pokazali da je sekvencijalna terapija eksemestanom posle dvogodišnje ili trogodišnje adjuvantne terapije tamoksifenom bila udružena sa klinički i statistički značajnim produženjem vremena preživljavanja bez znakova bolesti (engl. disease-free survival - DFS) u odnosu na nastavak primene tamoksifena. Analiza je pokazala da je primena eksemestana tokom posmatranog perioda praćenja u studiji smanjila rizik za ponovnu pojavu kancera dojke za 24% u poređenju sa tamoksifenom (indeks rizika = 0,76; p = 0,00015).

Povoljni efekti primene eksemestana u odnosu na tamoksifen, uzimajući u obzir vreme preživljavanja bez

znakova bolesti, bili su očigledni bez obzira na stanje limfnih žlezda ili prethodnu hemioterapiju.

Eksemestan je takođe značajno redukovao rizik za pojavu kontralateralnog kancera dojke (indeks rizika = 0,57; p = 0,04158).

U ukupnoj ispitivanoj populaciji, zabeležen je trend poboljšanja ukupnog preživljavanja u grupi koja je primala eksemestan (222 smrtna ishoda) u poređenju sa grupom koja je primala tamoksifen (262 smrtna ishoda) sa indeksom rizika = 0,85 (log-rank test: p = 0,07362), što predstavlja 15% smanjenja rizika od smrti u korist eksemestana. Zabeleženo je statistički značajno smanjenje od 23% u riziku od smrti (indeks rizika za ukupno preživljavanje 0,77; Wald chi square test: p=0,0069) u grupi koja je primala eksemestan u poređenju sa grupom koja je primala tamoksifen nakon podešavanja prethodno definisanih prognostičkih faktora (npr. ER status, nodalni status, prethodna hemioterapija, primena HRT (hormonska supstituciona terapija - engl. hormone replacement therapy) i primena bifosfonata).

Najvažniji pokazatelji efikasnosti tokom 52 meseca kod svih pacijentkinja (intention to treat populacija) i kod pacijentkinja sa pozitivnim nalazom estrogenih receptora su prikazani u sledećoj tabeli:

* Log-rank test; Pacijentkinje sa ER+ = pacijentkinje sa pozitivnim nalazom estrogenih receptora;

a Preživljavanje bez znakova bolesti se definiše kao inicijalna rekurentna pojava lokalnog ili udaljenog procesa, kontralateralnog kancera dojke ili smrtnog ishoda bez obzira na uzrok;

b Preživljavanje bez kancera dojke se definiše kao inicijalna rekurentna pojava lokalnog ili udaljenog procesa, kontralateralnog kancera dojke ili smrtnog ishoda usled kancera dojke;

c Preživljavanje bez udaljenih metastaza se definiše kao inicijalna rekurentna pojava udaljenog procesa ili smrtni ishod usled kancera dojke;

d Ukupno preživljavanje se definiše kao pojava smrtnog ishoda bez obzira na uzrok.

U dodatnoj analizi podgrupa pacijentkinja sa pozitivnim nalazom estrogenih receptora ili sa nepoznatim statusom, nepodešen indeks rizika ukupnog preživljavanja je bio 0,83 (log-rank test: p=0,04250), odnosno

smanjenje rizika od smrtnog ishoda od 17%, što je bilo statistički i klinički značajno.

Rezultati IES podstudije uticaja na kosti su pokazali da se kod pacijentkinja lečenih eksemestanom, posle inicijalne terapije tamoksifenom, u trajanju od 2-3 godine, beleži umereno smanjenje mineralne gustine kostiju. Ukupno u toku studije, posle 30 meseci terapije, incidenca fraktura bila je veća kod pacijentkinja koje su primale eksemestan od onih koje su dobijale tamoksifen (4,5% prema 3,3%, p=0,038).

Rezultati IES podstudije dejstva leka na endometrijum ukazuju da posle dvogodišnje terapije prosečno smanjenje debljine endometrijuma kod pacijentkinja koje su primale eksemestan iznosi 33% u odnosu na slabo merljivu promenu debljine endometrijuma kod pacijentkinja koje su dobijale tamoksifen. Proces zadebljavanja endometrijuma koji je zabeležen na početku ispitivanja, u toku trajanja studije se vratio na normalne vrednosti (< 5 mm) kod 54% pacijentkinja koje su primale eksemestan.

Prosečno praćenje u periodu od 87 meseci u IES studiji

Posle prosečnog trajanja terapije od oko 30 meseci i prosečnog praćenja pacijentkinja od oko 87 meseci, rezultati su pokazali da je sekvencijalna terapija eksemestanom posle dvogodišnje ili trogodišnje adjuvantne terapije tamoksifenom bila udružena sa klinički i statistički značajnim produženjem vremena preživljavanja bez znakova bolesti (engl. disease-free survival - DFS) u odnosu na nastavak primene tamoksifena. Rezultati su pokazali da je primena eksemestana tokom posmatranog perioda praćenja u studiji značajno smanjila rizik od ponovne pojave kancera dojke za 16% u odnosu na tamoksifen (indeks rizika 0,84; p=0,002).

Sveukupno, povoljan efekt primene eksemestana u odnosu na tamoksifen, u odnosu na vreme preživljavanja bez znakova bolesti (DFS), bio je očigledan bez obzira na status limfnih čvorova ili prethodnu hemioterapiju, odnosno hormonsku terapiju. Statistička značajnost nije održana u nekoliko podgrupa sa malim brojem pacijentkinja. Podaci su pokazali trend u korist eksemestana kod pacijentkinja sa više od 9 pozitivnih limfnih čvorova ili kod pacijentkinja koje su prethodno primale CMF hemoterapiju (protokol sa ciklofosfamidom, metotreksatom i 5-fluorouracilom). Kod pacijentkinja sa nepoznatim statusom limfnih čvorova, neodređenim statusom prethodno primenjene hemioterapije, kao i sa nepoznatim/neutvrđenim statusom prethodne hormonske terapije, primećen je trend u korist tamoksifena koji nije bio statistički značajan.

Pored toga, eksemestan je takođe značajno produžio preživljavanje bez kancera dojke (ineks rizika 0,82; p=0,00263) i preživljavanje bez udaljenih metastaza (indeks rizika 0,85; p=0,02425).

Eksemestan je takođe smanjio rizik od pojave kontralateralnog kancera dojke, iako je efekat prestao da bude statistički značajan u posmatranom periodu studije (indeks rizika 0,74; p=0,12983). U ukupnoj ispitivanoj populaciji, primećen je trend poboljšanja ukupnog preživljavanja (engl. overall survival, OS) sa eksemestanom (373 smrtna ishoda) u poređenju sa tamoksifenom (420 smrtnih ishoda) sa indeksom rizika 0,89 (log-rank test: p = 0,08972), što predstavlja smanjenje rizika od smrtnog ishoda od 11% u korist eksemestana. Statistički značajno smanjenje rizika od smrtnog ishoda od 18% (indeks rizika za ukupno preživljavanje 0,82; Wald chi square test: p = 0,0082) primećeno je sa eksemestanom u poređenju sa tamoksifenom u celokupnoj ispitivanoj populaciji nakon prilagođavanja prethodno definisanih prognostičkih faktora (npr. ER status, nodalni status, prethodna hemioterapija, primena HRT i primena bifosfonata).

U dodatnoj analizi podgrupa pacijentkinja sa pozitivnim nalazom estrogenih receptora ili sa nepoznatim statusom, nepodešen indeks ukupnog preživljavanja bio je 0,86 (log-rank test: p = 0,04262), što predstavlja klinički i statistički značajno smanjenje rizika od smrtnog ishoda od 14%.

Rezultati podstudije dejstva leka na kosti pokazali su da kod pacijentkinja na terapiji eksemestanom u trajanju od 2 do 3 godine, nakon dvogodišnje ili trogodišnje terapije tamoksifenom, dolazi do povećanog gubitka mineralne gustine koštanog tkiva (bone mineral density - BMD) tokom terapije (srednji procenat promene BMD u 36 mesecu u odnosu na početne vrednosti.: -3,37 [kičma], -2,96 [kuk ukupno] za eksemestan u poređenju sa -1,29 [kičma], -2,02 [kuk ukupno] za tamoksifen). Međutim, do kraja 24. meseca nakon završetka terapije, razlika u promeni BMD u odnosu na početne vrednosti bila je minimalna između ove dve grupe pacijentkinja, pri čemu je grupa koja je primala tamoksifen imala blago veći gubitak koštane mase (BMD) na svim mestima (srednji procenat promene BMD u 24. mesecu nakon završetka terapije u odnosu na početne vrednosti: -2,17 [kičma], -3,06 [kuk ukupno] za eksemestan u poređenju sa -3,44 [kičma],

-4,15 [kuk ukupno] za tamoksifen).

Broj svih fraktura prijavljenih tokom terapije kao i za vreme posmatranog perioda praćenja bio je značajno veći u grupi koja je primala eksemestan u opoređenju sa grupom koja je primala tamoksifen (169 [7,3%] u odnosu na 122 [5,2%]; p = 0,004), ali nije uočena razlika u broju fraktura povezanih sa osteoporozom.

Finalno praćenje u periodu od 119 meseci u IES studiji

Posle prosečnog trajanja terapije od oko 30 meseci i prosečnog praćenja pacijentkinja od oko 119 meseci, rezultati su pokazali da je sekvencijalna terapija eksemestanom posle dvogodišnje ili trogodišnje adjuvantne terapije tamoksifenom bila udružena sa klinički i statistički značajnim produženjem vremena preživljavanja bez znakova bolesti (DFS) u odnosu na nastavak primene tamoksifena. Analiza je pokazala da je primena eksemestana tokom posmatranog perioda praćenja u studiji smanjila rizik za ponovnu pojavu kancera dojke za 14% u poređenju sa tamoksifenom (indeks rizika = 0,86; p = 0,00393). Povoljni efekti primene eksemestana u poređenju sa tamoksifenom, uzimajući u obzir vreme preživljavanja bez znakova bolesti, bili su očigledni bez obzira na status limfnih žlezda ili prethodnu hemioterapiju.

Eksemestan je takođe doveo do značajnog produženja preživljavanja bez kancera dojke (indeks rizika = 0,83; p < 0,00152) kao i preživljavanje bez udaljenih metastaza (indeks rizika = 0,86; p = 0,02213). Eksemestan je takođe doveo do smanjenja rizika za pojavu kontralateralnog kancera dojke, mada ovaj efekat više nije bio statistički značajan (indeks rizika = 0,75; p = 0,10707).

U ukupnoj ispitivanoj populaciji, nije bilo statistički značajne razlike u ukupnom preživljavanju između dve grupe, sa 467 prijavljenih smrtnih ishoda (19,9%) u grupi koja je primala eksemestan u poređenju sa 510 smrtnih ishoda (21,5%) u grupi koja je primala tamoksifen (indeks rizika = 0,91; p = 0,15737, bez prilagođavanja za višestruka ispitivanja). U podgrupi pacijentkinja sa pozitivnim nalazom estrogenih receptora ili sa nepoznatim statusom, nepodešen indeks rizika za ukupno preživljavanje iznosio je 0,89 (log- rank test: p = 0,07881) u grupi koja je primala eksemestan u poređenju sa grupom koja je primala tamoksifen.

U ukupnoj ispitivanoj populaciji, prijavljeno je statistički značajno smanjenje od 14% u riziku od smrtnog ishoda (indeks rizika za ukupno preživljavanje = 0,86; Wald chi square test: p = 0,0257) u grupi koja je primala eksemestan u poređenju sa grupom koja je primala tamoksifen nakon podešavanja prethodno definisanih prognostičkih faktora (npr. hormonski status (ER), nodalni status, prethodna hemioterapija, primena HRT i primena bifosfonata).

Uočena je manja incidencija drugih primarnih kancera (isključujući kancer dojke) u grupi pacijentkinja koje su primale eksemestan u poređenju sa grupom koja je primala samo tamoksifen (9,9% u odnosu na 12,4%).

U glavnoj studiji, u kojoj je medijana vremena praćenja kod svih ispitanica iznosila 119 meseci (0 – 163,94), a medijana trajanja terapije eksemestanom 30 meseci (0 – 40,41), pojava fraktura kostiju prijavljena je kod 169 (7,3%) ispitanica u grupi koja je primala eksemestan u odnosu na 122 (5,2%) ispitanica u grupi koja je primala tamoksifen (p = 0,004).

Rezultati efikasnosti u IES studiji kod žena u postmenopauzi sa ranim kancerom dojke (ITT)

CI = interval pouzdanosti (engl. confidence interval); IES = Intergroup Exemestane Study; ITT = intention-to-treat populacija.

a Preživljavanje bez znakova bolesti se definiše kao inicijalna rekurentna pojava lokalnog ili udaljenog procesa, kontralateralnog kancera dojke ili smrtnog ishoda bez obzira na uzrok;

b Preživljavanje bez kancera dojke se definiše kao inicijalna rekurentna pojava lokalnog ili udaljenog procesa, kontralateralnog kancera dojke ili smrtnog ishoda usled kancera dojke;

c Preživljavanje bez udaljenih metastaza se definiše kao inicijalna rekurentna pojava udaljenog procesa ili smrtni ishod usled kancera dojke;

d Ukupno preživljavanje se definiše kao pojava smrtnog ishoda bez obzira na uzrok.

Terapija uznapredovalog kancera dojke

U randomizovanom i kontrolisanom, recenziranom kliničkom ispitivanju eksemestan primenjivan u dnevnoj dozi od 25 mg je pokazao statistički značajno produženje vremena preživljavanja, vremena do ponovne progresije bolesti i vremena do pojave izostanka terapijskog dejstva leka u odnosu na standardnu hormonsku terapiju sa megestrol-acetatom kod žena u postmenopauzi sa uznapredovalim kancerom dojke, čija je bolest napredovala posle, ili u toku terapije tamoksifenom, bez obzira da li je on bio primenjen kao adjuvantna terapija ili terapija prve linije lečenja u uznapredovaloj fazi bolesti.

Resorpcija

Posle oralne primene eksemestana film tablete, eksemestan se brzo resorbuje. Frakcija primenjene doze koja se resorbuje iz gastrointestinalnog trakta je velika. Nije poznato kolika je apsolutna biološka raspoloživost leka kod ljudi, iako se pretpostavlja da bi mogla biti ograničena ekstenzivnim metabolizmom prvog prolaska kroz jetru. Slični efekti su doveli do apsolutne biološke raspoloživosti leka kod pacova i pasa u iznosu od 5%. Nakon primene pojedinačne doze od 25 mg maksimalna koncentracija leka u plazmi od 18 nanograma/mL se postiže posle dva sata. Istovremena primena leka sa hranom povećava biološku raspoloživost za 40%.

Distribucija

Volumen distribucije eksemestana, bez korekcije u odnosu na oralnu biološku raspoloživost, iznosi 20000 litara. Kinetika leka je linearnog karaktera i ukupno poluvreme eliminacije iznosi 24 sata. Vezivanje eksemestana za proteine plazme iznosi 90% i ne zavisi od njegove koncentracije. Eksemestan i njegovi metaboliti se ne vezuju za eritrocite.

Nakon primene ponovljenih doza ne dolazi do pojave neočekivane akumulacije eksemestana.

Eliminacija

Eksemestan se metaboliše oksidacijom njegovog metilenskog ostatka na poziciji broj 6 preko CYP 3A4 izoenzima i/ili redukcijom 17-keto grupe dejstvom aldoketoreduktaze, posle čega sledi konjugacija. Klirens eksemestana, bez korekcije u odnosu na oralnu biološku raspoloživost, iznosi 500 L/h.

Metaboliti su inaktivni ili inhibiraju aromatazu u manjoj meri u odnosu na sam eksemestan.

Količina primenjene doze leka koja se u nepromenjenom obliku izlučuje urinom iznosi 1%. Eliminacija 14C- obeleženog eksemestana posle jedne nedelje podjednaka je u urinu i fecesu (po 40%).

Ostale posebne populacije

Starosno doba

Nije uočena značajna korelacija između sistemske primene eksemestana i starosti pacijentkinja.

Oštećenje funkcije bubrega

Kod pacijentkinja sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina CLcr < 30 mL/min) uočena je dvostruko veća sistemska izloženost eksemestanu u odnosu na zdrave ispitanice.

Uzimajući u obzir bezbednosni profil eksemestana, dozu ne treba dodatno prilagođavati.

Oštećenje funkcije jetre

Kod pacijentkinja sa umerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre izloženost eksemestanu je povećana za 2- 3 puta u poređenju sa zdravim ispitanicama. Uzimajući u obzir bezbednosni profil eksemestana, dozu ne treba dodatno prilagođavati.

Toksikološka ispitivanja

Efekti primene ponovljenih doza su u toksikološkim studijama na pacovima i psima generalno bili posledica farmakološke aktivnosti eksemestana, kao što su npr. efekti na reproduktivne organe i organe udružene sa njihovom funkcijom. Ostali toksikološki efekti (na jetru, bubreg ili centralni nervni sistem) su prijavljeni isključivo prilikom izlaganja leku za koje se smatra da u dovoljnoj meri prelazi maksimalnu ekspoziciju kod ljudi, te je od malog značaja za kliničku upotrebu.

Mutagenost

Eksemestan nije izazivao genetsku toksičnost kod bakterija (Ames test), kod ćelija V79 kineskog hrčka, hepatocita pacova ili u mikronukleusnom testu kod miševa. Iako je u in vitro uslovima eksemestan kod limfocita pokazao klastogeni efekt, ovaj nalaz se nije javio u dve in vivo studije.

Reproduktivna toksičnost

Eksemestan je ispoljio embriotoksično dejstvo kod pacova i kunića pri sistemskoj izloženosti koja je slična onoj zabeleženoj kod ljudi posle primene doze od 25 mg/dan. Nije bilo dokaza o teratogenosti.

Kancerogenost

U dvogodišnjem ispitivanju kancerogenosti kod ženki pacova nije prijavljena pojava tumora koji su bili u vezi sa primenjenom terapijom. Kod mužjaka pacova studija je prekinuta u devedeset drugoj nedelji usled pojave ranih uginuća uzrokovanih hroničnom nefropatijom. U dvogodišnjem ispitivanju kancerogenosti kod miševa kod oba pola je zabeležen porast incidence hepatičkih neoplazmi pri primeni srednjih i velikih doza (150 i 450 mg/kg/dan). Smatra se da je ovaj nalaz u vezi sa indukcijom mikrozomalnih enzima jetre, efektom koji je uočen kod miševa, ali ne i u kliničkim ispitivanjima. Povećana incidenca tubularnih adenoma bubrega je takođe zabeležen kod mužjaka miševa pri primeni velikih doza (450 mg/kg/dan). Smatra se da je ova pojava specifična za vrstu i pol životinje, kao i da se javlja pri primeni doze kojom se postiže 63 puta veća izloženost u odnosu na onu koja se javlja kod ljudi posle primene terapijske doze. Ni jedno od ovih uočenih dejstava se ne smatra klinički relevantnim u terapiji pacijentkinja eksemestanom.

Jezgro tablete:

manitol;

celuloza, mikrokristalna; krospovidon;

natrijum-skrobglikolat (tip A); hipromeloza E5;

polisorbat 80;

silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni; magnezijum-stearat.

Film (obloga) tablete:

Boja Opadry 03B58900 White:

• hipromeloza (6cp) (E464);
• makrogol 400;
• titan-dioksid (E171).

Nije primenjivo.

30 meseci.

Lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Unutrašnje pakovanje je beli, neprovidni blister (PVC/PVDC//Al) u kome se nalazi 10 film tableta. Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 3 blistera sa po 10 film tableta (ukupno 30 film tableta) i Uputstvo za lek.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Lek Escepran sadrži aktivnu supstancu eksemestan, koja pripada grupi lekova koji se nazivaju inhibitori aromataze. Ovi lekovi ometaju dejstvo enzima poznatog pod imenom aromataza, koja je neophodna za stvaranje ženskih polnih hormona, estrogena, i to posebno kod žena u postmenopauzi. Smanjenje količine estrogena u telu predstavlja način za lečenje kancera (raka) dojke zavisnog od hormona.

Lek Escepran se koristi za lečenje hormon zavisnog ranog kancera dojke kod žena u postmenopauzi, po završetku prethodnog lečenja tamoksifenom u trajanju od 2-3 godine.

Lek Escepran se takođe koristi za lečenje hormon zavisnog uznapredovalog kancera dojke kod žena u postmenopauzi, kada druga hormonska terapija nije bila dovoljno uspešna.

• ste alergični (preosetljivi) na eksemestan (aktivnu supstancu leka Escepran) ili na bilo koju od pomoćnih supstanci leka (navedene u odeljku 6).
• još uvek niste prošli kroz "menopauzu", tj. ukoliko još uvek imate mesečni ciklus;
• ste trudni, postoji mogućnost da ste trudni ili dojite.

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa svojim lekarom ili farmaceutom pre nego što uzmete lek Escepran.

• Pre započinjanja terapije lekom Escepran, Vaš lekar će Vas možda uputiti na laboratorijske analize krvi da bi potvrdio da ste ušli u menopauzu;
• Takođe, s obzirom da u ranim fazama kancera dojke vrednost vitamina D može biti veoma mala, pre započinjanja terapije Vaš lekar će naložiti rutinsku laboratorijsku analizu vrednosti vitamina D. Ukoliko se kod Vas ustanovi da je vrednost vitamina D ispod normalnog opsega vrednosti, lekar će Vam propisati preparat vitamina D.
• Pre započinjanja terapije lekom Escepran, recite Vašem lekaru ukoliko imate probleme sa jetrom ili bubrezima;
• Recite Vašem lekaru ukoliko ste ranije bolovali ili sada bolujete od bilo koje bolesti koja utiče na čvrstinu kostiju. Vaš lekar će možda naložiti da Vam se meri gustina kostiju pre, tokom i nakon terapije lekom Escepran. Ovo je iz razloga što lekovi iz ove grupe smanjuju vrednosti ženskih polnih hormona; što može dovesti do gubitka sadržaja minerala u kostima i može smanjiti njihovu čvrstinu (što može imati za posledicu češće prelome kostiju).

Drugi lekovi i lek Escepran

Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove, uključujući i lekove koji se mogu nabaviti bez lekarskog recepta.

Lek Escepran ne bi trebalo uzimati u isto vreme sa hormonskom supstitucionom terapijom (engl. hormone replacement therapy - HRT).

Sledeće lekove treba primenjivati sa oprezom ukoliko se u isto vreme uzimaju sa lekom Escepran. Obavestite Vašeg lekara ukoliko uzimate lekove ili preparate kao što su:

• rifampicin (antibiotik - koristi se u lečenju bakterijskih infekcija),
• karbamazepin ili fenitoin (koriste se u lečenju epilepsije),
• biljni preparati na bazi kantariona (Hypericum perforatum) ili drugi preparati koji sadrže ovu biljku.

Trudnoća i dojenje

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu za savet pre nego što uzmete ovaj lek.

Ne smete uzimati lek Escepran ukoliko ste trudni ili dojite.

Razgovarajte sa Vašim lekarom o efikasnim merama kontracepcije ukoliko postoji mogućnost da ostanete u drugom stanju (npr. ukoliko ste u periodu predmenopauze).

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Ukoliko u toku primene leka Escepran osećate pospanost, vrtoglavicu ili slabost, ne treba da upravljate vozilima niti da rukujete mašinama.

Uvek uzimajte ovaj lek tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš lekar ili farmaceut. Ukoliko niste sigurni, proverite sa Vašim lekarom ili farmaceutom.

Odrasle i starije pacijentkinje

Lek Escepran treba uzimati oralnim putem posle obroka, približno u isto vreme svakog dana.

Vaš lekar će Vas uputiti kako i koliko dugo da uzimate lek Escepran. Preporučena doza je jedna tableta od 25 mg dnevno.

Ukoliko je neophodno da budete primljeni u bolnicu u toku primene leka Escepran, obavestite medicinsko osoblje da ste na terapiji ovim lekom.

Primena kod dece

Lek Escepran nije pogodan za primenu kod dece.

Ako ste uzeli više leka Escepran nego što treba

Ukoliko ste slučajno popili više tableta, odmah kontaktirajte Vašeg lekara ili se odmah uputite u najbližu službu hitne pomoći. Ponesite sa sobom Vaše pakovanje leka.

Ako ste zaboravili da uzmete lek Escepran

Ne uzimajte duplu dozu da bi nadoknadili propuštenu dozu.

Ukoliko ste zaboravili da uzmete Vašu tabletu, popijte je čim se toga setite. Ipak, ukoliko je blizu vreme za uzimanje sledeće doze, preskočite propuštenu dozu i popijte tabletu u za to uobičajeno vreme.

Ako naglo prestanete da uzimate lek Escepran

Nemojte prekidati terapiju čak iako se dobro osećate, osim ukoliko Vam to ne preporuči Vaš lekar. Ako imate dodatnih pitanja o primeni ovog leka, obratite se svom lekaru ili farmaceutu.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Mogu se javiti reakcije preosetljivosti, zapaljenje jetre (hepatitis) i zapaljenje žučnih puteva koje dovodi do žute prebojenosti kože (holestatski hepatitis). Simptomi uključuju osećaj opšte slabosti, mučninu, žuticu (žuta prebojenost kože i beonjača), svrab, bol sa desne strane stomaka i gubitak apetita. Ukoliko mislite da imate bilo koji od ovih simptoma, odmah se obratite Vašem lekaru i potražite hitnu medicinsku pomoć.

Generalno, lek Escepran se dobro podnosi i navedena neželjena dejstva koja su primećena kod pacijenata koji su lečeni lekom Escepran su uglavnom blaga do umerena. Većina neželjenih dejstava je povezana sa smanjenom vrednosti estrogena (npr. naleti vrućine).

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• depresija,
• otežano uspavljivanje - nesanica,
• glavobolja,
• naleti vrućine,
• vrtoglavica,
• mučnina,
• pojačano znojenje,
• bolovi u mišićima i zglobovima (uključujući osteoartritis, bol u leđima, artritis i ukočenost zglobova),
• zamor,
• smanjenje broja belih krvnih ćelija,
• bol u stomaku,
• povećane vrednosti enzima jetre,
• povećana koncentracija bilirubina u krvi – nastaje kao posledica razgradnje hemoglobina u krvi,
• povećane vrednosti alkalne fosfataze (enzima jetre) u krvi usled oštećenja funkcije jetre,
• bol.

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• gubitak apetita (anoreksija),
• sindrom karpalnog tunela (kombinacija osećaja bockanja, utrnulosti i bola u čitavoj šaci, osim u malom prstu) ili osećaj peckanja/svrab kože,
• povraćanje (mučnina), otežano pražnjenje creva, poremećaj varenja, proliv,
• gubitak kose,
• osip na koži, koprivnjača i svrab,
• gubitak mineralnog sadržaja kostiju, što dalje može da umanji njihovu čvrstinu (osteoporoza) i u nekim slučajevima da dovede do naprsnuća ili preloma,
• oticanje šaka ili stopala,
• smanjenje broja krvnih pločica (trombocita) u krvi,
• malaksalost, gubitak snage.

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek):

• preosetljivost.

Retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji izimaju lek):

• pucanje malih plikova na delovima kože zahvaćenim osipom,
• pospanost,
• zapaljenje jetre,
• zapaljenje žučnih puteva koje dovodi do žute prebojenosti kože

Nepoznata učestalost (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka):

• smanjen broj određene vrste belih krvnih zrnaca.

Takođe, mogu biti prisutne i promene u broju određenih ćelija krvi (limfocita) ili krvnih pločica (trombocita) u krvotoku, naročito kod pacijenata sa već prisutnom limfopenijom (smanjen broj limfocita u krvi).

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara ili farmaceuta. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu

Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Čuvati lek van domašaja i vidokruga dece.

Ne smete koristiti lek Escepran posle isteka roka upotrebe naznačenog na spoljašnjem i unutrašnjem pakovanju nakon “Važi do:”. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

• Aktivna supstanca je eksemestan.

Jedna film tableta sadrži 25 mg eksemestana.

• Pomoćne supstance:

Jezgro tablete: manitol; celuloza, mikrokristalna; krospovidon; natrijum-skrobglikolat (tip A); hipromeloza E5; polisorbat 80; silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni i magnezijum-stearat (E572).

Filma (obloga) tablete: Boja Opadry 03B58900 White, koja se sastoji od: hipromeloza (6cp) (E464); makrogol 400 i titan-dioksid (E171).

Kako izgleda lek Escepran i sadržaj pakovanja

Okrugle, bikonveksne film tablete bele do skoro bele boje sa utisnutom oznakom „E25“ sa jedne strane i bez oznaka sa druge strane.

Unutrašnje pakovanje je beli, neprovidni blister (PVC/PVDC//Al) u kome se nalazi 10 film tableta. Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 3 blistera sa po 10 film tableta (ukupno 30 film tableta) i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole:

KRKA-FARMA D.O.O. BEOGRAD, Jurija Gagarina 26/V/II, Beograd

Proizvođač:

KRKA D.D, NOVO MESTO, Šmarješka cesta 6, Novo mesto, Slovenija

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Maj, 2021.

Režim izdavanja leka:

Lek se izdaje uz lekarski recept.

Broj i datum dozvole:

515-01-04455-19-001 od 25.05.2021.