Gentamicin Sopharma 80mg/2mL rastvor za injekciju/infuziju

Lek Gentamicin Sopharma se koristi za terapiju teških infekcija izazvanih bakterijama osetljivim na gentamicin.

Osnovna indikacija za primenu aminoglikozida su infekcije izazvane bakterijama koje su rezistentne na druge, manje toksične lekove, kao i teške infekcije izazvane Gram-negativnim bakterijama, bolničke infekcije, infekcije kod imunokompromitovanih pacijenata i pacijenata sa neutropenijom.

Pod gore navedenim uslovima, gentamicin se može primenjivati u terapiji:

• infekcija urinarnog trakta i reproduktivnih organa (ne uključujući gonoreju i sifilis)
• nozokomijalne pneumonije (vanbolnička pneumonija je uglavnom uzrokovana Str. pneumoniae i u tim slučajevima gentamicin nije lek prvog izbora)
• endokarditisa
• intraabdominalnih infekcija
• nozokomijalne sepse
• meningitisa izazvanog Gram – negativnim bakterijama
• osteomijelitisa i supurativnog artritisa
• infekcija ili u slučaju rizika od infekcije kod imunokompromitovanih pacijenata

Napomena:

U slučaju hemioterapije, kombinovana terapija uglavnom sa beta-laktamskim antibiotikom ili sa antibiotikom efikasnim u terapiji anaerobnih bakterija indikovana je kod životno ugrožavajućih infekcija izazvanih nepoznatim patogenima, kod mešovitih infekcija anaerobima/aerobima, bakterijskog endokarditisa, kod sistemske infekcije Pseudomonasom, kao i kod imunokompromitovanih pacijenata, predominantno sa neutropenijom.

Ovaj lek se može primenjivati kao intramuskularna injekcija, spora intravenska injekcija ili kao intravenska infuzija.

Preporučena početna doza, nezavisna od funkcije bubrega, je 1,5 – 2,0 mg/kg telesne mase.

Preporučena dnevna doza kod dece, adolescenata i odraslih sa normalnom funkcijom bubrega je: 3 - 6 mg/kg telesne mase, dnevno, primenjeno kao pojedinačna doza ili podeljena u dve doze.

Preporučena dnevna doza kod dece i adolescenata sa normalnom renalnom funkcijom je: 3 - 6 mg/kg telesne mase, dnevno, kao pojedinačna doza (poželjnije) ili podeljeno u dve pojedinačne doze.

Preporučena dnevna doza kod beba starijih od mesec dana je 4,5-7,5 mg/kg telesne mase dnevno, kao pojedinačna doza (poželjnije) ili podeljeno u dve pojedinačne doze.

Preporučena dnevna doza kod novorođenčadi je 4-7 mg/kg telesne mase dnevno.

Zbog dužeg poluvremena eliminacije kod novorođenčadi preporučena dnevna doza se primenjuje kao pojedinačna doza.

U slučaju oštećenja renalne funkcije, preporučena dnevna doza treba da bude smanjena i prilagođena funkciji bubrega.

Praćenje:

Preporučeno je da se prati koncentracija gentamicina u serumu, posebno kod starijih i novorođenčadi, kao i kod pacijenata sa oštećenom renalnom funkcijom. Uzorci se uzimaju pred kraj doznog intervala („trough level”). Koncentracija leka na kraju doznog intervala ne sme biti veća od 2 mg/L prilikom doziranja 2 puta dnevno ili 1 mg/L prilikom doziranja jednom dnevno.

Prilikom terapije pacijenata sa neutropenijom, kao i u terapiji endokarditisa, ukupna dnevna doza bi trebalo da bude podeljena u 3 pojedinačne doze.

Prilikom kombinovane primene (npr, sa beta laktamskim antibioticima), lek se može primenjivati jednom dnevno. Kliničke studije i studije na životinjama su pokazale da ovaj način doziranja, u poređenju sa primenom u nekoliko podeljenih pojedinačnih doza, omogućava bolju efikasnost i podnošljivost leka.

Preporučeno doziranje i praćenje terapije gentamicinom

Doziranje (odrasli)

Inicijalna doza: 120 mg gentamicina (1,5 - 2 mg gentamicina/kg) Trajanje infuzije: 30 - 60 min

Doza održavanja: 3 - 6 mg gentamicina/kg/dnevno

Interval doziranja: Interval doziranja se prilagođava individulanom poluvremnu eliminacije. Preračunavanje poluvremena se zasniva na izmerenim koncentracijama („peek” ili

„trough”), bilo grafički ili uz pomoć kalkulatora (pogledati primer).

Primer:

Poluvreme

t1/2 =

In 2 x (t2 – t1)

=

0,69 x 7

4,83

=

= 2,5 h

In (c1/c2) In (7/1) 1,95

Uzorci krvi: Uzimaju se na kraju doznog intervala („trough”) i odmah nakon završetka infuzije („peek”). Koncentracija gentamicina u krvi na kraju doznog intervala, veća od 2mg/L prilikom primene dva puta dnevno, ili veća od 1mg/L kod primene jednom dnevno, ukazuje na kumulaciju (nefrotoksičnost!) i potrebu da se poveća interval doziranja ili smanji doza.

Doziranje u slučaju oštećenja funkcije bubrega

Gentmicin se eliminiše glomerularnom filtracijom. Doza mora biti prilagođena oštećenoj funkciji bubrega pacijenata.

Postoje dva načina prilagođavanja doze:

• Produženje intervala doziranja pri čemu doza ostaje ista (svaka sledeća doza je ista kao i početna doza).
• Smanjivanje početne doze ali interval doziranja ostaje isti (svaka sledeća doza je manja od početne doze).
• Produženje intervala doziranja u slučaju istih doza

Produženje intervala doziranja (u satima), može se proceniti primenom sledećih jednačina:

Tind = TN

t1/2 ind

t1/2N

ili

Tind = TN

Cl genta (N)

Cl genta (ind)

Pošto je klirens gentamicina direktno proporcionalan klirensu kreatinina može se koristiti i sledeća jednačina:

Tind = TN

Cl cr (N)

Cl cr (ind)

Tind = individualni interval doziranja (sat)

TN = normalni interval doziranja (obično 8 sati)

t1/2N = poluvreme eliminacije gentamicina kod normalne funkcije bubrega (oko 2-3 sata)

t1/2 ind = poluvreme eliminacije gentamicina u slučaju oštećene funkcije bubrega (poluvreme eliminacije definisano iznad)

Cl genta = klirens gentamicina

Cl cr = klirens kreatinina

Primer:

Ako je klirens kreatinina 30 mL/min, interval doziranja pri konstantnoj dozi je:

Tind = 8 x

100

30

(h) = 26 h

pretpostavljajući da je Cl cr (N) 100 mL/min.

• Smanjivanje doze u slučaju konstantog intervala doziranja

Pošto se gentamicin uglavnom eliminiše putem bubrega, individualna doza u slučaju oštećenja funkcije bubrega može se izračunati primenom sledećih jednačina:

D* = Clcr* x D

Clcr (normal)

Clcr* = klirens kreatinina kod normalne renalne funkcije

DN = normalna doza

D* = sledeća doza nakon početne u slučaju oštećene renalne funkcije

Sledeća tabela daje pregled referentnih vrednosti za prilagođavanje (smanjivanje) doze pri konstantnom interval doziranja (interval doziranja 8h)

Mora se voditi računa i o tome da renalna funkcija može biti promenjena i tokom terapije.

Parametar izbora bi trebalo da bude klirens kreatinina, jer koncentracija kreatinina u serumu u slučaju ozbiljnih infekcija (sepsa npr.), varira.

Ukoliko je poznata samo koncentracija kreatinina u serumu, klirens kreatinina može se izračunati primenom sledeće formule:

Muškarci:

Clcr =

telesna masa (kg) x (140 – godine starosti) 72 x kreatinin u serumu (mg/100 mL)

ili

Clcr =

telesna masa (kg) x (140 – godine starosti) 0,814 x kreatinin u serumu (mikromol/L)

Žene: 0,85 x vrednost dobijena u formulama iznad

Ukoliko se koncentracija kreatinina u serumu koristi za procenu funkcije bubrega, merenje bi trebalo ponoviti više puta kako bi se potvrdila korelacija između klirensa kreatinina i funkcije bubrega.

Doziranje kod pacijenata na hemodijalizi

Hemodijaliza je indikovana ukoliko je klirens kreatinina manji od 5 mL/min.

Gentamicin se dijalizira. Pri hemodijalizi koja traje 4-5 sati doza se smanjuje za 50 - 60%, a u slučaju hemodijalize u trajanju 8-12 sati očekivano smanjenje koncentracije je 70 - 80%. Nakon svake dijalize, sledeća doza mora biti individulano određena, na osnovu trenutnih koncentracija gentamicina u serumu.

Preporučena doza nakon dijalize je od 1 to 1,7 mg/kg telesne mase.

Pošto pacijenti na hemodijalizi uzimaju istvremeno antikoagulantnu terapiju, ne preporučuje se intramuskularna primena zbog većeg rizika od pojave hematoma.

Način primene

Za intramuskularnu primenu (injekcija) i intravensku primenu (injekcija ili infuzija).

Ne preporučuje se istovremena primena injekcije /infuzije sa drugim lekovima (videti odeljak 6.2)

Kako bi se izbegle velike maksimalne koncentracije, preporučuje se primena infuzije u trajanju od 30 do 60 minuta.

Ukoliko je indikovana primena nerazblaženog gentamicina direktno intravenski, injekcija se mora davati sporo, tokom 2-3 minuta.

Gentamicin za infuzionu primenu može biti razblažen fiziološkim rastvorom.

Trajanje terapije bakterijskih infekcija zavisi od toka bolesti, uobičajeno je od 7-14 dana. Trajanje terapije ne treba da bude duže od 10 do 14 dana.

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.

Kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega ili sa već postojećim oštećenjem unutrašnjeg uha, primena gentamicina je opravdana samo u životno ugrožavajućim stanjima.

Pošto gentamicin ima dejstvo slično neuromuskularnim blokatorima, preporučuje se poseban oprez kod pacijenata sa neuromuskularnim poremećajima (na primer, mijastenija gravis, Parkinsonova bolest). Ovo se takođe odnosi na pacijente koji su na terapiji miorelaksansima. Ovo se takođe odnosi i na pacijente koji kontinuirano primaju miorelaksanse (npr. preoperativna primena).

Kako bi se izbegle neželjene reakcije na lek, preporučuje se kontinuirano praćenje renalne funkcije (pre, u toku ili nakon završetka terapije gentamicinom, prate se koncentracije kreatinina u serumu i klirens kreatinina), vestibularna i kohlearna funkcija, kao i funkcija jetre i laboratorijski parametri.

• Doza mora biti u korelaciji sa klirensom kreatinina. U slučaju oštećene renalne funkcije, doziranje mora biti prilagođeno renalnoj funkciji.
• U slučaju oštećene renalne funkcije, lokalna primena (inhalaciono ili intratrahealno) se mora uzeti u obzir prilikom istovremene sistemske primene.
• Neophodna je provera koncentracije gentamicina u serumu u slučaju problematičnih terapija. „Peak” koncentracije ne smeju biti veće od 10-12 mg/L a „trough” koncentracije ne smeju biti veće od 2 mg/L ako je doziranje više od jednom dnevno. U slučaju doziranja jednom dnevno, „trough” koncentracije moraju biti niže od 1 mg/L.
• Ako je moguće, terapija gentamicinom ne bi trebalo da traje duže od 10-14 dana.
• Nakon terapije aminoglikozidima, ne bi trebalo odmah ponovo primenjivati aminoglikozide. Preporučuje se pauza između ponovljenih terapija 7-14 dana, ako je moguće.
• Ako je moguće, trebalo bi izbeći istovremenu primenu potencijalno ototoksičnih i nefrotoksičnih lekova.

Ukoliko se ovo ne može izbeći, neophodno je redovno praćenje renalne funkcije.

• Obezbediti odgovrajući hidrataciju i diurezu.

Terapija lekom Gentamicin Sopharma može dovesti do prekomernog rasta mikroorganizama rezistentnih na lekove. U ovom slučaju treba sprovesti odgovarajuću terapiju.

Kada se gentamicin primenjuje sa drugim antibioticima, zabeleženi su dijareja i pseudomembranozni kolitis. Ove dijagnoze treba uzeti u obzir kod svakog pacijenta kod koga se dijareja pojavi tokom ili neposredno nakon lečenja. Primenu leka Gentamicin Sopharma treba obustaviti ako pacijent dobije tešku dijareju i/ili krvavu dijareju tokom lečenja i treba započeti odgovarajuću terapiju. Ne treba primenjivati lekove koji inhibiraju peristaltiku (videti odeljak 4.8).

Ovaj lek sadrži anhidrovani natrijum sulfit (E221).

Retko može izazvati teške reakcije hipersenzitivnosti i bronhospazam.

Ovaj lek sadrži parahidroksibenzoate, (metil-parahidroksibenzoat (E218) i propil parahidroksibenzoat (E216)).

Može izazvati alergijske reakcije (čak odložene) a izuzetno i bronhospazam.

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po dozi, odnosno suštinski je „bez natrijuma”.

Gentamicin/miorelaksansi i etar

Blokada neuromuskularne funkcije može biti pojačana primenom etra ili drugih miorelaksanasa.

U slučaju primene gentamicina u toku ili odmah nakon operacije, istovremeno sa nedepolarizujućim miorelaksansima, neuromuskularna blokada se može pojačati i produžiti. Ove interakcije mogu biti uzrok neočekivanih događaja. Zbog povećnog rizika, preporučuje se poseban oprez kod takvih pacijenata.

Aminoglikozidna neuromuskularna blokada može biti korigovana injekcijom kalcijum-hlorida. Gentamicin i anestezija metoksifluranom

Aminoglikozidi mogu povećati nefrotoksični potencijal metoksiflurana. Pri istovremenoj primeni može se javiti težak oblik nefropatije.

Gentamicin i drugi potencijalni nefrotoksični ili ototoksični lekovi

Zbog povećanog rizika od neželjenih dejstava kod pacijenata na istovremenoj terapiji gentamicinom i potencijalno nefrotoksičnim i ototoksičnim lekovima, kao što su na primer: amfotericin B, kolistin,

cefalosporin, ciklosporin, cisplatin, vankomicin, diuretici Henleove petlje (etakrinska kiselina i furosemid), preporučuje se redovno praćenje pacijenata.

U slučaju primene lekova koji sadrže cisplatin, preporučuje se oprez, jer može doći do pojačanih nefrotoksičnih efekata gentamicina čak i 3 do 4 nedelje nakon primene.

Gentamicin i drugi antibiotici

Istovremena primena sa drugim antibioticima (npr. beta laktamskim antibioticima) može imati sinergistički efekat.

Sinergistički efekat je zabeležen u slučaju istovremene primene sa acilamino-penicilinima, u terapiji infekcije Pseudomonas aeruginosa, sa ampicilinom u terapiji infekcije enterococci i sa cefalosporinima u terapiji infekcije Klebsiella pneumoniae.

Trudnoća

Ne postoji dovoljno podataka o primeni gentamicina u trudnoći. Studije na životinjama su pokazale reproduktivnu toksičnost gentamcina (videti odeljak 5.3). Gentamicin prolazi placentalnu barijeru i dostiže merljive koncentracije u tkivu ploda i amnionskoj tečnosti. Gentamicin pokazuje toksični potencijal koji može dovesti do oštećenja unutrašnjeg uva i bubrega ploda. Zbog toga, primena gentamicina u trudnoći je indikovana samo ako je ugrožen život pacijentkinje i ukoliko nije dostupna bezbednija alternativa.

Dojenje

Gentamicin se može naći u malim koncentracijama, u majčinom mleku i male koncentracije takođe mogu biti prisutne u serumu odojčeta. Ukoliko je neophodna primena gentamicina kod dojilja, dojenje bi trebalo prekinuti.

Kod odojčeta se može javiti dijareja i kolonizacija mukusnih membrana gljivicama. Takođe se može javiti i preosetljivost.

Nisu sprovedene studije u cilju procene efekta gentamcina na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

Neželjena dejstva su rangirana na osnovu učestalosti i efekta na različite klase sistema organa. U okviru svake klase sistema organa, neželjena dejstva leka su rangirana prema učestalosti, koristeći sledeću konvenciju: veoma često (≥1/10), često (≥ 1/100 do <1/10), povremeno (≥1 /1000 do <1/100), retko (≥ 1/10000 do <1/1000), veoma retko (<1/10000) i nepoznata učestalost (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).

Infekcije i infestacije:

Nepoznata učestalost: superinfekcija (izazvana bakterijama rezistentnim na gentamicin); Pseudomembranozni kolitis

Ispitivanja

Retko se javlja sindrom sa hipokalemijom, hipokalcemijom i hipomagnezemijom u slučaju primene visokih doza ili terapija koje dugo traju (duže od 4 nedelje),

U retkim slučajevima zabeleženo je reverzibilno povećanje enzima jetre (transaminaza i alkalnih fosfataza) i koncentracije bilirubina u serumu.

Poremećaji krvi i limfnog sistema

U veoma retkim slučajevima ovaj lek može dovesti do promene broja trombocita (trombocitopenija) i leukocita (leukopenija, eozinofilija, granulocitopenija).

Poremećaji nervnog sistema

U pojedinačnim slučajevima opisane su polineuropatija i periferna parastezija.

Poremećaji uha i labirinta

Može doći do oštećenje vestibulokohlearnog nerva (N. VIII), kojim su zahvaćeni čulo sluha i ravnoteže. Od ototoksičnih dejstava, najčešći su vestibularni poremećaji.

Poremećaji sluha prvo utiču na opseg visokih frekvencija i obično dovode do ireverzibilnog oštećnja sluha. Najveći rizik je postojeća bubrežna insuficijencija. Rizik se povećava sa rastom ukupno primenjene dnevne doze.

Simptomi ototoksičnih dejstava su na primer, vrtoglavica, zvonjenje/buka u ušima (tinnitus), oslabljen sluh.

Nepoznata učestalost: ireverzibilni gubitak sluha, gluvoća.

Poremećaji kože i potkožnog tkiva:

Nepoznata učestalost: Stevens-Johnson-ov sindrom, toksična epidermalna nekroliza Poremećaji bubrega i urinarnog sistema

U toku terapije gentamicinom česta su oštećenja funkcije bubrega. Oštećenja funkcije bubrega u vidu redukovane glomerularne filtracije se javlja kod oko 10% pacijenata na terapiji gentamcinom i obično je reverzibilno. Najveći faktori rizika su: visoka ukupna doza, dugačak period terapije, povećane koncentracije u serumu, a dodatni faktori mogu biti i godine starosti, hipovolemija i šok.

Klinički znaci oštećenja funkcije bubrega su proteinurija, cilindrurija, hematurija, oligurija, povećane koncentracije kreatinina i uree u serumu.

U veoma retkim slučajevima može doći do akutne bubrežne insuficijencije i simptoma nalik Fanconi-jevom sindromu kod pacijenata koji su lečeni visokim dozama tokom dužeg perioda.

Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene Bol na mestu primene injekcije je moguć.

Poremećaji imunskog sistema

Nepoznata učestalost: anafilaktičke reakcije (uključujući anafilaktički šok) i reakcije preosetljivosti

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Gentamicin ima usku terapijsku širinu. U slučaju akumulacije (npr. usled oštećene renalne funkcije) može se javiti oštećenje funkcije bubrega i oštećenje statoakustičkog nerva. Oštećenje funkcije bubrega je u korelaciji sa „trough” koncentracijma većim od 4 mg/L.

Terapija predoziranja:

Prekinuti primenu leka. Ne postoji specifičan antidot. Gentamicin se može ukloniti hemodijalizom.

Terapija neuromuskularne blokade:

Ukoliko se javi neuromišićna blokada (obično izazvana interakcijama, pročitati detalje ovde), primeniti kalcijum-hlorid ako je moguće i dati veštačko disanje.

Farmakoterapijska grupa: Antibakterijski lekovi za sistemsku primenu; ostali aminoglikozidi

ATC šifra: J01GB03

Gentamicin je aminoglikozidni antibiotik izolovan iz Micromonospora purpurea i pedstavlja mešavinu strukturno veoma sličnih homologa gentamicina C1, C1a i C2.

Mehanizam dejstva

Mehanizam dejstva gentamicina se zasniva na blokadi sinteze proteina na nivou bakterijskih ribozama u vidu interakcije sa rRNK, pri čemu dolazi do inhibicije translacije. Na ovaj način se ispoljava baktericidni efekat.

Odnos farmakokinetičkih i farmakodinamskih osobina (PK/PD)

Efikasnost zavisi od odnosa maksimalne koncentracije u serumu (Cmax) i minimalne inhibitorne koncentracije (MIC) bakterije.

Mehanizam nastanka rezistencije

Rezistencija na gentamicin se može razviti po nekom od sledećih mehanizama:

• Enzimska inaktivacija: enzimska modifikacija aminglikozidnog molekula je najčešći mehanizam rezistencije. Za ovo su odgovorne acetiltransferaze, fosfotransferaze ili nukleotidiltransferaze od kojih je večina kodirana plazmidima.
• Smanjena penetracija i aktivni efluks: ovaj mehanizam rezistencije se najčešće javlja kod Pseudomonas aeruginosa.
• Promena u ciljnim strukuturama: modifikacija ribozoma se javlja kao uzrok rezistencije. Ovo se javlja bilo mutacijama ili formiranjem metil transferaza.

Postoji velika verovatnoća pojave unakrsne rezistencije između gentamicina i drugih aminolikozida. Granične vrednosti MIK

Testiranje gentamicinom se radi primenom standardnih serijskih razblaženja. Određena je minimalna inhibitorna koncentracija (MIK) za osetljive i rezistentne bakterije:

EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) granične vrednosti

1) Granične vrednosti su zasnovane na epidemiološkim cut-off vrednostima (ECOFF), koja razlikuje izolate divljeg tipa od onih sa smanjenom osetljivošću.

* Zasnovan uglavnom na farmakokinetici seruma

Prevalenca pojave rezistencije

Prevalenca pojave rezistencije na određenu vrstu, može da varira geografski tokom vremena. Zbog toga su potrebne informacije o pojavi rezistencije na lokalnom nivou, posebno u slučaju adekvatne terapije teških infekcija. Ako zbog rezistencije na lokalnom nivou, efikasnost gentamicina nije sigurna savet za terapiju bi trebalo potražiti od stručnjaka. Praktično, u slučaju ozbiljnih infekcija, ili neuspeha terapije, mikrobiološka dijagnoza bi trebalo da se postavi na osnovu detektovane bakterije i njene osetljivosti na gentamicin.

Uobičajeno osetljive vrste

Aerobni Gram-pozitivni mikroorganizmi

Staphylococcus aureus Staphylococcus saprophyticus°

Aerobni Gram- negativni mikroorganizmi

Acinetobacter baumannii Acinetobacter pittii Citrobacter freundii Citrobacter koseri Enterobacter cloacae Escherichia coli Klebsiella aerogenes Klebsiella oxytoca Klebsiella pneumoniae Morganella morganii Proteus mirabilis Proteus vulgaris°

Salmonella enterica (Enteritis-Salmonellen) Serratia liquefaciens°

Serratia marcescens

Vrste kod kojih stečena rezistencija može predstavljati problem Aerobni Gram-pozitivni mikroorganizmi

Staphylococcus epidermidis Staphylococcus haemolyticus+ Staphylococcus hominis

Prirodno rezistentni mikroorganizmi Aerobni Gram-pozitivni mikroorganizmi

Enterococcus spp.§

Streptococcus spp.§

Aerobni Gram-negativni mikroorganizmi

Burkholderia cepacia Legionella pneumophila Pseudomonas aeruginosa Stenotrophomonas maltophilia

Anaerobni mikroorganizmi

Bacteroides spp.

Clostridium difficile

Ostali mikroorganizmi

Chlamydia spp.

Chlamydophila spp.

Mycoplasma spp.

Ureaplasma urealyticum

°Trenutno nema dostupnih podataka kada su tabele objavljene. U primarnoj literaturi, obavljenim radovima i preporukama za terapiju, pretpostavlja se osetljivost vrste.

+U najmanje jednoj regiji stopa osetljivosti je iznad 50%.

§Klinička efikasnost u terapiji enterokoknog i streptokoknog endokarditisa u kombinaciji sa penicilinom u prisustvu visokog stepena rezistencije (enterokoke).

Resorpcija

Gentamicin, kao i ostali aminoglikozidni antibiotici se ne resorbuje preko mukoze želuca nakon oralne primene. Iz tog razloga primena aminoglikozida je isključivo intravenski ili intramuskularno.

30-60 minuta nakon intramuskularne primene u dozi od 1 mg/kg telesne mase, maksimalne koncentracije gentamicina u plazmi su od 3,5 to 6,4 mg/L. 1h nakon kratke intravenske infuzije od 15-30 minuta, izmerene su komparabilne koncentracije kao nakon intramuskularne primene.

Terapijske koncentracije u serumu su obično između 2 i 8 mg/L. Maksimalne koncentracije u serumu od 10-

12 mg/L ne smeju biti prekoračene prilikom primene preporučenih doza, nekoliko puta dnevno. Koncentracije u serumu bi trebalo da budu ispod 2 mg/L, prilikom primene preporučenih doza, više puta dnevno, pre primene sledeće doze. U slučaju doziranja jednom dnevno, „ trough” koncentracije bi trebalo da budu ispod 1 mg/L.

Distribucija

Volumen distribucije gentamicina odgovara ekstracelularnom volumenu vode. Kod novorođenčadi voda čini 70-75% telesne mase, u poređenju sa 50-55% kod odraslih. Odnos ekstracelularnog volumena vode je veći (40% telesne mase u poređenju sa 25% kod odraslih). Zbog toga, volumen distribucije gentamicina po kg telesne mase zavisi i smanjuje se progresijom uzrasta, od 0,5 do 0,7 L/kg za novorođenčad do 0,25 L/kg kod adolescenata.Veći volumen distribucije kod novorođenčadi znači da bi za postizanje adekvatnih maksimalnih koncentracija u krvi, bilo potrebno dati veću dozu po kg telesne mase.

Distribucija gentamicina u različitim sistemima organa uzrokuje i različite koncentracije leka u tkivima: najveće koncentracije su prisutne u bubrezima. Niže koncentracije su prisutne u jetri, žučnoj kesi, plućima i slezini. U mozgu i nervnom tkivu ne može se naći gentamicin prilikom parenteralne primene, a takođe nema ni merljivih koncentracija gentamicina u kostima tokom kratkoročne terapije.

Gentamicin proalzi placentalnu barijeru; koncentracije u plodu mogu biti 30% od koncentracija u plazmi majke. Gentamicin se izlučuje u majčino mleko (čini 1/3 koncentracije u plazmi kod majke).

Nakon ponovljenih injekcija gentamicina u sinovijalnu, pleuralnu, perikardijalnu i peritonealnu tečnost, izmerene koncentracije čine 50% ciljanih koncentracija u plazmi. Nivo prelaska gentamicina u cerebrospinalnu tečnost meninge pod upalom je takođe nizak (oko 20% odgovarajućih koncentracija u plazmi).

Afinitet vezivanja za proteine plazme: manji od 10%. Eliminacija

Gentamicin se ne metaboliše u organizmu, već se nepromenjen izlučuje uglavnom u mikrobiološkoj aktivnoj formi, putem bubrega. Poluvreme eliminacije kod pacijenata sa normalnom renalnom funkcijom je oko 2-3h.

Kod novorođenčadi poluvreme eliminacije je smanjeno zbog nerazvijene renalne funkcije. Prosečno poluvreme eliminacije kod novorođenčadi od 26 do 34 nedelje starosti, je oko 8 sati u poređenju sa 6,7 sati kod novorođenčadi od 35-37 nedelja starosti. U skladu sa tim i vrednosti klirensa rastu od 0,05 L/sat, kod novorođenčadi starosti od 27 nedelja, do 0,2 L/sat kod novorođenčadi starije od 40 nedelja.

Postoji mogućnost akumulacije gentamicina u tubularnim ćelijama adrenalnog korteksa. Terminalno poluvreme eliminacije od 100-150 sati je rezultat oslobađanja gentamicina iz ovih ćelija.

Ekskrecija je dozno zavisna. 90% se izlučuje putem bubrega. U slučaju normalne renalne funkcije samo 2% gentamicina se izlučuje drugim putevima eliminacije. Ukupan klirens je oko 0,73 mL x min-1 x kg-1.

U slučaju oštećene renalne funkcije, poluvreme eliminacije zavisi od stepena oštećenja. Održavanje preporučenog doziranja uzrokuje akumulaciju. Gentamicin se dijalizira u potpunosti.

Tokom ekstrakorporalne hemodijalize, 50-80% gentamicina se eliminiše iz seruma, u zavisnosti od trajanja dijalize. Moguća je eliminacija i peritonealnom dijalzom i poluvreme eliminacije je u tom slučaju od 12,5 do 28,5 sati.

• Akutna toksičnost

Studije o akutnoj toksičnosti na različitim životinjama nisu dale podatke o osetljivosti (videti odeljak 4.9).

• Hronična toksičnost

U studijama hronične toksičnosti na različitim životinjama (prilikom i.m. primene), primećeni su ototoksični i nefrotoksični efekti pri primeni visokih doza.

• Mutageni i kancerogeni potencijal

U različitim in vitro i in vivo ispitivanjima gentamicin nije pokazao mutageni potencijal. Nisu dostupni podaci o karcinogenom potencijalu iz dugoročnih studija na životinjama.

• Reproduktivna toksičnost

Kod primene aminoglikozidnih antibiotika u trudnoći postoji rizik od oštećenja unutrašnjeg uva i bubrega. Postoje izveštaji o oštećenju funkcije bubrega kod pacova i zamoraca prilikom primene gentamicina kod skotnih ženki.

Metilparahidroksibenzoat;

Propilparahidroksibenzoat;

Dinatrijum-edetat;

Natrijum-sulfit;

1 mol/L rastvor sumporne kiseline (za korekciju pH); Voda za injekcije.

Gentamicin bi trebalo davati uvek odvojeno od drugih lekova.

Aminoglikozide ne bi trebalo mešati u injekcijam ili infuzijama sa beta-laktamskim antibioticima (npr. penicilinima, cefalosporinima) ni pod kojim uslovima jer može doći do hemijsko-fizičke inaktivacije leka u kombinovanoj terapiji. Ovo se isto odnosi na primenu gentamicina sa diazepamom, furosemidom, flekainid- acetatom ili natrijumovim solima heparina.

3 godine.

Rok upotrebe nakon razblaživanja rastvora: Pokazana je fizičko-hemijska stabilnost leka nakon razblaženja sa 0,9 % rastvorom natrijum-hlorida u toku 24 sata na sobnoj temperaturi (25°C). S mikrobiološke tačke gledišta, pripremljeni rastvor treba primeniti odmah nakon mešanja. Ako se odmah ne upotrebi, vreme i uslovi čuvanja pre upotrebe su odgovornost korisnika

Čuvati na temperaturi do 25°C. Ne zamrzavati!

Za uslove čuvanja nakon razblaživanja leka, videti odeljak 6.3.

Unutrašnje pakovanje je ampula od bezbojnog stakla (tip I), zapremine od 2 mL, sa belim prstenom i plavom identifikacionom tačkom.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedan blister sa 10 ampula i Uputstvo za lek.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skaldu sa važećim propisima.

Lek Gentmicin Sopharma se koristi u terapiji infekcija izazvanih bakterijama osetljivim na gentamicin, kod novorođenčadi, odojčadi, dece i odraslih.

Glavne indikacije za primenu aminoglikozidnih antibiotika, u čiju grupu spada gentamicin, su infekcije bakterijama rezistentnim na druge, manje toksične lekove, kao i ozbiljne infekcije Gram–negativnim bakterijama, bolničke (nozokomijalne) infekcije, kao i infekcije kod imunokompromitovanih pacijenata sa deficijencijom određenog tipa ćelija (neutropenijom).

Lek Gentamicin Sopharma se primenjuje kod sledećih stanja:

• infekcije urinarnog trakta i reproduktivnih organa (ne uključujući gonoreju i sifilis)
• pneumonije pri bolničkom lečenju (nozokomijalna pneumonija). Pneumonija kod ambulantno lečenih pacijenata je uglavnom uzrokovana pneumokoknim infekcijama, i u tim slučajevima gentamicin nije lek prvog izbora)
• bakterijskog zapaljenja endokarda (endokarditis)
• infekcije abdomena
• ozbiljene sistemske infekcije koje zahtevaju bolničko lečenje (nozokomijalna sepsa).
• meningitisa izazvanog Gram-negativnim bakterijama
• infekcije kostiju i gnojne infekcije zglobova
• infekcije ili povećan rizik od infekcije kod pacijenata sa oslabljenim imunitetom. Napomena:

Kombinovana terapija uglavnom sa drugim beta-laktamskim antibioticima (npr. penicilinama), ili sa drugim efikasnim lekovima, koji se koriste u slučajevima infekcija anaerobnim bektarijama, je indikovana samo ukoliko je ugrožen život pacijenta infekcijom čiji je izazivač nepoznat, ili u mešovitim infekcijama aerobnim i anaerobnim bakterijama uzrokovanim bakterijskom upalom endokarda (endokarditis), infekcijama izazvanim Pseudomonas-om, kao i kod imunokompromitovanih pacijenata koji imaju deficijenciju neke vrste ćelija krvi (neutropeniju).

Potrebno je uzeti u obzir zvanične vodiče o primeni antibiotika pre primene gentamicina.

• ukoliko ste alergični (preosetljivi) na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6).

Upozorenja i mere opreza

Gentamicin je potrebno primenjivati sa oprezom u sledećim situacijama:

• kod pacijenata sa već postojećim oštećenjem prenosa impulsa između nerva i mišića (kao na primer kod myasthenia gravis, Parkinsonove bolesti), jer gentamicin blokira transmisiju impulsa između nerva i mišića.
• kod pacijenata koji su već na terapiji lekovima za opuštanje mišića (mišićni relaksanti) (npr. primena gentamicina u toku operacija).
• pre, tokom i nakon završetka terapije gentamicinom, mora se redovno pratiti funkcija bubrega, čula sluha i ravnoteže, kao i funkcija jetre i laboratorijski parametri. Ako je moguće, ne treba istovremeno primenjivati nijedan drugi lek sa potencijalno štetnim dejstvom na sluh i bubrege. Ukoliko se ovo ne može izbeći preporučuje se redovno praćenje funkcije bubrega!
• u slučaju svih problematičnih terapija, neophodno je pratiti koncentracije gentamicina u serumu. U slučaju primene više puta dnevno, maksimalne koncentracije u krvi ne smeju biti veće od 10-12 mg/L a minimalne koncentraije ne smeju biti veće od 2,0 mg/L. U slučaju doziranja jednom dnevno, ne postoje jednistvene preporuke za maksimalne koncentracije, dok minimalne koncentracije ne smeju biti veće od 1,0 mg/L.

U slučaju teških oštećenja funkcije jetre i već postojećim oštećenjem sluha, gentamicin treba uključiti u terapiju jedino ako je ugrožen život pacijenta.

Terapija lekom Gentamicin Sopharma može dovesti do prekomernog rasta mikroorganizama otpornih na lekove. U ovom slučaju treba sprovesti odgovarajuću terapiju.

Kada se gentamicin primenjuje sa drugim antibioticima, zabeleženi su dijareja i teško zapaljenje creva (pseudomembranozni kolitis). Ove dijagnoze treba uzeti u obzir kod svakog pacijenta kod koga se dijareja pojavi tokom ili neposredno nakon lečenja. Primenu leka Gentamicin Sopharma treba obustaviti ako pacijent dobije tešku dijareju i/ili krvavu dijareju tokom lečenja i treba započeti odgovarajuću terapiju. Ne treba primenjivati lekove koji usporavaju peristaltiku.

Drugi lekovi i lek Gentamicin Sopharma

Obavestite Vašeg lekara ili farmaceutu ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove.

Sledeće interakcije gentamicina sa drugim lekovima su važne:

Gentamicin i mišićni relaksansi i etar (anestetički gas)

Blokirajuće dejstvo gentamicina na transmisiju impulsa između nerva i mišića se pojačava istovremenom primenom etra ili mišićnih relaksanasa.

Gentamicin i metoksifluran (anestetički gas)

Gentamicin može pojačati nefrotoksičnost metoksiflurana. Istovremena primena može izazvati ozbiljna oštećenja funkcije bubrega.

Gentamicin i drugi lekovi koji mogu izazvati oštećenje funkcije bubrega ili sluha

Postoji povećan rizik od pojave neželjenih dejstava kod pacijenata koji su na istovremenoj terapiji gentamicinom i sledećim lekovima koji imaju potecijalno toksično dejstvo na bubrege i sluh: amfotericin B, (fungicid), kolistin (antibiotik), cefalosporin (antibiotik), ciklosporin (imunosupresiv), cisplatin (lek za hemoterapiju tumora), vankomicin (aminoglikozidni antibiotik), diuretici Henleove petlje kao što su etakrinska kiselina i furosemid.

Jako je bitno napomenuti da čak i 3-4 nedelje nakon primene lekova koji sadrže cisplatin, nefrotoksični efekat gentamicina može biti pojačan.

Gentamicin i drugi antibiotici

Kombinovana terapija sa drugim odgovarajućim antibioticima (npr. beta-laktamskim antibioticima) može imati sinergistički efekat.

Pojačano je dejstvo sa acilamino-penicilinom na Pseudomonas aeruginosa (bakterija), sa ampicillinom na

enterococci (bakterija) i sa cefalosporinima na Klebsiella pneumoniae (bakterija). Napomena: ovaj efekat se može ispoljiti i u slučaju skorije primene ovih lekova.

Trudnoća, dojenje i plodnost

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu za savet pre nego što uzmete ovaj lek.

Trudnoća

Ne postoji dovoljno podataka o primeni gentamicina u trudnoći. Studije na životinjama su pokazale reproduktivnu toksičnost gentamcina. Gentamicin prolazi placentalnu barijeru i dostiže merljive koncentracije u tkivu fetusa i amnionskoj tečnosti. Gentamicin pokazuje toksični potencijal koji može dovesti do oštećenja unutrašnjeg uva i bubrega fetusa. Zbog toga, primena gentamicina u trudnoći je indikovana samo u životno ugožavajućim stanjima i ukoliko nije dostupna bezbednija alternativa.

Dojenje

Gentamicin se može naći u malim koncentracijama u mleku dojilja i male koncentracije takođe mogu biti prisutne u serumu odojčeta. Ukoliko je neophodna primena gentamicina kod dojilja, dojenje treba prekinuti. Kod odojčeda se može javiti proliv i kolonizacija mukusnih membrana gljivicama. Takođe se može javiti i preosetljivost.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Ne postoje podaci iz studija o dejstvu leka Gentamcin Sopharma na upravljanja vozilima i rukovanje mašinama.

Lek Gentamicin Sopharma sadrži:

• anhidrovani natrijum sulfit (E221)

Retko može izazvati teške reakcije hipersenzitivnosti i bronhospazam.

• parahidroksibenzoate

Može izazvati alergijske reakcije (čak odložene) a izuzetno i bronhospazam.

• Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po dozi, odnosno suštinski je „bez natrijuma”.

Koristite ovaj lek u skladu sa sledećim preporukama za doziranje

Ovaj lek se može primenjivati kao intramuskularna injekcija, spora intravenska injekcija ili kao intravenska infuzija.

Preporučena početna doza, nezavisna od funkcije bubrega, je 1,5–2,0 mg/kg telesne mase.

Preporučena dnevna doza kod dece, adolescenata i odraslih sa normalnom funkcijom bubrega je: 3-6 mg/kg telesne mase, dnevno, primenjeno kao pojedinačna doza ili podeljena u dve doze.

Preporučena dnevna doza kod dece i adolescenata sa normalnom renalnom funkcijom je: 3-6 mg/kg telesne mase, dnevno, kao pojedinačna doza (poželjnije) ili podeljeno u dve pojedinačne doze.

Preporučena dnevna doza kod beba starijih od mesec dana je 4,5-7,5 mg/kg telesne mase dnevno, kao pojedinačna doza (poželjnije) ili podeljeno u dve pojedinačne doze.

Preporučena dnevna doza kod novorođenčadi je 4-7 mg/kg telesne mase dnevno.

Zbog dužeg poluvremena eliminacije kod novorođenčadi preporučena dnevna doza se daje kao pojedinačna doza.

U slučaju oštećenja renalne funkcije, preporučena dnevna doza treba da bude smanjena i prilagođena funkciji bubrega.

Praćenje:

Preporučeno je da se prati koncentracija gentamicina u serumu, posebno kod starijih i novorođenčadi, kao i kod pacijenata sa oštećenom renalnom funkcijom. Uzorci se uzimaju pred kraj doznog intervala („trough level”). Koncentracija leka na kraju doznog intervla ne sme biti veća od 2 mg/L prilikom doziranja 2 puta dnevno ili 1 mg/L prilikom doziranja jednom dnevno.

Prilikom terapije pacijenata sa neutropenijom, kao i u terapiji endokarditisa, ukupna dnevna doza bi trebalo da bude podeljena u 3 pojedinačne doze.

Prilikom kombinovane primene (npr, sa beta laktamskim antibioticima), lek se može primenjivati jednom dnevno. Kliničke studije i studije na životinjama su pokazale da ovaj način doziranja, u poređenju sa primenom u nekoliko podeljenih pojedinačnih doza, omogućava bolju efikasnost i podnošljivost leka.

Preporučeno doziranje i praćenje terapije gentamicinom

Doziranje (odrasli)

Inicijalna doza: 120 mg gentamicina (1,5 - 2 mg gentamicina/kg) Trajanje infuzije: 30 - 60 min

Doza održavanja: 3 - 6 mg gentamicina/kg/dnevno

Interval doziranja: Interval doziranja se prilagođava individulanom poluvremnu eliminacije. Preračunavanja poluvremena se zasniva na izmerenim koncentracijama („peek” ili

„trough”), bilo grafički ili uz pomoć kalkulatora (pogledati primer).

Primer:

Poluvreme

t1/2 =

In 2 x (t2 – t1)

=

0,69 x 7

4,83

=

= 2,5 h

In (c1/c2) In (7/1) 1,95

Uzorci krvi: Uzimaju se na kraju doznog intervala („trough”) i odmah nakon završetka infuzije („peek”). Koncentracija gentamicina u krvi na kraju doznog intervala, veća od 2mg/L prilikom primene dva puta dnevno, ili veća od 1mg/L kod primene jednom dnevno, ukazuje na kumulaciju (nefrotoksičnost!) i potrebu da se poveća interval doziranja ili smanji doza.

Doziranje u slučaju oštećenja funkcije bubrega

Gentmicin se eliminiše glomerularnom filtracijom. Doza mora biti prilagođena oštećenoj funkciji bubrega pacijenata.

Postoje dva načina prilagođavanja doze:

• Produženje intervala doziranja pri čemu doza ostaje ista (svaka sledeća doza je ista kao i početna doza).
• Smanjivanje početne doze ali interval doziranja ostaje isti (svaka sledeća doza je manja od početne doze).
• Produženje intervala doziranja u slučaju istih doza

Produženje intervala doziranja (u satima), može se proceniti primenom sledećih jednačina:

Tind = TN

t1/2 ind

t1/2N

ili

Tind = TN

Cl genta (N)

Cl genta (ind)

Pošto je klirens gentamicina direktno proporcionalan klirensu kreatinina može se koristiti i sledeća jednačina:

Tind = TN

Cl cr (N)

Cl cr (ind)

Tind = individualni interval doziranja (sat)

TN = normalni interval doziranja (obično 8 sati)

t1/2N = poluvreme gentamicina kod normalne funkcije bubrega (oko 2-3 sata)

t1/2 ind = poluvreme eliminacije gentamicina u slučaju oštećene funkcije bubrega (poluvreme eliminacije definisano iznad)

Cl genta = klirens gentamicina

Cl cr = klirens kreatinina

Primer:

Ako je klirens kreatinina 30 mL/min, interval doziranja pri konstantnoj dozi je:

Tind = 8 x

100

30

(h) = 26 h

pretpostavljajući da je Cl cr (N) 100 mL/min.

• Smanjivanje doze u slučaju konstantog intervala doziranja

Pošto se gentamicin uglavnom eliminiše putem bubrega, individualna doza u slučaju oštećenja funkcije bubrega može se izračunati primenom sledećih jednačina:

D* = Clcr* x D

Clcr (normal)

Clcr* = klirens kreatinina kod normalne renalne funkcije

DN = normalna doza

D* = sledeća doza nakon početne u slučaju oštećene renalne funkcije

Sledeća tabela daje pregled referentnih vrednosti za prilagođavanje (smanjivanje) doze pri konstantnom interval doziranja (interval doziranja 8h)

Mora se voditi računa i o tome da renalna funkcija može biti promenjena i tokom terapije.

Parametar izbora bi trebalo da bude klirens kreatinina, jer koncentracija kreatinina u serumu u slučaju ozbiljnih infekcija (sepsa npr.), varira.

Ukoliko je poznata samo koncentracija kreatinina u serumu, klirens kreatinina može se izračunati primenom sledeće formule:

Muškarci:

Clcr =

telesna masa (kg) x (140 – godine starosti) 72 x kreatinin u serumu (mg/100 mL)

ili

Clcr =

telesna masa (kg) x (140 – godine starosti)

0,814 x kreatinin u serumu (mikromol/L)

Žene: 0,85 x vrednost dobijena u formulama iznad

Ukoliko se koncentracija kreatinina u serumu koristi za procenu funkcije bubrega, merenje bi trebalo ponoviti više puta kako bi se potvrdila korelacija između klirensa kreatinina i funkcije bubrega.

Doziranje kod pacijenata na hemodijalizi

Hemodijaliza je indikovana ukoliko je klirens kreatinina manji od 5 mL/min.

Gentamicin se dijalizira. Pri hemodijalizi koja traje 4-5 sati doza se smanjuje za 50 - 60%, a u slučaju hemodijalize u trajanju 8-12 sati očekivano smanjenje koncentracije je 70 - 80% . Nakon svake dijalize, sledeća doza mora biti individulano određena, na osnovu trenutnih koncentracija gentamicina u serumu.

Preporučena doza nakon dijalize je od 1 to 1,7 mg/kg telesne mase.

Pošto pacijenti na hemodijalizi uzimaju istvremeno antikoagulantnu terapiju, ne preporučuje se intramuskularna primena zbog većeg rizika od pojave hematoma.

Način primene

Za intramuskularnu primenu (injekcija) i intravensku primenu (injekcija ili infuzija).

Ne preporučuje se istovremena primena injekcije /infuzije sa drugim lekovima (videti odeljak Inkompatibilnost)

Kako bi se izbegle velike maksimalne koncentracije, preporučuje se primena infuzije u trajanju od 30 do 60 minuta.

Ukoliko je indikovana primena nerazblaženog gentamicina direktno intravenski, injekcija se mora davati sporo, tokom 2-3 minuta.

Napomena:

Gentamicin treba uvek primenjivati odvojeno od drugih lekova.

Aminoglikozide ne treba mešati u injekcionom ili infuzionom rastvoru sa beta-laktamskim antibioticima (npr. penicilinima, cefalosporinima) pod bilo kakvimokolnostima, pošto ovo dovodi do fizičko-hemijske inaktivacije leka u kombinovanoj terapiji.

Trajanje terapije

Dužina terapije bakterijskih infekcija zavisi od toka bolesti, uobičajeno 7-14 dana. Dužina terapije ne treba da bude duža od 10 do 14 dana.

Potrebno je izbegabati primenu gentamicina odmaj nakon prethodne terapije aminoglikozidima; potrebno je

da prođe period od 7 do 14 dana bez terapije.

Vaš lekar će odlučiti o dužini trajanja Vaše terapije.

Molimo Vas da porazgovarate sa Vašim lekarom ili farmaceutom, ukoliko imate utisak da lek Gentamicin Sopharma deluje prejako ili preslabo na Vas.

Ako ste uzeli više leka Gentamicin Sopharma nego štotreba

Gentamicin ima malu terapijsku širinu. U slučaju povećanih koncentracija gentamicina u organizmu (akumulacije), usled smanjene funkcije bubrega, može doći do oštećenja bubrega i sluha kao i vestibulokohlearnog nerva (nervus statoacusticus). Nivo oštećenja funkcije bubrega je u korelaciji sa minimalnim koncentracijama većim od 4 mg gentamicina/L.

Terapija predoziranja

Ukoliko je došlo do predoziranja potrebno je prekinuti dalju primenu leka. Ne postoji specifičan antidot. Genetamicin se može ukloniti iz krvi hemodijalizom.

Terapija u slučaju blokade transmisije impulsa između nerava i mišića (neuromuskularne blokade)

U slučaju blokade kontinuiranog sprovođenja impulsa između mišića i nerva (uglavnom nastale usled interakcija), potrebno je primeniti kalcijum–hlorid i veštačko disanje.

Ako imate dodatnih pitanja o primeni ovog leka, obratite se svom lekaru ili farmaceutu.

Kao i svi lekovi, ovaj lek ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Moguća neželjena dejstva Infekcije i infestacije:

Superinfekcija (izazvana bakterijama otpornim na gentamicin); Teško zapaljenje creva (pseudomembranozni kolitis)

Ispitivanja

U individualnim slučajevima, koncentracija kalijuma, kalcijuma i magnezijuma u krvi (hipokalemija, hipokalcemija, hipomagnezemija) može biti smanjena, naročito tokom dugotrajne terapije (duže od 4 nedelje) visokim dozama.

U retkim slučajevima zabeleženo je reverzibilno povećanje vrednosti enzima jetre (transaminaze, alkalna fosfataza) i koncentracija bilirubina (degradacioni proizvod krvi) u serumu.

Poremećaji krvi i limfnog sistema

Terapija gentamicinom može dovesti do promene broja krvnih pločica (trombocitopenija) i belih krvnih zrnaca (leukopenija, eozinofilija, granulocitopenija) u veoma retkim slučajevima.

Poremećaji nervnog sistema

Senzorni poremećaji u rukama i nogama, npr. bockanje, utnulost (periferna parestezija) i oboljenje perifernih nerava (polineuropatija) u nogama i stopalima je zabeležena u pojedinim slučajevima.

Poremećaji uha i labirinta

Oštećenja vestibulokohlearnog nerva su moguća, a mogu biti zahvaćeni organi čula sluha i ravnoteže. Od ototoksičnih efekata, najčešći su poremećaji ravnoteže (vestibularni poremećaji).

Oštećenja sluha su veoma česta. Najveći rizik je postojeće oštećenje funkcije bubrega. Rizik se povećava sa rastom ukupno primenjene dnevne doze.

Simptomi ototoksičnih efekata su na primer, vrtoglavica, zvonjenje/buka u ušima (tinitus), oslabljen sluh.

Poremećaji bubrega i urinarnog sistema

Oštećenje funkcije bubrega u vidu smanjene glomerularne filtracije se javlja kod oko 10% pacijenata, na terapiji gentamcinom i obično je reverzibilno. Najveći faktori rizika su: visoka ukupna doza, dugo trajanje terapije, povećane koncentracije u serumu, a dodatni faktori mogu biti i godine starosti, snižen volumen krvi u cirkulacij (hipovolemija) i šok.

Klinički znaci oštećenja funkcije bubrega su prisustvo proteina u mokraći (proteinurija), cilindrurija, krv u mokraći (hematurija), smanjeno izlučivanje mokraće (oligurija), povećane koncentracije kreatinina i uree u serumu.

U individulanim slučajevima može doći do akutne bubrežne insuficijencije.

Poremećaji kože i potkožnog tkiva:

Stevens-Johnson-ov sindrom, toksična epidermalna nekroliza

Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene

Moguća je pojava bola na mestu primene injekcije.

Poremećaji imunskog sistema

U pojedinim slučajevima zabeležena je pojava alergijskih reakcija (uključujući ozbiljne alergijske reakcije poput anafilakse).

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara, farmaceuta ili medicinsku sestru. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navdena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek Gentamicin Sopharma posle isteka roka upotrebe naznačenog na kutiji nakon „Važi do:”. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Čuvati na temperaturi do 25oS. Ne zamrzavati!

Rok upotrebe nakon razblaživanja rastvora: Pokazana je fizičko-hemijska stabilnost leka nakon razblaženja sa 0,9 % rastvorom natrijum-hlorida u toku 24 sata na sobnoj temperaturi (25°C). S mikrobiološke tačke gledišta, pripremljeni rastvor treba primeniti odmah nakon mešanja. Ako se odmah ne upotrebi, vreme i uslovi čuvanja pre upotrebe su odgovornost korisnika.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

Akivna supstanca je: gentamicin-sulfat;

1 mL rastvora za injekciju/infuziju sadrži 40 mg gentamicina (u obliku gentamicin-sulfata).

Jedna ampula sa 2 mL rastvora za injekciju/infuziju sadrži 80 mg gentamicina (u obliku gentamicin-sulfata).

Pomoćne supstance su: metilparahidroksibenzoat, propilparahidroksibenzoat, dinatrijum-edetat, natrijum- sulfit, 1 mol/L rastvor sumporne kiseline (za korekciju pH), voda za injekcije.

Kako izgleda lek Gentamicin Sopharma i sadržaj pakovanja

Bistar, bezbojan do bledo žut rastvor, bez vidljivih čestica.

Unutrašnje pakovanje je ampula od bezbojnog stakla (tip I), zapremine od 2 mL, sa belim prstenom i plavom identifikacionom tačkom.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedan blister sa 10 ampula i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač Nosilac dozvole

PHARMACHIM D.O.O. BEOGRAD – NOVI BEOGRAD,

Vladimira Popovića 6, Beograd - Novi Beograd

Proizvođač

SOPHARMA AD,

16, Iliensko Shosse Str., Sofija, Bugarska

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Februar, 2024.

Režim izdavanja leka:

Lek se može upotrebljavati u zdravstvenoj ustanovi.

Broj i datum dozvole:

000457047 2023 59010 007 000 515 021 04 001 od 08.02.2024.

SLEDEĆE INFORMACIJE NAMENJENE SU ISKLJUČIVO ZDRAVSTVENIM STRUČNJACIMA:

Terapijske indikacije

Lek Gentamicin Sopharma se koristi za terapiju teških infekcija izazvanih bakterijama osetljivim na gentamicin.

Osnovna indikacija za primenu aminoglikozida su infekcije izazvane bakterijama koje su rezistentne na druge, manje toksične lekove, kao i teške infekcije izazvane Gram-negativnim bakterijama, bolničke infekcije, infekcije kod imunokompromitovanih pacijenata i pacijenata sa neutropenijom.

Pod gore navedenim uslovima, gentamicin se može primenjivati u terapiji:

• infekcija urinarnog trakta i reproduktivnih organa (ne uključujući gonoreju i sifilis)
• nozokomijalne pneumonije (vanbolnička pneumonija je uglavnom uzrokovana Str. pneumoniae i u tim slučajevima gentamicin nije lek prvog izbora)
• endokarditisa
• intraabdominalnih infekcija
• nozokomijalne sepse
• meningitisa izazvanog Gram – negativnim bakterijama
• osteomijelitisa i supurativnog artritisa
• infekcija ili u slučaju rizika od infekcije kod imunokompromitovanih pacijenata

Napomena:

U slučaju hemioterapije, kombinovana terapija uglavnom sa beta-laktamskim antibiotikom ili sa antibiotikom efikasnim u terapiji anaerobnih bakterija indikovana je kod životno ugrožavajućih infekcija izazvanih nepoznatim patogenima, kod mešovitih infekcija anaerobima/aerobima, bakterijskog endokarditisa, kod sistemske infekcije Pseudomonasom, kao i kod imunokompromitovanih pacijenata, predominantno sa neutropenijom.

Doziranje i način primene

Ovaj lek se može primenjivati kao intramuskularna injekcija, spora intravenska injekcija ili kao intravenska infuzija.

Preporučena početna doza, nezavisna od funkcije bubrega, je 1,5 – 2,0 mg/kg telesne mase.

Preporučena dnevna doza kod dece, adolescenata i odraslih sa normalnom funkcijom bubrega je: 3 - 6 mg/kg telesne mase, dnevno, primenjeno kao pojedinačna doza ili podeljena u dve doze.

Preporučena dnevna doza kod dece i adolescenata sa normalnom renalnom funkcijom je: 3 - 6 mg/kg telesne mase, dnevno, kao pojedinačna doza (poželjnije) ili podeljeno u dve pojedinačne doze.

Preporučena dnevna doza kod beba starijih od mesec dana je 4,5-7,5 mg/kg telesne mase dnevno, kao pojedinačna doza (poželjnije) ili podeljeno u dve pojedinačne doze.

Preporučena dnevna doza kod novorođenčadi je 4-7 mg/kg telesne mase dnevno.

Zbog dužeg poluvremena eliminacije kod novorođenčadi preporučena dnevna doza se primenjuje kao pojedinačna doza.

U slučaju oštećenja renalne funkcije, preporučena dnevna doza treba da bude smanjena i prilagođena funkciji bubrega.

Praćenje:

Preporučeno je da se prati koncentracija gentamicina u serumu, posebno kod starijih i novorođenčadi, kao i kod pacijenata sa oštećenom renalnom funkcijom. Uzorci se uzimaju pred kraj doznog intervala („trough level”). Koncentracija leka na kraju doznog intervala ne sme biti veća od 2 mg/L prilikom doziranja 2 puta dnevno ili 1 mg/L prilikom doziranja jednom dnevno.

Prilikom terapije pacijenata sa neutropenijom, kao i u terapiji endokarditisa, ukupna dnevna doza bi trebalo da bude podeljena u 3 pojedinačne doze.

Prilikom kombinovane primene (npr, sa beta laktamskim antibioticima), lek se može primenjivati jednom dnevno. Kliničke studije i studije na životinjama su pokazale da ovaj način doziranja, u poređenju sa primenom u nekoliko podeljenih pojedinačnih doza, omogućava bolju efikasnost i podnošljivost leka.

Preporučeno doziranje i praćenje terapije gentamicinom

Doziranje (odrasli)

Inicijalna doza: 120 mg gentamicina (1,5 - 2 mg gentamicina/kg) Trajanje infuzije: 30 - 60 min

Doza održavanja: 3 - 6 mg gentamicina/kg/dnevno

Interval doziranja: Interval doziranja se prilagođava individulanom poluvremnu eliminacije. Preračunavanje poluvremena se zasniva na izmerenim koncentracijama („peek” ili „trough”), bilo grafički ili uz pomoć kalkulatora (pogledati primer).

Primer:

Poluvreme

t1/2 = In 2 x (t2 – t1) = 0,69 x 7 = 4,83 = 2,5 h In (c1/c2) In (7/1) 1,95

Uzorci krvi: Uzimaju se na kraju doznog intervala („trough”) i odmah nakon završetka infuzije („peek”). Koncentracija gentamicina u krvi na kraju doznog intervala, veća od 2mg/L prilikom primene dva puta dnevno, ili veća od 1mg/L kod primene jednom dnevno, ukazuje na kumulaciju (nefrotoksičnost!) i potrebu da se poveća interval doziranja ili smanji doza.

Doziranje u slučaju oštećenja funkcije bubrega

Gentmicin se eliminiše glomerularnom filtracijom. Doza mora biti prilagođena oštećenoj funkciji bubrega pacijenata.

Postoje dva načina prilagođavanja doze:

• Produženje intervala doziranja pri čemu doza ostaje ista (svaka sledeća doza je ista kao i početna doza).
• Smanjivanje početne doze ali interval doziranja ostaje isti (svaka sledeća doza je manja od početne doze).

B. Produženje intervala doziranja u slučaju istih doza

Produženje intervala doziranja (u satima), može se proceniti primenom sledećih jednačina:

Tind = TN

t1/2

ind t1/2N

ili

Tind = TN

Cl genta

(N)

Cl genta (ind)

Pošto je klirens gentamicina direktno proporcionalan klirensu kreatinina može se koristiti i sledeća jednačina:

Tind = TN Cl cr (N)

Cl cr (ind)

Tind = individualni interval doziranja (sat)

TN = normalni interval doziranja (obično 8 sati)

t1/2N = poluvreme eliminacije gentamicina kod normalne funkcije bubrega (oko 2-3 sata) t1/2 ind = poluvreme eliminacije gentamicina u slučaju oštećene funkcije bubrega

(poluvreme eliminacije definisano iznad) Cl genta = klirens gentamicina

Cl cr = klirens kreatinina Primer:

Ako je klirens kreatinina 30 mL/min, interval doziranja pri konstantnoj dozi je:

Tind = 8 x 100 (h) = 26 h 30

pretpostavljajući da je Cl cr (N) 100 mL/min.

B. Smanjivanje doze u slučaju konstantog intervala doziranja

Pošto se gentamicin uglavnom eliminiše putem bubrega, individualna doza u slučaju oštećenja funkcije bubrega može se izračunati primenom sledećih jednačina:

D* =

Clcr* Clcr (normal)

x DN

Clcr* = klirens kreatinina kod normalne renalne funkcije DN = normalna doza

D* = sledeća doza nakon početne u slučaju oštećene renalne funkcije

Sledeća tabela daje pregled referentnih vrednosti za prilagođavanje (smanjivanje) doze pri konstantnom interval doziranja (interval doziranja 8h)

Mora se voditi računa i o tome da renalna funkcija može biti promenjena i tokom terapije.

Parametar izbora bi trebalo da bude klirens kreatinina, jer koncentracija kreatinina u serumu u slučaju ozbiljnih infekcija (sepsa npr.), varira.

Ukoliko je poznata samo koncentracija kreatinina u serumu, klirens kreatinina može se izračunati primenom sledeće formule:

Muškarci:

Clcr

=

telesna masa (kg) x (140 – godine starosti) 72 x kreatinin u serumu (mg/100 mL)

ili

Clcr

=

telesna masa (kg) x (140 – godine starosti) 0,814 x kreatinin u serumu (mikromol/L)

Žene: 0,85 x vrednost dobijena u formulama iznad

Ukoliko se koncentracija kreatinina u serumu koristi za procenu funkcije bubrega, merenje bi trebalo ponoviti više puta kako bi se potvrdila korelacija između klirensa kreatinina i funkcije bubrega.

Doziranje kod pacijenata na hemodijalizi

Hemodijaliza je indikovana ukoliko je klirens kreatinina manji od 5 mL/min.

Gentamicin se dijalizira. Pri hemodijalizi koja traje 4-5 sati doza se smanjuje za 50 - 60%, a u slučaju hemodijalize u trajanju 8-12 sati očekivano smanjenje koncentracije je 70 - 80%. Nakon svake dijalize, sledeća doza mora biti individulano određena, na osnovu trenutnih koncentracija gentamicina u serumu.

Preporučena doza nakon dijalize je od 1 to 1,7 mg/kg telesne mase.

Pošto pacijenti na hemodijalizi uzimaju istvremeno antikoagulantnu terapiju, ne preporučuje se intramuskularna primena zbog većeg rizika od pojave hematoma.

Način primene

Za intramuskularnu primenu (injekcija) i intravensku primenu (injekcija ili infuzija).

Ne preporučuje se istovremena primena injekcije /infuzije sa drugim lekovima (videti odeljak

„Inkompatibilnost”)

Kako bi se izbegle velike maksimalne koncentracije, preporučuje se primena infuzije u trajanju od 30 do 60 minuta.

Ukoliko je indikovana primena nerazblaženog gentamicina direktno intravenski, injekcija se mora davati sporo, tokom 2-3 minuta.

Gentamicin za infuzionu primenu može biti razblažen fiziološkim rastvorom.

Trajanje terapije bakterijskih infekcija zavisi od toka bolesti, uobičajeno je od 7-14 dana. Trajanje terapije ne treba da bude duže od 10 do 14 dana.

Lista pomoćnih supstanci

Metilparahidroksibenzoat;

Propilparahidroksibenzoat;

Dinatrijum-edetat;

Natrijum-sulfit;

1 mol/L rastvor sumporne kiseline (za korekciju pH); Voda za injekcije.

Inkompatibilnost

Gentamicin bi trebalo davati uvek odvojeno od drugih lekova.

Aminoglikozide ne bi trebalo mešati u injekcijam ili infuzijama sa beta-laktamskim antibioticima (npr. penicilinima, cefalosporinima) ni pod kojim uslovima jer može doći do hemijsko-fizičke inaktivacije leka u kombinovanoj terapiji. Ovo se isto odnosi na primenu gentamicina sa diazepamom, furosemidom, flekainid- acetatom ili natrijumovim solima heparina.

Rok upotrebe

3 godine.

Rok upotrebe nakon razblaživanja rastvora: Pokazana je fizičko-hemijska stabilnost leka nakon razblaženja sa 0,9 % rastvorom natrijum-hlorida u toku 24 sata na sobnoj temperaturi (25°C). S mikrobiološke tačke gledišta, pripremljeni rastvor treba primeniti odmah nakon mešanja. Ako se odmah ne upotrebi, vreme i uslovi čuvanja pre upotrebe su odgovornost korisnika

Posebne mere opreza pri čuvanju

Čuvati na temperaturi do 25°C. Ne zamrzavati!

Za uslove čuvanja nakon razblaživanja leka, videti odeljak „Rok upotrebe”.

Priroda i sadržaj pakovanja

Unutrašnje pakovanje je ampula od bezbojnog stakla (tip I), zapremine od 2 mL, sa belim prstenom i plavom identifikacionom tačkom.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedan blister sa 10 ampula i Uputstvo za lek.

Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka (i druga uputstva za rukovanje lekom)

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skaldu sa važećim propisima.