Gilestra® Duo 245mg+200mg film tableta

Lečenje infekcije virusom HIV-1:

Lek Gilestra Duo je indikovan u kombinovanoj antiretrovirusnoj terapiji za lečenje odraslih osoba koje su inficirane virusom humane imunodeficijencije tipa 1 (HIV-1) (videti odeljak 5.1).

Lek Gilestra Duo je takođe indikovan za lečenje adolescenata koji su inficirani virusom HIV-1, sa rezistencijom na nukleozidne inhibitore reverzne transkriptaze (engl. nucleoside reverse transcriptase inhibitors, NRTIs) ili toksičnošću koja sprečava upotrebu lekova prve linije (videti odeljke 4.2, 4.4 i 5.1).

Preekspoziciona profilaksa (PrEP):

Lek Gilestra Duo je indikovan u kombinaciji sa sprovođenjem mera bezbednijeg polnog odnosa za preekspozicionu profilaksu kako bi se smanjio rizik od prenosa infekcije virusom HIV-1 koja se prenosi seksualnim putem kod odraslih osoba i adolescenata sa visokim rizikom (videti odeljke 4.2, 4.4 i 5.1).

Terapiju mora započeti lekar sa iskustvom u lečenju infekcije HIV-om.

Doziranje

Lečenje HIV-a kod odraslih i adolescenata uzrasta 12 godina i starijih, telesne mase najmanje 35 kg: jedna tableta, jednom dnevno.

Prevencija HIV-a kod odraslih i adolescenata uzrasta 12 godina i starijih, telesne mase najmanje 35 kg: jedna tableta, jednom dnevno.

Za lečenje infekcije virusom HIV-1 dostupni su zasebni lekovi koji sadrže samo emtricitabin i samo tenofovirdizoproksil ako postane neophodno da se prekine primena ili prilagodi doza jedne od komponenti leka Gilestra Duo. Pogledati Sažetak karakteristika leka za ove lekove.

Ako pacijent propusti da uzme dozu leka Gilestra Duo, a prošlo je manje od 12 sati od uobičajenog vremena uzimanja leka, pacijent treba što pre da uzme lek Gilestra Duo i zatim nastavi da uzima lek prema svom normalnom rasporedu doziranja. Ako pacijent propusti da uzme dozu leka Gilestra Duo više od 12 sati a već je blizu vreme za uzimanje sledeće doze, ne treba da uzme propuštenu dozu nego jednostavno da nastavi sa uzimanjem leka prema svom uobičajenom rasporedu doziranja.

Ako dođe do povraćanja, a prošlo je manje od 1 sata od uzimanja leka Gilestra Duo, treba uzeti drugu tabletu. Ako dođe do povraćanja nakon više od 1 sata od uzimanja leka Gilestra Duo, nije potrebno uzeti drugu dozu.

Posebne populacije

Starije osobe: Nije potrebno prilagođavanje doze (videti odeljak 5.2).

Oštećenje funkcije bubrega: Emtricitabin i tenofovir izlučuju se putem bubrega pa se kod osoba sa oštećenjem funkcije bubrega povećava izloženost emtricitabinu i tenofoviru (videti odeljke 4.4 i 5.2).

Odrasle osobe sa oštećenjem funkcije bubrega:

Lek Gilestra Duo se sme primenjivati kod osoba sa klirensom kreatinina (CrCl) < 80 mL/min samo ako se proceni da su moguće koristi veće od mogućih rizika. Videti Tabelu 1.

Tabela 1: Preporuke za doziranje kod odraslih osoba sa oštećenjem funkcije bubrega

Pedijatrijska populacija sa oštećenjem funkcije bubrega:

Ne preporučuje se primena leka kod osoba mlađih od 18 godina sa oštećenjem funkcije bubrega (videti odeljak 4.4).

Oštećenje funkcije jetre: Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre (videti

odeljke 4.4 i 5.2).

Pedijatrijska populacija:

Bezbednost i efikasnost primene leka Gilestra Duo kod dece mlađe od 12 godina nisu utvrđeni (videti odeljak 5.2).

Način primene

Oralna primena. Preporučuje se da se lek Gilestra Duo uzima sa hranom.

Film tablete se mogu smrviti pomešati sa približno 100 mL vode, soka od pomorandže ili soka od grožđa i odmah popiti.

Preosetljivost na aktivne supstance ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1. Primena u preekspozicionoj profilaksi kod osoba sa nepoznatim ili pozitivnim HIV-1 statusom.

Prenos HIV-a

Iako je dokazano da efikasna virusna supresija antiretrovirusnom terapijom značajno smanjuje rizik od prenosa bolesti polnim putem, ne može se isključiti rezidualni rizik. Potrebno je preduzeti mere opreza kako bi se sprečio prenos HIV-a sa inficiranih osoba, u skladu sa nacionalnim smernicama.

Pacijenti sa virusom HIV-1 koji nosi mutacije

Primenu leka Gilestra Duo treba izbegavati kod pacijenata inficiranih virusom HIV-1 koji nose mutaciju K65R, a koji su ranije primali antiretrovirusnu terapiju (videti odeljak 5.1).

Generalna strategija prevencije infekcije virusom HIV-1

Lek Gilestra Duo nije uvek efikasan u prevenciji infekcije virusom HIV-1. Nije poznato vreme do nastupa zaštite nakon početka primene leka Gilestra Duo.

Lek Gilestra Duo treba primenjivati za preekspozicionu profilaksu samo u okviru generalne strategije prevencije infekcije izazvane virusom HIV-1, uključujući primenu drugih mera prevencije infekcije izazvane virusom HIV-1 (npr. dosledna i pravilna upotreba kondoma, poznavanje HIV-1 statusa, redovno testiranje na druge polno prenosive bolesti).

Rizik od rezistencije kod neotkrivene infekcije izazvane virusom HIV-1:

Lek Gilestra Duo treba primenjivati za smanjenje rizika od infekcije izazvane virusom HIV-1 samo kod osoba kod kojih je potvrđeno da su HIV negativne (videti odeljak 4.3). Tokom primene leka Gilestra Duo za preekspozicionu profilaksu, te osobe treba redovno da se testiraju (npr. najmanje svaka 3 meseca) pomoću kombinovanog testa na antigen/antitela kako bi se potvrdilo da su i dalje HIV negativne.

Sam lek Gilestra Duo ne čini kompletan HIV-1 terapijski režim i kod osoba kod kojih nije otkrivena infekcija izazvana virusom HIV-1 i koje primaju samo lek Gilestra Duo došlo je do pojave mutacija povezanih sa HIV-1 rezistencijom.

Ukoliko su prisutni klinički simptomi koji ukazuju na akutnu virusnu infekciju i postoji sumnja na nedavnu (< 1 mesec) izloženost virusu HIV-1, primenu leka Gilestra Duo treba odložiti za najmanje jedan mesec i ponovo potvrditi HIV-1 status pre nego što se započne primena leka Gilestra Duo za preekspozicionu profilaksu.

Značaj pridržavanja terapije:

Efikasnost leka Gilestra Duo u smanjenju rizika od infekcije izazvane virusom HIV-1 usko je povezana sa pridržavanjem terapije, kao što je pokazano merljivim koncentracijama leka u krvi (videti odeljak 5.1). Osobe koje nisu inficirane virusom HIV-1 treba, u čestim intervalima, savetovati da se strogo pridržavaju preporučenog dnevnog rasporeda doziranja leka Gilestra Duo.

Pacijenti sa infekcijom izazvanom virusom hepatitisa B ili C

Pacijenti inficirani virusom HIV-1 sa hroničnim hepatitisom B ili C koji se leče antiretrovirusnom terapijom izloženi su povećanom riziku od teških i potencijalno smrtonosnih hepatičnih neželjenih reakcija. Lekari treba da prate trenutno važeće smernice za terapiju HIV-a, kako bi lečili infekciju izazvanu virusom HIV kod pacijenata koji su istovremeno inficirani virusom hepatitisa B (HBV) ili virusom hepatitisa C (HCV).

Bezbednost i efikasnost primene leka Gilestra Duo u preekspozicionoj profilaksi kod pacijenata sa infekcijom izazvanom virusom HBV ili HCV nisu utvrđeni.

U slučaju istovremene primene antivirusne terapije za hepatitis B ili C, potrebno je takođe pogledati odgovarajući Sažetak karakteristika leka za te lekove. Videti takođe i odeljak „Primena sa ledipasvirom i sofosbuvirom ili sofosbuvirom i velpatasvirom“ u nastavku teksta.

Tenofovirdizoproksil je indikovan za lečenje infekcije izazvane virusom HBV-a, a farmakodinamske studije su pokazale da emitricitabin poseduje aktivnost protiv infekcije izazvane virusom HBV-a, ali bezbednost i efikasnost primene leka Gilestra Duo nisu posebno utvrđeni kod pacijenata sa hroničnom infekcijom izazvanom virusom HBV.

Prekid terapije lekom Gilestra Duo kod pacijenata inficiranih virusom HBV može biti povezan sa teškim akutnim egzacerbacijama hepatitisa. Pacijente inficirane HBV-om koji prekinu terapiju lekom Gilestra Duo treba pažljivo klinički i laboratorijski pratiti tokom najmanje nekoliko meseci nakon prestanka terapije. Ukoliko je prikladno, može da bude opravdano nastaviti terapiju protiv hepatitisa B. Kod pacijenata sa uznapredovalim oboljenjem jetre ili cirozom nije preporučljivo prekidati terapiju, jer egzacerbacija hepatitisa nakon lečenja može dovesti do dekompenzacije jetre.

Oboljenje jetre

Bezbednost i efikasnost primene leka Gilestra Duo nisu utvrđeni kod pacijenata sa značajnim postojećim poremećajima funkcije jetre. Farmakokinetika tenofovira je ispitivana kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre i prilagođavanje doze nije potrebno. Farmakokinetika emtricitabina nije ispitivana kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre. Na osnovu minimalnog metabolizma u jetri i eliminacije emtricitabina putem bubrega, malo je verovatno da će kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre biti potrebno prilagođavanje doze leka Gilestra Duo (videti odeljke 4.2 i 5.2).

HIV-1 inficirani pacijenti sa već postojećom disfunkcijom jetre, uključujući hronični aktivni hepatitis, imaju povećanu učestalost poremećaja funkcije jetre tokom kombinovane antiretrovirusne terapije (engl. combination

antiretroviral therapy,CART) i treba ih pratiti u skladu sa standardnom praksom. Ukoliko postoje dokazi o pogoršanju oboljenja jetre kod tih pacijenata, mora se razmotriti privremeni ili trajni prekid lečenja.

Efekti na bubrege i kosti kod odraslih

Efekti na bubrege

Emtricitabin i tenofovir se primarno izlučuju putem bubrega kombinacijom glomerularne filtracije i aktivne tubularne sekrecije. Otkazivanje bubrega, oštećenje funkcije bubrega, povećan kreatinin, hipofosfatemija i proksimalna tubulopatija (uključujući Fanconi-jev sindrom) prijavljeni su prilikom upotrebe tenofovirdizoproksila (videti odeljak 4.8).

Praćenje funkcije bubrega

Pre započinjanja primene leka Gilestra Duo u terapiji HIV-1 infekcije ili u preekspozicionoj profilaksi, preporučuje se određivanja klirensa kreatinina kod svih osoba.

Kod osoba bez faktora rizika za oboljenja bubrega, preporučuje se praćenje funkcije bubrega (klirens kreatinina i fosfata u serumu) nakon dve do četiri nedelje primene, nakon tri meseca primene, a zatim svakih tri do šest meseci.

Kod osoba kod kojih postoji rizik od oboljenja bubrega potrebno je češće praćenje funkcije bubrega. Videti odeljak „Istovremena primena drugih lekova“ u nastavku teksta.

Kontrola funkcije bubrega kod pacijenata inficiranih virusom HIV-1

Ako su fosfati u serumu < 1,5 mg/dL (0,48 mmol/L) ili je klirens kreatinina smanjen na < 50 mL/min kod bilo kog pacijenta koji prima lek Gilestra Duo, funkciju bubrega treba ponovo proceniti u roku od jedne nedelje, uključujući merenja koncentracija glukoze u krvi, kalijuma u krvi i glukoze u urinu (videti odeljak 4.8, proksimalna tubulopatija). Treba razmotriti prekid terapije lekom Gilestra Duo kod pacijenata sa klirensom kreatinina smanjenim na < 50 mL/min ili smanjenjem fosfata u serumu na < 1,0 mg/dL (0,32 mmol/L). Prekid terapije lekom Gilestra Duo treba razmotriti i u slučaju progresivnog slabljenja funkcije bubrega kada nije identifikovan nijedan drugi uzrok.

Bezbednost bubrega prilikom primene leka Gilestra Duo ispitivana je samo u veoma ograničenoj meri kod pacijenata inficiranih virusom HIV-1 sa oštećenom funkcijom bubrega (klirens kreatinina < 80 mL/min). Podešavanje intervala doziranja se preporučuje kod pacijenata inficiranih virusom HIV-1 sa klirensom kreatinina 30-49 mL/min (videti odeljak 4.2). Ograničeni podaci iz kliničkih studija pokazuju da produženi interval doziranja nije optimalan i da može da dovede do povećane toksičnosti i mogućeg neadekvatnog odgovora. Osim toga, u maloj kliničkoj studiji, podgrupa pacijenata sa klirensom kreatinina između 50 i 60 mL/min koji su primali tenofovirdizoproksil u kombinaciji sa emtricitabinom na svaka 24 sata imala je 2-4 puta veću izloženost tenofoviru i pogoršanje funkcije bubrega (videti odeljak 5.2). Zato je potrebna pažljiva procena odnosa koristi i rizika kada se lek Gilestra Duo primenjuje kod pacijenata sa klirensom kreatinina < 60 mL/min i potrebno je pažljivo praćenje funkcije bubrega. Dodatno, klinički odgovor na terapiju treba pažljivo pratiti kod pacijenata koji primaju lek Gilestra Duo pri produženom intervalu doziranja. Primena leka Gilestra Duo ne preporučuje se kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina < 30 mL/min) i kod pacijenata kojima je potrebna hemodijaliza, jer se odgovarajuća smanjenja doze ne mogu postići kombinovanom tabletom (videti odeljke 4.2 i 5.2).

Kontrola funkcije bubrega pri preekspozicionoj profilaksi

Lek Gilestra Duo nije ispitan kod osoba koje nisu inficirane virusom HIV-1 sa klirensom kreatinina < 60 mL/min i zato se ne preporučuje njegova primena kod ove populacije. Ako je koncentracija fosfata u serumu < 1,5 mg/dL (0,48 mmol/L) ili se klirens kreatinina smanji na < 60 mL/min kod osobe koja prima lek Gilestra Duo za preekspozicionu profilaksu, funkciju bubrega treba ponovo proceniti u roku od jedne nedelje, uključujući merenja koncentracije glukoze u krvi, kalijuma u krvi i glukoze u urinu (videti odeljak 4.8, proksimalna tubulopatija).

Potrebno je razmotriti prekid primene leka Gilestra Duo kod osoba kod kojih je klirens kreatinina smanjen na < 60 mL/min ili sa smanjenjem koncentracije fosfata u serumu na < 1,0 mg/dL (0,32 mmol/L). Prekid primene leka Gilestra Duo takođe treba razmotriti i u slučaju progresivnog slabljenja funkcije bubrega kada nije identifikovan nijedan drugi uzrok.

Efekti na kosti

Abnormalnosti kostiju kao što je osteomalacija koja se može manifestovati kao perzistentan bol u kostima ili bol u kostima koji se pogoršava i koje neretko doprinose frakturama mogu biti povezane sa proksimalnom renalnom tubulopatijom (videti odeljak 4.8).

Tenofovirdizoproksil može, takođe uzrokovati smanjenje mineralne gustine kosti (engl. bone mineral density -

BMD).

Ako se sumnja na abnormalnosti kostiju, potrebno je odgovarajuće stručno mišljenje.

Lečenje infekcije izazvane virusom HIV-1

U kontrolisanoj kliničkoj studiji koja je trajala 144 nedelje i koja je poredila tenofovirdizoproksil sa stavudinom u kombinaciji sa lamivudinom i efavirenzom kod pacijenata koji prethodno nisu lečeni antiretrovirusnom terapijom, uočeno je malo smanjenje mineralne gustine kosti (engl. bone mineral density - BMD) kuka i kičme u obe terapijske grupe. Smanjenja BMD-a kičme i promene biomarkera kostiju u odnosu na početne vrednosti bili su

značajno veći u terapijskoj grupi koja je uzimala tenofovirdizoproksil u 144. nedelji. Smanjenja BMD-a kuka bila su značajno veća u ovoj grupi do 96. nedelje. Međutim, tokom 144 nedelje nije bilo povećanog rizika od fraktura ni dokaza klinički relevantnih abnormalnosti kostiju.

U drugim studijama (prospektivnim i studijama preseka), najizraženija smanjenja BMD-a uočena su kod pacijenata lečenih tenofovirdizoproksilom u okviru terapijskog režima koji sadrži pojačani inhibitor proteaze. U svetlu abnormalnosti kosti povezanih sa tenofovirdizoproksilom i ograničenim dugoročnim podacima o uticaju tenofovirdizoproksila na zdravlje kosti i rizik od fraktura, potrebno je razmotriti alternativne terapijske režime kod pacijenata sa osteoporozom koji su pod visokim rizikom od fraktura.

Preekspoziciona profilaksa

U kliničkim studijama sa osobama koje nisu inficirane virusom HIV-1, uočena su mala smanjenja BMD-a. U studiji sprovedenoj na 498 muškaraca, srednje vrednosti promene BMD-a od početne vrednost do vrednosti u 24. nedelji bile su u opsegu od -0,4% do -1,0% na kukovima, kičmi, vratu femura i trohanteru kod muškaraca koji su svakodnevno primali lek Gilestra Duo kao profilaksu (n=247) u odnosu na placebo (n=251).

Efekti na bubrege i kosti kod pedijatrijske populacije

Postoji nepouzdanost povezana sa dugoročnim efektima tenofovirdizoproksila na bubrege i kosti tokom lečenja infekcije izazvane virusom HIV-1 kod pedijatrijske populacije. Nema podataka o dugoročnim efektima leka Gilestra Duo na bubrege i kosti kada se primenjuje u preekspozicionoj profilaksi kod adolescenata koji nisu inficirani (videti odeljak 5.1). Osim toga, ne može se u potpunosti utvrditi reverzibilnost toksičnosti za bubrege nakon prekida primene tenofovirdizoproksil u terapiji HIV-1 ili nakon prekida primene leka Gilestra Duo u preekspozicionoj profilaksi.

Preporučuje se multidisciplinarni pristup kako bi se odredio odnos koristi i rizika primene leka Gilestra Duo u terapiji infekcije izazvane virusom HIV-1 ili u preekspozicionoj profilaksi, donela odluka o odgovarajućem praćenju tokom lečenja (uključujući odluku o prekidu lečenja) i razmotrila potreba za suplementacijom za svaki slučaj pojedinačno.

Kada se lek Gilestra Duo primenjuje u preekspozicionoj profilaksi, prilikom svake posete kod osoba treba izvršiti ponovnu procenu da bi se utvrdilo da li je i dalje pod visokim rizikom od HIV-1 infekcije. Rizik od HIV-1 infekcije treba razmotriti u odnosu na moguće efekte na bubrege i kosti prilikom dugotrajne primene leka Gilestra Duo.

Efekti na bubrege

Renalne neželjene reakcije koje su odgovarale proksimalnoj bubrežnoj tubulopatiji prijavljene su kod pedijatrijskih pacijenata inficiranih virusom HIV-1 uzrasta od 2 do < 12 godina u kliničkoj studiji GS-US-104- 0352 (videti odeljke 4.8 i 5.1).

Praćenje funkcije bubrega

Funkciju bubrega (klirens kreatinina i fosfate u serumu) treba proceniti pre početka primene leka Gilestra Duo u terapiji HIV-1 ili u preekspozicionoj profilaksi, i treba je kontrolisati tokom terapije kao i kod odraslih (videti iznad).

Kontrola funkcije bubrega

Ako je kod bilo kog pedijatrijskog pacijenta koji prima lek Gilestra Duo potvrđena koncentracija fosfata u serumu

< 0,3 mg/dL (0,96 mmol/L), funkciju bubrega treba ponovo proceniti u roku od jedne nedelje, uključujući merenja koncentracije glukoze u krvi, kalijuma u krvi i glukoze u urinu (videti odeljak 4.8, proksimalna tubulopatija). Ukoliko se posumnja na ili se otkriju abnormalnosti funkcije bubrega, potrebno je konsultovati nefrologa o mogućnosti prekida primene leka Gilestra Duo. Prekid primene leka Gilestra Duo takođe treba razmotriti u slučaju progresivnog slabljenja funkcije bubrega kada nije identifikovan nijedan drugi uzrok.

Istovremena primena i rizik od bubrežne toksičnosti

Važe iste preporuke kao i za odrasle (videti „Istovremena primena drugih lekova“ u nastavku teksta).

Oštećenje funkcije bubrega

Primena leka Gilestra Duo se ne preporučuje kod osoba mlađih od 18 godina sa oštećenom funkcijom bubrega

(videti odeljak 4.2). Lek Gilestra Duo ne treba uvoditi u terapiju kod pedijatrijskih pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega i treba prekinuti primenu kod pedijatrijskih pacijenata kod kojih dođe do oštećenja funkcije bubrega tokom primene leka Gilestra Duo.

Efekti na kosti

Primena tenofovirdizoproksila može da izazove smanjenje BMD-a. Efekti promena BMD-a povezanih sa tenofovirdizoproksilom na dugoročno zdravlje kostiju i rizik od budućih fraktura trenutno nisu poznati (videti odeljak 5.1).

Ukoliko se otkriju ili se posumnja na abnormalnosti kostiju tokom primene leka Gilestra Duo kod bilo kog pedijatrijskog pacijenta, potrebno je konsultovati endokrinologa i/ili nefrologa.

Telesna masa i metabolički parametri

Povećanja telesne mase i nivoa lipida i glukoze u krvi mogu da se pojave tokom antiretrovirusne terapije. Ovakve promene mogu delimično da budu povezane sa kontrolom bolesti i stilom života. Za lipide, u nekim slučajevima postoje dokazi o efektu terapije, dok za povećanje telesne mase ne postoje snažni dokazi kojima bi se ovo povezalo sa bilo kojom određenom terapijom. Za praćenje lipida i glukoze u krvi date su preporuke u ustanovljenim smernicama za lečenje HIV-a. Poremećaje lipida treba lečiti na klinički prikladan način.

Disfunkcija mitohondrija nakon ekspozicije in utero

Analozi nukleozida i nukleotida mogu da imaju uticaj na funkciju mitohondrija u različitom stepenu, što je najizraženije kod stavudina, didanozina i zidovudina. Postoje nalazi o disfunkciji mitohondrija kod HIV negativne dece koja su in utero i/ili postnatalno bila izložena analozima nukleozida; oni su se prevashodno odnosili na terapijske režime koji su sadržali zidovudin. Glavne zabeležene neželjene reakcije bile su hematološki poremećaji (anemija, neutropenija) i metabolički poremećaji (hiperlaktatemija, hiperlipazemija). Ovi događaji su obično bili prolazni. Retko su zabeleženi neurološki poremećaji sa kasnim početkom ispoljavanja (hipertonija, konvulzija, poremećaji ponašanja). Trenutno nije poznato da li su ovi neurološki poremećaji prolazni ili stalni.

Ove nalaze treba uzeti u obzir kod svakog deteta koje je bilo in utero izloženo analozima nukleozida ili nukleotida, a koje ima tešku kliničku sliku nepoznate etiologije, pogotovo neurološke nalaze. Ovi nalazi ne utiču na trenutno važeće nacionalne preporuke za primenu antiretrovirusne terapije kod trudnica radi sprečavanja vertikalne transmisije HIV-a.

Sindrom imunske reaktivacije

Kod pacijenata inficiranih virusom HIV-a sa teškom imunodeficijencijom u vreme započinjanja CART-a, može da se javi inflamatorna reakcija na asimptomatske ili rezidualne oportunističke patogene i da dovede do ozbiljnih kliničkih stanja ili do pogoršanja simptoma. Ove reakcije se tipično javljaju tokom prvih nekoliko nedelja ili meseci od započinjanja CART. Relevantni primeri su retinitis izazvan citomegalovirusom, generalizovane i/ili fokalne mikobakterijske infekcije i pneumonija izazvana gljivicom Pneumocystis jirovecii. Sve inflamatorne simptome treba proceniti i, kada je to neophodno, treba započeti odgovarajuću terapiju.

Autoimunski poremećaji (kao što su Graves-ova bolest i autoimunski hepatitis) takođe su bili zabeleženi u kontekstu imunske reaktivacije; međutim, prijavljeno vreme do početka javljanja poremećaja je više varijabilno i ovi događaji mogu da se jave mnogo meseci nakon započinjanja lečenja.

Oportunističke infekcije

HIV-1 inficirani pacijenti koji primaju lek Gilestra Duo ili bilo koju drugu antiretrovirusnu terapiju mogu i dalje da razvijaju oportunističke infekcije i druge komplikacije infekcije izazvane virusom HIV-a i zato treba da ostanu pod pažljivim kliničkim nadzorom lekara sa iskustvom u lečenju pacijenata sa oboljenjima povezanim sa HIV- om.

Osteonekroza

Iako se smatra da je etiologija multifaktorijalna (primena kortikosteroida, konzumiranje alkohola, teška imunosupresija, povećan indeks telesne mase), prijavljeni su slučajevi osteonekroze posebno kod pacijenata sa uznapredovalim HIV oboljenjem i/ili sa dugoročnom izloženošću CART-u. Pacijente treba savetovati da zatraže medicinski savet ukoliko osete bolove u zglobovima, ukočenost u zglobovima ili teškoće pri kretanju.

Istovremena primena drugih lekova

Treba izbegavati primenu leka Gilestra Duo istovremeno sa ili nakon nedavne primene nefrotoksičnih lekova (videti odeljak 4.5). Ako istovremena primena sa nefrotoksičnim lekovima ne može da se izbegne, potrebno je pratiti funkciju bubrega na nedeljnom nivou.

Slučajevi akutne insuficijencije bubrega nakon početka primene visoke doze ili više nesteroidnih antiinflamatornih lekova (NSAIL) prijavljeni su kod pacijenata inficiranih virusom HIV-1 lečenih tenofovirdizoproksilom sa prisutnim faktorima rizika od disfunkcije bubrega. Ukoliko se lek Gilestra Duo primenjuje istovremeno sa NSAIL, potrebno je pratiti funkciju bubrega na odgovarajući način.

Zabeležen je povećan rizik od oštećenja funkcije bubrega kod pacijenata inficiranih virusom HIV-1 koji primaju tenofovirdizoproksil u kombinaciji sa inhibitorom proteaze pojačanim ritonavirom ili kobicistatom. Kod tih pacijenata je potrebno pažljivo praćenje funkcije bubrega (videti odeljak 4.5). Kod pacijenata inficiranih virusom HIV-1 sa faktorima rizika za bubrege, potrebno je pažljivo proceniti istovremenu primenu tenofovirdizoproksila sa pojačanim inhibitorom proteaze.

Lek Gilestra Duo ne treba primenjivati istovremeno sa drugim lekovima koji sadrže emtricitabin, tenofovirdizoproksil, tenofoviralafenamid ili druge analoge citidina, kao što je lamivudin (videti odeljak 4.5). Lek Gilestra Duo ne treba primenjivati istovremeno sa adefovirdipivoksilom.

Primena sa ledipasvirom i sobosbuvirom, sofosbuvirom i velpatasvirom, ili sofosbuvirom, velpatasvirom i voksilaprevirom

Pokazalo se da istovremena primena tenofovirdizoproksila sa ledipasvirom/sofosbuvirom, sofosbuvirom/velpatasvirom ili sofosbuvirom/velpatasvirom/voksilaprevirom povećava koncentracije tenofovira u plazmi, posebno kada se primenjuje zajedno sa HIV terapijom koja sadrži tenofovirdizoproksil i farmakokinetički pojačivač (ritonavir ili kobicistat).

Nije ustanovljena bezbednost tenofovirdizoproksila kada se primenjuje istovremeno sa ledipasvirom/sofosbuvirom, sofosbuvirom/velpatasvirom ili sofosbuvirom/velpatasvirom/voksilaprevirom i farmakokinetičkim pojačivačem. Potrebno je razmotriti potencijalne rizike i koristi povezane sa istovremenom primenom naročito kod pacijenata sa povećanim rizikom od disfunkcije bubrega. Pacijente koji primaju ledipasvir/sofosbuvir, sofosbuvir/velpatasvir ili sofosbuvir/velpatasvir/voksilaprevir istovremeno sa tenofovirdizoproksilom i pojačanim inhibitorom HIV proteaze, potrebno je pratiti zbog neželjenih reakcija povezanih sa tenofovirdizoproksilom.

Istovremena primena tenofovirdizoproksila i didanozina

Istovremena primena se ne preporučuje (videti odeljak 4.5).

Trostruka terapija nukleozidima

Postoje izveštaji o visokom stepenu virološkog neuspeha i pojavi rezistencije u početnom stadijumu kada se tenofovir dizoproksil kombinuje sa lamivudinom i abakavirom, kao i sa lamivudinom i didanozinom u režimu doziranja jednom dnevno. Između lamivudina i emtricitabina postoji velika strukturna sličnost, kao i sličnosti u farmakokinetici i farmakodinamici ova dva leka. Zato se mogu uočavati isti problemi ukoliko se lek Gilestra Duo primenjuje sa trećim analogom nukleozida.

Starije osobe

Lek Gilestra Duo nije ispitivan kod osoba starijih od 65 godina. Kod osoba starijih od 65 godina veća je verovatnoća postojanja smanjene funkcije bubrega, pa je zato potreban oprez prilikom primene leka Gilestra Duo kod starijih osoba.

Pomoćne supstance

Lek Gilestra Duo sadrži laktozu. Zbog toga pacijenti s retkim naslednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, deficijencije laktaze ili malapsorpcije glukoze-galaktoze ne treba da uzimaju ovaj lek.

Ispitivanja interakcija sprovedena su samo kod odraslih.

Lek Gilestra Duo sadrži emtricitabin i tenofovirdizoproksil, tako da sve interakcije koje su utvrđene u zasebnoj primeni tih lekova mogu nastati i sa kombinacijom emtricitabina i tenofovirdizoproksila. Ispitivanja interakcija sprovedena su samo kod odraslih.

Farmakokinetika ravnotežnog stanja emtricitabina i tenofovira nisu bile narušene kada su emtricitabin i tenofovir dizoproksil bili primenjeni zajedno naspram svakog leka datog pojedinačno.

In vitro i klinička ispitivanja farmakokinetskih interakcija su pokazala da je potencijal za interakcije posredovane CYP450 koje uključuju emtricitabin i tenofovirdizoproksil sa drugim lekovima nizak.

Istovremena primena koja se ne preporučuje

Lek Gilestra Duo se ne sme primenjivati istovremeno sa drugim lekovima koji sadrže emtricitabin, tenofovirdizoproksil, tenofoviralafenamid ili druge analoge citidina, kao što je lamivudin (videti odeljak 4.4). Lek Gilestra Duo se ne sme istovremeno primenjivati sa adefovirdipivoksilom.

Didanozin: Ne preporučuje se istovremena primena leka Gilestra Duo i didanozina (videti odeljak 4.4 i Tabelu 2).

Lekovi koji se eliminišu putem bubrega: Kako se emtricitabin i tenofovir primarno eliminišu putem bubrega, istovremena primena leka Gilestra Duo i lekova koji smanjuju funkciju bubrega ili se takmiče za aktivnu tubularnu sekreciju (npr. cidofovir) može povećati serumske koncentracije emtricitabina, tenofovira i/ili istovremeno primenjenih lekova.

Treba izbegavati primenu leka Gilestra Duo istovremeno sa primenom ili neposredno nakon primene nefrotoksičnih lekova. Neki primeri uključuju, ali nisu ograničeni na aminoglikozide, amfotericin B, foskarnet, ganciklovir, pentamidin, vankomicin, cidofovir ili interleukin-2 (videti odeljak 4.4).

Druge interakcije

Interakcije između leka Gilestra Duo ili njegovih pojedinačnih komponenti i drugih lekova, navedene su u Tabeli 2 (povećanje je označeno kao “↑”, smanjenje kao “↓”, bez promene kao “↔”, dvaput dnevno kao “b.i.d.” i jedanput dnevno kao “q.d.”). U zagradama su prikazani 90%-tni intervali pouzdanosti, ako su dostupni.

Tabela 2: Interakcije između leka Gilestra Duo ili njegovih pojedinačnih komponenti i drugih lekova

NC = nije računato N/A = nije primenljivo

1 Podaci generisani prilikom istovremene primene ledipasvira/sofosbuvira. Postepena primena (sa 12 sati razmaka) dala je slične rezultate.

2 Glavni metabolit sofosbuvira u cirkulaciji.

3 Studija je sprovedena uz dodatnih 100 mg voksilaprevira da bi se postigla izlaganja voksilapreviru koja se očekuju kod pacijenata inficiranih HCV-om.

Trudnoća

Opsežni podaci o trudnicama (više od 1000 ishoda trudnoća) ne ukazuju na malformacije ili fetalnu/neonatalnu toksičnost povezanu sa emtricitabinom i tenofovirdizoproksilom. Ispitivanja

emtricitabina i tenofovirdizoproksila na životinjama ne ukazuju na reproduktivnu toksičnost (videti odeljak 5.3). Stoga se za vreme trudnoće može razmotriti primena leka Gilestra Duo ako je to potrebno.

Dojenje

Dokazano je da se emtricitabin i tenofovir izlučuju u majčino mleko. Nema dovoljno podataka o učincima emtricitabina i tenofovira na novorođenčad/odojčad. Zbog toga se lek Gilestra Duo ne treba primenjivati tokom dojenja.

Kao opšte pravilo, preporučuje se da žene inficirane HIV-om ne doje svoju decu ni pod kojim okolnostima, kako bi se izbegao prenos virusa HIV-a na odojče.

Plodnost

Nema dostupnih podataka o dejstvu leka Gilestra Duo na plodnost kod ljudi. Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na štetne efekte emtricitabina ili tenofovirdizoproksila na plodnost.

Uticaj ovog leka na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja vozilima i rukovanja mašinama nije ispitivan. Ipak, pacijente treba obavestiti da je tokom terapije emtricitabinom i tenofovirdizoproksilom prijavljivana vrtoglavica.

Sažetak bezbednosnog profila

Infekcija izazvana virusom HIV-1: U otvorenom, randomiziranom kliničkom ispitivanju kod odraslih (GS-01-934), najčešće zabeležene neželjene reakcije za koje se smatra da su moguće ili verovatno povezane sa emtricitabinom i/ili tenofovirdizoproksilom, bile su mučnina (12%) i proliv (7%) (videti odeljak 5.1). Bezbednosni profil emtricitabina i tenofovirdizoproksila u tom ispitivanju odgovarao je prethodnom iskustvu kada se svaki od tih lekova primjenjivao sa drugim antiretrovirusnim lekovima.

Preekspoziciona profilaksa: U dve randomizovane, placebo kontrolisane studije (iPrEx, Partners PrEP) u kojima je 2830 odraslih koji nisu inficirani virusom HIV-1 primalo lek Gilestra Duo jednom dnevno kao preekspozicionu profilaksu, nisu zabeležene nove neželjene reakcije na lek Gilestra Duo. Pacijenti su praćeni sa medijanom od 71 nedelje, odnosno 87 nedelja. Najčešća neželjena reakcija prijavljena u grupi koja je primala lek Gilestra Duo u iPrEx studiji bila je glavobolja (1%).

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Neželjene reakcije za koje se na temelju kliničkih ispitivanja i iskustava nakon stavljanja leka u promet smatra da su barem moguće povezane sa lečenjem komponentama leka Gilestra Duo, navedene su u nastavku u Tabeli 3 po klasama sistema organa i učestalosti. Unutar svake kategorije učestalosti, neželjene reakcije su prikazane prema opadajućem redosledu ozbiljnosti. Učestalost je definisana kao veoma često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 do < 1/10), povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100) ili retko (≥ 1/10000 do

< 1/1000).

Tabela 3: Tablelarni prikaz neželjenih reakcija povezanih sa pojedinačnim komponentama leka Gilestra Duo na osnovu kliničkih ispitivanja i postmarketinškog iskustva

• Ova neželjena reakcija može nastati kao posledica proksimalne bubrežne tubulopatije. Ne smatra se da je uzročno povezana sa tenofovirdizoproksilom ako tubulopatija nije prisutna.
• Anemija je bila česta, a promena boje kože (povećana pigmentacija) veoma česta kad se emtricitabin primjenjivao kod pedijatrijskih pacijenata.
• Ova neželjena reakcija utvrđena kroz postmarketinško praćenje, ali nije primećena u randomizovanim, kontrolisanim kliničkim ispitivanjima kod odraslih ili pedijatrijskih pacijenata sa HIV-om za emtricitabin ili u randomizovanim kliničkim ispitivanjima ili u programu proširenog pristupa tenofovirdizoproksilu za tenofovirdizoproksil. Kategorija učestalosti procenjena je iz statističkog proračuna na temelju ukupnog broja pacijenata izloženih emtricitabinu u randomizovanim, kontrolisanim kliničkim ispitivanjima (n=1563) ili tenofovirdizoproksilu u randomizovanim, kontrolisanim kliničkim ispitivanjima ili u programu proširenog pristupa (n=7319).

Opis odabranih neželjenih reakcija

Oštećenje funkcije bubrega: lek Gilestra Duo može da uzrokuje oštećenje bubrega, preporučuje se praćenje funkcije bubrega (videti odeljak 4.4). Proksimalna bubrežna tubulopatija generalno se povukla ili poboljšala nakon prekida terapije tenofovirdizoproksilom. Međutim, kod nekih pacijenata inficiranih virusom HIV-1, smanjenje klirensa kreatinina se nije potpuno rešilo i pored prekidu terapije tenofovirdizoproksilom. Pacijenti sa rizikom od oštećenja funkcije bubrega (kao što su pacijenti sa već postojećim renalnim faktorima rizika, uznapredovalom HIV bolešću ili pacijenti koji istovremeno primaju nefrotoksične lekove) pod povećanim su rizikom od nepotpunog oporavka funkcije bubrega uprkos prekidu terapije tenofovirdizoproksilfom (videti odeljak 4.4).

Laktatna acidoza: prijavljeni su slučajevi laktatne acidoze pri primeni samo tenofovirdizoproksila ili kombinacije sa drugim antiretrovirusnim agensima.Pacijenti sa predisponirajućim faktorima kao što su pacijenti sa dekompenzovanim oboljenjem jetre ili pacijenti koji istovremeno primaju lekove za koje je poznato da indukuju laktatnu acidozu imaju povećan rizik za javljanje teške laktatne acidoze tokom lečenja tenofovirdizoproksilom, uključujući i smrtni ishod.

Metabolički parametri: Tokom antiretrovirusne terapije mogu da se povećaju telesna masa i koncentracije lipida i glukozeu krvi (videti odeljak 4.4).

Sindrom imunske reaktivacije: Kod pacijenata inficiranih HIV-om sa teškom imunodeficijencijom u trenutku otpočinjanja CART-a može nastati inflamatorna reakcija na asimptomatske ili rezidualne oportunističke infekcije. Autoimuni poremećaji (poput Graves-ove bolesti i autoimunog hepatitisa) takođe su zabeleženi; međutim, prijavljeno vreme do početka javljanja poremećaja više varira i ti događaji mogu se pojaviti mnogo meseci nakon započinjanja lečenja (videti odeljak 4.4).

Osteonekroza: Zabeleženi su slučajevi osteonekroze, pogotovo kod pacijenata sa generalno prihvaćenim faktorima rizika, uznapredovalim HIV oboljenjem ili dugotrajnom izloženošću CART-u. Učestalost nije poznata (videti odeljak 4.4).

Pedijatrijska populacija

Procena neželjenih reakcija povezanih sa emtricitabinom zasniva se na iskustvu iz tri pedijatrijske studije (n = 169), u kojima su prethodno nelečeni (n = 123) i prethodno lečeni (n = 46) pedijatrijski pacijenti inficirani HIV-om uzrasta od 4 meseca do 18 godina primali emtricitabin u kombinaciji sa drugim antiretrovirusnim lekovima. Pored neželjenih reakcija prijavljenih kod odraslih, anemija (9,5%) i promena boje kože (31,8%) javili su se češće u kliničkim ispitivanjima kod

pedijatrijskih pacijenata nego kod odraslih (videti odeljak 4.8, „Tabelarni prikaz neželjenih reakcija“).

Procena neželjenih reakcija povezanih sa tenofovirdizoproksilom zasniva se na dva randomizovana ispitivanja (studije GS-US-104-0321 i GS-US-104-0352) kod 184 HIV-1 inficirana pedijatrijska pacijenta (uzrasta od 2 do < 18 godina) koji su primali tenofovirdizoproksil (n = 93) ili placebo/aktivni komparator (n = 91) u kombinaciji sa drugim antiretrovirusnim lekovima u periodu od 48 nedelja (videti odeljak 5.1). Neželjene reakcije uočene kod pedijatrijskih pacijenata koji su primali terapiju tenofovirdizoproksilom bile su konzistentne sa neželjenim reakcijama uočenim u kliničkim studijama tenofovirdizoproksilom kod odraslih (videti odeljke 4.8, „Tabelarni prikaz neželjenih reakcija“ i 5.1).

Smanjenja BMD-a su prijavljena kod pedijatrijskih pacijenata. Kod adolescenata (uzrasta 12 do < 18 godina) inficiranih virusom HIV-1, Z-skorovi BMD-a uočeni kod ispitanika koji su primali tenofovirdizoproksil bili su manji nego oni uočeni kod ispitanika koji su primali placebo. Kod dece (uzrasta 2 do 15 godina) inficirane virusom HIV-1, Z-skorovi BMD-a uočeni kod ispitanika koji su prešli na tenofovirdizoproksil bili su manji nego oni uočeni kod ispitanika koji su ostali na režimu koji sadrži stavudin ili zidovudin (videti odeljke 4.4 i 5.1).

U studiji GS-US-104-0352, 89 pedijatrijskih pacijenata srednjeg uzrasta od 7 godina (raspon: 2 do 15 godina) inficiranih virusom HIV-1 bili su izloženi tenofovirdizoproksilu tokom perioda sa srednjim trajanjem od 331 nedelje. Osam od 89 pacijenata (9,0%) prestalo je sa uzimanjem ispitivanog leka zbog renalnih neželjenih događaja. Petoro ispitanika (5,6%) je imalo laboratorijske nalaze koji klinički odgovaraju proksimalnoj renalnoj tubulopatiji, od čega je njih 4 prekinulo terapiju tenofovirdizoproksilom. Sedmoro pacijenata je imalo procenjene vrednosti brzine glomerularne filtracije (GFR) između 70 i 90 mL/min/1,73 m2. Među njima, kod 3 pacijenta se javilo klinički značajno smanjenje procenjene GFR tokom terapije, koja se poboljšala nakon prekida terapije tenofovirdizoproksilom.

Druge posebne populacije

Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega: Kako tenofovirdizoproksil može prouzrokovati bubrežnu toksičnost, preporučuje se pažljivo praćenje funkcije bubrega kod svih odraslih osoba sa oštećenjem funkcije bubrega koji primenjuju lek Gilestra Duo (videti odeljke 4.2, 4.4 i 5.2). Primena leka Gilestra Duo se ne preporučuje kod osoba mlađih od 18 godina sa oštećenom funkcijom bubrega (videti odeljke 4.2 i 4.4).

Pacijenti istovremeno inficirani HIV/HBV-om ili HCV-om: U ispitivanju GS-01-934 samo je ograničeni broj pacijenata bio istovremeno inficiran HBV-om (n=13) ili HCV-om (n=26). Profil neželjenih reakcija emtricitabina i tenofovirdizoproksila kod pacijenata sa istovremenom infekcijom HIV/HBV ili HIV/HCV bio je sličan profilu koji je zapažen kod pacijenata zaraženih virusom HIV-a bez istovremene druge infekcije. Međutim, kao što se u toj populaciji pacijenata moglo očekivati, povećanje vrednosti AST i ALT bilo je češće nego u opštoj populaciji zaraženoj virusom HIV-a.

Egzacerbacije hepatitisa nakon prekida lečenja: Kod pacijenata inficiranih virusom HBV, klinički i laboratorijski dokazi hepatitisa su se javili nakon prekida lečenja (videti odeljak 4.4).

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

U slučaju predoziranja osoba mora biti pod nadzorom zbog otkrivanja znakova toksičnosti (videti odeljak 4.8)

i ukoliko je potrebno, treba primeniti standardnu suportivnu terapiju.

Hemodijalizom se može ukloniti do 30% doze emtricitabina i približno 10% doze tenofovira. Nije poznato mogu li se emtricitabin ili tenofovir ukloniti peritonealnom dijalizom.

Farmakoterapijska grupa: antivirusni lekovi za sistemsku primenu; antivirusni lekovi za terapijuHIV infekcija, kombinacije.

ATC šifra: J05AR03 Mehanizam dejstva

Emtricitabin je nukleozidni analog citidina. Tenofovirdizoproksil pretvara se in vivo u tenofovir, nukleozidni monofosfatni (nukleotidni) analog adenozin monofosfata. I emtricitabin i tenofovir imaju aktivnost koja je specifična za virus humane imunodeficijencije (HIV-1 i HIV-2) i virus hepatitisa B.

Ćelijski enzimi fosforilišu emtricitabin i tenofovir u emtricitabin-trifosfat odnosno tenofovir-difosfat. Ispitivanja in vitro pokazala su da se i emtricitabin i tenofovir mogu potpuno fosforilisati kada se zajedno kombinuju unutar ćelija. Emtricitabin-trifosfat i tenofovir-difosfat kompetitivno inhibiraju HIV-1 reverznu transkriptazu, što dovodi do prekida lanca DNK.

I emtricitabin-trifosfat i tenofovir-difosfat slabi su inhibitori DNK polimeraze sisara, i nisu postojali dokazi o toksičnosti za mitohondrije in vitro i in vivo.

Antivirusno delovanje in vitro

Sinergističko antivirusno delovanje zapaženo je pri kombinaciji emtricitabina i tenofovira in vitro. Aditivni do sinergistički učinci opaženi su u ispitivanjima kombinacije sa inhibitorima proteaze i sa nukleozidnim i ne-nukleozidnim analozima inhibitorima reverzne transkriptaze HIV-a.

Rezistencija

In vitro: Rezistencija je bila opažena in vitro i kod nekih pacijenata inficiranih virusom HIV-1, zbog razvoja mutacije M184V/I uz emtricitabin ili mutacije K65R uz tenofovir. Virusi rezistentni na

emtricitabin sa mutacijom M184V/I bili su unakrsno rezistentni na lamivudin, ali su zadržali osetljivost na didanozin, stavudin, tenofovir i zidovudin. Mutacija K65R može se takođe izazvati sa abakavirom ili didanozinom, a rezultira smanjenom osetljivošću na ove lekove i na lamivudin, emtricitabin i tenofovir. Tenofovir dizoproksil potrebno je izbegavati kod pacijenata sa HIV-1 koji nose mutaciju K65R. Uz to, tenofovirom je izdvojena K70E supstitucija u HIV-1 reverznoj transkriptazi što rezultira blagim smanjenjem osetljivosti na abakavir, emtricitabin, lamivudin i tenofovir.

Pacijenti kod kojih je HIV-1 izražavao tri ili više mutacija povezanih sa analogom timidina (TAMs; engl. thymidine-analoque associated mutations), koje su uključivale bilo M41L ili L210W mutaciju reverzne transkriptaze, pokazali su smanjenu osetljivost na tenofovirdizoproksil.

In vivo lečenje infekcije virusom HIV-1: U otvorenom, randomizovanom kliničkom ispitivanju (GS-01- 934) na pacijentima koji ranije nisu bili lečeni antiretrovirusnim lekovima, sprovedeno je određivanje genotipa na plazmatskim izolatima HIV-1 od svih pacijenata sa potvrđenim HIV RNK > 400 kopija/mL u 48., 96. ili 144. nedelji ili u vreme prevremenog prekida primene ispitivanog leka. Počevši od 144. nedelje:

• Mutacija M184V/I razvila se u 2/19 (10,5%) izolata analiziranih kod pacijenata iz grupe emtricitabin/tenofovirdizoproksil/efavirenz, kao i u 10/29 (34,5%) izolata analiziranih kod pacijenata iz grupe je primala lamivudin/zidovudin/efavirenz (p-vrednost < 0,05, Fisher-ov egzaktni test koji poredi grupu koja je primala emtricitabin+tenofovirdizoproksil sa grupom lamivudin/zidovudin među svim ispitanicima).
• Nijedan analizirani virus nije sadržao mutaciju K65R ili K70E.
• Genotipska rezistencija na efavirenz, prevashodno mutacija K103N, razvila se kod virusa u 13/19 (68%) pacijenata u grupi sa emtricitabin/tenofovirdizoproksil/efavirenz, kao i kod virusa u 21/29 (72%) pacijenata u komparativnoj grupi.

In vivo – preekspoziciona profilaksa: Uzorci plazme ispitanika koji nisu bili inficirani virusom HIV-1 iz 2 kliničke studije, iPrEx i Partners PrEP, analizirani su na 4 varijante virusa HIV-1 sa ekspresijom supstitucije aminokiselina (tj. K65R, K70E, M184V i M184I) koje potencijalno nose rezistenciju na tenofovir ili emtricitabin.U kliničkoj studiji iPrEx nisu bile otkrivene varijante virusa HIV-1 sa ekspresijom K65R, K70E, M184V ili M184I u vreme serokonverzije kod ispitanika koji su se inficirali virusom HIV-1 nakon uključivanja u studiju. Kod 3 od 10 ispitanika koji su pri uključenju u studiju imali akutnu infekciju virusom HIV, mutacije M184I i M184V bile su otkrivene u virusu HIV-a kod 2 od 2 ispitanika u grupi koja je primala lek Gilestra Duo i kod 1 od 8 ispitanika u grupi koja je primala placebo.

U kliničkoj studiji Partners PrEP, nisu bile otkrivene varijante virusa HIV-1 sa ekspresijom K65R, K70E, M184Vili M184I u vreme serokonverzije među ispitanicima koji su se inficirali virusom HIV-1 tokom studije. Kod 2 od 14 ispitanika koji su imali akutnu HIV-infekciju pri uključenju u studiju, mutacija K65R bila je otkrivena u HIV- u kod 1 od 5 ispitanika u grupi koja je primala tenofovirdizoproksil u dozi od 245 mg, a mutacija M184V (povezana sa rezistencijom na emtricitabin) bila je otkrivena u HIV-u kod 1 od 3 ispitanika u grupi koja je primala lek Gilestra Duo.

Klinički podaci:

Lečenje infekcije virusom HIV-1: U otvorenom randomiziranom kliničkom ispitivanju (GS-01-934), pacijenti inficirani virusom HIV-1 koji pre nisu bili lečeni antiretrovirusnom terapijom primali su emtricitabin, tenofovirdizoproksil i efavirenz (n=255) jednom dnevno, ili fiksnu kombinaciju lamivudina i zidovudina dva puta dnevno i efavirenz jednom dnevno (n=254). Pacijentima u grupi emtricitabin i tenofovirdizoproksil davana je kombinacija emtricitabin/tenofovirdizoproksil i efavirenz od 96. do 144.

nedelje. Na početku su randomizovane grupe imale sličanu srednju vrednost HIV-1 RNK u plazmi (5,02 i 5,00 log10 kopija/mL) i broj CD4 ćelija (233 i 241 ćelija/mm3).

Primarni parametar praćenja efikasnosti u ovoj studiji bio je postizanje i održavanje potvrđene HIV-1 RNK koncentracije < 400 kopija/mL tokom 48 nedelja. Sekundarne analize efikasnosti tokom 144 nedelja uključivale udeo pacijenata sa HIV-1 RNK koncentracijama < 400 ili < 50 kopija/mL i promenu broja CD4 ćelija u odnosu na početnu vrednost.

Podaci primarnog parametra praćenja efikasnosti nakon 48 nedelja pokazali su da je kombinacija emtricitabina, tenofovirdizoproksila i efavirenza imala veće antivirusno dejstvo u poredjenju sa fiksnom kombinacijom lamivudina i zidovudina sa efavirenzom, kako je pokazano u Tabeli 4. Podaci sekundarnog parametra praćenja efikasnosti nakon 144 nedelje takođe su prikazani u Tabeli 4.

Tabela 4: Podaci o efikasnosti u 48. i 144. nedelji iz studije GS-01-934 u kojoj su emtricitabin, tenofovirdizoproksil i efavirenz primenjivani kod pacijenata sa HIV-1 infekcijom, koji ranije nisu bili lečeni antiretrovirusnom terapijom

* Pacijenti koji su primali emtricitabin, tenofovirdizoproksil i efavirenz, dobijali su kombinaciju emtricitabin i tenofovirdizoproksil plus efavirenz od 96. do 144. nedelje.

** p-vrednost zasnovana na Cochran-Mantel-Haenszel-ovom testu stratifikovana prema početnom broju CD4 ćelija TLOVR (engl. Time to Loss of Virologic Response, TLOVR)= vreme do gubitka virološkog odgovora

a: Van Elteren-ov test

U randomiziranom kliničkom ispitivanju (M02-418) 190 odraslih osoba, koje ranije nisu primale antiretrovirusnu terapiju, takođe je bilo lečeno jedanput na dan emtricitabinom i tenofovirdizoproksilom u kombinaciji sa lopinavirom/ritonavirom davanoj jednom ili dvaput dnevno. U 48. nedelji je 70% odnosno

64% pacijenata pokazalo HIV-1 RNK < 50 kopija/mL uz režim doziranja lopinavira/ritonavira jednom odnosno dvaput dnevno.

Srednje promene broja CD4 ćelija od početne vrednosti bile su +185 ćelija/mm3 odnosno +196 ćelija/mm3 jednom odnosno dvaput na dan.

Ograničeno kliničko iskustvo kod pacijenata koji su bili istovremeno inficirani sa HIV-om i HBV-om, navodi na zaključak da lečenje emtricitabinom ili tenofovirdioproksilom u kombinovanoj antiretrovirusnoj terapiji, u cilju kontrolisanja infekcije HIV-om, takođe rezultira smanjenjem HBV DNK (smanjenje od 3 log10 odnosno smanjenje od 4 do 5 log10) (videti odeljak 4.4). Preekspoziciona profilaksa: U studiji iPrEx (CO-US-104-0288) ispitivana je primena leka Gilestra Duo ili placeba kod 2499 muškaraca (ili transrodnih žena) koji nisu inficirani virusom HIV-1, koji su imali polne odnose sa muškarcima i za koje se smatralo da imaju visok rizik od HIV infekcije. Ispitanici su bili praćeni tokom 4237 osoba-godina. Početne karakteristike su prikazane u Tabeli 5.

Tabela 5: Ispitivana populacija u studiji CO-US-104-0288 (iPrEx)

URAI (engl. Unprotected receptive anal intercourse) = nezaštićeni receptivni analni polni odnos

Učestalost serokonverzije HIV-a kod svih ispitanika i u podgrupi koja je prijavila nezaštićeni receptivni analni polni odnos prikazani su u Tabeli 6. Efikasnost je bila u snažnoj korelaciji sa pridržavanjem terapije, što je procenjivano određivanjem koncentracije leka u plazmi ili intracelularno u okviru jedne case-control studije (Tabela 7).

Tabela 6: Efikasnost u studiji CO-US-104-0288 (iPrEx)

a P-vrednosti prema log-rang testu. P-vrednosti za URAI odnose se na nultu hipotezu da se efikasnost razlikuje između podgrupa (URAI,bez URAI).

b Relativno smanjenje rizika izračunato za mITT na osnovu incidentne serokonverzije, tj. one koja je nastupila u periodu nakon početka studije do prve kontrole nakon početka lečenja (približno 1 mesec nakon poslednjeg izdavanja ispitivanog leka).

Tabela 7: Efikasnost i pridržavanje terapije u studiji CO-US-104-0288 (iPrEx, usklađena case- control analiza)

a Smanjenje relativnog rizika izračunato po incidentnoj serokonverziji (nakon početka studije) iz dvostruko slepog perioda terapije i tokom 8-nedeljnog perioda praćenja. Merljive koncentracije TDF-DP-a u plazmi ili intracelularno bile su procenjivane samo u uzorcima ispitanika randomizovanih u grupu koja je primala kombinaciju emtricitabin/tenofovirdizoproksil.

U kliničkoj studiji Partners PrEP (CO-US-104-0380) ispitivan je lek emtricitabin/tenofovirdizoproksil, tenofovirdizoproksil u dozi od 245mg ili placebo kod 4758 ispitanika koji nisu bili inficirani virusom HIV-1 iz Kenije ili Ugande koji su bili u heteroseksualnom odnosu sa partnerom drugačijeg serološkog statusa. Ispitanici su bili praćeni tokom 7830 osoba-godina. Početne karakteristike su prikazane u Tabeli 8.

Tabela 8: Ispitivana populacija u studiji CO-US-104-0380 (Partners PrEP)

Učestalost serokonverzije HIV-a prikazana je u Tabeli 9. Stopa serokonverzije HIV-1 kod muškaraca iznosila je0,24/100 osoba-godina izloženosti kombinaciji emtricitabin/tenofovirdizoproksil, a stopa serokonverzije HIV-a kod žena iznosila je 0,95/100 osoba-godina izloženosti kombinaciji emtricitabin/tenofovirdizoproksil. Efikasnost je bila u snažnoj korelaciji sa pridržavanjem terapije, kako je procenjeno određivanjem koncentracije leka u plazmi ili intracelularno, i bila je viša među ispitanicima u podstudiji koji su aktivno savetovani o pridržavanju terapije, kako je prikazano u Tabeli 10.

Tabela 9: Efikasnost u studiji CO-US-104-0380 (Partners PrEP)

a Smanjenje relativnog rizika izračunato za mITT kohortu na incidentne serokonverzije (nakon početka studije). Ispitivane grupe bile su poređene sa grupom koja je primala placebo.

Tabela 10: Efikasnost i pridržavanje terapije u studiji CO-US-104-0380 (Partners PrEP)

a ‘Slučaj’ = osoba sa serokonverzijom HIV-a; ‘Kohorta’ = 100 nasumično izabranih ispitanika iz grupe koja je primala tenofovirdizoproksil u dozi od 245 mg i grupe koja je primala lek emtricitabin/tenofovirdizoproksil. Merljive koncentracije tenofovira u plazmi bile su ispitivanesamo u uzorcima, ,slučajeva’ i ,kohorte’ uzetih od ispitanika randomizovanih ili u grupi koja je primala tenofovirdizoproksil u dozi od 245 mg ili u grupu koja je primala kombinaciju emtricitabin/ tenofovirdizoproksil.

b Kod ispitanika u podstudiji aktivno je praćeno pridržavanje terapije, npr. putem nenajavljenih kućnih poseta i brojanja tableta, i savetovanja radi poboljšanja saradnje u uzimanju ispitivanog leka.

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost primene leka Gliestra Duo kod dece mlađe od 12 godina nisu utvrđene.

Lečenje infekcije virusom HIV-1 kod pedijatrijske populacije

Nisu sprovedene kliničke studije sa lekom Gilestra Duo u pedijatrijskoj populaciji inficranoj virusom

HIV-1.

Klinička efikasnost i bezbednost leka Gilestra Duo ustanovljeni su u studijama sprovedenim sa emtricitabinom i tenofovirdizoproksilom kao pojedinačnim lekovima.

Studije sa emtricitabinom

Kod odojčadi i dece starije od 4 meseca, većina pacijenata koji su primali emtricitabin postigla je ili održala potpunu supresiju plazmatske HIV-1 RNK u periodu od 48 nedelja (89% je postiglo ≤ 400 kopija/mL, a 77% je postiglo ≤ 50 kopija/mL).

Studije sa tenofovirdizoproksilom

U studiji GS-US-104-0321, 87 prethodno lečenih pacijenata uzrasta 12 do < 18 godina inficiranih virusom HIV-1 primalo je tenofovirdizoproksil (n = 45) ili placebo (n = 42) u kombinaciji sa optimizovanom osnovnom terapijom (engl. optimised background regimen, OBR) tokom 48 nedelja. Zbog ograničenja studije, korist od tenofovirdizoproksila u odnosu na placebo nije dokazana na osnovu koncentracije HIV-1 RNK u plazmi u 24. nedelji. Međutim, korist za adolescentsku populaciju se očekuje na osnovu ekstrapolacije podataka za odrasle i komparativnih farmakokinetičkih podataka (videti odeljak 5.2).

Kod pacijenata koji su primali tenofovirdizoproksil ili placebo, početna srednja Z-vrednost BMD-a u području lumbalne kičme bila je -1,004 i -0,809, a početna srednja Z-vrednost ukupnog BMD-a bila je

-0,866, odnosno - 0,584. Srednje vrednosti promene u 48. nedelji (kraj dvostruko slepe faze) bile su - 0,215, odnosno -0,165 u Z- vrednosti BMD-a u području lumbalne kičme i -0,254, odnosno -0,179 u Z- vrednosti ukupnog BMD-a u grupi koja je primala tenofovirdizoproksil, odnosno placebo. Srednja vrednost stope povećanja BMD-a bila je manja u grupi koja je dobijala tenofovirdizoproksil u poređenju sa grupom koja je primala placebo. U 48. nedelji šestoro adolescenata u grupi koja je dobijala tenofovirdizoproksil i jedan adolescent u grupi koja je dobijala placebo imali su značajan gubitak BMD-a u području lumbalne kičme (definisano kao gubitak od > 4%). Kod 28 pacijenata koji su primali tenofovirdizoproksil tokom 96 nedelja, Z-vrednosti BMD-a u području lumbalne kičme su smanjene za - 0,341, a vrednosti za celo telo za -0,458.

U studiji GS-US-104-0352, 97 prethodno lečenih pacijenata uzrasta 2 do < 12 godina sa stabilnom supresijom virusa, lečenih lekovima koji sadrže stavudin ili zidovudin, randomizovano je u grupu u kojoj je tenofovirdizoproksil zamenio stavudin ili zidovudin (n = 48) ili u grupu koja je nastavila da prima svoje prvobitne lekove (n = 49) tokom 48 nedelja. U 48. nedelji, 83% pacijenata u grupi koja je dobijala tenofovirdizoproksil i 92% pacijenata u grupi koja je dobijala stavudin ili zidovudin imalo je koncentracije HIV-1RNK < 400 kopija/mL. Razlika u udelu pacijenata koji su održali < 400 kopija/mL u 48. nedelji uglavnom je posledica većeg broja odustajanja u grupi koja je dobijala tenofovirdizoproksil. Kada su isključeni podaci koji su nedostajali, 91% pacijenata u grupi koja je dobijala tenofovirdizoproksil i 94% pacijenata u grupi koja je dobijala stavudin ili zidovudin imalo je koncentracije HIV-1 RNK < 400 kopija/mL u 48. nedelji.

Kod pedijatrijskih pacijenata prijavljena su smanjenja BMD-a. Kod pacijenata koji su dobijali tenofovirdizoproksil, odnosno stavudin ili zidovudin, početna srednja Z-vrednost BMD-a u području lumbalne kičme bila je -1,034 odnosno -0,498, a ukupnog BMD-a za celo telo -0,471, odnosno -0,386. Srednje vrednosti promene u 48. nedelji (kraj randomizovane faze) bile su 0,032 odnosno 0,087 u Z- vrednostima BMD-a u području lumbalne kičme i -0,184 odnosno -0,027 u Z-vrednostima ukupnog BMD-a celog tela za grupu koja je primala tenofovirdizoproksil, odnosno grupu koja je primala stavudin ili zidovudin. U 48. nedelji, srednja vrednost stope povećanja BMD-a u području lumbalne kičme u grupi koja je primala tenofovirdizoproksil bila je slična onoj u grupi koja je dobijala stavudin ili zidovudin. Ukupno povećanje BMD-a bilo je manje u grupi koja je primala tenofovirdizoproksil

nego u grupi koja je primala stavudin ili zidovudin. Jedan ispitanik iz grupe lečene tenofovirdizoproksilom (nijedan ispitanik iz grupe lečene stavudinom ili zidovudinom) imao je značajan (> 4%) gubitak BMD-a u području lumbalne kičme u 48. nedelji. Kod 64 ispitanika koji su primali tenofovirdizoproksil tokom 96 nedelja Z-vrednosti BMD-a smanjile su se za -0,012 u području lumbalne kičme, a Z-vrednosti BMD-a celog tela smanjile su se za -0,338. Z-vrednosti BMD-a nisu prilagođene u odnosu na visinu i masu.

U studiji GS-US-104-0352, 8 od 89 pedijatrijskih pacijenata (9,0%) izloženih tenofovirdizoproksilu prekinulo je uzimanje ispitivanog leka zbog neželjenih događaja povezanih sa bubrezima. Petoro ispitanika (5,6%) je imalo laboratorijske nalaze koji klinički odgovaraju proksimalnoj renalnoj tubulopatiji, od kojih je njih 4 prekinulo lečenje tenofovirdizoproksilom (medijana izlaganja tenofovirdizoproksilu: 331 nedelja).

Preekspoziciona profilaksa u pedijatrijskoj populaciji

Očekuje se da su efikasnost i bezbednost primene leka Gilestra Duo za preekspozicionu profilaksu kod adolescenata koji se pridržavaju rasporeda dnevnog doziranja slične onima kod odraslih sa istim nivoom pridržavanja doziranja. Potencijalni efekti na bubrege i kosti kod dugotrajne primene leka Gilestra Duo za preekspozicionu profilaksu kod adolescenata nisu poznati (videti odeljak 4.4).

Resorpcija

Bioekvivalentnost jedne film tablete kombinacije emtricitabin i tenofovirdizoproksil sa jednom tvrdom kapsulom emtricitabina od 200 mg i jednom film tabletom tenofovirdizoproksila od 245 mg, utvrđena je nakon primene jedne doze kod zdravih ispitanika natašte. Nakon peroralne primene leka Gilestra Duo kod zdravih ispitanika, emtricitabin i tenofovirdizoproksil se brzo resorbuju, a tenofovirdizoproksil se pretvara u tenofovir. Maksimalne koncentracije emtricitabina i tenofovira zapažaju se u serumu unutar 0,5 do 3,0 h od doziranja natašte. Uzimanje leka sa hranom rezultiralo je odlaganjem od približno tri četvrtine sata u postizanju maksimalnih koncentracija tenofovira i porastom vrednosti PIK i Cmax za tenofovir od približno 35% odnosno 15%, kada je lek uziman sa obrokom bogatim mastima ili sa laganim obrokom, u poređenju sa uzimanjem natašte. Da bi se optimizirala resorpcija tenofovira, preporučuje se da se lek Gilestra Duo uzima sa hranom.

Distribucija

Nakon intravenske primene volumen distribucije emtricitabina i tenofovira bio je približno 1,4 L/kg odnosno 800 mL/kg. Nakon peroralne primene emtricitabina illi tenofovir dizoproksila, emtricitabin i tenofovir se široko distribuiraju u organizmu. In vitro vezivanje emtricitabina za humane plazmatske proteine bilo je < 4% i nije zavisilo od koncentracije u rasponu od 0,02 do 200 mikrograma/mL. In vitro vezivanje tenofovira za proteine plazme ili seruma bilo je manje od 0,7 odnosno 7,2%, u opsegu koncentracija tenofovira od 0,01 do 25 mikrograma/mL.

Biotransformacija

Metabolizam emtricitabina je ograničen. Biotransformacija emtricitabina uključuje oksidaciju tiolnog dela molekule pri čemu nastaju 3'-sulfoksid diastereoizomeri (oko 9% doze), i konjugaciju sa glukuronskom kiselinom, pri čemu nastaje 2'-O-glukuronid (oko 4% doze). In vitro ispitivanja pokazala su da ni tenofovirdizoproksil ni tenofovir nisu supstrati za CYP450 enzime. Ni emtricitabin ni tenofovir in vitro nisu inhibirali metabolizam lekova koji je posredovan bilo kojim od glavnih humanih izoformi humanog CYP450 uključenih u biotransformaciju lekova. Takođe, emtricitabin nije inhibirao uridin-5'- difosfoglukuronil transferazu, enzim koji je odgovoran za glukuronidaciju.

Eliminacija

Emtricitabin se prvenstveno izlučuje preko bubrega pri čemu je ukupna doza zastupljena u urinu (oko 86%) i fecesu (oko 14%). Trinaest procenata doze emtricitabina nađeno je u urinu u vidu tri metabolita. Sistemski klirens emtricitabina u proseku je iznosio 307 mL/min. Nakon oralne primene, poluvreme eliminacije emtricitabina je oko 10 sati. Tenofovir se prvenstveno izlučuje preko bubrega kako filtracijom tako i aktivnim transportnim sistemom tubula pri čemu nakon intravenske primene približno oko 70-80% doze izluči u nepromijenjenom obliku urinom. Prividni klirens tenofovira je u proseku iznosio oko 307 mL/min. Procenjeno je da je bubrežni klirens oko 210 mL/min, što prelazi brzinu glomerularne filtracije. To ukazuje na činjenicu da je aktivna tubularna sekrecija važan deo eliminacije tenofovira. Nakon oralne primene, poluvreme eliminacije tenofovira iznosi približno 12 do 18 sati.

Starije osobe

Nisu sprovedena farmakokinetička ispitivanja emtricitabina ili tenofovira kod starijih osoba (starijih od 65 godina).

Pol

Farmakokinetika emtricitabina i tenofovira slične su kod pacijenata muškog i ženskog pola.

Etnička pripadnost

Nisu ustanovljene klinički značajne razlike u farmakokinetici emtricitabina vezane za etničku pripadnost. Farmakokinetika tenofovira (primennjena u obliku tenofovirdizoproksila) nije posebno ispitivana u grupama različite etničke pripadnosti.

Pedijatrijska populacija

Nisu sprovedene farmakokinetičke studije kod dece i adolescenata (mlađih od 18 godina). Farmakokinetika tenofovira u stanju dinamičke ravnoteže procenjivana je kod 8 adolescenata inficiranih virusom HIV-1 (uzrasta 12 do < 18 godina) telesne mase ≥ 35 kg i kod 23 deteta inficirana virusom HIV-1 uzrasta od 2 do < 12 godina. Izloženost tenofoviru postignuta kod ovih pacijenata koji su oralno primali dnevne doze od 245 mg tenofovirdizoproksila ili 6,5 mg/kg telesne mase tenofovirdizoproksila do maksimalne doze od 245 mg bila je slična izloženosti postignutoj kod odraslih koji su jednom dnevno primali doze od 245 mg tenovofirdizoproksila. Farmakokinetičke studije tenofovirdizoproksila nisu sprovedene kod dece mlađe od 2 godine. Uopšte uzev, farmakokinetika emtricitabina kod odojčadi, dece i adolescenata (starosti 4 meseca do 18 godina) slična je kao kod odraslih osoba.

Na osnovu sličnih izloženosti emtricitabinu i tenofoviru kod adolescenata i odraslih inficiranih virusom HIV-1 i sličnih izloženosti emtricitabinu i tenofoviru kod odraslih koji su inficirani i koji nisu inficirani virusom HIV-1, očekuje se da je farmakokinetika emtricitabina i tenofovira (primenjenog u obliku tenofovirdizoproksila) slična i kod adolescenata inficiranih virusom HIV-1 i kod onih koji nisu inficirani virusom HIV-1.

Oštećenje funkcije bubrega

Ograničeni farmakokinetički podaci dostupni su za emtricitabin i tenofovir nakon istovremene primene u okviru odvojenih preparata ili kao kombinovani lek kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega.

Farmakokinetički parametri određeni su uglavnom nakon primene jednokratnih doza od 200 mg emtricitabina ili 245 mg tenofovirdizoproksila kod ispitanika koji nisu bili inficirani virusom HIV-a, a imali su različiti stepen oštećenja funkcije bubrega. Stepen oštećenja funkcije bubrega definisan je prema početnom klirensu kreatinina (CrCl) (normalna funkcija bubrega kada je CrCl > 80 mL/min; blago oštećenje uz CrCl = 50-79 mL/min; umereno oštećenje uz CrCl = 30-49 mL/min i teško oštećenje funkcije bubrega kada je CrCl = 10-29 mL/min).

Prosečna vrednost (% koeficijenta varijacije, CV) izloženosti emtricitabinu povećala se sa 12 (25%) mikrograma•h/mL kod ispitanika sa normalnom funkcijom bubrega, na 20 (6%) mikrograma•h/mL, 25 (23%) mikrograma•h/mL i 34 (6%) mikrograma•h/mL, kod ispitanika sa blagim, umerenim, odnosno teškim oštećenjem funkcije bubrega.

Prosečna vrednost (% koeficijenta varijacije CV) izloženosti tenofoviru se povećala sa 2185 (12%) nanograma•h/mL kod pacijenata sa normalnom bubrežnom funkcijom, na 3064 (30%) nanograma•h/mL, 6009 (42%) nanograma•h/mL i 15 985 (45%) nanograma•h/mL kod ispitanika sa blagim, umerenim odnosno teškim oštećenjem funkcije bubrega.

Očekuje se da će produženi interval između doza za lek Gilestra Duo kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega dovesti do povečanja maksimalnih koncentracija u plazmi i manjih vrednosti Cmin u poredjenju sa pacijentima sa normalnom funkcijom bubrega.

Kod ispitanika u terminalnoj fazi oboljenja bubrega (engl. end-stage renal disease, ESRD) kojima je neophodna hemodijaliza, izloženost leku između dijaliza značajno se povećala tokom 72 sata na 53 (19%) mikrograma•h/mL emtricitabina, a tokom 48 sati na 42857 (29%) nanograma•h/mL za tenofovir.

Sprovedeno je malo kliničko ispitivanje da bi se procenila bezbednost primene, antivirusno delovanje i farmakokinetika tenofovirdizoproksila u kombinaciji sa emtricitabinom kod pacijenata koji su inficirani HIV-om i imaju oštećenje funkcije bubrega. Podgrupa pacijenata sa početnim klirensom kreatinina između 50 i 60 mL/min, koji su primali dozu jednom dnevno, imala je 2-4 puta povećanu izloženost tenofoviru i pogoršanje funkcije bubrega.

Nije ispitivana farmakokinetika emtricitabina i tenofovira (primenjenog u obliku tenofovirdizoproksila) kod pedijatrijskih pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega. Ne mogu se dati preporuke za doziranje kod pedijatrijskih pacijenata jer nema dovoljno podataka (videti odeljke 4.2 i 4.4).

Oštećenje funkcije jetre

Farmakokinetika leka Gilestra Duo nije ispitana kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre.

Farmakokinetika emtricitabina nije ispitana kod pacijenata koji nisu inficirani virusom HBV-a, a koji imaju različiti stepen hepatičke insuficijencije. Generalno je farmakokinetika emtricitabina kod osoba inficiranih virusom HBV-a bila slična farmakokinetici kod zdravih ispitanika i kod HIV-om inficiranih ispitanika.

Pojedinačna doza tenofovirdizoproksila od 245 mg primenjivana je kod ispitanika koji nisu inficirani HIV-om i sa različitim stepenom oštećenja funkcije jetre definisanim prema klasifikaciji Child-Pugh- Turcotte (CPT). Farmakokinetika tenofovira nije se bitno izmenila kod ispitanika sa oštećenjem funkcije jetre, što navodi na zaključak da kod tih ispitanika nije potrebno prilagođavati dozu. Kod zdravih ispitanika prosečne vrednosti (%CV) Cmax i PIK 0-∞ tenofovira bile su 223 (34,8%) nanograma/mL odnosno 2050 (50,8%) nanograma•h/mL, u poređenju sa 289 (46,0%) nanograma/mL i 2310 (43,5%) nanograma•h/mL kod ispitanika sa umerenim oštećenjem funkcije jetre, i 305 (24,8%) nanograma/mL i 2740 (44,0%) nanograma•h/mL kod ispitanika sa teškim oštećenjem funkcije jetre.

Emtricitabin: Pretklinički podaci o emtricitabinu ne ukazuju na posebne rizike po ljude na osnovu konvencionalnih ispitivanja farmakološke bezbednosti, toksičnosti ponovljenih doza i genotoksičnosti karcinogenog potencijala i toksičnosti po reprodukciju i razvoj.

Tenofovirdizoproksil: Pretkliničke studije bezbednosne farmakologije tenofovirdizoproksila ne ukazuju na poseban rizik za ljude. Studije toksičnosti ponovljenih doza sprovedene na pacovima, psima i majmunima pri nivoima izloženosti višim ili jednakim kliničkim nivoima izloženosti i sa mogućim značajem za kliničku upotrebu, uključuju toksičnost za bubrege i kosti i smanjenje koncentracije fosfata u serumu.

Toksičnost za kosti je ispoljena kroz osteomalaciju (kod majmuna) i smanjenje BMD-a (kod pacova i pasa). Kod mladih odraslih pacova i pasa toksičnost za kosti javila se pri izloženosti dozi ≥ 5 puta većoj od izloženosti kod pedijatrijskih ili odraslih pacijenata; toksičnost za kosti pojavila se kod mladih inficiranih majmuna pri vrlo visokim izloženostima nakon supkutanog doziranja (≥ 40 puta veća izloženost nego kod pacijenata). Nalazi studija na pacovima i majmunima su pokazali da postoji smanjenje intestinalne resorpcije fosfata sa mogućim sekundarnim smanjenjem gustine kostiju BMD-a, koje je povezano sa supstancom.

Studije genotoksičnosti su pokazale pozitivne rezultate u in vitro testu mišjeg limfoma, nepouzdane rezultate kod jednog soja korišćenog u Amesovom testu i slabo pozitivne rezultate UDS testa (test neplanirane DNK sinteze; engl. unscheduled DNA synthesis, UDS) na primarnim hepatocitima pacova. Međutim, rezultati su bili negativni na in vivo testu mikronukleusa na koštanoj srži miša.

U studijama oralne karcinogenosti na pacovima i miševima, uočena je mala incidenca duodenalnih tumora pri ekstremno visokim oralnim dozama kod miša. Mala je verovatnoća da ovi tumori mogu da budu od značaja kod ljudi.

Studije reproduktivne toksičnosti na pacovima i kunićima nisu pokazale efekte na parenje, plodnost, trudnoću ili razvoj fetusa. Ipak, tenofovirdizoproksil je smanjio indeks vitalnosti i telesnu masu mladunaca tokom studija peri- i postnatalne toksičnosti pri dozama koje su bile toksične za majku.

Kombinacija emtricitabina i tenofovirdizoproksila: Ispitivanja genotoksičnosti i toksičnosti ponovljenih doza u trajanju od jednog meseca ili manje sa kombinacijom tih aktivnih supstanci nisu pokazala egzacerbaciju toksikoloških efekata u poređenju sa ispitivanjima sprovedenim sa svakom od komponenata leka odvojeno.

Jezgro tablete:

Laktoza, monohidrat;

Celuloza, mikrokristalna (E460); Skrob, kukuruzni, preželatinizovan; Kroskarmeloza-natrijum; Magnezijum-stearat (E470b).

Film obloga:

Polivinil-alkohol (E1203); Titan-dioksid (E171); Makrogol 3350 (E1521); Talk (E553b);

Indigo Carmine Aluminium Lake (E132).

Nije primenjivo.

Rok upotrebe neotvorenog leka: 4 godine.

Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od vlage. Lek čuvati u dobro zatvorenoj boci.

Unutrasnje pakovanje je HDPE boca sa plastičnim (polipropilenskim) sigurnosnim zatvaračem za decu i sa plastičnim (HDPE) kanisterom unutar boce koji sadrži silika gel. Boca sadrži 30 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedna plastična boca sa 30 film tableta i Uputstvo za lek.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Lek Gilestra Duo sadrži dve aktivne supstance, emtricitabin i tenofovirdisoproksil. Obe ove aktivne supstance su antiretrovirusni lekovi koji se koriste za lečenje infekcije virusom HIV-a. Emtricitabin je nukleozidni inhibitor reverzne transkriptaze, a tenofovir je nukleotidni inhibitor reverzne transkriptaze. Ipak, oba su poznata kao nukleozidni inhibitori reverzne transkriptaze i deluju tako što ometaju normalnu funkciju enzima (reverzne transkriptaze) koji je ključan za reprodukciju virusa.

• Lek Gilestra Duo se primenjuje za lečenje infekcije virusom humane imunodeficijencije tipa 1 (HIV-1) kod odraslih.
• Takođe se koristi za lečenje infekcije virusom HIV-a kod adolescenata koji imaju od 12 godina do manje od 18 godina, koji imaju najmanje 35 kg, i već su lečeni drugim lekovima za HIV koji više nisu delotvorni ili koji su izazivali neželjena dejstva.
• Lek Gilestra Duo treba uvek koristiti u kombinaciji s drugim lekovima za lečenje HIV infekcije.
• Lek Gilestra Duo se može primenjivati umesto emtricitabina i tenofovirdisoproksila primenjivanih zasebno u istim dozama.

Ljudi koji su HIV pozitivni i dalje mogu preneti HIV drugima dok uzimaju ovaj lek, mada se rizik smanjuje efikasnom antiretrovirusnom terapijom. Posavetujte se sa lekarom o potrebnim merama predostrožnosti kako ne biste inficirali druge osobe.

Ovaj lek ne može izlečiti HIV infekciju. Tokom uzimanja leka Gilestra Duo i dalje možete dobiti infekcije ili druga oboljenja koja su udružena sa HIV infekcijom.

• Lek Gilestra Duo se takođe koristi za smanjenje rizika od dobijanja infekcije virusom HIV-1 kod odraslih i adolescenata uzrasta od 12 godina do manje od 18 godina, koji imaju najmanje 35 kg, kada se uzima svakog dana, zajedno sa sprovođenjem mera bezbednijeg polnog odnosa:

Videti odeljak 2 za listu mera zaštite od infekcije virusom HIV.

Lek Gilestra Duo ne smete uzimati za lečenje HIV-a ili za smanjenje rizika od dobijanja HIV-a:

• ukoliko ste alergični (preosetljivi) na emtricitabin, tenofovir, tenofovirdizoproksil ili bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6.).

Ukoliko se ovo odnosi na Vas, odmah obavestite Vašeg lekara.

Pre nego što uzmete lek Gilestra Duo za smanjenje rizika od dobijanja HIV-a:

Lek Gilestra Duo može samo da pomogne u smanjenju rizika od dobijanja HIV-a pre nego što se inficirate.

• Pre nego što počnete da uzimate lek Gilestra Duo radi smanjenja rizika od dobijanja infekcije HIV-om, morate biti HIV-negativni. Morate se testirati da biste bili sigurni da već nemate HIV infekciju. Ne uzimajte lek Gilestra Duo da biste smanjili rizik ako nije potvrđeno da ste HIV negativni. Ljudi koji imaju HIV moraju da uzimaju lek Gilestra Duo u kombinaciji sa drugim lekovima.
• Mnogi testovi na HIV možda neće otkriti nedavnu infekciju. Ako dobijete oboljenje nalik gripu, to bi moglo da znači da ste nedavno inficirani HIV-om.

Ovo mogu biti znaci HIV infekcije:

• umor
• groznica (povišena telesna temperatura)
• bolovi u zglobovima ili mišićima
• glavobolja
• povraćanje ili dijareja
• osip
• znojenje tokom noći
• uvećane limfne žlezde na vratu ili preponama

Obavestite Vašeg lekara o oboljenju nalik gripu – u toku meseca pre početka uzimanja leka Gilestra Duo ili u bilo kom trenutku dok uzimate lek Gilestra Duo.

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa svojim lekarom ili farmaceutom pre nego što uzmete lek Gilestra Duo .

Kada uzimate lek Gilestra Duo za smanjenje rizika od dobijanja HIV-a:

• Uzimajte lek Gilestra Duo svakog dana da biste smanjili rizik, a ne samo kada mislite da ste bili izloženi riziku od HIV infekcije. Nemojte da preskačete ni jednu dozu leka Gilestra Duo ili da prestajete sa uzimanjem. Preskakanje doza može da poveća rizik od dobijanja HIV infekcije.
• Redovno se testirajte na HIV.
• Ako mislite da ste inficirani HIV-om, odmah se obratite Vašem lekaru. Možda će hteti da uradite još testova da bi bio siguran da ste još uvek HIV negativni.
• Samo uzimanje leka Gilestra Duo možda neće sprečiti dobijanje HIV-a.
• Uvek upražnjavajte bezbedane polne odnose. Koristite kondome da biste sprečili kontakt sa spermom,vaginalnim tečnostima ili krvlju.
• Nemojte deliti lične predmete na kojima se može nalaziti krv ili tečnosti koje sadrže krv, kao što su četkice za zube i žileti.
• Nemojte deliti ili ponovo koristiti igle ili drugi pribor za injekcije ili ubrizgavanje droge.
• Testirajte se na druge polno prenosive bolesti, kao što su sifilis i gonoreja. Te infekcije mogu da olakšaju da se inficirate HIV-om.

Obratite se Vašem lekaru ako imate bilo kakvih pitanja o tome kako da sprečite dobijanje HIV-a ili prenošenje HIV-a drugim ljudima.

Kada uzimate lek Gilestra Duo za lečenje HIV-a ili smanjenje rizika od dobijanja HIV-a:

• Lek Gilestra Duo može uticati na Vaše bubrege. Pre početka i tokom terapije, Vaš lekar može zatražiti testove krvi kako bi se izmerila funkciju bubrega. Recite Vašem lekaru ukoliko ste imali oboljenje bubrega ili ukoliko su testovi pokazali da imate problema sa bubrezima. Lek Gilestra Duo se ne sme davati adolescentima sa postojećim problemima sa bubrezima. Ako imate problema sa bubrezima, lekar Vas može posavetovati da prekinete sa uzimanjem leka Gilestra Duo ili, ukoliko već imate HIV, da lek Gilestra Duo uzimate ređe. Primena leka Gilestra Duo se ne preporučuje ako imate teško oboljenje bubrega ili ako ste na dijalizi.
• Problemi sa kostima (koji se manifestuju kao stalni bol u kostima ili pojačanje bola u kostima i ponekad mogu dovesti do preloma) mogu se takođe javiti i zbog oštećenja ćelija bubrežnih

kanalića (vidite odeljak „Moguća neželjena dejstva“). Recite Vašem lekaru ako imate bolove u kostima ili prelome.

Tenofovirdizoproksil može uzrokovati gubitak koštane mase. Najizraženiji gubitak koštane mase je registrovan u kliničkim studijama kada su pacijenti primali za terapiju HIV-a tenofovirdizoproksil u kombinaciji sa pojačivačem inhibitora protease.

Uticaj tenofovirdizoproksila na dugoročno zdravlje kostiju i rizik od fraktura kod odraslih i pedijatrijskih pacijenata je neodređen.

Recite Vašem lekaru ako znate da imate osteoporozu. Pacijenti sa osteoporozom su u povećanom riziku od fraktura.

• Razgovarajte sa Vašim lekarom ako ste u prošlosti imali oboljenje jetre, uključujući hepatitis. Pacijenti inficirani HIV-om koji imaju i oboljenje jetre (uključujući hronični hepatitis B ili C) i koji se leče antiretrovirusnim lekovima, izloženi su većem riziku od teških i potencijalno smrtonosnih komplikacija oboljenja jetre. Ako imate hepatitis B ili C, Vaš lekar će pažljivo razmotriti najbolji terapijski režim za Vas.
• Saznajte Vaš status infekcije virusom hepatitisa B (HBV) pre nego što počnete da uzimate lek Gilestra Duo. Ako imate HBV, postoji ozbiljan rizik od pojave problema sa jetrom kada prestanete da uzimate lek Gilestra Duo, bez obzira na to da li imate i HIV. Važno je da ne prestanete sa uzimanjem leka Gilestra Duo pre nego što razgovarate sa Vašim lekarom: videti odeljak 3. „Ne prekidajte sa uzimanjem leka Gilestra Duo“.
• Razgovarajte sa Vašim lekarom ako ste stariji od 65 godina. Lek Gilestra Duo nije ispitivan na pacijentima starijim od 65 godina.
• Razgovarajte sa Vašim lekarom ako imate intoleranciju na laktozu (videti „Lek Gilestra Duo sadrži laktozu“ u nastavku teksta).

Deca i adolescenti

Lek Gilestra Duo nije namenjen za primenu kod dece mlađe od 12 godina.

Drugi lekovi i lek Gilestra Duo

Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove.

Lek Gilestra Duo ne smete uzimati ako već uzimate druge lekove koji sadrže aktivne supstance leka Gilestra Duo, emtricitabin i tenofovirdizoproksil, ili bilo koje druge lekove protiv virusa koji sadrže tenofoviralafenamid, lamivudin ili adefovirdipivoksil.

Uzimanje leka Gilestra Duo sa drugim lekovima koji mogu da oštete funkciju bubrega: posebno je važno da obavestite Vašeg lekara ukoliko uzimate bilo koji od ovih lekova, koji uključuju:

• aminoglikozide (za lečenje bakterijskih infekcija)
• amfotericin B (za lečenje gljivičnih infekcija)
• foskarnet (za lečenje virusnih infekcija)
• ganciklovir (za lečenje virusnih infekcija)
• pentamidin (za lečenje infekcija)
• vankomicin (za lečenje bakterijskih infekcija)
• interleukin-2 (za lečenje raka)
• cidofovir (za lečenje virusnih infekcija)
• nesteroidne antiinflamatorne lekove (protiv zapaljenja) NSAIL (za ublažavanje bola u kostima ili mišićima)

Ako uzimate drugi antivirusni lek koji se zove inhibitor proteaze za lečenje HIV-a, Vaš lekar može da zatraži testove krvi kako bi pažljivo pratio funkciju Vaših bubrega.

Takođe je važno da obavestite Vašeg lekara ako uzimate ledipasvir/sofosbuvir, sofosbuvir/velpatasvir ili sofosbuvir/velpatasvir/voksilaprevir za lečenje infekcije hepatitisa C.

Uzimanje leka Gilestra Duo sa drugim lekovima koji sadrže didanozin (za lečenje HIV infekcije): Uzimanjem leka Gilestra Duo s drugim antivirusnim lekovima koji sadrže didanozin može Vam se povećati koncentracija didanozina u krvi i smanjiti broj CD4 ćelija. U retkim slučajevima zabeležena su zapaljenja pankreasa i laktatna acidoza (povećana količina mlečne kiseline u krvi), koja nekada dovodi do smrtnog ishoda, pri istovremenoj primeni lekova koji sadrže tenofovirdizoproksil i didanozin. Vaš lekar će pažljivo razmotriti hoće li Vas lečiti kombinacijama tenofovira i didanozina.

Uzimanje leka Gilestra Duo sa hranom ili pićima

• Lek Gilestra Duo treba uzimati s hranom.

Trudnoća i dojenje

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu za savet pre nego uzmete ovaj lek.

• Ako ste u toku trudnoće uzimali lek Gilestra Duo, lekar može zatražiti sprovođenje redovnih laboratorijskih testova krvi kao i druge dijagnostičke testove kako bi pratio razvoj Vašeg deteta. Kod dece čije su majke u toku trudnoće uzimale nukleozidne inhibitore reverzne transkriptaze (NRTIs), korist od zaštite od infekcije virusom HIV-a prevagnula je u odnosu na rizik od neželjenih reakcija.
• Nemojte dojiti tokom terapije lekom Gilestra Duo. Razlog ovome je činjenica da se aktivne supstance iz ovoga leka se izlučuju u majčino mleko.
• Ako ste žena zaražena virusom HIV-a, preporučuje se da ne dojite kako biste izbegli mogućnost prenošenja virusa na odojče iz majčinog mleka.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Lek Gilestra Duo može izazvati vrtoglavicu. Ukoliko prilikom uzimanja leka Gilestra Duo osećate vrtoglavicu, nemojte upravljati vozilom niti rukovati alatima ili mašinama.

Lek Gilestra Duo sadrži laktozu

Lek Gilestra Duo sadrži laktozu. Ako ste intolerantni na laktozu ili druge šećere, o tome obavestite svog lekara pre nego što počnete da uzimate ovaj lek.

Uvek uzimajte ovaj lek tačno onako kako Vam je to objasnio lekar. Ukoliko niste sigurni, proverite sa Vašim lekarom ili farmaceutom.

Preporučena doza leka Gilestra Duo za lečenje infekcije HIV-om je:

Odrasli: jedna tableta svakog dana, ako je moguće, sa hranom.

Adolescenti uzrasta od 12 godina do manje od 18 godina, koji imaju najmanje 35 kg: jedna tableta dnevno, kad god je moguće sa hranom.

Preporučena doza leka Gilestra Duo za smanjenje rizika od dobijanja HIV-a je:

• Odrasli: jedna tableta dnevno, kad god je moguće sa hranom.
• Adolescenti uzrasta od 12 godina do manje od 18 godina, koji imaju najmanje 35 kg: jedna tableta dnevno, kad god je moguće sa hranom.

Ukoliko imate poteškoća sa gutanjem tablete, možete da je izmrvite (npr. vrhom kašike) i da sadržaj pomešate sa oko 100 mL (pola čaše) vode ili soka od pomorandže ili grožđa i da odmah popijete.

• Uvek uzimajte dozu koju Vam je preporučio Vaš lekar. Ovo je potrebno da bi bili sigurni da je terapija lekom u potpunosti delotvorna i da bi se umanjio rizik od nastanka rezistencije na terapiju. Ne smete menjati dozu leka, ukoliko Vam lekar to ne kaže.
• Ako se lečite zbog infekcije virusom HIV-a, Vaš lekar će propisati lek Gilestra Duo sa drugim antiretrovirusnim lekovima. Pročitajte Uputstvo za lek za druge antiretrovirusne lekove radi informisanja o načinu primene tih lekova.
• Ako lek Gilestra Duo uzimate da biste smanjili rizik od dobijanja HIV-a, uzimajte lek Gilestra Duo svakog dana, a ne samo kada mislite da ste bili izloženi riziku od infekcije virusom HIV-a.

Ako imate bilo kakvih pitanja o tome kako sprečiti dobijanje HIV-a ili sprečiti prenos HIV-a drugim osobama, pitajte Vašeg lekara.

Ako ste uzeli više leka Gilestra Duo nego što treba

Ukoliko ste slučajno uzeli više od preporučene doze leka Gilestra Duo, obratite se lekaru ili najbližoj hitnoj službi radi savetovanja. Ponesite sa sobom kutiju ili bočicu sa tabletama kako biste mogli lako da opišete šta ste uzeli.

Ako ste zaboravili da uzmete lek Gilestra Duo Važno je da ne propuštate doze.

Ukoliko propustite dozu, pratite sledeću šemu kako biste pravilno postupili:

• Ukoliko je prošlo manje od 12 sati od trenutka kada je trebalo da uzmete lek, uzmite tabletu čim možete, ako je moguće sa hranom, a zatim nastavite sa uzimanjem narednih doza u uobičajeno vreme.
• Ukoliko je prošlo više od 12 sati od trenutka kada je trebalo da uzmete lek, nemojte da uzimate lek, već sačekajte vreme za sledeću dozu i nastavite doziranje po mogućnosti sa hranom u uobičajeno vreme. Nikada nemojte da uzimate duplu dozu kako biste nadoknadili propuštenu.

Ukoliko se desi da povratite nakon uzimanja tablete:

• Manje od jednog sata nakon uzimanja, uzmite drugu tabletu.
• Više od jednog sata nakon uzimanja, nema potrebe za uzimanjem druge tablete.

Ako naglo prestanete da uzimate lek Gilestra Duo Ne prekidajte sa uzimanjem leka Gilestra Duo.

• Ako lek Gilestra Duo uzimate za lečenje infekcije virusom HIV-a, prestanak uzimanja tableta može umanjiti delotvornost terapije protiv HIV-a koju Vam je preporučio lekar.
• Ako lek Gilestra Duo uzimate da smanjite rizik od dobijanja HIV-a, ne prestajte sa uzimanjem leka Gilestra Duo i ne propuštajte doze. Prestanak uzimanja leka Gilestra Duo ili preskakanje doza može povećati rizik od inficiranja HIV virusom.

Ne prekidajte sa uzimanjem leka Gilestra Duo a da se prethodno ne obratite lekaru.

• Ukoliko imate hepatitis B, posebno je važno da ne prekidate Vašu terapiju lekom Gilestra Duo bez prethodnog savetovanja sa lekarom. Možda će Vam biti potrebno testiranje krvi nekoliko meseci nakon prestanka terapije. Kod nekih pacijenata sa uznapredovalom bolešću jetre ili cirozom ne preporučuje se prekid lečenja jer može prouzrokovati pogoršanje hepatitisa, što može biti opasno po život.

Odmah obavestite lekara o novim ili neuobičajenim simptomima nakon prestanka terapije lekom, posebno o simptomima koje dovodite u vezu s infekcijom hepatitisom B.

Ukoliko imate bilo kakvih dodatnih pitanja o upotrebi ovog leka, posavetujte se sa lekarom ili farmaceutom.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Moguća ozbiljna neželjena dejstva:

Sledeća neželjena dejstva su retka (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek):

• laktatna acidoza (povećanje koncentracije mlečne kiseline u krvi) je neželjeno dejstvo koje može da bude opasno po život. Laktatna acidoza se češće javlja kod žena, posebno ako imaju prekomernu telesnu masu, i kod osoba sa oboljenjem jetre. Sledeće simptomi mogu ukazati na razvoj laktatne acidoze:
• duboko, ubrzano disanje
• pospanost
• mučnina, povraćanje
• bol u želucu

Ako mislite da možda imate laktatnu acidozu, odmah se obratite lekaru za pomoć.

• Bilo koji znakovi zapaljenja ili infekcije. Kod nekih pacijenata sa uznapredovalom HIV infekcijom (AIDS) i oportunističkim infekcijama u anamnezi (infekcije koje se javljaju kod ljudi sa slabim imunskim sistemom), znakovi i simptomi zapaljenja od prethodnih infekcija mogu se javiti ubrzo nakon započinjanja anti-HIV terapije. Smatra se da su ti simptomi posledica poboljšanja imunskog odgovora organizma, što omogućava telu da se bori protiv infekcija koje mogu biti prisutne bez vidljivih simptoma.
• Autoimunski poremećaji, kada imunski sistem napada zdravo tkivo u organizmu, takođe se mogu javiti nakon početka uzimanja lekova za terapiju HIV infekcije. Autoimunski poremećaji mogu se javiti mnogo meseci nakon početka terapije. Pratite pojavu bilo kakvih simptoma infekcije ili drugih simptoma kao što su:
• slabost u mišićima
• slabost koja počinje od šaka i stopala i napreduje prema trupu
• osećaj lupanja srca, drhtavica ili hiperaktivnost

Ako primetite ove simptome ili bilo koji simptom zapaljenja ili infekcije, odmah potražite pomoć lekara.

Moguća neželjena dejstva

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek)

• proliv, povraćanje, mučnina
• vrtoglavica, glavobolja
• osip
• osećaj slabosti

Testovi takođe mogu pokazati:

• smanjenu koncentraciju fosfata u krvi
• povećanje vrednosti kreatin-kinaze

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek)

• bol, bol u želucu
• teškoće sa spavanjem, neuobičajeni snovi
• problemi sa varenjem koji dovode do nelagodnosti nakon obroka, osećaj nadutosti, gasovi
• osipi (uključujući crvene tačke ili mrlje, ponekad sa plikovima i otokom kože), koji mogu biti alergijske reakcije, svrab, promene boje kože, uključujući tamnjenje kože u vidu fleka
• druge alergijske reakcije, kao što su vizing (zviždanje u plućima pri disanju), oticanje ili osećaj ošamućenosti

Testovi takođe mogu pokazati:

• mali broj belih krvnih zrnaca (smanjenje broja belih krvnih zrnaca može uzrokovati veću sklonost ka infekciji)
• povećanje koncentracije triglicerida (masnih kiselina), bilirubina ili šećera u krvi
• probleme sa jetrom i pankreasom (gušteračom)

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek)

• bol u trbuhu (stomaku) uzrokovan zapaljenjem gušterače
• oticanje lica, usana, jezika ili grla
• anemija (smanjenje broja crvenih krvnih zrnaca)
• razgradnja mišića, bol ili slabost u mišićima, koja može nastati kao posledica oštećenja ćelija bubrežnih kanalića

Testovi takođe mogu pokazati:

• smanjenje koncentracije kalijuma u krvi
• povećanje koncentracije kreatinina u krvi
• promene u urinu

Retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek)

• laktatna acidoza (videti „Moguća ozbiljna neželjena dejstva“)
• masna jetra
• žuta prebojenost kože ili očiju, svrb ili bolovi u trbuhu (stomaku) uzrokovani zapaljenjem jetre
• zapaljenje bubrega, prekomerno izlučivanje mokraće i žeđ, bubrežna insuficijencija, oštećenje ćelija bubrežnih kanalića.
• omekšavanje kostiju (uz bolove u kostima i ponekad posledičnim prelomima)
• bol u leđima izazvan problemima sa bubrezima

Oštećenje ćelija bubrežnih kanalića može biti povezano sa razgradnjom mišića, omekšavanjem kostiju (uz bolove u kostima i ponekad posledičnim prelomima), bolovima u mišićima, slabošću mišića i smanjenjem koncentracije kalijuma ili fosfata u krvi.

Ako primetite bilo koje od navedenih neželjenih dejstava ili ako bilo koje od neželjenih dejstava postane ozbiljno, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu.

Učestalost sledećih neželjenih dejstava nije poznata.

• Problemi sa kostima. Kod nekih pacijenata koji uzimaju kombinovane antiretrovirusne lekove, kao što je lek Gilestra Duo, može doći do oboljenja kostiju koje se zove osteonekroza (odumiranje koštanog tkiva kao posledica gubitka prokrvljenosti kosti). Uzimanje ove vrste lekova tokom dužeg vremena, uzimanje kortikosteorida, konzumiranje alkohola, veoma oslabljen imunski sistem i gojaznost mogu biti neki od brojnih faktora rizika za razvoj ove bolesti. Znaci osteonekroze su:
• ukrućenost zglobova
• bolovi u zglobovima (naročito u kuku, kolenu i ramenu)
• teškoće pri kretanju

Ako primetite bilo koji od ovih simptoma, obratite se Vašem lekaru.

Tokom terapije za HIV, može se javiti povećanje telesne mase i povećanje koncentracije masnoća i šećera u krvi. Ovo je delimično povezano sa poboljšanim zdravljem i stilom života, dok je u slučaju masnoća u krvi ponekad povezano i sa samim lekovima za lečenje HIV-a. Vaš lekar će obaviti testove za ove promene.

Ostala dejstva kod dece

• Deca koja dobijaju emtricitabin veoma često su imala promene boje kože, uključujući
• tamnjenje kože u vidu fleka
• Deca su često imala mali broj crvenih krvnih zrnaca (anemija), što može dovesti do
• umora ili nedostatka daha

Ako primetite bilo koji od ovih simptoma, obratite se Vašem lekaru.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara ili farmaceuta. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek Gilestra Duo posle isteka roka upotrebe naznačenog na spoljašnjem pakovanju nakon

,,Važi do’’. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca. Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od vlage. Lek čuvati u dobro zatvorenoj boci.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

Aktivne supstance: tenofovirdizoproksil i emtricitabin.

Jedna film tableta sadrži 245 mg tenofovirdizoproksila (u obliku 300,6 mg tenofovirdisoproksil-sukcinata) i 200 mg emtricitabina.

Pomoćne supstance:

Jezgro tablete: laktoza, monohidrat; celuloza mikrokristalna (E460); skrob kukuruzni, preželatinizovani; kroskarmeloza-natrijum; magnezijum-stearat (E470b).

Film obloga: polivinil-alkohol (E1203); titan-dioksid (E171); makrogol 3350 (E1521); talk (E553b); Indigo Carmine Aluminium Lake (E132)

Kako izgleda lek Gilestra Duo i sadržaj pakovanja

Plave film tablete u obliku kapsule, bez oznaka sa obe strane. Dimenzije tablete su u proseku 19,3 mm x 8,8 mm ± 5%.

Unutrasnje pakovanje je HDPE boca sa plastičnim (polipropilenskim) sigurnosnim zatvaračem za decu i sa plastičnim (HDPE) kanisterom unutar boce koji sadrži silika gel. Boca sadrži 30 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedna plastična boca sa 30 film tableta i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole:

ACTAVIS D.O.O. BEOGRAD, Đorđa Stanojevića 12, Beograd

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

April, 2022.

Režim izdavanja leka:

Lek se izdaje uz lekarski recept.

Broj i datum dozvole:

515-01-02617-21-001 od 18.04.2022.