Tenofovir Emtricitabin SK 245mg+200mg film tableta

Terapija HIV-1 infekcije:

Lek Tenofovir Emtricitabin SK je indikovan u kombinaciji sa drugim antiretrovirusnim lekovima u terapiji kododraslih osoba sa HIV-1 infekcijom(videtiodeljak 5.1).

Lek Tenofovir Emtricitabin SK je takođe indikovan za lečenje infekcije virusom HIV-1 kod adolescenata, koji imaju rezistenciju na nukleozidne inhibitore reverzne transkriptaze (NRTI) ili toksičnosti koje onemogućavaju upotrebu lekova prve terapijske linije (videti odeljke 4.2, 4.4 i 5.1).

Preekspoziciona profilaksa (PrEP):

Lek Tenofovir Emtricitabin SK je indikovan u kombinaciji sa sprovođenjem mera bezbednog seksualnog odnosa kao preekspoziciona profilaksa za smanjenje rizika od dobijanja HIV-1 infekcija seksualnim putem kod odraslihi adolescenata sa visokim rizikom (videti odeljke4.2, 4.4 i 5.1).

Terapiju lekom Tenofovir Emtricitabin SK treba da započne lekar sa iskustvom u terapijiHIVinfekcije.

Doziranje

Terapija HIV-a kod odraslih osoba i adolescenata uzrasta od 12 godina i starijih, telesne mase najmanje 35 kg: Jedna tableta, jednom dnevno.

1 od 37

Prevencija HIV-a kod odraslih osoba i adolescenata uzrasta od 12 godina i starijih, telesne mase najmanje 35 kg: Jedna tableta, jednom dnevno.

Odvojene formulacije tenofovirdizoproksila i emtricitabina su dostupne za terapiju HIV-1 infekcije ako je potrebna obustava primene ili izmena doze jednog sastavnog dela leka Tenofovir Emtricitabin SK. Pogledajte Sažetak karakteristika leka za te lekove.

Ukoliko pacijent propusti da uzme dozu leka Tenofovir Emtricitabin SK, a prošlo je manje od 12 sati od uobičajenog vremena uzimanja doze, lek treba uzeti što je pre moguće i nastaviti sa normalnim rasporedom doziranja. Ukoliko pacijent propusti da uzme dozu leka u roku dužem od 12 sati, i uskoro bude vreme za sledeću dozu, preskočenu dozu ne treba uzimati i treba nastaviti sa uobičajenim rasporedom doziranja.

Ukoliko dođe do povraćanja u vremenskom intervalu od 1 sata od uzimanja leka Tenovofir Emtricitabin SK, pacijent bi trebalo da uzme još jednu dozu. Ukoliko dođe do povraćanja nakon više od 1 sata od uzimanja leka, nema potrebe za uzimanjem druge doze.

Posebne populacije

Starije osobe: Nije potrebno prilagođavanje doze(videtiodeljak5.2).

Oštećenje funkcije bubrega: Tenofovir i emtricitabin se eliminišu izlučivanjem putem bubrega i izloženost tenofoviru i emtricitabinu se povećava kod osoba sa poremećenom funkcijom bubrega (videti odeljke 4.4 i 5.2).

Odrasle osobe sa oštećenjem funkcije bubrega:

Lek Tenofovir Emtricitabin SK se sme koristiti samo kod osobe sa klirensom kreatinina (CrCl) <80 mL/min ako se smatra da jepotencijalna korist veća od potencijalnihrizika. Videti Tabelu 1.

Tabela1: Preporuke za doziranje kododraslih osoba saoštećenjem funkcije bubrega

Pedijatrijska populacija sa oštećenjem funkcije bubrega:

2 od 37

Ne preporučuje se primena kod osoba mlađih od 18 godina koje imaju oštećenu funkciju bubrega (videti odeljak4.4).

Oštećenje funkcije jetre: Kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre nisu potrebna prilagođavanja doze (videti odeljke 4.4 i 5.2)

Pedijatrijska populacija:

Bezbednost i efikasnost primene leka Tenofovir Emtricitabin SK kod dece mlađe od 12 godina nisu utvrđene (videti odeljak 5.2).

Način primene

Za oralnu primenu. Poželjno je da se tablete leka Tenofovir Emtricitabin SK uzimaju sa hranom.

Tenofovir Emtricitabin SK film tablete se mogu rastvoriti u približno 100 mL vode, soka od pomorandže ili soka od grožđa; nakon rastvaranja tablete sadržaj čaše treba odmah popiti.

Preosetljivost na aktivnesupstanceili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.

Primena leka Tenofovir Emtricitabin SK kao preekspoziciona profilaksa kod osoba sa nepoznatim ili pozitivnim HIV-1 statusom.

PrenošenjeHIV-a

Iako je dokazano da efikasna supresija virusa antiretrovirusnom terapijom značajno smanjuje rizik od polno prenosivih bolesti, ne može se isključiti rezidualni rizik. Mere predostrožnosti za sprečavanje prenosa virusa se moraju preduzeti, u skladu sa nacionalnim smernicama.

Pacijentisa HIV-1 infekcijomkoji nosi mutacije

Primenu leka Tenofovir Emtricitabin SK treba izbegavati kod pacijenata sa HIV-1 infekcijom koji nose mutaciju K65R, a koji su već bilina antiretrovirusnoj terapiji(videti odeljak5.1).

Sveobuhvatna strategija prevencijeHIV-1 infekcije

Lek Tenofovir Emtricitabin SK nije uvek efikasan u sprečavanju dobijanja HIV-1 infekcije. Vreme početka zaštite nakon započinjanja terapije lekom Tenofovir Emtricitabin SK nije poznato.

Lek Tenofovir Emtricitabin SK se sme primenjivati kao preekspoziciona profilaksa samo u sklopu sveobuhvatne strategije prevencije HIV-1 infekcije, koja uključuje i primenu drugih preventivnih mera za HIV-1 infekciju (npr. stalna i pravilna upotreba prezervativa, upućenost u HIV-1 status, redovno testiranje na druge polno prenosive infekcije).

Rizik od rezistencije kodpacijenata saneotkrivenom HIV-1 infekcijom:

Lek Tenofovir Emtricitabin SK sme da se primenjuje samo za smanjenje rizika od dobijanja HIV-1 infekcije kod osoba kod kojih je potvrđeno da su HIV-negativne (videti odeljak4.3). Te osobe treba dovoljnočesto da ponovo potvrđuju HIV negativan status (npr. na svaka 3 meseca) pomoću kombinacije antigen-antitelo testa dok uzimaju lek Tenofovir Emtricitabin SK za preekspozicionu profilaksu.

3 od 37

Sam lek Tenofovir Emtricitabin SK ne predstavlja potpuni režim terapije za HIV-1 infekciju i kod osoba sa neotkrivenom HIV-1 infekcijom koje uzimaju samo ovaj lek su se pojavile mutacije povezane sa rezistencijom virusa HIV-a.

Ako su prisutni klinički simptomi koji odgovaraju akutnoj virusnoj infekciji, a sumnja se na nedavnu (< 1 mesec) izloženost HIV-1 virusu, treba odložiti primenu leka Tenofovir Emtricitabin SK za najmanje mesec dana i ponovno proveriti HIV-1 status pre početka primene leka Tenofovir Emtricitabin SK za preekspozicionu profilaksu.

Važnost pridržavanja terapije:

Efektivnost leka Tenofovir Emtricitabin SK u smanjenju rizika od dobijanja HIV-1 infekcije tesno je povezana sa pridržavanjem terapije, kako je pokazano određivanjem koncentracije leka u krvi (videti odeljak 5.1). Osobe koje nisu zaražene HIV-1 virusom treba redovno savetovati da se strogo pridržavaju preporučenog režima doziranja za lek Tenofovir Emtricitabin SK.

Pacijentisa hepatitis B ili C infekcijom

Pacijenti sa HIV-1 infekcijom i sa hroničnim hepatitisom B ili C lečeni antiretrovirusnom terapijom imaju povećan rizik od teških i potencijalno smrtonosnih neželjenih reakcija na nivou jetre. Lekari treba da se pridržavaju trenutno važećih smernica za lečenje HIV-1 infekcije kodpacijenata sa istovremenomhepatitis B (HBV) ili hepatitis C (HCV) infekcijom.

Bezbednost i efikasnost primene leka Tenofovir Emtricitabin SK za preekspozicionu profilaksu kod pacijenata sa HBV ili HCV infekcijomnisu ustanovljene.

U slučaju istovremene antivirusne terapije za hepatitis B ili C, pročitatirelevantne sažetke karakteristika leka za te lekove. Takođe pogledati informacije u daljem tekstu pod naslovom Primena sa ledipasvirom i sofosbuviromili sofosbuvirom i velpatasvirom ili sofosbuvirom, velpatasvirom i voksilaprevirom.

Tenofovirdizoproksil je indikovan u terapiji HBV-a, dok su farmakodinamička ispitivanja pokazala da emtricitabin deluje protiv HBV-a, ali bezbednost i efikasnost leka Tenofovir Emtricitabin SK nisu posebno ustanovljenikodpacijenata sa hroničnom HBVinfekcijom.

Prekid terapije lekom Tenofovir Emtricitabin SK kod pacijenata sa HBV infekcijom može biti povezan sa ozbiljnom akutnom egzacerbacijom hepatitisa. Pacijente sa HBV infekcijom koji prestanu da uzimaju lek Tenofovir Emtricitabin SK treba pažljivo pratiti uz kliničku i laboratorijsku kontrolu, najmanje nekoliko meseci nakon prekida terapije. Ukoliko je potrebno, nastavak terapije hepatitisa B može biti opravdan. Kod pacijenata sa uznapredovalim oboljenjem jetre ili cirozom, prekid terapije nije preporuljiv jer egzacerbacija hepatitisa nakon prekida može dovesti do dekompenzacije jetre.

Oboljenja jetre

Bezbednost i efikasnost primene leka Tenofovir Emtricitabin SK nisu utvrđene kod pacijenata sa postojećim značajnim poremećajima funkcije jetre. Farmakokinetika tenofovira je ispitivana kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre i prilagođavanja doze nisu potrebna kod ovih pacijenata. Farmakokinetika emtricitabina nije istraživana kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre. Na osnovu minimalnog metabolizma u jetri i eliminacije emtricitabina putem bubrega, malo je verovatno da će kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre biti potrebno prilagođavanje doze leka Tenofovir Emtricitabin SK (videti odeljke 4.2 i 5.2).

HIV-1 pacijenti sa postojećom disfunkcijom jetre, uključujući hronični aktivni hepatitis, imaju povišenu učestalost poremećaja funkcije jetre tokom kombinovane antiretrovirusne terapije (engl. combination antiretroviral therapy, CART) i treba ih pažljivo pratiti u skladu sa standardnom praksom. Ukoliko postoje dokazi o pogoršanju oboljenja jetre kod ovih pacijenata, mora se razmotriti privremeni ili konačni prestanak terapije.

4 od 37

Uticajna bubrege i kosti kododraslih

Uticaj na bubrege

Tenofovir i emtricitabinseprimarno eliminišu putembubrega kombinacijom glomerularne filtracije i aktivne tubularne sekrecije. Prilikom upotrebe tenofovirdizoproksila u kliničkoj praksi, prijavljene su bubrežna insuficijencija, oštećenje funkcije bubrega, povećane vrednosti kreatinina, hipofosfatemija i proksimalna tubulopatija (uključujući Fankonijev sindrom) (videti odeljak 4.8).

Praćenje funkcije bubrega

Preporučuje se da se vrednosti klirensa kreatinina izračunaju kod svih pacijenata pre početka terapije lekom Tenofovir Emtricitabin SK za lečenje HIV-1 infekcije ili za primenu u preekspozicionoj profilaksi.

Kod osoba bez faktora rizika za oboljenje bubrega, preporučuje se praćenje funkcije bubrega (klirens kreatinina i vrednosti fosfata u serumu) nakon dve do četiri nedelje primene, nakon tri meseca primene i nakon toga na svakih tri do šest meseci.

Kod pacijenata kod kojih postoji rizik od oštećenja funkcije bubrega potrebno je sprovoditi češće praćenje funkcije bubrega.

Udaljem tekstu videti odeljak „Istovremena primena drugih lekova“.

Kontrolisanje radabubrega kod pacijenata sa HIV-1 infekcijom

Ukoliko koncentracija fosfata u serumu ima vrednost <1,5 mg/dL (0,48 mmol/L) ili ukoliko je vrednost klirensa kreatinina smanjena na <50 mL/min kod bilo kog odraslog pacijenta koji prima lek Tenofovir Emtricitabin SK, bubrežnu funkciju treba ponovo proceniti u roku od jedne nedelje, uključujući merenje vrednosti glukoze u krvi, kalijuma u krvi i glukoze u urinu (videti odeljak 4.8, proksimalna tubulopatija). Takođe treba razmotriti prekid terapije lekom Tenofovir Emtricitabin SK kod pacijenata sa smanjenjem vrednosti klirensa kreatinina na <50 mL/min ili smanjenjem vrednosti fosfata u serumu na <1,0 mg/dL (0,32 mmol/L). Takođe, treba razmotriti prekid terapije kod pacijenata sa progresivnim slabljenjem funkcije bubrega, za koju nije utvrđen nikakav drugi razlog.

Bezbednost po bubrege sa lekom Tenofovir Emtricitabin SK je proučavana u veoma ograničenom stepenu kod pacijenata sa HIV-1 infekcijom i umanjenom funkcijom bubrega (klirens kreatinina <80 mL/min). Prilagođavanje intervala doziranja se preporučuje kod pacijenata sa HIV-1 infekcijom i klirensom kreatinina 30-49 mL/min (videti odeljak 4.2). Ograničeni klinički podaci pokazuju da produženi interval doziranja nije optimalan i da može da dovede do povećane toksičnosti i mogućeg neodgovarajućeg odgovora. Osim toga, malo kliničko ispitivanje, podgrupa pacijenata sa klirensom kreatinina između 50 i 60 mL/min koji su dobijali tenofovirdizoproksil u kombinaciji sa emtricitabinom na 24 sata imala je 2-4 puta veću izloženost tenofoviru i pogoršanje funkcije bubrega (videti odeljak 5.2). Zbog toga je neophodna pažljiva procena odnosa koristi i rizika kada se lek Tenofovir Emtricitabin SK primenjuje kod pacijenata sa klirensom kreatinina <60 mL/min, a renalna funkcija se mora pažljivo pratiti. Pored toga, mora se pažljivo pratiti i klinički odgovor na terapiju kod pacijenata koji dobijaju lek Tenofovir Emtricitabin SK u produženim intervalima doziranja. Primena leka Tenofovir Emtricitabin SK se ne preporučuje kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina <30 mL/min) i kod pacijenata kojima je potrebna hemodijaliza, pošto se ne može postići odgovarajuće smanjenje doze sa kombinovanom tabletom (videti odeljke 4.2 i 5.2).

Kontrola funkcijebubrega kod preekspozicione profilakse

Lek Tenofovir Emtricitabin SK nije proučavan kod osoba bez HIV-1 infekcije i klirensom kreatinina <60 mL/min i zbog toga se ne preporučuje kod ove populacije. Ako je vrednost fosfata u serumu <1,5 mg/dL (0,48 mmol/L) ili je klirens kreatinina smanjen na <60 mL/min kod bilo kog pojedinca koji dobija lek Tenofovir Emtricitabin SK za preekspozicionu profilaksu, treba izvršiti ponovno procenjivanje funkcije bubrega, uključujući i određivanje vrednosti glukoze u krvi, kalijuma u krvi i koncentracije glukoze u urinu (videti odeljak 4.8, proksimalna tubulopatija). Treba razmotriti i prekid primene leka Tenofovir Emtricitabin SK kod osoba kod kojih je klirens kreatinina smanjen na <60 mL/min ili sa smanjenom koncentracijom

5 od 37

fosfata u serumu na <1,0 mg/dL (0,32 mmol/L). Prekid primene leka Tenofovir Emtricitabin SK treba razmotriti i u slučaju progresivnog pogoršanja funkcijebubrega bez drugog identifikovanog uzroka.

Uticaj na kosti

Abnormalnosti kostiju (koje ponekad doprinose nastanku fraktura) mogu biti posledica proksimalne renalne tubulopatije (videti odeljak 4.8). Ukoliko se sumnja na abnormalnosti kostiju, treba tražiti odgovarajuću konsultaciju.

Lečenje HIV-1 infekcije

Tokom kontrolisanog kliničkog ispitivanja koje je trajalo 144 nedelje u kojem su upoređivani tenofovirdizoproksil i stavudin u kombinaciji sa lamivudinom i efavirenzom kod pacijenata koji prethodno nisu bili izloženi antiretrovirusnoj terapiji, u obe terapijske grupe je primećen blagi pad gustine minerala u kostima ( engl. bone mineral density, BMD) kuka i kičme. Smanjenja BMD-a u kostima kičme i promene u vrednostima biomarkera kostiju u odnosu na početnu vrednost bili su značajno veći u terapijskoj grupi sa tenofovirdizoproksilom u 144. nedelji. Smanjenja gustine minerala kostiju kuka bila su značajno veća u ovoj grupi sve do 96. nedelje. Ipak, nije bilo povećanog rizika od fraktura, niti dokaza o klinički relevantnim abnormalnostima kostiju tokom 144 nedelje.

U drugim studijama (prospektivnim i ukrštenim) najviše izraženo smanjenje BMD-a uočeno je kod pacijenata koji primenjuju tenofovirdizoproksil u okviru terapijskog režima sa pojačanim inhibitorom proteaze. Drugi terapijski režimi bi trebalo da budu razmotreni kod pacijenata sa osteoporozom zbog visokog rizika od fraktura kostiju.

Preeekspoziciona profilaksa:

U kliničkim ispitivanjima osoba koje nisu zaražene virusom HIV-1, primećeno je malosmanjenje BMD-a. U ispitivanju koje je uključilo 498 muškaraca, srednja vrednost promene BMD-a u odnosu na početne vrednosti u 24. nedelji kretala se u opsegu od -0,4% do -1,0% na kuku, kičmi, vratu femura i trohanteru kod muškaraca koji su dobijalu profilaksu lekom Tenofovir Emtricitabin SK (n = 247) u odnosu na one koji su primali placebo (n = 251).

Uticajna bubrege i kosti kodpedijatrijskepopulacije

Postoje neizvesnosti povezane sa dugoročnim efektima tenofovirdizoproksila na bubrege i kosti tokom lečenja HIV-1 infekcije kod pedijatrijske populacije. Nema podataka o dugoročnim efektima leka Tenofovir Emtricitabin SK na bubrege i kosti kada se primenjuje za preekspozicionu profilaksu kod adolescenata koji nisu inficirani virusom HIV-1 (videti odeljak 5.1). Uz to, ne može sa sigurnošću potvrditi reverzibilnost bubrežne toksičnosti nakon prekida terapije HIV-1 infekcije tenofovidizoproksilom ili nakon prekida uzimanja leka Tenofovir Emtricitabin SK za preekspozicionu profilaksu.

Preporučuje se multidisciplinarni pristup kako bi se procenio odnos koristi i rizika primene leka Tenofovir Emtricitabin SK za lečenje HIV-1 infekcije ili za preekspozicionu profilaksu, te uspostavilo adekvatno praćenje tokom lečenja (uključujući donošenje odluke o obustavi terapije) i razmotrila potreba za uvođenjem dodatnih mera za svakog pojedinačnog pacijenta.

Kada se lek Tenofovir Emtricitabin SK koristi za preekspozicionu profilaksu, svaku osobu bi trebalo ponovno proceniti na svakom kontrolnom pregledu kako bi se potvrdilo da li i dalje imaju visok rizik od HIV-1 infekcije. Rizik od HIV-1 infekcije treba razmotriti u odnosu na potencijalni uticaj dugoročne primene leka Tenofovir Emtricitabin SK na bubrege i kosti.

Uticaj na bubrege

U kliničkoj studiji GS-US-104-0352, prijavljivana su neželjena dejstva na bubrege koja odgovaraju proksimalnoj renalnoj tubulopatiji kod dece uzrasta 2 do <12 godina, sa HIV-1 infekcijom(videti odeljke 4.8 i 5.1).

Praćenje funkcije bubrega

6 od 37

Bubrežnu funkciju (vrednosti klirensa kreatinina i fosfata u serumu) bi trebalo proceniti pre početka lečenja HIV-1 infekcije ili preekspozicione profilakse lekom Emtricitabin Tenofovir SK i treba jeproveravati tokom lečenja, isto kao i kod odraslih (videti u prethodnom delu teksta).

Kontrolisanje funkcije bubrega

Ukoliko je potvrđeno da su vrednosti fosfata u serumu <3,0 mg/dL (0,96 mmol/L) kod bilo kog pacijenta pedijatrijske populacije koji je na terapiji lekom Tenofovir Emtricitabin SK, bubrežnu funkciju treba ponovo proceniti u roku od jedne nedelje, uključujući određivanje vrednosti glukoze i kalijuma u krvi i glukoze u urinu (videti odeljak 4.8, proksimalna tubulopatija). Ukoliko se posumnja na bubrežne abnormalnosti ili se one potvrde, potrebno je konsultovati nefrologa radi razmatranja obustave terapije lekom Tenofovir Emtricitabin SK. Prekid terapije lekom Tenofovir Emtricitabin SK treba razmotriti i u slučaju progresivnog opadanja bubrežne funkcije bez identifikovanog uzročnika.

Istovremena terapija i rizik od bubrežne toksičnosti

Važe iste preporuke kao i za odrasle (videti u daljemtekstu pod „Istovremena primena drugih lekova“).

Oštećenje funkcije bubrega

Primena leka Tenofovir Emtricitabin SK se ne preporučuje kod pacijenata mlađih od 18 godina sa oštećenjem funkcije bubrega (videti odeljak 4.2). Lečenje lekom Tenofovir Emtricitabin SK ne treba započinjati kod pedijatrijskih pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega i treba ga obustaviti ukoliko kod pedijatrijskog pacijenta tokomprimene leka Tenofovir Emtricitabin SK dođe do oštećenja bubrežne funkcije.

Uticaj na kosti

Primena tenofovirdizoproksila može da dovede do smanjenja gustine minerala u kostima (BMD). Ovi efekti promene BMD-a povezanih sa tenofovirdizoproksilom na dugoročno zdravlje kostiju i rizike od fraktura su trenutno nepoznati (videti odeljak 5.1).

Ukoliko se utvrde ili se posumnja na abnormalnosti kostiju tokom primene leka Tenofovir Emtricitabin SK kod bilo kog pedijatrijskogpacijenta, potrebno je konsultovati endokrinologa i/ili nefrologa.

Parametri telesne mase i metabolizma

Povećanje telesne mase kao i povećanje vrednosti lipida i glukoze u krvi su mogući u toku antiretrovirusne terapije. Ovakve promene mogu biti delom posledica kontrole bolesti i načina života. Za lipide, u nekim slučajevima postoji dokaz uticaja terapije, dok za povećanje telesne mase nema jakih dokaza koji upućuju na uticaj bilo koje terapije. Za smernice o praćenju vrednosti lipida i glukoze u krvi konsultovati važeće terapijske vodiče za tretman HIV infekcije. Poremećaje u vrednostima lipida bi trebalo rešavati u skladu sa standardnom kliničkom praksom.

Poremećaj funkcije mitohondrija nakon izloženosti in utero

Analozi nukleozida i nukleotida mogu u varijabilnom stepenu uticati na funkciju mitohondrija, što je najviše izraženo kod stavudina, didanozina i zidovudina. Postoje izveštaji o disfunkciji mitohondrija kod HIV negativne novorođenčadi koja su in utero i/ili postnatalno bila izložena analozima nukleozida; ovi izveštaji su se pretežno odnosili na terapijske režime koji sadrže zidovudin. Glavna neželjena dejstva koja su bila prijavljena su hematološki poremećaji (anemija, neutropenija) i metabolički poremećaji (hiperlaktatemija, povećanje vrednosti lipaza u krvi). Ovi događaji su obično bili prolazni. Retko su prijavljeni neurološki poremećaji sa kasnim početkom (hipertonija, konvulzije, poremećaji ponašanja). Trenutno nije poznato da li su neurološki poremećaji prolazni ili stalni. Ove nalaze treba razmotriti u slučaju bilo kog deteta koje je bilo in utero izloženo analozima nukleozida ili nukleotida, a kod kojeg je prisutna ozbiljna klinička slika nepoznate etiologije, posebno neurološke prirode. Ovi nalazi ne utiču na važeće nacionalne preporuke za upotrebu antiretrovirusne terapije kod žena u drugom stanju radi prevencije vertikalne transmisije HIV infekcije.

Sindrom imunskereaktivacije

7 od 37

Kod HIV inficiranih pacijenata sa teškom imunodeficijencijom u trenutku uspostavljanja kombinovane antiretrovirusne terapije (CART), moguća je pojava inflamatorne reakcije usled aktiviranja asimptomatske ili rezidualne oportunističke infekcije koja može dovesti do ozbiljnih kliničkih stanja ili do pogoršanja simptoma infekcije. Ove reakcije su tipično primećene tokom prvih nekoliko nedelja ili meseci od započinjanja CART terapije. Relevantni primeri su retinitis izazvan citomegalovirusom, generalizovana i/ili fokalna mikobakterijska infekcija i pneumonija izazvana Pneumocystis jirovecii. Bilo koje inflamatorne simptome treba pažljivo proceniti i, kada je to neophodno, započeti terapiju.

U sklopu sindroma imunske reaktivacije, prijavljeni su takođe i autoimunski poremećaji (kao što je Gravesova bolest ili autoimunski hepatitis); međutim, prijavljeno vreme od početka primene terapije do pojave poremećaja bilo je promenljivo i ovi događaji se mogu desiti i mnogo meseci nakon iniciranja terapije.

Oportunističke infekcije

Kod pacijenata sa HIV-1 infekcijom koji dobijaju lek Tenofovir Emtricitabin SK ili neku drugu antiretrovirusnu terapiju mogu da nastave da se razvijaju oportunističke infekcije i druge komplikacije HIV infekcije, te zbog toga moraju biti pod pažljivim kliničkim nadzorom lekara koji ima iskustva u lečenju pacijenata sa bolestima povezanim sa HIV-om.

Osteonekroza

Iako se smatra da je etiologija multifaktorijalna (uključujući upotrebu kortikosteroida, konzumiranje alkohola, tešku imunosupresiju, povećan indeks telesne mase), prijavljeni su slučajevi osteonekroze, naročito kod pacijenata sa uznapredovalom HIV-1 infekcijom i/ili sa dugoročnom izloženošću CART terapiji. Pacijente treba savetovati da zatraže savet lekara ukoliko osete bolove u zglobovima, ukočenost u zglobovima ili teškoće pri kretanju.

Istovremena primena drugih lekova

Primenu leka Tenofovir Emtricitabin SK treba izbegavati ako se istovremeno primenjuje ili je nedavno primenjivan neki nefrotoksični lek (videti odeljak 4.5). Ako se ne može izbeći istovremena primena leka Tenofovir Emtricitabin SK i nefrotoksičnog leka, funkciju bubrega treba nedeljno pratiti.

Zabeleženi su slučajevi akutne insuficijencije bubrega nakon uvođenja visoke doze ili više nesteroidnih antiinflamatornih lekova (lekova NSAIL grupe) kod pacijenata sa HIV-1 infekcijom lečenih tenofovirdizoproksilom koji su imali faktore rizika za disfunkciju bubrega. Ako se lek Tenofovir Emtricitabin SK primenjuje istovremeno sa lekovima NSAIL grupe, treba na odgovarajući način pratiti funkciju bubrega.

Veći rizik od oštećenja bubrega bio je zabeležen kod pacijenata sa HIV-1 infekcijom koji su dobijali tenofovirdizoproksil u kombinaciji sa ritonavirom ili inhibitorom proteaze pojačanim kobicistatom. Obavezno je pažljivo praćenje funkcije bubrega kod ovih pacijenata (videti odeljak 4.5). Kod pacijenata sa HIV-1 infekcijom i faktorima rizika za bubrege, istovremena primena tenofovirdizoproksila sa pojačanim inhibitorom proteaze se mora pažljivo proceniti.

Lek Tenofovir Emtricitabin SK se ne sme istovremeno primenjivati sa drugim lekovima koji sadrže emtricitabin, tenofovirdizoproksil, tenofovir-alafenamid ili druge analoge citidina, kao što je lamivudin (videti odeljak 4.5). Lek Tenofovir Emtricitabin SK se ne sme primenjivati istovremeno sa adefovir-dipivoksilom.

Primena sa ledipasvirom i sofosbuvirom, sofosbuvirom i velpatasvirom ili sofosbuvirom, velpatasvirom i voksilaprevirom

Pokazalo se da istovremena primena tenofovirdizoproksila sa ledipasvirom/sofosbuvirom, sofosbuvirom/velpatasvirom ili sofosbuvirom/velpatasvirom/voksilaprevirom povećava koncentraciju

8 od 37

tenofovira u plazmi, naročito kad se primenjuje zajedno s HIV režimom koji sadrži tenofovirdizoproksil i farmakokinetički pojačivač (ritonavir ili kobicistat).

Bezbednost tenofovirdizoproksila kada se primenjuje zajedno sa ledipasvirom/sofosbuvirom, sofosbuvirom/velpatasvirom ili sofosbuvirom/velpatasvirom/voksilaprevirom i farmakokinetičkim pojačivačem nije utvrđena. Treba razmotriti potencijalne rizike i koristi od istovremene primene, naročito

kod pacijenata sa ledipasvir/sofosbuvir,

povećanim rizikom od disfunkcije bubrega. Kod pacijenata koji primaju sofosbuvir/velpatasvir ili sofosbuvir/velpatasvir/voksilaprevir istovremeno sa

tenofovirdizoproksilom i pojačanim inhibitorom HIV-proteaze treba pratiti neželjene reakcije vezane za tenofovirdizoproksil.

Istovremena primena tenofovirdizoproksila i didanozina

Ne preporučuje se istovremena primena tenofovirdizoproksila i didanozina (videti odeljak4.5).

Trostruka terapija nukleozidima

Postoje izveštaji o visokoj stopi virusološkog neuspeha i o nastanku rezistencije u ranim stadijumima kod pacijenata HIV-1 infekcijom kada je tenofovirdizoproksil bio kombinovan sa lamivudinom i abakavirom, kao i sa lamivudinom i didanozinom u režimu doziranja jedanput dnevno. Postoji velika strukturna sličnost između lamivudina i emtricitabina, kao i sličnost u farmakokinetici i farmakodinamici ova dva leka. Zbog ovoga se mogu javiti isti problemi ukoliko se lek Tenofovir Emtricitabin SK primenjuje sa trećim analogom nukleozida.

Stariji pacijenti

Uticaj leka Tenofovir Emtricitabin SK nije ispitivan kod pacijenata starijih od 65 godina. Kod starijih pacijenata je verovatnije postojanje smanjene bubrežne funkcije, stoga je potrebno biti oprezan prilikom lečenja starijih pacijenata lekom Tenofovir Emtricitabin SK.

Pomoćne supstance

Lek Tenofovir Emtricitabin SK sadrži laktozu, monohidrat. Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, potpunim nedostatkom laktaze ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom ne treba da uzimaju ovaj lek.

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po tableti, što znači da je suštinski „bez natrijuma“.

Ispitivanja interakcija vršena su samo na odraslima.

Lek Tenofovir Emtricitabin SK sadrži tenofovirdizoproksil i emtricitabin, pa sve interakcije koje su utvrđene u zasebnoj primeni tih lekova mogu se javiti i sa lekom Tenofovir Emtricitabin SK. Ispitivanja interakcija sprovedena su samo kod odraslih.

Farmakokinetika tenofovira i emtricitabina u stanju ravnoteže (steady-state) nije se promenila kada su tenofovirdizoproksil i emtricitabin primenjeni zajedno, u odnosu na primenu svakog leka posebno.

In vitro i klinička ispitivanja farmakokinetičkih interakcija pokazala su da je potencijal za interakcije posredovane CYP450 koje uključuju tenofovirdizoproksili emtricitabin sa drugim lekovima nizak.

Istovremena primena koja se ne preporučuje

Lek Tenofovir Emtricitabin SK ne treba primenjivati istovremeno sa drugim lekovima koji sadrže tenofovirdizoproksil, emtricitabin, tenofoviralafenamid ili druge analoge citidina, kao što je lamivudin

9 od 37

(videti odeljak 4.4). Lek Tenofovir Emtricitabin SK ne treba istovremeno primenjivati sa adefovirdipivoksilom.

Didanozin: Istovremena primena leka Tenofovir Emtricitabin SK i didanozina se ne preporučuje (videti odeljak 4.4 i Tabelu 2).

Lekovi koji se izlučuju putem bubrega: Pošto se tenofovir i emtricitabin primarno eliminišu putem bubrega, istovremena primena leka Tenofovir Emtricitabin SK i lekova koji umanjuju funkciju bubrega ili su u kompeticiji za aktivnu tubularnu sekreciju (npr. cidofovir) može dovesti do povećanja koncentracija tenofovira, emtricitabina i/ili istovremeno primenjivanog leka u serumu.

Upotrebu leka Tenofovir Emtricitabin SK treba izbegavati prilikom istovremene ili nedavne upotrebe nefrotoksičnog leka. Neki primeri uključuju, ali nisu ograničeni na aminoglikozide, amfotericin B, foskarnet, ganciklovir, pentamidin, vankomicin, cidofovir ili interleukin-2 (videti odeljak 4.4).

Druge interakcije

Interakcije između leka Tenofovir Emtricitabin SK ili njenih pojednačnih komponenti i drugih lekova navedene su u Tabeli2 (povećanje je označeno kao „↑”, smanjenje kao „↓”, odsustvo promena kao „↔”, dva puta dnvevno kao „b.i.d.” i jednom dnevno kao „q.d.”). Ako je dostupan, interval pouzdanosti od 90% je naznačen u zagradi.

Tabela 2: Interakcije između leka Tenofovir Emtricitabin SK ili njegovih pojedinačnih komponentii drugih lekova

10 od 37

11 od 37

12 od 37

13 od 37

14 od 37

15 od 37

16 od 37

17 od 37

18 od 37

19 od 37

20 od 37

21 od 37

NI = nije izračunato. NP = nije primenjivo.

1 Podaci generisani prilikom istovremene primene sa ledipasvirom/sofosbuvirom. Primena sa vremenskim razmakom (sa 12 sati razmaka) dala je slične rezultate.

2 Glavni metabolit sofosbuvira u cirkulaciji.

3 Studija sprovedena sa dodatnih 100 mg voksilaprevirada bi se postigla izloženost voksilapreviru kakva se očekuje kod pacijenata inficiranih HCV virusom.

Trudnoća

Veliki broj podataka dobijenih ispitivanjem na trudnicama (više od 1000 ishoda trudnoće) ukazuju da tenofovirdizoproksil i emtricitabin nemaju malformativnu ili fetalnu/neonatalnu toksičnost. Studije na životinjama ne ukazuju na reproduktivnu toksičnost (videti odeljak 5.3). Primena leka Tenofovir Emtricitabin SK tokom trudnoće može da se razmotri, ukoliko je neophodno.

U literaturi je pokazano da izloženost tenofovirdizoproksilu u trećem trimestru trudnoće smanjuje rizik od prenosa HBV virusa sa majke na novorođenče ako se tenofovirdizoproksil daje majkama, uz dodatak hepatitis B imunoglobulina i vakcine protiv hepatitisa B kod novorođenčadi.

U tri kontrolisane kliničke studije, ukupno 327 trudnica sa hroničnom infekcijom hepatitis B virusa primalo je tenofovirdizoproksil (245 mg) jednom dnevno od 28. do 32. nedelje trudnoće, kroz 1 do 2 meseca nakon porođaja; žene i njihova novorođenčad su praćeni do 12 meseci nakon porođaja. Nije se javio bezbednosni signal iz ovih podataka.

Dojenje

Dokazano je da se tenofovir i emtricitabin izlučuju u majčino mleko. Nema dovoljno podataka o uticaju tenofovira i emtricitabina na novorođenče/odojče, usledčega lek Tenofovir Emtricitabin SK ne treba koristiti tokom dojenja.

Kao opšte pravilo, preporučuje se da žene inficirane virusom HIV-a i HBV virusom ne doje svoju decu kako bi se sprečilo prenošenje infekcije izazvane virusom HIV-a i HBV virusom na odojče.

Plodnost

22 od 37

Nisu dostupni podaci o uticaju leka Tenofovir Emtricitabin SK na plodnost. Studije na životinjama ne ukazuju na štetne efekte tenofovirdizoproksila ili emtricitabina na plodnost.

Nisu sprovedena ispitivanja uticaja na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Ipak, pacijente treba obavestiti da je tokom terapije tenofovirdizoproksilom i emtricitabinom prijavljivana vrtoglavica.

Sažetak bezbednosnog profila

HIV-1 infekcija: Najčešće prijavljivane neželjene reakcije za koje se smatralo da su moguće ili verovatno povezane sa tenofovirdizoproksilom i/ili emtricitabinom su bile su mučnina (12%) i dijareja (7%) u otvorenom randomiziranom kliničkom ispitivanju na odraslim osobama (GS-01-934, videti odeljak 5.1). Bezbednosni profil tenofovirdizoproksila i emtricitabina u ovom ispitivanju bio je u skladu sa prethodnim iskustvom sa ovim lekovima kad se svaki od njih primenjivao sa drugim antiretrovirusnim lekovima.

Preekspoziciona profilaksa: Nisu identifikovane nove neželjene reakcije fiksne kombinacije tenofovirdizoproksil/emtricitabin u dva randomizovana ispitivanja kontrolisana placebom (iPrEx, Partners PrEP) u kojima je 2830 odraslih osoba bez HIV-1 infekcije dobijalo fiksnu kombinaciju tenofovirdizoproksil/emtricitabin jednom dnevno kao preekspozicionu profilaksu. Medijana vremena praćenja pacijenata je bila 71 nedelju i 87 nedelja, ovim redom. Najčešće prijavljena neželjena reakcija u grupi sa kombinacijomtenofovirdizoproksil/emtricitabin u iPrEx ispitivanju bila je glavobolja (1%).

Tabelarniprikaz neželjenih reakcija

Neželjene reakcije za koje se smatra da su bar moguće povezane sa pojedinačnim komponentama leka Tenofovir Emtricitabin SK na osnovu kliničkog ispitivanja ili postmarketinškog praćenja leka kod pacijenata sa HIV-1 infekcijom navedene su prema klasifikaciji sistema organa i učestalosti u Tabeli 3. U svakoj kategoriji učestalosti, neželjena dejstva su navedena u redosledu prema opadajućoj ozbiljnosti. Učestalosti su definisane kao veoma često (≥1/10), često (≥1/100 do <1/10), povremeno (≥1/1000 do <1/100) ili retko (≥1/10 000 do 1/1000).

Tabela 3: Tabelarni prikaz neželjenih reakcija povezanih sa pojedinačnim komponentama leka Tenofovir Emtricitabin SK na osnovu kliničkih studija i postmarketinškog praćenja

23 od 37

1 Ove neželjene reakcije mogu da se jave kao posledica proksimalne renalne tubulopatije. Ne smatra se da su ove reakcije povezane sa tenofovirdizoproksilom u odsustvu ovog oboljenja.

2 Anemija je bila česta, a poremećaj boje kože (pojačana pigmentacija) bio je veoma čest kad se emtricitabin davao pedijatrijskim pacijentima.

3 Ova neželjena reakcija je utvrđena u postmarketinškom praćenju leka, ali nije primećena u randomizovanim, kontrolisanim kliničkim ispitivanjima sa odraslim ili pedijatrijskim pacijentima sa HIV-om za emtricitabin niti u randomizovanim kliničkim ispitivanjima tenofovirdizoproksil u programu proširenog pristupa tenofovirdizoproksilu. Kategorija učestalosti procenjena je iz statističkog proračuna na osnovu ukupnog broja pacijenata izloženih emtricitabinu u randomizovanim, kontrolisanim kliničkim ispitivanjima (n=1563) ili tenofovirdizoproksilu u randomizovanim, kontrolisanim kliničkim ispitivanjima ili u programu proširenog pristupa (n=7319).

Opis odabranih neželjenih reakcija

24 od 37

Oštećenje funkcije bubrega: S obzirom na to da lek Tenofovir Emtricitabin SK može da izazove oštećenje bubrega, preporučuje se praćenje bubrežne funkcije (videti odeljak4.4). Proksimalna renalna tubulopatija se, uopšteno, povlači i poboljšava nakon prekida terapije tenofovirdizoproksilom. Ipak, kod nekih pacijenata sa HIV-1 infekcijom, smanjenje vrednosti klirensa kreatinina nije u potpunosti razrešeno i pored prekida primene tenofovirdizoproksila. Pacijenti koji su pod rizikom od oštećenja bubrežne funkcije (kao što su pacijenti sa postojećim faktorima rizika za bubrege, uznapredovalom HIV-1 infekcijom ili oni koji istovremeno primaju nefrotoksične lekove) su pod povećanim rizikom od nepotpunog oporavka bubrežne funkcije i pored prekida primene tenofovirdizoproksila (videti odeljak 4.4).

Laktatna acidoza: Zabeleženi su slučajevi laktatne acidoze nakon primene samog tenofovirdizoproksila ili nakon primene tenofovirdizoproksila u kombinaciji sa drugim antiretrovirusnim lekovima. Pacijenti sa predisponirajućim faktorima kao što su pacijenti sa dekompenzovanom bolešću jetre ili pacijenti koji istovremeno primaju lekove za koje je poznato da izazivaju lakatatnu acidozu, su izloženi povećanom riziku od pojave teške laktatne acidoze tokom terapijetenofovirdizoproksilom, uključujući smrtneishode.

Metabolički parametri: Telesna masa i vrednosti lipida i glukoze u krvi mogu da se povećaju tokom antiretrovirusne terapije (videti odeljak 4.4).

Sindrom imunske reaktivacije: Kod pacijenata inficiranih HIV-om sa teškom imunodeficijencijom u trenutku započinjanja kombinovane antiretrovirusne terapije (CART), može se javiti inflamatorna reakcija na asimptomatske ili rezidualne oportunističke infekcije. Primećeni su i autoimunski poremećaji (kao što je Gravesova bolest i autoimunski hepatitis); međutim, prijavljeno vreme od početka primene terapije do pojave poremećaja bilo je promenljivo i ovi događaji mogu da se dese i mnogo meseci nakon iniciranja terapije (videti odeljak 4.4).

Osteonekroza: Prijavljeni su slučajevi osteonekroze, naročito kod pacijenata sa opšte poznatim faktorima rizika, uznapredovalim HIV oboljenjem ili dugoročnom izloženošću CART terapiji. Učestalost osteonekroze nije poznata (videti odeljak 4.4).

Pedijatrijska populacija

Procena neželjenih reakcija povezanih sa emtricitabinom se zasniva se na tri studije sprovedene na pedijatrijskim pacijentima uzrasta od 4 meseca do 18 godina sa HIV-1 infekcijom (n=169), u kojima su pacijenti koji prethodno nisu primalu terapiju (n=123) i prethodno lečeni pacijenti (n=46) primali emtricitabin u kombinaciji sa drugim antiretrovirusnim lekovima. Pored neželjenih reakcija zabeleženih kod odraslih, anemija (9,5%) i promena boje kože (31,8%) su se javile češće u kliničkim ispitivanjima kod pedijatrijskih pacijenata nego kod odraslih (videti odeljak 4.8 „Tabelarni prikaz neželjenih reakcija“).

Procena neželjenih reakcija povezanih sa tenofovirdizoproksilom se zasniva na dve randomizovane studije (GS-US-104-0321 i GS-US-104-0352) sa 184 pedijatrijskih pacijenata inficiranih HIV-1 virusom(uzrasta od 2 do <18 godina), koji su primali tenofovirdizoproksil (n=93) ili placebo/aktivnu kontrolu (n=91) u kombinaciji sa drugim antiretrovirusinim lekovima tokom 48 nedelja (videti odeljak 5.1). Neželjene reakcije primećene kod pedijatrijskih pacijenata koji su uzimali tenofovirdizoproksil bile su u skladu sa neželjenim reakcijama zabeleženim u kliničkim studijama na odraslima (videti odeljke 4.8 „Tabelarni prikaz neželjenih reakcija“ i 5.1„Farmakodinamski podaci“).

Smanjenja gustine minerala u kostima (BMD) su prijavljivana kod pedijatrijskih pacijenata. Kod adolescenata sa HIV-1 infekcijom (uzrasta od 2 do <18 godina), BMD Z-skorovi su bili niži kod pacijenata lečenih tenofovirdizoproksilom nego u placebo grupi. Kod dece inficirane HIV virusom (uzrasta od 2 do 15 godina), BMD Z-skorovi su bili niži kod pacijenata prebačenih na terapiju tenofovirdizoproksilom u odnosu na vrednosti kod dece koja su ostala na režimu sa stavudinom ili zidovudinom (videti odeljke 4.4 i 5.1).

U studiji GS-US-104-0352, 89 pedijatrijskih pacijenata sa HIV-1 infekcijom i medijanom uzasta od 7 godina (u opsegu 2 do 15 godina) bili su izloženi tenofovordizoproksilu u vremenskom periodu čija je medijana

25 od 37

iznosila 331 nedelju. Osam od 89 pacijenata (9,0%) prekinuli su terapiju ispitivanim lekom zbog neželjenih dejstava na nivou bubrega. Pet pacijenata (5,6%) je imalo laboratorijske nalaze koji su klinički odgovarali proksimalnoj renalnoj tubulopatiji, pri čemu je 4 od ovih pacijenata prekinulo terapiju tenofovirdizoproksilom. Sedam pacijenata je imalo procenjen stepen glomerularne filtracije (GFR) između 70 i 90 mL/min/1,73 m2. Među njima, 3 pacijenta su doživela klinički značajan pad u procenjenoj GFR koja se poboljšala nakon prekida primene tenofovirdizoproksila.

Druge posebne populacije

Osobe sa oštećenjem funkcije bubrega: S obzirom na to da tenofovirdizoproksil može da izazove renalnu toksičnost, preporučuje se pažljivo praćenje bubrežne funkcije kod odraslih pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega koji su na terapiji lekom Tenofovir Emtricitabin SK (videti odeljke 4.2, 4.4, i 5.2). Upotreba leka Tenofovir Emtricitabin SK se ne preporučuje kod pedijatrijskih pacijenata sa oslabljenom funkcijom bubrega (videti odeljke 4.2 i 4.4).

Pacijenti istovremeno inficirani HIV-om i HBV-om ili HCV-om: Profil neželjenih reakcija tenofovirdizoproksila i emtricitabina na ograničenom broju pacijenata sa HIV-om u ispitivanju GS-01-934 koji su bili inficirani i HBV-om (n=13) ili HCV-om (n=26) bio je sličan onom zabeleženom kod pacijenata inficiranim virusom HIV-a bez koinfekcije. Međutim, kao što je bio i očekivano u ovoj populaciji pacijenata, porast vrednosti AST i ALT bio je češći nego u opštoj populaciji zaraženoj HIV-om.

Pogoršanja hepatitisa nakon prekida lečenja: Kod pacijenata sa HBV infekcijom, klinički i laboratorijski dokaz hepatitisa javio se nakon prekida lečenja (videti odeljak4.4).

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131 website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Ukoliko dođe do predoziranja, potrebno je praćenje znakova toksičnosti (videti odeljak 4.8) i primena standardnih suportivnih mera, po potrebi.

Hemodijalizom se može ukloniti približno 10% doze tenofovira i do 30% doze emtricitabina. Nije poznato da li tenofovir i emtricitabin mogu da se eliminišu peritonealnom dijalizom.

Farmakoterapijska grupa: Antivirusni lekovi za sistemsku upotrebu; antivirusni lekovi za lečenje HIV infekcije, kombinacije

ATC šifra: J05AR03

26 od 37

Mehanizam dejstva

Emtricitabin je nukleozidni analog citidina. Tenofovirdizoproksil se in vivo konvertuje u tenofovir, nukleozidni monofosfatni (nukleotidni) analog adenozin monofosfata. Tenofovir i emtricitabin imaju aktivnost koja je specifična za virus humane imunodeficijencije (HIV- 1 i HIV-2) i virus hepatitisa B.

Tenofovir i emtricitabin se fosforilišu pomoću ćelijskih enzima u tenofovir-difosfat, odnosno emtricitabin-trifosfat. Prilikom in vitro ispitivanja je pokazano da i tenofovir i emtricitabin mogu biti u potpunosti fosforilisani kada se kombinuju zajedno unutar ćelija. Tenofovir difosfat i emtricitabin trifosfat kompetitivno inhibiraju HIV-1 reverznu transkriptazu, što dovodi do prekida lanca DNK.

I tenofovir-difosfat i emtricitabin-trifosfat su slabi inhibitori DNK polimeraze sisara, a toksično dejstvo na mitohondrije in vitro iin vivo, nije potvrđeno.

In vitroantivirusna aktivnost

Kod kombinacije tenofovira i emtricitabina in vitro je primećena sinergistička antivirusna aktivnost. Dodatni sinergistički efekti su zapaženi u kombinovanim ispitivanjima s inhibitorima proteaze i s nukleozidnim i ne-nukleozidnim analozima inhibitora reverzne transkriptaze HIV-a.

Rezistencija

In vitro: Rezistencija je zabeležena u in vitro uslovima i kod nekih pacijenata inficiranim virusom HIV-1 zbog razvoja K65R mutacije sa tenofovirom ili M184V/I mutacije sa emtricitabinom. Virusi rezistentni na emtricitabin sa M184V/I mutacijom bili su unakrsno rezistentni na lamivudin, ali su zadržali osetljivost na didanozin, stavudin, tenofovir i zidovudin. K65R mutacija se takođe može izazvati abakavirom ili didanozinom, a dovodi do smanjenja osetljivosti na ove lekove i lamivudin, emtricitabin i tenofovir. Tenofovirdizoproksil treba izbegavati kod pacijenata sa virusom HIV-1 koji nose mutaciju K65R. Osim toga, tenofovirom je izdvojena K70E supstitucija u HIV-1 reverznoj transkriptazi što je dovelo do blagog smanjenja osetljivosti na abakavir, emtricitabin, lamivudin i tenofovir. Pacijenti sa virusom HIV-1 koji je pokazao tri ili više mutacija povezanih sa analogom timidina (TAM), koje su uključivale ili M41L ili L210W mutaciju reverzne transkriptaze, imali su smanjenu osetljivost na tenofovir dizoproksil.

In vivo – terapija za HIV-1: U otvorenom randomiziranom kliničkom ispitivanju (GS-01-934) sa pacijentima koji ranije nisu primali antiretrovirusnu terapiju, izvršena je genotipizacija na HIV-1 izolatima iz plazme za sve pacijente koji su imali potvrđeno >400 kopija/mL HIV RNK u 48, 96 ili 144. nedelji ili u vreme prevremenog obustavljanja ispitivanog leka. Nakon 144. nedelje:

M184V/I mutacija se razvila u 2/19 (10,5%) izolata analiziranih od pacijenata u grupi sa tenofovirdizoproksilom/emtricitabinom/efavirenzom i u 10/29 (34,5%) izolata analiziranih iz grupe sa lamivudinom/zidovudinom/efavirenzom (p vrednost <0,05, Fisher´s Exact test verovatnoće kojim je poređena grupa sa tenofovirdizoproksilom+emtricitabinom i grupa sa lamivudinom+zidovudinom između svih ispitanika).

Nijedan analizirani virus nije imao K65R ili K70E mutaciju.

Genotipska rezistencija na efavirenz, prevashodno mutacija K103N, razvila se u virusima kod 13/19 (68%) pacijenata u grupi sa tenofovirdizoproksilom/emtricitabinom/efavirenzom i u virusima kod 21/29 (72%) pacijenata u komparativnoj grupi.

In vivo preekspoziciona profilaksa: U uzorcima plazme iz 2 klinička ispitivanja sa ispitanicima bez HIV-1 infekcije, iPrEx i Partners PrEP, bile su ispitivane 4 HIV-1 varijante koje odražavaju supstituciju aminokiseline (tj. K65R, K70E, M184V i M184I), a koje mogu da izazovu rezistenciju na tenofovir ili emtricitabin. U kliničkom ispitivanju iPrEx nisu pronađene varijante HIV-1 virusa koje pokazuju mutacije K65R, K70E, M184V ili M184I u trenutku serokonverzije među ispitanicima koji su infekciju HIV-1 dobili nakon uključivanja u ispitivanje. Kod 3 od 10 ispitanika koji su imali akutnu HIV infekciju prilikom

27 od 37

uključivanja u ispitivanje, mutacije M184I i M184V su otkrivene na HIV virusu kod 2 od 2 ispitanika u grupi sa emtricitabinom/tenofovir dizoproksilom i kod 1 od 8 ispitanika u placebo grupi.

U kliničkom ispitivanju Partners PrEP nisu pronađene varijante HIV-1 virusa koje pokazuju mutacije K65R, K70E, M184V ili M184I u trenutku serokonverzije među ispitanicima koji su infekciju HIV-1 dobili tokom ispitivanja. Kod 2 od 14 ispitanika koji su imali akutnu HIV-1 infekciju prilikom uključivanja u ispitivanje, mutacija K65R je bila otkrivena na HIV virusi kod 1 od 5 ispitanika u grupi sa tenofovirdizoproksilom od 245 mg, a mutacija M184V (povezana sa rezistencijom na emtricitabin) je bila otkrivena na HIV virusu kod 1 od 3 ispitanika u grupi sa tenofovirdizoproksilom/emtricitabinom.

Klinički podaci

Terapija HIV-1 infekcije: U otvorenom randomizovanom kliničkom ispitivanju (GS-01-934), pacijenti sa HIV-1 infekcijom koji nisu bili izloženi antiretrovirusnoj terapiji, primali su ili tenofovirdizoproksil, emtricitabin i efavirenz u režimu doziranja jednom dnevno (n=255) ili fiksnu kombinaciju lamivudina i zidovudina dva puta dnevno i efavirenz jednom dnevno (n=254). Pacijentima u grupi sa tenofovirdizoproksilom i emtricitabinom davani su tenofovirdizoproksil/emtricitabin i efavirenz od 96. do 144. nedelje. Na početku su randomizovane grupe imale sličnu medijanu HIV-1 RNK u plazmi (5,02 i 5,00 log10 kopija/mL) i broj CD4 ćelija (233 i 241 ćelija/mm3). Primarna krajnja tačka efikasnosti za ovo ispitivanje bila je postizanje i održavanje potvrđenih koncentracija HIV-1 RNK <400 kopija/mL tokom 48 nedelja. Sekundarne analize efikasnosti tokom 144 nedelja su obuhvatile udeo pacijenata sa koncentracijama HIV-1 RNK <400 ili <50 kopija/mL, kao i promenu broja CD4 ćelija u odnosu na početnu vrednost.

Podaci o primarnim parametrima efikasnosti nakon 48 nedelja pokazali su da je kombinacija tenofovirdizoproksila, emtricitabina i efavirenza imala superiornu antivirusnu efikasnost u poređenju s fiksnom kombinacijom lamivudina i zidovudina sa efavirenzom kako je prikazano na Tabeli 4. Podaci o sekundarnom parametru efikasnosti nakon 144 nedelje su takođe prikazani na Tabeli 4.

Tabela 4: Podaci o efikasnosti u 48. i 144. nedelji iz ispitivanja GS-01-934 u kojem su emtricitabin, tenofovirdizoproksil i efavirenz primenjivani kod pacijenata sa HIV-1 infekcijom koji ranije nisu primali antiretrovirusnu terapiju

* Pacijentima koji su dobijali emtricitabin, tenofovirdizoproksil i efavirenz dati su emtricitabin/tenofovirdizoproksil plus efavirenz od 96. do 144. nedelje.

28 od 37

** p-vrednost zasnovana na Cochran-Mantel-Haenszelovomtestu stratifikovano na osnovu početnog broja CD4 ćelija VGVO=vreme gubitka virološkog odgovora

a: Van Elteren-ov test

U randomizovanom kliničkom ispitivanju (M02-418), 190 odraslih osoba koje ranije nisu primale antiretrovirusnu terapiju je bilo lečeno tenofovirdizoproksilom i emtricitabinom jednom dnevno u kombinaciji sa lopinavirom/ritonavirom davanim jednom ili dva puta dnevno. U 48. nedelji 70%, odnosno 64% pacijenata, imalo je rezultat HIV-1 RNK <50 kopija/mL uz režim doziranja lopinavira/ritonavira jednom, odnosno, dva puta dnevno. Srednje promene broja CD4 ćelija u odnosu na početne vrednosti bile su +185 ćelija/mm3 i +196 ćelija/mm3, tim redom.

Ograničeno kliničko iskustvo sa pacijentima koinficiranim HIV-om i HBV-om ukazuje na to da terapija tenofovirdizoproksilom ili emtricitabinom u okviru kombinovane antiretrovirusne terapije u cilju kontrole HIV-1 infekcije dovodi i do smanjenja HBV DNK (smanjenje od 3 log10 ili smanjenje 4 do 5 log10, tim redom) (videti odeljak 4.4).

Preekspoziciona profilaksa: U ispitivanju iPrEx (CO-US-104-0288) istraživan je tenofovirdizoproksil/ emtricitabin u odnosu na placebo kod 2499 muškaraca (ili transrodnih žena) bez HIV-1 infekcije koji su imali seksualne odnose sa muškarcima i za koje se smatra da imaju visok rizik od HIV-1 infekcije. Ispitanici su praćeni 4237 osoba-godina. Početne karakteristike su objedinjeneu Tabeli 5.

Tabela 5: Populacija koja je ispitivana u ispitivanju CO-US-104-0288 (iPrEx)

NRAO = nezaštićen receptivni analni odnos

Incidenca serokonverzije HIV-a kod svih ispitanika i u podgrupi koja je prijavila nezaštićeni receptivni analni odnos prikazani su u Tabeli 6. Efikasnost je bila veoma povezana sa pridržavanjem terapije, kako je procenjeno utvrđivanjem koncentracije leka u plazmi ili unutar ćelija u ispitivanju parova (Tabela 7).

Tabela 6: Efikasnost u ispitivanju CO-US-104-0288 (iPrEx)

29 od 37

a P-vrednosti prema log-rang testu. P-vrednosti za NRAO odnose se na nultu hipotezu da se efikasnost razlikuje između podgrupa (NRAO, bez NRAO).

b Smanjenje relativnog rizika izračunati za mITT na osnovu incidentne serokonverzije, tj. one do koje je došlo uperiodu nakon početka ispitivanja do prve kontrole nakon početka lečenja (približno 1 mesec nakon zadnjeg izdavanja ispitivanog leka).

Tabela 7: Efikasnost i pridržavanje terapije u ispitivanju CO-US-104-0288 (iPrEx, analiza usklađenih parova)

a Smanjenje relativnog rizika izračunato po incidentnoj serokonverziji (nakon početka ispitivanja) iz dvostruko slepog perioda terapije i tokom perioda praćenja od 8 nedelja. Merljive koncentracije tenofovirdizoproksila-DP-a u plazmi ili unutar ćelija bile su procenjivane samo u uzorcima ispitanika randomiziranih da primaju emtricitabin/tenfovirdizoproksil.

U kliničkom ispitivanju Partners PrEP (CO-US-104-0380) ispitivane su tenfovirdizoproksil/emtricitabin 245 mg/200 mg tablete, tenofovirdizoproksil u dozi od 245 mg ili placebo kod 4758 ispitanika bez HIV-1 infekcije iz Kenije ili Ugande koji su bili u heteroseksualnom odnosu sa partnerom drugačijeg serološkog statusa. Ispitanici su praćeni 7830 osoba-godina. Početne karakteristike su objedinjeneu Tabeli 8.

Tabela 8: Populacija koja je ispitivana u ispitivanju CO-US-104-0380 (Partners PrEP)

Incidenca serokonverzije HIV-a prikazana je u Tabeli 9. Stopa serokonverzije HIV-1 kod muškaraca iznosila je 0,24/100 osoba-godina za izloženost tenofovirdizoproksil/emtricitabin 245 mg/200 mg tabletama, a stopa serokonverzije HIV-a kod žena iznosila je 0,95/100 osoba-godina za izloženost tenofovirdizoproksil/emtricitabin 245 mg/200 mg tabletama. Efikasnost je bila čvrsto povezana sa pridržavanjem terapije, kako je procenjeno otkrivanjem koncentracije leka u plazmi ili unutar ćelija i bila je viša među ispitanicima u podispitivanju koji su imali aktivno savetovanje o pridržavanju terapije, kako je prikazano u Tabeli 10.

Tabela 9: Efikasnost u ispitivanju CO-US-104-0380 (Partners PrEP)

30 od 37

a Smanjenje relativnog rizika izračunato za mITT kohortu na osnovu incidentne serokonverzije (nakon početka ispitivanja). Ispitivane grupe bile su poređene sa grupom koja je primala placebo.

Tabela 10: Efikasnost pridržavanje terapije u ispitivanju CO-US-104-0380 (Partners PrEP)

a „Slučaj“ = HIV osoba sa serokonverzijom; „kohorta“ = 100 nasumično odabranih ispitanika iz grupe koja je dobijala tenofovirdizoproksil od 245 mg i grupe koja je dobijala tenofovirdizoproksil/emtricitabin. Merljive koncentracije tenofovira u plazmi bile su ispitane samo u uzorcima „slučajeva“ i „kohorte“ uzetih od ispitanika randomizovanih ili u grupu koja je dobijala tenofovirdizoproksil u dozi od 245 mg ili u grupu koja je dobijala tenofovirdizoproksil/emtricitabin 245 mg/200mg tablete.

b Kod ispitanika u podispitivanju aktivno je praćeno pridržavanje terapije, npr. putem nenajavljenih kućnih poseta i brojanja tableta, kao i savetovanja radi poboljšanja pridržavanja terapije sa ispitivanim lekom.

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost fiksne kombinacije tenofovirdizoproksil/emtricitabin kod dece mlađe od 12 godina nisu ustanovljene.

TerapijaHIV-1 infekcije kod pedijatrijske populacije

Nisu sprovedene kliničke studije za fiksnu kombinaciju tenofovirdizoproksil/emtricitabin na pedijatrijskoj populaciji sa HIV-1 infekcijom.

Klinička efikasnost i bezbednost leka Tenofovir Emtricitabin SK utvrđene su na osnovu studija sprovedenih sa tenofovirdizoproksilomi emtricitabinom kao pojedinačnim lekovima.

Ispitivanja sa emtricitabinom

Kod odojčadi i dece starije od 4 meseca, većina pacijenata koji su primali emtricitabin postigla je ili održala potpunu supresiju HIV-1 RNK u plazmi tokom 48 nedelja (89% je postiglo ≤400 kopija/mL, a 77% je postiglo ≤50 kopija/mL).

Ispitivanja satenofovirdizoproksilom

31 od 37

U studiji GS-US-104-0321, 87 prethodno lečenih pacijenata uzrasta 12 do <18 godina, inficiranih virusom HIV-1, bilo je na terapiji tenofovirdizoproksilom (n=45) ili placebom (n=42) u kombinaciji sa optimizovanim pozadinskim režimom lečenja (engl. optimized background regimen, OBR) tokom 48 nedelja. Zbog ograničenja studije, korist tenofovirdizoproksila u odnosu na placebo nije mogla da se dokaže na osnovu vrednosti HIV-1 RNK u plazmi u 24. nedelji. Ipak, korist se očekuje među adolescentima na osnovu ekstrapolacije rezultata iz populacije odraslih i uporedivihfarmakokinetičkih podataka (videti odeljak 5.2).

Kod pacijenata lečenih tenofovirdizoproksilom ili placebom, srednji BMD Z-skor lumbalnog dela kičme je iznosio -1,004, odnosno -0,809, a srednji BMD Z-skor celog tela bio je -0,866, odnosno -0,584, na početku studije. Srednje promene u 48. nedelji (na kraju dvostruko slepe faze) su bile -0,215, odnosno -0,165 za Z-skor lumbalnog dela kičme, i -0,254, odnosno -0,179 za Z-skor celog tela. Srednji rast BMD je bio manji u grupi sa tenofovirdizoproksilom, nego sa placebom. U 48. nedelji, šest adolescenata u grupi sa tenofovirdizoproksilom i jedan iz placebo grupe je imalo značajan gubitak BMD lumbalnog dela kičme (definisano kao gubitak >4%). Među 28 pacijenata koji su primali terapiju tenofovirdizoproksilom tokom 96 nedelja, smanjenje BMD Z-skora je bilo -0,341 za lumbalni deo kičme i -0,458 za celo telo.

U studiji GS-US-104-0352, 97 prethodno lečene dece uzrasta od 2 do <12 godina sa stabilnom virusološkom supresijom, koja su prethodno bila lečena terapijom koja je sadržala stavudin ili zidovudin, bilo je randomizovano u grupe kojima se stavudin ili zidovudin zamenjivao tenofovirdizoproksilom (n=48) ili u grupu u kojoj su pacijenti nastavili po starom režimu (n=49) tokom 48 nedelja. U 48. nedelji, 83% pacijenata u grupi sa tenofovirdizoproksilom i 92% pacijenata u grupi sa stavudinom ili zidovudinom je imalo HIV-1 RNK vrednosti <400 kopija/mL. Razlika u odnosu je mahom poticala od većeg broja prekida terapije u grupi lečenih tenofovirdizoproksilom. Kada se ovi pacijenti isključe iz proračuna, 91% u tenofovirdizoproksil grupi i 94% u stavudin ili zidovudin grupi su imali HIV-1 RNK vrednosti <400 kopija/mL u 48. nedelji.

Kod pedijatrijskih pacijenata su prijavljena smanjenja BMD-a. Na početku studije, kod pacijenata lečenih tenofovirdizoproksilom, odnosno stavudinom ili zidovudinom, srednji BMD Z-skor lumbalnog dela kičme je bio -1,034, odnosno -0,498, a srednji Z-skor celog tela -0,471, odnosno -0,386. Srednje promene BMD Z-skora u 48. nedelji (kraj faze randomizacije) su bile 0,032, odnosno 0,087 za lumbalni deo kičme, i -0,184, odnosno -0,027 za celo telo. Srednji rast BMD za lubalni deo kičme u 48. nedelji je bio sličan između pacijenata u grupi sa tenofovirdizoproksilom i onih u grupi sa stavudinom ili zidovudinom. Srednji rast BMD-a za celo telo je bio manji u grupi pacijenata lečenih tenofovirdizoproksilom u odnosu na grupu pacijenata lečenih stavudinom ili zidovudinom. Jedan pacijent lečen tenofovirdizoproksilom (i nijedan lečen stavudinom ili zidovudinom) je imao značajno smanjenje (>4%) BMD-a lumbalnog dela kičme u 48. nedelji. Kod 64 pacijenta lečenih tenofovirdizoproksilom tokom 96 nedelja, BMD Z-skor je opao za -0,012 za lumbalni deo kičme, odnosno -0,038 za celo telo. Nije vršeno prilagođavanje BMD Z-skora za telesnu masu i visinu.

U studiji GS-US-104-0352, 4 od 89 pacijenata izloženih tenofovirdizoproksilu je obustavilo lečenje zbog neželjenih reakcija koje su bile konzistentne sa proksimalnom renalnom tubulopatijom (medijana vremena izloženosti tenofovirdizoproksilu bila je 104 nedelje).

Preekspoziciona profilaksa kodpedijatrijske populacije

Očekuje se da su efikasnost i bezbednost leka Tenofovir Emtricitabin SK za preekspozicionu profilaksu kod adolescenata koji se pridržavaju režimu doziranja slične onima kod odraslih koji imaju isti stepen adherence. Potencijalni uticaji na bubrege i kosti pri dugotrajnoj upotrebi leka Tenofovir Emtricitabin SK za preekspozicionu profilaksu kod adolescenata su nepoznati (videti odeljak 4.4).

Resorpcija

Bioekvivalencija jedne film tablete fiksne kombinacije tenofovirdizoproksil/emtricitabin 245 mg/200 mg sa jednom film tabletom tenofovirdizoproksila od 245 mg i jednom tvrdom kapsulom emtricitabina od 200 mg, utvrđena je nakon primene pojedinačne doze kod zdravih ispitanika na prazan stomak. Nakon peroralne

32 od 37

primene kombinacije tenofovirdizoproksil/emtricitabin kod zdravih ispitanika, tenofovirdizoproksil i emtricitabin se vrlo brzo resorbuju, a tenofovirdizoproksil prelazi u tenofovir. Maksimalne koncentracije tenofovira i emtricitabina primećene su u serumu u periodu od 0,5 do 3,0 h nakon doziranja na prazan stomak. Uzimanje kombinacije tenofovirdizoproksil/emtricitabin 245 mg/200 mg sa hranom dovelo je do odlaganja od približno tri četvrtine sata u postizanju maksimalnih koncentracija tenofovira i porasta vrednosti PIK i Cmax za tenofovir od približno 35% odnosno 15%, kada je lek uziman sa obrokom bogatim mastima ili sa laganim obrokom, u poređenju sa uzimanjem na prazan stomak. Da bi se optimizovala resorpcija tenofovira, preporučuje se uzimanje leka Tenofovir Emtricitabin SK sa hranom.

Distribucija

Nakon intravenske primene, volumen distribucije tenofovira i emtricitabina je bio približno 1,4 L/kg, odnosno, 800 mL/kg. Nakon oralne primene tenofovirdizoproksila ili emtricitabina, tenofovir i emtricitabin se opsežno distribuiraju u organizmu. In vitro vezivanje emtricitabina za humane proteine plazme je bilo <4% i nije zavisilo od koncentracije u opsegu od 0,02 do 200 mikrograma/mL. In vitro vezivanje tenofovira za proteine plazme ili seruma je bilo manje od 0,7, odnosno, 7,2%, pri opsegu koncentracije tenofovira od 0,01 do 25 mikrograma/mL.

Biotransformacija

Metabolizam emtricitabina je ograničen. Biotransformacija emtricitabina obuhvata oksidaciju tiolske strukture čime nastaju 3'-sulfoksid diastereomeri (približno 9% doze) i konjugaciju sa glukuronskom kiselinom kojom nastaje 2'-O glukuronid (približno 4% doze). In vitro ispitivanjima je utvrđeno da ni tenofovirdizoproksil ni tenofovir ne predstavljaju supstrat za enzime CYP450. Ni tenofovir, ni emtricitabin nisu in vitro doveli do inhibicije metabolizma lekova koji je posredovan bilo kojom od glavnih izoformi ljudskog CYP450 koje su inače uključene u biotransformaciju lekova. Takođe, emtricitabin nije inhibirao uridin-5'- difosfoglukuronil transferazu, enzim odgovoran za glukuronidaciju.

Eliminacija

Emtricitabin se primarno izlučuje preko bubrega pri čemu se kompletna doza izlučuje urinom (približno 86%) i fecesom (približno 14%). Trinaest procenata doze emtricitabina se javlja u urinu u obliku tri metabolita. Sistemski klirens emtricitabina je u proseku bio 307 mL/min. Nakon oralne primene, poluvreme eliminacije emtricitabina je približno oko 10 časova.

Tenofovir se primarno izlučuje preko bubrega, kako filtracijom, tako i aktivnim transportnim sistemom tubula, pri čemu se nakon intravenske primene približno 70-80% doze izluči u urin nepromenjeno. Evidentirani klirens tenofovira je približno iznosio 307 mL/min. Procenjeno je da je bubrežni klirens približno oko 210 mL/min, što premašuje stopu glomerularne filtracije. Ovo ukazuje na činjenicu da je aktivna tubularna sekrecija važan sastavni deo eliminacije tenofovira. Nakon oralne primene, poluvreme eliminacije tenofovira je približno 12 do 18 sati.

Starije osobe

Nisu provedena farmakokinetička ispitivanja tenofovira (primenjenog u obliku tenofovirdizoproksila) ili emtricitabina kodstarijih osoba (iznad 65 godina starosti).

Pol

Farmakokinetika tenofovira i emtricitabina slične su kod pacijenata muškog i ženskog pola.

Etnička pripadnost

33 od 37

Nisu utvrđene klinički značajne farmakokinetičke razlike emtricitabina vezane za etničku pripadnost. Farmakokinetika tenofovira (primenjenog u obliku tenofovirdizoproksila) nije specifično ispitivana u različitim etničkim grupama.

Pedijatrijska populacija

Farmakokinetička ispitivanja sa tenofovirdizoproksil/emtricitabinom nisu vršena kod dece i adolescenata (mlađih od 18 godina). Farmakokinetika tenofovira u stanju dinamičke ravnoteže bila je ispitivana kod 8 adolescentnih pacijenata zaraženih virusom HIV-1 (uzrasta od 12 do <18 godina) telesne mase ≥35 kg i kod 23 dece zaražene virusom HIV-1 uzrasta od 2 do <12 godina. Izloženost tenofoviru postignuta kod ovih pedijatrijskih pacijenta koji su peroralno primali dnevne doze od 245 mg tenofovirdizoproksila ili 6,5 mg/kg telesne mase tenofovirdizoproksila do maksimalne doze od 245 mg, bila je slična izloženosti postignutoj kod odraslih koji su dobijali doze od 245 mg tenofovirdizoproksila jednom dnevno. Farmakokinetička ispitivanja tenofovirdizoproksila nisu sprovedena kod dece mlađe od 2 godine. Uopšteno, farmakokinetika emtricitabina kod odojčadi, dece i adolescenata (uzrasta od 4 meseca do 18 godina) slična je onoj koja je zabeležena kod odraslih osoba.

Na osnovu slične izloženosti tenofoviru i emtricitabinu kod adolescenata i odraslih sa HIV-1 infekcijom kao i slične izloženosti tenofoviru i emtricitabinu kod odraslih osoba sa HIV-1 infekcijom i neinficiranih odraslih osoba, očekuje se da je farmakokinetika tenofovira (primenjenog u obliku tenofovirdizoproksila) i emtricitabina slična kod adolescenata sa HIV-1 infekcijom i neinficiranih adolescenata.

Oštećenje funkcije bubrega

Farmakokinetički podaci dostupni za tenofovir i emtricitabin nakon istovremene primene odvojenih lekova ili u obliku fiksne kombinacije tenofovirdizoproksil/emtricitabin 245 mg/200 mg kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega su ograničeni. Farmakokinetički parametri određeni su uglavnom nakon primene pojedinačnih doza od 245 mg tenofovirdizoproksila ili 200 mg emtricitabina kod ispitanika koji nisu bili zaraženi virusom HIV- a, a imali su različiti stepen oštećenja funkcije bubrega. Stepen oštećenja funkcije bubrega definisan je prema početnoj vrednosti klirensa kreatinina (CrCl) (normalna funkcija bubrega kada je CrCl >80 mL/min; blago oštećenje sa CrCl = 50-79 mL/min; umereno oštećenje sa CrCl = 30-49 mL/min i teškooštećenje sa CrCl = 10-29 mL/min).

Prosečna vrednost (% koeficijenta varijacije, CV) izloženosti emtricitabinu porasla je sa 12 (25%) mikrogram∙h/mL kod ispitanika sa normalnom funkcijom bubrega, na 20 (6%) mikrogram∙h/mL, 25 (23%) mikrogram∙h/mL i 34 (6%) mikrogram∙h/mL, kod ispitanika sa blagim, umerenim i teškim oštećenjem funkcije bubrega. Prosečna vrednost (% koeficijenta varijacije, CV) izloženosti tenofoviru porasla je sa 2185 (12%) nanogram∙h/mL kod ispitanika sa normalnom funkcijom bubrega, na 3064 (30%) nanogram∙h/mL, 6009 (42%) nanogram∙h/mL i 15985 (45%) mikrogram∙h/mL, kod ispitanika sa blagim, umerenim i ozbiljnim oštećenjem funkcije bubrega.

Očekuje se da će povećan interval između doza tenofovirdizoproksil/emtricitabina kod pacijenta sa HIV-1 infekcijom i sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega dovesti do viših maksimalnih koncentracija u plazmi i nižih vrednosti Cmin nego kod pacijenata sa normalnom funkcijom bubrega. Kod pacijenata sa terminalnim stadijumom bolesti bubrega (engl. end-stage renal disease, ESRD) kojima je neophodna hemodijaliza, izloženost leku između dijaliza značajno se povećala tokom 48 sati na 42857 (29%) nanogram∙h/mL tenofovira, a tokom 72 sata na 53 (19%) mikrogram∙h/mL emtricitabina.

Sprovedeno je malo kliničko ispitivanje da bi se procenila bezbednost, antivirusna aktivnost i farmakokinetika tenofovirdizoproksila u kombinaciji sa emtricitabinom kod pacijenta sa HIV-1 infekcijom i oštećenjem funkcije bubrega. Podgrupa pacijenata sa početnim vrednostima klirensa kreatinina između 50 i 60 mL/min, koji su imali doziranje jednom dnevno, imala je 2-4 puta veću izloženost tenofoviru i pogoršanje funkcije bubrega.

34 od 37

Farmakokinetika tenofovira (primenjenog u obliku tenofovirdizoproksila) i emtricitabina kod pedijatrijskih pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega nije ispitivana. Nema dostupnih podataka na osnovu kojih bi mogla da sepreporuči doza (videti odeljke4.2 i 4.4).

Oštećenje funkcije jetre

Farmakokinetika fiksne kombijacije tenofovirdizoproksil/emtricitabin nije proučavana kod ispitanika sa oštećenjem funkcije jetre.

Farmakokinetika emtricitabina nije proučavana kod ispitanika koji nisu imali HBV infekciju sa različitim stadijumima insuficijencije jetre. Uopšteno, farmakokinetika emtricitabina kod ispitanika inficiranih HBV virusom je bila slična farmakokinetici kod zdravih ispitanika i kod pacijenata sa HIV-1 infekcijom.

Pojedinačna doza tenofovirdizoproksila od 245 mg primenjivana je kod ispitanika bez HIV-1 infekcije sa različitim stadijumima oštećenja funkcije jetre definisanim prema klasifikaciji Child-Pugh-Turcotte (CPT). Farmakokinetika tenofovira nije se bitno izmenila kod ispitanika sa oštećenjem funkcije jetre, što ukazuje na to da kod tih ispitanika nije potrebno prilagođavati dozu. Kod normalnih ispitanika prosečne vrednosti (%CV) Cmax i PIK0-∞ tenofovira bile su 223 (34,8%) nanogram/mL, odnosno 2050 (50,8%) nanogram∙h/mL, u poređenju sa 289 (46,0%) nanogram/mL i 2310 (43,5%) nanogram∙h/mL kod ispitanika sa umerenim oštećenjem funkcije jetre, odnosno 305 (24,8%) nanogram/mL i 2740 (44,0%) nanogram∙h/mL kod ispitanika sa teškim oštećenjem funkcije jetre.

Emtricitabin: Pretklinički podaci o emtricitabinu ne ukazuju na posebne rizike po ljude na osnovu klasičnih ispitivanja farmakološke bezbednosti, toksičnosti nakon ponovljenih doza i genotoksičnosti, karcinogenog potencijala i toksičnosti po reprodukciju i razvoj.

Tenofovirdizoproksil: Pretkliničke farmakološke studije bezbednosti tenofovirdizoproksila nisu pokazale poseban rizik za ljude. Nalazi studija toksičnostiprilikom ponovljenih doziranja kod pacova, pasa i majmuna pri nivoima izloženosti većim od ili jednakim onima koji se javljaju u kliničkoj praksi i sa mogućom povezanošću sa kliničkom upotrebom, pokazuju toksične efekte na bubrege i kosti i smanjenje koncentracije fosfata u serumu. Toksičnost na kosti je ispoljena kroz osteomalaciju (kod majmuna) i smanjenje BMD-a (kod pacova i pasa). Toksičnost na kosti kod mladih odraslih pacova i pasa je nastala pri izloženosti koja je ≥5 puta veća od izloženosti dece i odraslih pacijenata; toksičnost na kosti kod mladih inficiranih majmuna je nastajala nakon izloženosti vrlo visokim supkutanim dozama (izloženost ≥40 puta veća od izloženosti kod ljudi). Nalazi studija na pacovima i majmunima su pokazali da postoji smanjenje intestinalne resorpcije fosfata sa mogućim sekundarnim smanjenjem BMD-a, koje je povezano sa supstancom.

Studije genotoksičnosti su pokazale pozitivne rezultate u in vitro studijama na limfomu miša, nepouzdane rezultate kod jednog soja korišćenog u Amesovom testu i slabo pozitivne rezultate UDS testa na primarnim hepatocitima pacova. Međutim, rezultati su bili negativni u in vivomikronukleus testu na koštanoj srži miša.

U studijama karcinogenosti na pacovima i miševima nakon oralne primene leka, uočena je niska incidenca duodenalnih tumora pri ekstremno visokim dozama kod miševa. Mala je verovatnoća da ovi tumori mogu da budu od značaja kod ljudi.

Studije reproduktivne toksičnosti na pacovima i kunićima nisu pokazale efekte na parenje, plodnost, trudnoću ili razvoj fetusa. Ipak, tenofovirdizoproksil je smanjio indeks vijabilnosti i telesnu masu mladunaca tokom studija peri- i postnatalne toksičnosti pri dozama koje su bile toksične za majku.

Kombinacija tenofovirdizoproksila i emtricitabina: Studijama genotoksičnosti i toksičnosti ponovljenih doza u trajanju od jednog meseca ili kraće sa kombinacijom ove dve komponente nisu pokazana pogoršanja toksikoloških efekata u poređenju sa studijama sa odvojenim komponentama.

35 od 37

Jezgro tablete: Kroskarmeloza-natrijum; Laktoza, monohidrat;

Celuloza, mikrokristalna (PH 101); Celuloza, mikrokristalna (PH 102); Magnezijum-stearat;

Skrob, preželatinizovan.

Film omotač tablete:

Opadry II blue 32K505035, koja se sastoji od: Hipromeloza;

Laktoza, monohidrat; Titan-dioksid (E171); Triacetin;

Boja indigo carmine aluminium lake (E132).

Nije primenljivo.

2 godine.

Čuvati na temperaturi do 30 °C.

Unutrašnje pakovanje gotovog leka je OPA-Alu-PVC/Alu blister koji sadrži 10 film tableta.

Spoljašnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 3 blistera sa po 10 film tableta (ukupno 30 film tableta) i Uputstvo za lek.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Lek Tenofovir Emtricitabin SK sadrži dve aktivne supstance, tenofovirdizoproksil i emtricitabin. Obe ove supstance pripadaju grupi antiretrovirusnih lekova koji se koriste u terapiji HIV infekcije. Tenofovir je nukleotidni inhibitor reverzne transkriptaze (engl. NRTIs), a emtricitabin je nukleozidni inhibitor reverzne transkriptaze. Međutim, obe leka su poznata kao lekovi NRTI grupe i deluju tako što ometaju normalan rad enzima (reverzne transkriptaze) koji je ključan za razmnožavanje virusa.

 Lek Tenofovir Emtricitabin SK se koristi u terapiji infekcije virusom humane imunodeficijencije tipa 1 (HIV-1) kod odraslih

 Takođe se koristi u terapiji HIV infekcije kod adolescenata uzrasta od 12 do manje od 18 godina, telesne mase najmanje 35 kg, koji su već bili lečeni drugim lekovima koji se koriste u terapiji HIV infekcije, a koji više nisu u potpunosti efikasni ili koji izazivaju neželjena dejstva.

 Lek Tenofovir Emtricitabin SK se uvek treba uzimati u kombinaciji s drugim lekovima koji se koriste u terapiji HIV infekcije.

 Lek Tenofovir Emtricitabin SK se može uzimati umesto tenofovirdizoproksila i emtricitabina koji se koriste odvojeno u istim dozama.

Osobe koje su HIV pozitivne mogu i dalje da prenesu HIV kada uzimaju ovaj lek, mada je rizik smanjen efikasnom antiretrovirusnom terapijom. Razgovarajte sa lekarom o merama opreza koje morate preduzeti kako ne biste zarazili druge osobe.

Ovaj lek neće izlečiti HIV infekciju. I kod osoba koje uzimaju Tenofovir Emtricitabin SK mogu se razviti infekcije ili druga oboljenja povezana sa HIV infekcijom.

 Lek Tenofovir Emtricitabin SK se takođe koristi za smanjenje rizika od dobijanja HIV-1 infekcije kod odraslih i adolescenata uzrasta od 12 godina do manje od 18 godina, telesne mase najmanje 35 kg, kada se koristi kao dnevna terapija uz praktikovanje bezbednog seksualnog odnosa:

Spisak mera opreza koje treba preduzeti kao zaštitu od HIV infekcije možete videti u odeljku 2.

Lek Tenofovir Emtricitabin SK ne smete uzimati u terapiji HIV infekcije ili za smanjenje rizika od dobijanja HIV infekcije ako ste alergični na tenofovir, tenofovirdizoproksil, emtricitabin ili neki drugi sastojak ovog leka (navedeni u odeljku 6.).

Ako se ovo odnosi na Vas, odmah se obratite Vašem lekaru.

Pre nego što počnete da uzimate lek Tenofovir Emtricitabin SK za smanjenje rizika od dobijanja HIV infekcije:

Lek Tenofovir Emtricitabin SK može da smanji rizik od dobijanja HIV infekcije samo pre nego što se inficirate.

 Morate biti HIV negativni pre nego što počnete da uzimate Tenofovir Emtricitabine SK za smanjenje rizika od dobijanja HIV infekcije. Morate se testirati da biste bili sigurni da već niste dobili HIV infekciju. Nemojte uzimati lek Tenofovir Emtricitabin SK za smanjenje rizika osim ako nije potvrđeno da ste HIV negativni. Osobe koje imaju HIV moraju da uzimaju lek Tenofovir Emtricitabin SK u kombinaciji sa drugim lekovima.

 Mnogi HIV testovi mogu da imaju netačan rezultat kada je u pitanju nedavna infekcija. Ako imate sindrom sličan gripu, može da znači da ste nedavno inficirani HIV virusom. Ovo mogu biti znaci HIV infekcije:

 zamor

 povišena telesna temperatura

2 od 10

 bolovi u zglobovima ili mišićima  glavobolja

 povraćanje ili dijareja  osip

 noćno znojenje

 uvećani limfni čvorovi na vratu ili u preponama.

Recite lekaru ako imate simptome oboljenja sličnom gripu – bilo da su se oni javili u roku od mesec dana pre nego što ste počeli da uzimate lek Tenofovir Emtricitabin SK ili u bilo kom trenutku dok ste uzimali Tenofovir Emtricitabin SK.

Upozorenja i mere opreza

Dok uzimate lek Tenofovir Emtricitabin SK za smanjenje rizika od dobijanja HIV infekcije:

 Uzimajte lek Tenofovir Emtricitabin SK svaki dan da bi se smanjio rizik, ne samo kada mislite da ste imali rizik od dobijanja HIV infekcije. Nemojte propuštati nijednu dozu leka Tenofovir Emtricitabin SK i nemojte prestajati da ga uzimate. Propuštanje doza može da poveća rizik od dobijanja HIV infekcije.

 Redovno idite na testiranja za HIV.

 Ako mislite da ste inficirani HIV-om, odmah recite Vašem lekaru. On će možda želeti da uradi više testova da bi bio siguran da ste HIV negativni.

 Samo uzimanje leka Tenofovir Emtricitabin SK ne sprečava inficiranje HIV virusom.

 Uvek praktikujte bezbedan seksualni odnos. Koristite prezervative da biste smanjili kontakt sa spermom, vaginalnim tečnostima ili krvlju.

 Nemojte deliti lične predmete koji mogu da imaju krv ili telesnu tečnost na sebi, kao što su četkice za zube ili brijači.

 Nemojte deliti ni ponovo koristiti igle ili drugu opremu za injekcije ili lekove.

 Testirajte se na druge seksualno prenosive infekcije kao što su sifilis i gonoreja. Ako imate ove infekcije, lakše ćete dobiti HIV.

Razgovarajte sa lekarom ako imate dodatnih pitanja o tome kako sprečiti dobijanje HIV-a ili prenos HIV-a drugim osobama.

Dok uzimate lek Tenofovir Emtricitabin SK za terapiju HIV infekcije ili za smanjenje rizika od dobijanja HIV infekcije:

 Tenofovir Emtricitabin SK može da utiče na bubrege. Pre i tokom terapije lekar može da zatraži analize krvi kojima se procenjuje funkcija bubrega. Recite lekaru ako ste ranije imali oboljenje bubrega ili analize koje su ukazivale na probleme sa bubrezima. Lek Tenofovir Emtricitabin SK ne bi trebalo propisivati adolescentima sa postojećim bubrežnim problemima. Ako ste imali probleme sa bubrezima, lekar može da vam savetuje da prestanete da uzimate lek Tenofovir Emtricitabin SK ili, ako već imate HIV, da ređe uzimate Tenofovir Emtricitabin SK. Tenofovir Emtricitabin SK se ne preporučuje ako imate ozbiljno oboljenje bubrega ili ako ste na dijalizi.

Problemi sa kostima (koji nekad mogu da dovedu do preloma) takođe mogu da nastanu zbog oštećenja ćelija u bubrezima (videti odeljak 4. Moguća neželjena dejstva).

 Recite Vašem lekaru ukoliko ste nekada imali oboljenje jetre, uključujući hepatitis. Pacijenti koji imaju oboljenje jetre, uključujući i hronični hepatitis B ili C, i koji su na terapiji antiretrovirusnim lekovima, imaju veći rizik od razvoja ozbiljnih komplikacija na jetri, sa potencijalnim smrtnim ishodom. Ukoliko imate infekciju hepatitisom B ili C, Vaš lekar će pažljivo razmotriti najbolji vid terapije za Vas.

3 od 10

 Pre nego što počnete da uzimate lek Tenofovir Emtricitabin SK, morate da ispitate da li ste inficirani virusom hepatitisa B (HBV). Ako imate HBV, postoji ozbiljan rizik od problema sa jetrom kada prestanete da uzimate Tenofovir Emtricitabin SK, bez obzira na to da li imate HIV ili ne. Veoma je važno da ne prestanete sa uzimanjem leka Tenofovir Emtricitabin SK bez prethodnog razgovora sa lekarom, pogledajte odeljak 3, Nemojte prestajati sa uzimanjem leka Tenofovir Emtricitabin SK.

 Recite lekaru ukoliko ste stariji od 65 godina. Primena leka Tenofovir Emtricitabin SK nije ispitana kod pacijenata starijih od 65 godina.

 Recite Vašem lekaru ukoliko ste netolerantni na laktozu (pogledajte lek Tenofovir Emtricitabin SK sadrži laktozu kasnije u ovom odeljku).

Deca i adolescenti

Lek Tenofovir Emtricitabin SK nije namenjen za primenu kod dece mlađe od 12 godina.

Drugi lekovi i Tenofovir Emtricitabin SK

Nemojte uzimati lek Tenofovir Emtricitabin SK ako već uzimate druge lekove koji sadrže aktivne supstance leka Tenofovir Emtricitabin SK (tenofovirdizoproksil i emtricitabin) ili neke druge antivirusne lekove koji sadrže tenofovir-alafenamid, lamivudin ili adefovir-dipivoksil.

Uzimanje leka Tenofovir Emtricitabin SK sa drugim lekovima koji Vam mogu oštetiti bubrege: veoma je važno da obavestite svog lekara ukoliko uzimate neki od sledećih lekova, koji uključuju:

• aminoglikozide (za bakterijsku infekciju) • amfotericin B (za gljivičnu infekciju)

• foskarnet (za virusnu infekciju)

• ganciklovir (za virusnu infekciju) • pentamidin (za infekcije)

• vankomicin (za bakterijsku infekciju) • interleukin-2 (za terapiju raka)

• cidofovir (za virusnu infekciju)

• nesteroidni antiinflamatorni lekovi (lekovi NSAIL grupe, za ublažavanje boli u kostima ili mišićima)

Ako uzimate druge antivirusne lekove koji se nazivaju inhibitori proteaze za terapiju HIV-a, Vaš lekar može naručiti analize krvi kako bi pažljivo pratio Vašu funkciju bubrega.

Takođe je veoma važno da kažete Vašem lekaru ukoliko uzimate ledipasvir/sofosbuvir, sofosbuvir/velpatasvir ili sofosbuvir/velpatasvir/voksilaprevir u terapiji hepatitis C infekcije.

Uzimanje leka Tenofovir Emtricitabin SK sa drugim lekovima koji sadrže didanozin (terapija HIV infekcije):

Uzimanje leka Tenofovir Emtricitabin SK sa drugim antiretrovirusnim lekovima koji sadrže didanozin može da poveća koncentraciju didanozina u krvi i da dovede do smanjenja broja CD4 ćelija. Zapaljenje pankreasa (gušterače) i pojava laktatne acidoze (povećana koncentracija mlečne kiseline u krvi), koji su ponekada doveli do smrti, prijavljeni su u retkim slučajevima prilikom istovremenog korišćenja lekova koji sadrže tenofovirdizoproksil i didanozin. Vaš lekar će pažljivo proceniti da li da Vas leči kombinacijom tenofovira i didanozina.

Recite Vašem lekaru ukoliko uzimate bilo koji od tih lekova. Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove.

Uzimanje leka Tenofovir Emtricitabin SK sa hranom i pićima

 Kad god je to moguće, lek Tenofovir Emtricitabin SK treba uzimati s hranom.

4 od 10

Trudnoća i dojenje

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu za savet pre nego što uzmete ovaj lek.

 Iako postoje ograničeni klinički podaci o upotrebi ovog leka kod trudnica, obično se ne koristi osim ako je apsolutno neophodno.

 Ukoliko ste žena koja bi mogla da zatrudni u toku lečenja ovim lekom, morate da koristite efikasan metod kontracepcije kako biste izbegli trudnoću.

 Ukoliko zatrudnite ili planirate trudnoću, obratite se svom lekaru radi informacija o potencijalnim koristima i rizicima terapije lekom Tenofovir Emtricitabin SK za Vas i Vaše dete.

Ukoliko ste uzimali lek Tenofovir Emtricitabin SK tokom trudnoće, Vaš lekar će možda da zatraži da radite redovne analize krvi i ostale dijagnostičke testove, kako bi pratio razvoj Vaše bebe. Kod dece čije su majke tokom trudnoće uzimale lekove potput leka Tenofovir Emtricitabin SK (NRTI), korist od zaštite od HIV virusa je bila veća od rizika od razvoja neželjenih dejstava.

 Nemojte dojiti tokom terapije lekom Tenofovir Emtricitabin SK, jer se aktivne supstance ovog leka izlučuju u majčino mleko.

 Ukoliko imate HIV infekciju, generalno ne bi trebalo da dojite dete, kako biste smanjili rizik od prenošenja virusa na bebu kroz mleko.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Lek Tenofovir Emtricitabin SK može uzrokovati vrtoglavicu. Ako osetite vrtoglavicu tokom uzimanja leka Tenofovir Emtricitabin SK, nemojte voziti automobil i nemojte koristiti alate i mašine.

Lek Tenofovir Emtricitabin SK sadrži laktozu

U slučaju intolerancije na pojedine šećere, obratite se Vašem lekaru pre upotrebe ovog leka.

Lek Tenofovir Emtricitabin SK sadrži natrijum

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po tableti, što znači da su količine natrijuma zanemarljive.

 Uvek uzimajte ovaj lek tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš lekar ili farmaceut. Ukoliko niste sigurni proverite sa Vašim lekarom ili farmaceutom.

Preporučena doza leka Tenofovir Emtricitabin SK za lečenje HIV infekcije je:

 Odrasli: jedna tableta dnevno, u bilo koje vreme, uz obrok.

 Adolescenti uzrasta od 12 do manje od 18 godina i telesne mase od najmanje 35 kg: jedna tableta dnevno, u bilo koje vreme, uz obrok.

Preporučena doza leka Tenofovir Emtricitabin SK za smanjenje rizikaod dobijanja HIV infekcije je:

 Odrasli: jedna tableta dnevno, u bilo koje vreme, uz obrok..

 Adolescenti uzrasta od 12 do manje od 18 godina i telesne mase od najmanje 35 kg: jedna tableta dnevno, kad god je moguće, uz obrok.

5 od 10

Ukoliko imate poteškoća sa gutanjem tablete, možete koristiti vrh kašike da je izmrvite. Zatim tako dobijeni prašak pomešajte sa oko 100 mL (pola čaše) vode ili soka od pomorandže ili grožđa i odmah popijte.

 Uvek uzimajte dozu koju Vam je preporučio Vaš lekar. Ovo je potrebno da bi bilo sigurno da je lek u potpunosti efikasan, kao i da bi se smanjio rizik od nastanka rezistencije na terapiju. Nemojte menjati dozu osim ukoliko Vam lekar to ne kaže.

 Ako uzimate terapiju za HIV infekciju lekar će Vam propisati Tenofovir Emtricitabin SK uz druge antiretrovirusne lekove. Pogledajte uputstva za lek za te druge antiretrovirusne lekove gde ćete pronaći smernice o tome kako se oni uzimaju.

 Ako uzimate Tenofovir Emtricitabin SK za smanjenje rizika od dobijanja HIV infekcije, uzimajte Tenofovir Emtricitabin SK svakog dana, ne samo kada mislite da ste bili izloženi riziku od dobijanja HIV infekcije.

Razgovarajte sa lekarom ako imate bilo kakva pitanja o tome kako da sprečite da dobijete HIV ili da sprečite prenošenje HIV-a drugim osobama.

Ako ste uzeli više leka Tenofovir Emtricitabin SK nego što treba

Ukoliko ste slučajno uzeli više leka Tenofovir Emtricitabin SK nego što treba odmah se obratite Vašem lekaru ili kontaktirajte najbližu službu hitne pomoći za dalji savet. Ponesite sa sobom pakovanje leka, kako biste lakše objasnili koji lek ste uzeli.

Ako ste zaboravili da uzmete lek Tenofovir Emtricitabin SK

Važno je da ne propuštate doze leka Tenofovir Emtricitabin SK.

 Ukoliko je prošlo manje od 12 sati od trenutka kada je trebalo da uzmete lek, uzmite tabletu što pre, a zatim nastavite sa uzimanjem narednih doza u uobičajeno vreme.

 Ukoliko je prošlo više od 12 sati od trenutka kada je trebalo da uzmete lek, zanemarite propuštenu dozu. Sačekajte i uzmite sledeću dozu u predviđeno vreme.

Ukoliko se desi da povraćate u roku od manje od jednog sata nakon uzimanja tablete leka Tenofovir Emtricitabin SK, uzmite novu tabletu. Nema potrebe da uzimate novu tabletu ukoliko ste povraćali posle više od jednog sata nakon uzimanja leka Tenofovir Emtricitabin SK.

Ako naglo prestanete da uzimate lek Tenofovir Emtricitabin SK

 Ako uzimate Tenofovir Emtricitabin SK za terapiju HIV infekcije, prekid uzimanja ovih tableta može da smanji efikasnost anti-HIV terapije koju vam je preporučio lekar.

 Ako uzimate Tenofovir Emtricitabin SK za smanjenje rizika od dobijanja HIV infekcije, nemojte prekidati sa uzimanjem leka Tenofovir Emtricitabin SK i nemojte propuštati nijednu dozu. Prekid primene leka Tenofovir Emtricitabin SK, ili propuštanje doza, može da poveća vaš rizik od dobijanja HIV infekcije.

Nemojte prestajati sa uzimanjem leka Tenofovir Emtricitabin SK bez konsultacija sa lekarom.

Ako imate hepatitis B, veoma je važno da ne prekidate terapiju lekom Tenofovir Emtricitabin SK pre nego što o tome razgovarate sa lekarom. Možda će biti potrebne analize krvi nekoliko meseci nakon prekida terapije. Kod nekih pacijenata sa uznapredovalim oboljenjem jetre ili cirozom, prekid terapije se ne preporučuje zato što to može da dovede do pogoršanja hepatitisa, što može biti opasno po život.

6 od 10

Odmah recite lekaru ako primetite nove ili neuobičajene simptome nakon prekida terapije, naročito ako su ti simptomi povezani sa hepatitis B infekcijom.

Ako imate dodatnih pitanja o upotrebi ovog leka, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Moguća ozbiljna neželjena dejstva:

 Laktatna acidoza (višak mlečne kiseline u krvi) je retko neželjeno dejstvo koje može biti životno ugrožavajuće. Laktatna acidoza se češće javlja kod žena, naročito ako su gojazne i kod osoba koje imaju probleme sa jetrom. Sledeći znaci mogu da ukazuju na pojavu laktatne acidoze:

 duboko, ubrzano disanje;  pospanost;

 mučnina, povraćanje  bolovi u želucu.

Ukoliko mislite da imate laktatnu acidozu, odmah se obratite Vašem lekaru.

 Bilo koji znaci zapaljenja ili infekcije. Kod nekih pacijenata sa uznapredovalom HIV infekcijom koji su ranije imali neku oportunističku infekciju (infekcije koje se javljaju kod osoba sa slabim imunskim sistemom), ubrzo nakon započinjanja terapije protiv HIV infekcije može doći do pojave znakova i simptoma zapaljenja. Smatra se da ovi simptomi nastaju zbog poboljšanja odgovora imunskog sistema koji omogućava organizmu da se bori protiv infekcije koja je do tada bila prisutna bez uočljivih simptoma.

 Autoimunski poremećaji, kod kojih imunski sistem napada zdravo tkivo organizma, mogu da se jave kada počnete da uzimate lekove za lečenje HIV infekcije. Autoimunski poremećaji mogu se javiti čak i mesecima nakon početka lečenja. Obratite pažnju na simptome infekcija ili druge simptome kao što su:

 slabost mišića,

 slabost koja započinje u šakama i stopalima i kreće se prema centralnom delu tela,  palpitacije (osećaj lupanja srca), tremor (nevoljno drhtanje) ili hiperaktivnost.

Ako primetite ove ili neke druge simptome zapaljenja ili infekcije, odmah potražite medicinsku pomoć.

Moguća neželjena dejstva:

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):  dijareja, povraćanje, mučnina

 vrtoglavica, glavobolja  osip

 osećaj slabosti

Analize mogu da pokažu i:

 smanjenje vrednosti fosfata u krvi  povećanje vrednosti kreatin kinaze

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):  bol, bol u stomaku

 problemi sa spavanjem, neuobičajeni snovi

 problemi sa varenjem koji dovode do nelagodnosti nakon obroka, osećaj nadutosti, nadimanja

7 od 10

 osipi (uključujući crvene tačkice ili mrlje, ponekad sa plikovima i oticanjem kože), što može biti znak alergijske reakcije, svrab, promene boje kože, uključujući tamnjenje delova kože

 druge alergijske reakcije, kao što je otežano disanje, oticanje ili osećaj nesvestice

Analize mogu da pokažu i:

 nizak broj belih krvnih zrnaca (zbog smanjenja broja belih krvnih zrnaca možete biti podložniji infekcijama)

 povišene vrednosti triglicerida (masne kiseline), bilirubina (žučne kiseline) ili šećera u krvi  problemi sa jetrom i pankreasom

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek):  bol u abdomenu (stomaku) izazvan zapaljenjem pankreasa

 oticanje lica, usana, jezika ili grla

 anemija (mali broj crvenih krvnih zrnaca)

 razgradnja mišića, bol ili slabost u mišićima koji mogu da se jave zbog oštećenja ćelija bubrežnih tubula

Analize mogu da pokažu i:

 smanjene vrednosti kalijuma u krvi  povećane vrednosti kreatinina u krvi  promene u urinu

Retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek):  laktatna acidoza (vidite deo Moguća ozbiljna neželjena dejstva)

 masna jetra

 promena boje kože ili beonjača u žuto, svrab ili bol u abdomenu (stomaku) izazvan zapaljenjem jetre

 zapaljenje bubrega, obilno mokrenje i osećaj žeđi, otkazivanje bubrega, oštećenja ćelija bubrežnih tubula  omekšavanje kostiju (sa bolom u kostima i ponekad sa frakturama)

 bol u leđima izazvan problemima sa bubrezima

Oštećenje ćelija bubrežnih tubula može biti povezano sa razgradnjom mišića, omekšavanjem kostiju (koje prati bol i ponekad dovodi do preloma), bolom u mišićima, slabošću mišića i smanjenjem kalijuma ili fosfata u krvi.

Ako primetite bilo koje neželjeno dejstvo koje je gore navedeno ili ako neko neželjeno dejstvo postane ozbiljnije, razgovarajte sa lekarom ili farmaceutom.

Učestalost sledećih neželjenih dejstva nije poznata.

 Problemi sa kostima. Kod nekih pacijenata koji koriste kombinaciju antiretrovirusnih lekova kao što su emtricitabin/tenofovir može doći do pojave oboljenja kostiju koje se zove osteonekroza (propadanje koštanog tkiva uzrokovano gubitkom snabdevanja krvlju koštanog tkiva). Dugotrajno korišćenje ove vrste lekova, uzimanje kortikosteroida, konzumiranje alkohola, veoma oslabljen imunski sistem i gojaznost mogu biti neki od mnogih faktora rizika za razvoj ove bolesti. Znakovi osteonekroze su:

 ukočenost zglobova

 bolovi u zglobovima (naročito u kukovima, kolenima i ramenima)  otežano kretanje

Ako primetite bilo koji od ovih simptoma, obavestite lekara.

Tokom HIV terapije može doći do povećanja telesne težine i koncentracije lipida i glukoze u krvi. To je delimično povezano sa obnovljenim zdravstvenim stanjem i načinom života, a kada su u pitanju lipidi u krvi, ponekad i sa samim lekovima protiv HIV-a. Lekar će ispitati ove promene.

Ostala dejstva kod dece

 Deca na terapiji emtricitabinom vrlo često su imala promene boje kože, uključujući • tamne mrlje na koži.

8 od 10

 Deca su često imala nizak broj crvenih krvnih zrnaca (anemija)

• usled toga mogu biti umorna i osećati nedostatak vazduha.

Ako primetite bilo koji od ovih simptoma, obavestite lekara.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara ili farmaceuta. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek Tenofovir Emtricitabin SK nakon isteka roka upotrebe naznačenog na spoljašnjem pakovanju nakon „Važi do:“ i blisteru nakon „EXP“. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Čuvati na temperaturi do 30 °C.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

Šta sadrži lek Tenofovir Emtricitabin SK

- Aktivne supstance su tenofovirdizoproksil i emtricitabin.

Jedna film tableta leka Tenofovir Emtricitabin SK sadrži 245 mg tenofovirdizoproksila (što odgovara 300 mg tenofovirdizoproksil-fumarata ili 136 mg tenofovira) i 200 mg emtricitabina.

- Pomoćne supstance su:

 jezgro tablete: kroskarmeloza-natrijum; laktoza, monohidrat; celuloza, mikrokristalna; magnezijum-stearat; skrob, preželatinizovan.

 film omotač tablete: Opadry II blue 32K505035, koja se sastoji od: hipromeloza; laktoza, monohidrat; titan-dioksid (E171); triacetin; boja indigo carmine aluminium lake (E132).

Kako izgleda lek Tenofovir Emtricitabin SK i sadržaj pakovanja Film tableta.

Film tablete plave boje, oblika kapsule, sa utisnutom oznakom „H“ na jednoj strani i oznakom „E44“ na drugoj strani tablete.

Unutrašnje pakovanje gotovog leka je OPA-Alu-PVC/Alu blister koji sadrži 10 film tableta.

9 od 10

Spoljašnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 3 blistera sa po 10 film tableta (ukupno 30 film tableta) i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole:

K.S. KIM INTERNATIONAL LTD. PREDSTAVNIŠTVO BEOGRAD - VRAČAR, Krunska 80, Beograd

Proizvođač:

PHARMADOX HEALTHCARE LTD. KW20A Kordin Industrial Park, Paola, Malta

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

April, 2024.

Režim izdavanja leka:

Lek se izdaje uz lekarski recept.

Broj i datum dozvole:

000461201 2023 od 16.04.2024.

10 od 10