Tenofovirdizoproksil/emtricitabin Krka 245mg+200mg film tableta

Terapija HIV-1 infekcije:

Lek Tenofovirdizoproksil/emtricitabin Krka je indikovan u kombinovanoj antiretrovirusnoj terapiji za lečenje HIV-1 infekcije kod odraslih (videti odeljak 5.1).

Lek Tenofovirdizoproksil/emtricitabin Krka je takođe indikovan u terapiji HIV-1 infekcije kod adolescenata koji su rezistentni na nukleozidne inhibitore reverzne transkriptaze (engl. Nucleoside reverse transcriptase inhibitors, NRTIs) ili kod kojih nije moguće primeniti lekove prve linije usled pojave toksičnosti (videti odeljke 4.2, 4.4 i 5.1).

Preekspoziciona profilaksa (PrEP):

Lek Tenofovirdizoproksil/emtricitabin Krka je indikovan u kombinaciji sa sprovođenjem mera bezbednog seksualnog odnosa kao preekspoziciona profilaksa za smanjenje rizika od dobijanja HIV-1 infekcija seksualnim putem kod odraslih i adolescenata sa visokim rizikom (videti odeljke 4.2, 4.4 i 5.1).

Terapiju lekom Tenofovirdizoproksil/emtricitabin Krka treba da otpočne lekar sa iskustvom u lečenju HIV infekcije.

Doziranje

Terapija HIV infekcije kod odraslih i adolescenata uzrasta od 12 godina i starijih, čija je telesna masa najmanje 35 kg: Jedna tableta, jednom dnevno.

1 od 35

Prevencija HIV-a kod odraslih i adolescenata uzrasta od 12 godina i starijih, čija je telesna masa najmanje 35 kg: Jedna tableta, jednom dnevno.

Ako je potrebno obustaviti primenu ili izmeniti dozu jednog sastavnog dela leka Tenofovirdizoproksil/emtricitabin Krka koristiti odvojene formulacije tenofovirdizoproksila i emtricitabina. Videti Sažetak karakteristika leka za te lekove (u Republici Srbiji nije registrovan monokomponentni lek sa emtricitabinom).

Ukoliko pacijent propusti da uzme dozu leka Tenofovirdizoproksil/emtricitabin Krka, a prošlo je manje od 12 sati od uobičajenog vremena uzimanja doze, lek Tenofovirdizoproksil/emtricitabin Krka treba uzeti što je pre moguće i nastaviti sa uobičajenom rasporedom doziranja. Ukoliko pacijent propusti da uzme dozu leka u roku dužem od 12 sati, i uskoro bude vreme za sledeću dozu, preskočenu dozu ne treba uzimati i treba nastaviti sa uobičajenim rasporedom doziranja.

Ako dođe do povraćanja u roku od sat vremena nakon uzimanja leka Tenofovirdizoproksil/emtricitabin Krka, treba uzeti drugu tabletu. Ako dođe do povraćanja nakon više od sat vremena od uzimanja leka Tenofovirdizoproksil/emtricitabin Krka, ne treba uzimati drugu dozu.

Posebne populacije

Starije osobe: Nije potrebno prilagođavanje doze (videti odeljak 5.2).

Oštećenje funkcije bubrega: Tenofovir i emtricitabin se eliminišu preko bubrega i izloženost tenofoviru i emtricitabinu se povećava kod oštećene funkcije bubrega (videti odeljke 4.4 i 5.2).

Odrasli sa oštećenjem funkcije bubrega:

Terapija lekom Tenofovirdizoproksil/emtricitabin Krka može da se primeni kod pacijenata sa klirensom kreatinina (CrCl) <80 mL/min samo ako se smatra da je potencijalna korist veća od potencijalnih rizika. Videti Tabelu 1.

Tabela 1: Preporuke za doziranje kod odraslih sa oštećenjem funkcije bubrega

Pedijatrijska populacija sa oštećenjem funkcije bubrega:

Ne preporučuje se upotreba kod osoba uzrasta ispod 18 godina, kod kojih je oštećena funkcija bubrega (videti odeljak 4.4).

2 od 35

Oštećenje funkcije jetre: Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenta sa oštećenjem funkcije jetre (videti odeljke 4.4 i 5.2).

Pedijatrijska populacija: Efikasnost i bezbednost primene kombinacije tenofovirdizoproksil/emtricitabin kod dece mlađe od 12 godina nisu utvrđene (videti odeljak 5.2).

Način primene

Za oralnu primenu. Najbolje je da se lek Tenofovirdizoproksil/emtricitabin Krka uzima sa hranom.

Film-tablete mogu da se rastvore u približno 100 mL vode, soka od pomorandže ili grožđa i rastvor mora odmah da se popije.

Preosetljivost na aktivne supstance ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1. Primena kao preekspoziciona profilaksa kod osoba sa nepoznatim ili pozitivnim HIV-1 statusom.

Prenošenje HIV-a

Iako je dokazano da efikasna supresija virusa antiretrovirusnom terapijom u značajnoj meri smanjuje rizik od prenošenja virusa seksualnim putem, rezidualni rizik ne može se isključiti. Potrebno je preduzeti mere opreza kako bi se sprečio prenos HIV-a sa inficiranih osoba, u skladu sa nacionalnim smernicama.

Pacijenti inficirani virusom HIV-1 koji nosi mutacije

Primenu leka Tenofovirdizoproksil/emtricitabin Krka treba izbegavati kod pacijenata inficiranih virusom HIV-1 koji nose mutaciju K65R, a koji su ranije bili na antiretrovirusnoj terapiji (videti odeljak 5.1).

Generalna strategija prevencije infekcije virusom HIV-1

Kombinacija tenofovirdizoproksil/emtricitabin nije uvek efikasna u prevenciji infekcije virusom HIV-1. Nije poznato vreme do nastupa zaštite nakon početka primene leka Tenofovirdizoproksil/emtricitabin Krka.

Lek Tenofovirdizoproksil/emtricitabin Krka treba primenjivati kao preekspozicionu profilaksu samo u okviru sveobuhvatne strategije prevencije HIV-1 infekcije uključujući i primenu drugih mera prevencije infekcije izazvane virusom HIV-1 (npr. dosledna i pravilna upotreba prezervativa, poznavanje HIV-1 status, redovna testiranja na druge polno prenosive infekcije).

Rizik od rezistencije kod pacijenata sa neotkrivenom HIV-1 infekcijom:

Lek Tenofovirdizoproksil/emtricitabin Krka može da se koristi za smanjenje rizika od infekcije izazvane virusom HIV-1 samo kod osoba kod kojih je potvrđeno da su HIV negativne (videti odeljak 4.3). Tokom primene leka Tenofovirdizoproksil/emtricitabin Krka za preekspozicionu profilaksu, te osobe treba redovno da se testiraju (npr. na svaka 3 meseca) pomoću kombinovanog testa na antigen/antitela kako bi se potvrdilo da li su idalje HIV negativne.

Sam lek Tenofovirdizoproksil/emtricitabin Krka ne čini kompletan HIV-1 terapijski režim i kod osoba kod kojih nije otkrivena infekcija izazvana virusom HIV-1 i koje primaju samo lek Tenofovirdizoproksil/ emtricitabin Krka došlo je do pojave mutacije povezanih sa HIV-1 rezistencijom.

Ukoliko su prisutni klinički simptomi koji ukazuju na akutnu virusnu infekciju i postoji sumnja na nedavnu (< 1 mesec) izloženost HIV-1 virusu, primenu leka Tenofovirdizoproksil/emtricitabin Krka treba odložiti za najmanje mesec dana i ponovo potvrditi HIV-1 status pre nego što se započne primena leka Tenofovirdizoproksil/emtricitabin Krka za preekspozicionu profilaksu.

Važnost pridržavanja terapije:

3 od 35

Efikasnost leka Tenofovirdizoproksil/emtricitabin Krka u smanjenju rizika od infekcije izazvane virusom HIV-1 usko je povezana sa pridržavanjem, kao što je pokazano merljivim koncentracijama leka u krvi (videti odeljak 5.1). Osobama koje nisu inficirane virusom HIV-1, treba, u čestim intervalima savetovati da se strogo pridržavaju preporučenog dnevnog rasporeda doziranja za lek Tenofovirdizoproksil/emtricitabin Krka.

Pacijenti sa infekcijom izazvanom virusom hepatitisa B ili C

Pacijenti inficirani virusom HIV-1 i hroničnim hepatitisom B ili C koji se leče antiretrovirusnom terapijom izloženi su povećanom riziku od teških i potencijalno sa smrtnim ishodom hepatičnih neželjenih reakcija. Lekari treba da prate trenutno važeće smernice za terapiju HIV-a kako bi lečili infekciju izazvanu virusom HIV kod pacijenata koji su istovremeno inficirani virusom hepatitisa B (HBV) ili virusom hepatitis C (HVC).

Bezbednost i efikasnost primene kombinacije tenofovir/emtricitabin u preekspozicionoj profilaksi kod pacijenata sa infekcijom izazvanom virusom HBV ili HVC nisu utvrđene.

U slučaju istovremene primene antivirusne terapije za hepatitis B ili C, potrebno je takođe videti odgovarajući Sažetak karakteristika leka za te lekove. Videti takođe i odeljak ,,Primena sa ledipasvirom i sofosbuvirom ili sofosbuvirom i velpatasvirom” u nastavku teksta.

Tenofovirdizoproksil je indikovan za lečenje infekcije izazvane virusom HBV-a, a farmakodinamske studije su pokazale da emtricitabin poseduje aktivnost protiv infekcije izazvane virusom HBV-a, ali bezbednost i efikasnost kombinacije tenofovir/emtricitabin nisu posebno utvrđene kod pacijenata sa hroničnom infekcijom izazvanom virusom HBV.

Prekid terapije lekom Tenofovirdizoproksil/emtricitabin Krka kod pacijenata inficiranih virusom HBV može biti povezana sa teškim akutnim egzacerbacijama hepatitisa. Pacijente inficirane HBV-om koji prekinu terapiju lekomTenofovirdizoproksil/emtricitabin Krka treba pažljivo klinički i laboratorijski pratiti tokom najmanje nekoliko meseci nakon prestanka terapije. Ukoliko je prikladno, može da bude opravdano nastaviti terapiju protiv hepatitis B. Kod pacijenata sa uznapredovalim oboljenjem jetre ili cirozom, nije preporučljivo prekidati terapiju, jer egzacerbacija hepatitisa nakon lečenja može dovesti od dekompenzacije jetre.

Oboljenje jetre

Bezbednost i efikasnost primene kombinacije tenofovir/emtricitabin nisu utvrđene kod pacijenata sa značajnim postojećim poremećajima funkcije jetre. Farmakokinetika tenofovira je ispitivana kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre i prilagođavanja doze nije potrebno. Farmakokinetika emtricitabina nije ispitivana kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre. Na osnovu minimalnog metabolizma u jetri i eliminacije emtricitabina putem bubrega, malo je verovatno da će kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre biti potrebno prilagođavanje doze leka Tenofovirdizoproksil/emtricitabin Krka (videti odeljke 4.2 i 5.2).

HIV-1 inficirani pacijenti sa postojećom disfunkcijom jetre, uključujući hronični aktivni hepatitis, imaju povišenu učestalost poremećaja funkcije jetre tokom kombinovane antiretrovirusne terapije (engl. combination antiretroviral therapy, CART) i treba ih pažljivo pratiti u skladu sa standardnom praksom. Ukoliko postoje dokazi o pogoršanju oboljenja jetre kod ovih pacijenata, mora se razmotriti privremeni ili trajni prekid lečenja.

Dejstva na bubrege i kosti kod odraslih

Efekti na bubrege

Emtricitabin i tenofovir se primarno izlučuju putem bubrega kombinacijom glomerularne filtracije i aktivne tubularne sekrecije. Insuficijencija bubrega, oštećenje funkcije bubrega, povećana vrednost kreatinina, hipofosfatemija i proksimalna tubulopatija (uključujući i Fankonijev sindrom) bili su zabeleženi sa primenom tenofovirdizoproksila (videti odeljak 4.8).

Praćenje funkcije bubrega

4 od 35

Pre započinjanja terapije lekom Tenofovirdizoproksil/emtricitabin Krka za lečenje HIV-1 infekcije ili za primenu u preekspozicionoj profilaksi, preporučuje se izračunavanje klirensa kreatinina kod svakog pacijenta.

Kod osoba bez faktora rizika za oboljenje bubrega, savetuje se praćenje funkcije bubrega (klirens kreatinina i fosfata u serumu) nakon dve do četiri nedelje primene i na tri do šest meseci nakon toga.

Kod osoba kod kojih postoji rizik od oboljenja bubrega, potrebno je češće praćenje funkcije bubrega. Videti odeljak ,,Istovremena primena drugih lekova” u nastavku tekska.

Kontrola funkcije bubrega kod pacijenata inficiranih virusom HIV-1

Ako je koncentracija fosfata u serumu < 1,5 mg/dL (0,48 mmol/L) ili je klirens kreatinina smanjen na

< 50 mL/min kod bilo kog pacijenta koji prima lek Tenofovirdizoproksil/emtricitabin Krka, funkciju bubrega treba ponovno proceniti u roku od jedne nedelje, uključujući merenja koncentracija glukoze u krvi, kalijuma u krvi i glukoze u urinu (videti odeljak 4.8, proksimalna tubulopatija). Treba razmotriti prekid terapije lekom Tenofovirdizoproksil/emtricitabin Krka kod pacijenata sa klirensom kreatinina smanjenim na < 50 mL/min ili sa smanjenjem koncentracije fosfata i serumu na < 1,0 mg/dL (0,32 mmol/L). Prekid terapije lekom Tenofovirdizoproksil/emtricitabin Krka treba razmotriti i u slučaju progresivnog slabljenja funkcije bubrega kada nije identifikovanog nijedan drugi uzrok.

Bezbednost bubrega prilikom primene kombinacije tenofovir/emtricitabin ispitivana je samo u veoma ograničenoj meri kod pacijenata inficiranih virusom HIV-1 sa oštećenom funkcijom bubrega (klirens kreatinina < 80 mL/min). Podešavanje intervala doziranja se preporučuje kod pacijenata inficiranih virusom HIV-1 sa klirensom kreatinina 30-49 mL/min (videti odeljak 4.2). Ograničeni podaci iz kliničkih studija pokazuju da produženi interval doziranja nije optimalan i da može da dovede do povećane toksičnosti i mogućeg neodgovarajućeg odgovora. Osim toga, u maloj kliničkoj studiji, podgrupa pacijenata sa klirensom kreatinina između 50 i 60 mL/min koji su primali tenofovirdizoproksil u kombinaciji sa emtricitabinom na svaka 24 sata imala je 2-4 puta veću izloženost tenofoviru i pogoršanje funkcije bubrega (videti odeljak 5.2). Zato je potrebna pažljiva procena odnosa koristi i rizika kada se lek Tenofovirdizoproksil/emtricitabin Krka primenjuje kod pacijenata sa klirensom kreatinina < 60 mL/min, i potrebno je pažljivo praćenje funkcije bubrega. Dodatno, klinički odgovor na terapiju treba pažljivo pratiti kod pacijenata koji primaju lek Tenofovirdizoproksil/emtricitabin Krka pri produženom intervalu doziranja. Primena leka Tenofovirdizoproksil/emtricitabin Krka se ne preporučuje kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina < 30 mL/min) i kod pacijenata kojima je potrebna hemodijaliza, jer se odgovarajuća smanjenja doze ne mogu postići sa kombinovanom tabletom (videti odeljke 4.2 i 5.2).

Kontrola funkcije bubrega pri preekspozicionoj profilaksi

Primena kombinacije tenofovirdizoproksil/emtricitabin nije ispitivana kod osoba koje nisu inficirane virusom HIV-1 sa klirensom kreatinina < 60 mL/min i zato se ne preporučuje njegova primena kod ove populacije. Ako je koncentracija fosfata u serumu < 1,5 mg/dL (0,48 mmol/L) ili se klirens kreatinina smanji na < 60 mL/min kod osobe koja prima lek Tenofovirdizoproksil/emtricitabin Krka za preekspozicionu profilaksu, funkciju bubrega treba ponovo proceniti u roku od jedne nedelje, uključujući merenje koncentracije glukoze u krvi, kalijuma u krvi i glukoze u urinu (videti odeljak 4.8, proksimalna tubulopatija). Potrebno je razmotriti prekid primene leka Tenofovirdizoproksil/emtricitabin Krka kod osoba kod kojih je klirens kreatinina smanjen na < 60 mL/min ili sa smanjenjem koncentracije fosfata u serumu na < 1,0 mg/dL (0,32 mmol/L). Prekid primene leka Tenofovirdizoproksil/emtricitabin Krka takođe treba razmotriti i u slučaju progresivnog slabljenja funkcije bubrega kada nije identifikovan nijedan drugi uzrok.

Efekti na kosti

Oboljenja kostiju kao što je osteomalacija koja se može manifestovati kao perzistentan bol u kostima ili bol u kostima koji se pogoršava, i koja neretko doprinose frakturama, mogu biti povezane sa proksimalnom renalnom tubulopatijom izazvanom tenofovirdizoproksilom (videti odeljak 4.8).

Tenofovirdizoproksil može, takođe uzrokovati smanjenje mineralne gustine kostiju (engl. bone mineral density, BMD).

5 od 35

Ako se sumnja na oboljenje kostiju, potrebno je odgovarajuće stručno mišljenje.

Lečenje infekcije izazvane virusom HIV-1

U kontrolisanoj kliničkoj studiji koja je trajala 144 nedelje (GS-99-903) i koja je poredila tenofovirdizoproksil sa stavudinom u kombinaciji s lamivudinom i efavirenzom kod pacijenata koji prethodno nisu lečeni antiretrovirusnom terapijom, uočeno je malo smanjenje mineralne gustine kosti (engl. bone mineral density, BMD) kuka i kičme u obe terapijske grupe. Smanjenja vrednosti BMD kičme i promene biomarkera kostiju u odnosu na početnu vrednost bila su značajno veća u terapijskoj grupi koja je uzimala tenofovirdizoproksil u 144. nedelji. Smanjenja vrednosti BMD kuka bila su značajno veća u ovoj grupi sve do 96. nedelje. Međutim, tokom 144 nedelje nije bilo povećanog rizika od fraktura ni dokaza klinički značajnih oboljenja kostiju.

U drugim studijama (prospektivnim i studijama preseka), najizraženija smanjenja BMD-a uočena su kod pacijenata lečenih tenofovirdizoproksilom u okviru terapijskog režima koji sadrži pojačani inhibitor proteaze. Uopšte, imajući u vidu oboljenja kostiju koje su povezane sa primenom tenfovirdizoproksila i ograničenost dugoročnih podataka o uticaju tenofovirdizoproksila na zdravlje kostiju i rizik od preloma, treba razmotriti alternativne načine lečenja za pacijente sa osteoporozom koji su pod velikim rizikom od fraktura.

Preekspoziciona profilaksa

U kliničkim studijama sprovedenim kod osoba koje nisu inficirane virusom HIV-1, uočena su mala smanjenja BMD-a. U studiji sprovedenoj kod498 muškaraca, srednje vrednosti promene BMD-a od početne vrednosti do vrednosti u 24. nedelji bile su u opsegu od -0,4% do -1,0% na kukovima, kičmi, vratu femura i trohanteru kod muškaraca koji su svakodnevno primali kombinaciju tenofovirdizoproksil/emtricitabin (n=247) u odnosu na one koji su primali placebo (n=251).

Efekti na bubrege i kosti kod pedijatrijske populacije

Postoji nepouzdanost povezana sa dugoročnim efektima tenofovirdizoproksila na bubrege i kosti, tokom lečenja infekcije izazvane virusom HIV-1, kod pedijatrijske populacije i dugoročnim efektima kombinacije tenofovir/emtricitabin na bubrege i kosti, kada se primenjuje u preekspozicionoj profilaksi kod adolescenata koji nisu inficirani (videti odeljak 5.1). Osim togam, ne može se u potpunosti utvrditi reverzibilnost toksičnosti za bubrege nakon prekida primene tenofovirdizoproksila u terapiji HIV-1 ili nakon prekida primene kombinacije tenofovirdizoproksil/emtricitabin u preekspozicionoj profilaksi.

Preporučuje se multidisciplinarni pristup kako bi se odredio odnos koristi i rizika primene kombinacije tenofovirdizoproksil/emtricitabin u terapiji infekcije izazvane virusom HIV-1 ili za preekspozicionoj profilaksi, donela odluka o odgovarajućem praćenju tokom lečenja (uključujući i odluku o prekidu lečenja) i razmotrila potreba za suplementacijom za svaki slučaj pojedinačno.

Kada se kombinacija tenofovirdizoproksil/emtricitabin primenjuje u preekspozicionoj profilaksi, prilikom svake kontrole kod osobe treba izvršiti ponovnu procenu da bi se utvrdilo da li je i dalje pod visokim rizikom od HIV-1 infekcije. Rizik od HIV-1 infekcije treba razmotriti u odnosu na moguće efekte na bubrege i kosti prilikom dugotrajne primene kombinacije tenofovirdizoproksil/emtricitabin.

Efekti na bubrege

Renalne neželjene reakcije koje su odgovarale proksimalnoj bubrežnoj tubulopatiji prijavljene su kod pedijatrijskih pacijenata inficiranih virusom HIV-1 uzrasta od 2 do < 12 godina u kliničkoj studiji GS-US-104-0352 (videti odeljke 4.8 i 5.1).

Praćenje funkcije bubrega

Funkciju bubrega (klirens kreatinina i fosfate u serumu) bi trebalo proceniti pre početka primene kombinacije enofovirdizoproksil/emtricitabin u terapiji HIV-1 ili preekspozicionoj profilaksi, i treba je kontrolisati tokom terapije kao i kod odraslih (videti u prethodnom tekstu).

Kontrola funkcije bubrega

6 od 35

Ako je kod bilo kog pedijatrijskog pacijenta koji prima lek Tenofovirdizoproksil/emtricitabin Krka potvrđena koncentracija fosfata u serumu < 3,0 mg/dL (0,96 mmol/L), funkciju bubrega treba ponovo proceniti u roku od nedelju dana, uključujući merenje koncentracije glukoze i kalijuma u krvi i glukoze u urinu (videti odeljak 4.8, proksimalna tubulopatija). Ukoliko se sumnja na ili se otkriju oboljenja bubrega, potrebno je konsultovati se sa nefrologom da bi se razmotrio prekid primene kombinacije tenofovirdizoproksil/emtricitabin. Prekid primene leka Tenofovirdizoproksil/emtricitabin Krka

takođe treba razmotriti u slučaju progresivnog slabljenja fukcije bubrega kada nije identifikovan nijedan drugi uzrok.

Istovremena upotreba i rizik od bubrežne toksičnosti

Važe iste preporuke kao i za odrasle (videti ,,Istovremena primena drugih lekova” u nastavku teksta).

Oštećenje funkcije bubrega

Primene leka Tenofovirdizoproksil/emtricitabin Krka se ne preporučuje kod osoba mlađih od 18 godina sa oštećenom funkcijom bubrega (videti odeljak 4.2). Lek Tenofovirdizoproksil/emtricitabin Krka ne treba uvoditi u terapiju kod pedijatrijskih pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega i treba prekinuti primenu kod pedijatrijskih pacijenata kod kojih dođe do oštećenja funkcije bubrega tokom primene leka Tenofovirdizoproksil/emtricitabin Krka.

Efekti na kosti

Primena tenofovirdizoproksila može da dovede do smanjenja BMD-a. Efekti promene BMD-a povezanih sa tenofovirdizoproksilom za dugoročno zdravlje kostiju i rizik od budućih fraktura trenutno nisu poznati (videti odeljak 5.1).

Ukoliko se otkriju ili se posumnja na oboljenja kostiju tokom primene kombinacije tenofovirdizoproksil/emtricitabin kod bilo kog pedijatrijskog pacijenata, potrebno je konsultovati endokrinologa i/ili nefrologa.

Telesna masa i metabolički parametri

Povećanja telesne mase i koncentracije lipida i glukoze u krvi mogu da se pojave tokom antiretrovirusne terapije. Ovakve promene mogu delimično da budu povezane sa kontrolom bolesti i načinom života. Za lipide, u nekim slučajevima postoje dokazi o efektu terapije, dok za povećanje telesne mase ne postoje snažni dokazi kojima bi se ovo povezalo sa bilo kojom određenom terapijom. Za praćenje koncentracije lipida i glukoze u krvi date su preporuke u ustanovljenim smernicama za lečenje HIV-a. Poremećaje koncentracije lipida treba lečiti na klinički prikladan način.

Poremećena funkcija mitohondrija nakon ekspozicije in utero

Analozi nukleozida i nukleotida mogu da utiču na funkciju mitohondrija u različitom stepenu, što je najizraženije kod stavudinom, didanozinom i zidovudinom. Postoje nalazi o disfunkciji mitohondrija kod HIV negativne dece koja su in utero i/ili postnatalno bila izložena analozima nukleozida; oni su se prevashodno odnosili na terapijske režime koji su sadržali zidovudin. Glavne zabeležene neželjene reakcije bile su hematološki poremećaji (anemija, neutropenija), metabolički poremećaji (hiperlaktatemija, hiperlipazemija). Ovi događaji su obično bili prolazni. Retko su zabeleženi neurološki poremećaji sa kasnim početkom ispoljavanja (hipertonija, konvulzije, neuobičajeno ponašanje). Trenutno nije poznato da li su neurološki poremećaji prolazni ili stalni. Ove nalaze treba uzeti u obzir kod svakog deteta koji je bilo in utero izloženo analozima nukleozida i nukleotida, a koje ima tešku kliničku sliku nepoznate etiologije, pogotovu neuroloških nalaza. Ovi nalazi ne utiču na trenutne važeće nacionalne preporuke za primenu antiretrovirusne terapije kod trudnica radi sprečavanja vertikalne transmisije HIV-a.

Sindrom imunološke reaktivacije

Kod pacijenata inficiranih virusom HIV-a sa teškom imunodeficijencijom, u vreme započinjanja CART-a, može da se javi inflamatorna reakcija na asimptomatske ili rezidualne oportunističke patogene i da dovede do ozbiljnih kliničkih stanja ili do pogoršanja simptoma. Ove reakcije se obično javljaju tokom prvih nekoliko nedelja ili meseci od započinjanja CART terapije. Značajni primeri su retinitis izazvan citomegalovirusom, generalizovane i/ili fokalne infekcije mikobakterijama i pneumonija izazvana gljivicom Pneumocystis jirovecii. Sve inflamatore simptome treba proceniti, i kada je to neophodno, treba započeti

7 od 35

odgovarajuću terapiju.

Autoimunski poremećaji (kao što je Graves-ova bolest i autoimuni hepatitis) takođe su zabeleženi u kontekstu imunske reaktivacije; međutim, prijavljeno vreme do početka javljanja poremećaja je više varijabilno i ovi događaji mogu da se jave mnogo meseci nakon započinjanja terapije.

Oportunističke infekcije

Kod HIV-1 inficiranih pacijenata koji primaju lek Tenofovirdizoproksil/emtricitabin Krka ili bilo koju drugu antiretrovirusnu terapiju mogu i dalje da se razviju oportunističke infekcije i druge komplikacije infekcije izazvane virusom HIV-a, i zato treba da ostanu pod pažljivim kliničkim nadzorom lekara sa iskustvom u lečenju pacijenata sa oboljenjima povezanim sa HIV-om.

Osteonekroza

Iako se smatra da je etiologija multifaktorijalna (primena kortikosteroida, konzumiranje alkohola, teška imunosupresija, povećan indeks telesne mase), prijavljeni su slučajevi osteonekroze posebno kod pacijenata sa uznapredovalim HIV oboljenjem i/ili dugotrajnim izloženošću CART-u. Pacijente treba savetovati da zatraže savet lekara ukoliko osete bolove u zglobovima, ukočenost u zglobovima ili teškoće pri kretanju.

Istovremena primena drugih lekova

Treba izbegavati primenu leka Tenofovirdizoproksil/emtricitabin Krka se istovremenom ili nakon nedavne primene nefrotoksičnih lekova (videti odeljak 4.5). Ako se ne može izbeći istovremena primena nefrotoksičnog leka, funkciju bubrega treba pratiti na nedeljnom nivou.

Slučajevi akutne insuficijencije bubrega nakon početka primene velike doze ili više nesteroidnih antiinflamatornih lekova (NSAIL) prijavljeni su kod pacijenata inficiranih virusom HIV-1 lečenih tenofovirdizoproksilom sa prisutnim faktorima rizika od poremećene funkcije bubrega. Ukoliko se lek Tenofovirdizoproksil/emtricitabin Krka primenjuje istovremeno sa lekovima NSAIL grupe, potrebno je pratiti funkciju bubrega na odgovarajući način.

Zabeležen je povećan rizik od oštećenja funkcije bubrega kod pacijenata inficiranih virusom HIV-1 koji primaju tenofovirdizoproksil u kombinaciji sa inhibitorom proteaze pojačanim ritonavirom ili kobicistatom. Kod tih pacijenata je potrebno pažljivo praćenje funkcije bubrega (videti odeljak 4.5). Kod pacijenata inficiranih virusom HIV-1 sa faktorima rizika za bubrege, potrebno je pažljivo proceniti istovremenu primenu tenofovirdizoproksila sa pojačanim inhibitorom proteaze.

Lek Tenofovirdizoproksil/emtricitabin Krka ne treba primenjivati istovremeno sa drugim lekovima koji sadrže emtricitabin, tenofovirdizoproksil, tenofoviralafenamid ili druge analoge citidina, kao što je lamivudin (videti odeljak 4.5). Lek Tenofovirdizoproksil/emtricitabin Krka ne treba primenjivati istovremeno sa adefovirdipivoksilom.

Primena sa ledipasvirom i sofosbuvirom, sofosbuvirom i velpatasvirom ili sofosbuvirom, velpatasvirom i voksilaprevirom

Pokazalo se da istovremena primena tenofovirdizoproksila sa kombinacijama ledipasvir/sofosbuvir, sofosbuvir/velpatasvir ili sofosbusvir/velpatasvir/voksilaprevir povećava koncentraciju tenofovira u plazmi, naročito kada se primenjuje zajedno sa HIV terapijom koja sadrži tenofovirdizoproksil i farmakokinetički pojačivač (ritonavir ili kobicistat).

Nije ustanovljena bezbednost tenofovirdizoproksila kada se primenjuje istovremeno sa kombinacijama ledipasvir/sofosbuvir, sofosbuvir /velpatasvir ili sofosbuvir /velpatasvir/voksilaprevir i farmakokinetičkim pojačivačem. Potrebno je razmotriti potencijalne rizike i koristi povezane sa istovremenom primenom naročito kod pacijenata sa povećanim rizikom od poremećene funkcije bubrega. Pacijente koji primaju kombinacije ledipasvir/sofosbuvir, sofosbuvir/velpatasvir ili sofosbuvir/velpatasvir/voksilaprevir istovremeno sa tenofovirdizoproksilom i pojačanim inhibitorom HIV proteaze potrebno je pratiti zbog neželjenih reakcia povezanih sa tenofovirdizoproksil.

Istovremena primena tenofovirdizoproksila i didanozina

8 od 35

Istovremena primena tenofovirdizoproksila i didanozina se ne preporučuje (videti odeljak 4.5).

Trostruka terapija nukleozidima

Postoje izveštaji o visokoj stopi virološkog neuspeha i o nastanku rezistencije u ranoj fazi kod pacijenata inficiranih virusom HIV-1 kada je tenofovirdizoproksil primenjivan u kombinaciji sa lamivudinom i abakavirom, kao i sa lamivudinom i didanozinom, u terapijskom režimu jednom dnevno. Postoje bliska strukturna sličnost između lamivudina i emtricitabina, kao i sličnost u farmakokinetici i farmakodinamici ta dva leka. Zato se mogu uočiti isti problemi ako se lek Tenofovirdizoproksil/emtricitabin Krka primenjuje sa trećim analogom nukleozida.

Starije osobe

Kombinacija tenofovir/emtricitabin nije ispitivana kod osoba starijih od 65 godina. Kod osoba starijih od 65 godina veća je verovatnoća postojanja smanjene funkcije bubrega, pa je zato potreban oprez prilikom primene leka Tenofovirdizoproksil/emtricitabin Krka kod starijih osoba.

Posebna upozorenja o pomoćnim supstancama

Lek Tenofovirdizoproksil/emtricitabin Krka sadrži laktozu. Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, potpunim nedostatkom laktaze ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom, ne smeju koristiti ovaj lek.

Lek Tenofovirdizoproksil/emtricitabin Krka sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po tableti, tj. suštinski je bez natrijuma.

Studije interakcija su rađene samo kod odraslih osoba.

Lek Tenofovirdizoproksil/emtricitabin Krka sadrži tenofovirdizoproksil i emtricitabin, pa sve interakcije koje su utvrđene kod pojedinačne primene tih lekova mogu se javiti i s lekom Tenofovirdizoproksil/emtricitabin Krka. Ispitivanja interakcija sprovedena su samo kod odraslih.

Farmakokinetika tenofovira i emtricitabina u stanju ravnoteže (engl. steady-state) nije se promenila kada su tenofovirdizoproksil i emtricitabin primenjeni zajedno, u odnosu na primenu svakog leka posebno.

In vitro i klinička ispitivanja farmakokinetičkih interakcija pokazala su da je potencijal za interakcije posredstvom CYP450, koje uključuju tenofovirdizoproksil i emtricitabin sa drugim lekovima, nizak.

Istovremena primena koja se ne preporučuje

Lek Tenofovirdizoproksil/emtricitabin Krka se ne sme istovremeno primenjivati sa drugim lekovima koji sadrže emtricitabin, tenofovirdizoproksil, tenofovir alafenamid ili druge analoge citidina, kao što je lamivudin (videti odeljak 4.4). Lek Tenofovirdizoproksil/emtricitabin Krka se ne sme istovremeno primenjivati sa adefovirdipivoksilom.

Didanozin: Ne preporučuje se istovremena primena leka Tenofovirdizoproksil/emtricitabin Krka i didanozina (videti odeljak 4.4 i Tabelu 2).

Lekovi koji se eliminišu putem bubrega: Kako se tenofovir i emtricitabin primarno eliminišu putem bubrega, istovremena primena leka Tenofovirdizoproksil/emtricitabin Krka i lekova koji smanjuju funkciju bubrega ili ispoljavaju kompeticiju za aktivnu tubularnu sekreciju (npr. cidofovir) može da poveća serumske koncentracije tenofovira, emtricitabina i/ili istovremeno primenjenih lekova.

Treba izbegavati primenu leka Tenofovirdizoproksil/emtricitabin Krka istovremeno s primenom ili neposredno nakon primene nefrotoksičnih lekova. Neki primeri uključuju, ali nisu ograničeni na, aminoglikozide, amfotericin B, foskarnet, ganciklovir, pentamidin, vankomicin, cidofovir ili interleukin-2 (videti odeljak 4.4).

9 od 35

Druge interakcije

Interakcije između kombinacije tenofovirdizoproksil/ emtricitabin ili njenih pojedinačnih sastojaka sa drugim lekovima nabrojane su u Tabeli 2 u nastavku (povećanje je obeleženo kao „↑“, smanjenje kao „↓“, bez promene kao „↔“, dva puta dnevno kao „b.i.d.“ i jednom dnevno kao „q.d.“). Ako je dostupan, interval pouzdanosti od 90% je naznačen u zagradi.

Tabela 2: Interakcije između kombinacije tenofovirdizoproksil/ emtricitabin ili njenih pojedinih komponenti i drugih lekova

10 od 35

11 od 35

12 od 35

13 od 35

14 od 35

15 od 35

16 od 35

17 od 35

18 od 35

19 od 35

20 od 35

NI = nije izračunato. N/A = nije primenljivo.

1 Podaci dobijeni tokom istovremenog doziranja sa kombinacijom ledipasvir/sofosbuvir. Produžena primena (sa 12 sati razmaka) daje slične rezultate.

2 Predominantni cirkulišući metabolit sofosbuvira.

3 Studija rađena sa dodatnih 100 mg voksilaprevira da bi se postigla izloženost voksilapreviru, očekivana kod pacijenata inficiranih hepatitisom C.

Trudnoća

Opsežni podaci o trudnicama (više od 1000 ishoda trudnoća) ne ukazuju na pojavu malformacija i feto/neonatalno toksičnog efakta povezanih s tenofovirdizoproksilom i emtricitabinom. Ispitivanja na životinjama sa tenofovirdizoproksil i emtricitabinom ne ukazuju na reproduktivnu toksičnost (videti odeljak 5.3). Zbog toga se upotreba leka Tenofovirdizoproksil/emtricitabin Krka tokom trudnoće može razmotriti, ako je to neophodno.

Dojenje

Dokazano je da se emtricitabin i tenofovir izlučuju u majčino mleko. Nema dovoljno informacija o efektima emtricitabina i tenofovira kod novorođenčadi/odojčadi. Zato lek Tenofovirdizoproksil/emtricitabin Krka ne treba primenjivati tokom dojenja.

Kao opšte pravilo, preporučuje se da žene inficirane HIV-om ne doje svoju decu pod bilo kojim okolnostima kako bi se izbegla transmisija HIV-a na dete.

Plodnost

Nisu dostupni podaci o uticaju kombinacije tenofovirdizoproksil/ emtricitabin na plodnost u ljudi. Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na štetne efekte tenofovirdizoproksila ili emtricitabina na plodnost.

Nisu rađene studije o uticaju leka na sposobnost upravljanja vozilom i rukovanja mašinama. Međutim, osobe koje uzimaju lek se moraju upozoriti da je zabeležena vrtoglavica tokom terapije i sa tenofovirdizoproksilom i emtricitabinom.

Sažetak bezbednosnog profila

Infekcija izazvana virusom HIV-1

U otvorenom randomiziranom kliničkom ispitivanju sprovedenom kod odrasli (GS-01-934), najčešće prijavljivane neželjene reakcije za koje se smatralo da su moguće ili verovatno povezane sa emtricitabinom i/ili tenofovirdizoproksilom bile su mučnina (12%) i dijareja (7%) (videti odeljak 5.1). Bezbednosni profil emtricitabina i tenofovirdizoproksila u ovom ispitivanju bio je u skladu sa ranijim iskustvom s ovim lekovima kad se svaki od njih primenjivao sa drugim antiretrovirusnim lekovima.

Preekspoziciona profilaksa:

U dve randomizovane, placebo kontrolisane studije (iPrEx, Partners PrEP) u kojima je 2830 odraslih koji

21 od 35

nisu inficirani virusom HIV-1 primalo tenofovirdizoproksil/emtricitabin jednom dnevno kao preekspozicionu profilaksu, nisu zabeležene nove neželjene reakcije na kombinaciju tenofovirdizoproksil/emtricitabin. Pacijenti su praćeni od 71 nedelje, odnosno 87 nedelja. Najčešća neželjena reakcija u grupi koja je primala tenofovirdizoproksil/emtricitabinom u iPrEx studiji bila je glavobolja (1%).

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Neželjene reakcije za koje se smatra da su moguće povezane sa terapijom tenofovirdizoproksilom i emtricitabinom iz kliničkih ispitivanja i iskustava nakon stavljanja leka u promet kod pacijenata sa HIV-1 infekcijom navedene su u Tabeli 3, ispod, po sistemima organa i učestalosti. Unutar svake grupe učestalosti neželjena dejstva su prikazana po opadajućem stepenu ozbiljnosti. Učestalosti su definisane na sledeći način: veoma često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 do < 1/10), povremeno (≥ 1/1.000 do < 1/100) ili retko (≥ 1/10,000 do < 1/1,000).

Tabela 3: Tabelarni prikaz neželjenih reakcija povezanih sa tenofovirdizoproksilom i emtricitabinom na osnovu kliničkih ispitivanja i iskustava nakon stavljanja leka u promet

22 od 35

1 Ove neželjene reakcije mogu da se jave kao posledica proksimalne renalne tubulopatije. Ne smatra se da je uzročno-posledično povezano sa tenofovirdizoproksilom u odsustvu ovog stanja.

2 Anemija je bila česta, a promena boje kože (pojačana pigmentacija) bila je veoma česta kad je emtricitabin primenjivan pedijatrijskim pacijentima.

3 Ova neželjena reakcija je utvrđena kroz praćenje nakon stavljanja leka u promet, ali nije primećena u randomizovanim, kontrolisanim kliničkim ispitivanjima sa odraslim ili pedijatrijskim pacijentima sa HIV-om za emtricitabin niti u randomizovanim kliničkim ispitivanjima tenofovirdizoproksil u programu proširenog pristupa tenofovirdizoproksilu. Kategorija učestalosti procenjena je iz statističkog proračuna na osnovu ukupnog broja pacijenata izloženih emtricitabinu u randomizovanim, kontrolisanim kliničkim ispitivanjima (n=1.563) ili tenofovirdizoproksilu u randomizovanim, kontrolisanim kliničkim ispitivanjima ili u programu proširenog pristupa (n=7319).

Opis odabranih neželjenih reakcija

Oštećenje funkcije bubrega

Imajući u vidu da lek Tenofovirdizoproksil/emtricitabin Krka može da prouzrokuje oštećenje funkcije bubrega, preporučuje se praćenje funkcije bubrega (videti odeljak 4.4). Proksimalna renalna tubulopatija se u većini slučajeva povukla ili smanjila posle prekida terapije tenofovirdizoproksilom. Ipak, kod nekih pacijenata sa HIV-1 infekcijom, smanjenje klirensa kreatinina se nije u potpunosti povuklo i pored prekidanja terapije tenofovirdizoproksilom. Pacijenti sa rizikom od oštećenja funkcije bubrega (kao što su pacijenti sa već postojećim faktorima rizika, uznapredovalom HIV bolešću ili pacijenti koji istovremeno primaju nefrotoksične lekove) u većem su riziku od nepotpunog oporavka bubrežne funkcije čak i posle prekida terapije tenofovirdizoproksilom (vidite odeljak 4.4).

Laktatna acidoza: Prijavljeni su slučajevi laktatne acidoze kod primene tenofovirdizoproksila samostalno ili u kombinaciji sa drugim antiretroviralnim lekovima. Pacijenti sa predisponirajućim faktorima kao što su pacijenti sa dekompezovanom bolešću jetre ili pacijenti koji istovremeno primaju lekove za koje je poznato da uzrokuju laktatnu acidozu imaju povećan rizik od teške rekacije laktatne acidoze tokom lečenja tenofovirdizoproksilom, uključujući smrtni ishod.

Metabolički parametri

Tokom antiretrovirusne terapije mogu da se povećaju telesna masa i vrednosti lipida i glukoze u krvi (videti odeljak 4.4).

Sindrom imune reaktivacije

23 od 35

Kod pacijenata inficiranih virusom HIV-a sa teškom imunodeficijencijom u vreme započinjanja CART-a, može da se javi inflamatorna reakcija na asimptomatske ili rezidualne oportunističke infekcije. Prijavljeni su autoimuni poremećaji (kao što je Graves-ova bolest i autoimuni hepatitis); međutim, prijavljeno vreme do početka javljanja poremećaja je više varijabilno i ovi događaji mogu da se jave mnogo meseci nakon započinjanja lečenja (videti odeljak 4.4).

Osteonekroza

Prijavljeni su slučajevi osteonekroze, pogotovo kod pacijenata s opštepoznatim faktorima rizika, uznapredovalim HIV oboljenjem ili dugoročnom izloženošću CART-u. Učestalost nije poznata (videti odeljak 4.4).

Pedijatrijska populacija

Procena neželjenih reakcija povezanih sa emtricitabinom zasnovana je na iskustvu iz tri pedijatrijske studije (n=169), u kojima su prethodno nelečeni (n=123) i prethodno lečeni (n=46) pedijatrijski pacijenti inficirani HIV-om, uzrasta od 4 meseca do 18 godina, primali emtricitabin u kombinaciji sa drugim antiretrovirusnim lekovima. Pored neželjenih reakcija, prijavljenih kod odraslih, anemija (9,5%) i promena boje kože (31,8%) javili su se češće u kliničkim ispitivanjima sprovedenim kod pedijatrijskih pacijenata nego kod odraslih (videti odeljak 4.8, ,,Tabelarni prikaz neželjenih reakcija”).

Procena neželjenih reakcija povezanih sa tenofovirdizoproksilom zasniva se na dva randomizovana ispitivanja (studije GS-US-104-0321 i GS-US-104-0352) kod 184 HIV-1 inficirana pedijatrijska pacijenta (uzrasta od 2 godine do < 18 godina) koji su primali tenofovirdizoproksil (n=93) ili placebo/aktivni komparator (n=91) u kombinaciji sa drugim antiretrovirusnim lekovima u period od 48 nedelja (videti odeljak 5.1). Neželjene reakcije uočene kod pedijatrijskih pacijenata koji su primali terapiju tenofovirdizoproksilom bile su konzistentne sa neželjenim reakcijama uočenim u kliničkim studijama tenofovirdizoproksilom kod odraslih (videti odeljak 4.8, ,,Tabelarni prikaz neželjenih reakcija” i 5.1).

Smanjenja BMD-a su prijavljena su kod pedijatrijskih pacijenata. Kod adolescenata (uzrasta od 12 do < 18 godina), inficiranih virusom HIV-1, Z-skorovi BMD-a uočeni kod ispitanika koji su primali

tenofovirdizoproksil bili su manji nego oni uočeni kod ispitanika koji su uzimali placebo. Kod dece (uzrasta od 2 do 15 godina) inficirane virusom HIV-1, Z-skorovi BMD-a uočeni kod ispitanika koji su prešli na tenofovirdizoproksil bili su manji nego oni uočeni kod ispitanika koji su ostali na režimu stavudinom ili zidovudinom (videti odeljke 4.4 i 5.1).

U studiji GS-US-104-0352, 89 pedijatrijskih pacijenata srednjeg uzrasta od 7 godina (raspon: 2 do 15 godina) inficiranih virusom HIV-1, bili su izloženi tenofovirdizoproksilu tokom perioda medijane od 331 nedelje. Osam od 89 pacijenata (9,0%) prestalo je sa uzimanjem ispitivanog leka zbog renalnih neželjenih događaja. Petoro ispitanika (5,6%) je imalo laboratorijske nalaze koji klinički odgovaraju proksimalnoj renalnoj tubulopatiji, od čega je njih 4 prekinulo terapiju tenofovirdizoproksilom. Sedmoro pacijenata je imalo procenjene brzine glomerularne filtracije (GFR) između 70 i 90 mL/min/1.73 m2. Među njima, kod 3 pacijenta se javilo klinički značajano smanjenje procenjene GFR tokom terapije, koja se poboljšala nakon prekida terapije tenofovirdizoproksilom.

Druge posebne populacije

Osobe sa oštećenjem funkcije bubrega

Pošto tenofovirdizoproksil može da prouzrokuje renalnu toksičnost, savetuje se pažljivo praćenje funkcije bubrege kod odraslih sa oštećenjem funkcije bubrega koje dobijaju lek Tenofovirdizoproksil/emtricitabin Krka (videti odeljke 4.2, 4.4 i 5.2). Upotreba emtricitabina/tenofovirdizoproksila se ne preporučuje kod osoba mlađih od 18 godina kod kojih je oštećena funkcija bubrega (videti odeljke 4.2 i 4.4)

Pacijenti inficirani HIV-om i HBV-om ili HCV-om

Profil neželjenih reakcija emtricitabina i tenofovirdizoproksila na ograničenom broju pacijenata sa HIV-om u ispitivanju GS-01-934 koji su bili inficirani i HBV-om (n=13) ili HCV-om (n=26) bio je sličan onom zabeleženom kod pacijenata inficiranih virusom HIV-a bez koinfekcije. Međutim, kao što je bilo i očekivano

24 od 35

u ovoj populaciji pacijenata, povećanje vrednosti AST i ALT bilo je češće nego u opštoj populaciji zaraženoj HIV-om.

Pogoršanja hepatitisa nakon prekida lečenja: Kod pacijenata sa HBV infekcijom, klinički i laboratorijski dokaz hepatitisa javio se nakon prekida lečenja (videti odeljak 4.4).

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131 website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

U slučaju predoziranja, pacijent se mora pratiti radi otkrivanja znakova toksičnosti (videti odeljak 4.8) i po potrebi se mora primeniti standardna suportivna terapija.

Do 30% doze emtricitabina i približno 10% doze tenofovira se može ukloniti hemodijalizom. Nije poznato da li se emtricitabin ili tenofovir mogu ukloniti peritonealnom dijalizom.

Farmakoterapijska grupa: Antivirusni lekovi za sistemsku upotrebu; antivirusni lekovi za lečenje HIV infekcije, kombinacije

ATC šifra: J05AR03

Mehanizam dejstva

Emtricitabin je nukleozidni analog citidina. Tenofovirdizoproksil se in vivo konvertuje u tenofovir, nukleozidni monofosfatni (nukleotidni) analog adenozin monofosfata. Kako emtricitabin, tako i tenofovir, imaju aktivnost koja je specifična za virus humane imunodeficijencije (HIV- 1 i HIV-2) i virus hepatitisa B.

Emtricitabin i tenofovir se fosforilišu pomoću ćelijskih enzima u emtricitabin trifosfat, odnosno, tenofovir difosfat. Prilikom in vitro ispitivanja je pokazano da i emtricitabin i tenofovir mogu biti u potpunosti fosforilisani kada se kombinuju zajedno unutar ćelija. Emtricitabin trifosfat i tenofovir difosfat kompetitivno inhibiraju HIV-1 reverznu transkriptazu, što dovodi do prekida lanca DNK.

I emtricitabin trifosfat i tenofovir difosfat, su slabi inhibitori DNK polimeraze sisara, a toksično dejstvo na mitohondrije in vitro i in vivo, nije potvrđeno.

In vitro antivirusna aktivnost

Kod kombinacije emtricitabina i tenofovira in vitro je primećena sinergistička antivirusna aktivnost. Dodatni sinergistički efekti su zapaženi u kombinovanim ispitivanjima s inhibitorima proteaze i s nukleozidnim i ne-nukleozidnim analozima inhibitora reverzne transkriptaze HIV-a.

25 od 35

Rezistencija

In vitro

Rezistencija je zabeležena u in vitro uslovima i kod nekih pacijenata inficiranim virusom HIV-1 zbog razvoja M184V/I mutacije s emtricitabinom ili K65R mutacije s tenofovirom. Virusi rezistentni na emtricitabin sa M184V/I mutacijom bili su unakrsno rezistentni na lamivudin, ali su zadržali osetljivost na didanozin, stavudin, tenofovir i zidovudin. K65R mutacija se takođe može izazvati abakavirom ili didanozinom, a dovodi do smanjenja osetljivosti na ove lekove i lamivudin, emtricitabin i tenofovir. Tenofovirdizoproksil treba izbegavati kod pacijenata sa virusom HIV-1 koji nose mutaciju K65R. Osim toga, tenofovirom je izdvojena K70E supstitucija u HIV-1 reverznoj transkriptazi što je dovelo do blagog smanjenja osetljivosti na abakavir, emtricitabin, lamivudin i tenofovir. Pacijenti sa virusom HIV-1 koji je pokazao tri ili više mutacija povezanih sa analogom timidina (TAM), koje su uključivale ili M41L ili L210W mutaciju reverzne transkriptaze, imali su smanjenu osetljivost na tenofovirdizoproksil.

In vivo – terapija za HIV-1

U otvorenom randomiziranom kliničkom ispitivanju (GS-01-934) sa pacijentima koji ranije nisu primali antiretrovirusnu terapiju, izvršena je genotipizacija na HIV-1 izolatima iz plazme za sve pacijente koji su imali potvrđeno >400 kopija/mL HIV RNK u 48, 96. ili 144. nedelji ili u vreme prevremenog obustavljanja ispitivanog leka. Nakon 144. nedelje:

- M184V/I mutacija se razvila u 2/19 (10,5%) izolata analiziranih od pacijenata u grupi koja je primala emtricitabin/tenofovirdizoproksil/efavirenz i u 10/29 (34,5%) izolata analiziranih iz grupe koja je primala lamivudin/zidovudin/efavirenz (p vrednost < 0,05, Fisher´s Exact test verovatnoće kojim je poređena grupa sa emtricitabinom+tenofovirdizoproksilom i grupa sa lamivudinom+zidovudinom između svih ispitanika).

- Nijedan analizirani virus nije imao K65R ili K70E mutaciju.

- Genotipska rezistencija na efavirenz, prevashodno mutacija K103N, razvila se u virusima kod 13/19 (68%) pacijenata u grupi koja je primala emtricitabin/tenofovirdizoproksil/efavirenz i u virusima kod 21/29 (72%) pacijenata u komparativnoj grupi.

In vivo preekspoziciona profilaksa

U uzorcima plazme iz 2 klinička ispitivanja sa ispitanicima bez HIV-1 infekcije, iPrEx i Partners PrEP, bile su ispitivane 4 HIV-1 varijante koje odražavaju supstituciju aminokiseline (tj. K65R, K70E, M184V i M184I), a koje mogu da izazovu rezistenciju na tenofovir ili emtricitabin. U kliničkom ispitivanju iPrEx nisu pronađene varijante HIV-1 virusa koje pokazuju mutacije K65R, K70E, M184V ili M184I u trenutku serokonverzije među ispitanicima koji su infekciju HIV-1 dobili nakon uključivanja u ispitivanje. Kod 3 od 10 ispitanika koji su imali akutnu HIV infekciju prilikom uključivanja u ispitivanje, mutacije M184I i M184V su otkrivene na HIV virusu kod 2 od 2 ispitanika u grupi koja je primala emtricitabin/tenofovirdizoproksil i kod 1 od 8 ispitanika u placebo grupi.

U kliničkom ispitivanju Partners PrEP nisu pronađene varijante HIV-1 virusa koje pokazuju mutacije K65R, K70E, M184V ili M184I u trenutku serokonverzije među ispitanicima koji su infekciju HIV-1 dobili tokom ispitivanja. Kod 2 od 14 ispitanika koji su imali akutnu HIV infekciju prilikom uključivanja u ispitivanje, mutacija K65R je bila otkrivena na HIV virusi kod 1 od 5 ispitanika u grupi sa tenofovirdizoproksilom od 245 mg, a mutacija M184V (povezana sa rezistencijom na emtricitabin) je bila otkrivena na HIV virusu kod 1 od 3 ispitanika u grupi koja je primala tenofovirdizoproksil/emtricitabin.

Klinički podaci

Terapija HIV-1 infekcije:

U otvorenom randomizovanom kliničkom ispitivanju (GS-01-934), odrasli pacijenti sa HIV-1 infekcijom koji nisu primali antiretrovirusnu terapiju, primali su ili emtricitabin, tenofovirdizoproksil i efavirenz u režimu doziranja jednom dnevno (n=255) ili fiksnu kombinaciju lamivudina i zidovudina dva puta dnevno i efavirenz jednom dnevno (n=254). Pacijentima u grupi sa emtricitabinom i tenofovirdizoproksilom davani su emtricitabin/tenofovirdizoproksil i efavirenz od 96. do 144. nedelje. Na početku su randomizovane grupe imale sličnu medijanu HIV-1 RNK u plazmi (5,02 i 5.00 log10 kopija/mL) i broj CD4 ćelija (233 i 241

26 od 35

ćelija/mm3). Primarni parametar praćenja efikasnosti za ovo ispitivanje bilo je postizanje i održavanje potvrđene koncentracija HIV-1 RNK <400 kopija/mL tokom 48 nedelja. Sekundarne analize efikasnosti tokom 144 nedelja su uključivale procenat pacijenata sa HIV-1 RNK koncentracijama <400 ili <50 kopija/mL, kao i promenu broja CD4 ćelija u odnosu na početnu vrednost.

Podaci o primarnim parametrima praćenja efikasnosti nakon 48 nedelja pokazali su da je kombinacija emtricitabina, tenofovirdizoproksila i efavirenza imala superiornu antivirusnu efikasnost u poređenju s fiksnom kombinacijom lamivudina i zidovudina sa efavirenzom kako je prikazano na Tabeli 4. Podaci o sekundarnom parametru efikasnosti nakon 144 nedelje su takođe prikazani na Tabeli 4.

Tabela 4: Podaci o efikasnosti u 48. i 144. nedelji iz ispitivanja GS-01-934 u kojem su emtricitabin, tenofovirdizoproksil i efavirenz primenjivani kod pacijenata s HIV-1 infekcijom koji ranije nisu primali antiretrovirusnu terapiju

* Pacijentima koji su primali emtricitabin, tenofovirdizoproksil i efavirenz dati su emtricitabin/tenofovirdizoproksil plus efavirenz od 96. do 144. nedelje.

** p-vrednost zasnovana na Cochran-Mantel-Haenszel-ovom testu stratifikovano na osnovu početnog broja CD4 ćelija VGVO=vreme do gubitka virološkog odgovora

a: Van Elteren-ov test

U randomizovanom kliničkom ispitivanju (M02-418), 190 odraslih osoba koje ranije nisu primale antiretrovirusnu terapiju je bilo lečeno tenofovirdizoproksilom i emtricitabinom jednom dnevno u kombinaciji s lopinavirom/ritonavirom primenjenim jednom ili dva puta dnevno. U 48. nedelji 70%, odnosno 64% pacijenata, imalo je rezultat HIV-1 RNK <50 kopija/mL uz režim doziranja lopinavira/ritonavira jednom, odnosno, dva puta dnevno. Srednje promene broja CD4 ćelija u odnosu na početne vrednosti bile su +185 ćelija/mm3 i +196 ćelija/mm3, tim redom.

Ograničeno kliničko iskustvo sa pacijentima koinficiranim HIV-om i HBV-om ukazuje na to da terapija emtricitabinom ili tenofovirdizoproksilom u okviru kombinovane antiretrovirusne terapije u cilju kontrole HIV infekcije dovodi i do smanjenja HBV DNK (smanjenje od 3 log10 ili smanjenje 4 do 5 log10, tim redom) (videti odeljak 4.4).

Preekspoziciona profilaksa

U ispitivanju iPrEx (CO-US-104-0288) procenjivana je kombinacija tenofovirdizoproksil/ emtricitabin u odnosu na placebo kod 2499 muškaraca (ili transrodnih žena) bez HIV infekcije koji su imali seksualne

27 od 35

odnose sa muškarcima i za koje se smatra da imaju visok rizik od HIV infekcije. Ispitanici su praćeni 4237 osoba-godina. Početne karakteristike su objedinjene u Tabeli 5.

Tabela 5: Populacija koja je ispitivana u ispitivanju CO-US-104-0288 (iPrEx)

NRAO = nezaštićen receptivni analni odnos

Incidenca serokonverzije HIV-a kod svih ispitanika i u podgrupi koja je prijavila nezaštićeni receptivni analni odnos prikazani su u Tabeli 6. Efikasnost je bila veoma povezana sa pridržavanjem terapije, kako je procenjeno utvrđivanjem koncentracije leka u plazmi ili unutar ćelija u ispitivanju parova (Tabela 7).

Tabela 6: Efikasnost u ispitivanju CO-US-104-0288 (iPrEx)

a P-vrednosti prema log-rang testu. P-vrednosti za NRAO odnose se na nultu hipotezu da se efikasnost razlikuje između podgrupa (NRAO, bez NRAO).

b Smanjenje relativnog rizika izračunati za mITT na osnovu incidentne serokonverzije, tj. one do koje je došlo u periodu nakon početka ispitivanja do prve kontrole nakon početka lečenja (približno 1 mesec nakon zadnjeg izdavanja ispitivanog leka).

Tabela 7: Efikasnost i pridržavanje terapije u ispitivanju CO-US-104-0288 (iPrEx, analiza usklađenih parova)

a Smanjenje relativnog rizika izračunato po incidentnoj serokonverziji (nakon početka ispitivanja) iz dvostruko slepog perioda terapije i tokom perioda praćenja od 8 nedelja. Merljive koncentracije tenofovirdizoproksila-DP-a u plazmi ili unutar ćelija bile su

28 od 35

procenjivane samo u uzorcima ispitanika randomiziranih da primaju emtricitabin/tenfovirdizoproksil.

U kliničkom ispitivanju Partners PrEP (CO-US-104-0380) ispitivana je kombinacija tenfovirdizoproksil/emtricitabin, tenofovirdizoproksil u dozi od 245 mg ili placebo kod 4758 ispitanika bez HIV infekcije iz Kenije ili Ugande koji su bili u heteroseksualnom odnosu sa partnerom drugačijeg serološkog statusa. Ispitanici su praćeni 7.830 osoba-godina. Početne karakteristike su objedinjene u Tabeli 8.

Tabela 8: Populacija koja je ispitivana u ispitivanju CO-US-104-0380 (Partners PrEP)

Incidenca serokonverzije HIV-a prikazana je u Tabeli 9. Stopa serokonverzije HIV-1 kod muškaraca iznosila je 0,24/100 osoba-godina za izloženost tenofovirdizoproksil/emtricitabinu, a stopa serokonverzije HIV-a kod žena iznosila je 0,95/100 osoba-godina za izloženost tenofovirdizoproksil/emtricitabinu. Efikasnost je bila čvrsto povezana sa pridržavanjem terapije, kako je procenjeno otkrivanjem koncentracije leka u plazmi ili unutar ćelija i bila je veća među ispitanicima u podispitivanju koji su imali aktivno savetovanje o pridržavanju terapije, kako je prikazano u Tabeli 10.

Tabela 9: Efikasnost u ispitivanju CO-US-104-0380 (Partners PrEP)

a Smanjenje relativnog rizika izračunato za mITT kohortu na osnovu incidentne serokonverzije (nakon početka ispitivanja). Ispitivane grupe bile su poređene sa grupom koja je primala placebo.

Tabela 10: Efikasnost i pridržavanje terapije u ispitivanju CO-US-104-0380 (Partners PrEP)

29 od 35

a „Slučaj“ = HIV osoba sa serokonverzijom; „kohorta“ = 100 nasumično odabranih ispitanika iz grupe koja je dobijala tenofovirdizoproksil od 245 mg i grupe koja je dobijala tenofovirdizoproksil/emtricitabin. Merljive koncentracije tenofovira u plazmi bile su ispitane samo u uzorcima „slučajeva“ i „kohorte“ uzetih od ispitanika randomizovanih ili u grupu koja je dobijala tenofovirdizoproksil u dozi od 245 mg ili u grupu koja je dobijala tenofovirdizoproksil/emtricitabin.

b Kod ispitanika u podispitivanju aktivno je praćeno pridržavanje terapije, npr. putem nenajavljenih kućnih poseta i brojanja tableta, kao i savetovanja radi poboljšanja pridržavanja terapije sa ispitivanim lekom.

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost kombinacije tenofovir/emtricitabin kod dece mlađe od 12 godina nije potvrđena.

Terapija HIV-1 infekcije u pedijatrijskoj populaciji

Ne postoje klinička ispitivanja sprovedena sa kombinacijom tenofovirdizoproksil/emtricitabin u pedijatrijskoj populaciji sa HIV-1 infekcijom.

Klinička efikasnost i bezbednost kombinacije tenofovirdizoproksil/emtricitabin je ustanovljena u ispitivanjima sprovedenim sa emtricitabinom i tenofovirdizoproksilom koji su primenjivani pojedinačno.

Ispitivanja sa emtricitabinom

Kod odojčadi i dece starije od 4 meseca, većina pacijenata koja je bila na terapiji emtricitabinom postigla je ili je održavala potpunu supresiju plazmatske HIV-1 RNK u periodu od 48 nedelja (89% je dostiglo ≤ 400 kopija/mL i 77% je dostiglo ≤ 50 kopija/mL).

Ispitivanja sa tenofovirdizoproksilom

U ispitivanju GS-US-104-0321, 87 prethodno lečenih pacijenata uzrasta od 12 do manje od 18 godina inficiranih virusom HIV-1 primalo je tenofovirdizoproksil (n=45) ili placebo (n=42) u kombinaciji sa optimizovanom osnovnom terapijom (engl. Optimised background regimen, OBR) tokom 48 nedelja. Zbog ograničenja studije, korist od tenofovirdizoproksila u odnosu na placebo nije dokazana na osnovu koncentracije HIV-1 RNK u plazmi u 24. nedelji. Međutim, korist za adolescentsku populaciju se očekuje na osnovu ekstrapolacije podataka za odrasle i komparativnih farmakokinetičkih podataka (videti odeljak 5.2).

Kod pacijenata koji su primali tenofovirdizoproksil ili placebo, početna srednja z-vrednost BMD-a u području lumbalne kičme je bila -1.004 i -0.809, a početna srednja z-vrednost ukupnog BMD-a je bila -0.866 odnosno -0.584. Srednje vrednosti promene u 48. nedelji (kraj dvostruko slepe faze) bile su -0.215 odnosno -0.165 u z-vrednosti BMD-a za lumbalni deo kičme, a -0.254 odnosno -0.179 u z-vrednosti ukupnog BMD-a u grupi koja je uzimala tenofovirdizoproksil odnosno placebo. Srednja vrednost stope povećanja BMD-a bila je manja u grupi koja je uzimala tenofovirdizoproksil u odnosu na grupu koja je primala placebo. U 48. nedelji, šest adolescenata u grupi koja je primala tenofovirdizopropil i jedan adolescent iz placebo grupe imali su značajno smanjenje mineralne gustine kostiju u lumbalnom delu kičme (definisan kao > 4% gubitka). Kod 28 pacijenata koji su primali tenofovirdizoproksil tokom 96 nedelja z-vrednosti BMD-a u lumbalnom delu kičme su smanjenje za-0.341, a vrednost koja se odnosi na celo telo za -0.458.

U studiji GS-US-104-0352, 97 prethodno lečenih pacijenata uzrasta od 2 do < 12 godina, sa stabilnom

30 od 35

supresijom virusa, lečenih lekovima koji sadrže stavudin ili zidovudin, randomizovano je u grupu u kojoj je stavudin ili zidovudin zamenjen tenofovirdizoproksilom (n=48) ili u grupu u kojoj su pedijatrijski pacijenti nastavili da primaju svoje prvobitne lekove (n=49) tokom 48 nedelja. U 48. nedelji, 83% pacijenata koji su bili na terapiji tenofovirdizoproksilom i 92% pacijenata koji su bili na terapiji stavudinom ili zidovudinom, imali su HIV-1 RNA koncentracije < 400 kopija/mL. Razlika u procentu pacijenata kod kojih se održavao broj kopija < 400 kopija/mL u 48. nedelji uglavnom je bila posledica većeg broja prekida terapije u grupi koja je primala tenofovirdizoproksil. Kada su isključeni podaci koji su nedostajali, 91% pacijenata u grupi koja je uzimala tenofovirdizoproksil i 94% pacijenata koji su uzimali stavudin ili zidovudine imali su HIV-1 RNA koncentracije < 400 kopija/mL u 48. nedelji.

Smanjenja BMD-a su prijavljena kod pedijatrijskih pacijenata. Kod pacijenata koji su bili na terapiji tenofovirdizoproksilom, stavudinom ili zidovudinom, početna srednja z-vrednost BMD-a u lumbalnom delu kičme je bila -1,034 odnosno -0,498 a početna srednja z-vrednost BMD-a koja se odnose na celo telo -0,471 odnosno -0,386. Srednje promene u 48. nedelji (kraj randomizovane faze) bile su 0,032 i 0,087 u z-vrednosti BMD-a u lumbalnom delu kičme i -0,184 odnosno -0,027 u ukupnoj z-vrednosti BMD-a za celo telo, za grupe koje su uzimale tenofovirdizoproksil i stavudin ili zidovudin. Srednja stopa povećanja koštane mase u 48. nedelji bila je slična u grupama koje su primale tenofovirdizoproksil i grupama koje su primale stavudin ili zidovudin. Ukupna koštana masa koja je dobijena bila je manja u grupi koja je primala tenofovirdizoproksil u odnosu na grupu koja je primala stavudin ili zidovudin. Jedan pacijent koji je uzimao tenofovirdizoproksil i nijedan pacijent koji je uzimao stavudin ili zidovudin su doživeli značajan gubitak

(> 4%) BMD-a u lumbalnom delu kičme u 48. nedelji. Z-vrednosti BMD-a opale su za -0,012 u lumbalnom delu kičme i -0,338 u celom telu kod 64 pacijenta koji su uzimali tenofovirdizoproksil tokom 96 nedelja. Z-vrednosti BMD-a nisu prilagođene visini i masi.

U ispitivanju GS-US-104-0352, 8 od 89 pedijatrijskih pacijenata (9,0%) izloženih tenofovirdizoproksilu obustavili su ispitivanje leka usled neželjenih dejstava na bubrezima. Pet pacijenata (5,6%) imali su laboratorijske nalaze klinički konzistentne sa proksimalnom renalnom tubulopatijom, od kojih su 4 pacijenta obustavila terapiju tenofovirdizoproksilom (medijana izloženosti tenofovirdizoproksilu bila je 331 nedelja).

Preekspoziciona profilaksa u pedijatrijskoj populaciji

Očekivano je da je efikanost i bezbednost kombinacije tenofovirdizoproksil/emtricitabin u preekspozicionoj profilaksi kod adolescenata koji se pridržavaju rasporeda dnevnog doziranja slična kao kod odraslih sa istim stepenom adherence. Potencijal za izazivanje efekata na bubrezima i kostima kod dugotrajne upotrebe kombinacije tenofovir/emtricitabin kod adolescenata je nepoznat (videti odeljak 4.4).

Resorpcija

Bioekvivalencija jedne film tablete tenofovirdizoproksila/ emtricitabina u odnosu na jednu tvrdu kapsulu emtricitabina od 200 mg i jednu film tabletu tenofovirdizoproksila od 245 mg, utvrđena je nakon primene pojedinačne doze kod zdravih ispitanika natašte. Nakon peroralne primene kombinacije tenofovirdizoproksil/emtricitabin kod zdravih ispitanika tenofovirdizoproksil i emtricitabin se vrlo brzo resorbuju, a tenofovirdizoproksil se pretvara u tenofovir. Maksimalne koncentracije tenofovira i emtricitabina su zabeležene u serumu u roku od 0,5 do 3,0 sata od primene natašte. Uzimanje kombinacije tenofovirdizoproksil/emtricitabin uz obrok dovelo je do odlaganja od približno tri četvrtine sata u postizanju maksimalnih koncentracija tenofovira i porasta vrednosti PIK i Cmax za tenofovir od približno 35% odnosno 15%, kada je lek uziman sa obrokom bogatim mastima ili sa laganim obrokom, u poređenju sa uzimanjem natašte. Da bi se optimizovala resorpcija tenofovira, preporučuje se uzimanje leka Tenofovirdizoproksil/emtricitabin Krka uz obrok.

Distribucija

Nakon intravenske primene, volumen distribucije tenofovira i emtricitabina je bio približno 1,4 L/kg, odnosno, 800 mL/kg. Nakon oralne primene tenofovirdizoproksila ili emtricitabina, tenofovir i emtricitabin se široko distribuiraju u organizmu. In vitro vezivanje emtricitabina za humane proteine plazme je bilo <4% i nije zavisilo od koncentracije u opsegu od 0,02 do 200 mikrograma/mL. In vitro vezivanje tenofovira za proteine plazme ili seruma je bilo manje od 0,7, odnosno, 7,2%, pri opsegu koncentracije tenofovira od 0,01

31 od 35

do 25 mikrograma/mL.

Biotransformacija

Metabolizam emtricitabina je ograničen. Biotransformacija emtricitabina obuhvata oksidaciju tiolskog dela kojom nastaju 3'-sulfoksid diastereomeri (približno 9% doze) i konjugaciju s glukuronskom kiselinom kojom nastaje 2'-O glukuronid (približno 4% doze). In vitro ispitivanjima je utvrđeno da ni tenofovirdizoproksil-sukcinat ni tenofovir ne predstavljaju supstrat za enzime CYP450. Ni emtricitabin, ni tenofovir nisu in vitro doveli do inhibicije metabolizma lekova koji je posredovan bilo kojom od glavnih izoformi ljudskog CYP450 koje su inače uključene u biotransformaciju lekova. Takođe, emtricitabin nije inhibirao uridin- 5'-difosfoglukuronil transferazu, enzim odgovoran za glukuronidaciju.

Eliminacija

Emtricitabin se primarno izlučuje preko bubrega pri čemu se kompletna doza izlučuje urinom (približno 86%) i fecesom (približno 14%).Trinaest procenata doze emtricitabina se javlja u urinu u obliku tri metabolita. Sistemski klirens emtricitabina je u proseku bio 307 mL/min. Nakon oralne primene, poluvreme eliminacije emtricitabina je približno oko 10 sati.

Tenofovir se primarno izlučuje preko bubrega, kako filtracijom, tako i aktivnim transportnim sistemom tubula, pri čemu se nakon intravenske primene, približno 70-80% doze izluči u urin nepromenjeno. Prividni klirens tenofovira je približno iznosio 307 mL/min. Procenjeno je da je bubrežni klirens približno oko 210 mL/min, što premašuje stopu glomerularne filtracije. Ovo ukazuje na činjenicu da je aktivna tubularna sekrecija važan sastavni deo eliminacije tenofovira. Nakon oralne primene, poluvreme eliminacije tenofovira je približno 12 do 18 sati.

Starije osobe

Farmakokinetička ispitivanja sa tenofovirom (primenjen kao tenofovirdizoproksil) i emtricitabinom nisu obavljena kod starijih pacijenata (iznad 65 godina starosti).

Pol

Farmakokinetika tenofovira i emtricitabina slične su kod pacijenata muškog i ženskog pola.

Etnička pripadnost

Nisu otkrivene klinički značajne farmakokinetičke razlike na osnovu etničke pripadnosti za emtricitabin. Farmakokinetika tenofovira (primenjen kao tenofovirdizoproksil) nije posebno proučavana u različitim etničkim grupama.

Pedijatrijska populacija

Farmakokinetička ispitivanja sa kombinacijom tenofovirdizoproksil/ emtricitabin nisu vršena kod dece i adolescenata (mlađih od 18 godina). Farmakokinetika tenofovira u stanju dinamičke ravnoteže bila je ispitivana kod 8 adolescentnih pacijenata inficiranih virusom HIV-1 (uzrasta od 12 do < 18 godina) telesne mase ≥ 35 kg i kod 23 dece zaražene virusom HIV-1 uzrasta od 2 do < 12 godina. Izloženost tenofoviru postignuta kod ovih pedijatrijskih pacijenta koji su peroralno primali dnevne doze od 245 mg tenofovirdizoproksila ili 6,5 mg/kg telesne mase tenofovirdizoproksila do maksimalne doze od 245 mg, bila je slična izloženosti postignutoj kod odraslih koji su dobijali doze od 245 mg tenofovirdizoproksila jednom dnevno. Farmakokinetička ispitivanja tenofovirdizoproksila nisu sprovedena kod dece mlađe od 2 godine. Uopšteno, farmakokinetika emtricitabina kod odojčadi, dece i adolescenata (uzrasta od 4 meseca do 18 godina) slična je onoj koja je zabeležena kod odraslih osoba.

Na osnovu sličnosti izloženosti emtricitabinu i tenofoviru kod adolescenata i odraslih inficiranih virusom HIV-1 i sličnih izloženosti emtricitabinu i tenofoviru kod odraslih koji su inficirani i koji nisu inficirani virusom HIV-1, očekuje se da je farmakokinetika emtricitabina i tenofovira (primenjenog u obliku tenofovirdizoproksila) slična i kod adolescenata inficiranih virusom HIV-1 i kod onih koji nisu inficirani virusom HIV-1.

Oštećenje funkcije bubrega

Farmakokinetički podaci dostupni za tenofovir i emtricitabin nakon istovremene primene odvojenih lekova

32 od 35

ili u obliku fiksne kombinacije tenofovirdizoproksil/emtricitabin kod pacijenta sa oštećenjem funkcije bubrega su ograničeni. Farmakokinetički parametri određeni su uglavnom nakon primene pojedinačnih doza od 200 mg emtricitabina ili 245 mg tenofovirdizoproksila kod ispitanika koji nisu bili zaraženi virusom HIV-a, a imali su različiti stepen oštećenja funkcije bubrega. Stepen oštećenja funkcije bubrega definisan je prema početnom klirensu kreatinina (CrCl) (očuvana funkcija bubrega kada je CrCl > 80 mL/min; blago oštećenje sa CrCl = 50-79 mL/min; umereno oštećenje sa CrCl = 30-49 mL/min i ozbiljno oštećenje sa CrCl = 10-29 mL/min).

Prosečna vrednost (% koeficijenta varijacije, CV) izloženosti emtricitabinu porasla je sa12 (25%) mikrograma•h/mL kod ispitanika sa očuvanom funkcijom bubrega, na 20 (6%) mikrograma•h/mL, 25 (23%) mikrograma•h/mL i 34 (6%) mikrograma•h/mL, kod ispitanika sa blagim, umerenim i ozbiljnim oštećenjem funkcije bubrega. Prosečna vrednost (% koeficijenta varijacije, CV) izloženosti tenofoviru povećana je sa 2185 (12%) nanograma•h/mL kod ispitanika sa očuvanom funkcijom bubrega, na 3064 (30%) nanograma•h/mL, 6009 (42%) nanograma•h/mL i 15985 (45%) nanograma•h/mL, kod ispitanika sa blagim, umerenim i ozbiljnim oštećenjem funkcije bubrega.

Očekuje se da će povećan interval između doza tenofovirdizoproksil/emtricitabina kod pacijenta sa HIV-1 s umerenim oštećenjem funkcije bubrega dovesti do većih maksimalnih koncentracija u plazmi i manjih vrednosti Cmin u poređenju sa pacijentima sa očuvanom funkcijom bubrega. Kod pacijenata sa terminalnim stadijumom bolesti bubrega (engl. end-stage renal disease, ESRD) kojima je neophodna hemodijaliza, izloženost leku između dijaliza značajno se povećala tokom 72 sata, na 53 (19%) mikrograma•h/mL emtricitabina, a tokom 48 sati na 42857 (29%) nanograma•h/mL tenofovira.

Sprovedeno je malo kliničko ispitivanje da bi se procenila bezbednost, antivirusna aktivnost i farmakokinetika tenofovirdizoproksila u kombinaciji sa emtricitabinom kod pacijenta sa HIV infekcijom i umanjenom funkcijom bubrega. Podgrupa pacijenata sa početnim klirensom kreatinina između 50 i 60 mL/min, koji su imali doziranje jednom dnevno, imala je 2-4 puta povećanu izloženost tenofoviru i pogoršanje funkcije bubrega.

Farmakokinetika emtricitabina i tenofovira (primenjen kao tenofovirdizoproksil) kod pedijatrijskih pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega nije proučena. Nema dostupnih podataka da bi se napravile preporuke doziranja (videti odeljke 4.2 i 4.4).

Oštećenje funkcije jetre

Farmakokinetika tenofovirdizoproksil/emtricitabina nije istraživana kod ispitanika sa oštećenjem funkcije jetre.

Farmakokinetika emtricitabina nije istraživana kod ispitanika koji nisu imali HBV infekciju sa različitim stadijumima insuficijencije jetre. Uopšteno, farmakokinetika emtricitabina kod ispitanika inficiranih HBV virusom bila slična farmakokinetici kod zdravih ispitanika i kod ispitanika sa HIV infekcijom.

Pojedinačna doza tenofovirdizoproksila od 245 mg primenjivana je kod ispitanika bez HIV infekcije sa različitim stadijumima oštećenja funkcije jetre definisanim prema klasifikaciji Child-Pugh-Turcotte (CPT). Farmakokinetika tenofovira nije bitno bila izmenjena kod ispitanika sa oštećenjem funkcije jetre, što ukazuje na to da kod tih ispitanika nije potrebno prilagođavati dozu. Kod zdravih ispitanika prosečne vrednosti (%CV) Cmax i PIK0-∞ tenofovira bile su 223 (34,8%) nanograma/mL, odnosno 2050 (50,8%) nanograma•h/mL, u poređenju sa 289 (46,0%) nanograma/mL i 2310 (43,5%) nanograma•h/mL kod ispitanika sa umerenim oštećenjem funkcije jetre, te 305 (24,8%) nanograma/mL i 2740 (44,0%) nanograma•h/mL kod ispitanika sa ozbiljno oštećenom funkcijom jetre.

Emtricitabin

Pretklinički podaci o emtricitabinu ne ukazuju na posebne rizike po ljude na osnovu klasičnih ispitivanja farmakološke bezbednosti, toksičnosti nakon ponovljenih doza, genotoksičnosti, kancerogenog potencijala i

33 od 35

toksičnosti po reprodukciju i razvoj.

Tenofovirdizoproksil

Pretkliničkim farmakološkim ispitivanjima bezbednosti sa tenofovirdizoproksilom nisu otkrivene posebne opasnosti za ljude. Ispitivanja toksičnosti ponovljene doze sprovedena na pacovima, psima i majmunima, pri izloženostima većim ili jednakim kliničkim izloženostima i s mogućim značajem za kliničku upotrebu obuhvataju bubrežnu i koštanu toksičnost i smanjenje koncentracije fosfata u serumu. Toksični efekti na kosti dijagnostifikovani su kao osteomalacija (majmuni) i smanjena BMD (pacovi i psi). Toksičnost za kosti u mladih odraslih pacova i pasa javila se pri izloženosti ≥5 puta od izloženosti pedijatrijskih ili odraslih pacijenata; toksičnost za kosti javila se u juvenilnih inficiranih majmuna pri vrlo velikoj izloženosti nakon supkutane primene (≥40 puta od izloženosti kod pacijenata). Nalazi prilikom ispitivanja na pacovima i majmunima su ukazivali na to da postoji smanjenje intestinalne resorpcije fosfata, koje je bilo povezano sa supstancom praćeno potencijalno sekundarnim smanjenjem gustine kostiju.

Ispitivanja genotoksičnosti dala su pozitivne rezultate u in vitro testu mišjeg limfoma, nepouzdane rezultate u jednom soju upotrebljenom u Ames-ovom testu i slabo pozitivne rezultate u UDS (test neplanirane DNK sinteze) na primarnim hepatocitima pacova. Međutim, rezultati su bili negativni na in vivo testu mikronukleusa koštane srži miševa.

Ispitivanjima kancerogenosti oralne doze kod pacova i miševa otkrivena je samo mala incidencija tumora duodenuma pri ekstremno velikim dozama u miševa. Ti tumori najverovatnije nisu značajni za ljude.

Ispitivanja reproduktivne toksičnosti na pacovima i kunićima nisu pokazala dejstva na parenje, plodnost, gravidnost ili fetalne parametre. Međutim, tenofovirdizoproksil je smanjio indeks preživljavanja i telesnu masu mladunaca u perinatalnom i postnatalnom ispitivanju toksičnosti pri dozama toksičnim za gravisnu ženku.

Kombinacija tenofovirdizoproksila i emtricitabina: Studijama genotoksičnosti i toksičnosti ponovljenih doza u trajanju od jednog meseca dana ili manje sa kombinacijom ove dve komponente nisu pokazana pogoršanja toksikoloških efekata u poređenju sa studijama sa odvojenim komponentama.

Jezgro film tablete: Skrob, preželatinizovan Kroskarmeloza-natrijum Laktoza, monohidrat Celuloza, mikrokristalna Natrijum-stearilfumarat Stearinska kiselina

Film obloga tablete: Hipromeloza 5 cP Titan-dioksid (E171) Makrogol

boja Indigo carmine aluminium lake (E132)

Nije primenljivo.

34 od 35

3 godine.

Rok upotrebe nakon prvog otvaranja boce: 2 meseca.

Čuvati na temperaturi do 30°C u dobro zatvorenoj boci, radi zaštite od svetlosti i vlage.

Unutrašnje pakovanje je boca od polietilena visoke gustine (HDPE) sa sigurnosnim zatvaračem za decu od polipropilena (PP) koji sadrži desikant (silika gel).

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedna boca sa 30 film tableta i Uputstvo za lek.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Lek Tenofovirdizoproksil/emtricitabin Krka sadrži dve aktivne supstance, tenofovirdizoproksil i emtricitabin. Obe ove supstance su antiretrovirusni lekovi koji se koriste u lečenju HIV infekcije. Emtricitabin je nukleozidni inhibitor reverzne transkriptaze i tenofovir je nukleotidni inhibitor reverzne transkriptaze. Međutim, oba su poznata kao lekovi NRTI grupe i deluju tako što utiču na normalan rad enzima (reverzna transkriptaza) koji je ključan za reprodukciju virusa.

- Lek Tenofovirdizoproksil/emtricitabin Krka se koristi u lečenju infekcije izazvane virusom humane imunodeficijencije 1 (HIV-1) kod odraslih osoba.

- Takođe se koristi za lečenje HIV infekcije kod adolescenata uzrasta od 12 godina do manje od 18 godina, čija je telesna masa najmanje 35 kg, i koji su prethodno koristili druge lekove koji se koriste za lečenje HIV infekcije, a koji više nisu efikasni ili su prouzrokovali neželjena dejstva.

- Lek Tenofovirdizoproksil/emtricitabin Krka treba uvek kombinovati sa drugim lekovima za lečenje HIV infekcije.

- Lek Tenofovirdizoproksil/emtricitabin Krka se može primenjivati umesto tenofovirdizoproksila i emtricitabina korišćenih zasebno u istim dozama.

Osobe koje su HIV pozitivne mogu i dalje da prenesu HIV kada uzimaju ovaj lek, mada je rizik smanjen efikasnom antiretrovirusnom terapijom. Razgovarajte sa lekarom o merama opreza koje morate preduzeti kako ne biste zarazili druge osobe.

Ovaj lek neće izlečiti HIV infekciju. I kod osoba koje uzimaju lek Tenofovirdizoproksil/emtricitabin Krka mogu se razviti infekcije ili druga oboljenja povezana sa HIV infekcijom.

- Lek Tenofovirdizoproksil/emtricitabin Krka se takođe koristi za smanjenje rizika od dobijanja HIV-1 infekcije kod odraslih i adolescenata uzrasta od 12 godina do manje od 18 godina, čija je telesna masa najmanje 35 kg, kada se uzimaju svakodnevno, uz sprovođenje mera bezbednog seksualnog odnosa:

Videti odeljak 2 za listu mera zaštite od infekcije virusom HIV.

Nemojte uzimati lek Tenofovirdizoproksil/emtricitabin Krka za lečenje HIV infekcije ili za smanjenje rizika od dobijanja HIV infekcije ako ste alergični na emtricitabin, tenofovir, tenofovirdizoproksil ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6).

→ Ako se ovo odnosi na Vas, odmah se obratite lekaru.

Pre nego što počnete da uzimate lek Tenofovirdizoproksil/emtricitabin Krka za smanjenje rizika od dobijanja HIV infekcije

Lek Tenofovirdizoproksil/emtricitabin Krka može da smanji rizik od dobijanja HIV infekcije samo pre nego što se inficirate.

- Morate biti HIV negativni pre nego što počnete da uzimate Tenofovirdizoproksil/emtricitabin Krka za smanjenje rizika od dobijanja HIV infekcije. Morate se testirati da biste bili sigurni da već niste dobili HIV infekciju. Nemojte uzimati lek Tenofovirdizoproksil/emtricitabin Krka za smanjenje rizika osim ako nije potvrđeno da ste HIV negativni. Osobe koje imaju HIV moraju da uzimaju lek Tenofovirdizoproksil/emtricitabin Krka u kombinaciji sa drugim lekovima.

- Mnogi HIV testovi mogu da imaju netačan rezultat kada je u pitanju nedavna infekcija. Ako imate sindrom sličan gripu, može da znači da ste nedavno inficirani HIV virusom. Ovo mogu biti znaci HIV infekcije:

- zamor,

- temperatura,

2 od 10

- bol u mišićima ili zglobovima, - glavobolja,

- povraćanje ili dijareja, - osip,

- noćno znojenje,

- uvećani limfni čvorovi na vratu ili preponama.

→ Obavestite lekara ako imate simptome oboljenja sličnom gripu – bilo da su se oni javili u roku od mesec dana pre nego što ste počeli da uzimate lek Tenofovirdizoproksil/emtricitabin Krka ili u bilo kom trenutku dok ste uzimali Tenofovirdizoproksil/emtricitabin Krka.

Upozorenja i mere opreza

Dok uzimate lek Tenofovirdizoproksil/emtricitabin Krka za smanjenje rizika od dobijanja HIV infekcije:

- Uzimajte lek Tenofovirdizoproksil/emtricitabin Krka svaki dan da bi se smanjio rizik, ne samo kada mislite da ste imali rizik od dobijanja HIV infekcije. Nemojte propuštati nijednu dozu leka Tenofovirdizoproksil/emtricitabin Krka i nemojte prestajati da ga uzimate. Propuštanje doza može da poveća rizik od dobijanja HIV infekcije.

- Redovno idite na testiranja za HIV.

- Ako mislite da ste inficirani HIV virusom, odmah obavestite lekara. On će možda želeti da uradi više testova da bi bio siguran da ste HIV negativni.

- Samo uzimanje leka Tenofovirdizoproksil/emtricitabin Krka možda neće sprečiti inficiranje HIV virusom.

- Uvek praktikujte bezbedan seksualni odnos. Koristite prezervative (kondome) da biste smanjili kontakt sa spermom, vaginalnim tečnostima ili krvlju.

- Nemojte deliti lične predmete koji mogu da imaju krv ili telesnu tečnost na sebi, kao što su četkice za zube ili brijači.

- Nemojte deliti ni ponovo koristiti igle ili drugu opremu za injekcije ili lekove.

- Testirajte se na druge seksualno prenosive infekcije kao što su sifilis i gonoreja. Ako imate ove infekcije, lakše ćete dobiti HIV.

Razgovarajte sa lekarom ako imate dodatnih pitanja o tome kako da sprečite da dobijete HIV ili da prenesete HIV drugim osobama.

Dok uzimate lek Tenofovirdizoproksil/emtricitabin Krka za lečenje HIV infekcije ili za smanjenje rizika od dobijanja HIV infekcije

- Lek Tenofovirdizoproksil/emtricitabin Krka može da utiče na bubrege. Pre i tokom terapije lekar može da zatraži analize krvi kojima se procenjuje funkcija bubrega. Obavestite lekara ako ste ranije imali oboljenje bubrega ili analize koje su ukazivale na probleme sa bubrezima. Lek Tenofovirdizoproksil/emtricitabin Krka ne bi trebalo propisivati adolescentima sa postojećim bubrežnim problemima. Ako ste imali probleme sa bubrezima, lekar može da Vam savetuje da prestanete da uzimate lek Tenofovirdizoproksil/emtricitabin Krka ili, ako već imate HIV, da ređe uzimate lek Tenofovirdizoproksil/emtricitabin Krka. Lek Tenofovirdizoproksil/emtricitabin Krka se ne preporučuje ako imate ozbiljno oboljenje bubrega ili ako ste na dijalizi.

- Problemi sa kostima (koji se manifestuje stalnim ili pogoršavajućim bolom u kostima koje ponekad mogu dovesti do preloma) mogu se takođe javiti i zbog oštećenja ćelija bubrežnih kanalića (videti odeljak 4. „Moguća neželjena dejstva“). Recite svom lekaru ako imate bol u kostima ili prelome.

Tenofovirdizoproksil može dovesti do smanjenja gustine kostiju. Najizraženije smanjenje gustine

3 od 10

kostiju se uočava u kliničkim studijama gde su pacijenti lečeni protiv HIV infekcije sa tenofovirdizoproksil u kombinaciji sa pojačivačima inhibitora proteaze.

Sveukupni efekat tenofovirdizoproksila na dugoročno zdravlje kostiju i rizika od preloma kostiju kod odraslih i pedijatrijskih pacijenata nije poznat.

Obavestite svog lekara ako bolujete od osteoporoze. Pacijenti sa osteoporozom imaju veći rizik od preloma.

- Obratite se lekaru ako ste nekada imali oboljenje jetre, uključujući hepatitis. Pacijenti inficirani HIV virusom, koji imaju oboljenje jetre (uključujući i hronični hepatitis B ili C), a lečeni su antiretrovirusnim lekovima, imaju veći rizik od ozbiljnih i potencijalno sa smrtnim ishodom komplikacija sa jetrom. Ako imate hepatitis B ili C, lekar će pažljivo razmotriti koji režim terapije je najbolji za Vas.

- Morate prvo ispitati da li ste inficirani virusom hepatitisa B (HBV) pre nego što počnete da uzimate lek Tenofovirdizoproksil/emtricitabin Krka. Ako imate HBV, postoji ozbiljan rizik od problema sa jetrom kada prestanete da uzimate lek Tenofovirdizoproksil/emtricitabin Krka, bez obzira na to da li imate HIV ili ne. Veoma je važno da ne prestanete sa uzimanjem leka Tenofovirdizoproksil/emtricitabin Krka bez prethodnog razgovora sa lekarom, pogledajte odeljak 3, Nemojte prestajati da uzimate lek Tenofovirdizoproksil/emtricitabin Krka.

- Obratite se lekaru ako ste stariji od 65 godina. Primena leka Tenofovirdizoproksil/emtricitabin Krka nije ispitivana kod pacijenata starijih od 65 godina.

- Obratite se lekaru ako ne podnosite laktozu (pogledajte Lek Tenofovirdizoproksil/emtricitabin Krka sadrži laktozu u nastavku ovog odeljka).

Deca i adolescenti

Lek Tenofovirdizoproksil/emtricitabin Krka nije namenjen za primenu kod dece mlađe od 12 godina.

Drugi lekovi i lek Tenofovirdizoproksil/emtricitabin Krka

Nemojte uzimati lek Tenofovirdizoproksil/emtricitabin Krka ako već uzimate druge lekove koji sadrže aktivne supstance leka Tenofovirdizoproksil/emtricitabin Krka (tenofovirdizoproksil i emtricitabin) ili neke druge antivirusne lekove koji sadrže tenofovir-alafenamid, lamivudin ili adefovir-dipivoksil.

Ako uzimate lek Tenofovirdizoproksil/emtricitabin Krka sa drugim lekovima koji mogu da oštete bubrege: veoma je važno da obavestite svog lekara ako uzimate bilo koji od sledećih lekova uključujući: - aminoglikozide (za bakterijsku infekciju)

- amfotericin B (za gljivičnu infekciju) - foskarnet (za virusnu infekciju)

- ganciklovir (za virusnu infekciju) - pentamidin (za infekcije)

- vankomicin (za bakterijsku infekciju) - interleukin-2 (za lečenje raka)

- nesteroidni antiinflamatorni lekovi (lekovi NSAIL grupe, za ublažavanje bolova u kostima i mišićima)

Ako uzimate drugi antivirusni lek koji se zove inhibitor proteaze za lečenje HIV infekcije, lekar može da zatraži analize krvi da bi pažljivo pratio funkciju bubrega.

Takođe je važno da kažete lekaru ako uzimate ledipasvir/sofosbuvir, sofosbuvir/velpatasvir ili sofosbuvir/velpatasvir/voksilaprevir za lečenje hepatitis C infekcije.

Uzimanje leka Tenofovirdizoproksil/emtricitabin Krka sa drugim lekovima koji sadrže didanozin (u terapiji HIV infekcije): Uzimanje leka Tenofovirdizoproksil/emtricitabin Krka sa drugim antivirusnim

4 od 10

lekovima koji sadrže didanozin može da poveća koncentraciju didanozina u krvi i može da smanji broj CD4 ćelija. Retko je zabeleženo zapaljenje pankreasa i laktatna acidoza (višak mlečne kiseline u krvi), što je ponekad rezultiralo smrtnim ishodom, kada su lekovi koji sadrže tenofovirdizoproksil i didanozin uzimani zajedno. Lekar će pažljivo razmotriti da li da Vam propiše terapiju sa kombinacijom tenofovira i didanozina.

→ Obavestite svog lekara ako uzimate bilo koji od ovih lekova. Obavestite lekara ili farmaceuta ako uzimate ili ste donedavno uzimali neki drugi lek.

Uzimanje leka Tenofovirdizoproksil/emtricitabin Krka sa hranom i pićima

- Uvek kada je to moguće, lek Tenofovirdizoproksil/emtricitabin Krka bi trebalo uzimati uz obrok.

Trudnoća i dojenje

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu za savet pre nego što uzmete ovaj lek.

Ako ste uzimali lek Tenofovirdizoproksil/emtricitabin Krka tokom trudnoće, lekar može da traži redovne analize krvi i druge dijagnostičke analize za praćenje razvoja deteta. Kod dece čije su majke uzimale lekove NRTI grupe tokom trudnoće, korisna dejstva zaštite od HIV-a bila su veća od rizika od neželjenih dejstava.

- Nemojte dojiti bebu tokom terapije lekom Tenofovirdizoproksil/emtricitabin Krka. To je zato što aktivne supstance u ovom leku prelaze u majčino mleko kod ljudi.

- Ako spadate u grupu žena sa HIV infekcijom, savetuje se da ne dojite, kako bi se izbeglo prenošenje virusa na bebu putem majčinog mleka.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Lek Tenofovirdizoproksil/emtricitabin Krka može izazvati vrtoglavicu. Ukoliko osećate vrtoglavicu prilikom uzimanja leka Tenofovirdizoproksil/emtricitabin Krka, nemojte voziti, niti rukovati nikakvim alatima ili mašinama.

Lek Tenofovirdizoproksil/emtricitabin Krka sadrži laktozu

Ukoliko Vam je Vaš lekar rekao da imate intoleranciju na neke šećere, obratite se Vašem lekaru pre upotrebe ovog leka.

Lek Tenofovirdizoproksil/emtricitabin Krka sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po tableti, tj. suštinski je bez natrijuma.

- Uvek uzimajte ovaj lek tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš lekar. Ukoliko niste sigurni proverite sa Vašim lekarom ili farmaceutom.

Preporučena doza leka Tenofovirdizoproksil/emtricitabin Krka za lečenje HIV infekcije je:

- Odrasli: jedna tableta dnevno, kad god je moguće, uz obrok.

- Adolescenti uzrasta od 12 do manje od 18 godina, čija je telesna masa najmanje 35 kg: jedna tableta dnevno, kad god je moguće uz obrok.

Preporučena doza leka Tenofovirdizoproksil/emtricitabin Krka za smanjenje rizika od HIV infekcije je:

- Odrasli: jedna tableta dnevno, kad god je moguće uz obrok.

- Adolescenti uzrasta od 12 do manje od 18 godina, čija je telesna masa najmanje 35 kg: jedna tableta dnevno, kad god je moguće uz obrok.

5 od 10

Ako imate problem da je progutate, možete koristiti vrh kašike da smrvite tabletu. Zatim pomešajte prašak sa oko 100 mL (pola čaše) vode, soka od pomorandže ili grožđa i odmah popijte.

- Uvek uzimajte dozu koju Vam je preporučio lekar. Tako možete biti sigurni da je lek u potpunosti efikasan i da smanjuje rizik od razvoja rezistencije na terapiju. Nemojte menjati dozu, osim ako Vam to nije rekao lekar.

- Ako uzimate terapiju za HIV infekciju lekar će Vam propisati lek Tenofovirdizoproksil/emtricitabin Krka uz druge antiretrovirusne lekove. Pogledajte Uputstva za lek za te druge antiretrovirusne lekove gde ćete pronaći smernice o tome kako se oni uzimaju.

- Ako uzimate Tenofovirdizoproksil/emtricitabin Krka za smanjenje rizika od dobijanja HIV infekcije, uzimajte lek Tenofovirdizoproksil/emtricitabin Krka svakog dana, ne samo kada mislite da ste bili izloženi riziku od dobijanja HIV infekcije.

Razgovarajte sa lekarom ako imate bilo kakva pitanja o tome kako da sprečite da dobijete HIV ili da sprečite prenošenje HIV-a drugim osobama.

Ako ste uzeli više leka Tenofovirdizoproksil/emtricitabin Krka nego što treba

Ako ste slučajno uzeli više od preporučene doze leka Tenofovirdizoproksil/emtricitabin Krka, odmah se obratite svom lekaru ili najbližoj bolničkoj hitnoj službi. Ponesite bocu sa tabletama da biste mogli lako da objasnite šta ste uzeli.

Ako ste zaboravili da uzmete lek Tenofovirdizoproksil/emtricitabin Krka

Veoma je važno da ne propustite dozu leka Tenofovirdizoproksil/emtricitabin Krka.

- Ako primetite da ste propustili dozu pre nego što je proteklo 12 sati od vremena kada obično uzimate lek Tenofovirdizoproksil/emtricitabin Krka, uzmite tabletu, najbolje uz obrok, što je pre moguće. Zatim, sledeću dozu uzmite u uobičajeno vreme.

- Ako primetite da ste propustili dozu nakon 12 ili više sati od vremena kada obično uzimate lek Tenofovirdizoproksil/emtricitabin Krka, zaboravite na propuštenu dozu. Sačekajte i uzmite sledeću dozu, najbolje uz obrok, u uobičajeno vreme.

Ako povratite pre nego što istekne sat vremena od uzimanja leka Tenofovirdizoproksil/emtricitabin Krka, uzmite drugu tabletu. Ne morate da uzimate drugu tabletu ako ste povratili nakon što je prošlo više od 1 sata od uzimanja leka Tenofovirdizoproksil/emtricitabin Krka.

Ako naglo prestanete da uzimate lek Tenofovirdizoproksil/emtricitabin Krka

- Ako uzimate lek Tenofovirdizoproksil/emtricitabin Krka za lečenje HIV infekcije, prekid uzimanja ovih tableta može da smanji efikasnost anti-HIV terapije koju Vam je preporučio lekar.

- Ako uzimate Tenofovirdizoproksil/emtricitabin Krka za smanjenje rizika od dobijanja HIV infekcije, nemojte prekidati sa uzimanjem leka Tenofovirdizoproksil/emtricitabin Krka i nemojte propuštati nijednu dozu. Prekid primene leka Tenofovirdizoproksil/emtricitabin Krka, ili propuštanje doza, može da poveća vaš rizik od dobijanja HIV infekcije.

→ Nemojte prestajati sa uzimanjem leka Tenofovirdizoproksil/emtricitabin Krka bez konsultacija sa lekarom.

- Ako imate hepatitis B, veoma je važno da ne prekidate lečenje lekom Tenofovirdizoproksil/emtricitabin Krka pre nego što o tome razgovarate sa lekarom. Možda će biti potrebno da se vrše analize krvi nekoliko meseci nakon prekida terapije. Kod nekih pacijenata sa

6 od 10

uznapredovalim oboljenjem jetre ili cirozom, prekid terapije se ne preporučuje zato što to može da dovede do pogoršanja hepatitisa, što može biti životno ugožavajuće.

→ Odmah recite lekaru ako primetite nove ili neuobičajene simptome nakon prekida terapije, naročito ako su ti simptomi povezani sa hepatitis B infekcijom.

Ako imate dodatnih pitanja o upotrebi ovog leka, obratite se svom lekaru ili farmaceutu.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Moguća ozbiljna neželjena dejstva:

- Laktatna acidoza (višak mlečne kiseline u krvi) je retko neželjeno dejstvo koje može biti životno ugrožavajuće. Laktatna acidoza se češće javlja kod žena, naročito ako su gojazne i kod osoba koje imaju probleme sa jetrom. Znakovi laktatne acidoze mogu biti:

- duboko brzo disanje, - pospanost,

- osećanja mučnine, povraćanje, - bol u stomaku.

→ Ako mislite da možda imate laktatnu acidozu, potražite hitnu medicinsku pomoć.

- Bilo koji znaci zapaljenja ili infekcije. Kod nekih pacijenata sa uznapredovalom HIV infekcijom koji su ranije imali neku oportunističku infekciju (infekcije koje se javljaju kod osoba sa slabim imunskim sistemom), ubrzo nakon započinjanja terapije protiv HIV infekcije može doći do pojave znakova i simptoma zapaljenja. Smatra se da ovi simptomi nastaju zbog poboljšanja odgovora imunskog sistema koji omogućava organizmu da se bori protiv infekcije koja je do tada bila prisutna bez uočljivih simptoma.

- Autoimunski poremećaji, kod kojih imunski sistem napada zdravo tkivo organizma, mogu takođe da se jave kada počnete da uzimate lekove za lečenje HIV infekcije. Autoimunski poremećaji mogu se javiti čak i mesecima nakon početka lečenja. Obratite pažnju na simptome infekcija ili druge simptome kao što su:

- slabost mišića,

- slabost koja započinje u šakama i stopalima i kreće se prema centralnom delu tela, - palpitacije (osećaj lupanja srca), tremor (nevoljno drhtanje) ili hiperaktivnost.

→ Ako primetite ove ili neke druge simptome zapaljenja ili infekcije, odmah potražite medicinsku pomoć.

Moguća neželjena dejstva:

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek) - proliv, povraćanje, mučnina

- vrtoglavica, glavobolja - osip

- osećanje slabosti

Analize mogu da pokažu i:

- smanjenje koncentracije fosfata u krvi - povećanje vrednosti kreatin kinaze

7 od 10

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek) - bol, bol u stomaku

- problemi sa spavanjem, neuobičajeni snovi

- problemi sa varenjem koji dovode do nelagodnosti nakon obroka, osećanja nadutosti, nadimanja

- osipi (uključujući crvene tačkice ili mrlje, ponekad sa plikovima i oticanjem kože), što može biti znak alergijske reakcije, svrab, promene boje kože, uključujući tamnu prebojenost delova kože

- druge alergijske reakcije, kao što je otežano disanje, oticanje ili osećanje nesvestice

Analize mogu da pokažu i:

- mali broj belih krvnih zrnaca (zbog smanjenja broja belih krvnih zrnaca možete biti podložniji infekcijama)

- povećane vrednosti triglicerida (masne kiseline), bilirubina (žučne kiseline) ili šećera u krvi - problemi sa jetrom i pankreasom

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek) - bol u abdomenu (stomaku) izazvan zapaljenjem pankreasa

- oticanje lica, usana, jezika ili grla

- anemija (mali broj crvenih krvnih zrnaca)

- razgradnja mišića, bol ili slabost u mišićima koji mogu da se jave zbog oštećenja ćelija bubrežnih tubula

Analize mogu da pokažu i:

- smanjenu koncentraciju kalijuma u krvi - povećanu koncentraciju kreatinina u krvi - promene u urinu

Retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek) - laktatna acidoza (videti deo Moguća ozbiljna neželjena dejstva)

- masna jetra

- žuta prebojenost kože ili beonjača, svrab ili bol u abdomenu (stomaku) izazvan zapaljenjem jetre

- zapaljenje bubrega, obilno mokrenje i osećanje žeđi, otkazivanje bubrega, oštećenja ćelija bubrežnih tubula

- omekšavanje kostiju (sa bolom u kostima i ponekad sa prelomima) - bol u leđima izazvan problemima sa bubrezima

Oštećenje ćelija bubrežnih tubula može biti povezano sa razgradnjom mišića, omekšavanjem kostiju (koje prati bol i ponekad dovodi do preloma), bolom u mišićima, slabošću mišića i smanjenjem koncentracije kalijuma ili fosfata u krvi.

→ Ako primetite bilo koje gore navedeno neželjeno dejstvo ili ako neko neželjeno dejstvo postane ozbiljnije, obratite se svom lekaru ili farmaceutu.

Učestalost sledećih neželjenih dejstva nije poznata.

- Problemi sa kostima. Kod nekih pacijenata koji koriste kombinaciju antiretrovirusnih lekova kao što je tenofovirdizoproksil/emtricitabin može doći do pojave oboljenja kostiju koje se zove osteonekroza (propadanje koštanog tkiva uzrokovano gubitkom snabdevanja krvlju koštanog tkiva). Dugotrajno korišćenje ove vrste lekova, uzimanje kortikosteroida, konzumiranje alkohola, veoma oslabljen imuni sistem i gojaznost mogu biti neki od mnogih faktora rizika za razvoj ove bolesti. Znakovi osteonekroze su:

- ukočenost zglobova

- bolovi u zglobovima (naročito u kukovima, kolenima i ramenima) - otežano kretanje

→ Ako primetite bilo koji od ovih simptoma, obavestite lekara.

8 od 10

Tokom HIV terapije može doći do povećanja telesne težine i koncentracije lipida i glukoze u krvi. To je delimično povezano sa obnovljenim zdravstvenim stanjem i načinom života, a kada su u pitanju lipidi u krvi, ponekad i sa samim lekovima protiv HIV-a. Lekar će ispitati ove promene.

Ostala neželjena dejstva kod dece

- Kod dece koja uzimaju emtricitabin vrlo često se mogu javiti promene boje kože uključujući - potamnjivanje kože u pečatima.

- Kod dece se povremeno može javiti smanjenje broja crvenih krvnih zrnaca (anemija). - Ovo može dovesti do umora ili nedostatka vazduha kod deteta.

→ Obavestite Vašeg lekara ukoliko primetite bilo koji od ovih simptoma.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara ili farmaceuta. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek Tenofovirdizoproksil/emtricitabin Krka posle isteka roka upotrebe naznačenog na spoljašnjem i unutrašnjem pakovanju nakon “Važi do:”. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Čuvati na temperaturi do 30°C, u dobro zatvorenoj boci, radi zaštite od svetlosti i vlage. Rok upotrebe nakon prvog otvaranja boce: 2 meseca.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

Šta sadrži lek

- Aktivne supstance su tenofovirdizoproksil-sukcinat i emtricitabin. Jedna film tableta sadrži 245 mg tenofovirdizoproksila (što odgovara 300,7 mg tenofovirdizoproksil-sukcinata ili 136 mg tenofovira) i 200 mg emtricitabina.

- Pomoćne supstance su:

 jezgro film tablete: skrob preželatinizovan; kroskarmeloza-natrijum; laktoza, monohidrat;

celuloza, mikrokristalna; natrijum-stearilfumarat i stearinska kiselina.

 Film obloga tablete: hipromeloza 5 cP; titan-dioksid (E171); makrogol i boja Indigo carmine aluminium lake (E132).

9 od 10

Kako izgleda lek i sadržaj pakovanja

Ovalne, bikonveksne film tablete plave boje, dimenzija 20 mm x 10 mm.

Unutrašnje pakovanje je boca od polietilena visoke gustine (HDPE) sa sigurnosnim zatvaračem za decu od polipropilena (PP) koji sadrži desikant (silika gel).

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedna boca sa 30 film tableta i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač Nosilac dozvole:

KRKA-FARMA D.O.O. BEOGRAD, Jurija Gagarina 26/V/II, Beograd

Proizvođač:

KRKA, D.D., NOVO MESTO, Šmarješka cesta 6, Novo Mesto, Slovenija TAD PHARMA GMBH, Heinz-Lohmann-Straβe 5, Cuxhaven, Nemačka

Napomena:

Štampano Uputstvo za lek u konkretnom pakovanju leka mora jasno da označi onog proizvođača koji je odgovoran za puštanje u promet upravo te serije leka o kojoj se radi, ili da navede samo tog proizvođača, a ostale da izostavi.

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Jul, 2023.

Režim izdavanja leka:

Lek se izdaje uz lekarski recept.

Broj i datum dozvole:

515-01-02173-22-001 od 07.07.2023.

10 od 10