Inflectra® 100mg prašak za koncentrat za rastvor za infuziju

Reumatoidni artritis

Lek Inflectra, u kombinaciji sa metotreksatom, je indikovan za smanjenja znakova i simptoma, kao i za poboljšanje fizičkih funkcija kod:

• odraslih pacijenata sa aktivnom bolešću čiji odgovor na antireumatske lekove koji modifikuju tok bolesti (engl. disease-modifying antirheumatic drugs, DMARD), uključujući metotreksat, nije bio odgovarajući.
• odraslih pacijenata sa teškom, aktivnom i progresivnom bolešću, koji prethodno nisu bili lečeni metotreksatom ili drugim antireumatskim lekovima koji modifikuju tok bolesti (DMARD).

Kod ovih pacijenata, rendgenskim snimcima je pokazano smanjenje brzine progresije oštećenja zglobova (videti odeljak 5.1).

Kronova bolest kod odraslih Lek Inflectra je indikovan za:

• lečenje umerenog do teškog oblika aktivne Kronove bolesti kod odraslih pacijenata koji nisu odreagovali na potpunu i odgovarajuću terapiju kortikosteroidom i/ili imunosupresivom; ili koji ne podnose takve vrste terapija ili kod kojih postoje medicinske kontraindikacije za njih;
• lečenje fistuloznog oblika aktivne Kronove bolesti kod odraslih pacijenata koji nisu odreagovali na potpunu i odgovarajuću konvencionalnu terapiju (uključujući antibiotike, drenažu i imunosupresivnu terapiju).

Kronova bolest kod dece

Lek Inflectra je indikovan za lečenje teškog oblika aktivne Kronove bolesti kod dece i adolescenata uzrasta od 6 do 17 godina, koji nisu odreagovali na konvencionalnu terapiju, uključujući kortikosteroid, imunomodulator i primarnu nutritivnu terapiju; ili koji ne podnose takve vrste terapija ili kod kojih postoje

medicinske kontraindikacije za njih. Infliksimab je ispitivan samo u kombinaciji sa konvencionalnom imunosupresivnom terapijom.

Ulcerozni kolitis

Lek Inflectra je indikovan za lečenje umerenog do teškog oblika aktivnog ulceroznog kolitisa kod odraslih pacijenata koji nisu na odgovarajući način odreagovali na konvencionalnu terapiju uključujući kortikosteroide i 6-merkaptopurin (6-MP) ili azatioprin (AZA), ili koji ne podnose takve vrste terapija ili kod kojih postoje medicinske kontraindikacije za njih.

Ulcerozni kolitis kod pedijatrijskih pacijenata

Lek Inflectra je indikovan za lečenje teškog oblika aktivnog ulceroznog kolitisa kod dece i adolescenata uzrasta od 6 do 17 godina, koji nisu na odgovarajući način odreagovali na konvencionalnu terapiju, uključujući kortikosteroide i 6-merkaptopurin (6-MP) ili azatioprin (AZA), ili koji ne podnose takve vrste terapija ili kod kojih postoje medicinske kontraindikacije za njih.

Ankilozirajući spondilitis

Lek Inflectra je indikovan za lečenje teškog, aktivnog ankilozirajućeg spondilitisa kod odraslih pacijenata koji nisu na odgovarajući način odreagovali na konvencionalnu terapiju.

Psorijatični artritis

Lek Inflectra je indikovan za lečenje aktivnog i progresivnog psorijatičnog artritisa kod odraslih pacijenata kod kojih odgovor na prethodno lečenje antireumatskim lekovima koji modifikuju tok bolesti (DMARD) nije bio odgovarajući.

Lek Inflectra treba primenjivati:

• u kombinaciji sa metotreksatom
• ili samostalno kod pacijenata koji ne podnose metotreksat ili je kod njih metotreksat kontraindikovan.

Pokazano je da infliksimab poboljšava fizičku funkciju kod pacijenata sa psorijatičnim artritisom i smanjuje brzinu napredovanja oštećenja perifernih zglobova, što je procenjeno na osnovu rendgenskih snimaka kod pacijenata sa poliartikularnim simetričnim podtipovima bolesti (videti odeljak 5.1).

Psorijaza

Lek Inflectra je indikovan za lečenje umerene do teške plak psorijaze kod odraslih pacijenata kod kojih je druga sistemska terapija, uključujući ciklosporin, metotreksat ili psoralen ultraljubičastu A svetlost (PUVA), neefikasna, kontraindikovana ili je pacijenti ne podnose (videti odeljak 5.1).

Lečenje lekom Inflectra uvodi se i primenjuje pod kontrolom lekara specijalista koji imaju iskustva u postavljanju dijagnoze i lečenju reumatoidnog artritisa, inflamatornih bolesti creva, ankilozirajućeg spondilitisa, psorijatičnog artritisa ili psorijaze. Lek Inflectra treba primenjivati intravenski. Infuziju leka Inflectra treba da primenjuju osposobljeni zdravstveni radnici koji su obučeni da prepoznaju bilo koji problem u vezi sa infuzijom. Pacijentima koji primaju lek Inflectra treba dati Uputstvo za lek i Karticu - podsetnik za pacijenta.

U toku lečenja lekom Inflectra, treba prilagoditi istovremenu terapiju drugim lekovima, npr. kortikosteriodima i imunosupresivima.

Doziranje

Odrasli ( 18 godina)

Reumatoidni artritis

Doza od 3 mg/kg se primenjuje u vidu intravenske infuzije, nakon čega slede dodatne infuzije u dozi od 3 mg/kg u 2. i 6. nedelji posle prve infuzije, a zatim na svakih 8 nedelja posle toga.

Lek Inflectra se mora davati istovremeno sa metotreksatom.

Dostupni podaci ukazuju da se klinički odgovor obično postiže u roku od 12 nedelja lečenja. Ukoliko posle tog perioda odgovor pacijenta na terapiju više nije odgovarajući ili je pacijent prestao da reaguje, može se razmotriti postepeno povećanje doze za oko 1,5 mg/kg do maksimalne doze od 7,5 mg/kg na svakih 8 nedelja. Alternativno, može se razmotriti primena doze od 3 mg/kg na svake 4 nedelje. Ukoliko se postigne odgovarajući odgovor, treba nastaviti lečenje odabranom dozom i učestalošću primene. Dalji nastavak lečenja treba pažljivo razmotriti kod pacijenata kod kojih ne postoje dokazi o koristi terapije u toku prvih 12 nedelja lečenja ili posle korekcije doze.

Umeren do težak oblik aktivne Kronove bolesti

Doza od 5 mg/kg se primenjuje u vidu intravenske infuzije, a zatim se 2 nedelje posle prve infuzije daje dodatna infuzija u dozi od 5mg/kg. Ukoliko pacijent ne reaguje na terapiju posle 2 doze, ne treba nastavljati lečenje infliksimabom. Dostupni podaci ne podržavaju nastavak lečenja infliksimabom kod pacijenata koji nisu reagovali na terapiju u roku od 6 nedelja posle početne infuzije.

Kod pacijenata koji su reagovali na terapiju, alternativne strategije za nastavak lečenja su:

• terapija održavanja: dodatna infuzija u dozi od 5 mg/kg u 6. nedelji posle početne doze, a nakon toga infuzije na svakih 8 nedelja ili
• ponovna primena: infuzija u dozi od 5 mg/kg ukoliko se ponovo jave znaci i simptomi bolesti (videti

″Ponovna primena″ u tekstu koji sledi i odeljak 4.4).

Premda ne postoje komparativni podaci, ograničeni podaci o pacijentima koji su inicijalno reagovali na dozu od 5 mg/kg, ali se odgovor potom izgubio, ukazuju na to da se kod nekih pacijenata povećanjem doze može ponovo uspostaviti terapijski odgovor (videti odeljak 5.1). Dalji nastavak terapije treba pažljivo razmotriti kod pacijenata kod kojih ne postoje dokazi o koristi terapije posle korekcije doze.

Fistulozna, aktivna Kronova bolest

Doza od 5 mg/kg se primenjuje u vidu intravenske infuzije, nakon čega slede dodatne infuzije u dozi od 5 mg/kg, 2. i 6. nedelje posle prve infuzije. Ukoliko pacijent ne reaguje na terapiju posle 3 doze, ne treba nastaviti lečenje infliksimabom.

Kod pacijenata koji su reagovali na terapiju, alternativne strategije za nastavak lečenja su:

• terapija održavanja: dodatne infuzije u dozi od 5 mg/kg na svakih 8 nedelja ili
• ponovna primena: infuzija u dozi od 5 mg/kg ukoliko se ponovo jave znaci ili simptomi bolesti, nakon čega slede infuzije od 5 mg/kg na svakih 8 nedelja (videti ‘Ponovna primena’ u tekstu koji sledi i odeljak 4.4).

Premda ne postoje komparativni podaci, ograničeni podaci o pacijentima koji su inicijalno odgovorili na dozu od 5 mg/kg, ali se odgovor potom izgubio, ukazuju na to da se kod nekih pacijenata povećanjem doze može ponovo uspostaviti terapijski odgovor (videti odeljak 5.1). Dalji nastavak terapije treba pažljivo razmotriti kod pacijenata kod kojih ne postoje dokazi o koristi terapije posle korekcije doze.

Iskustvo sa ponovnom primenom leka u slučaju ponovne pojave znakova i simptoma Kronove bolesti je ograničeno i ne postoje komparativni podaci o odnosu koristi i rizika alternativnih strategija za nastavak lečenja.

Ulcerozni kolitis

Doza od 5 mg/kg se primenjuje u vidu intravenske infuzije, nakon čega slede dodatne infuzije u dozi od 5 mg/kg, 2. i 6. nedelje posle prve infuzije, a zatim na svakih 8 nedelja posle toga.

Dostupni podaci ukazuju na to da se klinički odgovor obično javlja u roku od 14 nedelja lečenja, tj. posle tri doze. Dalji nastavak terapije treba pažljivo razmotriti kod pacijenata kod kojih ne postoje dokazi o koristi terapije u toku ovog perioda.

Ankilozirajući spondilitis

Doza od 5 mg/kg se primenjuje u vidu intravenske infuzije, nakon čega slede dodatne infuzije u dozi od 5 mg/kg, 2. i 6. nedelje posle prve infuzije, a zatim na svakih 6 do 8 nedelja. Ukoliko pacijent ne odreaguje na terapiju posle 6 nedelja (tj. posle 2 doze), ne treba nastaviti lečenje infliksimabom.

Psorijatični artritis

Doza od 5 mg/kg se primenjuje u vidu intravenske infuzije, nakon čega slede dodatne infuzije u dozi od 5 mg/kg, 2. i 6. nedelje posle prve infuzije, a zatim na svakih 8 nedelja posle toga.

Psorijaza

Doza od 5 mg/kg se primenjuje u vidu intravenske infuzije, nakon čega slede dodatne infuzije u dozi od 5 mg/kg, 2. i 6. nedelje posle prve infuzije, a zatim na svakih 8 nedelja posle toga. Ukoliko pacijent ne odreaguje na terapiju posle 14 nedelja (tj. posle 4 doze), ne treba nastaviti lečenje infliksimabom.

Ponovna primena kod Kronove bolesti i reumatoidnog artritisa

Ukoliko se ponovo pojave znaci i simptomi bolesti, infliksimab se može ponovno primeniti u periodu od 16 nedelja od poslednje infuzije. U kliničkim ispitivanjima, reakcije kasne preosetljivosti su bile povremene i javljale su se nakon što se infliksimab nije primenjivao u periodu kraćem od godinu dana (videti odeljke 4.4 i 4.8).

Nisu utvrđene bezbednost i efikasnost ponovne primene ako je period u kojem se infliksimab nije davao duže od 16 nedelja. To se odnosi i na pacijente koji imaju Kronovu bolest i na pacijente koji imaju reumatoidni artritis.

Ponovna primena kod ulceroznog kolitisa

Bezbednost i efikasnost ponovne primene nisu utvrđene, osim kada se daje svakih 8 nedelja (videti odeljke 4.4 i 4.8).

Ponovna primena kod ankilozirajućeg spondilitisa

Bezbednost i efikasnost ponovne primene nisu utvrđene, osim kada se daje svakih 6 do 8 nedelja (videti odeljke 4.4 i 4.8).

Ponovna primena kod psorijatičnog artritisa

Bezbednost i efikasnost ponovne primene nisu utvrđene, osim kada se daje svakih 8 nedelja (videti odeljke 4.4 i 4.8).

Ponovna primena kod psorijaze

Ograničeno iskustvo vezano za ponovnu primenu leka kod pacijenata sa psorijazom primenom jedne doze infliksimaba posle 20 nedelja ukazuje na smanjenu efikasnost i povećanu učestalost blagih do umerenih reakcija vezanih za infuziju u poređenju sa onima tokom prvobitne primene uvodne terapije (videti odeljak 5.1).

Ograničeno iskustvo vezano za ponovnu primenu leka zbog novog izbijanja bolesti ponavljanjem uvodnog režima lečenja, ukazuje na veću incidencu reakcija vezanih za infuziju, uključujući i ozbiljne reakcije, u poređenju sa terapijom održavanja svakih 8 nedelja (videti odeljak 4.8).

Ponovna primena kod različitih indikacija

Ukoliko se prekine terapija održavanja, a postoji potreba da se lečenje ponovo započne, ne preporučuje se ponavljanje uvodnog režima lečenja (videti odeljak 4.8). U takvim slučajevima, treba započeti terapiju davanjem jedne doze infliksimaba, a zatim nastaviti sa dozama održavanja, prema gore opisanim preporukama.

Posebne populacije

Stariji pacijenti

Nisu sprovedena posebna ispitivanja infliksimaba kod starijih pacijenata. U kliničkim ispitivanjima nisu primećene značajnije razlike u klirensu ili volumenu distribucije vezane za starost. Nije potrebna korekcija doze (videti odeljak 5.2). Za više informacija o bezbednosti primene infliksimaba kod starijih pacijenata videti odeljke 4.4 i 4.8.

Oštećenje funkcije bubrega i/ili jetre

Infliksimab nije ispitivan u ovim populacijama pacijenata. Ne mogu se dati preporuke u vezi doziranja (videti odeljak 5.2).

Pedijatrijska populacija

Kronova bolest (6 do 17 godina)

Doza od 5 mg/kg se primenjuje u vidu intravenske infuzije, nakon čega slede dodatne infuzije u dozi od 5 mg/kg, 2. i 6. nedelje posle prve infuzije, a zatim na svakih 8 nedelja posle toga. Dostupni podaci ne podržavaju dalje lečenje infliksimabom kod dece i adolescenata koji nisu odreagovali na lek u toku prvih 10 nedelja lečenja (videti odeljak 5.1).

Kod nekih pacijenata može biti potreban kraći interval doziranja da bi se održali korisni klinički efekti, dok kod drugih može biti dovoljan duži interval doziranja. Pacijenti koji primaju doze leka u intervalu kraćem od 8 nedelja, mogu biti izloženi povećanom riziku od neželjenih reakcija. Nastavak terapije sa skraćenim intervalom doziranja treba pažljivo razmotriti kod pacijenata kod kojih ne postoje dokazi o dodatnoj koristi terapije posle promene intervala doziranja.

Bezbednost i efikasnost infliksimaba nisu ispitivane kod dece mlađe od 6 godina koja boluju od Kronove bolesti. Trenutno dostupni farmakokinetički podaci opisani su u odeljku 5.2, ali se ne mogu dati preporuke za doziranje kod dece mlađe od 6 godina.

Ulcerozni kolitis (6 do 17 godina)

Doza od 5 mg/kg se primenjuje u vidu intravenske infuzije, nakon čega slede dodatne infuzije u dozi od 5 mg/kg, 2. i 6. nedelje posle prve infuzije, a zatim na svakih 8 nedelja. Dostupni podaci ne podržavaju dalje lečenje infliksimabom kod pedijatrijskih pacijenata koji nisu odgovorili na terapiju u toku prvih 8 nedelja lečenja (videti odeljak 5.1).

Bezbednost i efikasnost infliksimaba nisu ispitivani kod dece mlađe od 6 godina koja boluju od ulceroznog kolitisa. Trenutno dostupni farmakokinetički podaci opisani su u odeljku 5.2, ali se ne mogu dati preporuke za doziranje kod dece mlađe od 6 godina.

Psorijaza

Bezbednost i efikasnost infliksimaba nisu utvrđene kod dece i adolescenata mlađih od 18 godina koji boluju od psorijaze. Trenutno dostupni podaci su opisani u odeljku 5.2, ali se ne mogu dati preporuke za doziranje.

Juvenilni idiopatski artritis, psorijatični artritis i ankilozirajući spondilitis

Bezbednost i efikasnost infliksimaba nisu utvrđene kod dece i adolescenata mlađih od 18 godina za indikacije juvenilnog idiopatskog artritisa, psorijatičnog artritisa i ankilozirajućeg spondilitisa. Trenutno dostupni podaci su opisani u odeljku 5.2, ali se ne mogu dati preporuke za doziranje.

Juvenilni reumatoidni artritis

Bezbednost i efikasnost infliksimaba nisu utvrđene kod dece i adolescenata mlađih od 18 godina za indikaciju juvenilnog reumatoidnog artritisa. Trenutno dostupni podaci su opisani u odeljcima 4.8 i 5.2, ali se ne mogu dati preporuke za doziranje.

Način primene

Infliksimab treba da se primenjuje intravenski tokom 2 sata. Svi pacijenti koji primaju infliksimab moraju da budu pod nadzorom najmanje 1-2 sata posle infuzije zbog akutnih neželjenih reakcija vezanih za primenu

infuzije. Oprema za hitne slučajeve, kao što su adrenalin, antihistaminici, kortikosteriodi i oprema za veštačko disanje, mora biti dostupna. Pacijenti pre infuzije mogu da prime npr. antihistaminik, hidrokortizon i/ili paracetamol, i brzina infuzije se može usporiti kako bi se smanjio rizik od reakcija vezanih za infuziju, naročito ako su se već ranije javljale neželjene reakcije vezane za infuziju (videti odeljak 4.4).

Primena kratkih infuzija kod odraslih

Kod pažljivo odabranih odraslih pacijenata koji su dobro podneli najmanje 3 inicijalne dvočasovne infuzije infliksimaba (faza uvodnog lečenja) i koji su sada na terapiji održavanja, može se razmotriti davanje sledećih infuzija tokom najmanje jednog sata. Ukoliko se kod skraćene infuzije pojavi neželjena reakcija vezana za infuziju, može se razmotriti sporija brzina za buduće infuzije, ukoliko lečenje treba da se nastavi. Nisu sprovedena ispitivanja sa kraćim trajanjem infuzije kod doza >6 mg/kg (videti odeljak 4.8).

Za uputstva o pripremi i primeni, videti odeljak 6.6.

Preosetljivost na aktivnu supstancu, na druge mišje proteine ili na bilo koju od pomoćnih supstanci koje su navedene u odeljku 6.1.

Pacijenti sa tuberkulozom ili drugim teškim infekcijama kao što su sepsa, apscesi i oportunističke infekcije (videti odeljak 4.4).

Pacijenti sa umerenom ili teškom srčanom insuficijencijom (NYHA klasa III/IV) (videti odeljke 4.4 i 4.8).

Sledljivost

U cilju poboljšanja sledljivosti bioloških lekova i praćenja njihove upotrebe, zaštićeno ime i broj serije primenjenog leka treba da budu jasno navedeni u kartonu pacijenta.

Reakcije na infuziju i preosetljivost

Infliksimab je povezivan sa akutnim reakcijama vezanim za infuziju, uključujući anafilaktički šok i reakcije kasne preosetljivosti (videti odeljak 4.8).

Akutne reakcije vezane za infuziju, uključujući anafilaktičke reakcije, mogu se razviti u toku infuzije (u roku od nekoliko sekundi) ili u roku od nekoliko sati posle infuzije. Ukoliko se pojave akutne reakcije vezane za infuziju, infuzija se mora odmah prekinuti. Na raspolaganju mora biti oprema za hitne slučajeve, kao što su adrenalin, antihistaminici, kortikosteriodi i oprema za veštačko disanje. Pacijenti pre infuzije mogu da prime npr. antihistaminik, hidrokortizon i/ili paracetamol, da bi se sprečile blage ili prolazne reakcije.

Antitela na infliksimab mogu da se razviju i povezana su sa povećanom učestalošću reakcija vezanih za infuziju. Mali udeo reakcija vezanih za infuziju činile su ozbiljne alergijske reakcije. Uočena je i povezanost između razvoja antitela na infliksimab i kraćeg trajanja odgovora na terapiju. Istovremena primena imunomodulatora povezana je sa manjim javljanjem antitela na infliksimab i smanjenom učestalošću reakcija vezanih za infuziju. Efekat istovremene primene imunomodulatora bio je intenzivniji kod pacijenata koji su lečeni po epizodama nego kod pacijenata koji su primali terapiju održavanja. Pacijenti koji prestanu da uzimaju imunosupresive pre ili za vreme primene infliksimaba imaju veći rizik od razvoja ovih antitela. Antitela na infliksimab ne mogu se uvek otkriti u uzorcima seruma. Ukoliko se jave ozbiljne reakcije, mora se primeniti simptomatsko lečenje i ne sme dalje primenjivati infliksimab (videti odeljak 4.8).

U kliničkim studijama prijavljene su reakcije kasne preosetljivosti. Dostupni podaci ukazuju na povećani rizik od razvoja reakcija kasne preosetljivosti što je duži period u kojem se infliksimab ne primenjuje. Pacijente treba savetovati da odmah zatraže lekarsku pomoć ukoliko se pojave bilo kakve zakasnele neželjene reakcije (videti odeljak 4.8). Kada se lečenje ponavlja posle dužeg perioda, pacijenti moraju biti pod strogim nadzorom zbog mogućih znakova i simptoma reakcija kasne preosetljivosti.

Infekcije

Pacijenti moraju da budu pod strogim nadzorom zbog pojave infekcije, uključujući tuberkulozu, pre, u toku i nakon lečenja infliksimabom. Budući da eliminacija infliksimaba može da traje i do šest meseci, nadzor treba nastaviti tokom celog ovog perioda. Ukoliko se kod pacijenta razvije teška infekcija ili sepsa, mora se obustaviti primena infliksimaba.

Treba posebno voditi računa kada se razmatra mogućnost primene infliksimaba kod pacijenata sa hroničnim ili rekurentnim infekcijama, uključujući one koji istovremeno primaju imunosupresivnu terapiju. Pacijente treba upoznati sa potencijalnim faktorima rizika za razvoj infekcije i savetovati im njihovo izbegavanje na odgovarajući način.

Faktor nekroze tumora alfa (TNF) posreduje u inflamaciji i modulira ćelijske imunske odgovore. Eksperimentalni podaci pokazuju da je TNF ključan za uklanjanje intracelularnih infekcija. Kliničko iskustvo pokazuje da je odbrana domaćina od infekcije kompromitovana kod pojedinih pacijenata koji su primali infliksimab.

Treba napomenuti da supresija TNF može da maskira simptome infekcije kao što je povišena telesna temperatura. Rano prepoznavanje netipične kliničke slike teške infekcije kao i tipične kliničke slike retke i neuobičajene infekcije od ključne je važnosti kako bi se smanjilo kašnjenje u postavljanju dijagnoze i lečenju.

Pacijenti koji primaju TNF-blokatore su podložniji ozbiljnim infekcijama.

Tuberkuloza, bakterijske infekcije uključujući sepsu i pneumoniju, invazivne gljivične, virusne i druge oportunističke infekcije, primećene su kod pacijenata lečenih infliksimabom. Neke od ovih infekcija su imale smrtni ishod. Najčešće prijavljivane oportunističke infekcije sa stopom smrtnosti >5% uključuju pneumocistozu, kandidijazu, listeriozu i aspergilozu.

Pacijenti koji tokom lečenja infliksimabom razviju novu infekciju, moraju da budu pod strogim nadzorom i da budu podvrgnuti kompletnoj dijagnostičkoj evaluaciji. Primenu infliksimaba treba prekinuti ukoliko pacijent razvije novu ozbiljnu infekciju ili sepsu, i potrebno je započeti odgovarajuću antibakterijsku ili anti- gljivičnu terapiju sve dok infekcija ne bude pod kontrolom.

Tuberkuloza

Prijavljeni su slučajevi aktivne tuberkuloze kod pacijenata lečenih infliksimabom. Treba napomenuti da je u većini ovih slučajeva ustanovljena ekstrapulmonalna tuberkuloza, koja se javila ili kao lokalna ili kao diseminovana bolest.

Pre početka lečenja infliksimabom, neophodno je izvršiti proveru svih pacijenata na aktivnu i neaktivnu („latentnu”) tuberkulozu. Ta procena treba da uključi detaljnu anamnezu sa podacima o oboljevanju od tuberkuloze ili mogućem prethodnom kontaktu sa tuberkulozom i prethodnoj i/ili sadašnjoj imunosupresivnoj terapiji. Kod svih pacijenata treba izvršiti odgovarajuće analize, npr. kožni tuberkulinski test, rendgenski snimak pluća i/ili test oslobađanja interferona gama (mogu se primeniti lokalne preporuke). Preporučuje se da se vodi evidencija o sprovođenju tih analiza na Kartici - podsetniku za pacijenta. Lekare koji propisuju lek potrebno je podsetiti na rizik od lažno negativnih rezultata tuberkulinskih testova, naročito kod pacijenata koji su teško bolesni ili imunokompromitovani.

Ukoliko se dijagnostikuje aktivna tuberkuloza, ne sme se započinjati lečenje infliksimabom (videti odeljak 4.3).

Ukoliko se sumnja na latentnu tuberkulozu, treba konsultovati lekara koji je stručan za lečenje tuberkuloze. U svim dole opisanim situacijama, treba veoma pažljivo razmotriti odnos korist/rizik lečenja infliksimabom.

Ukoliko se dijagnostikuje neaktivna („latentna”) tuberkuloza, pre uvođenja infliksimaba mora se započeti lečenje latentne tuberkuloze antituberkuloznom terapijom u skladu sa lokalnim preporukama.

Kod pacijenata koji imaju brojne ili značajne faktore rizika za tuberkulozu, a imaju negativan rezultat testa na latentnu tuberkulozu, treba razmotriti primenu antituberkulozne terapije pre početka lečenja infliksimabom.

Takođe treba razmotriti primenu antituberkulozne terapije pre početka lečenja infliksimabom kod pacijenata sa istorijom latentne ili aktivne tuberkuloze, a kod kojih se ne može potvrditi da su bili lečeni na odgovarajući način.

Neki slučajevi tuberkuloze su bili prijavljeni kod pacijenata lečenih infliksimabom u toku i posle lečenja latentne tuberkuloze.

Svi pacijenti bi trebalo da budu obavešteni da zatraže lekarsku pomoć ukoliko se tokom ili posle lečenja infliksimabom pojave znaci/simptomi koji bi mogli ukazivati na tuberkulozu (npr. uporan kašalj, gubitak težine, subfebrilnost).

Invazivne gljivične infekcije

Kod pacijenata lečenih infliksimabom kod kojih se razvije ozbiljna sistemska bolest, treba posumnjati na neku invazivnu gljivičnu infekciju, kao što je aspergiloza, kandidijaza, pneumocistoza, histoplazmoza, kokcidioidomikoza ili blastomikoza. Pri ispitivanju takvih pacijenata potrebno je u ranoj fazi posavetovati se sa lekarom koji je stručnjak u dijagnostikovanju i lečenju invazivnih gljivičnih infekcija.

Invazivne gljivične infekcije manifestuju se pre kao diseminovane nego lokalizovane bolesti, a testovi na antigene i antitela mogu biti negativni kod nekih pacijenata uprkos postojanju aktivne infekcije. Uzimajući u obzir rizike invazivne gljivične infekcije kao i rizike antimikotičke terapije, treba razmotriti primenu odgovarajuće empirijske antimikotičke terapije tokom dijagnostičkog postupka.

Pre uvođenja infliksimaba treba pažljivo proceniti koristi i rizike lečenja ovim lekom kod pacijenata koji su boravili ili putovali u područja za koja su karakteristične endemske invazivne gljivične infekcije kao što su histoplazmoza, kokcidioidomikoza ili blastomikoza.

Fistulozna forma Kronove bolesti

Pacijenti sa fistuloznom formom Kronove bolesti sa akutnim, gnojnim fistulama ne smeju započeti terapiju infliksimabom sve dok se ne otkloni izvor moguće infekcije, posebno apscesa (videti odeljak 4.3).

Reaktivacija hepatitisa B (HBV)

Reaktivacija hepatitisa B javila se kod pacijenata koji su primali TNF-antagoniste uključujući infliksimab, a hronični su nosioci tog virusa. U pojedinim slučajevima došlo je do smrtnog ishoda.

Pacijente treba testirati na HBV infekciju pre početka lečenja infliksimabom. Kod pacijenata kod kojih je rezultat na testu na HBV infekciju pozitivan, preporučuju se konsultacije sa lekarom koji je stručan za lečenje hepatitisa B. Nosioce virusa hepatitisa B koji zahtevaju lečenje infliksimabom treba pažljivo nadzirati za vreme i nekoliko meseci posle završetka lečenja kako bi se uočili mogući znaci i simptomi aktivne HBV infekcije. Nema odgovarajućih podataka o pacijentima nosiocima HBV-a koji su uz TNF- antagonist primali i antivirusne lekove radi sprečavanja reaktivacije hepatitisa B. Kod pacijenata kod kojih je došlo do HBV reaktivacije, terapiju infliksimabom treba prekinuti i treba početi odgovarajuće antivirusno lečenje uz odgovarajuću suportivnu terapiju.

Hepatobilijarni događaji

Posle stavljanja infliksimaba u promet, primećeni su slučajevi žutice i neinfektivnog hepatitisa, koji je ponekad imao karakteristike autoimunog hepatitisa. Zabeleženi su i izolovani slučajevi insuficijencije jetre koji su rezultirali transplantacijom jetre ili smrtnim ishodom. Pacijente sa simptomima ili znacima poremećaja funkcije jetre treba pregledati i utvrditi da li postoji oštećenje jetre. Ako se razvije žutica i/ili je koncentracija ALT ≥ 5 puta viša od gornje granice normale, terapiju infliksimabom treba prekinuti i uraditi detaljna ispitivanja da bi se utvrdio razlog poremećaja.

Istovremena primena inhibitora TNF-alfa i anakinre

Ozbiljne infekcije i neutropenija primećeni su u kliničkim ispitivanjima sa istovremenom upotrebom anakinre i drugog blokatora TNF, etanercepta, bez dodatnog kliničkog poboljšanja u odnosu na primenu samog etanercepta. Zbog prirode neželjenih reakcija koje su uočene prilikom istovremene primene etanercepta i anakinre, slična toksičnost mogla bi se javiti i kod istovremene primene anakinre i nekog drugog blokatora TNF. Iz tog razloga, ne preporučuje se kombinovana primena infliksimaba i anakinre.

Istovremena primena inhibitora TNF-alfa i abatacepta

U kliničkim ispitivanjima istovremena primena TNF-antagonista i abatacepta bila je povezana sa povećanim rizikom od infekcija, uključujući i ozbiljne infekcije, u poređenju sa primenom samo TNF-antagonista, a pritom nije došlo do povećanja kliničke koristi. Ne preporučuje se kombinovana primena infliksimaba i abatacepta.

Istovremena primena sa ostalim biološkim lekovima

Nema dovoljno podataka o istovremenoj upotrebi infliksimaba sa ostalim biološkim lekovima koji se koriste u lečenju istih stanja kao i infliksimab. Istovremena upotreba infliksimaba sa ovim biološkim lekovima se ne preporučuje zbog mogućeg povećanog rizika od infekcije i drugih mogućih farmakoloških interakcija.

Prelazak sa terapije jednim biološkim antireumatskim lekom koji modifikuje tok bolesti (DMARD) na terapiju drugim lekom

Potreban je oprez i kontinuirani nadzor pacijenata prilikom prelaska sa jednog biološkog leka na drugi, jer preklapanje bioloških aktivnosti može dodatno povećati rizik od neželjenih reakcija, uključujući infekciju.

Vakcinacija

Pre započinjanja terapije lekom Inflectra preporučuje se imunizacija pacijenata, ukoliko je moguće, u skladu sa važećim programom imunizacije. Pacijenti na terapiji infliksimabom mogu istovremeno primati vakcine, izuzev živih vakcina (videti odeljke 4.5 i 4.6).

U podgrupi od 90 odraslih pacijenata sa reumatoidnim artritisom u ASPIRE studiji, sličan udeo pacijenata u svakoj od terapijskih grupa (metotreksat plus: placebo [n = 17], infliksimab 3 mg/kg [n = 27] ili infliksimab 6 mg/kg [n = 46]) ostvario je efikasno dvostruko povećanje titra kao odgovor na polivalentnu pneumokoknu vakcinu, što ukazuje na to da infliksimab nije uticao na humoralne imunske odgovore nezavisne od T-ćelija. Međutim, studije objavljene u literaturi kod različitih indikacija (npr. reumatoidni artritis, psorijaza, Kronova bolest) ukazuju na to da nežive vakcine primljene tokom terapije anti-TNF lekovima, uključujući infliksimab, mogu dovesti do slabijeg imunskog odgovora, u odnosu na pacijente koji ne primaju anti-TNF terapiju.

Vakcinacija živim vakcinama/ primena infektivnih agenasa u terapijske svrhe

Kod pacijenata koji primaju anti-TNF terapiju, malo podataka je dostupno u vezi sa odgovorom na vakcinaciju živim vakcinama ili na sekundarnu transmisiju infekcije živim vakcinama. Primena živih vakcina može dovesti do pojave kliničkih infekcija, uključujući diseminovane infekcije. Ne preporučuje se istovremeno davanje živih vakcina i infliksimaba.

Kod novorođenčadi izloženih in utero infliksimabu, prijavljeni su smrtni ishodi usled diseminovane Bacillus Calmette Guérin (BCG) infekcije kod primene BCG vakcina nakon rođenja. Preporučuje se da se sačeka najmanje šest meseci od rođenja do primene živih vakcina kod novorođenčadi koja su in utero bila izložena infliksimabu (videti odeljak 4.6).

Primena terapijskih infektivnih agenasa, poput primene živih atenuiranih bakterija, u druge svrhe (npr. intravezikalne instilacije BCG vakcine za lečenje karcinoma mokraćne bešike) mogla bi da dovede do kliničkih infekcija, uključujući diseminovane infekcije. Ne preporučuje se istovremena primena infektivnih agenasa u terapijske svrhe sa infliksimabom.

Autoimunski procesi

Relativna deficijencija TNF koja je rezultat anti-TNF terapije može pokrenuti autoimuni proces. Ukoliko se kod pacijenta posle lečenja infliksimabom razviju simptomi koji ukazuju na sindrom sličan lupusu i ukoliko

pacijent ima pozitivan nalaz antitela na DNK sa dvostrukim lancem, ne sme se nastaviti lečenje infliksimabom (videti odeljak 4.8).

Neurološki događaji

Primena lekova koji inhibiraju TNF, uključujući infliksimab, povezana je sa slučajevima nastanka novih ili pogoršanja postojećih kliničkih simptoma i/ili radioloških nalaza demijelinizirajućih bolesti centralnog nervnog sistema, uključujući multiplu sklerozu, i demijelinizirajućih poremećaja perifernog nervnog sistema, uključujući Guillain-Bare-ov sindrom. Kod pacijenata sa već postojećim ili novonastalim demijelinizirajućim poremećajima, treba pažljivo razmotriti koristi i rizike anti-TNF lečenja pre početka lečenja infliksimabom. Ukoliko se razviju ovi poremećaji, treba razmotriti prekid primene infliksimaba.

Maligniteti i limfoproliferativne bolesti

U kontrolisanim delovima kliničkih ispitivanja blokatora TNF, primećen je veći broj slučajeva maligniteta, uključujući limfome, među pacijentima koji su primali blokatore TNF-a u poređenju sa kontrolnom grupom pacijenata. U toku kliničkih ispitivanja infliksimaba u svim odobrenim indikacijama, incidenca limfoma kod pacijenata koji su primali infliksimab bila je veća od očekivane u opštoj populaciji, ali je pojava limfoma bila retka. U postmarketinškom periodu, prijavljeni su slučajevi leukemije kod pacijenata koji su primali antagoniste TNF. Postoji povećan rizik od pojave limfoma i leukemije kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom koji imaju dugotrajno, vrlo aktivno inflamatorno oboljenje, što otežava procenu rizika.

U eksplorativnoj kliničkoj studiji u kojoj se ocenjivala primena infliksimaba kod pacijenata sa umerenom do teškom hroničnom opstruktivnom bolešću pluća (COPD), prijavljeno je više slučajeva maligniteta kod pacijenata koji su primali infliksimab u poređenju sa kontrolnom grupom. Svi pacijenti su bili teški pušači. Kod pacijenata sa povećanim rizikom od maligniteta jer su teški pušači, mogućnost lečenja infliksimabom treba razmotriti uz oprez.

Na osnovu postojećih saznanja, ne može se isključiti rizik od pojave limfoma ili drugih vrsta maligniteta kod pacijenata koji su primali blokatore TNF (videti odeljak 4.8). Potreban je oprez kada se razmatra lečenje blokatorima TNF kod pacijenata koji su bolovali od maligne bolesti odnosno kada se razmatra nastavak lečenja pacijenata kod kojih se razvila maligna bolest.

Takođe treba biti oprezan kod pacijenata sa psorijazom koji su primali ekstenzivnu imunosupresivnu terapiju ili su dugo lečeni PUVA terapijom.

Maligne bolesti, neke sa smrtnim ishodom, prijavljene su kod dece, adolescenata i mladih odraslih osoba (do 22 godine starosti) koji su primali blokatore TNF-a (početak terapije ≤ 18 godina starosti), uključujući infliksimab, posle stavljanja tih lekova u promet. Otprilike u polovini slučajeva u pitanju su bili limfomi. Ostali slučajevi predstavljaju mnogo različitih maligniteta i uključuju retke malignitete koji su obično povezani sa imunosupresijom. Rizik od razvoja maligniteta kod pacijenata koji su primali blokatore TNF-a ne može se isključiti.

Posle stavljanja leka u promet, prijavljeni su slučajevi hepatospleničnog T-ćelijskog limfoma kod pacijenata koji su lečeni blokatorima TNF-a, uključujući infliksimab. Ovaj redak oblik T-ćelijskog limfoma ima veoma agresivan tok bolesti,obično sa smrtnim ishodom. Skoro svi pacijenti su istovremeno ili neposredno pre terapije blokatorima TNF-a bili i na terapiji sa AZA ili 6-MP. Kod primene infliksimaba najveći deo ovakvih slučajeva se dogodio kod pacijenata sa Kronovom bolešću ili ulceroznim kolitisom i to većinom kod adolescenata ili mlađih odraslih muškaraca. Treba pažljivo razmotriti potencijalni rizik primene kombinacije AZA ili 6-MP i infliksimaba. Ne može se isključiti rizik od razvoja hepatospleničnog T-ćelijskog limfoma kod pacijenata koji se leče infliksimabom (videti odeljak 4.8).

Melanom i karcinom Merkelovih ćelija su prijavljeni kod pacijenata koji su primali blokatore TNF-a, uključujući infliksimab (videti odeljak 4.8). Preporučuje se periodični pregled kože, posebno kod pacijenata koji imaju faktore rizika za rak kože.

Populaciona retrospektivna kohortna studija, korišćenjem podataka iz nacionalnih zdravstvenih registara Švedske, pokazala je povećanu incidencu raka grlića materice kod žena obolelih od reumatoidnog artritisa

koje su lečene infliksimabom, u poređenju sa pacijentkinjama koje nisu primale biološke lekove ili opštom populacijom, uključujući i one starije od 60 godina. Treba nastaviti sa periodičnim praćenjem žena lečenih infliksimabom, uključujući i one starije od 60 godina.

Svi pacijenti sa ulceroznim kolitisom kod kojih postoji povećan rizik od razvoja displazije ili karcinoma debelog creva (na primer, pacijenti sa dugotrajnim ulceroznim kolitisom ili primarnim skleroznim holangitisom), ili koji su ranije imali displaziju ili karcinom debelog creva, moraju obavljati kontrolne preglede displazije u redovnim intervalima pre početka terapije i tokom trajanja bolesti. Kontrolni pregledi treba da obuhvate kolonoskopiju i biopsije u skladu sa lokalnim preporukama. Na osnovu trenutno dostupnih podataka nije poznato da li lečenje infliksimabom utiče na rizik od razvoja displazije ili karcinoma debelog creva.

Budući da kod pacijenata sa tek otkrivenom displazijom koji su lečeni infliksimabom nije utvrđena mogućnost povećanog rizika od razvoja karcinoma, ordinirajući lekar mora pažljivo proceniti rizik i koristi od nastavka terapije za svakog pacijenta.

Srčana insuficijencija

Infliksimab treba oprezno koristiti kod pacijenata sa blagom srčanom insuficijencijom (NYHA klasa I/II). Pacijenti treba da budu pod strogim nadzorom, a primenu infliksimaba treba obustaviti kod pacijenata kod kojih se razviju novi ili se pogoršaju postojeći simptomi srčane insuficijencije (videti odeljke 4.3 i 4.8).

Hematološke reakcije

Prijavljeni su slučajevi pancitopenije, leukopenije, neutropenije i trombocitopenije kod pacijenata koji primaju blokatore TNF-a, uključujući infliksimab,. Svim pacijentima treba savetovati da odmah zatraže lekarsku pomoć ukoliko se jave znaci i simptomi koji ukazuju na krvnu diskraziju (npr. uporna povišena temperatura, modrice, krvarenje, bledilo). Kod pacijenata sa potvrđenim značajnim hematološkim poremećajima treba razmotriti prekid terapije infliksimabom.

Ostalo

Postoji ograničeno iskustvo vezano za bezbednost primene infliksimaba kod pacijenata koji su imali hirurške intervencije, uključujući artroplastiku. Ukoliko se planira hiruška intervencija treba uzeti u obzir dugo poluvreme eliminacije infliksimaba. Pacijenta koji treba da se podvrgne hirurškoj intervenciji dok je na terapiji infliksimabom, neophodno je intenzivno pratiti zbog pojave mogućih infekcija i ako je potrebno preduzeti odgovarajuće mere.

Izostanak odgovora na terapiju Kronove bolesti može ukazivati na postojanje fiksne fibrozne strikture koja može da zahteva hiruršku intervenciju. Ne postoje dokazi koji ukazuju da infliksimab pogoršava ili uzrokuje fibrotičke strikture.

Posebne grupe pacijenata

Stariji pacijenti

Slučajevi teških infekcija kod pacijenata koji su primali infliksimab, a koji imaju 65 godina i više, bili su češći nego među pacijentima mlađim od 65 godina. Pojedini slučajevi su imali smrtni ishod. Prilikom lečenja starijih pacijenata posebnu pažnju treba posvetiti riziku od razvoja infekcije (videti odeljak 4.8).

Pedijatrijska populacija

Infekcije

U kliničkim ispitivanjima, slučajevi infekcija prijavljeni su češće kod pedijatrijskih pacijenata nego kod odraslih pacijenata (videti odeljak 4.8).

Vakcinacija

Pre početka terapije infliksimabom preporučuje se da se pedijatrijski pacijenti, ukoliko je moguće, vakcinišu u skladu sa trenutnim smernicama o vakcinaciji. Pedijatrijski pacijenti na terapiji infliksimabom mogu istovremeno primati vakcine, izuzev živih vakcina (videti odeljke 4.5 i 4.6).

Maligniteti i limfoproliferativne bolesti

Kod dece, adolescenata i mlađih odraslih osoba (do 22 godine starosti) koji su lečeni blokatorima TNF-a (početak terapije ≤18 godina starosti), uključujući infliksimab, posle stavljanja tih lekova u promet prijavljene su maligne bolesti, od kojih su neki slučajevi bili sa smrtnim ishodom. Otprilike polovina tih slučajeva su bili limfomi. Ostali slučajevi predstavljaju mnoštvo različitih malignih bolesti i uključuju retke maligne bolesti obično povezane sa imunosupresijom. Kod dece i adolescenata koji su primali blokatore TNF-a ne može se isključiti rizik od razvoja malignih bolesti.

Nakon puštanja leka u promet, prijavljeni su slučajevi hepatospleničnog T-ćelijskog limfoma kod pacijenata koji su lečeni blokatorima TNF-a, uključujući infliksimab. Ovaj redak oblik T-ćelijskog limfoma ima veoma agresivan tok bolesti, obično sa smrtnim ishodom. Skoro svi pacijenti su u terapiji primenjivali AZA ili 6- MP istovremeno ili neposredno pre primene blokatora TNF-a. Velika većina ovih slučajeva povezanih sa primenom infliksimaba se dogodila kod pacijenata sa Kronovom bolešću ili ulceroznim kolitisom i većina ih je prijavljena među adolescentima ili mlađim odraslim muškarcima. Treba pažljivo razmotriti potencijalni rizik primene kombinacije AZA ili 6-MP i leka infliksimab. Ne može se isključiti rizik od razvoja hepatospleničnog T-ćelijskog limfoma kod pacijenata koji se leče infliksimabom (videti odeljke 4.2 i 4.8).

Sadržaj natrijuma

Lek Inflectra sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po dozi, tj. suštinski je bez natrijuma.

Lek Inflectra se razblažuje 0,9% rastvorom natrijum-hlorida za infuziju (9 mg/mL). Ovo treba uzeti u obzir kod pacijenata koji su na dijeti u kojoj se kontroliše unos natrijuma (videti odeljak 6.6).

Nisu sprovedena ispitivanja interakcija.

Ima naznaka da istovremena primena metotreksata i drugih imunomodulatora kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom, psorijatičnim artritisom i Kronovom bolešću smanjuje stvaranje antitela na infliksimab i povećava koncentraciju infliksimaba u plazmi. Međutim, ti rezultati nisu pouzdani zbog ograničenja u metodama koje se koriste u analizi infliksimaba i antitela na infliksimab u serumu.

Čini se da kortikosteriodi nemaju klinički značajan uticaj na farmakokinetiku infliksimaba.

Ne preporučuje se primena infliksimaba u kombinaciji sa drugim biološkim lekovima koji se koriste za lečenje istih stanja kao i infliksimab, uključujući anakinru i abatacept (videti odeljak 4.4).

Ne preporučuje se istovremena primena živih vakcina sa infliksimabom. Takođe se ne preporučuje primena živih vakcina novorođenčadima koja su in utero bila izložena infliksimabu u periodu od najmanje 6 meseci nakon rođenja (videti odeljak 4.4).

Ne preporučuje se istovremena primena infektivnih agenasa u terapijske svrhe sa infliksimabom (videti odeljak 4.4).

Žene u reproduktivnom periodu

Žene u reproduktivnom periodu treba da razmotre primenu adekvatne kontracepcije da bi sprečile trudnoću tokom lečenja i najmanje 6 meseci posle poslednje doze infliksimaba.

Trudnoća

Umereni broj prospektivno prikupljenih slučajeva trudnoća izloženih infliksimabu koje su završene živim rađanjem sa poznatim ishodima, uključujući oko 1100 trudnoća izloženih u toku prvog trimestra, nisu pokazali povećanu stopu malformacija kod novorođenčadi.

Na osnovu opservacione studije iz Severne Evrope, kod žena koje su tokom trudnoće bile izložene infliksimabu (sa ili bez primene imunomodulatora/kortikosteroida, 270 trudnoća) primećen je povećan rizik (OR; 95% CI; p-vrednost) od carskog reza (1,50; 1,14-1,96; p=0,0032), prevremenog porođaja (1,48; 1,05- 2,09; p=0,024), male veličine ploda u odnosu na gestacionu starost (2,79; 1,54-5,04; p=0,0007) i male telesne mase na rođenju (2,03; 1,41-2,94; p=0,0002) u poređenju sa ženama koje su bile izložene samo imunomodulatorima i/ili kortikosteroidima (6460 trudnoća). Potencijalni doprinos izloženosti infliksimabu i/ili težini osnovne bolesti u ovim ishodima ostaje nejasna.

Zbog toga što inhibira TNF, primena infliksimaba tokom trudnoće može da utiče na normalan imunski odgovor novorođenčeta. U studiji o razvojnoj toksičnosti koja je sprovedena na miševima primenom analognog antitela koje selektivno inhibira funkcionalnu aktivnost TNF, nije bilo znakova toksičnosti kod majke, embriotoksičnosti ili teratogenosti (videti odeljak 5.3).

Raspoloživo kliničko iskustvo je ograničeno. Infliksimab treba primenjivati tokom trudnoće samo ukoliko je izričito neophodno.

Infliksimab prolazi kroz placentu i utvrđeno je njegovo prisustvo u serumu novorođenčadi u periodu i do 6 meseci nakon rođenja. Novorođenčad nakon in utero izlaganja infliksimabu mogu da budu pod povećanim rizikom od infekcije, uključujući ozbiljnu diseminovanu infekciju koja može da bude fatalna. Davanje živih vakcina (npr. BCG vakcine) novorođenčadima izloženih in utero infliksimabu, ne preporučuje se u periodu od najmanje 6 meseci nakon rođenja (videti odeljke 4.4 i 4.5). Takođe su prijavljeni i slučajevi agranulocitoze (videti odeljak 4.8).

Dojenje

Nije poznato da li se infliksimab izlučuje u majčino mleko ili se sistemski resorbuje posle ingestije. Budući da se humani imunoglobulini izlučuju u majčino mleko, žene ne smeju da doje najmanje 6 meseci posle primene infliksimaba.

Plodnost

Nema dovoljno pretkliničkih podataka da bi se doneli zaključci o uticaju infliksimaba na plodnost i opštu reproduktivnu funkciju (videti odeljak 5.3).

Lek Inflectra može imati manji uticaj na sposobnost upravljanja vozilom i rukovanja mašinama. Posle primene infliksimaba može se javiti vrtoglavica (videti odeljak 4.8).

Najčešće neželjene reakcije prijavljivane u kliničkim studijama bile su infekcije gornjeg dela respiratornog trakta koje su se javile kod 25,3% pacijenata lečenih infliksimabom u poređenju sa 16,5% pacijenata u kontrolnoj grupi. Najozbiljnije neželjene reakcije vezane za upotrebu TNF blokatora, koje su prijavljivane pri primeni infliksimaba, uključuju reaktivaciju hepatitisa B (HBV), kongestivnu srčanu insuficijenciju, ozbiljne infekcije (uključujući sepsu, oportunističke infekcije i tuberkulozu), serumsku bolest (odloženu reakciju preosetljivosti), hematološke reakcije, sistemski lupus eritematozus/sindrom sličan lupusu, demijelinizirajuće poremećaje, hepatobilijarne poremećaje, limfom, hepatosplenični T-ćelijski limfom, leukemiju, karcinom Merkelovih ćelija, melanom, malignitet u pedijatrijskoj populaciji, sarkoidoza/reakcije slične sarkoidozi, intestinalne ili perianalne apscese (kod Kronove bolesti) i ozbiljne neželjene reakcije vezane za primenu infuzije (videti odeljak 4.4).

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Tabela 1 prikazuje neželjene reakcije na osnovu iskustva iz kliničkih studija kao i neželjene reakcije prijavljene posle stavljanja leka u promet, od kojih su neka imala smrtni ishod. U okviru klasa sistema organa, neželjene reakcije su navedene prema sledećim kategorijama učestalosti pojavljivanja: veoma često (≥ 1/10), često ( ≥ 1/100 do < 1/10), povremeno ( ≥1/1000 do < 1/100), retko (≥1/10000 do <1/1000), veoma

retko (<1/10000), nepoznata učestalost (ne može se proceniti na osnovu raspoloživih podataka). U okviru svake grupe učestalosti, neželjene reakcije su navedene u redosledu od najozbiljnijih do najmanje ozbiljnih.

Tabela 1

Neželjene reakcije u kliničkim studijama i iz postmarketinškog iskustva

*uključujući goveđu tuberkulozu (diseminovana BCG infekcija), (videti odeljak 4.4)

Opis odabranih neželjenih reakcija

Neželjene reakcije vezane za infuziju

Neželjena reakcija vezana za infuziju je definisana u kliničkim studijama kao bilo koji neželjeni događaj koji se javi u toku infuzije ili 1 sat posle infuzije. U kliničkim studijama treće faze, kod 18% pacijenata koji su primali infliksimab, u poređenju sa 5% pacijenata koji su primali placebo, javile su se neželjene reakcije vezane za infuziju. Generalno, kod većeg broja pacijenata koji su primali monoterapiju infliksimabom zabeležene su neželjene reakcije vezane za infuziju u poređenju sa pacijentima koji su primali infliksimab zajedno sa imunomodulatorima. Oko 3% pacijenata je prekinulo terapiju zbog neželjenih reakcija vezanih za infuziju i svi pacijenti su se oporavili sa ili bez medicinskog lečenja. Među pacijentima koji su primali infliksimab, a kod kojih je zabeležena neželjena reakcija vezana za infuziju u uvodnom periodu u trajanju do 6 nedelja, njih 27% je imalo neželjenu reakciju vezanu za infuziju i tokom terapije održavanja, od 7. do 54. nedelje. Među pacijentima koji nisu imali neželjenu reakciju vezanu za infuziju u uvodnom periodu lečenja, 9% je imalo neželjenu reakciju vezanu za infuziju u toku terapije održavanja.

U kliničkoj studiji sprovedenoj na pacijentima sa reumatoidnim artritisom (ASPIRE), prve 3 infuzije su primenjivane tokom 2 sata. Kod pacijenata koji nisu imali ozbiljne neželjene reakcije na infuziju trajanje narednih infuzija moglo se smanjiti na najmanje 40 minuta. U ovoj studiji, 66% pacijenata (686 od 1040) je primilo najmanje jednu infuziju u skraćenom trajanju od 90 minuta ili manje, a 44% pacijenata (454 od 1040) je primilo najmanje jednu infuziju u skraćenom trajanju od 60 minuta ili manje. Među pacijentima koji su lečeni infliksimabom a koji su primili najmanje jednu infuziju u skraćenom trajanju, neželjene reakcije vezane za infuziju su se javile kod njih 15%, dok su se ozbiljne neželjene reakcije vezane za infuziju javile kod 0,4% pacijenata.

U kliničkoj studiji na pacijentima sa Kronovom bolešću (SONIC), reakcije vezane za infuziju javile su se kod 16,6% (27/163) pacijenata koji su primali monoterapiju infliksimabom, kod 5% (9/179) pacijenata koji su primali infliksimab u kombinaciji sa AZA i kod 5,6% (9/161) pacijenata koji su primali AZA kao monoterapiju. Jedna ozbiljna reakcija vezana za infuziju (<1%) javila se kod pacijenta na monoterapiji infliksimabom.

Posle stavljanja leka u promet bilo je slučajeva reakcija sličnih anafilaktičkim, uključujući edem larinksa/farinksa i težak oblik bronhospazma, kao i konvulzije koje su bile povezane sa primenom infliksimaba (videti odeljak 4.4). Prijavljeni su slučavevi prolaznog gubitka vida koji su se javili tokom ili do 2 sata posle primanja infuzije infliksimaba.

Prijavljeni su slučajevi (neki sa smrtnim ishodom) ishemije miokarda/infarkta miokarda i aritmije, od kojih su neki bili vremenski blisko povezani sa infuzijom infliksimaba. Prijavljeni su i slučajevi cerebrovaskularnih događaja koji su vremenski blisko povezani sa infuzijom infliksimaba.

Reakcije na infuziju posle ponovne primene infliksimaba

Sprovedena je klinička studija na pacijentima sa umerenom do teškom psorijazom kako bi se procenili efikasnost i bezbednost dugotrajne terapije održavanja u odnosu na ponovno davanje uvodnog režima lečenja infliksimabom (maksimalno četiri infuzije na 0, 2, 6 i 14 nedelja) posle ponovnog izbijanja bolesti. Pacijenti nisu istovremeno primali terapiju imunosupresivima. U grupi pacijenata koji su primili uvodni režim lečenja, 4% (8/219) pacijenata je imalo ozbiljnu reakciju na infuziju, u odnosu na < 1% (1/222) pacijenata koji su primali terapiju održavanja. Većina ozbiljnih reakcija na infuziju javila se u toku druge infuzije u drugoj nedelji. Interval između poslednje doze održavanja i prve doze ponovljenog uvodnog režima lečenja kretao se od 35 do 231 dan. Simptomi su uključivali, ali nisu bili ograničeni na, dispneju, urtikariju, edem lica i hipotenziju. U svim slučajevima terapija infliksimabom je bila prekinuta i/ili je data druga terapija, uz potpuni nestanak znakova i simptoma.

Reakcije kasne preosetljivosti

U kliničkim studijama reakcije kasne preosetljivosti su bile povremene i javljale su se nakon što se infliksimab nije primenjivao u razdoblju kraćem od godinu dana. U ispitivanjima psorijaze reakcije kasne preosetljivosti događale su se u ranoj fazi lečenja. Znaci i simptomi obuhvatali su mijalgiju i/ili artralgiju sa povišenom temperaturom i/ili osipom, dok se kod nekih pacijenata javio pruritus, edem lica, šaka ili usana, disfagija, urtikarija, bol u grlu i glavobolja.

Nema dovoljno podataka o incidenci reakcija kasne preosetljivosti posle prekida davanja infliksimaba u periodu dužem od 1 godine, ali ograničeni podaci iz kliničkih studija ukazuju na povećanje rizika od kasne preosetljivosti što je duži period u kojem se infliksimab ne primenjuje (videti odeljak 4.4).

U jednogodišnjoj kliničkoj studiji u kojoj se ispitivalo ponovljeno davanje infuzije pacijentima sa Kronovom bolešću (ACCENT I studija), incidenca reakcija nalik serumskoj bolesti iznosila je 2,4%.

Imunogenost

Kod pacijenata koji su razvili antitela na infliksimab verovatnoća pojave reakcija vezanih za infuziju bila je veća (oko 2-3 puta). Čini se da istovremena primena imunosupresiva smanjuje učestalost reakcija vezanih za infuziju.

U kliničkim studijama primene pojedinačnih i višestrukih doza infliksimaba u opsegu od 1 do 20 mg/kg, antitela na infliksimab otkrivena su kod 14% pacijenata koji su primali neku imunosupresivnu terapiju i kod 24% pacijenata koji nisu primali imunosupresivnu terapiju. Antitela na infliksimab su se razvila kod 8% pacijenata sa reumatoidnim artritisom koji su lečeni po preporučenom režimu ponavljane primene sa metotreksatom. Kod pacijenata sa psorijatičnim artritisom koji su primali dozu od 5 mg/kg sa i bez metotreksata, antitela su se javila kod ukupno 15% pacijenata (antitela su se javila kod 4% pacijenata koji su primali metotreksat i kod 26% pacijenata koji nisu primali metotreksat na početku). Među pacijentima sa Kronovom bolešću koji su primali terapiju održavanja, antitela na infliksimab su se javila kod ukupno 3,3% pacijenata koji su primali imunosupresive i kod 13,3% pacijenata koji nisu primali imunosupresive. Pojava antitela je bila 2-3 puta veća kod pacijenata koji su primali terapiju u epizodama. Zbog metodoloških ograničenja, negativan rezultat ispitivanja nije isključivao prisustvo antitela na infliksimab. Kod pojedinih pacijenata koji su razvili visoki titar antitela na infliksimab postojali su dokazi o smanjenoj efikasnosti leka. Kod pacijenata sa psorijazom koji su primali infliksimab kao terapiju održavanja bez istovremene primene imunomodulatora, oko 28% njih je razvilo antitela na infliksimab (videti odeljak 4.4: "Reakcije na infuziju i preosetljivost").

Infekcije

Kod pacijenata lečenih infliksimabom uočene su tuberkuloza, bakterijske infekcije, uključujući sepsu i pneumoniju, invazivne gljivične, virusne i druge oportunističke infekcije. Neke od tih infekcija su imale smrtni ishod; najčešće prijavljene oportunističke infekcije sa stopom smrtnosti > 5% uključuju pneumocistozu, kandidijazu, listeriozu i aspergilozu (videti odeljak 4.4).

U kliničkim studijama su se pojavile infekcije kod 36% pacijenata lečenih infliksimabom, u poređenju sa 25% pacijenata koji su primali placebo.

U kliničkim ispitivanjima reumatoidnog artritisa, incidenca ozbiljnih infekcija, uključujući pneumoniju, bila je veća kod pacijenata lečenih infliksimabom i metotreksatom u poređenju sa pacijentima koji su primali samo metotreksat, naročito u dozama od 6 mg/kg ili višim (videti odeljak 4.4).

Posle stavljanja leka u promet, infekcije su bile najčešće spontano prijavljivane ozbiljne neželjene reakcije. U pojedinim slučajevima ove infekcije su imale smrtni ishod. Skoro 50% prijavljenih smrtnih slučajeva bilo je povezano sa infekcijom. Prijavljeni su slučajevi tuberkuloze, ponekad sa smrtnim ishodom, uključujući milijarnu i ekstrapulmonalnu tuberkulozu (videti odeljak 4.4).

Maligniteti i limfoproliferativni poremećaji

U kliničkim studijama sa infliksimabom u kojima je lečeno 5780 pacijenata, što predstavlja 5494 pacijent- godina, otkriveno je 5 slučajeva limfoma i 26 slučajeva nelimfomskih maligniteta, u poređenju sa 0 limfoma

i 1 slučajem nelimfomskih maligniteta kod 1600 pacijenata koji su primali placebo, što predstavlja 941 pacijent-godinu.

U dugoročnom praćenju bezbednosti u nastavku kliničkih ispitivanja infliksimaba u trajanju do 5 godina, što predstavlja 6234 pacijent-godina (3210 pacijenata), prijavljeno je 5 slučajeva limfoma i 38 slučajeva maligniteta koji nisu bili limfom.

Slučajevi maligniteta, uključujući limfom, prijavljeni su i posle stavljanja leka u promet (videti odeljak 4.4).

U eksplorativnom kliničkom ispitivanju na pacijentima sa umerenim do teškim HOBP koji su bili aktivni ili bivši pušači, 157 odraslih pacijenata je primalo infliksimab u dozama sličnim onima koje su se davale pacijentima sa reumatoidnim artritisom i pacijentima sa Kronovom bolešću. Kod devet od tih pacijenata se razvio malignitet, uključujući limfom u jednom slučaju. Medijana trajanja praćenja iznosila je 0,8 godina (učestalost 5,7% [95% CI 2,65%-10,6%]). U kontrolnoj grupi od 77 pacijenata zabeležen je jedan slučaj maligniteta (medijana trajanja praćenja bila je 0,8 godina; učestalost 1,3% [95% CI 0,03%-7,0%]). Većina maligniteta razvila se na plućima ili glavi i vratu.

Populaciona retrospektivna kohortna studija pokazala je povećanu incidencu raka grlića materice kod žena obolelih od reumatoidnog artritisa koje su lečene infliksimabom, u poređenju sa pacijentkinjama koje nisu primale biološke lekove ili opštom populacijom, uključujući i one starije od 60 godina (videti odeljak 4.4).

Dodatno, posle stavljanja leka u promet prijavljeni su slučajevi hepatospleničnog T-celularnog limfoma kod pacijenata koji su lečeni infliksimabom od kojih je najveći deo slučajeva kod pacijenata sa Kronovom bolešću i ulceroznim kolitisom, a većina su bili adolescenti ili mlađi odrasli muškarci (videti odeljak 4.4).

Srčana insuficijencija

U fazi II kliničke studije, koja je bila usmerena ka proceni infliksimaba u terapiji kongestivne srčane insuficijencije uočen je veći stepen smrtnosti zbog pogoršanja srčane insuficijencije kod pacijenata koji su primali infliksimab, naročito kod onih koji su primali dozu veću od 10 mg/kg (tj. dva puta veću od maksimalne odobrene doze). U ovoj studiji je 150 pacijenata sa kongestivnom srčanom insuficijencijom NYHA Klasa III-IV (leva ventrikularna ejekciona frakcija ≤35%) primilo 3 infuzije infliksimaba od 5 mg/kg, odnosno 10 mg/kg ili placebo tokom 6 nedelja. Posle 38 nedelja umrlo je 9 od 101 pacijenata lečenih infliksimabom (dvoje koji su primali dozu od 5 mg/kg i sedmoro koji su primali dozu od 10 mg/kg), dok je među 49 pacijenata koji su primali placebo zabeležen samo jedan smrtni slučaj.

Posle stavljanja leka u promet prijavljeni su slučajevi pogoršanja srčane insuficijencije sa ili bez utvrđenih precipitirajućih faktora, kod pacijenata lečenih infliksimabom. Takođe, posle stavljanja leka u promet prijavljena je novonastala srčana insuficijencija, uključujući srčanu insuficijenciju kod pacijenata kod kojih prethodno nije utvrđeno kardiovaskularno oboljenje. Neki od tih pacijenata su bili mlađi od 50 godina.

Hepatobilijarni događaji

U kliničkim studijama primećen je blagi ili umeren porast vrednosti ALT i AST kod pacijenata koji su primali infliksimab, ali nije došlo do progresije u teško oštećenje jetre. Primećene su povećane vrednosti ALT ≥ 5 puta iznad gornje granice normalne vrednosti (engl. Upper Limit of Normal-ULN) (videti Tabelu 2). Primećene su povećane vrednosti aminotransferaza (češće ALT nego AST) u većem procentu kod pacijenata koji su primali infliksimab nego u kontrolnim grupama, kako pri primeni infliksimaba kao monoterapije, tako i pri primeni u kombinaciji sa drugim imunosupresivima. Poremećaji vrednosti aminotransferaza većinom su bili prolaznog karaktera; međutim, kod manjeg broja pacijenata povišeni nivoi tih enzima trajali su u dužem periodu. Generalno, pacijenti kod kojih je došlo do povećanja vrednosti ALT-a i AST-a bila su asimptomatična, a odstupanja bi se smanjila ili vratila na normalne vrednosti bilo u slučaju nastavka ili prekida terapije infliksimabom ili u slučaju modifikacije istovremeno primenjenih lekova. Posle stavljanja leka u promet, kod pacijenata koji su primali infliksimab prijavljeni su slučajevi žutice i hepatitisa, koji je u nekim slučajevima imao karakteristike autoimunskog hepatitisa (videti odeljak 4.4).

Tabela 2

Procenat pacijenata sa povećanom ALT aktivnošću u kliničkim studijama

1 Pacijenti u placebo grupi su primali metotreksat, dok su pacijenti u infliksimab grupi primali i infliksimab i metotreksat.

2 Pacijenti u placebo grupi u dve kliničke studije faze III za Kronovu bolest, ACCENT I i ACCENT II, primili su inicijalnu dozu od 5 mg/kg infliksimaba na početku studije, a zatim placebo u fazi održavanja. Pacijenti koji su bili randomizovani u grupi koja je primala placebo tokom terapije održavanja, a kasnije prebačeni u grupu koja je primala infliksimab, u svrhu analize ALT-a uključeni su u grupu koja je primala infliksimab. U fazi IIIb kliničke studije za Kronovu bolest, pod nazivom SONIC, pacijenti u placebo grupi primali su AZA u dozi od 2,5 mg/kg/dan kao aktivnu kontrolu uz placebo infuzije infliksimaba.

3 Broj pacijenata uključenih u analizu ALT-a.

4 Medijana trajanja praćenja zasnovano je na pacijentima koji su primali terapiju.

Antinuklearna antitela (ANA)/ Anti-dvolančana DNK (dsDNK) antitela

Približno polovina pacijenata koji su primali infliksimab u kliničkim studijama i koji su na početku studije bili negativni na ANA postali su pozitivni na ANA tokom studije, u poređenju sa oko jednom petinom pacijenata koji su primali placebo. Pojava anti-dsDNK antitela utvrđena je kod oko 17% pacijenata koji su primali infliksimab, u poređenju sa 0% pacijenata koji su primali placebo. Na poslednjoj evaluaciji, 57% pacijenata koji su primali infliksimab ostalo je pozitivno na anti-dsDNK. Međutim, incidenca prijavljivanja lupusa i sindroma nalik na lupus i dalje je povremena (videti odeljak 4.4).

Pedijatrijska populacija

Pacijenti sa juvenilnim reumatoidnim artritisom

Infliksimab je proučavan u kliničkoj studiji kod 120 pacijenata (uzrast: 4-17 godina) sa aktivnim juvenilnim reumatoidnim artritisom koji nisu reagovali na terapiju metotreksatom. Pacijenti su kao uvodnu terapiju primili 3 doze infliksimaba u dozi od 3 mg/kg (u 0, 2. i 6. nedelji) ili 6 mg/kg (u 14, 16 i 20 nedelji), a posle toga terapiju održavanja svakih 8 nedelja, u kombinaciji sa metotreksatom.

Reakcije na infuziju

Reakcije na infuziju javile su se kod 35 % pacijenata sa juvenilnim reumatoidnim artritisom koji su primali 3 mg/kg infliksimaba u poređenju sa 17,5% pacijenata koji su primali 6 mg/kg. U grupi koja je primala 3 mg/kg infliksimaba, 4 od 60 pacijenata imalo je ozbiljne reakcije na infuziju dok je kod 3 pacijenta

prijavljena moguća anafilaktička reakcija (od kojih su 2 imale ozbiljne reakcije na infuziju). U grupi koja je primala 6 mg/kg, 2 od 57 pacijenata imalo je teške reakcije na infuziju, od kojih je jedan pacijent imao moguću anafilaktičku reakciju (videti odeljak 4.4).

Imunogenost

Antitela na infliksimab razvila su se kod 38 % pacijenata koji su primali 3 mg/kg u poređenju sa 12% pacijenata koji su primali 6 mg/kg. Titar antitela bio je znatno veći u grupi koja je primala dozu od 3 mg/kg u poređenju sa grupom koja je primala dozu od 6 mg/kg.

Infekcije

Infekcije su se javile kod 68% (41/60) dece koja su primala 3 mg/kg infliksimaba u toku 52 nedelje, kod 65% (37/57) dece koja su primala 6 mg/kg infliksimaba u toku 38 nedelja i kod 47% (28/60) dece koja su primala placebo u toku 14 nedelja (videti odeljak 4.4).

Pedijatrijski pacijenti sa Kronovom bolešću

Sledeće neželjene reakcije prijavljene su češće kod pedijatrijskih pacijenata sa Kronovom bolešću uključenih u REACH studiju (videti odeljak 5.1) nego kod odraslih pacijenata sa Kronovom bolešću: anemija (10,7%), krv u stolici (9,7%), leukopenija (8,7%), crvenilo (8,7%), virusna infekcija (7,8%), neutropenija (6,8%), bakterijska infekcija (5,8%) i alergijska reakcija respiratornog trakta (5,8%). Takođe, prijavljen je i prelom kosti (6,8%), međutim nije ustanovljena uzročna veza. Ostale posebne napomene navedene su u tekstu koji sledi.

Reakcije vezane za infuziju

U REACH studiji, 17,5% randomizovanih pacijenata imalo je 1 ili više reakcija na infuziju. Nije bilo ozbiljnih reakcija na infuziju, a 2 ispitanika u REACH studiji imalo je anafilaktičke reakcije koje nisu bile ozbiljne.

Imunogenost

Antitela na infliksimab su otkrivena kod 3 (2,9%) pedijatrijska pacijenta.

Infekcije

U REACH studiji, infekcije su prijavljene kod 56,3% randomizovanih ispitanika koji su primali infliksimab. Infekcije su prijavljene češće kod ispitanika koji su primali infuzije svakih 8 nedelja (73,6%), nego kod onih koji su primali svakih 12 nedelja (38,0%), pri čemu su ozbiljne infekcije prijavljene kod 3 ispitanika koji su terapiju održavanja primali svakih 8 nedelja i kod 4 ispitanika koji su je primali svakih 12 nedelja. Najčešće prijavljene infekcije bile su infekcije gornjeg respiratornog trakta i upala ždrela, a najčešće prijavljena ozbiljna infekcija bila je apsces. Prijavljena su tri slučaja pneumonije (1 ozbiljan) i 2 slučaja herpes zostera (oba nisu ozbiljna).

Pedijatrijski pacijenti sa ulceroznim kolitisom

Sveukupno, neželjene reakcije prijavljene kod pedijatrijskih pacijenata sa ulceroznim kolitisom u C0168T72 studiji i kod odraslih pacijenata sa ulceroznim kolitisom u ACT1 i ACT2 studijama su uglavnom bile konzistentne. U C0168T72 studiji, najčešće neželjene reakcije bile su infekcije gornjeg respiratornog trakta, faringitis, abdominalni bol, povišena telesna temperatura i glavobolja. Najčešći neželjeni događaj je bio pogoršanje ulceroznog kolitisa, čija je incidenca bila veća kod pacijenata koji su primali infuzije na svakih 12 nedelja, u poređenju sa pacijentima koji su primali infuzije na svakih 8 nedelja.

Reakcije vezane za infuziju

Sveukupno, 8 (13,3%) od 60 lečenih pacijenata su imali jednu ili više neželjenih reakcija na infuziju, sa 4 (18,2%) od 22 pacijenta i 3 (13,0%) od 23 pacijenta u grupama koje su primale terapiju održavanja na svakih 8, odnosno 12 nedelja. Nisu prijavljene ozbiljne neželjene reakcije na infuziju. Sve neželjene reakcije na infuziju su bile blagog do umerenog intenziteta.

Imunogenost

Antitela na infliksimab su do kraja 54. nedelje otkrivena kod 4 (7,7%) pacijenta.

Infekcije

Infekcije su prijavljene kod 31 (51,7%) od 60 lečenih pacijenata u C0168T72 studiji, od kojih je kod njih 22 (36,7%) bila potrebna oralna ili parenteralna antibiotska terapija. Procenat pacijenata sa infekcijama u C0168T72 studiji bio je sličan kao u studiji sprovedenoj na pedijatrijskim pacijentima sa Kronovom bolešću (REACH studija), ali veći nego procenat odraslih pacijenata sa ulceroznim kolitisom (ACT1 i ACT2 studije). Ukupna incidenca infekcija u C0168T72 studiji bila je 13/22 (59%), odnosno 14/23 (60,9%) u grupama koje su primale terapiju održavanja na svakih 8, odnosno 12 nedelja.

Infekcija gornjeg respiratornog trakta (7/60 [12%]) i faringitis (5/60 [8%]) su bile najčešće prijavljivane infekcije respiratornog sistema. Ozbiljne infekcije su zabeležene kod 12% (7/60) svih lečenih pacijenata.

U ovoj studiji je bilo više pacijenata u grupi uzrasta od 12 do 17 godina nego u grupi uzrasta od 6 do 11 godina (45/60 [75,0%]) naspram 15/60 [25,0%]). Iako je broj pacijenata u svakoj podgrupi bio suviše mali da bi se doneo konačan zaključak o uticaju uzrasta na bezbednost primene, procenat pacijenata sa ozbiljnim neželjenim događajima i prekidom terapije usled neželjenih događaja je bio veći u grupi mlađeg, nego u grupi starijeg uzrasta. Iako je procenat pacijenata koji su dobili infekciju takođe bio veći u grupi mlađeg uzrasta, procenat pacijenata sa ozbiljnim infekcijama je bio sličan u obe grupe. Ukupni procenat neželjenih događaja i reakcija na infuziju je bio sličan između grupa pacijenata uzrasta od 6 do 11 godina i uzrasta od 12 do 17 godina.

Postmarketinško iskustvo

Ozbiljne neželjene reakcije infliksimaba kod pedijatrijskih pacijenata spontano prijavljene posle stavljanja leka u promet obuhvataju maligne bolesti, među kojima i hepatosplenični T-celularni limfom, prolazne poremećaje vrednosti enzima jetre, sindrome slične lupusu i pozitivan nalaz auto-antitela (videti odeljke 4.4 i 4.8).

Ostale posebne populacije

Stariji pacijenti

U kliničkim studijama reumatoidnog artritisa, učestalost ozbiljnih infekcija u grupi koja je lečena infliksimabom i metotreksatom bila je veća kod pacijenata od 65 ili više godina (11,3%) nego kod pacijenata mlađih od 65 godina (4,6%). Kod pacijenata koji su lečeni samo metotreksatom, učestalost ozbiljnih infekcija iznosila je 5,2% kod pacijenata od 65 ili više godina u poređenju sa 2,7% kod pacijenata mlađih od 65 godina (videti odeljak 4.4).

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Nije bilo prijavljenih slučajeva predoziranja. Primena jednokratnih doza do 20 mg/kg nije izazvala toksične efekte.

Farmakoterapijska grupa: imunosupresivna sredstva; inhibitori faktora nekroze tumora alfa (TNF)

ATC šifra: L04AB02

Lek Inflectra je biološki sličan lek.

Mehanizam dejstva

Infliksimab je himerno humano-mišje monoklonsko antitelo koje se sa visokim afinitetom vezuje kako za solubilne tako i za transmembranske oblike TNF, ali ne i za limfotoksin  (TNFß).

Farmakodinamsko dejstvo

Infliksimab inhibira funkcionalnu aktivnost TNF u velikom broju in vitro biotestova. Infliksimab je sprečio oboljenje kod transgenih miševa kod kojih se razvio poliartritis kao posledica konstitutivne ekspresije humanog TNF, a kada je primenjen nakon početka bolesti, omogućio je zarastanje erodiranih zglobova. In vivo, infliksimab brzo stvara stabilne komplekse sa humanim TNF, što je proces koji se odvija paralelno sa gubitkom bioaktivnosti TNF .

Povišene koncentracije TNF otkrivene su u zglobovima pacijenata sa reumatoidnim artritisom i povezane su sa povećanom aktivnošću bolesti. Tokom lečenja reumatoidnog artritisa infliksimabom smanjila se infiltracija inflamatornih ćelija u zapaljenskim područjima zgloba, kao i ekspresija molekula koji posreduju u ćelijskoj adheziji, hemoatrakciji i degradaciji tkiva. Posle lečenja infliksimabom, pacijenti su imali snižene nivoe serumskog interleukina 6 (IL-6) i C-reaktivnog proteina (CRP) u odnosu na vrednosti na početku lečenja i kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom i sniženim nivooom hemoglobina na početku lečenja došlo je do povišenja nivoa hemoglobina. U odnosu na ćelije nelečenih pacijenata, nije uočeno značajno smanjenje broja limfocita u perifernoj krvi ili njihovog proliferativnog odgovora na in vitro mitogenu stimulaciju. Kod pacijenata sa psorijazom, lečenje infliksimabom dovelo je do smanjenja inflamacije epiderma i normalizacije diferencijacije keratinocita u psorijatičnim plakovima. Kod psorijatičnog artritisa, kratkoročno lečenje infliksimabom smanjilo je broj T-ćelija i krvnih sudova u sinovijalnoj membrani i koži zahvaćenoj psorijazom.

Histološkom analizom uzoraka kolona uzetih biopsijom pre i 4 nedelje posle primene infliksimaba, utvrđeno je značajno smanjenje merljivog TNF. Takođe, primena infliksimaba kod pacijenata sa Kronovom bolešću dovodi se u vezu sa značajnim smanjenjem uobičajeno povišenih vrednosti serumskog inflamatornog markera, CRP-a. Kod pacijenata koji su primali infliksimab, ukupan broj perifernih belih krvnih zrnaca bio je minimalno promenjen, iako su promene kod limfocita, monocita i neutrofila odražavale pomeranje ka normalnim vrednostima. Mononuklearne ćelije periferne krvi (engl. peripheral blood mononuclear cells, PBMC) kod pacijenata koji su primali infliksimab pokazale su neumanjen proliferativni odgovor na stimulaciju, u poređenju sa pacijentima koji nisu primali lek. Posle lečenja infliksimabom nisu primećene značajne promene u proizvodnji citokina od strane stimulisanih PBMC. Analiza mononuklearnih ćelija u lamini propriji dobijenih biopsijom intestinalne mukoze, pokazala je da je lečenje infliksimabom dovelo do smanjenja broja ćelija sposobnih da eksprimiraju TNF i interferon . Dodatna histološka ispitivanja pružila su dokaze da lečenje infliksimabom smanjuje infiltraciju inflamatornih ćelija u zahvaćene oblasti creva, kao i prisustvo markera inflamacije na tim mestima. Endoskopska ispitivanja intestinalne mukoze pružila su dokaze o zaceljenju mukoze kod pacijenata koji su primali infliksimab.

Klinička efikasnost i bezbednost

Reumatoidni artritis kod odraslih

Efikasnost infliksimaba ispitivana je u dve multicentrične, randomizovane, dvostruko slepe pivotalne kliničke studije: ATTRACT i ASPIRE. U obe studije istovremena primena stabilnih doza folne kiseline, oralnih kortikosteroida ( 10 mg/dan) i/ili nesteroidnih antiinflamatornih lekova (NSAIL) bila je dozvoljena.

Primarni parametri praćenja bili su smanjenje znakova i simptoma prema kriterijumima Američkog reumatološkog društva (engl. American College of Rheumatology, ACR) (ACR20 za ATTRACT, granična vrednost ACR-N za ASPIRE), prevencija strukturnog oštećenja zglobova i poboljšanje fizičke funkcije. Smanjenje znakova i simptoma bilo je definisano kao poboljšanje od najmanje 20% (ACR20) u broju kako osetljivih tako i otečenih zglobova, kao i poboljšanje u 3 od sledećih 5 kriterijuma: (1) opšta procena istraživača, (2) opšta procena pacijenta, (3) funkcionalna mera/mera invaliditeta, (4) vizuelna analogna skala bola i (5) brzina sedimentacije eritrocita ili C-reaktivni protein. Za ACR-N su korišćeni isti kriterijumi kao i za ACR20, a rezultat je dobijen preračunavanjem najmanjeg procenta poboljšanja u broju otečenih zglobova, broju osetljivih zglobova i medijane vrednosti preostalih 5 komponenti ACR odgovora. Strukturno oštećenje zgloba (erozije i sužavanje zglobnog prostora) na šakama i stopalima mereno je promenom, u odnosu na početnu vrednost prema „van der Heijde-modifikovanoj Sharp“ skali (0-440). Upitnik o zdravstvenoj proceni (engl. Health Assessment Questionnaire, HAQ; skala 0-3) primenjen je za merenje prosečne promene u fizičkoj funkciji pacijenata tokom vremena u odnosu na funkciju na početku studije.

U placebo-kontrolisanoj studiji ATTRACT vršena je procena odgovora na lečenje posle 30, 54 i 102 nedelje kod 428 pacijenata koji boluju od aktivnog reumatoidnog artritisa uprkos lečenju metotreksatom. Oko 50% pacijenata bili su u funkcionalnoj Klasi III. Pacijenti su primali ili placebo ili infliksimab u dozi od 3 mg/kg, odnosno 10 mg/kg u 0, 2 i 6 nedelji, a zatim svakih 4 ili 8 nedelja posle toga. Svi pacijenti su primali stabilne doze metotreksata (medijana 15 mg/nedeljno) tokom 6 meseci pre uključenja u studiju i morali su da nastave sa uzimanjem istih doza u toku cele studije.

Rezultati posle 54 nedelje (ACR20, ukupan rezultat na van der Heijde-modifikovanoj Sharp skali i HAQ) prikazani su u Tabeli 3. Veći stepen kliničkog odgovora (ACR50 i ACR70) primećen je kod svih infliksimab grupa u 30. i 54. nedelji u poređenju sa grupom koja je primala samo metotreksat.

Smanjenje brzine progresije strukturnog oštećenja zgloba (erozije i sužavanje zglobnog prostora) zapaženo je u svim infliksimab grupama u 54. nedelji (Tabela 3).

Efekti zapaženi u 54. nedelji održali su se tokom 102 nedelje. Budući da je veći broj pacijenata prekinuo lečenje, nije moguće utvrditi u kojoj meri se razlikuje efekat između grupa koje su primale infliksimab i grupe koja je primala samo metotreksat.

Tabela 3

Dejstva na ACR20, strukturno oštećenje zgloba i fizičku funkciju u 54. nedelji, ATTRACT

U okviru ASPIRE studije izvršena je evaluacija odgovora na terapiju u 54. nedelji kod 1004 pacijenta sa aktivnim reumatoidnim artritisom (medijana otečenih zglobova 19, a osetljivih zglobova 31) u ranoj fazi (trajanje bolesti ≤ 3 godine, medijana 0,6 godina) koji nisu prethodno lečeni metotreksatom. Svi pacijenti su primili metotreksat (doza optimizovana na 20 mg nedeljno do 8. nedelje) ili placebo ili 3 mg/kg, odnosno 6 mg/kg infliksimaba u 0, 2. i 6. nedelji studije, a zatim svakih 8 nedelja posle toga. Rezultati za 54. nedelju prikazani su u Tabeli 4.

Posle 54 nedelje lečenja, u obe grupe pacijenata koji su primali infliksimab + metotreksat došlo je do statistički značajnog poboljšanja znakova i simptoma u poređenju sa pacijentima koji su primali samo metotreksat (MTX), mereno udelom pacijenata koji su postigli ACR20, 50 i 70 odgovore.

Više od 90% pacijenata uključenih u ASPIRE studiju imalo je najmanje dva rendgenska snimka zglobova koji su mogli da se procene. Smanjenje stepena progresije strukturnog oštećenja zglobova primećeno je u 30. i 54. nedelji u grupama pacijenata koji su primali infliksimab + metotreksat, u poređenju sa pacijentima koji su primali samo metotreksat.

Tabela 4

Dejstva na ACRn, strukturno oštećenje zgloba i fizičku funkciju u 54. nedelji, ASPIRE

Podaci koji podržavaju titraciju doze kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom dobijeni su iz ATTRACT, ASPIRE i START studija. START je bila randomizovana, multicentrična, dvostruko slepa studija koja je ispitivala bezbednost u tri terapijske grupe paralelnog dizajna. U jednoj od ispitivanih grupa studije (grupa 2, n=329) pacijentima sa neadekvatnim odgovorom na lečenje bilo je dozvoljeno postupno povećati dozu sa 3mg/kg na najviše 9 mg/kg u koracima od 1,5 mg/kg. Kod većine (67%) ovih pacijenata nije bila potrebna

titracija doze. Među pacijentima kod kojih je bila potrebna titracija doze, kod njih 80% je postignut klinički odgovor, pri čemu je u većini slučajeva (64%) bilo potrebno samo jednom prilagođavati doze za 1,5 mg/kg.

Kronova bolest kod odraslih

Uvodna terapija kod umerenog do teškog oblika aktivne Kronove bolesti

Efikasnost lečenja pojedinačnom dozom infliksimaba procenjena je kod 108 pacijenata sa aktivnom Kronovom bolešću (Indeks aktivnosti Kronove bolesti, engl. Crohn's Disease Activity Index, (CDAI)  220 i

 400) u randomizovanoj, dvostruko slepoj, placebo kontrolisanoj studiji odgovora na primenjenu dozu. Od tih 108 pacijenata, 27 je primalo preporučenu dozu infliksimaba od 5 mg/kg. Svi pacijenti su imali neadekvatan odgovor na prethodne konvencionalne terapije. Bila je dozvoljena istovremena primena konvencionalnih terapija u stabilnim dozama, koje je nastavilo da prima 92% pacijenata.

Primarni parametar praćenja bio je procenat pacijenata koji su pokazali klinički odgovor, definisan kao smanjenje CDAI za  70 bodova u odnosu na početne vrednosti posle 4 nedelje, bez povećanja potrebe za primenom lekova koji se daju za Kronovu bolest ili hirurškog lečenja Kronove bolesti. Pacijenti koji su odgovorili na lečenje u 4. nedelji praćeni su do 12. nedelje. Sekundarni parametri praćenja uključivali su udeo pacijenata u kliničkoj remisiji u 4. nedelji lečenja (CDAI < 150) i održivost kliničkog odgovora tokom vremena.

Četvrte nedelje posle primene jedne doze, 22/27 (81%) pacijenata koji su primali infliksimab u dozi od 5 mg/kg ostvarili su klinički odgovor, u odnosu na 4/25 (16%) pacijenata koji su primali placebo (p < 0,001). Takođe, u 4. nedelji, 13/27 (48%) pacijenata koji su primali infliksimab ostvarili su kliničku remisiju bolesti (CDAI < 150), u odnosu na 1/25 (4%) pacijenata koji su primali placebo. Odgovor na lečenje je zabeležen u periodu od 2 nedelje, a najjači je bio u 4. nedelji. Na poslednjem pregledu posle 12 nedelja, 13/27 (48%) pacijenata koji su primali infliksimab i dalje je pokazivalo klinički odgovor na lečenje.

Terapija održavanja kod umerenog do teškog oblika aktivne Kronove bolesti kod odraslih

Efikasnost ponovljenih infuzija infliksimaba ispitivana je u jednogodišnjoj kliničkoj studiji (ACCENT I). Ukupno 573 pacijenta sa umerenom do teškom aktivnom Kronovom bolešću (CDAI  220  400) primilo je jednu infuziju infliksimaba od 5 mg/kg u 0. nedelji. Od 580 uključenih pacijenata 178 (30,7%) je imalo težak oblik bolesti (CDAI skor > 300 uz istovremenu primenu kortikosteroida i/ili imunosupresiva), što je odgovaralo populaciji koja je definisana u indikaciji (videti odeljak 4.1). U 2. nedelji, procenjen je klinički odgovor kod svih pacijenata koji su potom randomizovani u jednu od 3 terapijske grupe: grupu koja je kao terapiju održavanja primala placebo, grupu koja je kao terapiju održavanja primala infuziju u dozi od 5 mg/kg i grupu koja je kao terapiju održavanja primala infuziju u dozi od 10 mg/kg. Pacijenti u sve 3 grupe primali su ponovne infuzije u 2. i 6. nedelji, a zatim svakih 8 nedelja posle toga.

Od 573 randomizovana pacijenta, 335 (58%) je ostvarilo klinički odgovor do 2. nedelje. Ti pacijenti su klasifikovani kao pacijenti sa odgovorom u 2. nedelji i uključeni su u primarnu analizu (videti Tabelu 5). Među pacijentima koji su klasifikovani kao pacijenti koji nisu odgovorili na terapiju u 2. nedelji, njih 32% (26/81) u grupi koja je primala placebo terapiju održavanja i 42% (68/163) u infliksimab grupi ostvarilo je klinički odgovor do 6. nedelje. Posle toga nije bilo razlike između grupa u broju onih pacijenata kod kojih se pojavio kasni odgovor.

Ko-primarni parametri bili su procenat pacijenata u kliničkoj remisiji (CDAI < 150) u 30. nedelji i vreme do gubitka odgovora do 54. nedelje. Postepeno smanjenje doze kortikosteroida bilo je dopušteno posle 6. nedelje.

Tabela 5

Dejstva na stope odgovora i remisije, podaci iz ACCENT I studije (pacijenti koji su ostvarili odgovor u 2. nedelji)

Počevši od 14. nedelje, pacijentima koji su reagovali na terapiju, ali kod kojih se kliničko poboljšanje kasnije izgubilo, dozvoljeno je da pređu na dozu infliksimaba koja je bila za 5 mg/kg veća od doze koju su primali posle randomizacije. Osamdeset devet procenata (50/56) pacijenata kod kojih se klinički odgovor na terapiju održavanja infliksimabom u dozi od 5 mg/kg izgubio posle 14. nedelje reagovalo je na lečenje infliksimabom u dozi od 10 mg/kg.

U odnosu na grupu koja je primala placebo terapiju održavanja, u grupama koje su primale infliksimab kao terapiju održavanja zabeleženo je poboljšanje u kvalitetu života, smanjenje hospitalizacija zbog bolesti, kao i smanjena primena kortikosteroida u 30. i 54. nedelji studije.

Infliksimab sa ili bez AZA procenjen je u randomizovanoj, dvostruko slepoj studiji sa aktivnim komparatorom (SONIC) kod 508 odraslih pacijenata sa umerenom do teškom Kronovom bolešću (CDAI  220  450) koji pre početka studije nisu primali biološku terapiju niti imunosupresive i kod kojih je medijana trajanja bolesti iznosila 2,3 godine. Na početku studije, 27,4% pacijenata je primalo sistemske kortikosteriode, 14.2% pacijenata je primalo budesonid, a 54,3% pacijenata je primalo 5-ASA jedinjenja. Pacijenti su bili randomizovani u grupu koja je primala AZA monoterapiju, grupu koja je primala infliksimab monoterapiju, ili u grupu koja je primala kombinovanu terapiju infliksimab + AZA. Infliksimab je primenjen u dozi od 5 mg/kg u 0, 2. i 6. nedelji, a zatim svakih 8 nedelja. AZA se primenjivao u dozi od

2.5 mg/kg dnevno.

Primarni parametar praćenja studije bila je klinička remisija bez primene kortikosteroida u 26. nedelji, što je značilo da pacijent u kliničkoj remisiji (CDAI < 150) najmanje tri nedelje nije uzimao oralne sistemske kortikosteroide (prednizon ili ekvivalentan lek) ili budesonid u dozi od > 6 mg/dan. Rezultati su prikazani u Tabeli 6. Procenat pacijenata sa zaceljenjem mukoze u 26. nedelji bio je značajno veći u grupi koja je primala kombinaciju infliksimab + AZA (43,9%, p<0,001) i grupi koja je primala infliksimab monoterapiju (30,1%, p=0,023), u poređenju sa grupom koja je primala AZA monoterapiju (16,5%).

Tabela 6

Procenat pacijenata koji su ostvarili kliničku remisiju bez kortikosteroida u 26. nedelji, studija SONIC

Slični trendovi u postizanju kliničke remisije bez kortikosteroida primećeni su u 50. nedelji. Štaviše, u infliksimab grupi zabeleženo je poboljšanje kvaliteta života, mereno pomoću upitnika IBDQ.

Uvodna terapija kod fistulozne aktivne Kronove bolesti

Efikasnost leka je procenjena u randomizovanoj, dvostruko slepoj, placebo kontrolisanoj studiji na 94 pacijenta sa fistuloznom Kronovom bolešću koji su imali fistule u periodu od najmanje 3 meseca. Trideset jedan od ovih pacijenata primali su infliksimab u dozi od 5 mg/kg. Oko 93% pacijenata prethodno je primalo antibiotsku ili imunosupresivnu terapiju.

Bila je dozvoljena istovremena upotreba konvencionalnih lekova u stabilnim dozama i 83% pacijenata nastavilo je da prima najmanje jedan od tih lekova. Pacijenti su primali po tri doze ili placeba ili infliksimaba u 0, 2. i 6. nedelji. Pacijenti su praćeni do 26 nedelje. Primarni parametar praćenja bio je udeo pacijenata kod kojih se ostvario klinički odgovor, a koji je definisan kao  50%-tno smanjenje početnog broja fistula koje su se drenirale na lagani pritisak u najmanje dve uzastopne posete lekaru (sa razmakom od 4 nedelje), bez povećanja doze lekova za Kronovu bolest ili hirurškog lečenja Kronove bolesti.

Kod šezdeset osam procenata (21/31) pacijenata koji su primali infliksimab u dozi od 5 mg/kg postignut je klinički odgovor u odnosu na 26% (8/31) pacijenata koji su primali placebo (p = 0,002). Medijana vremena do pojave kliničkog odgovora kod pacijenata koji su primali infliksimab iznosila je 2 nedelje. Medijana trajanje odgovora bila je 12 nedelja. Pored toga, zatvaranje svih fistula ostvareno je kod 55% pacijenata koji su primali infliksimab u poređenju sa 13% pacijenata koji su primali placebo (p = 0,001).

Terapija održavanja kod fistulozne aktivne Kronove bolesti

Efikasnost ponovljenih infuzija infliksimaba kod pacijenata sa fistuloznom Kronovom bolešću ispitivana je u jednogodišnjoj kliničkoj studiji (ACCENT II). Ukupno 306 pacijenata primilo je 3 doze infliksimaba od po 5 mg/kg u 0,2. i 6. nedelji. Na početku studije, 87% pacijenata imalo je perianalne fistule, 14% je imalo abdominalne fistule, a 9% je imalo rektovaginalne fistule. Medijana CDAI skora bila je 180. U 14. nedelji procenjen je klinički odgovor 282 pacijenta koji su randomizovani da do 46. nedelje primaju ili placebo ili dozu od 5 mg/kg infliksimaba svakih 8 nedelja.

Pacijenti kod kojih je došlo do odgovora u 14. nedelji (195/282) analizirani su za primarni parametar praćenja, koji je definisan kao vreme od randomizacije do gubitka odgovora (videti Tabelu 7). Postepeno smanjenje doze kortikosteroida bilo je dozvoljeno posle 6. nedelje.

Tabela 7 Dejstva na stopu odgovora, podaci iz studije ACCENT II (pacijenti koji su ostvarili odgovor u 14. nedelji)

Počevši od 22. nedelje, pacijenti koji su inicijalno odgovorili na terapiju, ali kod kojih se klinički odgovor kasnije izgubio, mogli su da pređu na aktivno ponovno lečenje svakih 8 nedelja, dozom infliksimaba koja je bila za 5 mg/kg veća od one koju su primali posle randomizacije. Među pacijentima koji su prvo primali infliksimab u dozi od 5 mg/kg, a zatim se posle 22. nedelje prebacili na drugu dozu zbog prestanka efekta terapije na fistule, njih 57% (12/21) je odreagovalo na ponovnu primenu infliksimaba u dozi od 10 mg/kg svakih 8 nedelja.

Nije bilo značajne razlike između placeba i infliksimaba u udelu pacijenata kod kojih su fistule ostale zatvorene do kraja 54. nedelje, u simptomima kao što su proktalgija, apscesi i infekcije mokraćnih puteva, ili u broju novonastalih fistula tokom lečenja.

Terapija održavanja infliksimabom svakih 8 nedelja značajno je smanjila broj hospitalizacija i operacija vezanih za bolest u poređenju sa placebom. Štaviše, primećeno je smanjenje upotrebe kortikosteroida i poboljšanje kvaliteta života.

Ulcerozni kolitis kod odraslih pacijenata

Bezbednost i efikasnost infliksimaba procenjeni su u dve (ACT 1 i ACT 2) randomizovane, dvostruko slepe, placebo kontrolisane kliničke studije kod odraslih pacijenata sa umerenim do teškim aktivnim ulceroznim kolitisom (Mayo skor od 6 do 12; podrezultat endoskopije  2) koji nisu na odgovarajući način odgovorili na konvencionalne terapije [oralne kortikosteriode, aminosalicilate i/ili imunomodulatore (6-MP, AZA)]. Bila je dozvoljena istovremena upotreba stabilnih doza oralnih aminosalicilata, kortikosterioda i/ili imunomodulatora. U obe studije, pacijenti su bili randomizovani tako da su primali ili placebo ili 5 mg/kg infliksimaba ili 10 mg/kg infliksimaba i to u 0, 2, 6, 14 i 22. nedelji, a u ACT 1 studiji i još u 30, 38 i 46. nedelji. Postepeno smanjenje doze kortikosteroida bilo je dozvoljeno posle 8. nedelje.

Tabela 8

Dejstva na klinički odgovor, kliničku remisiju i zaceljenje mukoze u 8 i 30. nedelji Kombinovani podaci iz ACT 1 i ACT 2.

Efikasnost infliksimaba do 54. nedelje procenjena je u okviru studije ACT 1.

U 54. nedelji, 44,9% pacijenata iz kombinovane infliksimab grupe imalo je klinički odgovor u poređenju sa 19,8% pacijenata iz placebo grupe (p<0,001). Kod pacijenata iz kombinovane infliksimab grupe u 54. nedelji zabeležen je veći udeo pacijenata u kliničkoj remisiji nego u grupi koja je primala placebo (34,6% u odnosu na 16,5%, p < 0,001), kao i veći udeo pacijenata kod kojih je došlo do zaceljenja mukoze (46,1% lečenih infliksimabom u odnosu na 18,2% pacijenata koji su primali placebo, p < 0,001). Udeli pacijenata sa održivim terapijskim odgovorom i održivom remisijom u 54. nedelji bili su veći u kombinovanoj infliksimab grupi nego u placebo grupi (37,9% u odnosu na 14,0%, p<0,001; i 20,2% u odnosu na 6,6%, p<0,001).

Veći udeo pacijenata iz kombinovane infliksimab grupe mogao je da prekine upotrebu kortikosterioda pri čemu je ostao u kliničkoj remisiji u poređenju sa placebo grupom, kako u 30. nedelji (22,3% u odnosu na 7,2%, p < 0,001, zbirni podaci iz ACT 1 i ACT 2), tako i u 54. nedelji (21,0% u odnosu na 8,9%, p=0,022, podaci iz ACT1).

Zbirni podaci iz ACT 1 i ACT 2 studija i njihovih nastavaka, analizirani od početnog stanja do kraja 54. nedelje, pokazali su da je pri lečenju infliksimabom smanjen broj hospitalizacija kao i hirurških intervencija vezanih za ulcerozni kolitis. Broj hospitalizacija vezanih za ulcerozni kolitis bio je znatno manji u terapijskoj grupi koja je primala infliksimab u dozi od 5 mg/kg odnosno 10 mg/kg u odnosu na grupu koja je primala placebo (prosečan broj hospitalizacija na 100 pacijent-godina: 21 odnosno 19 u odnosu na 40 u placebo grupi; p=0,019, odnosno p=0,007). Broj hirurških intervencija vezanih za ulcerozni kolitis takođe je bio manji u grupama koje su primale dozu infliksimaba od 5 mg/kg odnosno 10 mg/kg u odnosu na grupu koja je primala placebo (prosečan broj hirurških intervencija na 100 pacijent-godina: 22 odnosno 19 u odnosu na 34; p=0,145 odnosno p=0,022).

Udeo ispitanika kod kojih je urađena kolektomija u bilo kom trenutku u periodu od 54 nedelje posle prve infuzije ispitivanog leka, prikupljen je i grupisan sa podacima iz ACT 1 i ACT 2 studija i njihovih nastavaka. Manji broj ispitanika je bio podvrgnut kolektomiji u grupi koja je primala infliksimab od 5 mg/kg (28/242 ili

11,6% [N.S.]) i grupi koja je primala infliksimab od 10 mg/kg (18/242 ili 7,4% [p=0,011]) nego u placebo grupi (36/244; 14,8%).

Smanjenje učestalosti kolektomije takođe je ispitano u jednoj drugoj randomizovanoj, dvostruko slepoj studiji (C0168Y06) na hospitalizovanim pacijentima (n=45) sa umerenim do teškim aktivnim ulceroznim kolitisom koji nisu reagovali na intravenske kortikosteriode i koji su stoga bili pod većim rizikom od kolektomije. Značajno manji broj kolektomija se javio u roku od 3 meseca posle infuzije ispitivanog leka kod pacijenata koji su primili jednu dozu infliksimaba od 5 mg/kg u poređenju sa pacijentima koji su primili placebo (29,2% u odnosu na 66,7%, p=0,017).

U ACT 1 i ACT 2 studijama, infliksimab je poboljšao kvalitet života, što je potvrđeno statistički značajnim poboljšanjem, kako na osnovu IBDQ – upitnika vezanim za konkretnu bolest, tako i na osnovu SF-36 – opšteg kratkog upitnika od 36 stavki.

Ankilozirajući spondilitis kod odraslih

Efikasnost i bezbednost infliksimaba procenjeni su u dve multicentrične, dvostruko slepe, placebo kontrolisane studije kod pacijenata sa aktivnim ankilozirajućim spondilitisom (rezultat na Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index [BASDAI] ≥4 i bol u kičmi ≥4 na skali od 1-10).

U prvoj studiji (P01522), sa tromesečnom dvostruko slepom fazom, 70 pacijenata primalo je ili infliksimab od 5 mg/kg ili placebo u 0, 2, 6. nedelji (35 pacijenata u svakoj grupi). U 12. nedelji pacijenti koji su primali placebo su prebačeni na infliksimab od 5 mg/kg svakih 6 nedelja do 54. nedelje. Posle prve godine studije, 53 pacijenata nastavilo je da učestvuje u produžetku studije otvorenog tipa do 102. nedelje.

U drugoj kliničkoj studiji (ASSERT), 279 pacijenata je randomizovano u grupe koje su primale ili placebo (Grupa 1, n=78) ili 5 mg/kg infliksimab (Grupa 2, n=201) u 0, 2. i 6. nedelji, a zatim svakih 6 nedelja do 24 nedelje. Posle toga su svi ispitanici nastavili da primaju infliksimab svakih 6 nedelja do 96. nedelje. Grupa 1 primala je 5 mg/kg infliksimaba. U grupi 2, počev od infuzije u 36. nedelji, pacijenti koji su imali BASDAI ≥ 3 u dva uzastopna pregleda, primali su 7,5 mg/kg infliksimaba svakih 6 nedelja do 96. nedelje.

U ASSERT studiji, primećeno je poboljšanje znakova i simptoma već u 2. nedelji. U 24. nedelji, broj pacijenata kod kojih se pojavio ASAS 20 klinički odgovor bio je 15/78 (19%) u placebo grupi i 123/201 (61%) u 5 mg/kg infliksimab grupi (p<0,001). 95 ispitanika iz grupe 2 je nastavilo da prima infliksimab u dozi od 5 mg/kg svakih 6 nedelja. U 102. nedelji, bilo je 80 ispitanika koji su i dalje primali infliksimab terapiju i među njima 71 (89%) su imali ASAS 20 klinički odgovor.

U P01522 studiji, takođe je primećeno poboljšanje znakova i simptoma već u 2. nedelji. U 12. nedelji, broj pacijenata koji su imali BASDAI 50 odgovor bio je 3/35 (9%) u placebo grupi, i 20/35 (57%) u grupi koja je primala infliksimab u dozi od 5 mg/kg (p<0,01). 53 ispitanika su nastavili da primaju infliksimab u dozi od 5 mg/kg svakih 6 nedelja. U 102. nedelji, bilo je 49 ispitanika koji su i dalje primali infliksimab terapiju i među njima 30 (61%) su imali BASDAI 50 odgovor.

U obe studije takođe je došlo do značajnog poboljšanja fizičke funkcije i kvaliteta života mereno na osnovu BASFI, kao i rezultata fizičke komponente SF-36 upitnika.

Psorijatični artritis kod odraslih

Efikasnost i bezbednost primene infliksimaba procenjivani su u dve multicentrične, dvostruko slepe, placebo kontrolisane studije na pacijentima sa aktivnim psorijatičnim artritisom.

U prvoj kliničkoj studiji (IMPACT), efikasnost i bezbednost infliksimaba ispitivane su na 104 pacijenata sa aktivnim poliartikularnim psorijatičnim artritisom. U toku dvostruko slepe faze koja je trajala 16 nedelja, pacijenti su primali ili 5 mg/kg infliksimaba ili placebo u 0,2, 6. i 14. nedelji (52 pacijenta u svakoj grupi). Počevši od 16. nedelje, pacijenti koji su primali placebo su prebačeni na infliksimab i svi pacijenti su posle

toga primali 5 mg/kg infliksimaba svakih 8 nedelja do 46. nedelje. Posle prve godine studije, 78 pacijenata nastavilo je da učestvuje u produžetku studije otvorenog tipa do 98. nedelje.

U drugoj kliničkoj studiji (IMPACT 2), efikasnost i bezbednost infliksimaba ispitivane su na 200 pacijenata sa aktivnim psorijatičnim artritisom (≥ 5 otečenih zglobova i ≥ 5 bolnih zglobova). Četrdeset šest procenata pacijenata nastavilo je da prima stabilne doze metotreksata (≤ 25 mg/nedelja). U toku dvostruko slepe faze koja je trajala 24 nedelje, pacijenti su primali ili 5 mg/kg infliksimaba ili placebo u 0,2, 6, 14. i 22. nedelji (100 pacijenata u svakoj grupi). U 16. nedelji, 47 pacijenata koji su primali placebo sa < 10% poboljšanja u odnosu na početan broji otečenih i osetljivih zglobova prebačeni su na uvodnu terapiju infliksimabom (rani prelazak). U 24. nedelji, svi pacijenti koji su primali placebo su prebačeni na uvodnu terapiju infliksimabom. Svi pacijenti su nastavili da primaju lek do 46. nedelje.

Ključni rezultati efikasnosti u studijama IMPACT i IMPACT 2 prikazani su u Tabeli 9 u nastavku:

Tabela 9 Dejstvo na ACR i PASI u studijama IMPACT i IMPACT 2

U studijama IMPACT i IMPACT 2, klinički odgovor primećen je već u 2. nedelji i održavan je do 98. u studiji IMPACT, odnosno do 54. nedelje u studiji IMPACT 2. Efikasnost je pokazana sa ili bez istovremene upotrebe metotreksata. Kod pacijenata koji su primali infliksimab primećeno je smanjene vrednosti parametara periferne aktivnosti koja je karakteristična za psorijatični artritis (kao što je broj otečenih zglobova, broj bolnih/osetljivih zglobova, daktilitis i prisustvo entezopatije).

U studiji IMPACT 2 praćene su radiografske promene zglobova. Radiografski snimci šaka i stopala načinjeni su na početku studije, u 24. i 54. nedelji. Infliksimab terapija smanjila je brzinu napredovanja oštećenja perifernih zglobova u poređenju sa placebo terapijom u 24. nedelji, što je bio primarni parametar praćenja, mereno na osnovu promene od početnog stanja u ukupnom rezultatu modifikovane vdH-S skale (prosečni rezultat ± SD bio je 0,82 ± 2,62 u placebo grupi u poređenju sa -0,70 ± 2,53 u infliksimab grupi; p< 0,001). U infliksimab grupi, prosečna promena ukupnog rezultata modifikovane vdH-S skale ostala je ispod 0 u 54. nedelji.

Kod pacijenata koji su primali infliksimab došlo je do značajnog poboljšanja fizičke funkcije procenjeno na osnovu HAQ. Takođe je došlo do značajnog poboljšanja kvaliteta života vezanog za zdravlje, mereno na osnovu ukupnog rezultata fizičkih i mentalnih komponenti u SF-36 upitnika u IMPACT 2 studiji.

Psorijaza kod odraslih

Efikasnost infliksimaba ispitivana je u dve multicentrične, randomizovane, dvostruko slepe studije: SPIRIT i EXPRESS. Pacijenti u obe studije imali su plak psorijazu (zahvaćenost površine tela, engl. Body Surface Area [BSA] ≥ 10% i indeks proširenosti i težine psorijaze, engl. Psoriasis Area and Severity Index [PASI] ≥

12). Primarni parameter praćenja u obe studije bio je procenat pacijenata kod kojih se postiglo poboljšanje vrednosti PASI za ≥ 75% u 10. nedelji u odnosu na početno stanje.

U okviru SPIRIT studije procenjivana je efikasnost uvodne terapije infliksimabom kod 249 pacijenata sa plak psorijazom koji su prethodno lečeni PUVA ili sistemskom terapijom. Pacijenti su primali infuzije infliksimaba u dozi od 3 mg/kg odnosno 5 mg/kg ili placeba u 0, 2. i 6. nedelji. Pacijenti koji su prema opštoj proceni lekara (engl. Physician Global Assessment, PGA) imali ≥ 3 boda, zadovoljili su kriterijume da još jednom prime istu infuziju u 26. nedelji.

U okviru SPIRIT studije, udeo pacijenata koji su ostvarili PASI 75 u 10. nedelji bio je 71,7% u 3 mg/kg infliksimab grupi, 87,9% u 5 mg/kg infliksimab grupi i 5,9% u placebo grupi (p < 0,001). Do 26. nedelje, dvadeset nedelja nakon poslednje doze uvodne terapije, 30% pacijenata u 5 mg/kg grupi i 13,8% pacijenata u 3mg/kg grupi bili su pacijenti koji su ostvarili reakciju PASI 75. Između 6. i 26. nedelje, simptomi psorijaze postepeno su se vratili u medijanu vremena recidiva bolesti od > 20 nedelja. Nije primećeno ponovno javljanje simptoma.

U okviru EXPRESS studije procenjivana je efikasnost uvodne terapije i terapije održavanja infliksimabom kod 378 pacijenata sa plak psorijazom. Pacijenti su primali 5 mg/kg infliksimaba ili placebo infuzije u 0, 2. i

6. nedelji, a posle toga terapiju održavanja svakih 8 nedelja do 22. nedelje u placebo grupi i do 46. nedelje u infliksimab grupi. U 24. nedelji, placebo grupa prebačena je na uvodnu terapiju infliksimabom (5 mg/kg), a zatim na terapiju održavanja infliksimabom (5 mg/kg). Psorijaza noktiju procenjena je primenom Indeksa težine psorijaze noktiju (engl. Nail Psoriasis Severity Index, NAPSI). Pre toga, 71,4% pacijenata je primilo terapiju PUVA, metotreksat, ciklosporin ili acitretin, premda nisu svi nužno bili rezistentni na terapiju. Ključni rezultati prikazani su u Tabeli 10. Kod ispitanika koji su primali infliksimab, značajni PASI 50 odgovori bili su očigledni pri prvoj poseti lekaru (2. nedelja), a PASI 75 odgovori pri drugoj poseti lekaru (6. nedelja). Efikasnost je bila slična u podgrupi pacijenata koji su prethodno bili izloženi sistemskim terapijama, u poređenju sa ukupnom populacijom studije.

Tabela 10

Pregled PASI odgovora, PGA odgovora i procenat pacijenata sa oporavkom svih noktiju u 10, 24. i 50. nedelji, EXPRESS.

Značajna poboljšanja u odnosu na početno stanje pokazalo se i u upitniku DLQI (p < 0,001) i u rezultatima fizičkih i mentalnih komponenti prema SF-36 upitniku (p < 0,001 za svaku komponentu koja je poređena).

Pedijatrijska populacija

Kronova bolest kod dece (6 do17 godina)

U okviru REACH studije, 112 pacijenata (6 do 17 godina, medijana 13,0 godina) sa umerenom do teškom aktivnom Kronovom bolešću (medijana pedijatrijskog CDAI bila je 40) i sa neadekvatnom reakcijom na konvencionalne terapije trebalo je da primi 5 mg/kg infliksimaba u 0, 2. i 6. nedelji. Svi pacijenti su morali da primaju stabilne doze 6-MP, AZA ili MTX (35% je takođe primalo kortikosteroide na početku terapije).

Pacijenti, za koje je istraživač procenio da su postigli klinički odgovor u 10. nedelji, randomizovani su u dve grupe. Jedna grupa je kao terapiju održavanja primala dozu od 5 mg/kg infliksimaba svakih 8 nedelja, a druga svakih 12 nedelja. Ukoliko je u toku terapije održavanja došlo do gubitka odgovora, bio je dozvoljen prelazak na veću dozu (10 mg/kg) i/ili kraći interval između doza (8 nedelja). Trideset dva (32) pedijatrijska pacijenta, za koje je bilo moguće izvršiti evaluaciju, je prešlo u tu grupu (9 ispitanika u grupi koja je primala terapiju održavanja svakih 8 nedelja i 23 ispitanika u grupi koja ju je primala svakih 12 nedelja). Dvadeset četvoro od tih pacijenata (75,0%) ponovo je ostvarilo klinički odgovor posle prelaska.

Udeo ispitanika koji su imali klinički odgovor u 10. nedelji bio je 88,4% (99/112). Udeo ispitanika koji su ostvarili kliničku remisiju u 10. nedelji bio je 58,9% (66/112).

U 30. nedelji, udeo ispitanika u kliničkoj remisiji bio je veći u grupi koja je terapiju održavanja primala svakih 8 nedelja (59,6%, 31/52) nego u grupi koja je terapiju održavanja primala svakih 12 nedelja (35,3%, 18/51; p = 0,013). U 54. nedelji su navedeni udeli iznosili 55,8% (29/52) u grupi koja je terapiju održavanja primala svakih 8 nedelja, odnosno 23,5% (12/51) u grupi koja ju je primala svakih 12 nedelja (p < 0,001).

Podaci o fistulama dobijeni su iz PCDAI rezultata. Među 22 ispitanika u obe grupe (održavanje svakih 8 nedelja i svakih 12 nedelja) koji su imali fistule na početku ispitivanja, fistule su bile potpuno zatvorene kod njih 63,6% (14/22) u 10. nedelji, kod 59,1% (13/22) u 30. nedelji, i kod 68,2% (15/22) pacijenata u 54. nedelji.

Pored toga, primećena su statistički i klinički značajna poboljšanja u kvalitetu života i telesnoj visini, kao i značajno smanjenje upotrebe kortikosteroida u odnosu na početak lečenja.

Ulcerozni koltitis kod dece (6 do 17 godina)

Bezbednost i efikasnost primene infliksimaba procenjivane su u multicentričnoj, randomizovanoj, otvorenoj kliničkoj studiji paralelnog dizajna (C0168T72) koja je obuhvatala 60 pedijatrijskih pacijenata uzrasta 6 do 17 godina (medijana 14,5 godina) sa umerenim do teškim oblikom aktivnog ulceroznog kolitisa (Mayo skor od 6 do 12; podrezultat endoskopije ≥ 2) i sa neadekvatnim odgovorom na konvencionalne terapije. Na početku studije 53% pacijenata je primalo terapiju imunomodulatorima (6-MP, AZA i/ili MTX), a 62% pacijenata je primalo kortikosteroide. Prekid terapije imunomodulatorima i postupno smanjivanje doze kortikosteroida bili su dozvoljeni posle 0 nedelje.

Svi pacijenti su primili uvodni režim od 5 mg/kg infliksimaba u 0, 2. i 6. nedelji. Pacijenti koji nisu odreagovali na infliksimab u 8. nedelji (n=15) nisu dalje primali lek i kod njih je nastavljeno bezbednosno praćenje. U 8. nedelji 45 pacijenata je randomizovano i primali su 5 mg/kg infliksimaba kao terapiju održavanja na svakih 8, odnosno 12 nedelja.

Udeo pacijenata koji su pokazali klinički odgovor u 8. nedelji je bio 73,3% (44/60). Klinički odgovor u 8. nedelji je bio sličan kod pacijenata koji su na početku studije istovremeno primali terapiju imunomodulatorima i onih koji nisu. U 8. nedelji je 33,3% pacijenata (17/51) bilo u kliničkoj remisiji, mereno skorom indeksa aktivnosti pedijatrijskog ulceroznog kolitisa (engl. Paediatric Ulcerative Colitis Activity Index, PUCAI).

U 54. nedelji, udeo pacijenata koji su postigli kliničku remisiju mereno PUCAI skorom bio je 38% (8/21) u grupi koja je primala terapiju održavanja na svakih 8 nedelja i 18% (4/22) u grupi koja je primala terapiju održavanja svakih 12 nedelja. Kod pacijenata koji su primali kortikosteroide na početku studije, udeo pacijenata koji su postigli kliničku remisiju i koji više ne primaju kortikosteroide u 54. nedelji bio je 38,5% (5/13) mereno PUCAI skorom u grupi koja je primala terapiju održavanja na svakih 8 nedelja i 0% (0/13) u grupi koja je primala terapiju održavanja na svakih 12 nedelja.

U ovoj studiji je bilo više pacijenata u grupi uzrasta 12 do 17 godina nego u grupi uzrasta 6 do 11 godina (45/60 u odnosu na 15/60). Iako je broj pacijenata u svakoj podgrupi bio suviše mali da bi se doneo konačan zaključak u vezi uticaja uzrasta, procenat pacijenata kod kojih je došlo do povećanja doze ili kod kojih je prekinuta terapija zbog neadekvatne efikasnosti je bio veći u grupi mlađeg, nego u grupi starijeg uzrasta.

Ostale pedijatrijske indikacije

Evropska agencija za lekove ukinula je obavezu da se podnose rezultati ispitivanja leka infliksimab u svim podgrupama pedijatrijske populacije za reumatoidni artritis, juvenilni idiopatski artritis, psorijatični artritis, ankilozirajući spondilitis, psorijazu i Kronovu bolest (videti odeljak 4.2 za informacije o upotrebi u pedijatrijskoj populaciji).

Pojedinačne intravenske infuzije od 1, 3, 5, 10 ili 20 mg/kg infliksimaba dovele su do povećanja maksimalne koncentracije u serumu (Cmax) i površine ispod krive koncentracija-vreme (PIK), proporcionalno dozi. Volumen distribucije u stanju dinamičke ravnoteže (medijana Vd od 3,0 do 4,1 litara) nije zavisila od veličine primenjene doze i ukazuje na to da se infliksimab prevashodno distribuira u vaskularnom prostoru. Nije primećena zavisnost farmakokinetike od vremena. Putevi eliminacije infliksimaba nisu opisani. Neizmenjen infliksimab nije pronađen u urinu. Nisu primećene veće razlike u eliminaciji ili volumenu distribucije koje su vezane za starosnu dob ili telesnu masu kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom. Farmakokinetika infliksimaba kod starijih pacijenata nije istraživana. Nisu vršene studije na pacijentima sa oboljenjem jetre ili bubrega.

Kod pojedinačnih doza od 3, 5 odnosno 10 mg/kg, medijana Cmax vrednosti bile su 77, 118 odnosno 277 mikrograma/mL. Medijana terminalnog poluvremena eliminacije pri ovim dozama bila je u opsegu od 8 do 9,5 dana. Kod većine pacijenata, infliksimab se mogao pronaći u serumu najmanje 8 nedelja posle preporučene pojedinačne doze od 5 mg/kg kod pacijenata sa Kronovom bolešću i doze održavanja kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom od 3 mg/kg svakih 8 nedelja.

Ponovljena primena infliksimaba (5 mg/kg 0, 2. i 6. nedelji kod fistulozne Kronove bolesti, 3 ili 10 mg/kg svakih 4 ili 8 nedelja kod reumatoidnog artritisa) dovela je do blage kumulacije infliksimaba u serumu posle druge doze. Nije primećena dalja klinički relevantna kumulacija leka. Kod većine pacijenata sa fistuloznom Kronovom bolešću, infliksimab je pronađen u serumu tokom 12 nedelja (opseg 4-28 nedelja) posle davanje terapije.

Pedijatrijska populacija

Populaciona farmakokinetička analiza zasnovana na podacima dobijenim kod pacijenata sa ulceroznim kolitisom (N=60), Kronovom bolešću (N=112), juvenilnim reumatoidnim artritisom (N=117) i Kavasakijevom bolešću (N=16) sa sveukupnim opsegom uzrasta od 2 meseca do 17 godina, ukazala je da je izloženost infliksimabu nelinearno zavisna od telesne mase. Posle primene 5 mg/kg infliksimaba svakih 8 nedelja, predviđena medijana izloženosti infliksimabu u stanju ravnoteže (površina ispod krive koncentracija-vreme u stanju ravnoteže - PIKSS) kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta 6 do 17 godina je bila približno 20% manja nego predviđena izloženosti u stanju ravnoteže kod odraslih. Za medijanu PIKSS kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 2 godine do manje od 6 godina, predviđena je vrednost za približno 40% manja nego kod odraslih pacijenata, iako je broj pacijenata na kojem se zasniva ta procena ograničen.

Infliksimab nema unakrsnu reaktivnost sa TNF drugih vrsta osim sa TNF ljudi i šimpanzi. Iz tog razloga, konvencionalni pretklinički podaci o bezbednosti infliksimaba su ograničeni. U studiji o razvojnoj toksičnosti koja je sprovedena na miševima primenom analognog antitela koje selektivno inhibira funkcionalnu aktivnost TNF kod miša, nije bilo znakova toksičnosti kod majke, embriotoksičnosti ili teratogenosti. U studiji plodnosti i opšte reproduktivne funkcije, broj skotnih miševa bio je smanjen posle primene istog analognog antitela. Nepoznato je da li je taj nalaz rezultat dejstva na mužjake i/ili ženke. U 6- mesečnoj studiji toksičnosti ponovljenih doza na miševima, primenom istog analognog antitela na mišji TNF primećene su kristalne naslage na kapsuli sočiva kod nekih od mužjaka koji su primali terapiju. Nisu vršeni posebni oftalmološki pregledi pacijenata da bi se istražio značaj ovog nalaza za ljude.

Nisu vršene dugoročne studije da bi se procenio kancerogeni potencijal infliksimaba. U studijama na miševima sa deficijencijom TNF nije pokazana povećana pojava tumora nakon izloženosti poznatim tumorskim inicijatorima i/ili promoterima.

Saharoza;

Polisorbat 80;

Natrijum-dihidrogenfosfat, monohidrat; Dinatrijum-fosfat, dihidrat.

U odsustvu ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lek se ne sme mešati sa drugim lekovima.

Rok upotrebe neotvorenog leka: pet (5) godina ukoliko se čuva na temperaturi od 2 °C do 8 °C.

Lek Inflectra se može čuvati na temperaturi do najviše 25 °C tokom jednokratnog perioda do 6 meseci, ali ne izvan originalnog roka upotrebe. Novi rok upotrebe mora biti napisan na kutiji leka. Nakon što se izvadi iz frižidera, lek Inflectra se ne sme vratiti u frižider zbog čuvanja.

Rok upotrebe nakon rekonstitucije i razblaženja:

Fizičko-hemijska stabilnost razblaženog rastvora pokazana je za 28 dana na temperaturi od 2°C do 8°C i za dodatnih 24 sata na temperaturi do 25°C nakon što se razblaženi rastvor izvadi iz frižidera.

Sa mikrobiološke tačke gledišta infuzioni rastvor upotrebiti odmah. Ukoliko se ne upotrebi odmah, vreme i uslovi čuvanja pre upotrebe su odgovornost korisnika i ne smeju biti duži od 24 sata na temperaturi od 2°C do 8°C, osim ukoliko se rekonstitucija/razblaženje ne odvijaju u kontrolisanim i validiranim aseptičkim uslovima.

Čuvati u frižideru (na temperaturi od 2C do 8C).

Za uslove čuvanja na temperaturi do 25°C pre rekonstitucije, videti odeljak 6.3. Za uslove čuvanja posle rekonstitucije i razblaženja, videti odeljak 6.3.

Unutrašnje pakovanje je staklena bočica zapremine 20 mL (od borosilikatnog stakla tipa I), zatvorena čepom od butil gume, aluminijumskim prstenom i plastičnim flip-off poklopcem.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 1 bočica leka Inflectra i Uputstvo za lek.

• Potrebno je da se izračuna doza i broj bočica leka Inflectra. Jedna bočica leka Inflectra sadrži 100 mg infliksimaba. Potrebno je da se izračuna ukupna zapremina potrebnog rekonstituisanog rastvora leka Inflectra.
• U aseptičnim uslovima, treba rekonstituisati svaku bočicu leka Inflectra sa 10 mL vode za injekciju, koristeći špric sa iglom promera 21 (0,8 mm) ili užom. Ukloniti poklopac sa bočice i obrisati vrh tupferom natopljenim sa 70% -tnim alkoholom. Ubaciti iglu u bočicu kroz centar gumenog zatvarača i ubrizgati vodu za injekciju prema staklenom zidu bočice. Pažljivo, lagano promešati bočicu sa rastvorom rotirajućim pokretima kako bi se prašak rastvorio Izbegavajte dugotrajno ili snažno mešanje. NEMOJTE MUĆKATI BOČICU. Moguće je stvaranje pene u rastvoru posle rekonstitucije. Ostavite da rekonstituisani rastvor odstoji 5 minuta. Proverite da li je rastvor bezbojan do svetlo žute boje i opalescentan. U rastvoru može da se razvije nekoliko malih prozirnih čestica, budući da je infliksimab protein. Ne koristite rastvor ukoliko se u rastvoru nalaze neprozirne čestice, ili bilo kakve druge strane čestice, ili ukoliko dođe do promene boje.
• Potrebni volumen rekonstituisanog rastvora leka Inflectra treba razblažiti sa rastvorom natrijum hlorida od 9 mg/mL (0,9%) za infuziju do ukupnog volumena od 250 mL. Nemojte razblaživati rekonstituisani rastvor leka Inflectra sa nekim drugim rastvaračem. Razblaživanje se može postići tako što ćete iz staklene bočice ili kese za infuziju od 250 mL, ispustiti količinu rastvora natrijum hlorida 9 mg/mL (0,9%) za infuziju koja je jednaka količini rekonstituisanog leka Inflectra. Polako dodajte ukupnu količinu rekonstituisanog rastvora leka Inflectra u bocu ili kesu za infuziju od 250 mL. Lagano promešajte. Za zapremine veće od 250 mL može se upotrebiti ili veća kesa za infuziju (npr. od 500 mL, 1000 mL) ili nekoliko kesa za infuziju od 250 mL, da bi se osiguralo da koncentracija rastvora za infuziju neće prelaziti 4 mg/mL. Ukoliko se čuva u frižideru posle rekonstitucije i razblaženja, rastvor za infuziju treba da dostigne sobnu temperaturu do 25°C u roku od 3 sata pre koraka 4 (infuzija). Čuvanje duže od 24 sata na temperaturi od 2°C do 8°C odnosi se samo na pripremu leka Inflectra u kesi za infuziju.
• Rastvor za infuziju treba dati u periodu koji ne može biti manji od preporučenog vremena za infuziju (videti odeljak 4.2). Koristiti samo set za infuziju sa ugrađenim, sterilnim, apirogenim, filterom koji slabo vezuje proteine (veličina pora 1,2 mikrometara ili manje). Budući da ne sadrži konzervans, preporučuje se da rastvor za infuziju počne da se daje što je moguće pre i u roku od 3 sata posle rekonstitucije i razblaženja. Ukoliko se ne upotrebi odmah, vreme i uslovi čuvanja pre upotrebe su odgovornost korisnika i ne smeju biti duži od 24 sata na temperaturi od 2°C do 8°C, osim ukoliko se rekonstitucija/razblaženje ne odvijaju u kontrolisanim i validiranim aseptičkim uslovima. Bilo koja neiskorišćena količina leka se ne sme čuvati za ponovnu upotrebu.
• Potrebno je izvršiti vizuelnu kontrolu leka Inflectra da bi se utvrdilo prisustvo čestica ili diskoloracije pre davanja infuzije. Nemojte koristiti ukoliko se u rastvoru nalaze neprozirne čestice, druge strane čestice, ili ukoliko dođe do promene boje.
• Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Lek Inflectra sadrži aktivnu supstancu infliksimab. Infliksimab je monoklonsko antitelo - vrsta proteina ljudskog i mišjeg porekla, koji se vezuje za specifično ciljno mesto u organizmu koje se naziva TNF (faktor nekroze tumora) alfa.

Lek Inflectra spada u grupu lekova koji se nazivaju "TNF blokatori". Koristi se kod odraslih osoba za lečenje sledećih zapaljenskih bolesti:

• Reumatoidni artritis
• Psorijatični artritis
• Ankilozirajući spondilitis (Bechterew-ova bolest)
• Psorijaza

Lek Inflectra se takođe koristi kod odraslih i dece uzrasta od 6 ili više godina za lečenje:

• Kronove bolesti
• Ulceroznog kolitisa

Lek Inflectra deluje tako što se selektivno vezuje za TNF alfa (faktor nekroze tumora alfa) i blokira njegovu aktivnost. TNF alfa učestvuje u zapaljenjskim procesima u organizmu i njegovom blokadom se može smanjiti zapaljenje u Vašem organizmu.

Reumatoidni artritis

Reumatoidni artritis je zapaljenjska bolest zglobova. Ako imate aktivni reumatoidni artritis, prvo ćete dobiti druge lekove. Ako ti lekovi ne budu dovoljno dobro delovali, dobićete lek Inflectra, koji ćete primati sa drugim lekom koji se zove metotreksat da bi se:

• smanjili znakovi i simptomi Vaše bolesti;
• usporilo oštećenje zglobova;
• poboljšala Vaša fizička funkcionalnost.

Psorijatični artritis

Psorijatični artritis je zapaljenjska bolest zglobova, obično praćena psorijazom. Ako imate aktivni psorijatični artritis, prvo ćete dobiti druge lekove. Ako ti lekovi ne budu dovoljno dobro delovali, dobićete lek Inflectra da bi se:

• smanjili znakovi i simptomi Vaše bolesti;
• usporilo oštećenje zglobova;
• poboljšala Vaša fizička funkcionalnost.

Ankilozirajući spondilitis (Bechterew-ova bolest)

Ankilozirajući spondilitis je zapaljenjska bolest kičme. Ako imate ankilozirajući spondilitis, prvo ćete dobiti druge lekove. Ako ti lekovi ne budu dovoljno dobro delovali, dobićete lek Inflectra da bi se:

• smanjili znakovi i simptomi Vaše bolesti;
• poboljšala Vaša fizička funkcionalnost.

Psorijaza

Psorijaza je zapaljenjska bolest kože. Ako imate umerenu do tešku plak psorijazu, prvo ćete biti lečeni drugim lekovima ili terapijama, kao što je fototerapija. Ako ti lekovi ili terapije ne budu dovoljno dobro delovali, dobićete lek Inflectra kako bi se smanjili znakovi i simptomi Vaše bolesti.

Ulcerozni kolitis

Ulcerozni kolitis je zapaljenjska bolest creva. Ako imate ulcerozni kolitis, prvo ćete dobiti druge lekove. Ako ti lekovi ne budu dovoljno dobro delovali, dobićete lek Inflectra za lečenje Vaše bolesti.

Kronova bolest

Kronova bolest je zapaljenjska bolest creva. Ako imate Kronovu bolest, prvo ćete dobiti druge lekove. Ako ti lekovi ne budu dovoljno dobro delovali, dobićete lek Inflectra:

• za lečenje aktivne Kronove bolesti
• da bi se smanjio broj neprirodnih otvora (fistula) između creva i kože koji nisu bili izlečeni drugim lekovima ili hirurškim putem.

• ako ste alergični (preosetljivi) na infliksimab ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedenih u odeljku 6),
• ako ste alergični (preosetljivi) na proteine mišjeg porekla,
• ako imate tuberkulozu (TB) ili neku drugu ozbiljnu infekciju kao što je zapaljenje pluća ili sepsa (ozbiljna bakterijska infekcija krvi),
• ako imate umeren ili težak stepen srčane slabosti.

Nemojte da primenjujete lek Inflectra ukoliko se bilo šta od gore navedenog odnosi na Vas. Ukoliko niste sigurni, razgovarajte sa Vašim lekarom pre nego što primite lek Inflectra.

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa Vašim lekarom, farmaceutom ili medicinskom sestrom pre nego što primite lek Inflectra ili tokom terapije lekom Inflectra, u sledećim situacijama:

Prethodna terapija lekom infliksimab

• Recite Vašem lekaru ukoliko ste se u prošlosti već lečili infliksimabom i sada ponovo započinjete lečenje lekom Inflectra.
• Ukoliko je prekid u lečenju infliksimabom trajao duže od 16 nedelja, postoji povećan rizik od pojave alergijskih reakcija kod ponovnog početka lečenja.

Infekcije

• Pre nego što počnete da primate lek Inflectra obavestite Vašeg lekara ukoliko imate neku infekciju, čak i ako je veoma blaga.
• Pre nego što počnete da primate lek Inflectra obavestite Vašeg lekara ukoliko ste bilo kada živeli ili putovali u oblasti u kojima su česte infekcije koje se nazivaju histoplazmoza, kokcidioidomikoza ili blastomikoza. Ove infekcije izazivaju posebne vrste gljivica koje mogu da deluju na pluća ili druge delove Vašeg organizma.
• Kada ste na terapiji lekom Inflectra možete lakše da dobijete infekciju. Taj rizik je veći ako imate 65 ili više godina.
• Te infekcije mogu biti ozbiljne, a uključuju tuberkulozu, virusne, gljivične ili bakterijske infekcije, ili druge infekcije izazvane organizmima prisutnim u okruženju i sepsu, koja može biti opasna po život.
• Odmah obavestite Vašeg lekara ukoliko primetite simptome infekcije u toku lečenja lekom Inflectra. Simptomi uključuju povišenu telesnu temperaturu, kašalj, simptome slične gripu, opštu slabost, crvenilo ili osećaj vreline na koži, rane ili probleme sa zubima. Lekar može da Vam preporuči privremeni prekid terapije lekom Inflectra.

Tuberkuloza (TB)

• Veoma je važno da obavestite Vašeg lekara ukoliko ste ikada bolovali od tuberkuloze ili ukoliko ste bili u bliskom kontaktu sa osobom koja je bolovala ili boluje od tuberkuloze.
• Vaš lekar će Vas testirati da bi utvrdio da li imate tuberkulozu. Slučajevi tuberkuloze su prijavljeni kod pacijenata lečenih infliksimabom čak i kod pacijenata koji su već bili na terapiji

lekovima za lečenje tuberkuloze. Vaš lekar će upisati da su Vam urađeni ti testovi u Vašu Karticu - podsetnik za pacijenta.

• Ukoliko lekar smatra da kod Vas postoji rizik od razvoja tuberkuloze, postoji mogućnost da primate lekove za lečenje tuberkuloze pre nego što započnete terapiju lekom Inflectra.
• Odmah obavestite Vašeg lekara ukoliko tokom lečenja lekom Inflectra dobijete simptome tuberkuloze. Simptomi uključuju uporan kašalj, gubitak telesne mase, zamor, povišenu telesnu temperaturu, noćno znojenje.

Virus hepatitisa B

• Obavestite Vašeg lekara pre nego što počnete da primate lek Inflectra ukoliko ste nosilac virusa ili ukoliko ste ikada imali hepatitis B.
• Obavestite Vašeg lekara ukoliko mislite da ste pod rizikom da se zarazite virusom hepatitisa B.
• Lekar treba da Vas testira na virus hepatitisa B .
• Lečenje TNF blokatorima, kao što je lek Inflectra može da dovede do ponovne aktivacije virusa hepatitisa B kod pacijenata koji nose taj virus, što u nekim slučajevima može biti opasno po život.
• Ukoliko se virus hepatitisa B kod Vas ponovo aktivira, lekar može odlučiti da prekine terapiju i da Vam propiše lekove protiv virusne infekcije zajedno sa potpornom terapijom.

Srčani problemi

• Obavestite Vašeg lekara ukoliko imate bilo koje srčane probleme, kao što je blaga srčana slabost.
• Vaš lekar će pažljivo da prati rad Vašeg srca.
• Odmah obavestite Vašeg lekara ukoliko tokom terapije lekom Inflectra dođe do pojave novih simptoma srčane slabosti ili pogoršanja postojećih. Simptomi uključuju kratak dah ili oticanje stopala.

Kancer (rak) i limfom

• Obavestite Vašeg lekara pre nego što počnete da primate lek Inflectra ukoliko imate ili ste ikada imali limfom (vrsta malignog oboljenja krvi) ili bilo koje druge vrste kancera
• Pacijenti sa teškim oblikom reumatoidnog artritisa, koji već dugo boluju od te bolesti, mogu biti pod većim rizikom za razvoj limfoma.
• Deca i odrasli koji primaju lek Inflectra mogu biti pod većim rizikom za razvoj limfoma ili neke druge vrste kancera.
• Kod nekih pacijenata koji su primali blokatore TNF-a, uključujući infliksimab, došlo je do pojave retke vrste kancera koji se naziva hepatosplenični T-ćelijski limfom. Većina tih pacijenata su bili dečaci u adolescentnom periodu ili mlađi muškarci i većina njih su imali ili Kronovu bolest ili ulcerozni kolitis. Ova vrsta kancera je obično rezultirala smrtnim ishodom. Skoro svi pacijenti su takođe uzimali i lekove koji sadrže azatioprin ili merkaptopurin uz blokatore TNF-a.
• Kod nekih pacijenata lečenih infliksimabom došlo je do pojave određenih tipova kancera kože. Molimo da se obratite lekaru ako tokom ili posle terapije primetite pojavu bilo kakve promene u izgledu kože ili izrasline na koži.
• Kod nekih žena koje su se lečile infliksimabom zbog reumatoidnog artritisa, došlo je do pojave kancera grlića materice. Za pacijentkinje koje primaju lek Inflectra, uključujući i one starije od 60 godina, Vaš lekar može da preporuči redovno praćenje na kancer grlića materice.

Bolesti pluća ili teški pušači

• Pre nego što počnete da primate lek Inflectra obavestite Vašeg lekara ukoliko bolujete od bolesti pluća ili ste ikada bolovali od bolesti pluća koja se zove hronična opstruktivna bolest pluća (HOBP) ili ukoliko ste težak pušač.
• Pacijenti sa HOBP i pacijenti koji su teški pušači mogu biti pod većim rizikom za razvoj kancera dok su na terapiji lekom Inflectra.

Oboljenje nervnog sistema

• Obavestite Vašeg lekara pre nego što počnete da primate lek Inflectra ukoliko imate ili ste ikada imali problem koji se tiče Vašeg nervnog sistema. To uključuje multiplu sklerozu, Guillain-Barré-ov sindrom, ukoliko imate epileptične napade ili Vam je dijagnostikovan

„optički neuritis”.

• Odmah obavestite Vašeg lekara ako tokom lečenja lekom Inflectra dobijete simptome nervnog oboljenja. Simptomi uključuju promene vida, slabost u rukama ili nogama, utrnulost ili peckanje u bilo kojem delu tela.

Neprirodni otvori na koži (fistule)

• Obavestite Vašeg lekara ukoliko imate bilo kakve neprirodne otvore na koži (fistule) pre nego što počnete da primate lek Inflectra.

Vakcinacija

• Razgovarajte sa Vašim lekarom ukoliko ste nedavno primili vakcinu ili treba da primite vakcinu.
• Pre započinjanja terapije lekom Inflectra treba da primite preporučene vakcine. Dok ste na terapiji lekom Inflectra možete da primate određene vakcine, ali ne smete da primate žive vakcine (odnosno vakcine koje sadrže žive, ali oslabljene infektivne agense) jer oni mogu dovesti do razvoja infekcije.
• Ukoliko ste primali lek Inflectra u toku trudnoće, Vaša beba takođe može da bude pod većim rizikom da dobije infekciju nakon vakcinacije živim vakcinama u periodu do šest meseci nakon rođenja. Važno je da kažete lekaru Vaše bebe i drugim zdravstvenim radnicima o Vašoj upotrebi leka Inflectra, tako da oni mogu da odluče kada Vaša beba treba da primi bilo koju vakcinu, uključujući žive vakcine poput BCG (koja se koristi za prevenciju tuberkuloze). Za dodatne informacije videti odeljak Trudnoća,dojenje i plodnost.

Primena infektivnih agenasa u terapijske svrhe

• Obavestite Vašeg lekara ako ste nedavno primili ili treba da primite terapiju terapijskim infektivnim agensom (poput unosa BCG-a koji se koristi za lečenje kancera).

Operacije ili stomatološki zahvati

• Obavestite Vašeg lekara ukoliko treba da imate bilo kakvu hiruršku intervenciju ili stomatološki zahvat.
• Obavestite Vašeg hirurga ili stomatologa da ste na terapiji lekom Inflectra i pokažite im svoju Karticu - podsetnik za pacijenta.

Problemi sa jetrom

• Kod nekih pacijenata lečenih infliksimabom razvili su se ozbiljni problemi sa jetrom.
• Odmah obavestite Vašeg lekara ukoliko se kod Vas jave simptomi problema sa jetrom tokom terapije lekom Inflectra. Simptomi uključuju žutu prebojenost kože i beonjača, urin tamno smeđe boje, bol ili otok u gornjem desnom delu trbuha, bol u zglobovima, osip na koži ili groznicu.

Smanjenje broja krvnih ćelija

• Kod nekih pacijenata lečenih infliksimabom organizam ne proizvodi dovoljan broj krvnih ćelija koje učestvuju u borbi protiv infekcija ili pomažu u zaustavljanju krvarenja.
• Odmah obavestite Vašeg lekara ukoliko se kod Vas jave simptomi smanjenog broja krvnih ćelija tokom terapije lekom Inflectra. Simptomi uključuju dugotrajnu povišenu telesnu temperaturu, stvaranje modrica ili pojavu krvarenja lakše nego što je uobičajeno, male, crvene ili ljubičaste tačke nastale usled potkožnog krvarenja ili bledilo.

Poremećaji imunskog sistema

• Kod nekih pacijenata koji su primali infliksimab razvili su se simptomi poremećaja imunskog sistema koji se naziva lupus.
• Odmah obavestite Vašeg lekara ukoliko se kod Vas jave simptomi lupusa tokom terapije lekom Inflectra. Simptomi uključuju bol u zglobovima ili osip na obrazima ili rukama koji je osetljiv na izlaganje sunčevoj svetlosti.

Deca i adolescenti

Gore navedene informacije se odnose i na decu i adolescente. Osim toga:

• Kod neke dece i adolescenta koji su primali TNF blokatore kao što je infliksimab došlo je do razvoja kancera, uključujući i neuobičajene vrste kancera koji su ponekad imali smrtni ishod.
• Kod dece koja su primala infliksimab infekcije su se više javljale u poređenju sa odraslim pacijentima.
• Deca treba da prime preporučene vakcine pre početka terapije lekom Inflectra. Deca mogu da primaju određene vakcine tokom terapije lekom Inflectra, ali ne smeju da prime žive vakcine dok primaju lek Inflectra.

Lek Inflectra sme da se primenjuje samo kod dece i adolescenata za lečenje Kronove bolesti i ulceroznog kolitisa. Deca kojoj se može primeniti lek Inflektra moraju da imaju 6 godina ili da su starija.

Ukoliko niste sigurni da li se bilo šta od gore navedenog odnosi na Vas, razgovarajte sa Vašim lekarom pre nego što počnete da primate lek Inflectra.

Drugi lekovi i lek Inflectra

Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ukoliko primenjujete, donedavno ste primenjivali ili ćete možda primenjivati bilo koje druge lekove.

Pacijenti koji boluju od zapaljenjskih bolesti već uzimaju lekove za lečenje tih bolesti. Ti lekovi mogu da izazovu neželjene reakcije. Vaš lekar će Vas savetovati koje druge lekove morate da nastavite da uzimate dok primate lek Inflectra.

Obavestite Vašeg lekara ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove, uključujući druge lekove koji se koriste u lečenju Kronove bolesti, ulceroznog kolitisa, reumatoidnog artritisa, ankilozirajućeg spondilitisa, psorijatičnog artritisa ili psorijaze, ili lekove koje ste nabavili bez recepta, kao što su vitamini i biljni lekovi.

Posebno obavestite Vašeg lekara ukoliko uzimate neki od sledećih lekova:

• Lekove koji deluju na Vaš imunski sistem.
• Kineret (lek koji sadrži aktivnu supstancu anakinra). Lekovi Inflectra i Kineret ne smeju da se uzimaju istovremeno.
• Orencia (lek koji sadrži aktivnu supstancu abatacept). Lekovi Inflectra i Orencia ne smeju da se uzimaju istovremeno.

Tokom primene leka Inflectra ne smete da primate žive vakcine. Ukoliko ste primali lek Inflectra u toku trudnoće, kažite lekaru Vaše bebe i drugim zdravstvenim radnicima koji se brinu o Vašoj bebi o Vašoj upotrebi leka Inflectra, pre nego što Vaša beba primi bilo koju vakcinu.

Ukoliko niste sigurni da li se bilo šta od gore navedenog odnosi na Vas, razgovarajte sa Vašim lekarom ili farmaceutom pre nego što počnete da primate lek Inflectra.

Trudnoća, dojenje i plodnost

• Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu za savet pre nego što počnete da primate ovaj lek. Lek Inflectra se može primenjivati u trudnoći samo ukoliko Vaš lekar smatra da je to neophodno za Vas.
• Treba da izbegavate trudnoću tokom lečenja lekom Inflectra i 6 meseci posle prestanka lečenja. Razgovarajte sa Vašim lekarom o korišćenju kontracepcije tokom ovog perioda.
• Nemojte da dojite dok primate lek Inflectra niti 6 meseci nakon što ste poslednji put primili lek Inflectra.
• Ukoliko ste primali lek Inflectra u toku trudnoće, Vaša beba može da bude pod većim rizikom da dobije infekciju.
• Važno je da obavestite lekara Vaše bebe i druge zdravstvene radnike o Vašoj upotrebi leka Inflectra, pre nego što Vaša beba primi bilo koju vakcinu. Ukoliko ste primali lek Inflectra u toku trudnoće, davanje BCG vakcine (koja se koristi za prevenciju tuberkuoze) Vašoj bebi u toku 6 meseci nakon rođenja može da dovede do infekcije sa ozbiljnim komplikacijama, uključujući i smrt. Žive vakcine, poput BCG vakcine, Vaša beba ne sme da primi u periodu od 6 meseci nakon rođenja (za više informacija videti odeljak o vakcinaciji).
• Značajno smanjenje broja belih krvnih ćelija zabeleženo je kod novorođenčadi koju su rodile majke koje su u toku trudnoće primale infliksimab. Ukoliko Vaša beba ima stalno povišenu telesnu temperaturu ili infekcije, odmah se obratite lekaru Vaše bebe.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Malo je verovatno da bi lek Inflectra mogao da utiče na Vašu sposobnost upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama. Ako posle primene leka Inflectra osećate zamor, vrtoglavicu ili se ne osećate dobro, nemojte da vozite ni da upravljate alatima ili mašinama.

Lek Inflectra sadrži natrijum

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po dozi tj. suštinski je bez natrijuma. Međutim, lek Inflectra se pre primene razblažuje rastvorom koji sadrži natrijum. Savetuje se poseban oprez prilikom primene kod pacijenata koji su na dijeti u kojoj se kontroliše unos natrijuma.

Uvek primenjujte ovaj lek tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš lekar ili farmaceut. Ukoliko niste sigurni proverite sa Vašim lekarom ili farmaceutom.

Koju količinu leka Inflectra ćete primiti

• Lekar će doneti odluku koju dozu leka Inflectra ćete primati i koliko često. To će zavisiti od Vaše bolesti, telesne mase i od toga koliko dobro reagujete na lek Inflectra.
• Tabela koja sledi pokazuje koliko se često lek Inflectra obično primenjuje nakon prve doze.

2. doza	2 nedelje posle Vaše 1. doze
3. doza	6 nedelja posle Vaše 1. doze
Sledeće doze	Svakih 6 do 8 nedelja, u zavisnosti od Vaše bolesti

Reumatoidni artritis

Uobičajena doza je 3 mg po kilogramu telesne mase.

Psorijatični artritis, ankilozirajući spondilitis (Bechterew-ova bolest), psorijaza, ulcerozni kolitis i Kronova bolest

Uobičajena doza je 5 mg po kilogramu telesne mase.

Kako se lek Inflectra primenjuje

• Lek Inflectra će Vam dati Vaš lekar ili medicinska sestra u bolnici ili na klinici
• Vaš lekar ili medicinska sestra će pripremiti lek Inflectra rastvor za infuziju.
• Ovaj lek će biti primenjen putem intravenske infuzije (kap po kap) tokom 2 sata u venu (obično venu na ruci). Posle primene treće doze, Vaš lekar može odlučiti da Vam primeni dozu leka Inflectra u trajanju od jednog sata.
• Bićete pod nadzorom lekara ili medicinske sestre dok primate lek Inflectra kao i 1 do 2 sata posle toga.

Primena kod dece i adolescenata

Lek Inflectra se daje deci samo ukoliko se leče od Kronove bolesti ili ulceroznog kolitisa. Ta deca moraju imati 6 ili više godina, a preporučene doze su iste kao kod odraslih.

Ako ste primili više leka Inflectra nego što treba

Budući da Vam ovaj lek daje Vaš lekar ili medicinska sestra, malo je verovatno da ćete dobiti previše leka. Nisu poznate neželjene reakcije kod primene prevelike količine leka Inflectra.

Ako ste zaboravili da primite lek Inflectra

Ukoliko zaboravite ili propustite da odete na zakazanu terapiju lekom Inflectra zakažite novi pregled što je moguće pre.

Ako imate dodatnih pitanja o primeni ovog leka, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Većina neželjenih reakcija su blage do umerene. Međutim, pojedini pacijenti mogu da imaju ozbiljne neželjene reakcije koje mogu da zahtevaju lečenje. Neželjene reakcije mogu da se pojave i posle prestanka Vaše terapije lekom Inflectra.

Odmah obavestite lekara ako primetite bilo šta od sledećeg:

• Znakove alergijske reakcije kao što su oticanje lica, usana, usta ili grla, što može da stvori poteškoće prilikom gutanja ili disanja, osip po koži, koprivnjača, oticanje šaka, stopala ili gležnjeva. Neke od ovih neželjenih reakcija mogu biti ozbiljne ili opasne po život. Alergijska reakcija može da se javi u roku od 2 sata posle primanja infuzije ili kasnije. Drugi znaci alergijske reakcije koji mogu da se jave i do 12 dana posle infuzije jesu bol u mišićima, povišena telesna temperatura, bol u zglobovima ili vilici, bol u grlu ili glavobolja.
• Znakove srčanih problema kao što su nelagodnost ili bol u grudima, bol u ruci, bol u želudcu, nedostatak vazduha, anksioznost, ošamućenost, vrtoglavica, nesvestica, znojenje, mučnina, povraćanje, podrhtavanje ili lupanje u grudima, ubrzani ili usporeni otkucaji srca i oticanje stopala.
• Znakove infekcije (uključujući tuberkulozu) kao što su povišena telesna temperatura, zamor, kašalj koji može biti uporan, kratak dah, simptomi slični gripu, gubitak telesne mase, noćno znojenje, proliv, rane, nakupljanje gnoja u crevima ili oko anusa (čirevi), problemi sa zubima ili osećaj peckanja prilikom mokrenja.
• Moguće znakove kancera koji uključuju, ali nisu ograničeni na otok limfnih čvorova, gubitak telesne mase, povišenu telesnu temperaturu, neuobičajene čvoriće na koži, promene mladeža ili boje kože ili neuobičajeno vaginalno krvarenje.
• Znakove problema sa plućima kao što su kašalj, otežano disanje ili stezanje u grudima.
• Znakove problema sa nervnim sistemom (uključujući probleme sa očima) kao što su znaci moždanog udara (iznenadna utrnulost ili slabost bilo kog dela tela, lica, slabost ruke ili noge, posebno sa jedne strane tela; iznenadna zbunjenost, problemi sa govorom ili razumevanjem; problemi sa vidom na jednom ili oba oka, poteškoće u hodanju, vrtoglavica, gubitak ravnoteže ili koordinacije ili snažna glavobolja), epileptični napadi, peckanje/utrnulost bilo kog dela tela ili slabost u rukama ili nogama, promene vida, poput pojave duplih slika ili drugi problemi sa očima.
• Znakove problema sa jetrom (uključujući infekciju virusom hepatitisa B ukoliko ste prethodno imali hepatitis B) kao što su žuta prebojenost kože ili beonjača, urin tamno smeđe boje, bol ili otok u gornjem desnom delu trbuha, bol u zglobovima, osip na koži ili povišena telesna temperatura.
• Znakove poremećaja imunskog sistema kao što su bol u zglobovima ili osip na obrazima ili rukama koji je osetljiv na sunce (lupus) ili kašalj, kratak dah, povišena telesna temperatura ili osip na koži (sarkoidoza).
• Znakove smanjenog broja krvnih ćelija kao što su dugotrajna povišena telesna temperatura, krvarenje ili stvaranje modrica lakše nego što je uobičajeno, male, crvene ili ljubičaste tačke nastale usled potkožnog krvarenja ili bledilo.
• Znakove ozbiljnih problema sa kožom kao što su crvenkaste koncentrične tačke (nalik na metu) ili okrugle fleke sa plikom u centru, koje se javljaju na trupu, velike površine kože koja se ljušti i odvaja, čirevi u ustima, grlu, nosu, na genitalijama i očima ili plikovi ispunjeni gnojem koji se mogu proširiti na celo telo. Ove kožne reakcije mogu biti praćene povišenom telesnom temperaturom.

Odmah obavestite Vašeg lekara ukoliko primetite bilo šta od gore navedenog. Zabeležena su sledeća neželjena dejstva prilikom primene leka Inflectra:

Veoma česta neželjena desjstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• Bol u želudcu, mučnina
• Virusne infekcije kao što su herpes ili grip
• Infekcije gornjeg dela respiratornog trakta, kao što je sinuzitis (zapaljenje sinusa)
• Glavobolja
• Neželjena reakcija kao posledica primene infuzije
• Bol

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• Poremećaj funkcije jetre, povećane vrednosti enzima jetre (što se vidi na osnovu rezultata analize krvi)
• Infekcije pluća ili grudnog koša, kao što su bronhitis ili pneumonija (zapaljenje pluća)
• Otežano ili bolno disanje, bol u grudima
• Krvarenje u želucu ili crevima, proliv, loša probava, gorušica, otežano pražnjenje creva
• Koprivnjača, osip praćen svrabom ili suva koža
• Problemi sa ravnotežom ili vrtoglavica
• Povišena telesna temperatura, pojačano znojenje
• Problemi sa cirkulacijom, kao što su nizak ili visok krvni pritisak
• Modrice, naleti vrućine ili krvarenje iz nosa, vrućina, crvena koža (crvenilo)
• Zamor ili slabost
• Bakterijske infekcije kao što su trovanje krvi, apsces ili infekcija kože (celulitis)
• Infekcije kože izazvane gljivicama
• Poremećaji krvne slike, kao što su anemija ili nizak broj belih krvnih ćelija (leukocita)
• Otečeni limfni čvorovi
• Depresija, problemi sa spavanjem
• Problemi sa očima, uključujući crvene oči i infekcije
• Ubrzan rad srca (tahikardija) ili palpitacije (subjektivni osećaj lupanja srca)
• Bol u zglobovima, mišićima ili leđima
• Infekcije mokraćnih puteva i mokraćne bešike
• Psorijaza, problemi sa kožom, kao što su ekcem i opadanje kose
• Reakcije na mestu davanja injekcije, kao što su bol, oticanje, crvenilo ili svrab
• Drhtavica, nagomilavanje tečnosti ispod kože koje izaziva oticanje
• Osećaj trnjenja ili peckanja

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek):

• Nedostatak u snabdevanju krvlju, oticanje vena
• Nakupljanje krvi izvan krvnog suda (hematom) ili pojava modrica
• Problemi sa kožom, kao što su plikovi, bradavice, neprirodna boja kože ili pigmentacija ili oticanje usana ili zadebljanje kože ili crvena, ljuspasta koža koja se ljušti i peruta.
• Teške alergijske reakcije (npr. anafilaksa), poremećaj imunskog sistema poznat kao lupus, alergijske reakcije na strane proteine
• Otežano zarastanje rana
• Oticanje jetre (hepatitis) ili žučne kese, oštećenje jetre
• Zaboravnost, razdražljivost, konfuzija, nervoza
• Problemi sa očima uključujući zamagljen ili oslabljen vid, natečene oči ili pojavu čmička
• Novonastala srčana slabost ili pogoršanje postojeće, usporen rad srca
• Nesvestica
• Konvulzije (epileptični napadi), problemi sa nervima
• Otvor u crevu ili blokada creva, bol u želucu ili grčevi
• Oticanje pankreasa (zapaljenje pankreasa)
• Gljivične infekcije kao što je infekcija uzrokovana kvasnicama ili gljivična infekcija noktiju
• Problemi sa plućima (kao što je edem)
• Nakupljanje tečnosti oko pluća (pleuralni izliv)
• Suženje disajnih puteva u plućima, što dovodi do otežanog disanja
• Zapaljenje plućne maramice, koje se manifestuje oštrim bolom u grudima koji se pogoršava sa disanjem (pleuritis)
• Tuberkuloza
• Infekcije bubrega
• Smanjen broj trombocita, povećan broj belih krvnih ćelija
• Infekcije vagine
• Rezultati analiza krvi koji pokazuju stvaranje antitela koja napadaju sopstveni organizam

Retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek):

• Vrsta kancera krvi-limfom (maligno oboljenje krvi)
• Nedovoljno snabdevanje organizma kiseonikom putem krvi, poremećaji cirkulacije kao što je suženje krvnih sudova
• Zapaljenje moždanih ovojnica (meningitis)
• Infekcije zbog oslabljenog imunskog sistema
• Infekcija virusom hepatitisa B ako ste u prošlosti već imali hepatitis B
• Zapaljenje jetre usled problema sa imunskim sistemom (autoimuni hepatitis)
• Problemi sa jetrom koji dovode do žute prebojenosti kože i beonjača (žutica)
• Neprirodno oticanje ili rast tkiva
• Teška alergijska reakcija koja može da dovede do gubitka svesti i može da bude opasna po život (anafilaktički šok)
• Oticanje malih krvnih sudova (vaskulitis)
• Poremećaji imunskog sistema koji mogu da utiču na pluća, kožu i limfne čvorove (kao što je sarkoidoza)
• Nakupljanja imunskih ćelija kao odgovor na zapaljenje (granulomatozne lezije)
• Nedostatak motivacije ili emocija
• Ozbiljne kožne bolesti kao što su toksična epidermalna nekroliza, Stevens-Johnson-ov sindrom i akutna generalizovana egzantematozna pustuloza (AGEP)
• Drugi problemi sa kožom kao što su multiformni eritem, plikovi i ljuštenje kože ili gnojni čirevi (furunkuloze)
• Ozbiljni poremećaji nervnog sistema kao što su transverzalni mijelitis, bolest nalik multiploj sklerozi, optički neuritis i Guillain-Barré-ov sindrom
• Zapaljenje oka koje može da dovede do promena vida, uključujući slepilo
• Nakupljanje tečnosti u srčanoj maramici (perikardijalna efuzija)
• Ozbiljni problemi sa plućima (kao što je intersticijalna bolest pluća)
• Melanom (vrsta kancera kože)
• Kancer grlića materice
• Smanjen broj krvnih ćelija, uključujući izraženo smanjenje broja belih krvnih ćelija
• Male, crvene ili ljubičaste tačke nastale usled potkožnog krvarenja
• Lihenoidne reakcije (crveno-ljubičasti osip na koži praćen svrabom i/ili belo-sive linije nalik na končiće na sluzokoži)
• Izmenjene vrednosti proteina u krvi, koji se naziva „faktor komplementa“ i deo je imunskog sistema

Nepoznata učestalost (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka):

• Kancer kod dece i odraslih
• Redak karcinom krvi koji se najčešće javlja kod dečaka tinejdžerskog uzrasta ili mladih muškaraca (hepatosplenični T-ćelijski limfom)
• Oslabljena funkcija jetre
• Karcinom Merkelovih ćelija (vrsta kancera kože)
• Pogoršanje stanja koje se naziva dermatomiozitis (ispoljava se kao osip kože praćen mišićnom slabošću)
• Srčani udar
• Moždani udar
• Privremeni gubitak vida koji se javlja tokom ili do 2 sata posle infuzije
• Infekcija nakon primene živih vakcina usled oslabljenog imunskog sistema.

Dodatne neželjene reakcije kod dece i adolescenata

Kod dece koja su primala infliksimab za lečenje Kronove bolesti postojale su izvesne razlike u neželjenim reakcijama u poređenju sa odraslima koji su primali infliksimab za lečenje Kronove bolesti. Kod dece su bile prisutnije sledeće neželjene reakcije: smanjen broj crvenih krvnih ćelija (anemija), krv u stolici, smanjen broj svih belih krvnih ćelija (leukopenija), crvenilo ili naleti vrućine, virusne infekcije, smanjen broj belih krvnih ćelija koje se bore protiv infekcije (neutropenija), prelom kostiju, bakterijske infekcije i alergijske reakcije disajnih puteva.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara, farmaceuta ili medicinsku sestru. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Lek Inflectra čuvaju zdravstveni radnici u bolnici ili na klinici. Podaci o čuvanju, ukoliko Vam budu potrebni, su sledeći:

Ne smete koristiti lek Inflectra posle isteka roka upotrebe naznačenog na spoljašnjem pakovanju nakon

„Važi do”. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca. Čuvati u frižideru (na temperaturi od 2 C do 8 C).

Ovaj lek se može čuvati u originalnom pakovanju van frižidera na temperaturi do najviše 25°C tokom

jednokratnog perioda do 6 meseci, ali ne izvan originalnog roka upotrebe. U takvoj situaciji, nemojte ponovo vraćati lek u frižider. Novi rok upotrebe mora biti napisan na kutiji leka uključujući dan/mesec/godinu. Lek

bacite ukoliko ga ne upotrebite do isteka novog roka upotrebe ili roka upotrebe odštampanog na kutiji, u zavisnosti od toga koji je raniji.

Preporučuje se da se pripremljeni rastvor za infuziju leka Inflectra, upotrebi što pre (u roku od 3 sata). Ako se rastvor priprema u aseptičnim uslovima, može se čuvati 28 dana u frižideru, na temperaturi od 2 C do 8

C i za dodatnih 24 sata na temperaturi do 25 °C nakon što se razblaženi rastvor izvadi iz frižidera. Nemojte koristiti ovaj lek ukoliko dođe do promene boje ili su prisutne čestice.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

Aktivna supstanca je infliksimab.

Jedna bočica sadrži 100 mg infliksimaba.

Nakon rekonstitucije 1 mL rastvora sadrži 10 mg infliksimaba.

Pomoćne supstance: saharoza; polisorbat 80; natrijum-dihidrogenfosfat, monohidrat; dinatrijum-fosfat, dihidrat.

Kako izgleda lek Inflectra i sadržaj pakovanja

Prašak za koncentrat za rastvor za infuziju. Prašak je beli čvrsti liofilizat.

Unutrašnje pakovanje je staklena bočica zapremine 20 mL (od borosilikatnog stakla tipa I), zatvorena čepom od butil gume, aluminijumskim prstenom i plastičnim flip-off poklopcem.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 1 bočica leka Inflectra i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole:

PFIZER SRB D.O.O.,

Trešnjinog cveta 1/VI, Beograd - Novi Beograd

Proizvođač

HOSPIRA ZAGREB D.O.O., Prudnička cesta 60, Prigorje Brdovečko, Republika Hrvatska

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Januar, 2021.

Režim izdavanja leka:

Lek se može upotrebljavati samo u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi.

Broj i datum dozvole:

515-01-04846-19-001 od 26.01.2021.

SLEDEĆE INFORMACIJE NAMENJENE SU ISKLJUČIVO ZDRAVSTVENIM STRUČNJACIMA:

Pacijentima koji se leče lekom Inflectra treba dati Karticu – podsetnik za pacijenta.

Uputstva za rukovanje lekom – čuvanje leka

Čuvati na temperaturi od 2 C do 8 C.

Lek Inflectra se može čuvati na temperaturi do najviše 25 °C tokom jednokratnog perioda do 6 meseci, ali ne izvan originalnog roka upotrebe. Novi rok upotrebe mora biti napisan na kutiji leka. Posle prestanka čuvanja leka u frižideru, lek Inflectra se ne sme vraćati u frižider.

Uputstva za rukovanje lekom – rekonstitucija, razblaženje i primena

Kako bi se poboljšala sledljivost bioloških lekova, zaštićeno ime i broj serije primenjenog leka moraju se tačno zabeležiti.

• Potrebno je da se izračuna doza i broj bočica leka Inflectra. Jedna bočica leka Inflectra sadrži 100 mg infliksimaba. Potrebno je da se izračuna ukupna zapremina potrebnog rekonstituisanog rastvora leka Inflectra.
• U aseptičnim uslovima, treba rekonstituisati svaku bočicu leka Inflectra sa 10 mL vode za injekciju, koristeći špric sa iglom promera 21 (0,8 mm) ili užom. Ukloniti poklopac sa bočice i obrisati vrh tupferom natopljenim sa 70% -tnim alkoholom. Ubaciti iglu u bočicu kroz centar gumenog zatvarača i ubrizgati vodu za injekciju prema staklenom zidu bočice. Pažljivo lagano promešati bočicu sa rastvorom rotirajućim pokretima kako bi se prašak rastvorio. Izbegavajte dugotrajno ili snažno mešanje. NEMOJTE MUĆKATI BOČICU. Moguće je stvaranje pene u rastvoru posle rekonstitucije. Ostavite da rekonstituisani rastvor odstoji 5 minuta. Proverite da li je rastvor bezbojan do svetlo žute boje i opalescentan. U rastvoru može da se razvije nekoliko malih prozirnih čestica, budući da je infliksimab protein. Ne koristite rastvor ukoliko se u rastvoru nalaze neprozirne čestice, ili bilo kakve druge strane čestice, ili ukoliko dođe do promene boje.
• Potrebni volumen rekonstituisanog rastvora leka Inflectra treba razblažiti sa rastvorom natrijum hlorida od 9 mg/mL (0,9%) za infuziju do ukupnog volumena od 250 mL. Nemojte razblaživati rekonstituisani rastvor leka Inflectra sa nekim drugim rastvaračem. Razblaživanje se može postići tako što ćete iz staklene bočice ili kese za infuziju od 250 mL, ispustiti količinu rastvora natrijum hlorida 9 mg/mL (0,9%) za infuziju koja je jednaka količini rekonstituisanog leka Inflectra. Polako dodajte ukupnu količinu rekonstituisanog rastvora leka Inflectra u bocu ili kesu za infuziju od 250 mL. Lagano promešajte. Za zapremine veće od 250 mL može se upotrebiti ili veća kesa za infuziju (npr. od 500 mL, 1000 mL) ili nekoliko kesa za infuziju od 250 mL, da bi se osiguralo da koncentracija rastvora za infuziju neće prelaziti 4 mg/mL. Ukoliko se čuva u frižideru posle rekonstitucije i razblaženja, rastvor za infuziju treba da dostigne sobnu temperaturu do 25 °C u roku od 3 sata pre koraka 4 (infuzija). Čuvanje duže od 24 sata na temperaturi od 2 °C do 8 °C odnosi se samo na pripremu leka Inflectra u kesi za infuziju.
• Rastvor za infuziju treba dati u periodu koji ne može biti manji od preporučenog vremena za infuziju (videti odeljak 3). Koristiti samo set za infuziju sa ugrađenim, sterilnim, apirogenim, filterom koji slabo vezuje proteine (veličina pora 1,2 mikrometara ili manje). Budući da ne sadrži konzervans, preporučuje se da rastvor za infuziju počne da se daje što je moguće pre i u roku od 3 sata posle rekonstitucije i razblaženja. Ukoliko se ne upotrebi odmah, vreme i uslovi čuvanja pre upotrebe su odgovornost korisnika i ne smeju biti duži od 24 sata na temperaturi od 2 °C do 8 °C, osim ukoliko se rekonstitucija/razblaženje ne odvijaju u kontrolisanim i validiranim aseptičkim uslovima. Bilo koja neiskorišćena količina leka se ne sme čuvati za ponovnu upotrebu.
• Potrebno je izvršiti vizuelnu kontrolu leka Inflectra da bi se utvrdilo prisustvo čestica ili diskoloracije pre davanja infuzije. Nemojte koristiti ukoliko se u rastvoru nalaze neprozirne čestice, druge strane čestice, ili ukoliko dođe do promene boje.
• Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.