Remicade® 100mg prašak za koncentrat za rastvor za infuziju

Reumatoidni artritis

Lek Remicade, u kombinaciji sa metotreksatom, je indikovan za redukovanje znakova i simptoma, kao i za poboljšanje fizičkih funkcija kod:

odraslih pacijenata sa aktivnom bolešću u slučaju kada odgovor na antireumatske lekove koji modifikuju tokbolesti(engl. disease-modifying antirheumatic drugs, DMARD), uključujući metotreksat, nije bio odgovarajući.

odraslih pacijenata sa teškom, aktivnom i progresivnom bolešću, koji prethodno nisu bili lečeni metotreksatom ili antireumatskim lekovima koji modifikuju tok bolesti(DMARD).

Kod ovih pacijenata, rendgenskim snimcima je pokazano smanjenje brzine progresije oštećenja zglobova (videti odeljak 5.1).

Kronova bolest kod odraslihpacijenata Lek Remicade je indikovan za:

terapiju umerenogdo teškog oblika aktivne Kronove bolesti, kod odraslih pacijenata koji nisu odreagovali na potpunu i odgovarajuću terapiju kortikosteroidima i/ili imunosupresivima; ili koji ne podnose ili kod kojih postoje medicinske kontraindikacije za takvu terapiju.

terapiju fistuloznog oblika aktivne Kronove bolesti, kod odraslih pacijenata koji nisu odreagovali na punu i adekvatnu konvencionalnu terapiju (uključujući antibiotike, drenažu i imunosupresivnu terapiju).

Kronova bolest kod pedijatrijskih pacijenata

Lek Remicade je indikovan za lečenje teškog oblika aktivne Kronove bolesti, kod dece i adolescenata uzrasta od 6 do 17 godina, kod kojih nije uočeno poboljšanje nakon primene konvencionalne terapije, uključujući kortikosteroide, imunomodulatore i primarnu nutritivnu terapiju; ili koji ne podnose ili imaju medicinske kontraindikacije za takvu vrstu terapije. Lek Remicade je ispitivan samo u kombinaciji sa konvencionalnom imunosupresivnom terapijom.

1 od 39

Ulcerozni kolitis

Lek Remicade je indikovan za lečenje umerenog do teškog oblika aktivnog ulceroznog kolitisa kod odraslih pacijenata koji nisu adekvatno odreagovali na konvencionalnu terapiju uključujući kortikosteroide i 6-merkaptopurin (6-MP) ili azatioprin (AZA), ili koji ne podnose ili kod kojih postoje medicinske kontraindikacije za takvu terapiju.

Ulcerozni kolitis kod pedijatrijskih pacijenata

Lek Remicade je indikovan za lečenje teškog oblika aktivnog ulceroznog kolitisa, kod dece i adolescenata uzrasta od 6 do 17 godina, koji nisu adekvatno odreagovali na konvencionalnu terapiju, uključujući kortikosteroide i 6-merkaptopurin (6-MP) ili azatioprin (AZA), ili koji ne podnose ili kod kojih postoje medicinske kontraindikacije za takveterapije.

Ankilozirajući spondilitis

Lek Remicade je indikovan za lečenje teškog, aktivnog oblika ankilozirajućeg spondilitisa, kod odraslih pacijenata koji nisu na odgovarajući način odreagovali na konvencionalnu terapiju.

Psorijatični artritis

Lek Remicade je indikovan za lečenje aktivnog i progresivnog oblika psorijatičnog artritisa kod odraslih pacijenata koji nisu adekvatno reagovali na prethodno lečenje antireumatskim lekovima koji modifikuju tok bolesti(DMARD).

Lek Remicade treba primenjivati: - u kombinaciji sa metotreksatom

- ili samostalno kod pacijenata koji pokazuju netoleranciju na metotreksat ili kod kojih je metotreksat kontraindikovan.

Pokazano je da lek Remicade poboljšava funkcionalnu sposobnost kod pacijenata sa psorijatičnim artritisom i smanjuje brzinu napredovanja oštećenja perifernih zglobova, što je procenjeno na osnovu rendgenskih snimaka kod pacijenata sa poliartikularnim simetričnim podtipovima bolesti (videti odeljak5.1).

Psorijaza

Lek Remicade je indikovan za lečenje umerenog do teškog oblika plak psorijaze, kod odraslih pacijenata kod kojih je druga sistemska terapija, uključujući ciklosporin, metotreksat ili psoralen ultraljubičastu A svetlost (PUVA), neefikasna, kontraindikovana ili je pacijenti ne podnose (videti odeljak 5.1).

Terapija lekom Remicade mora da se uvodi i primenjuje pod kontrolom lekara koji imaju iskustva u postavljanju dijagnoze i lečenju reumatoidnog artritisa, inflamatornih bolesti creva, ankilozirajućeg spondilitisa, psorijatičnog artritisa ili psorijaze. Lek Remicade treba primeniti intravenski. Infuziju leka Remicade treba da primenjuju osposobljeni zdravstveni radnici, koji su obučeni da prepoznaju bilo koji problem u vezi sa infuzijom. Pacijentima koji primaju lek Remicade treba dati Uputstvo za lek i karticu sa podsetnikom za pacijenta.

U toku lečenja lekom Remicade, treba prilagoditi istovremenu terapiju drugim lekovima, npr. kortikosteroidima i imunosupresivima.

Doziranje

Odrasli (18 godinastarosti) Reumatoidni artritis

3 mg/kg se primenjuje u vidu intravenske infuzije nakon čega slede dodatne infuzije u dozi od 3 mg/kg u 2. i 6. nedelji posleprve infuzije, a zatim na svakih 8 nedelja posletoga.

Lek Remicade se mora davati istovremeno sa metotreksatom.

Dostupni podaci ukazuju na to da se klinički odgovor obično postiže u roku od 12 nedelja terapije. Ukoliko je pacijent pokazao neadekvatan odgovor ili je prestao da reaguje nakon tog perioda, može se razmotriti

2 od 39

postepeno povećanje doze za oko 1,5 mg/kg, maksimalno do 7,5 mg/kg na svakih 8 nedelja. Alternativno, može se razmotriti primena doze od 3 mg/kg na svake 4 nedelje. Ukoliko se postigne adekvatan odgovor, treba nastaviti lečenje odabranom dozom i učestalošću primene. Dalji nastavak terapije treba pažljivo razmotriti kod pacijenata kod kojih ne postoje dokazi o terapijskoj koristi u toku prvih 12 nedelja lečenja ili posle korekcije doze.

Umereno do izrazitoaktivna Kronova bolest

5 mg/kg se primenjuje u vidu intravenske infuzije, a zatim se 2 nedelje posle prve infuzije daje dodatna infuzija u dozi od 5 mg/kg. Ukoliko pacijent ne reaguje na lečenje posle 2 doze, ne treba nastaviti lečenje infliksimabom. Na osnovu dostupnih podataka ne preporučuje se dalje lečenje infliksimabom, kod pacijenata koji nisu reagovalina terapiju u roku od 6 nedelja posle početne infuzije.

Kod pacijenata koji su odreagovali na terapiju, alternativne strategije za dalje lečenje su:

terapija održavanja: dodatna infuzija od 5 mg/kg u 6. nedelji nakon inicijalne doze, nakon toga infuzije na svakih 8 nedelja, ili

ponovna primena: infuzija u dozi od 5 mg/kg ukoliko se ponovo jave znaci i simptomi bolesti (videti ‘Ponovna primena’ u tekstu koji sledi i odeljak4.4).

Premda ne postoje komparativni podaci, ograničeni podaci kod pacijenata koji su inicijalno reagovali na dozu od 5 mg/kg ali se odgovor potom izgubio, ukazuju na to da se kod nekih pacijenata povećanjem doze može ponovo uspostaviti terapijski odgovor (videti odeljak 5.1). Dalji nastavak terapije treba ponovo pažljivo razmotritikod pacijenata kod kojih ne postoje dokazi o terapijskoj koristi posle korekcije doze.

Fistulozna, aktivna Kronova bolest

5 mg/kg se primenjuje u vidu intravenske infuzije, posle čega sledi dodatna doza od 5 mg/kg putem infuzije u 2. i 6. nedelje posle prve infuzije. Ukoliko pacijent ne reaguje na terapiju posle 3 doze, ne treba nastaviti lečenje infliksimabom.

Kod pacijenata koji su reagovali na terapiju, alternativne strategijeza nastavaklečenje su: terapija održavanja: dodatna infuzija od 5 mg/kgna svakih 8 nedelja ili

ponovna primena: infuzija od 5 mg/kg ukoliko se ponovo jave znaci i simptomi bolesti, posle čega slede infuzije od 5 mg/kgna svakih 8 nedelja (videti ‘Ponovna primena’ u daljem tekstu i odeljak4.4).

Premda ne postoje komparativni podaci, ograničeni podaci kod pacijenata koji su inicijalno odgovorili na dozu od 5 mg/kg ali kod kojih se odgovor potom izgubio, ukazuju na to da se kod nekih pacijenata povećanjem doze može ponovo uspostaviti terapijski odgovor (videti odeljak 5.1). Dalji nastavak terapije treba ponovo pažljivo razmotriti kod pacijenata kod kojih ne postoje dokazi o terapijskoj koristi posle prilagođavanja doze.

Kod Kronove bolesti, iskustvo sa ponovnom primenom leka u slučaju ponovne pojave znakova i simptoma Kronove bolesti je ograničeno i ne postoje komparativni podaci o odnosu koristi i rizika alternativnih strategija za nastavak lečenja.

Ulcerozni kolitis

5 mg/kg se primenjuje u vidu intravenske infuzije, posle čega slede dodatne infuzije u dozi od 5 mg/kg u 2. i 6. nedelji posleprve infuzije, a zatimna svakih 8 nedelja posletoga.

Dostupni podaci ukazuju na to da se klinički odgovor obično javlja u roku od 14 nedelja lečenja, tj. posle tri doze. Dalji nastavak terapije treba ponovo pažljivo razmotriti kod pacijenata kod kojih se u toku ovog perioda ne uoče dokazi o koristi terapije.

Ankilozirajući spondilitis

5 mg/kg se primenjuje u vidu intravenske infuzije, nakon čega slede dodatne infuzije u dozi od 5 mg/kg u 2. i 6. nedelji posle prve infuzije, a zatim na svakih 6 do 8 nedelja. Ukoliko pacijent ne odreaguje na terapiju posle 6 nedelja (tj. posle2 doze), ne treba nastaviti lečenje infliksimabom.

3 od 39

Psorijatični artritis

5 mg/kg se primenjuje u vidu intravenske infuzije, posle čega slede dodatne infuzije u dozi od 5 mg/kg u 2. I 6. nedelji posleprve infuzije, a zatimna svakih 8 nedelja posletoga.

Psorijaza

5 mg/kg se primenjujeu vidu intravenske infuzije, nakon čega slede dodatne infuzije u dozi od 5 mg/kg u 2. i 6. nedelji nakon prve infuzije, zatim na svakih 8 nedelja posletoga. Ukoliko pacijent ne odreaguje na terapiju posle14 nedelja (tj. posle4 doze), ne bi trebalo nastaviti lečenje infliksimabom.

Ponovna primena kod Kronove bolesti i reumatoidnog artritisa

Ukoliko se ponovo pojave znaci i simptomi bolesti, lek Remicade se može ponovno primeniti u periodu od 16 nedelja nakon poslednje infuzije. U kliničkim ispitivanjima, reakcije kasne preosetljivostisu bile povremene i javile su se nakon perioda u kome pacijenti nisu primali lek Remicade, a koji su kraći od godinu dana (videti odeljke4.4 i 4.8).

Nisu utvrđeni bezbednost i efikasnost ponovne primene ako je period u kojem se infliksimab nije davao duži od 16 nedelja. To se odnosi i na pacijente koji imaju Kronovu bolest i na pacijente koji imaju reumatoidni artritis.

Ponovna primena kod ulceroznog kolitisa

Bezbednost i efikasnost ponovne primene nije utvrđena, osim kada se daje svakih 8 nedelja (videti odeljke 4.4 i 4.8).

Ponovna primena kod ankilozirajućeg spondilitisa

Bezbednost i efikasnost ponovne primene nije utvrđena, osim kada se daje svakih 6 do 8 nedelja (videti odeljke 4.4 i 4.8).

Ponovna primena kod psorijatičnog artritisa

Bezbednost i efikasnost ponovne primene nije utvrđena, osim kada se daje svakih 8 nedelja (videti odeljke 4.4 i 4.8).

Ponovna primena kod psorijaze

Ograničeno iskustvo vezano za ponovnu primenu leka Remicade kod pacijenata sa psorijazom, sa primenom jedne doze leka posle 20 nedelja ukazuje na smanjenu efikasnost i povećanu učestalost blagih do umerenih reakcija na infuziju u poređenju sa onima tokom prvobitne primene uvodne terapije (videti odeljak 5.1).

Ograničeno iskustvo vezano za ponovnu primenu leka zbog novog izbijanja bolesti ponavljanjem uvodnog režima lečenja, pokazuje veću incidencu reakcija vezanih za infuziju, uključujući i ozbiljne reakcije, u poređenju sa terapijom održavanja svakih 8 nedelja (videti odeljak 4.8).

Ponovna primena kod različitih indikacija

Ukoliko se prekine terapija održavanja, a postoji potreba da se lečenje ponovo započne, ne preporučuje se ponavljanje uvodnog režima lečenja (videti odeljak 4.8). U takvim slučajevima, treba započeti terapiju davanjem jedne doze leka Remicade, a zatim nastaviti sa dozama održavanja, prema gore opisanim preporukama.

Posebne populacije Starijipacijenti

Nisu sprovedena posebna ispitivanja leka Remicade kod starijih pacijenata. U toku kliničkih ispitivanja nisu primećene značajnije razlike u klirensu ili volumenu distribucije vezane za starost. Nije potrebna korekcija doze (videti odeljak 5.2). Za više informacija o bezbednosti primene leka Remicade kod starijih pacijenata (videti odeljke 4.4 i 4.8).

Oštećena funkcija bubrega i/ili jetre

Nisu sprovedena ispitivanja upotrebe leka Remicade kod pacijenata iz ovih populacija. Ne mogu se dati preporuke u vezi doziranja (videti odeljak5.2).

4 od 39

Pedijatrijska populacija Kronova bolest (6 do 17 godina)

5 mg/kg se primenjujeu vidu intravenske infuzije, poslečega slede dodatneinfuzije u doziod 5 mg/kg u 2. i 6. nedelji posleprve infuzije, a zatim na svakih 8 nedelja. Dostupni podaci ne podržavaju dalje lečenje infliksimabom kod dece i adolescenata koji nisu odreagovali na lek u toku prvih 10 nedelja lečenja (videti odeljak 5.1).

Kod nekihpacijenata je potreban kraći interval doziranja da bi se održala terapijska korist, dok je kod drugih dovoljan duži interval doziranja. Pacijenti koji primaju doze leka u intervalu kraćem od 8 nedelja, mogu biti izloženi povećanom riziku od neželjenih reakcija. Nastavak terapije sa skraćenim intervalom doziranja treba pažljivo razmotriti kod pacijenata kod kojih nije zabeležena dodatna terapijska korist posle promene intervala doziranja.

Nisu sprovedena ispitivanja bezbednosti i efikasnosti primene leka Remicade kod dece mlađe od 6 godina koja boluju od Kronove bolesti. Trenutno dostupni farmakokinetički podaci su opisani u odeljku 5.2, ali se ne mogu dati preporuke za doziranje kod dece mlađe od 6 godina.

Ulcerozni kolitis (6 do 17 godina)

5 mg/kg se primenjujeu vidu intravenske infuzije, nakon čega slede dodatne infuzije u dozi od 5 mg/kg u 2. i 6. nedelji posle prve infuzije, a zatim na svakih 8 nedelja. Dostupni podaci ne podržavaju dalju primenu infliksimaba kod pedijatrijskih pacijenata koji nisu odgovorili na terapiju u toku prvih 8 nedelja lečenja (videti odeljak5.1).

Nisu sprovedena ispitivanja bezbednosti i efikasnosti primene leka Remicade kod dece mlađe od 6 godina koja boluju od ulceroznog kolitisa. Trenutno dostupni farmakokinetički podaci su opisani u odeljku 5.2, ali se ne mogu dati preporuke za doziranje kod dece mlađe od 6 godina.

Psorijaza

Bezbednost i efikasnost primene leka Remicade nisu utvrđeni kod dece i adolescenata mlađih od 18 godina koji boluju od psorijaze. Trenutno dostupni podaci su opisani u odeljku 5.2, ali ne mogu se dati preporuke za doziranje.

Juvenilni idiopatski artritis, psorijatični artritis i ankilozirajući spondilitis

Bezbednost i efikasnost leka Remicade nisu utvrđeni kod dece i adolescenata mlađih od 18 godina koji boluju od juvenilnog idiopatskog artritisa, psorijatičnog artritisa i ankilozirajućeg spondilitisa. Trenutno dostupni podaci su opisani u odeljku 5.2, ali se ne mogu dati preporuke za doziranje.

Juvenilni reumatoidni artritis

Bezbednost i efikasnost primene leka Remicade nisu utvrđeni kod dece i adolescenata mlađih od 18 godina koji boluju od juvenilnog reumatoidnog artritisa. Trenutno dostupni podaci su opisani u odeljcima 4.8 i 5.2, ali se ne mogu dati preporuke za doziranje.

Način primene

Lek Remicade treba da se primenjuje intravenskitokom 2 sata. Svi pacijenti koji primaju lek Remicade moraju da budu pod nadzorom najmanje 1-2 sata nakon premene infuzije zbog akutnihneželjenihreakcija vezanih za primenu infuzije. Oprema za hitne slučajeve, kao što su adrenalin, antihistaminici, kortikosteriodi ili oprema za veštačko disanje moraju biti dostupni. Pacijentima se pre infuzije može dati npr. antihistaminik, hidrokortizon i/ili paracetamol, i brzina infuzije se može usporiti kako bi se smanjio rizik od reakcija vezanih za infuziju, naročito ako su se već ranije javljale neželjene reakcije vezane za infuziju (videti odeljak 4.4).

Skraćeno trajanje infuzija kod indikacija za odrasle

Kod pažljivo odabranih odraslih pacijenata koji su dobropodneliprimenu najmanje 3 inicijalne dvočasovne infuzije leka Remicade (faza indukcije-uvodnog lečenja) i koji su sada na terapiji održavanja, može se razmotriti primena sledećihinfuzija tokom perioda ne manjeg odjednogsata. Ukoliko se kod skraćene

5 od 39

primene infuzije pojavi neželjena reakcija vezana za infuziju, može se razmotriti sporija brzina za buduće infuzije, ukoliko lečenje treba da se nastavi. Nisu sprovedena ispitivanja sa kraćim trajanjem infuzije kod doza > 6 mg/kg (videti odeljak 4.8).

Za uputstva za pripremu i primenu, videti odeljak6.6.

Preosetljivost na aktivnu supstancu, na druge mišje proteine, ili na bilo koju od pomoćnih supstanci koje su navedeneu odeljku 6.1.

Pacijenti sa tuberkulozom ili drugim teškim infekcijama kao što su sepsa, apscesi i oportunističke infekcije (videti odeljak4.4).

Pacijenti sa umerenom ili teškom srčanom insuficijencijom (NYHA klasa III/IV) (videti odeljke4.4 i 4.8).

Sledljivost

U cilju poboljšanja sledljivosti bioloških lekova i praćenja njihove upotrebe, zaštićeno ime i serijski broj primenjenog leka treba da budu jasno zabeleženi.

Reakcije na infuziju i preosetljivost

Infliksimab je povezivan sa akutnim reakcijama vezanim za infuziju, uključujući anafilaktički šok, i reakcije kasnepreosetljivosti (videti odeljak4.8).

Akutne reakcije na infuziju, uključujući anafilaktičke reakcije, mogu da se jave u toku infuzije (u roku od nekoliko sekundi) ili u roku od nekoliko sati nakon infuzije. Ukoliko se javi akutna reakcija na infuziju, neophodno je odmah prekinuti infuziju. Oprema za hitne slučajeve, kao što su adrenalin, antihistaminici, kortikosteriodi ili oprema za mehaničku ventilaciju moraju da budu na raspolaganju. Pacijenti pre terapije mogu da prime npr. antihistaminike, hidrokortizon i/ili paracetamol da bi se sprečile blage ili prolazne reakcije.

Antitela na infliksimab mogu da se razviju i povezana su sa povećanom učestalošću reakcija na infuziju. Manji udeo u reakcijama na infuziju imale su ozbiljne alergijske reakcije. Takođe je utvrđena veza između razvoja antitela na infliksimab i smanjenog trajanja odgovora. Istovremena primena imunomodulatora povezana je sa manjim javljanjem antitela na infliksimab i smanjenjem učestalosti reakcija na infuziju. Efekat istovremene primene imunomodulatora bio je jači kod pacijenata koji su lečeni po epizodama nego kod pacijenata koji su primali terapiju održavanja. Pacijenti koji prestanu da uzimaju imunosupresive pre ili u toku primene leka Remicade imaju veći rizik od razvoja ovih antitela. Antitela na infliksimab ne mogu se uvek otkriti u uzorcima seruma. Ukoliko se jave ozbiljne reakcije, mora se primeniti simptomatsko lečenje i ne sme se dalje primenjivatilek Remicade (videti odeljak4.8).

U kliničkim studijama, prijavljene su reakcije kasne preosetljivosti. Dostupni podaci ukazuju na povećani rizik od reakcije kasne preosetljivosti sa povećanjem intervala bez primene leka Remicade. Pacijente treba savetovatida odmah zatraže lekarsku pomoć ukoliko se pojavebilo kakvezakasnele neželjenereakcije (videti odeljak4.8). Ukoliko se pacijentima ponovo daje lek nakon dužeg perioda, oni moraju da budu pod strogim nadzorom u okviru koga se prate znaci i simptomi kasne preosetljivosti.

Infekcije

Pacijenti moraju da budu pod strogim nadzorom zbog infekcije, uključujući tuberkulozu, pre, u toku i nakon lečenja lekom Remicade. Budući da eliminacija infliksimaba može da traje i do šest meseci, nadzor treba nastaviti tokom celog ovog perioda. Ukoliko se kod pacijenta razvije ozbiljna infekcija ili sepsa, treba obustaviti primenu leka Remicade.

6 od 39

Treba posebno voditi računa prilikom donošenja odluke da se lek Remicade koristi kod pacijenata sa hroničnim ili rekurentnim infekcijama, uključujući one koji istovremeno primaju imunosupresivnu terapiju. Pacijente treba upozoriti na potencijalne faktore rizika za razvoj infekcije i savetovati im njihovo izbegavanje na odgovarajući način.

Faktor nekroze tumora alfa (TNFalfa) posreduje u inflamaciji i modulira ćelijske imunske odgovore. Eksperimentalni podaci pokazuju da je TNFalfa ključan za uklanjanje intracelularnih infekcija. Kliničko iskustvo pokazuje da je odbrana domaćina od infekcije kompromitovana kod pojedinih pacijenata koji su primali infliksimab.

Treba napomenuti da supresija TNFalfa može da maskira simptome infekcije kao što je povišena telesna temperatura.Rano prepoznavanje netipične kliničke slike teške infekcije kao i tipične kliničke slike retke i neuobičajene infekcije od ključne je važnosti kakobi se smanjilo kašnjenje u postavljanju dijagnoze i lečenju.

Pacijenti koji primaju TNF-blokatore su podložniji ozbiljnim infekcijama.

Tuberkuloza, bakterijske infekcije, uključujući sepsu i pneumoniju, invazivne gljivične, virusne i druge oportunističke infekcije primećene su kod pacijenata lečenih infliksimabom. Neke od ovih infekcija su imale smrtni ishod; najčešće prijavljivane oportunističke infekcije sa stopom smrtnosti > 5% uključuju pneumocistozu, kandidijazu, listeriozu i aspergilozu.

Pacijenti kod kojih se javi nova infekcija u periodu dok primaju lek Remicade, moraju da budu pod strogim nadzorom i da budu podvrgnuti kompletnoj dijagnostičkoj proceni. Primenu leka Remicade treba prekinuti ukoliko se kod pacijenta razvije nova ozbiljna infekcija ili sepsa, i potrebno je inicirati odgovarajuću antibakterijsku ili anti-gljivičnu terapiju sve dok infekcija ne bude pod kontrolom.

Tuberkuloza

Prijavljeni su slučajevi aktivne tuberkuloze kod pacijenata koji su primali lek Remicade. Treba napomenuti da je u većini ovih slučajeva ustanovljena ekstrapulmonalna tuberkuloza, koja se javila ili kao lokalna ili kao diseminovana bolest.

Pre početka lečenja lekom Remicade, neophodno je izvršiti proveru svih pacijenata na aktivnu i neaktivnu (‘latentnu’) tuberkulozu. Ta procena treba da uključi detaljnu anamnezu sa ličnom istorijom tuberkuloze ili mogućim prethodnim kontaktima sa tuberkulozom i prethodnom i/ili sadašnjom imunosupresivnom terapijom. Kod svih pacijenata treba sprovesti odgovarajuće analize (npr. kožni tuberkulinski test, rendgenski snimak pluća i/ili test oslobađanja interferona) (mogu se primeniti lokalne preporuke). Preporučuje se da se vodi dokumentacija o sprovođenju tih analiza u kartici sa podsetnikomza pacijenta. Lekarekojipropisuje lek potrebno je podsetiti na rizik od lažno negativnih rezultata tuberkulinskih testova, naročito kod pacijenata koji su teško bolesni ili imunokompromitovani.

Ukoliko se utvrdi aktivna tuberkuloza, ne sme se počinjati lečenje lekom Remicade (videti odeljak4.3).

Ukoliko se sumnja na latentnu tuberkulozu, treba konsultovati lekara koji je stručan za lečenje tuberkuloze. U svim dole opisanim situacijama, treba veoma pažljivo razmotriti ravnotežu koristi i rizika terapije lekom Remicade.

Ukoliko se utvrdi neaktivna (‘latentna’) tuberkuloza, neophodno je početi lečenje latentne tuberkuloze anti-tuberkuloznom terapijom pre početka terapijelekom Remicade, i u skladu sa važećimpreporukama.

Kod pacijenata koji imaju nekoliko ili imaju značajne faktore rizika za tuberkulozu a imaju negativan rezultat testa na latentnu tuberkulozu, treba razmotriti antituberkuloznu terapiju pre početka terapije lekom Remicade.

Takođe treba razmotriti antituberkuloznu terapiju pre početka lečenja lekom Remicade kod pacijenata sa istorijom latentne ili aktivne tuberkuloze kod kojih se adekvatan tok lečenja ne može potvrditi.

7 od 39

Nekoliko slučajeva aktivne tuberkuloze, zabeleženo je kod pacijenata lečenih lekom Remicade tokom i nakon terapije latentne tuberkuloze. Svi pacijenti bi trebalo da budu obavešteni da potraže pomoć lekara ukoliko se u toku ili nakon lečenja lekom Remicade pojave znaci/simptomi koji upućuju na tuberkulozu (npr. uporan kašalj, gubitak telesne mase, subfebrilnost).

Invazivne gljivične infekcije

Kod pacijenata lečenih lekom Remicade kod kojih se razvije ozbiljna sistemska bolest, treba posumnjati na neku invazivnu gljivičnu infekciju, kao što je aspergiloza, kandidijaza, pneumocistoza, histoplazmoza, kokcidioidomikoza ili blastomikoza. Pri ispitivanju takvih pacijenata potrebno je u ranoj fazi posavetovati se sa lekarom koji je specijalista u dijagnostikovanju i lečenju invazivnih gljivičnih infekcija.

Invazivne gljivične infekcije manifestuju se pre kao diseminovane nego lokalizovane bolesti, a testovi na antigene i antitela mogu biti negativni kod nekih pacijenata uprkos postojanju aktivne infekcije. Uzimajućiu obzir rizikeinvazivne gljivične infekcijekaoirizikeantimikotičketerapije, treba razmotritiprimenu odgovarajuće empirijskeantimikotičketerapijetokomdijagnostičkogpostupka.

Kod pacijenata koji su boravili ili putovali u područja za koja su karakteristične endemske invazivne gljivične infekcije kao što su histoplazmoza, kokcidiomikoza ili blastomikoza treba pažljivo proceniti koristi i rizike lečenja lekom Remicadepre uvođenja ovog leka.

Fistulozna forma Kronove bolesti

Pacijenti sa fistuloznom formom Kronove bolesti sa akutnim gnojnim fistulama ne smeju započeti terapiju lekom Remicadesve dok se ne otkloniizvor moguće infekcije, posebno apscesa (videti odeljak4.3).

Reaktivacija hepatitis B (HBV)

Reaktivacija hepatitisa B javila se kod pacijenata koji su primali TNF-antagoniste uključujući infliksimab, koji su hronični nosioci ovog virusa. U pojedinim slučajevima došlo je do smrtnog ishoda.

Pacijente treba testirati na HBV infekciju pre početka lečenja lekomRemicade. Kod pacijenata koji su imali pozitivan rezultat na testu na HBV infekciju, preporučuju se konsultacije sa lekarom koji je specijalista za lečenje hepatitisa B. Nosiocevirusa hepatitisa B (HBV) koji zahtevaju lečenja lekom Remicadetreba pažljivo nadzirati za vreme i nekoliko meseci poslezavršetka lečenja kako bi se uočili mogući znaci i simptomi aktivne HBV infekcije. Nema odgovarajućih podataka opacijentima nosiocima HBV-a kojisu uz TNF-antagonist primaliiantivirusnelekoveradisprečavanja reaktivacije hepatitisa B. Kod pacijenata kod kojih je došlo do HBV reaktivacije, terapiju lekom Remicadetreba prekinuti i treba početi odgovarajuće antivirusno lečenje uz odgovarajuću suportivnu terapiju.

Hepatobilijarni događaji

Poslestavljanja infliksimaba u promet, primećeni su slučajevi žutice i neinfektivnog hepatitisa, koji je ponekad imao karakteristike autoimunog hepatitisa. Zabeleženi su i izolovani slučajevi insuficijencije jetre koji su rezultirali transplantacijom jetre ilismrtnim ishodom. Pacijente sa simptomima ili znacima poremećaja funkcije jetre treba pregledati i utvrditi da li postoji oštećenje jetre. Ako se razvije žutica i/ili je koncentracija ALT ≥ 5 puta veća od gornje granice normalnevrednosti, terapiju lekom Remicadetreba prekinuti i uraditi detaljna ispitivanja da bi se utvrdio razlog poremećaja.

Istovremena primena inhibitora TNF-alfa i anakinre

Ozbiljne infekcije i neutropenija primećeni su u kliničkim ispitivanjima sa istovremenom upotrebom anakinre i drugog blokatora TNF-alfa, etanercepta, bez dodatnogkliničkogpoboljšanja u odnosu na primenu samog etanercepta. Zbog prirode neželjenih reakcija koje su uočene prilikom istovremene primene etanercepta i anakinre, slična toksičnost mogla bi se javiti i kod istovremene primene anakinre i nekog drugog blokatora TNF-alfa. Iz tog razloga, ne preporučuje se kombinovana primena leka Remicade i anakinre.

Istovremena primena inhibitora TNF-alfa i abatacepta

U kliničkim ispitivanjima istovremena primena TNF-antagonista i abatacepta povezana je sa povećanim rizikom od infekcije uključujući ozbiljne infekcije u poređenju sa primenom samo TNF-antagonista, bez povećanja kliničke koristi. Ne preporučuje se kombinovana primena leka Remicade i abatacepta.

8 od 39

Istovremena primena sa ostalim biološkim lekovima

Nema dovoljno podataka o istovremenoj upotrebi infliksimaba sa ostalim biološkim lekovima koji se koriste u lečenju istih stanja kao i infliksimab. Istovremena upotreba infliksimaba sa ovim biološkim lekovima se ne preporučuje zbog mogućnosti pojave povećanog rizika od infekcije, i drugih mogućih farmakoloških interakcija.

Prevođenjeizmeđu bioloških DMARDS

Treba obratiti pažnju i pacijente treba i dalje pratiti kada se prevode sa jedne biološke terapije na drugu, jer preklapanje biološkihaktivnosti može dalje povećati rizik od neželjenih događaja, uključujući infekciju.

Vakcinacija

Preporučuje se da ukoliko je to moguće, pre početka terapije lekom Remicade pacijenti prime sve vakcine u skladu sa važećim smernicama za vakcinaciju. Pacijenti na terapiji infliksimabom mogu istovremeno primati vakcine, osim živih vakcina (videti odeljke 4.5 i 4.6).

U podgrupi od 90 odraslih pacijenata sa reumatoidnim artritisom iz ispitivanja ASPIRE, sličan udeo pacijenata u svim terapijskim grupama (metotreksat plus: placebo [n=17], lek Remicade u dozi od 3 mg/kg [n=27] ili lek Remicade u dozi od 6 mg/kg [n=46] je ostvario efikasno dvostruko povećanje titra kao odgovor na polivalentnu pneumokoknu vakcinu, što ukazuje na to da lek Remicade nije uticao na humoralne imunske odgovore nezavisne od T-ćelija. Međutim ispitivanja iz objavljene literature kod različitih indikacija (npr. reumatoidni artritis, psorijaza, Kronova bolest) ukazuju na to da nežive vakcine primljene tokom terapije anti-TNF lekovima, uključujući lek Remicade, mogu dovesti do slabijeg imunskog odgovora nego kod pacijenata koji ne primaju anti-TNF terapiju.

Vakcinacija živim vakcinama/ primena infektivnih agenasa u terapijske svrhe

Kod pacijenata koji primaju anti-TNF terapiju, malo podataka je dostupno u vezi sa odgovorom na vakcinaciju živim vakcinama ili na sekundarnu transmisiju infekcije živimvakcinama. Primena živih vakcina može dovesti do pojave kliničkih infekcija, uključujući diseminovane infekcije. Ne preporučuje se istovremena primena živih vakcina sa lekom Remicade.

Izloženost leku in utero

Kod novorođenčadikoja su bila izložena infliksimabu in utero, prijavljen jesmrtni ishod usled diseminovane Bacillus Calmette Guérin (BCG) infekcije nakon primene BCG vakcinenakon rođenja. Preporučuje se da se sačeka dvanaest meseci od rođenja do primene živih vakcina kod novorođenčadii odojčadi koja su bila izložena infliksimabu in utero. Ako se serumske koncentracije infliksimaba kod novorođenčadii odojčadi ne mogu detektovati ili je primena infliksimaba bila ograničena na prvo tromesečje trudnoće, može se razmotriti ranija primena žive vakcine ako postoji jasna klinička korist za svakonovorođenče/odojče(videti odeljak 4.6).

Izloženost leku putem majčinog mleka

Ne preporučuje se primena žive vakcine kod novorođenčadi/odojčadikoja se hrani majčinim mlekom dok je majka na terapiji infliksimabom, osim ukoliko su koncentracije infliksimaba u serumu novorođenčadi/odojčaditoliki da se ne mogu detektovati (videti odeljak 4.6).

Terapijski infektivni agensi

Primena terapijskih infektivnih agenasa, poput primene živih atenuiranih bakterija u druge svrhe(npr. intravezikalne instilacije BCG vakcine za lečenje karcinoma mokraćne bešike) mogla bidovesti do kliničkih infekcija, uključujući diseminovane infekcije. Ne preporučuje se primena infektivnih agenasa u terapijske svrhe istovremeno sa lekom Remicade.

Autoimuni procesi

Relativna deficijencija TNF-alfa koja je rezultat anti-TNF terapije možepokrenuti autoimunski proces. Ukoliko se kod pacijenta poslelečenja lekom Remicade razviju simptomi koji ukazuju na sindrom sličan lupusu i ukoliko pacijent ima pozitivan nalaz antitela na DNK sa dvostrukim lancem, ne sme se nastaviti lečenje lekom Remicade(videti odeljak 4.8).

9 od 39

Neurološki događaji

Primena lekova koji inhibiraju TNF, uključujući infliksimab, povezana je sa slučajevima nastanka novih ili pogoršanja postojećih kliničkih simptoma i/ili radioloških nalaza demijelinizirajućih bolesti centralnog nervnog sistema, uključujući multiplu sklerozu, i demijelinizirajućih poremećaja perifernog nervnog sistema, uključujući Guillain-Bare-ovsindrom. Kod pacijenata sa već postojećim ili novonastalim demijelinizirajućim poremećajima, treba pažljivo razmotriti koristi i rizike anti-TNF terapijepre početka lečenja lekom Remicade. Ukoliko se razviju ovi poremećaji, treba razmotriti prekid primene leka Remicade.

Maligniteti i limfoproliferativne bolesti

U kontrolisanim delovima kliničkih ispitivanja blokatora TNF, primećen je veći broj slučajeva maligniteta, uključujući limfome, među pacijentima koji su primali TNF blokatore u poređenju sa kontrolnom grupom pacijenata. U toku kliničkih ispitivanja leka Remicade u svim odobrenim indikacijama, incidenca limfoma kod pacijenata koji su primali lek Remicade bila je veća od očekivane kod opšte populacije, ali je pojava limfoma bila retka. U postmarketinškom periodu, prijavljeni su slučajevi leukemije kod pacijenata koji su primali antagoniste TNF. Postoji povećan rizik od pojave limfoma i leukemije kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom koji imaju dugotrajno, visoko aktivno zapaljenjsko oboljenje, što otežava procenu rizika.

U eksplorativnojkliničkoj studiji u kojoj se ocenjivala primena infliksimaba kod pacijenata sa umerenom do teškom hroničnom opstruktivnom bolešću pluća (engl. chronic obstructive pulmonary disease, COPD), prijavljeno je više slučajeva maligniteta kod pacijenata koji su primali infliksimab u poređenju sa kontrolnom grupom. Svi pacijenti su bili teški pušači. Kod pacijenata sa povećanim rizikom od maligniteta jer su teški pušači, mogućnost lečenja lekom Remicade treba razmotriti uz oprez.

Na osnovu postojećih saznanja, rizik od razvoja limfoma ili drugih vrsta maligniteta kod pacijenata koji su primali TNF blokatore ne može se isključiti (videti odeljak 4.8). Treba biti oprezan kada se donosi odluka o terapiji TNF blokatorima kod pacijenata sa istorijom maligniteta ili kada se razmatra nastavak lečenja kod pacijenata kod kojih se razvila maligna bolest.

Takođe treba biti oprezan kod pacijenata sa psorijazom koji su primali ekstenzivnu imunosupresivnu terapiju ili su dugo lečeni PUVA terapijom.

Maligne bolesti, neke sa smrtnim ishodom, prijavljene su kod dece, adolescenata i mladih odraslih osoba (do 22 godine starosti) koji su primali blokatore TNF-a (početak terapije u uzrastu ≤ 18 godina), uključujući lek Remicade, posle stavljanja tih lekova u promet. Otprilike u polovini slučajeva u pitanju su bili limfomi. Ostali slučajevi predstavljaju čitav spektar različitih maligniteta i uključuju retke malignitete koji su obično povezani sa imunosupresijom. Rizik od razvoja maligniteta kod pacijenata koji su primali blokatore TNF-a ne može se isključiti.

Nakon stavljanja leka u promet, prijavljeni su slučajevi hepatospleničnog T-ćelijskog limfoma kod pacijenata koji su lečeni blokatorima TNF-a, uključujući infliksimab.Ovaj redak oblik T-ćelijskog limfoma ima veoma agresivan tok bolesti, obično sa smrtnim ishodom. Skoro svi pacijenti su u terapijiprimenjivali AZA ili 6-MP istovremeno sa ili neposredno pre primene TNF blokatora. Velika većina ovih slučajeva povezanihsa primenomleka Remicade dogodila se kod pacijenata sa Kronovom bolešću ili ulceroznim kolitisom i većina ih je prijavljena među adolescentima ili mladim muškim osobama.Potencijalni rizik prikombinacijileka Remicade sa AZA ili 6-MP treba pažljivo razmotriti. Rizik od razvoja hepatospleničnog T-ćelijskog limfoma kod pacijenata koji primaju terapiju lekom Remicade ne može se isključiti (videti odeljak 4.8).

Melanom i karcinom Merkelovih ćelija su prijavljeni kod pacijenata koji su primali blokatore TNF-a, uključujući lek Remicade (videti odeljak 4.8). Preporučuju se periodični pregledi kože, posebno kod pacijenata sa faktorima rizika za rak kože.

Populaciona retrospektivna kohortna studija, korišćenjem podataka iz nacionalnih zdravstvenih registara Švedske, pokazala je povećanu incidencu raka grlića materice kod žena obolelih od reumatoidnog artritisa koje su lečene infliksimabom, u poređenju sa pacijentkinjama koje nisu primale biološke lekove ili opštom

10 od 39

populacijom, uključujući i one starije od 60 godina. Treba nastaviti sa periodičnim praćenjem žena lečenih lekom Remicade, uključujući i one starije od 60 godina.

Sve pacijente sa ulceroznim kolitisomkod kojih postoji povećan rizik od displazije ili karcinoma debelog creva (npr. pacijenti sa dugotrajnim ulceroznim kolitisom ili primarnim skleroznim holangitisom), ili koji su ranije imali displaziju ili karcinom debelog creva, moraju se u redovnim intervalima pre početka lečenja i tokom čitavog trajanja bolesti kontrolisatida li imaju displaziju. Kontrolni pregledi moraju uključiti kolonoskopiju i biopsije u skladu sa lokalnim preporukama. Trenutno dostupnipodaci ne ukazuju na toda lečenje infliksimabom utiče na rizik od razvoja displazije ili karcinoma debelog creva.

Budući da kod pacijenata sa novodijagnostikovanom displazijom koji su lečeni lekom Remicade nije utvrđena mogućnost povećanog rizika od razvoja karcinoma, lekari kliničari treba pažljivo da razmotre rizik i koristi nastavka lečenja za svakog pacijenta.

Srčana insuficijencija

Lek Remicade treba oprezno koristiti kod pacijenata sa blagom srčanom insuficijencijom (NYHA klasa I/II). Pacijenti treba da budu pod strogim nadzorom, a primenu leka Remicade treba obustaviti kod pacijenata kod kojih se razviju novi ili se pogoršaju postojeći simptomi srčane insuficijencije (videti odeljke 4.3 i 4.8).

Hematološke reakcije

Prijavljeni su slučajevi pancitopenije, leukopenije, neutropenije, i trombocitopenije kod pacijenata koji primaju blokatore TNF-a, uključujući lek Remicade. Svim pacijentima treba savetovati da odmah zatraže lekarsku pomoć ukoliko se jave znaci ili simptomi koji ukazuju na diskraziju krvi (npr. uporna povišena temperatura, pojava modrica, krvarenje, bledilo). Treba razmotriti prekid terapije lekom Remicade kod pacijenata sa potvrđenim značajnim hematološkim poremećajima.

Ostalo

Postoji ograničeno iskustvo vezano za bezbednost primene leka Remicade kodpacijenata koji su imali hiruške intervencije, uključujući artroplastiku. Dugačko poluvreme eliminacijeinfliksimaba treba uzeti u obzir ukoliko se planira hiruška intervencija. Pacijenta kome je potrebna operacija dok prima lek Remicade treba intenzivno pratitizbog mogućih infekcija i ako je potrebno preduzeti odgovarajuće mere.

Izostanak odgovora na terapiju Kronove bolesti može ukazivatina postojanje fiksne fibrozne strikture koja može da zahteva hiruršku intervenciju. Dostupni podaci ukazuju da infliksimab ne pogoršava i ne izaziva fibrozne strikture.

Posebne grupe pacijenata Starijipacijenti

Učestalost teških infekcija kod pacijenata koji su primali lek Remicade, a koji imaju 65 godina i više, bila je veća nego među pacijentima mlađim od 65 godina. Pojedini slučajevi su bili sa smrtnim ishodom. Posebnu pažnju vezano za rizik od infekcije treba obratitiprilikom lečenja starijih pacijenata (videti odeljak 4.8).

Pedijatrijska populacija

Infekcije

U kliničkim ispitivanjima, slučajevi infekcija prijavljeni su češće kod pedijatrijskih pacijenata nego kod odraslihpacijenata (videti odeljak4.8).

Vakcinacija

Pre početka terapije lekom Remicadepreporučuje se da se pedijatrijski pacijenti, ukoliko je moguće, vakcinišu u skladu sa trenutnim smernicama o vakcinaciji. Pedijatrijski pacijenti na terapiji infliksimabom mogu istovremeno primati vakcine, osim živih vakcina (videti odeljke 4.5 i 4.6).

Maligniteti i limfoproliferativne bolesti

11 od 39

Koddece, adolescenata i mlađih odraslih osoba (do 22 godine starosti) koji su lečeni blokatorima TNF-a (početak terapije ≤ 18 godina starosti), uključujući lek Remicade, poslestavljanja tih lekova u promet prijavljene su maligne bolesti, od kojih su neki slučajevi bili sa smrtnim ishodom. Približnopolovina tih slučajeva su bili limfomi. Ostali slučajevi predstavljaju mnoštvo različitih malignih bolesti i uključuju retke maligne bolesti obično povezane sa imunosupresijom. Kod dece i adolescenata koji su primali blokatore TNF-a ne može se isključiti rizik od razvoja malignih bolesti.

Nakon stavljanja leka u promet, prijavljeni su slučajevi hepatospleničnog T-ćelijskog limfoma kod pacijenata koji su lečeni blokatorima TNF-a, uključujući infliksimab. Ovaj redak oblik T-ćelijskog limfoma ima veoma agresivan tok bolesti, obično sa smrtnim ishodom. Skoro svi pacijenti su u terapiji primenjivali AZA ili 6-MP istovremeno sa ili neposredno pre primene TNF blokatora. Velika većina ovih slučajeva povezanih sa primenom leka Remicade dogodila se kod pacijenata sa Kronovom bolešću ili ulceroznim kolitisom i većina ih je prijavljena među adolescentima ili mladim muškim osobama. Potencijalni rizik pri kombinaciji leka Remicade sa AZA ili 6-MP treba pažljivo razmotriti. Rizik od razvoja hepatospleničnog T-ćelijskog limfoma kod pacijenata koji primaju terapiju lekom Remicade ne može se isključiti (videti odeljak 4.8).

Sadržaj natrijuma

Lek Remicade sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po dozi, tj. suštinski je ,,bez natrijuma”. Međutim, lek Remicade se rekonstituiše u 0,9%-tnom rastvoru natrijum-hlorida za infuziju. O tome treba voditi računa kod pacijenata na dijeti sa ograničenim unosom natrijuma (videti odeljak 6.6).

Nisu vršena ispitivanja interakcija.

Kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom, psorijatičnim artritisom i Kronovom bolešću, postoje indikacije da istovremena upotreba metotreksata i drugih imunomodulatora smanjuje stvaranje antitela protiv infliksimaba i povećava koncentraciju infliksimaba u plazmi. Međutim, rezultati nisu pouzdani zbog ograničenja u metodama koje se koriste za analize infliksimaba i antitela protiv infliksimaba u serumu.

Čini se da kortikosteriodi nemaju klinički značajan uticaj na farmakokinetiku infliksimaba.

Ne preporučuje se primena leka Remicade u kombinaciji sa drugim biološkim lekovima koji se koriste za lečenje istih stanja kao i lek Remicade, uključujući anakinru i abatacept (videti odeljak 4.4).

Ne preporučuje se istovremena primena živih vakcina sa lekom Remicade. Takođe se ne preporučuje primena živih vakcina u periodu od 12 meseci nakon rođenja, kod novorođenčadi/odojčadi koja su in utero bila izložena infliksimabu. Ako se koncentracije infliksimaba u serumu kod novorođenčadi/odojčadi ne mogu detektovati ili je primena infliksimaba bila ograničena na prvo tromesečje trudnoće, može se razmotriti ranija primena žive vakcine ako postoji jasna klinička korist za svako novorođenče/odojče (videti odeljak 4.4).

Ne preporučuje se primena žive vakcine kod dojene novorođenčadi/odojčadi dok je majka na terapiji infliksimabom, osim ukoliko su nivoi infliksimaba u serumu novorođenčadi/odojčadi toliki da se ne mogu detektovati (videti odeljke 4.4 i 4.6).

Ne preporučuje se istovremena primena infektivnih agenasa u terapijske svrhe sa lekom Remicade (videti odeljak 4.4).

Žene u reproduktivnom periodu

Žene u reproduktivnom periodu moraju da koriste odgovarajuću kontracepciju da bi sprečile trudnoću i moraju da nastave da je koriste najmanje 6 meseci posleposlednje doze leka Remicade.

Trudnoća

12 od 39

Umereni broj prospektivno prikupljenih slučajeva trudnoća izloženih infliksimabu koje su završene živim rađanjem sa poznatim ishodima, uključujući oko 1100 izloženih u toku prvog tromesečja, ne upućuje na povećanje stope malformacija kod novorođenčadi.

Na osnovu observacione studije iz severne Evrope, povećani rizik (OR, 95% CI; p-vrednost) za carski rez (1,50; 1,14-1,96; p=0,0032), prevremeni porođaj (1,48; 1,05-2,09; p=0,024), mala veličina ploda za gestacionu starost (2,79; 1,54-5,04; p=0,0007) i mala telesna masa novorođenčadi na rođenju (2,03; 1,41-2,94; p=0,0002) uočena je kod žena izloženih infliksimabu tokom trudnoće (u kombinaciji sa imunomodulatorima/kortikosteroidima ili bez njih, 270 trudnoća) u poređenju sa ženama koje su bile izložene samo imunomodulatorima i/ili kortikosteroidima (6460 trudnoća). Potencijalni doprinos izloženosti infliksimabu i/ili težini osnovne bolesti u ovim ishodima ostaje nejasan.

Zbog toga što inhibira TNF-alfaprimena infliksimaba tokom trudnoće može uticati na uobičajen imunski odgovor kod novorođenčadi. U studiji o razvojnoj toksičnosti koja je sprovedena na miševima primenom analognog antitela koje selektivno inhibira funkcionalnu aktivnost TNF-alfa kod miša, nije bilo indikacija o toksičnosti kod majke, embriotoksičnosti ili teratogenosti (videti odeljak5.3).

Raspoloživo kliničko iskustvo je ograničeno. Infliksimab treba upotrebljavati tokom trudnoće samo ako je izričito neophodan.

Infliksimab prolazi kroz placentu i utvrđeno je njegovo prisustvo u serumu novorođenčadi/odojčadi u periodu i do 12 meseci nakon rođenja. Novorođenčad/odojčad nakon in utero izlaganja infliksimabu mogu da budu pod povećanim rizikom od infekcije, uključujući ozbiljnu diseminovanu infekciju koja može da bude sa smrtnim ishodom. Primena živih vakcina (npr. BCG vakcine) novorođenčadi/odojčadi izloženoj in utero infliksimabu, ne preporučuje se u periodu od 12 meseci nakon rođenja (videti odeljke 4.4 i 4.5). Ako se koncentracije infliksimaba u serumu kod novorođenčadi/odojčadi ne mogu detektovati ili je primena infliksimaba bila ograničena na prvo tromesečje trudnoće, može se razmotriti ranija primena žive vakcine ako postoji jasna klinička korist za svako novorođenče/odojče. Takođe su prijavljeni i slučajevi agranulocitoze (videti odeljak 4.8).

Dojenje

Ograničeni podaci iz objavljene literature ukazuju da je detektovan nizak nivo infliksimaba u majčinom mleku, u koncentracijama do 5% od koncentracije u serumu majke. Infliksimab je takođe detektovan u serumu novorđenčadi nakon izlaganja infliksimabu putem majčinog mleka. Dok se očekuje da će sistemska izloženost kod novorođenčeta koje se hrani majčinim mlekom biti mala, jer se infliksimab u velikoj meri razgrađuje u gastrointestinalnom traktu, ne preporučuje se primena živih vakcina kod novorođenčeta koje se hrani majčinim mlekom dok majka prima infliksimab, osim ukoliko su koncentracije infliksimaba u serumu novorođenčadi tolike da se ne mogu detektovati. Može se razmotriti primena infliksimaba tokomdojenja.

Plodnost

Ne postoji dovoljno pretkliničkih podataka da bi se doneli zaključci o uticaju infliksimaba na plodnost i opštu reproduktivnu funkciju (videti odeljak5.3).

Lek Remicade može imati manji uticaj na sposobnost upravljanja vozilom i rukovanja mašinama. Nakon primene leka Remicade može se javiti vrtoglavica (videti odeljak 4.8).

Sažetak bezbednosnog profila

Infekcije gornjeg dela respiratornog trakta su najčešće neželjene reakcije (engl. adverse drug reaction, ADR) zabeležene u kliničkim studijama i javljale su se kod 25,3% pacijenata na terapiji infliksimabom u poređenju sa 16,5% pacijenata iz kontrolne grupe. Najozbiljnije neželjene reakcije povezane sa primenom TNF blokatora koje su zabeležene pri primeni leka Remicade, uključuju reaktivaciju hepatitisa B (HBV), kongestivnu srčanu insuficijenciju, ozbiljne infekcije (uključujući sepsu, oportunističke infekcije i

13 od 39

tuberkulozu), serumsku bolest (odloženu reakciju preosetljivosti), hematološke reakcije, sistemski lupus eritematozus / sindrom sličan lupusu, demijelinizirajuće poremećaje, hepatobilijarne poremećaje, limfom, hepatosplenični T-ćelijski limfom, leukemiju, karcinom Merkelovih ćelija, melanom, malignitet u pedijatrijskoj populaciji, sarkoidozu/reakcije slične sarkoidozi, intestinalne ili perianalne apscese (kod Kronove bolesti), i ozbiljne neželjene reakcije vezane za primenu infuzije (videti odeljak 4.4).

Tabelarni prikaz neželjenih dejstava

Tabela 1 prikazuje neželjene reakcije na osnovu iskustva iz kliničkih studija kao i neželjene reakcije prijavljene nakon stavljanja leka u promet od kojih su neke imale smrtni ishod. U okviru klasa sistema organa, neželjene reakcije su navedene prema sledećim kategorijama učestalosti pojavljivanja: veoma česta (≥ 1/10), česta (od ≥ 1/100 do < 1/10), povremena (od ≥1/1000 do < 1/100), retka (od ≥1/10000 do <1/1000), veoma retka (<1/10000), nepoznata (ne mogu se proceniti na osnovu raspoloživih podataka). U okviru svake grupe učestalosti, neželjene reakcije su prikazane u redosledu opadajučeozbiljnosti.

Tabela 1

Neželjene reakcije u kliničkim studijama i iz iskustva nakon stavljanja u promet

14 od 39

15 od 39

*uključujući goveđu tuberkulozu (diseminovana BCG infekcija), videti odeljak 4.4.

1U 12. mesecu kontrolisanog perioda za klinička ispitivanja kod odraslih za sve indikacije, medijana povećanja telesne mase je bila 3,50 kg za pacijenate koji su lečeni infliksimabom u odnosu na 3,00 kg za pacijenate koji su primali placebo. Medijana povećanja telesne mase za indikacije za inflamatorne bolesti creva bila je 4,14 kg za pacijenate koji su lečeni infliksimabom u odnosu na 3,00 kg za pacijenate koji su primali placebo, a medijana povećanja telesne mase za reumatološke indikacije bila je 3,40 kg za pacijenate koji su lečeni infliksimabom u odnosu na 3,00 kg za pacijenate koji su primali placebo.

Opis odabranih neželjenih reakcija

Neželjene reakcije vezane za infuziju

Neželjena reakcija vezana za infuziju je definisana u kliničkim studijama kao bilo koji neželjeni događaj koji se javi u toku primene infuzije ili 1 sat posle primene. U kliničkim studijama treće faze, kod 18% pacijenata koji su primali infliksimab, u poređenju sa 5% pacijenata koji su primali placebo, javile su se neželjene reakcije vezane za infuziju. Generalno, kod većeg broja pacijenata koji su primali monoterapiju infliksimabom zabeleženesu neželjene reakcije vezane za infuziju u poređenju sa pacijentima koji su primali infliksimab zajedno sa imunomodulatorima. Približno 3% pacijenata je prekinulo terapiju zbog neželjenih reakcija vezanih za infuziju i svi pacijenti su se oporavili sa ili bez medicinskog lečenja. Među pacijentima koji su primali infliksimab, a kod kojih je zabeležena neželjena reakcija vezana za infuziju u indukcionom periodu, u trajanju od 6 nedelja, njih 27% je imalo neželjenu reakciju vezanu za infuziju u toku perioda održavanja, od 7. do 54. nedelje. Među pacijentima koji nisu imali neželjenu reakciju vezanu za infuziju u indukcionom periodu, 9% je imalo neželjenu reakciju vezanu za infuziju u toku perioda održavanja.

U kliničkoj studiji sprovedenoj kodpacijenata sa reumatoidnim artritisom (ASPIRE), prve 3 infuzijesu primenjivaneu toku 2 sata. Kod pacijenata koji nisu imali ozbiljne neželjene reakcije na infuziju trajanje primene narednih infuzija moglo se smanjiti na najmanje 40 minuta. U ovoj studiji, 66% pacijenata (686 od 1040) je primilo najmanje jednu infuziju u skraćenom trajanju od 90 minuta ili manje, a 44% pacijenata (454 od 1040) je primilo najmanje jednu infuziju u skraćenom trajanju od 60 minuta ili manje. Među pacijentima koji su lečeni infliksimabom a koji su primili najmanje jednu infuziju u skraćenom trajanju, neželjene reakcije vezane za infuziju su se javile kod njih 15%, dok su se ozbiljneneželjene reakcije vezane za infuziju javile kod 0,4% pacijenata.

16 od 39

U kliničkoj studiji sprovedenoj kod pacijenata sa Kronovom bolešču (SONIC), reakcije vezane za infuziju javile su se kod 16,6% (27/163) pacijenata koji su primali monoterapiju infliksimabom, kod 5% (9/179) pacijenata koji su primali infliksimab u kombinaciji sa AZA, i kod 5,6% (9/161) pacijenata koji su primali AZA kao monoterapiju. Jedna ozbiljna reakcija vezana za infuziju (<1%) javila se kod pacijenta na monoterapiji infliksimabom.

U iskustvu nakon stavljanja leka u promet, slučajevi reakcija sličnih anafilaktičkim, uključujući edem larinksa/farinksa i težak oblik bronhospazma, i konvulzije bili su povezani sa primenom leka Remicade (videti odeljak 4.4).

Takođe su prijavljeni slučajevi prolaznog gubitka vida u toku infuzije ili u intervalu od 2 sata nakon primene leka Remicade. Prijavljeni su slučajevi (neki sa smrtnim ishodom) ishemije/infarkta miokarda i aritmije, od kojih su neki bili vremenski blisko povezani sa infuzijom inflikismaba. Prijavljeni su takođe cerebrovaskularni događajivremenski usko povezani sa infuzijom infliksimaba.

Reakcije na infuziju nakon ponovne primene leka Remicade

Klinička studija sprovedana kod pacijenata sa umerenom do teškom psorijazom koncipirana je da se proceni efikasnost i bezbednost dugoročne terapije održavanja u odnosu na ponovnu terapiju indukcionim režimom lekom Remicade (maksimalno četiri infuzije na 0, 2, 6 i 14 nedelja) nakon pogoršanja bolesti. Pacijenti nisu primali istovremenu terapiju imunosupresivima. U grupi pacijenata koji su ponovo lečeni, 4% (8/219) pacijenata imalo je ozbiljne reakcije na infuziju u odnosu na < 1% (1/222) kod terapije održavanja. Većina ozbiljnih reakcija na infuziju javila se u toku druge infuzije u 2. nedelji. Interval između poslednje doze održavanja i prve doze ponovne indukcije bio je između 35-231 dana. Simptomi su uključivali ali nisu bili ograničeni na: dispneju, urtikariju, edem lica i hipotenziju. U svim slučajevima, terapija lekom Remicade je prekinuta i/ili je data druga terapija uz potpuni nestanak znakova i simptoma.

Reakcije kasne preosetljivosti

U kliničkim studijama, reakcije kasne preosetljivosti su povremene i javile su se nakon intervala bez primene leka Remicade kraćegod godinu dana. U ispitivanjima psorijaze reakcije kasne preosetljivosti događale su se u ranoj fazi lečenja. Znaci i simptomi obuhvatali su mijalgiju i/ili artralgiju sa povišenom temperaturom i/ili osipom, dok se kod nekih pacijenata javio pruritus, edem lica, šaka ili usana, disfagija, urtikarija, bol u grlu i glavobolja.

Nema dovoljno podataka o incidenci odloženih reakcija preosetljivosti nakon intervala bez primene leka Remicade dužegod 1 godine, ali ograničeni podaci izkliničkih studija ukazuju na povećanje rizika od reakcija kasne preosetljivosti što je duži period u kojem se infliksimab ne primenjuje (videti odeljak 4.4).

U jednogodišnjoj kliničkojstudiji u kojoj se ispitivala ponovljena primena infuzije pacijentima sa Kronovom bolešću (ACCENT I studija), incidenca reakcija nalik serumskoj bolesti iznosila je 2,4%.

Imunogenost

Kod pacijenata kod kojih su se razvila antitela na infliksimab postoji veća verovatnoća (približno 2-3 puta) da dobiju reakcije vezane za infuziju. Čini se da istovremena upotreba lekova za imunosupresiju smanjuje učestalost reakcija vezanih za infuziju.

U kliničkim studijama sa pojedinačnim i višestrukim dozama infliksimaba u opsegu od 1 do 20 mg/kg, antitela na infliksimab otkrivena su kod 14% pacijenata koji su primali neku imunosupresivnu terapiju, i kod 24% pacijenata koji nisu primali imunosupresivnu terapiju. Kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom koji su primali preporučenu ponavljanu terapiju metotreksatom, kod 8% pacijenata su se razvila antitela na infliksimab. Kod pacijenata sa psorijatičnim artritisom koji su primali 5 mg/kg sa i bez metotreksata, antitela su se javila kod ukupno 15% pacijenata (antitela su se javila kod 4% pacijenata koji su primali metotreksat i kod 26% pacijenata koji nisu primali metotreksat na početku). Kod pacijenata sa Kronovom bolešću koji su primali terapiju održavanja, antitela na infliksimab su se javila kod ukupno 3,3% pacijenata koji su primali imunosupresive i kod 13,3% pacijenata koji nisu primali imunosupresive. Učestalost pojave antitela je bila 2-3 puta veća kod pacijenata koji su primali terapiju u epizodama. Zbog metodoloških ograničenja, negativan rezultat ispitivanja nije isključivao prisustvo antitela na infliksimab. Kod pojedinih pacijenata kod kojih se razvio veliki titar antitela na infliksimab postojali su dokazi o smanjenoj efikasnosti leka. Kod pacijenata sa

17 od 39

psorijazom koji su primali infliksimab kao terapiju održavanja bez istovremene primene imunomodulatora, kod približno 28% njih su se razvila antitela na infliksimab (videti odeljak 4.4: "Reakcije na infuziju i preosetljivost").

Infekcije

Tuberkuloza, bakterijske infekcije, uključujući sepsu i pneumoniju, invazivne gljivične, virusne, i druge oportunističke infekcije primećene su kod pacijenata koji su primali lek Remicade. Neke od tih infekcija su rezultirale smrtnim ishodom; najčešće prijavljene oportunističke infekcije sa stopom smrtnosti > 5% uključuju pneumocistozu, kandidijazu, listeriozu i aspergilozu (videti odeljak4.4).

U kliničkim studijama, 36% pacijenata koji su primali infliksimab bili su lečeni zbog infekcija u poređenju sa 25% pacijenata koji su primali placebo.

U kliničkim ispitivanjima reumatoidnogartritisa, incidenca ozbiljnih infekcija, uključujući pneumoniju, bila je veća kod pacijenata lečenih infliksimabom i metotreksatom u poređenju sa pacijentima koji su primali samo metotreksat, naročito u dozama od 6 mg/kg ili većim (videti odeljak 4.4).

Nakon stavljanja leka u promet infekcije su bile najčešće spontano prijavljene ozbiljne neželjene reakcije. U pojedinim slučajevima su imale smrtni ishod. Gotovo 50% prijavljenih smrtnih slučajeva bilo je povezano sa infekcijom. Prijavljeni su slučajevi tuberkuloze, ponekad sa smrtnim ishodom, uključujući milijarnu i ekstra-pulmonalnu tuberkulozu (videti odeljak4.4).

Maligniteti i limfoproliferativni poremećaji

U kliničkim studijama sa infliksimabom u kojima je lečeno5780 pacijenata,što predstavlja 5494 pacijent-godina, otkriveno je 5 slučajeva limfoma i 26 slučajeva nelimfomskih maligniteta, u poređenju sa 0 limfoma i1 slučajem nelimfomskih maligniteta kod1600 pacijenata koji su primali placebo, što predstavlja

941 pacijent-godinu.

U dugoročnom praćenju bezbednosne kliničke studije infliksimaba u trajanju do 5 godina, što predstavlja 6234 pacijent-godina (3210 pacijenata), prijavljeno je 5 slučajeva limfoma i 38 slučajeva maligniteta, isključujući limfome.

Slučajevi maligniteta, uključujući limfome, takođe su bili prijavljivani u nakon stavljanja leka u promet (videti odeljak4.4).

U eksplorativnom kliničkom ispitivanju sprovedenom kodpacijenata sa umerenim do teškim COPD koji su bili aktivni ili bivši pušači, 157 odraslih pacijenata je primalo lek Remicade u dozama sličnim onim koje su primenjivane pacijentima sa reumatoidnimartritisomi pacijenata sa Kronovombolešću. Kod devet od tih pacijenata se razvio malignitet, uključujući i limfomu jednom slučaju. Medijana trajanja praćenja iznosila je 0,8 godina (učestalost 5,7% [95% CI 2,65%-10,6%]. U kontrolnoj grupi od 77 pacijenata zabeležen je jedan slučaj maligniteta (medijana trajanja praćenja bila je 0,8 godina; učestalost 1,3% [95% CI 0,03%-7,0%]). Većina maligniteta razvila se na plućima ili glavi i vratu.

Populaciona retrospektivna kohortna studija pokazala je povećanu incidencu raka grlića materice kod žena obolelih od reumatoidnog artritisa koje su lečene infliksimabom, u poređenju sa pacijentkinjama koje nisu primale biološke lekove ili opštom populacijom, uključujući i one starije od 60 godina (videti odeljak 4.4).

Dodatno, slučajevi hepatospleničnog T-celularnog limfoma prijavljeni su nakon stavljanja leka u promet kod pacijenata koji su primali lek Remicade, od kojih je najveći deo slučajeva biokod pacijenata sa Kronovom bolešću i ulceroznim kolitisom, a većina su bili adolescenti ili mlađi odrasli muškarci (videti odeljak 4.4).

Srčana insuficijencija

U fazi II kliničkestudije, koja je bila usmerena ka proceni leka Remicade u terapiji kongestivne srčane insuficijencije (engl. congestive heart failure, CHF), uočen je veći stepen smrtnosti zbog pogoršanja srčane

18 od 39

insuficijencije primećen kod pacijenata koji su primali lek Remicade, naročito onih koji su primali veće doze od 10 mg/kg (tj. dva puta veću od maksimalno odobrene doze). U ovoj studiji, 150 pacijenata sa kongestivnom srčanom insuficijencijom NYHA Klasa III-IV (leva ventrikularna ejekciona frakcija ≤ 35%) primilo 3 infuzije leka Remicade u dozi od od 5 mg/kg, odnosno 10 mg/kg ili placebo tokom 6 nedelja. Posle 38 nedelja umrlo je 9 od 101 pacijenata lečenih lekom Remicade(dvoje koji su primali dozu od 5 mg/kg i sedmoro koji su primali dozu od 10 mg/kg), dok je među 49 pacijenata koji su primali placebo zabeležen samo jedan smrtni slučaj.

Poslestavljanja leka u promet prijavljeni su slučajevi pogoršanja srčane insuficijencije sa ili bez utvrđenih precipitirajućih faktora, kod pacijenata lečenih lekom Remicade. Takođe, poslestavljanja leka u promet prijavljena je novonastala srčana insuficijencija, uključujući srčanu insuficijenciju kod pacijenata kod kojih prethodno nije utvrđeno kardiovaskularno oboljenje. Neki od tih pacijenata su bili mlađi od 50 godina.

Hepatobilijarni događaji

U kliničkim studijama, primećenoje blagoili umereno povećanje ALT i AST kod pacijenata koji su primali lek Remicade bez progresije u teško oštećenje jetre. Primećenesu povećane vrednostiALT ≥ 5 iznad gornje granice normalne vrednosti (engl. Upper Limit of Normal, ULN) (videti Tabelu 2). Primećenesu povećane vrednostiaminotransferaza (češće ALT nego AST) u većem procentu kod pacijenata koji su primali lek Remicade nego u kontrolnim grupama, kako pri primeni leka Remicade kao monoterapije, tako i pri primeni u kombinaciji sa drugim imunosupresivima. Poremećaji vrednosti aminotransferaza većinom su bili prolaznog karaktera; međutim, kod manjeg broja pacijenata povećane vrednostitih enzima trajalesu u dužem periodu. Generalno, pacijenti kod kojih je došlo do povećanja vrednosti ALT-a i AST-a bili su asimptomatični, a odstupanja bi se smanjila ili vratila na normalne vrednosti bilo u slučaju nastavka ili prekida terapije lekom Remicadeili u slučaju modifikacije istovremeno primenjenih lekova. Poslestavljanja leka u promet, kod pacijenata koji su primali lek Remicadeprijavljeni su slučajevi žutice i hepatitisa, koji je u nekim slučajevima imao karakteristike autoimunog hepatitisa (videti odeljak 4.4).

Tabela 2

Udeo pacijenata sa povećanom ALT aktivnošću u kliničkim studijama

1 Placebo pacijenti su primali metotreksat, a infliksimab pacijenti su primali i infliksimab i metotreksat.

19 od 39

2 Placebo pacijenti u 2 studije faze III za Kronovu bolest, ACCENT I i ACCENT II, primili su inicijalnu dozu od 5 mg/kg infliksimaba na početku studije, a zatim placebo u fazi održavanja. Pacijenti koji su randomizovani u grupu koja je u fazi održavanja primala placebo a kasnije su prešli na infliksimab uključeni su u infliksimab grupu u ALT analizi. U fazi IIIb studije za Kronovu bolest, SONIC, placebo pacijenti primali su AZA 2,5 mg/kg/dan kao aktivnu kontrolu pored placebo infliksimab infuzija.

3 Broj pacijenata testiranih na ALT.

4 Medijana trajanja praćenja je zasnovana na pacijentima koji su primali terapiju.

Antinuklearna antitela (ANA) / Anti-dvolančana DNK (engl. double-stranded DNA, dsDNK) antitela Približno polovina pacijenata koji su primali infliksimab u kliničkim studijama i koji su na početku studije bili negativni na ANA postali su pozitivni na ANA tokom studije, u poređenju sa oko jednom petinom pacijenata koji su primali placebo. Pojava anti-dsDNK antitela utvrđena je kod oko 17% pacijenata koji su primali infliksimab, u poređenju sa 0% pacijenata koji su primali placebo. Na poslednjoj evaluaciji, 57% pacijenata koji su primali infliksimab ostalo je pozitivno na anti-dsDNK. Međutim, incidenca prijavljivanja lupusa i sindroma nalik na lupus i dalje je povremena (videti odeljak 4.4).

Pedijatrijska populacija

Pacijenti sa juvenilnim reumatoidnim artritisom

Lek Remicade je proučavan u kliničkoj studiji kod120 pacijenata (uzrast: 4-17 godina) sa aktivnim juvenilnim reumatoidnim artritisom koji nisu reagovali na terapiju metotreksatom. Pacijenti su kao uvodnu terapiju primili 3 doze infliksimaba u dozi od 3 mg/kg (u 0., 2. i 6. nedelji) ili 6 mg/kg (u 14., 16. i 20. nedelji), a posletoga terapiju održavanja svakih 8 nedelja, u kombinaciji sa metotreksatom.

Reakcije na infuziju

Reakcije na infuziju javile su se kod 35% pacijenata sa juvenilnim reumatoidnim artritisom koji su primali 3 mg/kg u poređenju sa 17,5% pacijenata koji su primali 6 mg/kg. U grupi koja je primala 3 mg/kg leka Remicade, 4 od 60 pacijenata imalo je ozbiljnu reakciju na infuziju dok je kod 3 pacijenta prijavljena moguća anafilaktička reakcija (od kojih su 2 imala ozbiljne reakcije na infuziju). U grupi koja je primala 6 mg/kg, 2 od 57 pacijenata imalo je ozbiljnu reakciju na infuziju, od kojih je jedan pacijent imao moguću anafilaktičku reakciju (videti odeljak 4.4).

Imunogenost

Antitela na infliksimab razvila su se kod 38% pacijenata koji su primali 3 mg/kg u poređenju sa 12% pacijenata koji su primali 6 mg/kg. Titri antitela bili su znatno veći u grupi koja je primala dozu od 3 mg/kg u poređenju sa grupom koja je primala dozu od 6 mg/kg.

Infekcije

Infekcije su se javile kod 68% (41/60) dece koja su primala 3 mg/kg u toku 52 nedelje, kod 65% (37/57) dece koja su primala 6 mg/kg infliksimaba u toku 38 nedelja i 47% (28/60) dece koja su primala placebo u toku 14 nedelja (videti odeljak 4.4).

Pedijatrijski pacijenti sa Kronovom bolešću

Sledeće neželjene reakcije prijavljene su češće kod pedijatrijskih pacijenata sa Kronovombolešću uključenih u REACH studiju (videti odeljak 5.1) nego kod odraslih pacijenata sa Kronovom bolešću: anemija (10,7%), krv u stolici (9,7%), leukopenija (8,7%), naleti crvenila sa osećajem vrućine (8,7%), virusne infekcije (7,8%), neutropenija (6,8%), bakterijske infekcije (5,8%) i alergijske reakcije respiratornog trakta (5,8%). Osim toga, prijavljeni su i prelomi kostiju (6,8%), ali nije utvrđena uzročna povezanost. Ostale posebne napomene navedene su u tekstu koji sledi.

Reakcije vezane za infuziju

U kliničkom ispitivanju REACH, ukupno je 17,5% randomizovanih pacijenata imalo jednu ili više reakcija na infuziju. Nije bilo ozbiljnih reakcija na infuziju, a 2 ispitanika u kliničkom istraživanju REACH imala su anafilaktičke reakcije koje nisu bile ozbiljne.

Imunogenost

20 od 39

Antitela na infliksimab su utvrđena kod3 (2,9%) pedijatrijska pacijenta.

Infekcije

U REACH studiji, infekcije su prijavljene kod 56,3% randomizovanih ispitanika koji su primali infliksimab. Infekcije su češće prijavljivane kod ispitanika koji su primali infuzije na svakih 8 nedelja (73,6%) za razliku od grupe koja je primala infuzije na svakih12 nedelja (38,0%), pri čemu su ozbiljne infekcije prijavljene kod 3 ispitanika koji su primali infuziju na svakih 8 nedelja i 4 ispitanika koji su primali infuziju na svakih 12 nedelja u grupi koja je primala terapiju održavanja. Najčešće prijavljene infekcije bile su infekcije gornjeg respiratornog trakta i faringitis, a najčešće prijavljena ozbiljna infekcija bila je apsces. Prijavljena su tri slučaja pneumonije (1 ozbiljan) i 2 slučaja herpes zostera (oba nisu ozbiljna).

Pedijatrijski pacijenti sa ulceroznim kolitisom

Sveukupno, neželjene reakcije prijavljene kod pedijatrijskih pacijenata sa ulceroznim kolitisom u C0168T72 studiji i kod odraslih pacijenata sa ulceroznim kolitisom u ACT1 i ACT2 studijama su uglavnom bile konzistentne. U C0168T72 studiji, najčešće neželjene reakcije bile su infekcije gornjeg respiratornog trakta, faringitis, abdominalni bol, povišena telesna temperatura i glavobolja. Najčešći neželjeni događaj je bio pogoršanje ulceroznog kolitisa, čija je incidenca bila veća kod pacijenata koji su primali infuzije na svakih 12 nedelja, u poređenju sa pacijentima koji su primali infuzije na svakih 8 nedelja.

Reakcije vezane za infuziju

Sveukupno, 8 (13,3%) od 60 pacijenata na terapiji su imali jednu ili više neželjenih reakcija na infuziju, sa 4 (18,2%) od 22 pacijenta kojisu primaliterapiju održavanja na svakih 8 nedelja, i 3 (13,0%) od 23 pacijenta kojisu primaliterapiju održavanja na svakih 12 nedelja. Nisu prijavljene ozbiljne neželjene reakcije na infuziju. Sve neželjene reakcije na infuziju su bile blagog do umerenog intenziteta.

Imunogenost

Antitela na infliksimab su do kraja 54. nedelje otkrivena kod 4 (7,7%) pacijenta.

Infekcije

Infekcije su prijavljene kod 31 (51,7%) od 60 pacijenata na terapiji u C0168T72 studiji, i 22 (36,7%) pacijenta su zahtevali oralnu ili parenteralnu antibiotsku terapiju. Udeo pacijenata sa infekcijama u C0168T72 studiji bio je sličan udelu pedijatrijskih pacijenata sa Kronovom bolešću, koji su imali infekcije, u REACH studiji, ali veći nego udo odraslih pacijenata sa ulceroznim kolitisom, koji su imali infekcije u ACT1 i ACT2 studijama. Ukupna incidenca infekcija u C0168T72 studiji bila je 13/22 (59%), odnosno 14/23 (60,9%) u grupama koje su primale terapiju održavanja na svakih 8, odnosno 12 nedelja.

Infekcija gornjeg respiratornog trakta (7/60 [12%]) i faringitis (5/60 [8%]) su bile najčešće prijavljivane infekcije respiratornog sistema. Ozbiljne infekcije su bile prijavljene kod 12% (7/60) pacijenata na terapiji.

U ovoj studiji je bilo više pacijenata u grupi uzrasta od 12 do 17 godina nego u grupi uzrasta od 6 do 11 godina (45/60 [75,0%]) prema 15/60 [25,0%]). Iako je broj pacijenata u svakoj podgrupi bio suviše mali da bi se doneo konačan zaključak u vezi uticaja uzrasta na bezbednosne događaje, udeo pacijenata sa ozbiljnim neželjenim događajima i prekidom terapije usled neželjenih događaja je bio veći u grupi mlađeg, nego u grupi starijeg uzrasta. Iako je udeo pacijenata sa infekcijama bio takođe veći u grupi mlađeg uzrasta, udeo pacijenata sa ozbiljnim infekcijama je bio sličan u obe grupe. Ukupni udeo neželjenih događaja i reakcija na infuziju je bio sličan između grupa pacijenata uzrasta od 6 do 11 godina iuzrasta od 12 do 17 godina.

Postmarketinško iskustvo

Ozbiljne neželjene reakcije infliksimaba kod pedijatrijskih pacijenata spontano prijavljene nakon stavljanja leka u promet uključivale su maligne bolesti, među kojima i hepatosplenični limfom T-ćelija, prolazne poremećaje vrednosti enzima jetre, sindrome slične lupusu i pozitivan nalaz auto-antitela (videti odeljke 4.4 i 4.8).

Dodatne informacije o posebnim populacijama Starijipacijenti

21 od 39

U kliničkim studijama za reumatoidni artritis, učestalost ozbiljnih infekcija u grupi pacijenata koja je primala infliksimab u kombinaciji sa metotreksatom bila je veća kod pacijenata od 65 ili više godina (11,3%) nego kod pacijenata mlađih od 65 godina (4,6%). Kod pacijenata koji su primali samo metotreksat, učestalost ozbiljnih infekcija iznosila je 5,2% kod pacijenata od 65 ili više godina u poređenju sa 2,7% kod pacijenata mlađih od 65 godina (videti odeljak 4.4).

Prijavljivanje neželjenihreakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lekAgenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131 website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Nije bilo prijavljenih slučajeva predoziranja. Primena jednokratnih doza do 20 mg/kg nije izazvala toksične efekte.

Farmakoterapijska grupa: Imunosupresivi, inhibitori faktora nekroze tumora alfa (TNF-alfa)

ATC šifra: L04AB02

Mehanizam delovanja

Infliksimab je himerno humano-mišje monoklonsko antitelo koje se sa velikim afinitetom vezuje kako za solubilne tako i za transmembranske oblike TNF-alfa ali ne za limfotoksin-alfa (TNF-beta).

Farmakodinamski efekti

Infliksimab inhibira funkcionalnu aktivnost TNF-alfa u velikom broju in vitro biotestova. Infliksimab je sprečio oboljenje kod transgenih miševa kod kojih se razvio poliartritis kao posledica konstitutivne ekspresije humanog TNF-alfa, a kada je primenjen nakon početka bolesti, omogućio je zarastanje erodiranih zglobova. In vivo, infliksimab brzo stvara stabilne komplekse sa humanim TNF-alfa, što je proces koji se odvija paralelno sa gubitkom bioaktivnosti TNF-alfa.

Povišene koncentracije TNF-alfa otkrivene su u zglobovima pacijenata sa reumatoidnim artritisom i u korelaciji su sa povećanom aktivnošću bolesti. Kod reumatoidnog artritisa, lečenje infliksimabom smanjilo je infiltraciju inflamatornih ćelija u inflamirane oblasti zgloba kao i ekspresiju molekula koji posreduju u ćelijskoj adheziji, hemoatrakciji i degradaciji tkiva. Nakon lečenja infliksimabom, pacijenti su imali smanjene vrednosti serumskog interleukina 6 (IL-6) i C-reaktivnog proteina (CRP) u odnosu na vrednosti na početku lečenja, dok je kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom ismanjenim vrednostima hemoglobina na početku lečenja došlo do povećanih vrednosti hemoglobina. U odnosu na ćelije nelečenih pacijenata nije uočenoznačajno smanjenje broja ili proliferativnog odgovora limfocita u perifernoj krvi pacijenata koji su primali infliksimab prilikom in vitro mitogene stimulacije. Kod pacijenata sa psorijazom, lečenje infliksimabom dovelo je do smanjenja inflamacije epiderma i normalizacije diferencijacije keratinocita u

22 od 39

psorijatičnim plakovima. Kod psorijatičnog artritisa, kratkoročno lečenje lekom Remicadesmanjilo je broj T-ćelija i krvnih sudova u sinovijalnoj membraniikoži zahvaćenoj psorijazom.

Histološkom analizom uzoraka kolona uzetih biopsijom, koje su urađene pre terapije, i 4 nedelje nakon primene infliksimaba, utvrđeno je značajno smanjenje merljivogTNF-alfa. Takođe, primena infliksimaba kod pacijenata sa Kronovom bolešću je povezana sa značajnim smanjenjem uobičajeno povećanih vrednosti inflamatornog markera u serumu, CRP-a. Kod pacijenata koji su primali infliksimab, ukupan broj perifernih belih krvnih zrnaca je minimalnobio izložen uticaju, iako su primećene promene kod limfocita, monocita i neutrofila koje su dovele do pomeranja ka normalnimvrednostima. Mononuklearne ćelije periferne krvi (engl. Peripheral blood mononuclear cells, PBMC) kod pacijenata koji su primali infliksimab pokazale su nesmanjen proliferativni odgovor na stimulaciju, u poređenju sa pacijentima koji nisu primali lek. Posle lečenja infliksimabom nisu primećene značajne promene u proizvodnji citokina od strane PBMC. Analiza mononuklearnih ćelija u lamini propriji dobijenih biopsijom intestinalne mukoze, pokazala je da je lečenje infliksimabom dovelo do smanjenja broja ćelija sposobnih da eksprimiraju TNF-alfa i interferon- gama. Dodatne histološke analize pružile su dokaze da lečenje infliksimabom smanjuje infiltraciju inflamatornih ćelija u zahvaćene oblasti creva, kao i prisustvo markera inflamacije na tim mestima. Endoskopske analize intestinalne mukoze pružile su dokaze o zaceljenju mukoze kod pacijenata koji su primali infliksimab.

Klinička efikasnost i bezbednost

Reumatoidni artritis kod odraslih

Efikasnost infliksimaba procenjena je u dve multicentrične, randomizovane, dvostruko slepe pivotalne kliničke studije: ATTRACT i ASPIRE. U obe studije istovremena primena ustaljenih doza folne kiseline, oralnih kortikosteroida ( 10 mg/dan) i/ili nesteroidnih antiinflamatornih lekova (NSAIDs) bila je dozvoljena.

Primarni parametri praćenja bili su smanjenje znakova i simptoma prema kriterijumima Američkog reumatološkog društva (engl. American College ofRheumatology, ACR) (ACR20 za ATTRACT, granična vrednost ACR-N za ASPIRE), prevencija strukturnog oštećenja zglobova i poboljšanje funkcionalne sposobnosti. Smanjenje znakova i simptoma bilo je definisano kao poboljšanje od najmanje 20% (ACR20) kako kod osetljivih tako i otečenih zglobova, kao i poboljšanje u 3 od sledećih 5 kriterijuma: (1) opšta procena istraživača, (2) opšta procena pacijenta, (3) funkcionalna mera/mera invaliditeta, (4) vizuelna analogna skala bola i (5) brzina sedimentacije eritrocita ili C-reaktivnog proteina. Za ACR-N su korišćeni isti kriterijumi kao i za ACR20, a rezultat je dobijen preračunavanjem najmanjeg procenta poboljšanja broja otečenih zglobova, broja osetljivih zglobova, i medijana vrednosti preostalih 5 komponenti ACR odgovora. Strukturno oštećenje zgloba (erozije i sužavanje prostora u zglobovima) u rukama i stopalima mereno je promenom, u odnosu na početnu vrednost prema „van der Heijde-modified Sharp“ skali (0-440). Upitnik o zdravstvenoj proceni(engl. Health Assessment Questionnaire, HAQ; skala 0-3) primenjen je za merenje prosečne promene u fizičkoj funkciji pacijenata tokom vremena u odnosu na funkciju na početku ispitivanja.

U placebo-kontrolisanoj studiji ATTRACT vršena je procena odgovora na lečenje posle 30., 54. i 102. nedelje kod 428 pacijenata koji boluju od aktivnog reumatoidnog artritisa uprkos lečenju metotreksatom. Oko 50% pacijenata bili su u funkcionalnoj Klasi III. Pacijenti su primali placebo, 3 mg/kg ili 10 mg/kg infliksimaba u nultoj, 2. i6. nedelji ispitivanja, a zatim u svakih 4 ili 8 nedelja. Svi pacijenti su primali fiksne doze metotreksata (u proseku 15 mg/nedeljno) u toku 6 meseci pre uključenja u studiju i morali su da nastave sa uzimanjem istih doza u toku cele studije.

Rezultati posle 54 nedelje (ACR20, ukupan rezultat na van der Heijde-modified Sharp skali i HAQ) prikazani su u Tabeli3. Veći stepen kliničkog odgovora (ACR50 iACR70) primećen je kod svih infliksimab grupa u 30 i 54. nedelji u poređenju sa grupom koja je samo primala metotreksat.

Smanjenje brzine progresije strukturnog oštećenja zgloba (erozije i sužavanjezglobnog prostora) zapaženo je u svim infliksimab grupama u nedelji 54 (Tabela 3).

Efekti zapaženi u 54. nedelji održavani su se tokom 102 nedelje. Budući da je veći broj pacijenata prekinuo lečenje, nije moguće utvrditi u kojoj meri se razlikuje efekat između grupa koje su primale infliksimab i grupe koja je primala samo metotreksat.

23 od 39

24 od 39

Tabela 3

Dejstvo na ACR20, Strukturalno oštećenje zgloba i fizička funkcija u 54.nedelji, ATTRACT

a kontrolna grupa = Svi pacijenti su imali aktivni RA uprkos lečenju stabilnim dozama metotreksata u periodu od 6 meseci pre početka studije i morali su da ostanu na stabilnim dozama u toku studije. Dozvoljena je bila istovremena upotreba doza oralnih kortikosterioda ( 10 mg/dan) i/ili nesteroidnih antiinflamatornih lekova, a davali su se i suplementi folata.

b sve doze infliksimaba davale su se u kombinaciji sa metotreksatom i folatom, a u nekim slučajevima i sa kortikosteriodima i/ili nesteroidnim antiinflamatornim lekovima.

c p < 0,001, za svaku grupu koja je primala infliksimab u odnosu na kontrolnu grupu d veće vrednosti ukazuju na veće oštećenje zgloba.

e HAQ = Upitnik o zdravstvenoj proceni (engl. Health Assessment Questionnaire); veće vrednosti ukazuju na manji invaliditet.

U okviru ASPIRE studije izvršena je evaluacija odgovora na terapiju posle 54. nedelje kod 1004 pacijenata sa aktivnim reumatoidnim artritisom (medijana otečenih zglobova 19, a osetljivih zglobova 31) u ranoj fazi (trajanje bolesti ≤ 3 godine, medijana 0,6 godina) koji nisu prethodno lečeni metotreksatom. Svi pacijenti su primili metotreksat (doza optimizovana na 20 mg nedeljno do 8. nedelje), iili placebo, ili 3 mg/kg, odnosno 6 mg/kg infliksimaba u nultoj, 2. i 6. nedelji studije, a zatim svakih 8 nedelja. Rezultati posle54. nedelje prikazani su u Tabeli 4.

Nakon 54 nedelja terapije, u obegrupe pacijenata koji su primali infliksimab + metotreksat došlo je do statistički značajnog poboljšanja znakova i simptoma u poređenju sa pacijentima koji su primali samo metotreksat, merenoudelompacijenata koji su postigli ACR20, 50 i 70 odgovore.

U ASPIRE studiji, više od 90% pacijenata imalo je najmanje dva rendgenska snimka koji su mogli da se procene. Smanjenje stepena progresije strukturnog oštećenja primećeno je u 30. i 54. nedelji u grupama pacijenata koji su primali infliksimab + metotreksat, u poređenju sa pacijentima koji su primali samo metotreksat.

Tabela 4

Dejstvo na ACRn, Strukturalno oštećenje zgloba i fizička funkcija u 54. nedelji, ASPIRE

25 od 39

a p < 0,001, za svaku grupu koja je primala infliksimab u odnosu na kontrolnu grupu. b veće vrednosti ukazuju na veće oštećenje zgloba.

c HAQ = Upitnik o zdravstvenoj proceni (engl. Health Assessment Questionnaire); veće vrednosti ukazuju na manji invaliditet.

d p = 0,030 za grupu koja je primala dozu od 3 mg/kg i p< 0,001 za grupu koja je primala dozu od 6 mg/kg u odnosu na placebo + MTX.

Podaci koji podržavaju titraciju doze kod reumatoidnog artritisa dobijeni su iz ATTRACT, ASPIRE i START studija. START studija je bila randomizovana, multicentrična, dvostruko slepa, studija sa tri terapijske grupe paralelnog dizajna koja je isptivala bezbednost. U jednoj terapijskoj grupi studije (grupa 2, n=329), pacijentima sa neadekvatnim odgovorom na lečenje bilo je dozvoljeno postupno povećati dozu sa 3 mg/kg na najviše 9 mg/kg sa povećanjima od 1,5 mg/kg. Kod većine (67%) ovih pacijenata nije bila potrebna titracija doze. Među pacijentima kod kojih je bila potrebna titracija doze, kod njih 80% je postignut klinički odgovor, pri čemu je u većini slučajeva (64%) bilo potrebno samo jednom prilagođavati doze za 1,5 mg/kg.

Kronova bolest kod odraslih

Indukciona terapija kod umerenog do teškog oblikaaktivne Kronove bolesti

Efikasnost terapije pojedinačnom dozom infliksimaba procenjena je kod 108 pacijenata sa aktivnom Kronovom bolešću (Indeks aktivnosti Kronove bolesti, engl. Crohn'sDisease Activity Index, (CDAI) 220 i 400) u randomizovanom, dvostruko slepom, placebo kontrolisanom ispitivanju odgovora na primenjenu dozu. Od tih 108 pacijenata, 27je primalo preporučenu dozu infliksimaba od 5 mg/kg. Svi pacijenti su imali neadekvatan odgovor na prethodnu konvencionalnu terapiju. Bila je dozvoljena istovremena primena konvencionalne terapije u ustaljenoj dozi, koju je nastavilo da prima 92% pacijenata.

Primarni parametar praćenja bio je udeo pacijenata koji su ostvarili klinički odgovor, definisan kao smanjenje CDAI za 70bodova od početnog stanja na osnovu procene nakon 4 nedelje bez povećanja potrebe za primenom lekova koji se daju za Kronovu bolest ili hirurškog lečenja Kronove bolesti. Pacijenti koji su odgovorili na lečenje posle 4 nedelje praćeni su do 12.nedelje. Sekundarni parametri praćenja uključili su udeo pacijenata u kliničkoj remisiji posle 4 nedelje lečenja (CDAI < 150) i održivosti kliničkog odgovora tokom vremena.

Četvrte nedelje posle primene jedne doze, 22/27 (81%) pacijenata koji su primali infliksimab u dozi od

5 mg/kg ostvarili su klinički odgovor, u odnosu na 4/25(16%) pacijenata koji su primali placebo (p < 0.001). Takođe u 4. nedelji, 13/27 (48%) pacijenata koji su primali infliksimab ostvarili su kliničku remisiju bolesti (CDAI < 150), u odnosu na 1/25 (4%) pacijenata koji su primali placebo. Odgovor na lečenje je zabeležen u periodu od 2 nedelje, a najjači je bio u 4. nedelji. Na poslednjem pregledu posle12 nedelja, 13/27(48%) pacijenata koji su primali infliksimab i dalje je pokazivalo klinički odgovor na lečenje.

Terapija održavanja kod umerenog do teškog oblika aktivne Kronove bolesti kod odraslihpacijenata Efikasnost ponovljenih infuzija infliksimaba ispitivana je u jednogodišnjoj kliničkoj studiji (ACCENT I). Ukupno 573 pacijenata sa umerenom do teškom aktivnom Kronovom bolešću (CDAI 220 400) primilo je jednu infuziju infliksimaba od 5 mg/kg u nultoj nedelji. Od 580 uključenih pacijenata 178 (30,7%) je imalo

26 od 39

težak oblik bolesti (CDAI rezultat > 300 uz istovremenu primenu kortikosteroida i/ili imunosupresiva), što je odgovaralo populaciji koja je definisana u indikaciji (videti odeljak 4.1). U 2. nedelji, procenjen je klinički odgovor kod svih pacijenata koji su potom randomizovani u jednu od 3 terapijske grupe: grupu koja je kao terapiju održavanja primala placebo, grupu koja je kao terapiju održavanja primala infuziju u dozi od

5 mg/kg i grupu koja je kao terapiju održavanja primala infuziju u dozi od 10 mg/kg. Pacijenti u sve 3 grupe primali su ponovne infuzije u 2. i 6. nedelji, a zatim svakih 8 nedelja posletoga.

Od 573 randomizovana pacijenta, 335 (58%) je ostvarilo klinički odgovor do 2. nedelje. Ti pacijenti su klasifikovani kao pacijenti sa odgovorom u nedelji 2 i uključeni su u primarnu analizu (videti Tabelu 5). Među pacijentima koji su klasifikovani kao pacijenti koji nisu reagovali na terapiju u 2. nedelji, 32% (26/81) u grupi koja je primala placebo terapiju održavanja i 42% (68/163) u infliksimab grupi ostvarilo je klinički odgovor do 6. nedelje. Nakon toga, nije bilo razlike između grupa u broju onih pacijenata kod kojih se pojavio zakasneli odgovor.

Ko-primarni parametri praćenja bili su udeo pacijenata u kliničkoj remisiji (CDAI < 150) u 30. nedelji i vreme do gubitka odgovora do 54. nedelje. Postepeno smanjenjedoze kortikosteroida bilo je dopušteno posle 6.nedelje.

Tabela 5

Dejstvo naterapijskiodgovor i stopu remisije, podaci iz ACCENT I studije (pacijenti koji su ostvarili reakciju u 2. nedelji)

a Smanjenje CDAI 25% i 70 bodova.

b CDAI < 150 u 30. i u 54. nedelji, bez primanja kortikosteroida 3 meseca pre 54. nedelje kod pacijenata koji su primali kortikosteroide na početku studije.

Počevši od 14. nedelje, pacijentima kod kojihje postignut terapijski odogovor, ali kod kojih se kliničko poboljšanje kasnije izgubilo, dozvoljenoje da pređu na dozu infliksimaba koja je bila za 5 mg/kg veća od

27 od 39

doze koju su primali posle randomizacije. Osamdeset devet procenata (50/56) pacijenata kod kojihse klinički odgovor na terapiju održavanja infliksimabom u dozi od 5 mg/kg izgubio posle14. nedelje, odgovoriloje na lečenje infliksimabomu doziod10 mg/kg.

Uodnosu na grupu koja jeprimala placebo kao terapiju održavanja, u grupama kojesu primaleinfliksimab kaoterapiju održavanja, u30. i54. nedeljiispitivanja je zabeleženopoboljšanjeu kvalitetu života, smanjenje hospitalizacija zbogbolesti, kaoismanjena primena kortikosteroida.

Infliksimab sa ili bez AZA procenjen je u randomizovanoj, dvostruko slepoj studiji sa aktivnim komparatorom (SONIC) kod 508 odraslih pacijenata sa umerenom do teškom Kronovom bolešću

(CDAI 220 450) koji pre početka studije nisu primali biološku terapiju nitiimunosupresive i kod kojih je ova bolest u proseku trajala 2,3 godine. Na početku studije, 27,4% pacijenata su primali sistemske kortikosteriode, 14,2% pacijenata su primali budesonid, a 54,3% pacijenata su primali 5-ASA jedinjenja. Pacijenti su bili randomizovani u grupu koja je primala AZA monoterapiju, grupu koja je primala infliksimab monoterapiju, ili u grupu koja je primala kombinovanu terapiju infliksimab + AZA. Infliksimab je primenjen u dozi od 5 mg/kg u 0., 2. i 6. nedelji, a zatim svakih 8 nedelja. AZA se primenjivao u dozi od 2,5 mg/kg dnevno.

Primarni parametar praćenja studije bila je klinička remisija bez kortikosteroida u 26. nedelji, što je značilo da pacijent u kliničkoj remisiji (CDAI < 150) najmanje 3 nedelje, nije uzimao sistemske kortikosteriode (prednizon ili ekvivalentan lek) ili budesonid u dozi od > 6 mg/dan. Za rezultate videti Tabelu 6. Udeo pacijenata sa zaceljenjem mukoze u 26. nedelji bio je značajno veći u grupi koja je primala kombinaciju infliksimab + AZA (43,9%, p<0,001) i grupi koja je primala infliksimab monoterapiju (30,1%, p=0,023) u poređenju sa grupom koja je primala AZA monoterapiju (16,5%).

Tabela 6

Udeo pacijenata kod kojihje ostvarena klinička remisijabez kortikosteroida u 26.nedelji, SONIC

* P-vrednosti se odnose na poređenje svake grupe koja je primala infliksimab sa grupom koja je primala AZA monoterapiju.

Slični trendovi u ostvarenju kliničke remisije bez kortikosteroida primećeni su u 50. nedelji. Štaviše, u infliksimab grupi zabeleženo je poboljšanje kvaliteta života, mereno pomoću upitnika IBDQ.

Indukciona terapija kod fistulizirajuće aktivne Kronove bolesti

Efikasnost leka je procenjena u randomizovanoj, dvostruko slepoj, placebo kontrolisanoj studiji sprovedenoj kod 94 pacijenta sa fistulizirajućom Kronovom bolešću, koji su imali fistule u periodu od najmanje 3 meseca. Trideset jedan od ovih pacijenata je primao infliksimab u dozi od 5 mg/kg. Oko 93% pacijenata su prethodno primali antibiotike ili imunosupresivnu terapiju.

Istovremena upotreba stabilnih doza konvencionalnih lekova je bila dozvoljena, i 83% pacijenata nastavilo je da prima najmanje jedan od tih lekova. Pacijenti su primali po tri doze ili placeba ili infliksimaba u nedelji0, 2 i6. Pacijenti su praćeni do 26. nedelje. Primarni parametar praćenja bio je udeo pacijenata kod kojih je ostvarenklinički odgovor, a kojije definisan kao 50%-tnosmanjenje početnog broja fistula kojesu se drenirale na lak pritisak u najmanje dve uzastopne kontrole (sa razmakom od 4 nedelje), bez povećanja doze lekova za Kronovu bolest ili hirurškog lečenja Kronovebolesti.

Kod 68% (21/31) pacijenata koji su primali infliksimab u dozama od 5 mg/kg ostvaren je klinički odgovor u odnosu na 26% (8/31) pacijenata koji su primali placebo (p = 0,002). Medijana vremena do pojave kliničkog

28 od 39

odgovora kod pacijenata koji su primali infliksimab iznosila je 2 nedelje. Medijana trajanja odgovora bila je 12 nedelja. Pored toga, zatvaranje svih fistula ostvareno je kod 55% pacijenata koji su primali infliksimab u poređenju sa 13% pacijenata koji su primali placebo (p = 0,001).

Terapija održavanja kod fistulizirajuće aktivne Kronove bolesti

Efikasnost ponovljenih infuzija infliksimaba kod pacijenata sa fistulizirajućom Kronovom bolešću ispitivana je u jednogodišnjoj kliničkoj studiji (ACCENT II). Ukupno 306 pacijenata primilo je 3 doze infliksimaba od po 5 mg/kg u 0, 2 i 6. nedelji. Na početku, 87% pacijenata imalo je perianalne fistule, 14% je imalo abdominalne fistule, 9% je imalo rektovaginalne fistule. Medijana CDAI skora bila je 180. U 14. nedelji, procenjen je klinički odgovor 282 pacijenta koji su randomizovani da do 46. nedelje primaju ili placebo ili dozu od 5 mg/kg infliksimaba svakih 8 nedelja.

Kod pacijenata kod kojih je došlo do odgovora u 14. nedelji (195/282) analiziran je primarni parametar praćenja, koji je definisan kao vreme od randomizacije do gubitka odgovora (videti Tabelu 7). Postepeno smanjenje doze kortikosteroida bilo je dozvoljeno posle 6. nedelje.

Tabela 7

Uticaj na stepen odgovora, podaci iz studije ACCENT II (Pacijenti kod kojihje postignut odgovor u 14. nedelji)

a Smanjenje početnog broja fistula iz kojih se cedi sadržaj za 50% tokom perioda od4 nedelje. b Odsustvo bilo kojih fistula iz kojih se cedi sadržaj.

Počevši od 22. nedelje, pacijenti koji su inicijalno odgovorili na terapiju, ali kod kojih se klinički odgovor kasnije izgubio, mogli su da pređu na aktivno ponovno lečenje svakih 8 nedelja, dozom infliksimaba koja je bila za 5 mg/kg veća od one koju su primali poslerandomizacije. Među pacijentima kojisu prvoprimali infliksimab u dozi od5 mg/kg, a zatimseposle22. nedeljeprebacilina drugu dozu zbogprestanka efekta terapije na fistule, njih57% (12/21) jereagovalona ponovnu primenu infliksimaba u doziod10 mg/kg svakih8 nedelja.

Nije bilo značajne razlike između placeba i infliksimaba ako se uzmu u obzir udeo pacijenata kod kojih su fistule ostale zatvorene do 54. nedelje, simptomi kao što su proktalgija, apscesi i infekcije mokraćnih puteva, ilibroj novonastalih fistula tokom lečenja.

Terapija održavanja infliksimabom svakih 8 nedelja značajno je smanjila broj hospitalizacije i hirurških intervencijaa vezanih za bolest u poređenju sa placebom. Štaviše, primećeno je smanjenje upotrebe kortikosteroida i poboljšanje kvaliteta života.

Ulcerozni kolitis kod odraslihpacijenata

Bezbednost i efikasnost leka Remicade procenjeni su u dve (ACT 1 i ACT 2) randomizovane, dvostruko slepe, placebo-kontrolisane kliničke studije kod odraslih pacijenata sa umerenim do teškim aktivnim ulceroznim kolitisom (Mayo skor od 6 do 12; pod-rezultat endoskopije 2) koji su imali neadekvatan

29 od 39

odgovor na konvencionalnu terapiju [oralne kortikosteriode, aminosalicilate i/ili imunomodulatore (6-MP, AZA)]. Istovremena upotreba ustaljenih doza oralnih aminosalicilata, kortikosterioda, i/ili imunomodulatora bila je dozvoljena. U obe studije, pacijenti su randomizovani tako da su primali ili placebo, ili 5 mg/kg leka Remicade, ili 10 mg/kg leka Remicade i to u 0, 2, 6, 14 i 22. nedelji, i u ACT 1 studiji i još u 30, 38. i 46. nedelji Postepeno smanjenje kortikosteroida dozvoljeno je nakon 8. nedelje.

Tabela8

Dejstva na kliničkiodgovor, kliničku remisiju i zaceljenje mukoze u 8 i 30. nedelji Kombinovani podaci iz ACT 1 i 2.

a: p < 0,001, za svaku infliksimab terapijsku grupu u poređenju sa placebom.

Efikasnost leka Remicade do 54. nedelje procenjena je u okviru studije ACT 1.

U 54. nedelji, 44,9% pacijenata iz grupe koja je primala kombinovanu infliksimab terapiju imalo je klinički odgovor u poređenju sa 19,8% pacijenata iz placebo grupe (p<0,001). Kod pacijenata iz kombinovane infliksimab grupeu 54. nedeljizabeleženje većiprocenat pacijenata ukliničkojremisiji negou grupikoja je primala placebo(34,6% naspram16,5%, p < 0,001), kaoivećiprocenat pacijenata kod kojihje došlo do zaceljenja mukoze(46,1% lečenihinfliksimabomnaspram18,2% pacijenata kojisu primaliplacebo, p < 0,001). Udelipacijenata sa održivim terapijskim odgovorom i održivom remisijom u 54. nedelji bili su veći u kombinovanoj infliksimab grupi nego u placebo grupi (37,9% u odnosu na 14,0%, p<0,001; i 20,2% u odnosu na 6,6%, p<0,001).

Veći udeo pacijenata iz kombinovane infliksimab grupe mogao je da prekine upotrebu kortikosterioda pri čemu je ostao u kliničkoj remisiji u poređenju sa placebo grupom kako u 30. nedelji (22,3% u odnosu na 7,2%, p < 0,001, podaci dobijeni iz ACT 1 iACT 2), tako i u 54. nedelji (21,0% u odnosu na 8,9%, p=0,022, ACT1 podaci).

Objedinjeni podaci iz ACT 1 i ACT 2 studija i njihovih produžetaka, analizirani od početnog stanja do kraja 54. nedelje, pokazali su da je pri terapiji infliksimabom smanjen broj hospitalizacija i hiruških intervencija vezanih za ulcerozni kolitis. Broj hospitalizacija vezanih za ulcerozni kolitis bio je znatno manji u terapijskoj grupi koja je primala infliksimab u dozi od 5 mg/kg odnosno 10 mg/kg u odnosu na grupu koja je primala placebo (prosečan broj hospitalizacija na 100 pacijent-godina: 21 odnosno 19 u odnosu na 40 u placebo grupi; p=0,019 i p=0.007, respektivno). Broj hiruških intervencija vezanih za ulcerozni kolitis takođe je bio manji u grupama koje su primale infliksimab od 5 mg/kg odnosno 10 mg/kg u odnosu na grupu koja je primala placebo (prosečan broj hiruških intervencija na 100 pacijent-godina: 22 odnosno 19 u odnosu na 34; p=0,145 odnosnop=0,022).

30 od 39

Udeo ispitanika kod kojih je urađena kolektomija u bilo kom trenutku u periodu od 54 nedelje posle prve infuzije ispitivanog leka, prikupljen je i grupisan sa podacima iz ACT 1 i ACT 2 studija i njihovih produžetaka. Manji broj ispitanika je bio podvrgnut kolektomiji u grupi koja je primala infliksimab od 5 mg/kg (28/242 ili 11,6% [N.S.]) i grupi koja je primala infliksimab od 10 mg/kg (18/242 ili 7,4% [p=0,011]) nego u placebo grupi (36/244; 14,8%).

Smanjenje broja slučajeva kolektomije takođe je ispitano u jednoj drugoj randomizovanoj, dvostruko slepoj studiji (C0168Y06) sprovedenoj kod hospitalizovanih pacijenata (n= 45) sa umerenim do teškim aktivnim ulceroznim kolitisom koji nisu reagovali na intravenski primenjene kortikosteriode i koji su stoga bili pod većim rizikom od kolektomije. Značajno manji broj kolektomija se javio u roku od 3 meseca nakon infuzije u okviru studije kod pacijenata koji su primili jednu dozu infliksimaba od 5 mg/kg u poređenju sa pacijentima koji su primili placebo (29,2% naspram66,7% respektivno, p=0,017).

U ACT 1 i ACT 2, infliksimab je poboljšao kvalitet života, što je potvrđeno statistički značajnim poboljšanjem, kako na osnovu IBDQ – upitnika vezanim za konkretnu bolest, tako i na osnovu SF-36 –opšteg kratkog upitnika od 36 stavki.

Ankilozirajući spondilitis kod odraslih

Efikasnost i bezbednost infliksimaba procenjeni su u dve multicentrične, dvostruko slepe, placebo kontrolisane studije kod pacijenata sa aktivnim ankilozirajućim spondilitisom (vrednost Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index [BASDAI] ≥4 i bol u kičmi ≥4 na skali od 1-10).

U prvoj studiji (P01522), sa tromesečnom dvostruko slepom fazom, 70 pacijenata primalo je ili infliksimab od 5 mg/kg ili placebo u 0., 2., 6. nedelji (35 pacijenata u svakoj grupi). U 12. nedelji placebo pacijenti su prebačeni na infliksimab u dozi od 5 mg/kg svakih 6 nedelja do 54. nedelje. Nakon prve godine studije, 53 pacijenata nastavilo je da učestvuje u produžetku studije otvorenog tipa do 102. nedelje.

U drugoj kliničkoj studiji (ASSERT), 279 pacijenata je randomizovano u grupe koje su primale ili placebo (Grupa 1, n=78) ili 5 mg/kg infliksimab (Grupa 2, n=201) u 0., 2., i 6, nedelji, a zatim svakih 6 nedelja do 24. nedelje. Nakon toga, svi ispitanici su nastavili da primaju infliksimab svakih 6 nedelja do nedelje 96. Grupa 1 primala je 5 mg/kg infliksimaba. U grupi 2, počev od infuzije u 36. nedelji, pacijenti koji su imali BASDAI ≥ 3 u dva uzastopna pregleda, primali su 7,5 mg/kg infliksimaba svakih 6 nedelja do 96. nedelje.

U ASSERT studiji, primećeno je poboljšanje znakova i simptoma već u 2. nedelji. U 24. nedelji broj pacijenata kod kojih se pojavio ASAS 20 odgovor bio je 15/78 (19%) u placebo grupi, i 123/201 (61%) u 5 mg/kg infliksimab grupi (p<0,001). U drugoj grupi je 95 ispitanika nastavilo da prima 5 mg/kg svakih 6 nedelja. U 102. nedelji, bilo je 80 ispitanika koji su dalje primali infliksimab terapiju i među njima 71 (89%) su imali ASAS 20 klinički odgovor.

U P01522, takođe je primećeno poboljšanje znakova i simptoma već u 2. nedelji. U 12. nedelji, broj pacijenata koji su imali BASDAI 50 odgovor bio je 3/35 (9%) u placebo grupi, i 20/35 (57%) u 5 mg/kg grupi (p<0,01). 53 ispitanika su nastavili da primaju 5 mg/kg svakih 6 nedelja. U 102. nedelji, bilo je 49 ispitanika koji su dalje primali infliksimab terapiju, od kojih su 30 (61%) su imali BASDAI 50 odgovor.

U obe studije takođe je došlo do značajnog poboljšanja fizičke funkcije i kvaliteta života mereno na osnovu BASFI i SF-36 skale fizičkih komponenti.

Psorijazni artritis kod odraslih

Efikasnost i bezbednost su procenjeni u dve multicentrične, dvostruko slepe, placebo kontrolisane studije sprovedene kodpacijenata sa aktivnim psorijaznim artritisom.

U prvoj kliničkoj studiji (IMPACT), efikasnost i bezbednost infliksimaba ispitivani su kod 104 pacijenta sa aktivnim poliartikularnim psorijaznim artritisom. U toku dvostruko slepe faze koja je trajala 16 nedelja, pacijenti su primali ili 5 mg/kg infliksimaba ili placebo u 0, 2, 6. i 14. nedelji (52 pacijenta u svakoj grupi). Počev od 16. nedelje, placebo pacijenti su prebačeni na infliksimab i svi pacijenti su nakon toga primali

31 od 39

5 mg/kg infliksimaba svakih 8 nedelja do 46. nedelje. Nakon prve godine ove studije, 78 pacijenata nastavilo je da učestvuje u produžetku studije otvorenog tipa do 98. nedelje.

U drugoj kliničkoj studiji (IMPACT 2), efikasnost i bezbednost infliksimaba ispitivani su kod200 pacijenata sa aktivnim psorijaznim artritisom (≥ 5 oteklih zglobova i ≥ 5 osetljivih zglobova). Četrdeset šest odsto pacijenata nastavilo je da prima stabilne doze metotreksata (≤25 mg/nedelja). U toku dvostruko-slepe faze koja je trajala 24 nedelje, pacijenti su primali ili 5 mg/kg infliksimaba ili placebo u 0, 2, 6, 14. i 22. nedelji (100 pacijenata u svakoj grupi). U 16. nedelji, 47 placebo pacijenata sa < 10% poboljšanja u odnosu na početno stanje u grupama sa oteklim zglobovima i osetljivim zglobovima prebačeni su na indukcionu terapiju infliksimabom (rani prelazak). U 24. nedelji, svi placebo pacijenti prebačeni su na indukcionu terapiju infliksimabom. Doziranje je nastavljeno za sve pacijente do 46. nedelje.

Ključni rezultati efikasnosti studija IMPACT i IMPACT 2 prikazani su u Tabeli 9 ispod:

Tabela 9

Dejstvo na ACR i PASI u studijama IMPACT i IMPACT 2

* ITT-analiza gde su pacijenti sa nedostajućim podacima klasifikovani kao pacijenti kod kojih se nije postignut odgovor.

a Podaci za 98. nedelju iz studije IMPACT uključuju kombinovane placebo pacijente koji su prešli na aktivni lek i infliksimab pacijente koji su ušli u produžetak studije otvorenog tipa.

b Na osnovu pacijenata sa PASI ≥ 2,5 na početku studije IMPACT, i pacijenata sa ≥ 3% BSA kože zahvaćene psorijazom na početku studije IMPACT 2.

** PASI 75 reakcija u IMPACT nije uključena zbog malogN; p < 0,001 za infliksimab u odnosu na placebo u 24. nedelji u IMPACT 2studiji.

U studijama IMPACT i IMPACT 2, klinički odgovor primećen je već u 2. nedelji i održavan je do 98. odnosno do 54. nedelje u studiji IMPACT 2. Efikasnost je pokazana sa ili bez istovremene upotrebe metotreksata. Smanjenje u parametrima periferne aktivnosti koja je karakteristična za psorijatični artritis (kao što je broj otečenih zglobova, broj bolnih/osetljivih zglobova, daktilitis i prisustvo entezopatije) primećeno je kod pacijenata koji su primali infliksimab.

Promene uočene rendgenskim snimanjem su procenjene u studiji IMPACT 2. Rendgenski snimci šaka i stopala načinjeni su na početku studije, u 24. i 54. nedelji. Terapija infliksimabomsmanjila je brzinu razvoja perifernog oštećenja zglobova u poređenju sa placebo terapijom kao primarni parametar praćenja u 24.

32 od 39

nedelji, mereno na osnovu promene od početnog stanja u ukupnom rezultatu modifikovane vdH-S skale (prosečni rezultat ± SD bio je 0,82 ± 2,62 u placebo grupi u poređenju sa -0,70 ± 2,53 u infliksimab grupi; p< 0,001). U infliksimab grupi, prosečna promena ukupnog rezultata modifikovane vdH-S skale ostala je ispod 0 u 54. nedelji.

Kod pacijenata koji su primali infliksimab došlo je do značajnog poboljšanja fizičke funkcije procenjeno na osnovu HAQ. Takođe je došlo do značajnog poboljšanja kvaliteta života vezanog za zdravlje, mereno na osnovu rezultata pregleda fizičkih i mentalnih komponenti u SF-36 uIMPACT 2.

Psorijaza kod odraslih

Efikasnost infliksimaba ispitivana je u dve multicentrične, randomizovane, dvostruko slepe studije: SPIRIT i EXPRESS. Pacijenti u obe studije imali su plak psorijazu (zahvaćenost površinetela, engl. Body Surface Area [BSA] ≥ 10% i indeks proširenosti i težine psorijaze, engl. Psoriasis Area and Severity Index [PASI] ≥ 12). Primarni parametar praćenja u obe studije bio je udeo pacijenata kod kojih se postiglo poboljšanje vrednosti PASI za ≥ 75% u 10. nedelji u odnosu na početno stanje.

U okviru SPIRIT studije procenjivana je efikasnost indukcione terapije infliksimabom kod 249 pacijenata sa plak psorijazom koji su prethodno primali PUVA ili sistemsku terapiju. Pacijenti su primali ili 3 ili 5 mg/kg infliksimaba ili placebo infuzije u 0, 2. i 6. nedelji. Pacijenti kojisu prema opštojprocenilekara (engl. Physician Global Assessment, PGA) imali≥ 3 boda, zadovoljilisu kriterijume da još jednomprime istu infuziju u 26. nedelji.

U okviru SPIRIT studije, udeo pacijenata koji su ostvarili PASI 75 u 10. nedelji bio je 71,7% u 3 mg/kg infliksimab grupi, 87,9% u 5 mg/kg infliksimab grupi, i 5,9% u placebo grupi (p < 0,001). Do 26. nedelje, dvadeset nedelja nakon poslednje indukcione doze, 30% pacijenata u 5 mg/kg grupi i 13,8% pacijenata u 3 mg/kg grupi bili su pacijenti koji su ostvarili reakciju PASI 75. Između 6 i 26 nedelje, simptomi psorijaze postepeno su se vratili u medijanu vremena recidiva bolesti od > 20 nedelja. Nije primećeno ponovno javljanje simptoma.

U okviru EXPRESS studije procenjivana je efikasnost indukcione terapije i terapije održavanja infliksimabom kod 378 pacijenata sa plak psorijazom. Pacijenti su primali 5 mg/kg infliksimaba ili placebo infuzije u 0, 2. i 6. nedelji, a nakon toga terapiju održavanja svakih 8 nedelja do 22. nedelje u placebo grupi i do 46. nedelje u infliksimab grupi. U 24. nedelji, placebo grupa prebačena je na indukcionu terapiju infliksimabom (5 mg/kg) a zatim na terapiju održavanja infliksimabom (5 mg/kg). Psorijaza noktiju procenjena je primenom indeksa težine psorijaze noktiju (engl. Nail Psoriasis Severity Index, NAPSI). Pre toga, 71,4% pacijenata je primilo terapiju PUVA, metotreksat, ciklosporin ili acitretin, premda nisu svi nužno bili rezistentni na terapiju. Ključni rezultati prikazani su u Tabeli 10. Kod ispitanika koji su primali infliksimab, značajniPASI 50 odgovoribilisu očiglednipri prvoj poseti lekaru (2. nedelja), a PASI 75 odgovori pri drugoj poseti lekaru (6. nedelja). Efikasnost je bila slična u podgrupi pacijenata koji su prethodno bili izloženi sistemskim terapijama, u poređenju sa ukupnom populacijom studije.

33 od 39

Tabela10

Pregled PASI odgovora, PGA odgovorai udeo pacijenata sa oporavkom svih noktiju u 10, 24. i 50. nedelji u EXPRESSstudiji

a p < 0,001, za svaku grupu koja je primala infliksimab terapiju u odnosu na kontrolnu grupu. b n = 292.

c Analiza je bila zasnovana na ispitanicima koji su na početku imali psorijazu noktiju (81,8% pacijenata). Prosečne NAPSI vrednosti na početku bile su 4,6 u infliksimab grupi i 4,3 u placebo grupi.

Do značajnih poboljšanja u odnosu na početno stanje došlo je u rezultatima DLQI (p < 0,001) i fizičkih i mentalnih komponenti upitnika SF-36 (p < 0,001 poređenje za svaku komponentu).

Pedijatrijska populacija

Kronova bolest kod dece (6 do17 godina)

U okviru REACH studije, 112 pacijenata (6 do 17 godina, medijana 13,0 godina) sa umerenom do teškom Kronovom bolešću (medijana pedijatrijskog CDAI bila je 40) i sa neadekvatnim odgovorom na

34 od 39

konvencionalne terapije trebalo je da primi 5 mg/kg infliksimaba u 0, 2. i 6. nedelji. Svi pacijenti su morali da primaju stabilne doze 6-MP, AZA ili MTX (35% je takođe primalo kortikosteroide na početku terapije). Pacijentiza koje je istraživač procenio da su postigli klinički odgovor u 10. nedelji, randomizovani su u dve grupe. Jedna grupa jekaoterapiju održavanja primala dozu od5 mg/kg infliksimaba svakih8 nedelja, a druga svakih12 nedelja. Ukoliko je u toku terapije održavanja došlo do gubitka odgovora, bio je dozvoljen prelazak na veću dozu (10 mg/kg) i/ili kraći interval između doza (8 nedelja). Trideset dva (32) pedijatrijska pacijenta, za koje je bilo moguće izvršiti evaluaciju, je prešlo u tu grupu (9 ispitanika u grupikoja jeprimala terapiju održavanja svakih8 nedelja i23 ispitanika u grupikoja ju jeprimala svakih12 nedelja). Dvadeset četvoro od tih pacijenata (75,0%) ponovo je ostvarilo kliničku reakciju posleprelaska.

Udeoispitanika koji su postiglikliničkI odgovor u 10. nedelji bio je 88,4% (99/112). Udeo ispitanika koji su ostvarili kliničku remisiju u 10. nedelji bio je 58,9% (66/112).

U 30. nedelji, udeoispitanika u kliničkoj remisiji bio je veći u grupikoja jeterapiju održavanja primala svakih8 nedelja (59,6%, 31/52) negou grupikoja jeterapiju održavanja primala svakih12 nedelja (35,3%, 18/51; p = 0,013). U54. nedeljisu navedeniprocentiiznosili55,8% (29/52) u grupikoja jeterapiju održavanja primala svakih8 nedelja, odnosno23,5% (12/51) u grupikoja ju jeprimala svakih12 nedelja (p < 0,001).

Podaci o fistulama dobijeni su iz PCDAI rezultata. Između 22 ispitanika u obegrupe(primena terapije održavanja svakih8 nedelja I svakih12 nedelja) kojisu imalifistule na početku ispitivanja, fistulesu bile potpunozatvorene kodnjih63,6% (14/22) u 10. nedelji, kod59,1% (13/22) u 30. nedelji, ikod68,2% (15/22) pacijenata u 54. nedelji.

Pored toga, primećena su statistički i klinički značajna poboljšanja u kvalitetu života i telesnoj visini, kao i značajno smanjenje upotrebe kortikosteroida u odnosu na početak studije.

Ulcerozni koltitis kod dece (6 do 17 godina)

Bezbednost i efikasnost primene infliksimaba procenjivane su u multicentričnoj, randomizovanoj, otvorenoj kliničkoj studiji sa paralelnim grupama (C0168T72) koja je sprovedena kod 60 pedijatrijskih pacijenata uzrasta 6 do 17 godina (prosečan uzrast 14,5 godina) sa umerenim do teškim oblikom aktivnog ulceroznog kolitisa (Mayo skor od 6 do 12; pod-rezultat endoskopije ≥ 2) i sa neadekvatnim odgovorom na konvencionalnu terapiju. Na početku studije 53% pacijenata je primalo terapiju imunomodulatorima (6-MP, AZA i/ili MTX) i 62% pacijenata je primalo kortikosteroide. Prekid terapije imunomodulatorima i postupno smanjivanje doze kortikosteroida su dozvoljeni nakon 0 nedelje.

Svi pacijenti su primili indukcioni režim od 5 mg/kg infliksimaba u 0, 2. i 6. nedelji. Pacijenti koji nisu odreagovali na infliksimab u 8. nedelji (n=15) nisu dalje primali lek i kod njih je nastavljeno bezbednosno praćenje. U 8. nedelji 45 pacijenata je randomizovano i primili su 5 mg/kg infliksimaba kao terapiju održavanja na svakih 8, odnosno 12 nedelja.

Udeopacijenata koji su pokazali klinički odgovor u 8. nedelji je bio 73,3% (44/60). Klinički odgovor u 8. nedelji je bio sličan između pacijenata sa ili bez istovremene terapije imunomodulatorima na početku studije. U 8. nedelji je 33,3% pacijenata (17/51) bilo u kliničkoj remisiji, mereno skorom indeksa aktivnosti pedijatrijskog ulceroznog kolitisa (engl. Paediatric Ulcerative Colitis Activity Index, PUCAI).

U 54. nedelji, udeo pacijenata koji su postigli kliničku remisiju bio je 38% (8/21) mereno PUCAI skorom u grupi koja prima terapiju održavanja na svakih 8 nedelja, i 18% (4/22) u grupi koja prima terapiju održavanja na svakih 12 nedelja. Kod pacijenata koji su primali kortikosteroide na početku studije, udeo onih koji su postigli kliničku remisiju i koji više ne primaju kortikosteroide u 54. nedelji bio je 38,5% (5/13) u grupi koja je primala terapiju održavanja na svakih 8 nedelja, i 0% (0/13) u grupi koja je primala terapiju održavanja na svakih 12 nedelja.

U ovoj studiji je bilo više pacijenata u grupi uzrasta 12 do 17 godina nego u grupi uzrasta 6 do 11 godina (45/60 naspram 15/60). Iako je broj pacijenata u svakoj podgrupi bio suviše mali da bi se doneo konačan zaključak u vezi uticaja uzrasta, udeo pacijenata kod kojih je došlo do povećanja doze ili kod kojih je prekinuta terapija zbog neadekvatne efikasnosti je bio veći u grupi mlađeg, nego u grupi starijeg uzrasta.

Ostale pedijatrijske indikacije

35 od 39

Evropska agencija za lekove odložila je obavezu da se podnose rezultati studija sa lekom Remicade kod svih pod-grupa pedijatrijske populacije za reumatoidni artritis, juvenilni idiopatski artritis, psorijatični artritis, ankilozirajući spondilitis, psorijazu i Kronovu bolest (videti odeljak 4.2 za informacije o pedijatrijskoj upotrebi).

Jednokratne intravenske infuzije u dozi od 1, 3, 5, 10 ili 20 mg/kg infliksimaba dovele su do proporcionalnih povećanja maksimalne koncentracije u serumu (Cmax) i površine ispod krive koncentracija-vreme (PIK). Volumen distribucije u stanju dinamičke ravnoteže (medijana Vd od 3,0 do 4,1 litara) nije zavisila od veličine primenjene doze i ukazuje na to da se infliksimab prevashodno distribuira vaskularno. Nije primećena zavisnost farmakokinetike od vremena. Putevi eliminacije infliksimaba nisu opisani. Neizmenjen infliksimab nije pronađen u urinu. Nisu primećene veće razlike u eliminaciji ili volumenu distribucije koje su vezane za starosnu dob ili telesnu masu kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom. Farmakokinetika infliksimaba kod starijih pacijenata nije istraživana. Nisu sprovedenestudije kodpacijenata sa oboljenjem jetre ili bubrega.

Kod pojedinačnih doza od 3, 5, ili 10 mg/kg, medijane Cmax vrednosti bile su 77, 118 i 277 mikrograma/mL, redom. Medijana terminalnog poluvremena eliminacije pri ovim dozama bila je u opsegu od 8 do 9,5 dana. Kod većine pacijenata, infliksimab se mogao naći u serumu najmanje 8 nedelja nakon preporučene jednokratne doze od 5 mg/kg kod pacijenata sa Kronovom bolešću i doze održavanja od 3 mg/kg svakih 8 nedelja kod pacijenata sa reumatoidnimartritisom.

Ponovljena primena infliksimaba (5 mg/kg u 0, 2. i 6. nedelji kod fistulizirajuće Kronove bolesti, 3 ili 10 mg/kg svakih 4 ili 8 nedelja kod reumatoidnog artritisa) dovela je do izvesne akumulacije infliksimaba u serumu posle druge doze. Nije primećena dalja klinički značajna akumulacija leka. Kod većine pacijenata sa fistulizirajućom Kronovom bolešću, infliksimab je pronađen u serumu tokom 12 nedelja (opseg 4-28 nedelja) posle primeneterapije.

Pedijatrijska populacija

Populaciona farmakokinetička analiza zasnovana na podacima dobijenim od pacijenata sa ulceroznim kolitisom (N=60), Kronovom bolešću (N=112), juvenilnim reumatoidnim artritisom (N=117) i Kavasakijevom bolešću (N=16) sa sveukupnim opsegom uzrasta od 2 meseca do 17 godina, ukazala je da je izloženost infliksimabu nelinearno zavisna od telesne mase. Nakon primene 5 mg/kg infliksimaba svakih 8 nedelja, predviđena medijana izloženosti infliksimaba u stanju ravnoteže (površina ispod krive koncentracija-vreme u stanju ravnoteže - PIKSS) kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta 6 do 17 godina je bila približno za 20% manja od predviđene medijane izloženosti infliksimaba u stanju ravnoteže kod odraslih pacijenata.Za medijanu PIKSS kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 2 godine do manje od 6 godina, predviđena je vrednost za oko 40% manja nego kod odraslih pacijenata, iako je broj pacijenata koji podržava ovu procenu ograničen.

Infliksimab nema unakrsnu reaktivnost sa TNF-alfa drugih vrsta osim sa TNF-alfa ljudi i šimpanzi. Iz tog razloga, konvencionalni pretklinički podaci o bezbednosti infliksimaba su ograničeni. U studiji o razvojnoj toksičnosti koja je sprovedena na miševima primenom analognog antitela koje selektivno inhibira funkcionalnu aktivnost TNF-alfa kod miša, nije bilo znakova toksičnosti kod majke, embriotoksičnosti ili teratogenosti. U ispitivanju plodnosti i opšte reproduktivne funkcije, broj skotnih miševa bio je smanjen posle primene istog analognog antitela. Nepoznato je da li je taj nalaz rezultat dejstva na mužjake i/ili ženke. U šestomesečnoj studiji toksičnosti ponovljene doze, primenom istog analognog antitela protiv TNF-alfa, kod miša, primećene su kristalne naslage na kapsuli sočiva kod nekih od mužjaka koji su primali terapiju. Nisu vršeni posebni oftalmološki pregledi pacijenata da bi se istražio značaj ovog nalaza kod ljudi.

Nisu vršene dugoročne studije da bi se procenio kancerogeni potencijal infliksimaba. U studijama na miševima sa deficitom TNF-alfa kod kojih su primenjivani poznati tumor inicijatori i/ili promoteri, nije pokazanopovećanje tumora uz primenu poznatih inicijatora i/ili promotera tumora.

36 od 39

Saharoza; Polisorbat 80;

Natrijum-dihidrogenfosfat, monohidrat; Dinatrijum-fosfat, dihidrat.

Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lekse ne sme mešati sa drugim lekovima.

Pre rekonstitucije:

3 godinena temperaturi od 2°C do 8°C.

Lek Remicade se može čuvati na temperaturi maksimalno do 25°C jednokratno, u periodu do 6 meseci, ali da se ne prekorači originalni rok upotrebe. Novi rok upotrebe mora biti naznačen na kartonskoj kutiji. Lek Remicade se ne sme vraćati u frižider ako je čuvan van frižidera.

Nakon rekonstitucijei razblaživanja:

Razblaženi rastvor u fizičko-hemijskom pogledu je stabilan do 28 dana na temperaturi od 2°C do 8°C i tokom dodatnih 24 sata na 25 °C, nakon vađenja iz frižidera. Sa mikrobiološke tačke gledišta, rastvor za infuziju treba upotrebiti odmah po pripremi, a za trajanje i uslove čuvanja rastvora pre upotrebe odgovoran je korisnik, a rastvor se ne sme čuvati duže od 24 sata na temperaturi od 2°C do 8°C, osim ukoliko rekonstitucija/razblaživanje nije sprovedeno pod kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima.

Čuvati u frižideru ( 2 C do 8 C).

Za uslove čuvanja do 25C pre rekonstitucije leka, videti odeljak 6.3. Za uslove čuvanja nakon rekonstitucije leka, videti odeljak 6.3.

Unutrašnje pakovanje je staklena bočica tipa I sa gumenim čepom i aluminijumskim prstenom zaštićenim plastičnom kapicom.

Spoljnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedna bočica sa lekom i Uputstvo za lek.

1. Izračunajte potrebnu dozu i broj bočica leka Remicade. Jedna bočica leka Remicade sadrži 100 mg infliksimaba. Potrebno je da se izračuna ukupna zapremina potrebnog rekonstituisanog rastvora leka Remicade.

2. U aseptičnim uslovima, treba rekonstituisati svaku bočicu leka Remicade sa 10 mL vode za injekciju, koristeći špric sa iglom promera 21 (0,8 mm) ili užu. Uklonite poklopac sa bočice i obrišite gornju površinu tupferom natopljenim 70%-tnim alkoholom. Ubaciti iglu u bočicu kroz sredinu gumenog čepa i usmerite mlaz vode za injekcije prema staklenom zidu bočice. Pažljivo, lagano promešajte

37 od 39

rastvor kružnim pokretima da bi se rastvorio liofilizirani prašak. Izbegavajte produženo ili snažno mešanje. NE TRESITE BOČICU. Nije neobično akose tokom ovog mućkanja rastvor zapeni. Ostavite rekonstituisan rastvor da odstoji pet minuta. Proverite da li je rastvor bezbojan do svetložute boje i opalescentan. U rastvoru se može stvoriti nekoliko sitnih prozirnih čestica, pošto je infliksimab protein. Ne koristite rastvor ako se u njemu nalaze neprozirne čestice, ili bilo kakve druge strane čestice, ili ako dođe do promeneboje.

3. Razblažiti ukupnu količinu rekonstituisane doze rastvora leka Remicade do 250 mL sa rastvorom natrijum hlorida 9 mg/mL (0.9%) za infuziju. Nemojte razblaživati rekonstituisani rastvor leka Remicade sa nekim drugim rastvaračem. Razblaživanje se može postići tako što ćete izvući količinu rastvora natrijum hlorida 9 mg/mL (0,9%) za infuziju iz staklene bočice ili kese za infuziju od 250 mL koja je jednaka količini rekonstituisanog leka Remicade. Polako dodajte ukupnu količinu rekonstituisanog rastvora leka Remicade u bocu ili kesu za infuziju od 250 mL. Lagano promešajte. Za zapremine veće od 250 mL, ili koristite veću kesu za infuziju (npr. 500 mL, 1000 mL) ili nekoliko manjih kesa za infuziju od 250 mL kako biste bili sigurni da koncentracija rastvora za infuziju neće biti veća od 4 mg/mL. Ako se čuva u frižideru nakon rekonstitucije i razblaživanja, infuzija mora da dostigne sobnu temperaturu do 25 °C u roku od 3 sata pre 4. koraka (infuzije). Čuvanje duže od 24 sata na temperaturi od 2 °C do 8 °C odnosi se samo na pripremu leka Remicade u kesi za infuziju.

4. Rastvor za infuziju treba pimenjivati u periodu koji ne može biti manji od preporučenog vremena za infuziju (videti odeljak 4.2). Koristiti samo set za infuziju sa ugrađenim, sterilnim, apirogenim, filterom koji slabo vezuje proteine (veličina pora 1,2mikrometara ili manje). Budući da ne postoji konzervans, preporučuje se da rastvor za infuziju počne da se primenjuješto je moguće pre i u roku od 3 sata nakon rekonstitucije i razblaživanja. Ako se ne primeni odmah, trajanje i uslovi čuvanja do primene leka odgovornost su korisnika i ne bi trebali biti duži od 24 sata na temperaturi od 2°C do 8°C, osim ukoliko rekonstitucija/ razblaživanje nije sprovedeno u kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima (videti odeljak 6.3). Bilo koja neiskorišćena količina leka se ne sme čuvati za ponovnu upotrebu.

5. Nisu sprovedene nikakve studije fizičko-biohemijske kompatibilnosti da bi se procenila paralelna primena leka Remicade sa drugim lekovima. Nemojte primenjivati infuziju leka Remicade istovremeno u istoj intravenskoj liniji sa drugim lekovima.

6. Potrebno je izvršiti vizuelnu proveru leka Remicade da bi se utvrdilo prisustvo čestica ili promene boje pre primene infuzije. Nemojte koristiti ukoliko se u rastvoru nalaze neprozirne čestice, druge strane čestice, ili ukoliko dođe do promene boje.

7. Svu neiskorišćenu količinu lek ili otpadni materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti u skladu sa važećim propisima.

Lek Remicade sadrži aktivnu supstancu infliksimab. Infliksimab je monoklonsko antitelo – vrsta proteina koja se vezuje za specifična mesta u telu koja se zovu TNF (faktor nekroze tumora - engl. tumour necrosis factor) -alfa.

Lek Remicade spada u grupu lekova koji se nazivaju ‘TNF blokatori’. Namenjen je za upotrebu kod odraslih osoba za lečenje sledećih zapaljenskih bolesti:

 Reumatoidni artritis  Psorijatični artritis

 Ankilozirajući spondilitis (Bechterew-ova bolest)  Psorijaza

Lek Remicade je takođe namenjen za upotrebu kod odraslih i dece uzrasta od 6 ili više godina za lečenje:  Kronove bolesti

 Ulceroznog kolitisa

Lek Remicade deluje tako što se selektivno vezuje za TNF-alfa i blokira njegovu aktivnost. TNF-alfa protein učestvuje u zapaljenjskim procesima u organizmu i njegovom blokadom se može smanjiti zapaljenje u Vašem organizmu.

Reumatoidni artritis

Reumatoidni artritis je zapaljenjska bolest zglobova. Ako imate aktivni reumatoidni artritis, prvo ćete dobiti druge lekove. Ako ti lekovi ne deluju dovoljno dobro, biće Vam propisan lek Remicade, koji ćete primati u kombinaciji sa drugim lekom koji se naziva metotreksat da bi se:

 smanjili znakovi i simptomi Vaše bolesti;  usporilo oštećenje zglobova;

 poboljšala Vaša fizička funkcionalnost.

Psorijatični artritis

Psorijatični artritis je zapaljenjska bolest zglobova, obično praćena psorijazom. Ako imate aktivni psorijatični artritis, prvo ćete dobiti druge lekove. Ako ti lekovi ne deluju dovoljno dobro, dobićete lek Remicade da bi se:

 smanjili znakovi i simptomi Vaše bolesti;  usporilo oštećenje zglobova;

 poboljšala Vaša fizička funkcionalnost.

Ankilozirajući spondilitis (Bechterew-ova bolest)

Ankilozirajući spondilitis je zapaljenjska bolest kičme. Ako imate ankilozirajući spondilitis, prvo ćete dobiti druge lekove. Ako ti lekovi ne deluju dovoljno dobro, dobićete lek Remicade da bi se:

 smanjili znakovi i simptomi Vaše bolesti;  poboljšala Vaša fizička funkcionalnost.

Psorijaza

Psorijaza je zapaljenjska bolest kože. Ako imate umerenu do tešku plak psorijazu, prvo ćete biti lečeni drugim lekovima ili terapijama, kao što je fototerapija. Ako ti lekovi ne deluju dovoljno dobro, dobićete lek Remicade kako bi se smanjili znakovi i simptomi Vaše bolesti.

Ulcerozni kolitis

Ulcerozni kolitis je zapaljenjska bolest creva. Ako imate ulcerozni kolitis, prvo ćete dobiti druge lekove. Ako ti lekovi ne deluju dovoljno dobro, dobićete lek Remicade za lečenje Vaše bolesti.

Kronova bolest

Kronova bolest je zapaljenjska bolest creva. Ako imate Kronovu bolest, prvo ćete dobiti druge lekove. Ako ti lekovi ne deluju dovoljno dobro, dobićete lek Remicade:

2 od 13

 za lečenje aktivne Kronove bolesti

 da bi se smanjio broj neprirodnih otvora (fistula) između creva i kože koji nisu bili izlečeni drugim lekovima ili hirurškim putem.

Lek Remicade ne smete primati:

 ako ste alergični (preosetljivi) na infliksimab, ili na bilo koju od pomoćnih supstanci leka Remicade (navedeno u odeljku 6),

 ako ste alergični (preosetljivi) na proteine mišjeg porekla,

 ako imate tuberkulozu (TB) ili neku drugu ozbiljnu infekciju, kao što je zapaljenje pluća ili sepsa,  ako imate umeren ili težak stepen srčane slabosti.

Nemojte da uzimate lek Remicade ukoliko se bilo šta od gore navedenog odnosi na Vas. Ukoliko niste sigurni, razgovarajte sa svojim lekarom pre nego što uzmete lek Remicade.

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa svojim lekarom pre ili tokom lečenja lekom Remicade u sledećim situacijama:

Prethodna terapija lekom Remicade

 Recite svom lekaru ukoliko ste se u prošlosti lečili lekom Remicade i sada ponovo započinjete lečenje lekom Remicade.

Ukoliko ste imali prekid u terapiji lekom Remicade koji je trajao duže od 16 nedelja, postoji povećan rizik od pojave alergijskih reakcija kod ponovnog početka lečenja.

Infekcije

 Obavestite svog lekara ukoliko imate infekciju, čak i veoma blagu, pre nego što počnete da primate lek Remicade.

 Pre nego što počnete da primate lek Remicade, obavestite svog lekara ukoliko ste živeli ili putovali u oblasti gde su česte infekcije koje se nazivaju histoplazmoza, kokcidioidomikoza ili blastomikoza. Ove infekcije izazivaju posebne vrste gljivica koje mogu da deluju na pluća ili druge delove Vašeg organizma.

 Kada ste na terapiji lekom Remicade možete lakše da dobijete infekciju.Taj rizik je veći ako imate 65 ili više godina.

 Te infekcije mogu biti ozbiljne, a uključuju tuberkulozu, infekcije izazvane virusima, gljivicama, bakterijama ili drugim organizmima iz spoljašnje sredine i sepsu koja može biti životno ugrožavajuća.

Odmah obavestite svog lekara ukoliko primetite znake infekcije u toku lečenja lekom Remicade. Simptomi uključuju povišenu telesnu temperaturu, kašalj, simptome nalik na grip, opštu slabost, crvenilo ili osećaj vreline na koži, rane ili probleme sa zubima. Vaš lekar može da preporuči privremeni prekid terapije lekom Remicade.

Tuberkuloza (TB)

 Veoma je važno da obavestite svog lekara ukoliko ste ikada bolovali od tuberkuloze, ili ukoliko ste bili u bliskom kontaktu sa osobom koja je bolovala od tuberkuloze.

 Vaš lekar će Vas testirati da bi utvrdio da li imate tuberkulozu. Slučajevi tuberkuloze su prijavljeni kod pacijenata lečenih lekom Remicade, čak i kod pacijenata koji su već lečeni lekovima za lečenje tuberkuloze. Vaš lekar će upisati da su Vam urađeni ti testovi u Vašu karticu sa podsetnikom za pacijenta.

 Ukoliko Vaš lekar smatra da kod Vas postoji rizik od razvoja tuberkuloze, postoji mogućnost da primate lekove za lečenje tuberkuloze pre nego što počnete terapiju lekom Remicade.

Odmah obavestite svog lekara ukoliko tokom lečenja lekom Remicade dobijete simptome tuberkuloze. Simptomi uključuju uporan kašalj, gubitak telesne mase, zamor, povišenu temperaturu, noćno znojenje.

3 od 13

Virus hepatitisa B (HBV)

 Obavestite svog lekara pre nego što počnete da primate lek Remicade ukoliko ste nosilac virusa ili ukoliko imate ili ste imali hepatitis B

 Obavestite svog lekara ukoliko mislite da ste pod rizikom da se zarazite virusom hepatitisa B.  Lekar treba da Vas testira na hepatitis B virus

 Lečenje TNF blokatorima kao što je lek Remicade može da dovede do reaktivacije virusa hepatitisa B kod pacijenata koji nose taj virus, što u pojedinim slučajevima može biti životno ugrožavajuće.

Srčani problemi

 Obavestite svog lekara ukoliko imate bilo koje srčane probleme, kao što je blaga srčana slabost  Vaš lekar će pažljivo da nadzire funkciju Vašeg srca.

Odmah obavestite svog lekara ukoliko tokom terapije lekom Remicade dođe do pojave novih simptoma srčane slabosti ili pogoršanja postojećih. Simptomi uključuju nedostatak vazduha ili oticanje stopala.

Kancer i limfom

 Obavestite svog lekara ukoliko imate ili ste ikad imali limfom (vrstu kancera krvi) ili bilo koji drugi tip kancera pre nego što počnete da primate lek Remicade

 Pacijenti sa teškim oblikom reumatoidnog artritisa, koji u dužem periodu boluju od te bolesti, mogu biti pod većim rizikom za razvoj limfoma.

 Deca i odrasli koji primaju lek Remicade mogu biti pod većim rizikom za razvoj limfoma ili neke druge vrste kancera.

 Kod nekih pacijenata koji su primali blokatore TNF-a, uključujući lek Remicade, došlo je do pojave retke vrste kancera poznatog kao hepatosplenični T-ćelijski limfom. Većina tih pacijenata su bili dečaci adolescenti ili mlađi odrasli muškarci i većina njih su imali ili Kronovu bolest ili ulcerozni kolitis. Ova vrsta kancera obično rezultira smrtnim ishodom. Skoro svi ovi pacijenti su takođe primali i lekove koji sadrže azatioprin ili 6-merkaptopurin uz blokatore TNF-a.

 Kod nekih pacijenata lečenih infliksimabom došlo je do pojave određenih tipova raka kože. Obratite se lekaru ako tokom ili posle terapije primetite pojavu bilo kakve promene u izgledu kože ili izrasline na koži.

 Kod nekih žena koje su se lečile lekom Remicade zbog reumatoidnog artritisa, došlo je do pojave raka grlića materice. Za pacijentkinje koje primaju lek Remicade, uključujući i one starije od 60 godina, Vaš lekar može da preporuči da se kod Vas nastavi redovno praćenje na rak grlića materice.

Bolesti pluća ili teški pušači

 Pre nego što počnete da primate lek Remicade, obavestite svog lekara ukoliko bolujete od bolesti pluća koja se zove hronična opstruktivna bolest pluća (HOBP) ili ukoliko ste težak pušač.

 Pacijenti sa HOBP i pacijenti koji su teški pušači mogu biti pod većim rizikom za razvoj kancera dok su na terapiji lekom Remicade.

Oboljenje nervnog sistema

 Obavestite svog lekara ukoliko imate ili ste ikad imali problem koji se tiče Vašeg nervnog sistema pre nego što počnete da primate lek Remicade. To uključuje multiplu sklerozu, Guillain-Barre-ov sindrom, ukoliko imate epileptične napade ili Vam je dijagnostikovan ‘optički neuritis’.

Odmah obavestite svog lekara ako tokom lečenja lekom Remicade dobijete simptome nervnog oboljenja. Simptomi uključuju promene vida, slabost u rukama ili nogama, utrnulost ili peckanje u bilo kojem delu tela.

4 od 13

Neprirodni otvori na koži (fistule)

 Obavestite svog lekara ukoliko imate bilo kakve neprirodne otvore na koži (fistule) pre nego što počnete da primate lek Remicade.

Vakcinacija

 Obratite se svom lekaru ukoliko ste nedavno primili ili treba da primite vakcinu

 Pre nego što primite lek Remicade, potrebno je da primite sve preporučene vakcine. Neke vakcine možete primiti u toku terapije lekom Remicade, dok žive vakcine (vakcine koje sadrže žive ali oslabljene uzročnike infekcije) ne smete da primate dok ste na terapiji lekom Remicade, jer one mogu da izazovu infekciju.

 Ukoliko ste primili lek Remicade u toku trudnoće, Vaša beba može da bude pod većim rizikom da dobije infekciju kao rezultat vakcinacije živom vakcinom tokom prve godine života. Važno je da kažete lekaru Vaše bebe i drugim zdravstvenim radnicima o Vašoj terapiji lekom Remicade, tako da oni mogu da odluče kada Vaša beba treba da primi bilo koju vakcinu, uključujući žive vakcine poput BCG vakcine (koja se koristi za prevenciju tuberkuloze).

 Ukoliko dojite, važno je da kažete lekaru Vaše bebe i drugim zdravstvenim radnicima o Vašoj terapiji lekom Remicade, pre nego što Vaša beba primi bilo koju vakcinu. Za dodatne informacije videti odeljak Trudnoća, dojenje i plodnost.

Primena infektivnih agenasa u terapijske svrhe

 Obavestite svog lekara ako ste nedavno primili ili treba da primate terapiju terapijskim infektivnim agensom (kao što je upotreba BCG vakcine za lečenje karcinoma).

Operacije ili stomatološki zahvati

 Obavestite svog lekara ukoliko treba da imate bilo kakvu hiruršku ili stomatološku intervenciju  Obavestite svog hirurga ili stomatologa da ste na terapiji lekom Remicade i pokažite mu Vašu

karticu sa podsetnikom za pacijenta.

Problemi sa jetrom

 Kod nekih pacijenata na terapiji lekom Remicade razvili su se ozbiljni problemi sa jetrom. Odmah se obratite Vašem lekaru ako se kod Vas, tokom terapije lekom Remicade razviju simptomi problema sa jetrom. Znaci uključuju žutu prebojenost kože i beonjača, urin tamno smeđe boje, bol ili otok u gornjem desnom delu stomaka, bol u zglobovima, osip po koži ili povišenu temperaturu.

Nizak broj krvnih ćelija

 Kod nekih pacijenata na terapiji lekom Remicade, telo možda neće proizvoditi dovoljno krvnih ćelija koje pomažu u borbi protiv infekcija ili koje pomažu kod zaustavljanja krvarenja.

Odmah se obratite Vašem lekaru ako se kod Vas, tokom terapije lekom Remicade, razviju simptomi smanjenog broja krvnih ćelija. Znaci uključuju dugotrajno povišenu temperaturu, povećanu sklonost krvarenju ili nastanku modrica, male crvene ili ljubičaste tačkice uzrokovane krvarenjem ispod kože ili bledilo.

Poremećaj imunskog sistema

 Kod nekih pacijenata na terapiji lekom Remicade su se razvili simptomi poremećaja imunskog sistema koji se naziva lupus.

Odmah se obratite Vašem lekaru ako se kod Vas, tokom terapije lekom Remicade, razviju simptomi lupusa. Znaci uključuju bol u zglobovima ili osip na obrazima ili rukama koji je osetljiv na sunce.

Deca i adolescenti

Prethodne informacije se takođe odnose na decu i adolescente. Osim toga:

5 od 13

 Kod neke dece i adolescenta koji su primali TNF blokatore kao što je lek Remicade, došlo je do razvoja kancera, uključujući i neuobičajene vrste kancera koji su ponekada imali smrtni ishod.

 Kod dece koja su primala lek Remicade infekcije su se više javljale u poređenju sa odraslim pacijentima.

 Pre započinjanja primene leka Remicade, deca treba da prime preporučene vakcine. Tokom lečenja lekom Remicade deca mogu primiti neke vakcine, ali ne smeju primiti žive vakcine za vreme lečenja lekom Remicade.

Ukoliko niste sigurni da li se bilo šta od gore navedenog odnosi na Vas, razgovarajte sa svojim lekarom pre nego što počnete da primate lek Remicade.

Drugi lekovi i lek Remicade

Pacijenti koji boluju od zapaljenjske bolesti već uzimaju lekove za lečenje tih bolesti. Ti lekovi mogu da izazovu neželjene reakcije. Vaš lekar će Vas savetovati koje druge lekove morate da nastavite da uzimate dok primate lek Remicade.

Obavestite svog lekara ukoliko uzimate ili ste nedavno uzimali bilo koje druge lekove, uključujući druge lekove koji se koriste u lečenju Kronove bolesti, ulceroznog kolitisa, reumatoidnog artritisa, ankilozirajućeg spondilitisa, psorijatičnog artritisa ili psorijaze, ili lekove dobijene bez recepta, kao što su vitamini i biljni lekovi.

Posebno, obavestite svog lekara ukoliko uzimate neki od sledećih lekova:  Lekove koji utiču na Vaš imunski sistem

 Kineret (anakinra). Remicade i Kineret ne smeju da se uzimaju istovremeno

 Orencia (abatacept). Remicade i Orencia ne smeju da se uzimaju istovremeno.

Tokom primene leka Remicade ne smete da primate žive vakcine. Ukoliko ste primali lek Remicade u toku trudnoće ili ukoliko primate lek Remicade dok dojite, obavestite lekara Vaše bebe i druge zdravstvene radnike koji brinu o Vašoj bebi o Vašoj terapiji lekom Remicade pre nego što beba primi bilo koju vakcinu.

Ukoliko niste sigurni da li se nešto od gore navedenog odnosi na Vas, obratite se svom lekaru ili farmaceutu pre primene leka Remicade.

Trudnoća, dojenje i plodnost

 Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru za savet pre nego što primite ovaj lek. Lek Remicade tokom trudnoće ili dojenja treba koristiti samo kada Vaš lekar smatra da je to za Vas neophodno.

 Potrebno je izbegavati trudnoću tokom terapije lekom Remicade i 6 meseci nakon završetka terapije. Razgovarajte sa Vašim lekarom o upotrebi kontracepcije tokom tog perioda.

 Ukoliko ste primali lek Remicade u toku trudnoće, Vaša beba može da bude pod većim rizikom da dobije infekciju.

 Važno je da obavestite lekara Vaše bebe i druge zdravstvene radnike o Vašoj terapiji lekom Remicade, pre nego što beba primi bilo koju vakcinu. Ukoliko ste tokom trudnoće primali lek Remicade, primena BCG vakcine (koja se primenjuje za prevenciju tuberkuloze) Vašem detetu unutar 12 meseci nakon rođenja može dovesti do infekcije sa ozbiljnim komplikacijama, uključujući i smrt. Vaša beba ne sme da primi žive vakcine, kakva je i BCG vakcina, u periodu od 12 meseci nakon rođenja, osim ukoliko lekar Vaše bebe ne preporuči drugačije. Za dodatne informacije videti odeljak o vakcinaciji.

 Ukoliko dojite, važno je da kažete lekaru Vaše bebe i drugim zdravstvenim radnicima o Vašoj terapiji lekom Remicade pre nego što Vaša beba primi bilo koju vakcinu. Vaša beba ne sme da primi žive vakcine tokom dojenja, osim ukoliko lekar Vaše bebe ne preporuči drugačije.

 Kod novorođenčadi čije su majke tokom trudnoće primale lek Remicade, prijavljeno je značajno smanjenje belih krvnih ćelija. Ukoliko Vaša beba ima stalno groznicu ili infekcije, odmah se obratite lekaru Vaše bebe.

6 od 13

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Malo je verovatno da lek Remicade utiče na sposobnost upravljanja vozilima ili rukovanje mašinama. Ako se posle primene leka Remicade osećate umorno, imate vrtoglavicu ili se osećate loše, nemojte voziti ni rukovati mašinama i alatima.

Lek Remicade sadrži natrijum

Lek Remicade sadrži manje od 1 mmoL (23 mg) natrijuma po dozi tj. suštinski je ,,bez natrijuma”. Međutim lek Remicade se, pre primene, razblažuje sa 0,9% rastvorom natrijum-hlorida. Obratite se svom lekaru ako ste na režimu ishrane sa ograničenim unosom soli.

Reumatoidni artritis

Uobičajena doza je 3 mg po kilogramu telesne mase.

Psorijatični artritis, ankilozirajući spondilitis (Bechterew-ova bolest), psorijaza, ulcerozni kolitis i Kronova bolest

Uobičajena doza je 5 mg po kilogramu telesne mase.

Kako se lek Remicade primenjuje

 Lek Remicade će Vam dati Vaš lekar ili medicinska sestra

 Vaš lekar ili medicinska sestra će pripremiti lek Remicade rastvor za infuziju

 Rastvor leka Remicade će se polako ubrizgavati (ukapavanjem tokom perioda od 2 sata) u jednu od Vaših vena, obično u venu na ruci. Posle primene treće doze, Vaš lekar može odlučiti da Vam primeni infuziju leka Remicade, u trajanju od jednog sata.

 Bićete pod nadzorom dok primate lek Remicade, kao i 1 do 2 sata nakon toga.

Koju količinu leka Remicade ćete primiti

 Lekar će doneti odluku koju dozu leka Remicade ćete primati i koliko često. To će zavisiti od Vaše bolesti, telesne mase i od toga koliko dobro reagujete na lek Remicade.

 Tabela pokazuje koliko se često lek Remicade obično primenjuje nakon prve doze.

Upotreba kod dece i adolescenata

Lek Remicade se daje deci samo ukoliko se leče od Kronove bolesti ili ulceroznog kolitisa. Ta deca moraju imati 6 ili više godina.

Ako ste primili više leka Remicade nego što treba

Budući da Vam ovaj lek daje Vaš lekar ili medicinska sestra, malo je verovatno da ćete dobiti previše leka. Nisu poznate neželjene reakcije kod primene prevelike količine leka Remicade.

Ako ste zaboravili da primite lek Remicade

Ukoliko zaboravite ili propustite da odete na zakazanu terapiju lekom Remicade, zakažite drugu terapiju što je pre moguće.

Ako imate dodatnih pitanja o primeni ovog leka, obratite se svom lekaru.

7 od 13

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji primaju ovaj lek. Većina neželjenih reakcija su blage do umerene. Međutim, pojedini pacijenti mogu imati ozbiljna neželjena dejstva koja mogu da zahtevaju lečenje. Neželjena dejstva mogu da se pojave i posle prestanka Vaše terapije lekom Remicade.

Odmah obavestite svog lekara ako primetite bilo šta od sledećeg:

 Znakove alergijske reakcije kao što su oticanje lica, usana, usta ili grla, što može da stvori poteškoće prilikom gutanja ili disanja, osip po koži, koprivnjača, oticanje šaka, stopala ili gležnjeva. Neke od ovih reakcija mogu biti ozbiljne ili životno ugrožavajuće. Alergijska reakcija može da se javi u roku od 2 sata od primanja infuzije ili kasnije. Drugi znaci alergijskih neželjenih reakcija koji mogu da se jave do 12 dana posle infuzije su bol u mišićima, povišena temperatura, bol u zglobovima ili vilici, bol u grlu ili glavobolja.

 Znakove srčanih problema kao što su nelagodnost ili bol u grudima, bol u ruci, bol u stomaku, nedostatak vazduha, anksioznost, ošamućenost, vrtoglavica, gubitak svesti, znojenje, mučnina, povraćanje, podrhtavanje ili lupanje u grudima, ubrzani ili usporeni otkucaji srca i oticanje stopala.

 Znakove infekcije (uključujući tuberkulozu) kao što su povišena temperatura, zamor, kašalj koji može biti uporan, nedostatak vazduha, simptomi nalik na grip, gubitak telesne mase, noćno znojenje, proliv, rane, nakupljanje gnoja u crevima ili oko anusa (apsces), problemi sa zubima ili osećaj peckanja prilikom mokrenja.

 Moguće znakove kancera koji uključuju, ali nisu ograničeni na oticanje limfnih čvorova, gubitak telesne mase, povišenu temperaturu, neouobičajene kvržice na koži, promene izgleda mladeža ili boje kože ili neuobičajeno vaginalno krvarenje.

 Znakove problema sa plućima kao što su kašalj, otežano disanje ili stezanje u grudima.

 Znakove problema sa nervnim sistemom (uključujući poremećaje oka) kao što su znakovi moždanog udara (iznenadna utrnulost ili slabost lica, ruku ili nogu, naročito na jednoj strani tela; iznenadna zbunjenost, otežan govor ili razumevanje; problemi sa vidom na jedno ili oba oka, otežan hod, vrtoglavica, gubitak ravnoteže ili koordinacije ili jaka glavobolja), epileptični napadi, peckanje / utrnulost bilo kog dela tela, ili slabost u rukama ili nogama, promene vida, poput duple slike ili drugi problemi sa očima.

 Znakove problema sa jetrom (uključujući infekciju virusom hepatitisa B ukoliko ste imali hepatitis B u prošlosti) kao što su žuta prebojenost kože ili beonjača, urin tamno smeđe boje ili bol ili oticanje u gornjem desnom delu stomaka, bol u zglobovima, osip po koži ili povišena temperatura.

 Znakove poremećaja imunskog sistema kao što su bol u zglobovima ili osip na obrazima ili rukama koji je osetljiv na sunce (lupus) ili kašalj, nedostatak vazduha, povišena temperatura ili osip po koži (sarkoidoza).

 Znakove smanjenog broja krvnih ćelija kao što su dugotrajna povišena temperatura, krvarenje ili lakše stvaranje modrica, male crvene ili ljubičaste tačkice uzrokovane krvarenjem ispod kože ili bledilo.

 Znakove ozbiljnih problema sa kožom kao što su crvenkaste tačkice nalik meti ili kružne mrlje, često sa plikovima u sredini, koje se javljaju na području trupa, zatim velika područja na kojima se koža ljušti i peruta (eksfolijativni poremećaj), čirevi u ustima, grlu, nosu, genitalnim organima i očima ili gnojni mali plikovi koji se mogu proširiti po telu. Navedene reakcije na koži mogu biti praćene groznicom.

Odmah obavestite svog lekara ukoliko primetite bilo šta od gore navedenog.

Sledeća neželjena dejstva su bila prijavljena tokom lečenja lekom Remicade:

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek)  Bol u stomaku, mučnina

 Virusne infekcije kao što su herpes ili grip

 Infekcije gornjeg dela respiratornog trakta, kao što je zapaljenje sinusa (sinuzitis)  Glavobolja

8 od 13

 Neželjena reakcija kao posledica primene infuzije  Bol

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek)

 Poremećaj funkcije jetre, povećane vrednosti enzima jetre (što se vidi na osnovu rezultata analize krvi)

 Infekcije pluća ili grudnog koša, kao što su bronhitis ili pneumonija  Otežano ili bolno disanje, bol u grudima

 Krvarenje u želucu ili crevima, proliv, otežano varenje, gorušica, otežano pražnjenje creva  Koprivnjača, osip praćen svrabom ili suva koža

 Problemi sa ravnotežom ili vrtoglavica

 Povišena temperatura, pojačano znojenje

 Problemi sa cirkulacijom, kao što su nizak ili visok krvni pritisak

 Stvaranje modrica, naleti vrućine ili krvarenje iz nosa, topla, crvena koža (crvenilo)  Zamor ili slabost

 Bakterijske infekcije kao što su trovanje krvi, apsces ili infekcija kože (celulitis)  Infekcije kože uzrokovane gljivicama

 Poremećaj krvne slike, kao što je anemija ili smanjen broj belih krvnih ćelija  Otečeni limfni čvorovi

 Depresija, problemi sa spavanjem

 Problemi sa očima uključujući crvene oči i infekcije  Ubrzan rad srca (tahikardija) ili lupanje srca

 Bol u zglobovima, mišićima ili leđima  Infekcije mokraćnih puteva

 Psorijaza, problemi sa kožom kao što su ekcem i opadanje kose

 Reakcije na mestu primene, kao što su bol, oticanje, crvenilo ili svrab  Drhtavica, nagomilavanje tečnosti ispod kože koje izaziva oticanje

 Osećaj trnjenja ili peckanja

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek)  Nedostatak u snabdevanju krvlju, oticanje vena

 Nakupljanje krvi van krvnih sudova (hematom) ili modrice

 Problemi sa kožom, kao što su stvaranje plikova, bradavica, izmenjena boja kože ili pigmentacija kože ili oticanje usana, ili zadebljanje kože ili crvena, ispucala koža koja se ljušti

 Teške alergijske reakcije (npr. anafilaksa), poremećaj imunskog sistema poznat kao lupus, alergijske reakcije na strane proteine

 Otežano zarastanje rana

 Oticanje jetre (hepatitis) ili žučne kese, oštećenje jetre  Zaboravnost, razdražljivost, stanje konfuzije, nervoza

 Problemi sa očima uključujući zamućen ili oslabljen vid, natečene oči ili pojava čmička  Novonastala srčana slabost ili pogoršanje postojeće, usporen rad srca

 Nesvestica

 Konvulzije, problemi sa nervnim sistemom

 Otvor u crevu ili blokada creva, bol u stomaku ili grčevi  Zapaljenje pankreasa (pankreatitis)

 Gljivične infekcije kao što je infekcija uzrokovana kvaščevim gljivicama ili gljivična infekcija noktiju  Problemi sa plućima (kao što je edem)

 Nakupljanje tečnosti oko pluća (pleuralni izliv)

 Suženje disajnih puteva u plućima, koje dovodi do teškoća u disanju

 Zapaljenje sluznice u plućima, koje izaziva oštar bol u grudima koji se pogoršava pri disanju (pleuritis)  Tuberkuloza

 Infekcije bubrega

 Smanjen broj trombocita, povećan broj belih krvnih ćelija

9 od 13

 Infekcije vagine

 Rezultati testova krvi koji ukazuju na prisutnost “antitela” na sopstveno telo  Promene u vednosti holesterola i masti u krvi

 Povećanje telesne mase (kod većine pacijenata povećanje telesne mase je bilo malo).

Retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek)  Vrsta kancera krvi (limfom)

 Nedovoljno snabdevanje organizma kiseonikom putem krvi, poremećaj cirkulacije kao što je suženje krvnih sudova

 Zapaljenje membrane mozga (meningitis)

 Infekcije zbog oslabljenog imunskog sistema

 Infekcija virusom hepatitisa B ako ste u prošlosti već imali hepatitis B

 Zapaljenje jetre uzrokovano problemom sa imunskim sistemom (autoimuni hepatitis)  Problemi sa jetrom koji izazivaju žutu prebojenost kože ili beonjača (žutica)

 Neprirodno oticanje ili rast tkiva

 Ozbiljna alergijska reakcija koja može dovesti do gubitka svesti i može biti životno ugrožavajuća (anafilaktički šok)

 Oticanje malih krvnih sudova (vaskulitis)

 Poremećaji imunskog sistema koji mogu da utiču na pluća, kožu i limfne čvorove (kao što je sarkoidoza).

 Nakupljanje imunskih ćelija kao rezultat inflamatornog odgovora (granulomatozne lezije)  Nedostatak motivacije ili emocija

 Ozbiljne kožne bolesti, kao što su toksična epidermalna nekroliza, Stevens-Johnson-ov sindrom i akutna generalizovana egzantematozna pustuloza

 Drugi problemi sa kožom kao što su multiformni eritem, lihenoidne reakcije (crvenkasto-ljubičasti osip na koži praćen svrabom i/ili končaste belo-sive linije na sluzokoži), plikovi na koži i ljuštenje kože ili gnojni čirevi (furunkuloza)

 Ozbiljni poremećaji nervnog sistema, kao što su transverzalni mijelitis, bolest nalik multiploj sklerozi, optički neuritis ili Guillain-Barre-ov sindrom

 Zapaljenje oka, koje može dovesti do promena vida, uključujući slepilo  Nakupljanje tečnosti u srčanoj maramici (perikardijalna efuzija)

 Ozbiljni problemi sa plućima (kao što je intersticijalna bolest pluća)  Melanom (vrsta raka kože)

 Rak grlića materice

 Smanjen broj krvnih ćelija, uključujući izraženo smanjenje broja belih krvnih ćelija  Male crvene ili ljubičaste tačkice koje su uzrokovane krvarenjem ispod kože

 Odstupanje u vrednostima proteina koji je prisutan u krvi, a zove se “faktor komplementa” i deo je imunskog sistema

Nepoznata učestalost (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka)  Karcinom kod dece i odraslih

 Retke vrste karcinoma krvi, koji se najčešće javlja kod dečaka adolescenata ili mlađih muškaraca (hepatosplenični limfom T-ćelija)

 Oslabljena funkcija jetre

 Karcinom Merkelovih ćelija (vrsta raka kože)

 Kapošijev sarkom, redak tip raka povezan sa infekcijom humanim herpes virusom 8. Kapošijev sarkom se najčešće ispoljava u obliku ljubičastih promena (lezija) po koži

 Pogoršanje bolesti koja se zove dermatomiozitis (manifestuje se kao osip kože praćen slabošću mišića)  Srčani udar

 Moždani udar

 Privremeni gubitak vida u toku ili u periodu od 2 sata nakon infuzije

 Infekcije usled primene živih vakcina (zbog oslabljenog imunskog sistema).

10 od 13

Dodatna neželjena dejstva kod dece i adolescenata

Kod dece koja su primala lek Remicade za lečenje Kronove bolesti postojale su izvesne razlike u neželjenim dejstvima u poređenju sa odraslima koji su primali lek Remicade za lečenje Kronove bolesti. Neželjena dejstva koja su se javljala više kod dece su: smanjen broj crvenih krvnih ćelija (anemija), krv u stolici, sveukupno smanjen broj belih krvnih ćelija (leukopenija), crvenilo ili naleti vrućine, virusne infekcije, smanjen broj vrste belih krvnih ćelija koje se bore protiv infekcije (neutropenija), prelom kostiju, bakterijske infekcije i alergijske reakcije disajnih puteva.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara, farmaceuta ili medicinsku sestru. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Za čuvanje leka Remicade zaduženi su zdravstveni radnici. Podaci o čuvanju, ukoliko Vam budu potrebni, su sledeći:

 Čuvati ovaj lek van domašaja i vidokruga dece!

 Ne smete koristiti lek Remicade posle isteka roka upotrebe naznačenog na spoljašnjem i unutrašnjem pakovanju leka nakon oznake „Važi do:“. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

 Čuvati u frižideru (2C do 8C).

 Ovaj lek se može čuvati i u originalnoj kutiji van frižidera na maksimalnoj temperaturi do 25°C, jednokratno, u periodu do 6 meseci, ali ne duže od originalnog roka trajanja. U ovoj situaciji, lek ne treba vraćati nazad u frižider. Novi rok upotrebe je potrebno upisati na kartonsku kutiju, uključujući dan, mesec i godinu. Lek treba odbaciti ukoliko se ne iskoristi do isteka novog roka upotrebe ili roka upotrebe odštampanog na kutiji zavisno od toga šta nastupi pre.

 Preporučuje se da se lek Remicade, kada je pripremljen za infuziju, upotrebi što je moguće pre (u roku od 3 sata). Međutim, ukoliko se rastvor priprema u sterilnim uslovima, može da se čuva u frižideru od 2C do 8C u periodu od 28 dana i dodatnih 24 sata na temperaturi od 25°C nakon vađenja iz frižidera.

 Nemojte koristiti ovaj lek ukoliko dođe do promene boje ili ukoliko postoji prisustvo čestica.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

Šta sadrži lek Remicade

11 od 13

 Aktivna supstanca je infliksimab. Jedna bočica sadrži 100 mg infliksimaba. Nakon rekonstitucije, jedan mL sadrži 10 mg infliksimaba.

 Pomoćne supstance su: saharoza; polisorbat 80; natrijum-dihidrogenfosfat, monohidrat; dinatrijum-fosfat, dihidrat.

Kako izgleda lek Remicade i sadržaj pakovanja

Prašak za koncentrat za rastvor za infuziju. Prašak je liofilizirani beli pelet.

Unutrašnje pakovanje je staklena bočica tipa I sa gumenim čepom i aluminijumskim prstenom zaštićenim plastičnom kapicom.

Spoljnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedna bočica sa lekom i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole:

MERCK SHARP & DOHME D.O.O.,

Omladinskih brigada 90a/1400, Beograd-Novi Beograd

Proizvođač:

JANSSEN BIOLOGICS B.V., Leiden, Einsteinweg 101, Holandija

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

April, 2024.

Režim izdavanja leka:

Lek se može upotrebljavati samo u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi.

Broj i datum dozvole:

000457627 2023 od 11.04.2024.

----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

SLEDEĆE INFORMACIJE NAMENJENE SU ISKLJUČIVO ZDRAVSTVENIM STRUČNJACIMA:

Pacijenti na terapiji lekom Remicade treba da dobiju karticu sa podsetnikom za pacijenta.

Uputstvo za upotrebu i rukovanje – uslovi čuvanja Čuvati na temperaturi od 2C do 8C.

Lek Remicade se može čuvati na temperaturi makismalno do 25°C jednokratno, u periodu do 6 meseci ali da ne prevazilazi originalni rok upotrebe. Novi rok upotrebe mora biti naznačen na kartonskoj kutiji. Lek Remicade ne treba vraćati u frižider ako je čuvan van frižidera.

Uputstvo za upotrebu i rukovanje - rekonstituciju, razblaženje i primenu

U cilju poboljšanja sledljiivosti bioloških lekova, zaštićeni naziv i broj serije primenjenog leka potrebno je jasno evidentirati.

12 od 13

1. Izračunajte potrebnu dozu i broj bočica leka Remicade. Jedna bočica leka Remicade sadrži 100 mg infliksimaba. Potrebno je da se izračuna ukupna zapremina potrebnog rekonstituisanog rastvora leka Remicade.

2. U aseptičnim uslovima, treba rekonstituisati svaku bočicu leka Remicade sa 10 mL vode za injekciju, koristeći špric sa iglom promera 21 (0,8 mm) ili užu. Uklonite poklopac sa bočice i obrišite gornju površinu tupferom natopljenim 70%-tnim alkoholom. Ubaciti iglu u bočicu kroz sredinu gumenog čepa i usmerite mlaz vode za injekcije prema staklenom zidu bočice. Pažljivo, lagano promešajte rastvor kružnim pokretima da bi se rastvorio liofilizirani prašak. Izbegavajte produženo ili snažno mešanje. NE TRESITE BOČICU. Nije neobično ako se tokom ovog mućkanja rastvor zapeni. Ostavite rekonstituisan rastvor da odstoji pet minuta. Proverite da li je rastvor bezbojan do svetložute boje i opalescentan. U rastvoru se može stvoriti nekoliko sitnih prozirnih čestica, pošto je infliksimab protein. Ne koristite rastvor ako se u njemu nalaze neprozirne čestice, ili bilo kakve druge strane čestice, ili ako dođe do promene boje.

3. Razblažiti ukupnu količinu rekonstituisane doze rastvora leka Remicade do 250 mL sa rastvorom natrijum hlorida 9 mg/mL (0,9%) za infuziju. Nemojte razblaživati rekonstituisani rastvor leka Remicade sa nekim drugim rastvaračem. Razblaživanje se može postići tako što ćete izvući količinu rastvora natrijum hlorida 9 mg/mL (0,9%) za infuziju iz staklene bočice ili kese za infuziju od 250 mL koja je jednaka količini rekonstituisanog leka Remicade. Polako dodajte ukupnu količinu rekonstituisanog rastvora leka Remicade u bocu ili kesu za infuziju od 250 mL. Lagano promešajte. Za zapremine veće od 250 mL, ili koristite veću kesu za infuziju (npr. 500 mL, 1000 mL) ili nekoliko manjih kesa za infuziju od 250 mL kako biste bili sigurni da koncentracija rastvora za infuziju neće biti veća od 4 mg/mL. Ako se čuva u frižideru nakon rekonstitucije i razblaživanja, infuzija mora da dostigne sobnu temperaturu do 25 °C u roku od 3 sata pre 4. koraka (infuzije). Čuvanje duže od 24 sata na temperaturi od 2 °C do 8 °C odnosi se samo na pripremu leka Remicade u kesi za infuziju.

4. Rastvor za infuziju treba primenjivati u periodu koji ne može biti manji od preporučenog vremena za infuziju. Koristiti samo set za infuziju sa ugrađenim, sterilnim, apirogenim, filterom koji slabo vezuje proteine (veličina pora 1,2 mikrometara ili manje). Budući da ne postoji konzervans, preporučuje se da rastvor za infuziju počne da se primenjuje što je moguće pre i u roku od 3 sata nakon rekonstitucije i razblaživanja. Ako se ne primeni odmah, trajanje i uslovi čuvanja do primene leka odgovornost su korisnika i ne bi trebali biti duži od 24 sata na temperaturi od 2°C do 8°C, osim ukoliko rekonstitucija/ razblaživanje nije sprovedeno u kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima. Bilo koja neiskorišćena količina leka se ne sme čuvati za ponovnu upotrebu.

5. Nisu sprovedene nikakve studije fizičko-biohemijske kompatibilnosti da bi se procenila paralelna primena leka Remicade sa drugim lekovima. Nemojte primenjivati infuziju leka Remicade istovremeno u istoj intravenskoj liniji sa drugim lekovima.

6. Potrebno je izvršiti vizuelnu proveru leka Remicade da bi se utvrdilo prisustvo čestica ili promene boje pre primene infuzije. Nemojte koristiti ukoliko se u rastvoru nalaze neprozirne čestice, druge strane čestice, ili ukoliko dođe do promene boje.

7. Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti u skladu sa važećim propisima.

13 od 13