REMSIMA™ 100mg prašak za koncentrat za rastvor za infuziju

Reumatoidni artritis

Lek REMSIMA, u kombinaciji sa metotreksatom, je indikovan za smanjenje znakova i simptoma, kao i za poboljšanje fizičkih funkcija kod:

• odraslih pacijenata sa aktivnom bolešću čiji odgovor na antireumatske lekove koji modifikuju tok bolesti (engl. disease-modifying antirheumatic drugs, DMARD), uključujući metotreksat, nije bio odgovarajući;
• odraslih pacijenata sa teškom, aktivnom i progresivnom bolešću, koji prethodno nisu bili lečeni metotreksatom ili drugim antireumatskim lekovima koji modifikuju tok bolesti (DMARD).

Kod ovih populacija pacijenata, rendgenskim snimcima je pokazano smanjenje brzine progresije oštećenja zglobova (videti odeljak 5.1).

Kronova bolest kod odraslih Lek REMSIMA je indikovan za:

• lečenje umerenog do teškog oblika aktivne Kronove bolesti kod odraslih pacijenata koji nisu odreagovali na potpunu i odgovarajuću terapiju kortikosteroidom i/ili imunosupresivom; ili koji ne podnose takve vrste terapija ili kod kojih postoje medicinske kontraindikacije za njih;
• lečenje fistuloznog oblika aktivne Kronove bolesti kod odraslih pacijenata koji nisu odreagovali na potpunu i odgovarajuću konvencionalnu terapiju (uključujući antibiotike, drenažu i imunosupresivnu terapiju).

Kronova bolest kod dece

Lek REMSIMA je indikovan za lečenje teškog oblika aktivne Kronove bolesti kod dece i adolescenata uzrasta od 6 do 17 godina, koji nisu odreagovali na konvencionalnu terapiju, uključujući kortikosteroid, imunomodulator i primarnu nutritivnu terapiju; ili koji ne podnose takve vrste terapija ili kod kojih postoje medicinske kontraindikacije za njih. Infliksimab je ispitivan samo u kombinaciji sa konvencionalnom imunosupresivnom terapijom.

Ulcerozni kolitis

Lek REMSIMA je indikovan za lečenje umerenog do teškog oblika aktivnog ulceroznog kolitisa kod odraslih pacijenata koji nisu na odgovarajući način odreagovali na konvencionalnu terapiju uključujući kortikosteroide i 6-merkaptopurin (6-MP) ili azatioprin (AZA), ili koji ne podnose takve vrste terapija ili kod kojih postoje medicinske kontraindikacije za njih.

Ulcerozni kolitis kod pedijatrijskih pacijenata

Lek REMSIMA je indikovan za lečenje teškog oblika aktivnog ulceroznog kolitisa kod dece i adolescenata uzrasta od 6 do 17 godina, koji nisu na odgovarajući način odreagovali na konvencionalnu terapiju, uključujući kortikosteroide i 6-merkaptopurin (6-MP) ili azatioprin (AZA), ili koji ne podnose takve vrste terapija ili kod kojih postoje medicinske kontraindikacije za njih.

Ankilozirajući spondilitis

Lek REMSIMA je indikovan za lečenje teškog, aktivnog ankilozirajućeg spondilitisa kod odraslih pacijenata koji nisu na odgovarajući način odreagovali na konvencionalnu terapiju.

Psorijatični artritis

Lek REMSIMA je indikovan za lečenje aktivnog i progresivnog psorijatičnog artritisa kod odraslih pacijenata kod kojih odgovor na prethodno lečenje antireumatskim lekovima koji modifikuju tok bolesti (DMARD) nije bio odgovarajući.

Lek REMSIMA treba primenjivati:

-u kombinaciji sa metotreksatom

-ili samostalno kod pacijenata koji ne podnose metotreksat ili je kod njih metotreksat kontraindikovan.

Pokazano je da infliksimab poboljšava fizičku funkciju kod pacijenata sa psorijatičnim artritisom i smanjuje brzinu napredovanja oštećenja perifernih zglobova, što je procenjeno na osnovu rendgenskih snimaka kod pacijenata sa poliartikularnim simetričnim podtipovima bolesti (videti odeljak 5.1).

Psorijaza

Lek REMSIMA je indikovan za lečenje umerene do teške plak psorijaze kod odraslih pacijenata kod kojih je druga sistemska terapija, uključujući ciklosporin, metotreksat ili psoralen ultraljubičastu A svetlost (PUVA), neefikasna, kontraindikovana ili je pacijenti ne podnose (videti odeljak 5.1).

Lečenje lekom REMSIMA uvodi se i primenjuje pod kontrolom lekara specijalista koji imaju iskustva u postavljanju dijagnoze i lečenju reumatoidnog artritisa, inflamatornih bolesti creva, ankilozirajućeg spondilitisa, psorijatičnog artritisa ili psorijaze. Lek REMSIMA treba primenjivati intravenski. Infuziju leka REMSIMA treba da primenjuju osposobljeni zdravstveni radnici koji su obučeni da prepoznaju bilo koji problem u vezi sa infuzijom. Pacijentima koji primaju lek REMSIMA treba dati Uputstvo za lek i Karticu - podsetnik za pacijenta.

U toku lečenja lekom REMSIMA, treba prilagoditi istovremenu terapiju drugim lekovima, npr. kortikosteriodima i imunosupresivima.

Doziranje

Odrasli (≥18 godina)

Reumatoidni artritis

Doza od 3 mg/kg se daje u vidu intravenske infuzije, posle čega slede dodatne infuzije u dozi od 3 mg/kg u

2. i 6. nedelji posle prve infuzije, a zatim na svakih 8 nedelja posle toga.

Lek REMSIMA se mora davati istovremeno sa metotreksatom.

Dostupni podaci ukazuju da se klinički odgovor obično postiže u roku od 12 nedelja lečenja. Ako posle tog perioda odgovor pacijenta na terapiju nije odgovarajući ili se odgovor izgubi, može se razmotriti postepeno povećanje doze za oko 1,5 mg/kg do maksimalne doze od 7,5 mg/kg na svakih 8 nedelja. Alternativno, može se razmotriti primena doze od 3 mg/kg na svake 4 nedelje. Ukoliko se postigne odgovarajući odgovor, treba nastaviti lečenje odabranom dozom i učestalošću primene. Dalji nastavak lečenja treba pažljivo razmotriti kod pacijenata kod kojih ne postoje dokazi o koristi terapije u toku prvih 12 nedelja lečenja ili posle korekcije doze.

Umeren do težak oblik aktivne Kronove bolesti

Doza od 5 mg/kg se daje u vidu intravenske infuzije, a zatim se 2 nedelje posle prve infuzije, daje dodatna infuzija u dozi od 5 mg/kg. Ukoliko pacijent ne odreaguje na terapiju posle 2 doze, ne treba nastavljati lečenje infliksimabom. Dostupni podaci ne podržavaju nastavak lečenja infliksimabom kod pacijenata koji nisu odreagovali na terapiju u roku od 6 nedelja posle početne infuzije.

Kod pacijenata koji su odreagovali na terapiju, alternativne strategije za nastavak lečenja su:

• terapija održavanja: dodatna infuzija u dozi od 5 mg/kg u 6. nedelji od početne doze, a posle toga infuzije na svakih 8 nedelja ili
• ponovna primena: infuzija u dozi od 5 mg/kg ukoliko se ponovo jave znaci i simptomi bolesti (videti

„Ponovna primena“ u tekstu koji sledi i odeljak 4.4).

Premda nedostaju komparativni podaci, ograničeni podaci o pacijentima koji su inicijalno odreagovali na dozu od 5 mg/kg, ali se odgovor potom izgubio, ukazuju na to da se kod nekih pacijenata povećanjem doze može ponovo uspostaviti terapijski odgovor (videti odeljak 5.1). Dalji nastavak terapije treba pažljivo razmotriti kod pacijenata kod kojih ne postoje dokazi o koristi terapije posle korekcije doze.

Fistulozna, aktivna Kronova bolest

Doza od 5 mg/kg se daje u vidu intravenske infuzije, posle čega slede dodatne infuzije u dozi od 5 mg/kg,

2. i 6. nedelje posle prve infuzije. Ukoliko pacijent ne odreaguje na terapiju posle 3 doze, ne treba nastaviti lečenje infliksimabom.

Kod pacijenata koji su odgovorili na terapiju, alternativne strategije za nastavak terapije su:

• terapija održavanja: dodatne infuzije u dozi od 5 mg/kg na svakih 8 nedelja ili
• ponovna primena: infuzija u dozi od 5 mg/kg ukoliko se ponovo jave znaci i simptomi bolesti, posle čega slede infuzije u dozi od 5 mg/kg na svakih 8 nedelja (videti „Ponovna primena“ u tekstu koji sledi i odeljak 4.4).

Premda nedostaju komparativni podaci, ograničeni podaci o pacijenatima koji su inicijalno odgovorili na dozu od 5 mg/kg, ali se odgovor potom izgubio, ukazuju na to da se kod nekih pacijenata povećanjem doze može ponovo uspostaviti terapijski odgovor (videti odeljak 5.1). Dalji nastavak terapije treba pažljivo razmotriti kod pacijenata kod kojih ne postoje dokazi o koristi terapije posle korekcije doze.

Iskustvo sa ponovnom primenom leka u slučaju ponovne pojave znakova i simptoma Kronove bolesti je ograničeno i nedostaju komparativni podaci o odnosu koristi i rizika alternativnih strategija za nastavak lečenja.

Ulcerozni kolitis

Doza od 5 mg/kg se daje u vidu intravenske infuzije, posle čega slede dodatne infuzije u dozi od 5 mg/kg,

2. i 6. nedelje posle prve infuzije, a zatim na svakih 8 nedelja posle toga.

Dostupni podaci ukazuju na to da se klinički odgovor obično postiže u roku od 14 nedelja terapije, tj. posle tri doze. Treba pažljivo razmotriti nastavak terapije kod pacijenata kod kojih se u toku ovog perioda ne uoče dokazi o koristi terapije.

Ankilozirajući spondilitis

Doza od 5 mg/kg se daje u vidu intravenske infuzije, posle čega slede dodatne infuzije u dozi od 5 mg/kg,

2. i 6. nedelje posle prve infuzije, a zatim na svakih 6 do 8 nedelja. Ukoliko pacijent ne odreaguje na terapiju posle 6 nedelja (tj. posle 2 doze), ne treba nastaviti terapiju infliksimabom.

Psorijatični artritis

Doza od 5 mg/kg se daje u vidu intravenske infuzije, posle čega slede dodatne infuzije u dozi od 5 mg/kg,

2. i 6. nedelje posle prve infuzije, a zatim na svakih 8 nedelja posle toga.

Psorijaza

Doza od 5 mg/kg se daje u vidu intravenske infuzije, posle čega slede dodatne infuzije u dozi od 5 mg/kg,

2. i 6. nedelje posle prve infuzije, a zatim na svakih 8 nedelja posle toga. Ukoliko pacijent ne odreaguje na terapiju posle 14 nedelja (tj. posle 4 doze), ne treba nastaviti terapiju infliksimabom.

Ponovna primena kod Kronove bolesti i reumatoidnog artritisa

Ukoliko se ponovo pojave znaci i simptomi bolesti, infliksimab se može ponovno primeniti u periodu od 16 nedelja od poslednje infuzije. U kliničkim ispitivanjima, reakcije kasne preosetljivosti su bile povremene i javljale su se nakon što se infliksimab nije primenjivao u periodu kraćem od godinu dana (videti odeljke 4.4 i 4.8). Nisu utvrđene bezbednost i efikasnost ponovne primene ako je period u kojem se infliksimab nije davao duži od 16 nedelja. To se odnosi i na pacijente koji imaju Kronovu bolest i na pacijente koji imaju reumatoidni artritis.

Ponovna primena kod ulceroznog kolitisa

Bezbednost i efikasnost ponovne primene nisu utvrđene, osim kada se daje svakih 8 nedelja (videti odeljke 4.4 i 4.8).

Ponovna primena kod ankilozirajućeg spondilitisa

Bezbednost i efikasnost ponovne primene nisu utvrđene, osim kada se daje svakih 6 do 8 nedelja (videti odeljke 4.4 i 4.8).

Ponovna primena kod psorijatičnog artritisa

Bezbednost i efikasnost ponovne primene nisu utvrđene, osim kada se daje svakih 8 nedelja (videti odeljke 4.4 i 4.8).

Ponovna primena kod psorijaze

Ograničeno iskustvo ponovne primene leka kod pacijenata sa psorijazom davanjem jedne doze infliksimaba posle 20 nedelja ukazuje na smanjenu efikasnost i povećanu učestalost blagih do umerenih reakcija vezanih za infuziju u poređenju sa onima tokom prvobitne primene uvodne terapije (videti odeljak 5.1).

Ograničeno iskustvo ponovne primene leka zbog novog izbijanja bolesti ponavljanjem uvodnog režima terapije, ukazuje na veću incidencu reakcija vezanih za infuziju, uključujući i ozbiljne reakcije, u poređenju sa terapijom održavanja svakih 8 nedelja (videti odeljak 4.8).

Ponovna primena kod različitih indikacija

Ukoliko se prekine terapija održavanja, a postoji potreba da se terapija ponovo započne, ne preporučuje se ponavljanje uvodnog režima terapije (videti odeljak 4.8). U takvim slučajevima, treba započeti terapiju davanjem jedne doze infliksimaba, a zatim nastaviti sa dozama održavanja, prema gore opisanim preporukama.

Posebne populacije

Stariji pacijenti

Nisu sprovedena posebna ispitivanja primene terapije infliksimaba kod starijih pacijenata. U kliničkim ispitivanjima nisu primećene značajnije razlike u klirensu ili volumenu distribucije vezane za starost pacijenata. Nije potrebna korekcija doze (videti odeljak 5.2). Za više informacija o bezbednosti primene infliksimaba kod starijih pacijenata videti odeljke 4.4 i 4.8.

Oštećenje funkcije bubrega i/ili jetre

Infliksimab nije ispitivan u ovim populacijama pacijenata. Ne mogu se dati preporuke u vezi doziranja (videti odeljak 5.2).

Pedijatrijska populacija

Kronova bolest (6 do 17 godina)

Doza od 5 mg/kg se daje u vidu intravenske infuzije, posle čega slede dodatne infuzije u dozi od 5 mg/kg,

2. i 6. nedelje posle prve infuzije, a zatim na svakih 8 nedelja posle toga. Dostupni podaci ne podržavaju dalje lečenje infliksimabom kod dece i adolescenata koji nisu odreagovali na terapiju u toku prvih 10 nedelja lečenja (videti odeljak 5.1).

Kod nekih pacijenata može biti potreban kraći interval doziranja da bi se održali korisni klinički efekti, dok kod drugih može biti potreban duži interval doziranja. Pacijenti koji primaju doze leka u intervalu kraćem od 8 nedelja, mogu biti izloženi povećanom riziku od neželjenih reakcija. Nastavak terapije sa skraćenim intervalom doziranja treba pažljivo razmotriti kod pacijenata kod kojih ne postoje dokazi o dodatnoj koristi terapije posle promene intervala doziranja.

Bezbednost i efikasnost infliksimaba nisu ispitivane kod dece mlađe od 6 godina koja boluju od Kronove bolesti. Trenutno dostupni farmakokinetički podaci opisani su u odeljku 5.2, ali se ne mogu dati preporuke za doziranje kod dece mlađe od 6 godina.

Ulcerozni kolitis (6 do 17 godina)

Doza od 5 mg/kg se daje u vidu intravenske infuzije, posle čega slede dodatne infuzije u dozi od 5 mg/kg,

2. i 6. nedelje posle prve infuzije, a zatim na svakih 8 nedelja posle toga. Dostupni podaci ne podržavaju dalju terapiju infliksimabom kod pedijatrijskih pacijenata koji nisu odreagovali na terapiju u toku prvih 8 nedelja lečenja (videti odeljak 5.1).

Bezbednost i efikasnost infliksimaba nisu ispitivane kod dece mlađe od 6 godina koja boluju od ulceroznog kolitisa. Trenutno dostupni farmakokinetički podaci opisani su u odeljku 5.2, ali se ne mogu dati preporuke za doziranje kod dece mlađe od 6 godina.

Psorijaza

Bezbednost i efikasnost infliksimaba nisu utvrđene kod dece i adolescenata mlađih od 18 godina za indikaciju psorijaze. Trenutno dostupni podaci su opisani u odeljku 5.2, ali se ne mogu dati preporuke za doziranje.

Juvenilni idiopatski artritis, psorijatični artritis i ankilozirajući spondilitis

Bezbednost i efikasnost infliksimaba nisu utvrđene kod dece i adolescenata mlađih od 18 godina za indikacije juvenilnog idiopatskog artritisa, psorijatičnog artritisa i ankilozirajućeg spondilitisa. Trenutno dostupni podaci su opisani u odeljku 5.2, ali se ne mogu dati preporuke za doziranje.

Juvenilni reumatoidni artritis

Bezbednost i efikasnost infliksimaba nisu utvrđene kod dece i adolescenata mlađih od 18 godina za indikaciju juvenilnog reumatoidnog artritisa. Trenutno dostupni podaci su opisani u odeljcima 4.8 i 5.2, ali se ne mogu dati preporuke za doziranje.

Način primene

Infliksimab treba da se primenjuje intravenski tokom 2 sata. Svi pacijenti koji primaju infliksimab moraju da budu pod nadzorom najmanje 1-2 sata posle infuzije zbog akutnih neželjenih reakcija vezanih za primenu infuzije. Oprema za hitne slučajeve, kao što su adrenalin, antihistaminici, kortikosteriodi i oprema za veštačko disanje, mora biti dostupna. Pacijentima se pre infuzije može dati npr. antihistaminik, hidrokortizon i/ili paracetamol, i brzina infuzije se može usporiti kako bi se smanjio rizik od reakcija vezanih za infuziju, naročito ako su se već ranije javljale neželjene reakcije vezane za infuziju (videti odeljak 4.4).

Primena kratkih infuzija kod indikacija za odrasle

Kod pažljivo odabranih odraslih pacijenata koji su dobro podneli najmanje 3 inicijalne 2-satne infuzije infliksimaba (faza uvodnog lečenja) i koji su sada na terapiji održavanja, može se razmotriti davanje sledećih infuzija tokom najmanje jednog sata. Ukoliko se kod skraćene infuzije pojavi neželjena reakcija vezana za infuziju, može se razmotriti sporija brzina za buduće infuzije, ukoliko lečenje treba da se nastavi. Nisu sprovedena ispitivanja sa kraćim trajanjem infuzije kod doza >6 mg/kg (videti odeljak 4.8).

Za uputstva o pripremi i primeni infliksimaba, videti odeljak 6.6.

Preosetljivost na aktivnu supstancu , na druge mišje proteine ili na bilo koju od pomoćnih supstanci koje su navedene u odeljku 6.1.

Pacijenti sa tuberkulozom ili drugim teškim infekcijama kao što su sepsa, apscesi i oportunističke infekcije (videti odeljak 4.4).

Pacijenti sa umerenom ili teškom srčanom insuficijencijom (NYHA klasa III/IV) (videti odeljke 4.4 i 4.8).

Sledljivost

Kako bi se poboljšala sledljivost bioloških lekova, zaštićeno ime i broj serije primenjenog leka moraju se tačno zabeležiti

Reakcije na infuziju i preosetljivost

Infliksimab je povezivan sa akutnim reakcijama vezanim za infuziju, uključujući anafilaktički šok i reakcije kasne preosetljivosti (videti odeljak 4.8).

Akutne reakcije vezane za infuziju, uključujući anafilaktičke reakcije, mogu se razviti u toku infuzije (u roku od nekoliko sekundi) ili u roku od nekoliko sati posle infuzije. Ukoliko se pojave akutne reakcije vezane za infuziju, infuzija se mora odmah prekinuti. Na raspolaganju mora biti oprema za hitne slučajeve, kao što su adrenalin, antihistaminici, kortikosteriodi i oprema za veštačko disanje. Pacijentima se pre infuzije može dati premedikacija npr. antihistaminik, hidrokortizon i/ili paracetamol, kako bi se sprečili blagi i prolazni efekti.

Mogu da se razviju antitela na infliksimab koja su povezana sa povećanom učestalošću reakcija vezanih za infuziju. Malu učestalost u reakcijama vezanim za infuziju činile su ozbiljne alergijske reakcije. Uočena je i povezanost između razvoja antitela na infliksimab i kraćeg trajanja odgovora na terapiju. Istovremena primena imunomodulatora povezana je sa manjim javljanjem antitela na infliksimab i smanjenom učestalošću reakcija vezanih za infuziju. Efekat istovremene terapije imunomodulatora bio je intenzivniji kod pacijenata koji su lečeni po epizodama nego kod pacijenata koji su primali terapiju održavanja. Pacijenti koji prestanu da uzimaju imunosupresive pre ili za vreme primene infliksimaba izloženi su većem riziku od razvoja ovih antitela. Antitela na infliksimab ne mogu se uvek otkriti u uzorcima seruma. Ukoliko se jave ozbiljne reakcije, mora se primeniti simptomatska terapija i više se ne smeju davati infuzije infliksimaba (videti odeljak 4.8).

U kliničkim studijama prijavljene su reakcije kasne preosetljivosti. Dostupni podaci ukazuju na povećani rizik od razvoja reakcija kasne preosetljivosti što je duži period u kojem se infliksimab ne primenjuje.

Pacijente treba savetovati da odmah zatraže lekarsku pomoć ukoliko se pojave bilo kakve zakasnele neželjene reakcije (videti odeljak 4.8). Kada se lečenje ponavlja posle dužeg perioda, pacijenti se moraju pomno nadzirati zbog mogućih znakova i simptoma reakcija kasne preosetljivosti.

Infekcije

Pre, tokom i posle lečenja infliksimabom pacijenti moraju da budu pod strogim nadzorom zbog infekcije, uključujući tuberkulozu. S obzirom na to da eliminacija infliksimaba može da traje i do šest meseci, nadzor treba nastaviti tokom celog ovog perioda. Ukoliko se kod pacijenta razvije teška infekcija ili sepsa, mora se obustaviti dalja primena infliksimaba.

Treba posebno voditi računa kada se razmatra mogućnost primene infliksimaba kod pacijenata sa hroničnim ili rekurentnim infekcijama, uključujući i one koji istovremeno primaju imunosupresivnu terapiju. Pacijente treba upoznati sa potencijalnim faktorima rizika za razvoj infekcije i savetovati im njihovo izbegavanje na odgovarajući način.

Faktor nekroze tumora alfa (TNF) posreduje u inflamaciji i modulira ćelijske imunske odgovore. Eksperimentalni podaci pokazuju da je TNF ključan za uklanjanje intracelularnih infekcija. Kliničko iskustvo pokazuje da je odbrana domaćina od infekcije kompromitovana kod pojedinih pacijenata koji su primali infliksimab.

Treba napomenuti da supresija TNF može da maskira simptome infekcije kao što je povišena telesna temperatura. Rano prepoznavanje netipične kliničke slike teške infekcije kao i tipične kliničke slike retke i neuobičajene infekcije od ključne je važnosti kako bi se smanjilo kašnjenje u postavljanju dijagnoze i lečenju.

Pacijenti koji primaju TNF-blokatore su podložniji ozbiljnim infekcijama.

Tuberkuloza, bakterijske infekcije uključujući sepsu i pneumoniju, invazivne gljivične, virusne i druge oportunističke infekcije, primećene su kod pacijenata lečenih infliksimabom. Neke od ovih infekcija su imale smrtni ishod; najčešće prijavljivane oportunističke infekcije sa stopom smrtnosti > 5% uključuju pneumocistozu, kandidijazu, listeriozu i aspergilozu.

Pacijenti koji tokom lečenja infliksimabom razviju novu infekciju, moraju da budu pod strogim nadzorom i da budu podvrgnuti kompletnoj dijagnostičkoj evaluaciji. Primenu infliksimaba treba prekinuti ukoliko pacijent razvije novu ozbiljnu infekciju ili sepsu, i potrebno je započeti odgovarajuću antibakterijsku ili anti- gljivičnu terapiju sve dok infekcija ne bude pod kontrolom.

Tuberkuloza

Kod pacijenata lečenih infliksimabom prijavljeni su slučajevi aktivne tuberkuloze. Treba napomenuti da je u većini ovih slučajeva ustanovljena ekstrapulmonalna tuberkuloza, koja se javila ili kao lokalna ili kao diseminovana bolest.

Pre početka lečenja infliksimabom, neophodno je izvršiti proveru svih pacijenata na aktivnu i neaktivnu (“latentnu") tuberkulozu. Ta provera treba da uključi detaljnu anamnezu sa podacima o oboljevanju od tuberkuloze ili mogućem prethodnom kontaktu sa tuberkulozom i prethodnoj i/ili sadašnjoj imunosupresivnoj terapiji. Kod svih pacijenata treba izvršiti odgovarajuće analize, npr. kožni tuberkulinski test, rendgenski snimak pluća i/ili test oslobađanja interferona gama (mogu se primeniti lokalne preporuke). Preporučuje se da se vodi dokumentacija o sprovođenju tih analiza u Kartici sa podsetnikom za pacijenta. Lekare koji propisuju lek potrebno je podsetiti na rizik od lažno negativnih rezultata kožnih tuberkulinskih testova, naročito kod pacijenata koji su teško bolesni ili imunokompromitovani.

Ukoliko se dijagnostikuje aktivna tuberkuloza, ne sme se počinjati lečenje infliksimabom (videti odeljak 4.3).

Ukoliko se sumnja na latentnu tuberkulozu, treba konsultovati lekara sa iskustvom u lečenju tuberkuloze. U svim dole opisanim situacijama, treba veoma pažljivo razmotriti odnos korist/rizik lečenja infliksimabom..

Ukoliko se dijagnostikuje neaktivna (″latentna″) tuberkuloza, pre uvođenja infliksimaba mora se započeti lečenje latentne tuberkuloze antituberkuloznom terapijom u skladu sa lokalnim preporukama.

Kod pacijenata koji imaju brojne ili značajne faktore rizika za tuberkulozu, a imaju negativan rezultat testa na latentnu tuberkulozu, treba razmotriti primenu antituberkulozne terapije pre početka lečenja infliksimabom.

Takođe treba razmotriti primenu antituberkulozne terapije pre početka lečenja infliksimabom kod pacijenata sa istorijom latentne ili aktivne tuberkuloze, a kod kojih se ne može potvrditi da su bili lečeni na odgovarajući način.

Neki slučajevi aktivne tuberkuloze su bili prijavljeni kod pacijenata lečenih infliksimabom u toku i posle lečenja latentne tuberkuloze.

Svi pacijenti bi trebalo da budu obavešteni da zatraže lekarsku pomoć ukoliko se tokom ili posle lečenja infliksimabom pojave znaci/simptomi koji bi mogli ukazivati na tuberkulozu (npr. uporan kašalj, gubitak težine, subfebrilnost).

Invazivne gljivične infekcije

Kod pacijenata lečenih infliksimabom kod kojih se razvije ozbiljna sistemska bolest, treba posumnjati na neku invazivnu gljivičnu infekciju, kao što je aspergiloza, kandidijaza, pneumocistoza, histoplazmoza, kokcidioidomikoza ili blastomikoza. Pri ispitivanju takvih pacijenata potrebno je u ranoj fazi posavetovati se sa lekarom koji ima iskustva u dijagnostikovanju i lečenju invazivnih gljivičnih infekcija.

Invazivne gljivične infekcije manifestuju se pre kao diseminovane nego lokalizovane bolesti, a testovi na antigene i antitela mogu biti negativni kod nekih pacijenata uprkos postojanju aktivne infekcije. Uzimajući u obzir rizike teške gljivične infekcije kao i rizike antimikotičke terapije, treba razmotriti primenu odgovarajuće empirijske antimikotičke terapije tokom dijagnostičkog postupka.

Pre uvođenja infliksimaba treba pažljivo proceniti koristi i rizike lečenja ovim infliksimabom kod pacijenata koji su boravili ili putovali u područja za koja su karakteristične endemske invazivne gljivične infekcije kao što su histoplazmoza, kokcidiomikoza ili blastomikoza.

Fistulozna forma Kronove bolesti

Pacijenti sa fistuloznom formom Kronove bolesti sa akutnim, gnojnim fistulama ne smeju započeti terapiju infliksimabom sve dok se ne otkloni izvor moguće infekcije, posebno apsces (videti odeljak 4.3).

Reaktivacija hepatitisa B (HBV)

Reaktivacija hepatitisa B javila se kod pacijenata koji su primali TNF-antagoniste uključujući infliksimab, a hronični su nosioci tog virusa. U pojedinim slučajevima došlo je do smrtnog ishoda.

Pacijenti se moraju testirati na HBV infekciju pre započinjanja terapije infliksimabom. Kod pacijenata kod kojih je rezultat na testu na HBV infekciju pozitivan, preporučuju se konsultacije sa lekarom koji je stručan za lečenje hepatitisa B. Nosioce virusa hepatitisa B koji zahtevaju lečenje infliksimabom treba pažljivo nadzirati za vreme i nekoliko meseci posle završetka lečenja kako bi se uočili mogući znaci i simptomi aktivne HBV infekcije. Nema odgovarajućih podataka o pacijentima nosiocima infekcije HBV-a koji su uz TNF-antagonist primali i antivirusne lekove radi sprečavanja reaktivacije hepatitisa B. Kod pacijenata kod kojih je došlo do HBV reaktivacije, terapiju infliksimabom treba prekinuti i treba početi efiksano antivirusno lečenje uz odgovarajuću suportivnu terapiju.

Hepatobilijarni događaji

Posle stavljanja infliksimaba u promet, primećeni su slučajevi žutice i neinfektivnog hepatitisa, koji je ponekad imao karakteristike autoimunskog hepatitisa. Zabeleženi su i izolovani slučajevi insuficijencije jetre koji su rezultirali transplantacijom jetre ili smrtnim ishodom. Pacijente sa simptomima ili znacima oštećenja funkcije jetre treba pregledati i utvrditi da li postoji oštećenje funkcije jetre. Ako se razvije žutica i/ili je koncentracija ALT ≥ 5 puta veća od gornje granice normalnih vrednosti, terapiju infliksimabom treba prekinuti i uraditi detaljna ispitivanja da bi se utvrdio razlog poremećaja.

Istovremena primena inhibitora TNF-alfa i anakinre

Ozbiljne infekcije i neutropenija primećeni su u kliničkim ispitivanjima sa istovremenom upotrebom anakinre i drugog blokatora TNF, etanercepta, bez dodatnog kliničkog poboljšanja u odnosu na primenu samog etanercepta. Zbog prirode neželjenih reakcija koje su uočene prilikom istovremene primene etanercepta i anakinre, slična toksičnost mogla bi se javiti i kod istovremene primene anakinre i nekog drugog blokatora TNF. Iz tog razloga, se ne preporučuje istovremena primena infliksimaba i anakinre.

Istovremena primena inhibitora TNF-alfa i abatacepta

U kliničkim ispitivanjima istovremena primena TNF-antagonista i abatacepta bila je povezana sa povećanim rizikom od razvoja infekcija, uključujući i ozbiljne infekcije, u poređenju sa primenom samo TNF- antagonista, a pritom nije došlo do povećanja kliničkog efekta. Ne preporučuje se kombinovana primena infliksimaba i abatacepta.

Istovremena primena sa drugim biološkim lekovima

Nema dovoljno podataka o istovremenoj upotrebi infliksimaba sa ostalim biološkim lekovima koji se koriste u lečenju istih stanja kao i infliksimab. Istovremena primena infliksimaba sa ovim biološkim lekovima se ne preporučuje zbog mogućeg povećanog rizika od infekcije i drugih mogućih farmakoloških interakcija.

Zamena jednog biološkog antireumatskog leka koji modifikuje tok bolesti (DMARD) drugim lekom

Potreban je oprez i kontinuirani nadzor pacijenata prilikom prelaska sa jednog biološkog leka na drugi, jer preklapanje bioloških aktivnosti može dodatno da povećati rizik od neželjenih reakcija, uključujući infekciju.

Vakcinacija

Pre započinjanja terapije lekom Remsima preporučuje se imunizacija svih pacijenata, ukoliko je moguće, u skladu sa važećim programom imunizacije. Pacijenti na terapiji infliksimabom mogu istovremeno primati vakcine, izuzev živih vakcina (videti odeljke 4.5 i 4.6).

U podgrupi od 90 pacijenata sa reumatoidnim artritisom u ASPIRE studiji, kod sličnog udela pacijenata u svakoj od terapijskih grupa (metotreksat plus: placebo [n = 17], infliksimab 3 mg/kg [n 27] ili infliksimab 6 mg/kg [n = 46]) postignuto je efektivno dvostruko povećanje titra na polivalentnu pneumokoknu vakcinu, što ukazuje da infliksimab ne utiče na humoralni imunski odgovor (nezavisan od T-ćelija). Međutim, studije objavljene u literaturi koje se odnose na različite indikacije (npr. reumatoidni artritis, psorijaza, Crohn-ova bolest) ukazuju na to da primena vakcina koje ne sadrže žive viruse tokom anti-TNF terapije, uključujući infliksimab, može dovesti do oslabljenog imunskog odgovora u poređenju sa pacijentima koji ne primaju anti-TNF terapiju.

Žive vakcine/ terapijski infektivni agensi

Ograničeni su podaci vezani za odgovor na vakcinaciju živim vakcinama ili podaci o sekundarnom prenosu infekcije živim vakcinama kod pacijenata koji primaju anti-TNF terapiju. Primena živih vakcina može da

dovede do kliničkih infekcija, uključujući diseminovane infekcije. Istovremena primena živih vakcina i infliksimaba se ne preporučuje.

Kod novorodenčadi izloženih in utero infliksimabu, prijavljeni su smrtni ishodi usled diseminovane infekcije Bacillus Calmette Guërin (BCG) nakon što su posle rođenja primili BCG vakcinu. Pre davanja živih vakcina novorodenčadima izloženih in utero infliksimabu, preporučuje se da se sačeka period od najmanje 6 meseci nakon rođenja (videti odeljak 4.6).

Primena terapijskih infektivnih agenasa, poput živih atenuiranih bakterija, u druge svrhe (npr. intravezikalna instilacija BCG-a za lečenje raka) mogla bi da dovede do kliničkih infekcija, uključujući diseminovane infekcije. Ne preporučuje se istovremena primena terapijskih infektivnih agenasa sa infliksimabom.

Autoimunski procesi

Relativna deficijencija TNF koja je rezultat anti-TNF terapije može pokrenuti autoimunski proces. Ukoliko se kod pacijenta posle lečenja infliksimabom razviju simptomi koji ukazuju na sindrom sličan lupusu i ukoliko pacijent ima pozitivan nalaz antitela na DNK sa dvostrukim lancem, ne sme se nastaviti lečenje infliksimabom (videti odeljak 4.8).

Neurološki događaji

Primena lekova koji inhibiraju TNF, uključujući infliksimab, dovodi se u vezu sa slučajevima nastanka novih ili pogoršanja postojećih kliničkih simptoma i/ili radioloških nalaza demijelinizirajućih bolesti centralnog nervnog sistema, uključujući multiplu sklerozu, i demijelinizirajućih poremećaja perifernog nervnog sistema, uključujući Guillain-Bare-ov sindrom. Kod pacijenata sa već postojećim ili novonastalim demijelinizirajućim poremećajima, treba pažljivo razmotriti koristi i rizike anti-TNF terapije pre početka lečenja infliksimbom. Ukoliko se razviju ovi poremećaji, treba razmotriti prekid primene infliksimaba

Maligniteti i limfoproliferativne bolesti

U kontrolisanim delovima kliničkih ispitivanja blokatora TNF primećen je veći broj slučajeva maligniteta, uključujući limfome, među pacijentima koji su primali blokatore TNF-a u poređenju sa kontrolnom grupom pacijenata. U toku kliničkih ispitivanja infliksimaba u svim odobrenim indikacijama, incidenca limfoma kod pacijenata koji su primali infliksimab bila je veća od očekivane u opštoj populaciji, ali je pojava limfoma bila retka. U postmarketinškom periodu kod pacijenata lečenih TNF-antagonistima prijavljeni su slučajevi leukemije. Osnovni rizik za pojavu limfoma i leukemije povećan je kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom koji imaju dugotrajno, vrlo aktivno inflamatorno oboljenje, što otežava procenu rizika.

U eksplorativnoj kliničkoj studiji u kojoj se ocenjivala primena infliksimaba kod pacijenata sa umerenom do teškom hroničnom opstruktivnom bolešću pluća (COPD), prijavljeno je više slučajeva maligniteta kod pacijenata koji su primali infliksimab u poređenju sa kontrolnom grupom. Svi pacijenti su bili teški pušači. Kod pacijenata sa povećanim rizikom od maligniteta jer su teški pušači, mogućnost lečenja treba razmotriti uz oprez.

Na osnovu postojećih saznanja, ne može se isključiti rizik od pojave limfoma ili drugih vrsta maligniteta kod pacijenata koji su primali TNF-blokatore (videti odeljak 4.8). Potreban je oprez kada se razmatra lečenje TNF-blokatorima kod pacijenata koji su bolovali od maligne bolesti odnosno kada se razmatra nastavak terapije pacijenata kod kojih se razvila maligna bolest.

Takođe treba biti oprezan kod pacijenata sa psorijazom koji su primali ekstenzivnu imunosupresivnu terapiju ili su dugo lečeni PUVA terapijom.

Maligne bolesti, neke sa smrtnim ishodom, prijavljene su kod dece, adolescenata i mladih odraslih osoba (do 22 godine starosti) koji su primali blokatore TNF-a (početak terapije ≤ 18 godina starosti), uključujući infliksimab, posle stavljanja tih lekova u promet. Otprilike u polovini slučajeva bili su limfomi. Ostali slučajevi predstavljaju mnoštvo različitih maligniteta i uključuju retke malignitete koji su obično povezani sa

imunosupresijom. Rizik od razvoja maligniteta kod pacijenata koji su primali blokatore TNF-a ne može se isključiti.

Posle stavljanja leka u promet, prijavljeni su slučajevi hepatospleničnog limfoma T-ćelija (engl.

hepatosplenic T-cell lyphoma, HSTCL) kod pacijenata lečenih blokatorima TNF-a, uključujući

infliksimab. Ovaj redak oblik T-ćelijskog limfoma ima veoma agresivan tok i obično smrtni ishod. Skoro svi pacijenti su istovremeno ili neposredno pre terapije blokatorima TNF-a bili i na terapiji azatrioprinom (AZA) ili 6-MP. Kod primene infliksimaba najveći deo ovakvih slučajeva se dogodio kod pacijenata sa Kronovom bolešću ili ulceroznim kolitisom i to većinom kod adolescenata ili mlađih odraslih muškaraca. Treba pažljivo razmotriti potencijalni rizik primene kombinacije AZA ili 6-MP i infliksimaba. Ne može se isključiti rizik od razvoja hepatospleničnog T-ćelijskog limfoma kod pacijenata koji se leče infliksimabom (videti odeljak 4.8).

Melanom i karcinom Merkelovih ćelija su prijavljeni kod pacijenata koji su primali blokatore TNF-a, uključujući infliksimab (videti odeljak 4.8). Preporučuje se periodični pregled kože, posebno kod pacijenata koji imaju faktore rizika za maligno oboljenje (rak) kože.

Populaciona retrospektivna kohortna studija, korišćenjem podataka iz nacionalnih zdravstvenih registara Švedske, pokazala je povećanu incidencu raka grlića materice kod žena obolelih od reumatoidnog artritisa koje su lečene infliksimabom, u poređenju sa pacijentkinjama koje nisu primale biološke lekove ili opštom populacijom, uključujući i one starije od 60 godina. Treba nastaviti sa periodičnim praćenjem žena lečenih lekom Remsima, uključujući i one starije od 60 godina.

Sve pacijente sa ulceroznim kolitisom kod kojih postoji povećan rizik od razvoja displazije ili karcinoma debelog creva (npr. pacijenti sa dugotrajnim ulceroznim kolitisom ili primarnim skleroznim holangitisom) ili koji su ranije imali displaziju ili karcinom debelog creva, treba testirati na displaziju u redovnim intervalima pre početka terapije i tokom trajanja bolesti. Kontrolni pregledi treba da obuhvate kolonoskopiju i biopsiju u skladu sa lokalnim preporukama. Trenutno dostupni podaci ne ukazuju da lečenje infliksimabom utiče na rizik od razvoja displazije ili karcinoma debelog creva.

Budući da kod pacijenata sa tek otkrivenom displazijom koji su lečeni infliksimabom nije utvrđena mogućnost povećanog rizika od razvoja karcinoma, ordinirajući lekar mora pažljivo proceniti rizik i koristi od nastavka terapije za svakog pacijenta ponaosob.

Srčana insuficijencija

Infliksimab treba davati oprezno pacijentima sa blagom srčanom insuficijencijom (NYHA klasa I/II). Pacijenti treba da budu pod strogim nadzorom, a primenu infliksimaba treba obustaviti kod pacijenata kod kojih se razviju novi ili se pogoršaju postojeći simptomi srčane insuficijencije (videti odeljke 4.3 i 4.8).

Hematološke reakcije

Kod pacijenata koji primaju blokatore TNF-a, uključujući infliksimab, prijavljeni su slučajevi pancitopenije, leukopenije, neutropenije i trombocitopenije. Svim pacijentima treba savetovati da odmah zatraže lekarsku pomoć ukoliko se jave znaci i simptomi koji ukazuju na krvnu diskraziju (npr. uporna povišena telesna temperatura, modrice, krvarenje, bledilo). Kod pacijenata sa potvrđenim značajnim hematološkim poremećajima treba razmotriti prekid terapije infliksimabom.

Ostalo

Ograničena su iskustva o bezbednosti primene infliksimaba kod pacijenata podvrgnutih hirurškim intervencijama, uključujući artroplastiku. Ukoliko se planira hiruška intervencija treba voditi računa o dugom poluvremenu eliminacije infliksimaba. Pacijent, koji treba da se podvrgne hirurškoj intervenciji dok je na terapiji infliksimabom, treba da bude pod strogim nadzorom kako bi se blagovremeno dijagnostikovale eventualne infekcije i preduzele odgovarajuće mere.

Ukoliko pacijent ne reaguje na terapiju Kronove bolesti, to može da ukaže na postojanje fiksne fibrozne strikture koja može da zahteva hiruršku intervenciju. Ne postoje dokazi koji ukazuju da infliksimab pogoršava ili uzrokuje fibrozne strikture.

Specijalne grupe pacijenata

Starije osobe

Incidenca teških infekcija kod pacijenata koji su primali infliksimab, a koji imaju 65 godina i više, bilaje češća nego među pacijentima mlađim od 65 godina. Pojedini slučajevi su imali smrtni ishod. Prilikom lečenja starijih pacijenata posebnu pažnju treba posvetiti riziku od razvoja infekcije (videti odeljak 4.8).

Pedijatrijska populacija

Infekcije

U kliničkim ispitivanjima, slučajevi infekcija prijavljeni su češće kod pedijatrijskih pacijenata nego kod odraslih pacijenata (videti odeljak 4.8).

Vakcinacije

Pre započinjanja terapije infliksimabom preporučuje se da se pedijatrijski pacijenti, ukoliko je moguće, vakcinišu u skladu sa trenutnim smernicama o vakcinaciji. Pedijatrijski pacijenti na terapiji infliksimabom mogu istovremeno primati vakcine, izuzev živih vakcina (videti odeljke 4.5 i 4.6).

Maligniteti i limfoproliferativne bolesti

Kod dece, adolescenata i mlađih odraslih osoba (do 22 godine starosti) koji su lečeni blokatorima TNF-a (početak terapije ≤ 18 godina starosti), uključujući infliksimab, posle stavljanja tih lekova u promet prijavljene su maligne bolesti, od kojih su neki slučajevi bili sa smrtnim ishodom. Otprilike polovina tih slučajeva su bili limfomi. Ostali slučajevi predstavljaju mnoštvo različitih malignih bolesti i uključuju retke maligne bolesti obično povezane sa imunosupresijom. Kod dece i adolescenata koji su primali blokatore TNF-a ne može se isključiti rizik od razvoja malignih bolesti.

Posle stavljanja leka u promet, prijavljeni su slučajevi hepatospleničnog T-ćelijskog limfoma kod pacijenata koji su lečeni blokatorima TNF-a, uključujući infliksimab. Ovaj redak oblik T-ćelijskog limfoma ima veoma agresivan tok i obično smrtni ishod. Skoro svi ti pacijenti su primali terapiju azatioprinom (AZA) ili 6- merkaptopurinom (6-MP) istovremeno ili neposredno pre primene TNF-blokatora. Kod primene infliksimaba većina ovih slučajeva se dogodila kod pacijenata sa Kronovom bolešću ili ulceroznim kolitisom i to uglavnom kod adolescenata ili mlađih odraslih muškaraca. Treba pažljivo razmotriti potencijalni rizik primene kombinacije AZA ili 6-MP i leka infliksimab. Ne može se isključiti rizik od razvoja hepatospleničnog T-ćelijskog limfoma kod pacijenata koji se leče infliksimabom (videti odeljk 4.8).

Lek REMSIMA sadrži natrijum

Lek Remsima sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po dozi tj. suštinski je bez natrijuma.

Međutim, lek Remsima se rastvara sa natrijum hloridom 9 mg/mL (0,9%) za rastvor za infuziju. Ovo treba uzeti u obzir kod pacijenata koji su na kontrolisanoj dijeti unosa natrijuma (videti odeljak 6.6).

Nisu vršena ispitivanja interakcija.

Ima naznaka da istovremena primena metotreksata i drugih imunomodulatora kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom, psorijatičnim artritisom i Kronovom bolešću smanjuje stvaranje antitela na infliksimab i povećava koncentraciju infliksimaba u plazmi. Međutim, ti rezultati nisu pouzdani zbog ograničenja u metodama koje se koriste u analizi infliksimaba i antitela na infliksimab u serumu.

Čini se da kortikosteriodi nemaju klinički značajan uticaj na farmakokinetiku infliksimaba.

Ne preporučuje se primena infliksimaba u kombinaciji sa drugim biološkim lekovima koji se koriste za lečenje istih stanja kao i infliksimab, uključujući anakinru i abatacept (videti odeljak 4.4).

Ne preporučuje se istovremena primena živih vakcina sa infliksimabom. Takođe, se ne preporučuje primena živih vakcina kod novorodenčadi koja su bila in utero izložena infliksimabu u periodu od najmanje 6 meseci nakon rođenja (videti odeljak 4.4).

Ne preporučuje se istovremena primena terapijskih infektivnih agenasa sa infliksimabom (videti odeljak 4.4).

Žene u reproduktivnom periodu

Žene u reproduktivnom periodu moraju da koriste odgovarajuću kontracepciju kako bi sprečile mogućnost da zatrudne i da nastave da je koriste najmanje 6 meseci posle primene poslednje doze infliksimaba.

Trudnoća

Prospektivno prikupljeni podaci na umereno velikom broju trudnoća izloženih infliksimabu kod kojih je ishod bio poznat, a koje su se završile rođenjem živog deteta, uključujući oko1100 trudnica izloženih u toku prvog trimestra, ne ukazuju na porast stope malformacija kod novorođenčadi.

Na osnovu opservacionog ispitivanja sprovedenog u severnoj Evropi, zapažen je povećan rizik (OR, 95% CI; p-vrednost) za carski rez (1,50; 1,14-1,96; p = 0,0032), prevremeni porođaj (1,48; 1,05-2,09; p = 0,024), malu veličinu ploda za gestacijski uzrast (2,79; 1,54-5,04; p = 0,0007) i novorođenče male telesne mase na rođenju (2,03; 1,41-2,94; p = 0,0002) kod žena koje su tokom trudnoće bile izložene infliksimabu (u kombinaciji sa imunomodulatorima/kortikosteroidima ili bez njih, 270 trudnoća) u poređenju sa ženama koje su bile izložene samo imunomodulatorima i/ili kortikosteroidima (6460 trudnoća). Ostaje nejasno da li tim ishodima doprinosi izloženost infliksimabu i/ili težina osnovne bolesti.

Zbog toga što inhibira TNF, primena infliksimaba tokom trudnoće može da utiče na normalan imunski odgovor novorođenčeta. U istraživanju razvojne toksičnosti koje je sprovedeno na miševima primenom analognog antitela koje selektivno inhibira funkcionalnu aktivnost mišjeg TNF, nije bilo znakova toksičnosti kod majke, embriotoksičnosti, niti teratogenosti (videti odeljak 5.3).

Raspoloživo kliničko iskustvo je ograničeno. Infliksmab se u trudnoći sme primenjivati samo ako je neophodno.

Infliksimab prolazi kroz placentu i prisutan je u serumu novorođenčadi u periodu i do 6 meseci nakon rođenja. Novorođenčad nakon in utero izlaganja infliksimabu mogu da budu pod povećanim rizikom od infekcije, uključujući ozbiljnu diseminovanu infekciju koja može da bude fatalna. Primena živih vakcina (npr. BCG vakcine) novorođenčadi koja su bila izložena in utero infliksimabu, ne preporučuje se u periodu od najmanje 6 meseci nakon rođenja (videti odeljke 4.4. i 4.5). Takođe su prijavljeni i slučajevi agranulocitoze (videti odeljak 4.8).

Dojenje

Nije poznato da li se infliksimab izlučuje u majčino mleko ili se sistemski resorbuje posle ingestije. S obzirrom na to da se humani imunoglobulini izlučuju u majčino mleko, žene ne smeju da doje najmanje 6 meseci posle primene infliksimaba.

Plodnost

Nema dovoljno pretkliničkih podataka da bi se doneli zaključci o uticaju infliksimaba na plodnost i opštu reproduktivnu funkciju (videti odeljak 5.3).

Lek REMSIMA može imati manji uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Posle primene infliksimaba može se javiti vrtoglavica (videti odeljak 4.8).

Sažetak bezbednosnog profila

Najčešća neželjena dejstva prijavljivana u kliničkim studijama bila su infekcije gornjeg dela respiratornog trakta koje su se javile kod 25,3% pacijenata lečenih infliksimabom u poređenju sa 16,5% pacijenata u kontrolnoj grupi. Najozbiljnija neželjena dejstva vezana za upotrebu TNF blokatora, koja su prijavljivana za infliksimab, uključuju reaktivaciju hepatitisa B (HBV), kongestivnu srčanu insuficijenciju, ozbiljne infekcije (uključujući sepsu, oportunističke infekcije i tuberkulozu), serumsku bolest (odloženu reakciju preosetljivosti), hematološke reakcije, sistemski lupus eritematozus/sindrom sličan lupusu, demijelinizirajuće poremećaje, hepatobilijarne poremećaje, limfom, hepatosplenični T-ćelijski limfom, leukemiju, karcinom Merkelovih ćelija, melanom, malignitet u pedijatrijskoj populaciji, sarkoidoza/reakcije slične sarkoidozi, intestinalne ili perianalne apscese (kod Kronove bolesti) i ozbiljne reakcije vezane za primenu infuzije (videti odeljak 4.4).

Tabelarni prikaz neželjenih dejstava

Tabela 1 prikazuje neželjena dejstva na osnovu iskustva iz kliničkih studija kao i neželjena dejstva prijavljena posle stavljanja leka u promet, od kojih su neka imala smrtni ishod. U okviru klasa sistema organa, neželjena dejstva su navedena prema sledećim kategorijama učestalosti pojavljivanja: veoma često (≥ 1/10), često (od ≥ 1/100 do < 1/10), povremeno (od ≥1/1.000 do < 1/100), retko (od ≥1/10.000 do

<1/1.000), veoma retko (<1/10.000), nepoznata učestalost (ne može se proceniti na osnovu raspoloživih podataka). U okviru svake grupe učestalosti, neželjena dejstva su navedena od težih prema lakšim.

Tabela 1

Neželjene reakcije u kliničkim studijama i posle stavljanja leka u promet

*uključujući tuberkulozu izazvanu bovinim tipom bacila (diseminovana BCG infekcija), videti odeljak 4.4 Opis odabranih neželjenih reakcija

Reakcije vezane za infuziju

Reakcija vezana za infuziju je definisana u kliničkim studijama kao bilo koji neželjeni događaj koji se javi u toku infuzije ili jedan sat posle infuzije. U kliničkim studijama treće faze, kod 18% pacijenata koji su primali infliksimab, u poređenju sa 5% pacijenata koji su primali placebo, javile su se neželjene reakcije vezane za infuziju. Generalno, kod većeg broja pacijenata koji su primali monoterapiju infliksimabom zabeležene su reakcije vezane za infuziju u poređenju sa pacijentima koji su primali infliksimab zajedno sa imunomodulatorima. Oko 3% pacijenata je prekinulo terapiju zbog reakcija vezanih za infuziju i svi pacijenti su se oporavili sa ili bez medicinske terapije. Među pacijentima koji su primali infliksimab, a kod kojih je zabeležena reakcija vezana za infuziju u uvodnom periodu do 6 nedelja, njih 27% je imalo reakciju vezanu za infuziju i tokom terapije održavanja, od 7. do 54. nedelje. Među pacijentima koji nisu imali reakciju vezanu za infuziju u uvodnom periodu lečenja, 9% je imalo reakciju vezanu za infuziju u toku terapije održavanja.

U kliničkoj studiji sprovedenoj na pacijentima sa reumatoidnim artritisom (ASPIRE), prve 3 infuzije su primenjivane tokom 2 sata. Kod pacijenata koji nisu imali ozbiljne reakcije na infuziju trajanje narednih infuzija moglo se smanjiti na najmanje 40 minuta. U ovoj studiji, 66% pacijenata (686 od 1040) je primilo najmanje jednu infuziju u skraćenom trajanju od 90 minuta ili manje, a 44% pacijenata (454 od 1040) je primilo najmanje jednu infuziju u skraćenom trajanju od 60 minuta ili manje. Među pacijentima koji su bili na terapiji infliksimabom a koji su primili najmanje jednu infuziju u skraćenom trajanju, reakcije vezane za infuziju su se javile kod njih 15%, dok su se ozbiljne reakcije vezane za infuziju javile kod 0,4% pacijenata.

U kliničkoj studiji na pacijentima sa Kronovom bolešću (SONIC), reakcije vezane za infuziju javile su se kod 16,6% (27/163) pacijenata koji su primali monoterapiju infliksimabom, kod 5% (9/179) pacijenata koji su primali infliksimab u kombinaciji sa AZA i kod 5,6% (9/161) pacijenata koji su primali AZA kao monoterapiju. Jedna ozbiljna reakcija vezana za infuziju (<1%) javila se kod pacijenta na monoterapiji infliksimabom.

Posle stavljanja leka u promet bilo je slučajeva reakcija sličnih anafilaktičkim, uključujući edem larinksa/farinksa i težak oblik bronhospazma, kao i konvulzije koje su se dovodile u vezu sa primenom infliksimaba (videti odeljak 4.4). Prijavljeni su slučajevi prolaznog gubitka vida koji su se javili tokom ili do 2 sata posle primanja infuzije infliksimaba. Prijavljeni su i događaji (neki sa smrtnim ishodom) ishemije miokarda/infarkta miokarda i aritmije, od kojih su neki bili vremenski usko povezani sa infuzijom infliksimaba; prijavljeni su i cerebrovaskularni incidenti vremenski usko povezani sa infuzijom infliksimaba.

Reakcije na infuziju posle ponovne primene infliksimaba

Sprovedena je klinička studija kod pacijenata sa umerenom do teškom psorijazom kako bi se procenili efikasnost i bezbednost dugotrajne terapije održavanja u odnosu na ponovno davanje uvodnog režima terapije infliksimabom (maksimalno četiri infuzije na 0, 2, 6 i 14 nedelja) posle ponovne pojave bolesti. Pacijenti nisu istovremeno primali terapiju imunosupresivima. U grupi u kojoj je ponovljena uvodna šema terapije, 4% (8/219) pacijenata je imalo ozbiljnu reakciju na infuziju, u odnosu na < 1% (1/222) pacijenata koji su primali terapiju održavanja. Većina ozbiljnih reakcija na infuziju javila se u toku druge infuzije u drugoj nedelji. Interval između poslednje doze održavanja i prve doze ponovljenog uvodnog režima terapije kretao se od 35 do 231 dana. Simptomi su uključivali, ali nisu bili ograničeni na dispneju, urtikariju, edem lica i hipotenziju. U svim slučajevima terapija infliksimabom je bila prekinuta i/ili je data druga terapija, uz potpuno povlačenje znakova i simptoma.

Reakcije kasne preosetljivosti

U kliničkim studijama reakcije kasne preosetljivosti su bile povremene i javljale su se nakon što se infliksimab nije primenjivao u razdoblju kraćem od godinu dana. U ispitivanjima psorijaze reakcije kasne preosetljivosti događale su se u ranoj fazi terapije. Znaci i simptomi obuhvatali su mijalgiju i/ili artralgiju sa povišenom telesnom temperaturom i/ili osipom, dok se kod nekih pacijenata javio pruritus, edem lica, šaka ili usana, disfagija, urtikarija, bol u grlu i glavobolja.

Nema dovoljno podataka o incidenci reakcija kasne preosetljivosti posle prekida primene infliksimaba u periodu dužem od 1 godine, ali ograničeni podaci iz kliničkih studija ukazuju na povećanje rizika od kasne preosetljivosti što je duži period u kojem se infliksimab ne primenjuje (videti odeljak 4.4).

U jednogodišnjoj kliničkoj studiji u kojoj se ispitivalo ponovljeno davanje infuzije pacijentima sa Kronovom bolešću (ACCENT I studija), incidenca reakcija nalik serumskoj bolesti iznosila je 2,4%.

Imunogenost

Kod pacijenata koji su razvili antitela na infliksimab verovatnoća pojave reakcija vezanih za infuziju bila je veća (oko 2-3 puta). Čini se da istovremena primena imunosupresiva smanjuje učestalost reakcija vezanih za infuziju.

U kliničkim studijama primene pojedinačnih i višestrukih doza infliksimaba u opsegu od 1 do 20 mg/kg, antitela na infliksimab otkrivena su kod 14% pacijenata koji su primali neku imunosupresivnu terapiju i kod 24% pacijenata koji nisu primali imunosupresivnu terapiju. Antitela na infliksimab su se razvila kod 8% pacijenata sa reumatoidnim artritisom koji su lečeni po preporučenom režimu ponavljane primene sa metotreksatom. Kod pacijenata sa psorijatičnim artritisom koji su primali dozu od 5 mg/kg sa i bez metotreksata, antitela su se javila kod ukupno 15% pacijenata (antitela su se javila kod 4% pacijenata koji su primali metotreksat i kod 26% pacijenata koji nisu početno primali metotreksat). Među pacijentima sa Kronovom bolešću koji su primali terapiju održavanja, antitela na infliksimab su se javila kod ukupno 3,3% pacijenata koji su primali imunosupresive i kod 13,3% pacijenata koji nisu primali imunosupresive. Pojava antitela je bila 2-3 puta veća kod pacijenata koji su primali terapiju u epizodama. Zbog metodoloških ograničenja, negativan rezultat ispitivanja nije isključivao prisustvo antitela na infliksimab. Kod pojedinih pacijenata koji su razvili visoki titar antitela na infliksimab postojali su dokazi o smanjenoj efikasnosti leka. Kod pacijenata sa psorijazom koji su primali infliksimab kao terapiju održavanja bez istovremene primene imunomodulatora, oko 28% njih je razvilo antitela na infliksimab (videti odeljak 4.4: "Reakcije na infuziju i preosetljivost").

Infekcije

Kod pacijenata lečenih infliksimabom uočeni su tuberkuloza, bakterijske infekcije, uključujući sepsu i pneumoniju, invazivne gljivične, virusne i druge oportunističke infekcije. Neke od tih infekcija su imale

smrtni ishod; najčešće prijavljene oportunističke infekcije sa stopom smrtnosti > 5% uključuju pneumocistozu, kandidijazu, listeriozu i aspergilozu (videti odeljak 4.4).

U kliničkim studijama su se pojavile infekcije kod 36% pacijenata lečenih infliksimabom, u poređenju sa 25% pacijenata koji su primali placebo.

U kliničkim ispitivanjima reumatoidnog artritisa, incidenca teških infekcija, uključujući pneumoniju, bila je veća kod pacijenata lečenih infliksimabom i metotreksatom u poređenju sa pacijentima koji su primali samo metotreksat, naročito u dozama od 6 mg/kg ili većim (videti odeljak 4.4).

Posle stavljanja leka u promet, infekcije su bile najčešće spontano prijavljivane ozbiljne neželjene reakcije. U pojedinim slučajevima ove infekcije su imale smrtni ishod. Skoro 50% prijavljenih smrtnih slučajeva bilo je povezano sa infekcijom. Prijavljeni su slučajevi tuberkuloze, ponekad sa smrtnim ishodom, uključujući milijarnu i ekstrapulmonalnu tuberkulozu (videti odeljak 4.4).

Maligniteti i limfoproliferativni poremećaji

U kliničkim studijama sa infliksimabom u kojima je učestvovalo 5780 pacijenata, što predstavlja ukupno 5494 pacijent-godina, otkriveno je 5 slučajeva limfoma i 26 slučajeva zloćudnih bolesti koje nisu bile limfomi, u poređenju sa 0 limfoma i 1 slučajem nelimfomskih maligniteta kod 1600 pacijenata koji su primali placebo, što predstavlja 941 pacijent-godinu.

U dugoročnom praćenju bezbednosti u nastavku kliničkih ispitivanja infliksimaba u trajanju do 5 godina, što predstavlja 6234 pacijent-godina (3210 pacijenata), prijavljeno je 5 slučajeva limfoma i 38 slučajeva maligniteta koji nisu bili limfom.

Slučajevi maligniteta, uključujući limfom, prijavljeni su i posle stavljanja leka u promet (videti odeljak 4.4).

U eksplorativnom kliničkom ispitivanju na pacijentima sa umerenim do teškim HOBP (hronična opstruktivna bolest pluća) koji su bili aktivni ili bivši pušači, 157 odraslih pacijenata je primalo infliksimab u dozama sličnim onima koje su se davale pacijentima sa reumatoidnim artritisom i pacijentima sa Kronovom bolešću. Kod devet od tih pacijenata se razvio malignitet, uključujući limfom u jednom slučaju. Medijana trajanja praćenja iznosila je 0,8 godina (učestalost 5,7% [95% CI 2,65%-10,6%]). U kontrolnoj grupi od 77 pacijenata zabeležen je jedan slučaj maligniteta (medijana trajanja praćenja bila je 0,8 godina; učestalost 1,3% [95% CI 0,03%-7,0%]). Većina maligniteta razvila se na plućima ili glavi i vratu.

Populaciona retrospektivna kohortna studija pokazala je povećanu incidencu kancera grlića materice kod žena obolelih od reumatoidnog artritisa koje su lečene infliksimabom, u poređenju sa pacijentkinajma koje nisu primale biološke lekove ili opštom populacijom, uključujući i one starije od 60 godina (videti odeljak 4.4).

Dodatno, posle stavljanja leka u promet prijavljeni su slučajevi hepatospleničnog T-ćelijskog limfoma kod pacijenata koji su lečeni infliksimabom od kojih je najveći deo slučajeva kod pacijenata sa Kronovom bolešću i ulceroznim kolitisom, a većina su bili adolescenti ili mlađi odrasli muškarci (videti odeljak 4.4).

Srčana insuficijencija

U fazi II kliničke studije, koja je bila usmerena ka proceni infliksimaba u terapiji kongestivne srčane insuficijencije (CHF), uočen je veći stepen smrtnosti zbog pogoršanja srčane insuficijencije kod pacijenata koji su primali infliksimab, naročito kod onih koji su primali dozu veću od 10 mg/kg (tj. dva puta veću od maksimalne odobrene doze). U ovoj studiji je 150 pacijenata sa kongestivnom srčanom insuficijencijom NYHA Klasa III-IV (leva ventrikularna ejekciona frakcija ≤35%) primilo 3 infuzije infliksimaba u dozi od 5 mg/kg, odnosno 10 mg/kg ili je primalo placebo tokom 6 nedelja. Posle 38 nedelja umrlo je 9 od

101 pacijenata lečenih infliksimabom (dvoje koji su primali dozu od 5 mg/kg i sedmoro koji su primali dozu od 10 mg/kg), dok je među 49 pacijenata koji su primali placebo zabeležen samo jedan smrtni slučaj.

Nakon stavljanja leka u promet prijavljeni su slučajevi pogoršanja srčane insuficijencije sa ili bez utvrđenih precipitirajućih faktora, kod pacijenata lečenih infliksimabom. Takođe, posle stavljanja leka u promet u prijavljeni su slučajevi novonastalih srčanih insuficijencija, uključujući srčanu insuficijenciju kod pacijenata kod kojih prethodno nije utvrđeno kardiovaskularno oboljenje. Neki od tih pacijenata su bili mlađi od 50 godina.

Hepatobilijarni događaji

U kliničkim studijama primećen je blago ili umereno povećanje vrednosti ALT i AST kod pacijenata koji su primali infliksimab, ali nije došlo do progresije u teško oštećenje funkcije jetre. Primećene su povećane vrednosti ALT ≥ 5 puta iznad gornje granice normalne vrednosti (engl. Upper Limit of Normal-ULN) (videti Tabelu 2). Primećeni su povećane vrednosti aminotransferaza (češće ALT nego AST) u većem procentu kod pacijenata koji su primali infliksimab nego u kontrolnim grupama, kako pri primeni infliksimaba kao monoterapije, tako i pri primeni u kombinaciji sa drugim imunosupresivima. Poremećaji vrednosti aminotransferaza većinom su bili prolaznog karaktera; međutim, kod manjeg broja pacijenata povećane vrednosti tih enzima trajali su u dužem vremenskom periodu. Generalno, pacijenti kod kojih je došlo do povećanja vrednosti ALT-a i AST-a bili su asimptomatski a odstupanja bi se smanjila ili vratila na normalne vrednosti bilo u slučaju nastavka ili prekida terapije infliksimabom ili u slučaju modifikacije istovremeno primenjenih lekova. Posle stavljanja leka u promet, kod pacijenata koji su primali infliksimab prijavljeni su slučajevi žutice i hepatitisa, koji je u nekim slučajevima imao karakteristike autoimunskog hepatitisa (videti odeljak 4.4).

Tabela 2

Procenat pacijenata sa povećanom ALT aktivnošću u kliničkim studijama

1 Pacijenti u placebo grupi su primali metotreksat, dok su pacijenti u infliksimab grupi primali i infliksimab i metotreksat.

2 Pacijenti u placebo grupi u dve kliničke studije faze III za Kronovu bolest, ACCENT I i ACCENT II, primili su inicijalnu dozu od 5 mg/kg infliksimaba na početku studije, a zatim placebo u fazi održavanja. Pacijenti koji su bili randomizovani u grupi koja je primala placebo tokom terapije održavanja, a kasnije prebačeni u grupu koja je primala infliksimab, u svrhu analize ALT-a uključeni su u grupu koja je primala

infliksimab. U fazi IIIb kliničke studije za Kronovu bolest, pod nazivom SONIC, pacijenti u placebo grupi primali su AZA u dozi od 2,5 mg/kg/dan kao aktivnu kontrolu uz placebo infuzije infliksimaba.

3 Broj pacijenata uključenih u analizu ALT-a.

4 Medijana praćenja zasnovano je na broju pacijenata koji su primali terapiju. Antinuklearna antitela (ANA)/ Anti-dvolančana DNK (dsDNK) antitela

Približno polovina pacijenata koji su primali infliksimab u kliničkim studijama i koji su na početku studije bili negativni na ANA postali su pozitivni na ANA tokom studije, u poređenju sa oko jednom petinom pacijenata koji su primali placebo. Pojava anti-dsDNK antitela po prvi put je utvrđena je kod oko 17% pacijenata koji su primali infliksimab, u poređenju sa 0% pacijenata koji su primali placebo. Na poslednjoj evaluaciji, 57% pacijenata koji su primali infliksimab ostalo je pozitivno na anti-dsDNK. Međutim, incidenca prijavljivanja lupusa i sindroma nalik na lupus i dalje je povremena (videti odeljak 4.4).

Pedijatrijska populacija

Pacijenti sa juvenilnim reumatoidnim artritisom

Infliksimab je proučavan u kliničkoj studiji na 120 pacijenata (uzrast: 4-17 godina) sa aktivnim juvenilnim reumatoidnim artritisom koji nisu reagovali na terapiju metotreksatom. Pacijenti su kao uvodnu terapiju primili 3 doze infliksimaba u dozi od 3 mg/kg (u 0., 2. i 6. nedelji) ili 6 mg/kg (u 14., 16. i 20. nedelji), a posle toga terapiju održavanja svakih 8 nedelja, u kombinaciji sa metotreksatom.

Reakcije na infuziju

Reakcije na infuziju javile su se kod 35 % pacijenata sa juvenilnim reumatoidnim artritisom koji su primali dozu od 3 mg/kg u poređenju sa 17,5% pacijenata koji su primali dozu od 6 mg/kg. U grupi koja je primala dozu od 3 mg/kg infliksimaba, 4 od 60 pacijenata imalo je ozbiljne reakcije na infuziju dok je kod 3 pacijenta prijavljena moguća anafilaktička reakcija (od kojih su 2 imale ozbiljne reakcije na infuziju). U grupi koja je primala dozu od 6 mg/kg, 2 od 57 pacijenata imalo je teške reakcije na infuziju, od kojih je jedan pacijent imao moguću anafilaktičku reakciju (videti odeljak 4.4).

Imunogenost

Antitela na infliksimab razvila su se kod 38 % pacijenata koji su primali dozu od 3 mg/kg u poređenju sa 12% pacijenata koji su primali dozu od 6 mg/kg. Titar antitela bio je znatno veći u grupi koja je primala dozu od 3 mg/kg u poređenju sa grupom koja je primala dozu od 6 mg/kg.

Infekcije

Infekcije su se javile kod 68% (41/60) dece koja su primala dozu od 3 mg/kg infliksimaba u toku 52 nedelje, kod 65% (37/57) dece koja su primala dozu od 6 mg/kg infliksimaba u toku 38 nedelja i kod 47% (28/60) dece koja su primala placebo u toku 14 nedelja (videti odeljak 4.4).

Pedijatrijski pacijenti sa Kronovom bolešću

Sledeće neželjene reakcije prijavljene su češće kod pedijatrijskih pacijenata sa Kronovom bolešću uključenih u REACH studiju (videti odeljak 5.1) nego kod odraslih pacijenata sa Kronovom bolešću: anemija (10,7%), krv u stolici (9,7%), leukopenija (8,7%), crvenilo (8,7%), virusna infekcija (7,8%), neutropenija (6,8%), bakterijska infekcija (5,8%) i alergijska reakcija respiratornog trakta (5,8%). Takođe, prijavljen je i prelom kosti (6,8%), međutim nije ustanovljena uzročna veza. Ostale posebne napomene navedene su u tekstu koji sledi.

Reakcije vezane za infuziju

U REACH studiji, 17,5% randomizovanih pacijenata imalo je 1 ili više reakcija na infuziju. Nije bilo ozbiljnih reakcija na infuziju, a 2 ispitanika u REACH studiji imalo je anafilaktičke reakcije koje nisu bile ozbiljne.

Imunogenost

Antitela na infliksimab su otkrivena kod 3 (2,9%) pedijatrijska pacijenta.

Infekcije

U REACH studiji, infekcije su prijavljene kod 56,3% randomizovanih ispitanika koji su primali infliksimab. Infekcije su prijavljene češće kod ispitanika koji su primali infuzije svakih 8 nedelja (73,6%), nego kod onih koji su primali svakih 12 nedelja (38,0%), pri čemu su ozbiljne infekcije prijavljene kod 3 ispitanika koji su terapiju održavanja primali svakih 8 nedelja i kod 4 ispitanika koji su je primali svakih 12 nedelja. Najčešće prijavljene infekcije bile su infekcije gornjeg respiratornog trakta i upala ždrela, a najčešće prijavljena ozbiljna infekcija bila je apsces. Prijavljena su i tri slučaja pneumonije (1 ozbiljan) i 2 slučaja herpes zostera (oba nisu ozbiljna).

Pedijatrijski pacijenti sa ulceroznim kolitisom

Sveukupno, neželjene reakcije prijavljene kod pedijatrijskih pacijenata sa ulceroznim kolitisom u C0168T72 studiji i kod odraslih pacijenata sa ulceroznim kolitisom u ACT1 i ACT2 studijama su uglavnom bile konzistentne. U C0168T72 studiji, najčešće neželjene reakcije bile su infekcije gornjeg respiratornog trakta, faringitis, abdominalni bol, groznica i glavobolja. Najčešći neželjeni događaj je bio pogoršanje ulceroznog kolitisa, čija je incidenca bila viša kod pacijenata koji su primali infuzije na svakih 12 nedelja, u poređenju sa pacijentima koji su primali infuzije na svakih 8 nedelja.

Reakcije vezane za infuziju

Sveukupno, 8 (13,3%) od 60 lečenih pacijenata su imali jednu ili više neželjenih na infuziju, sa 4 (18,2%) od 22 pacijenta i 3 (13,0%) od 23 pacijenta u grupama koje su primale terapiju održavanja na svakih 8, odnosno 12 nedelja. Nisu prijavljene ozbiljne reakcije na infuziju. Sve reakcije na infuziju su bile blagog do umerenog intenziteta.

Imunogenost

Antitela na infliksimab su do kraja 54. nedelje otkrivena kod 4 (7,7%) pacijenta.

Infekcije

Infekcije su prijavljene kod 31 (51,7%) od 60 lečenih pacijenata u C0168T72 studiji, od kojih je kod njih 22 (36,7%) bila potrebna oralna ili parenteralna antibiotska terapija. Procenat pacijenata sa infekcijama u C0168T72 studiji bio je sličan kao u studiji sprovedenoj na pedijatrijskim pacijentima sa Kronovom bolešću (REACH studija), ali veći nego procenat odraslih pacijenata sa ulceroznim kolitisom (ACT1 i ACT2 studije). Ukupna incidenca infekcija u C0168T72 studiji bila je 13/22 (59%), odnosno 14/23 (60,9%) u grupama koje su primale terapiju održavanja na svakih 8, odnosno 12 nedelja.Infekcija gornjeg respiratornog trakta (7/60 [12%]) i faringitis (5/60 [8%]) su bile najčešće prijavljivane infekcije respiratornog sistema. Ozbiljne infekcije su zabeležene kod 12% (7/60) svih lečenih pacijenata.

U ovoj studiji je bilo više pacijenata u grupi uzrasta od 12 do 17 godina nego u grupi uzrasta od 6 do 11 godina (45/60 [75,0%]) naspram 15/60 [25,0%]). Iako je broj pacijenata u svakoj podgrupi bio suviše mali da bi se doneo konačan zaključak o uticaju uzrasta na bezbednost primene, procenat pacijenata sa ozbiljnim neželjenim događajima i prekidom terapije usled neželjenih događaja je bio veći u grupi mlađeg, nego u grupi starijeg uzrasta. Iako je procenat pacijenata koji su dobili infekciju takođe bio veći u grupi mlađeg uzrasta, procenat pacijenata sa ozbiljnim infekcijama je bio sličan u obe grupe. Ukupni procenat neželjenih događaja i reakcija na infuziju je bio sličan između grupa pacijenata uzrasta od 6 do 11 godina i uzrasta od 12 do 17 godina.

Postmarketinško praćenje nakon stavljanja leka u promet

Ozbiljne neželjene reakcije infliksimaba kod pedijatrijskih pacijenata spontano prijavljene posle stavljanja leka u promet obuhvataju maligne bolesti, medu kojima i hepatosplenični T-celularni limfom, prolazne poremećaje vrednosti enzima jetre, sindrome slične lupusu i pozitivan nalaz auto-antitela (videti odeljke 4.4. i 4.8).

Druge posebne populacije

Starije osobe

U kliničkim studijama reumatoidnog artritisa, učestalost ozbiljnih infekcija u grupi koja je lečena infliksimabom i metotreksatom bila je veća kod pacijenata od 65 ili više godina (11,3%) nego kod pacijenata mlađih od 65 godina (4,6%). Kod pacijenata koji su lečeni samo metotreksatom, učestalost ozbiljnih infekcija iznosila je 5,2% kod pacijenata od 65 ili više godina u poređenju sa 2,7% kod pacijenata mlađih od 65 godina (videti odeljak 4.4).

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Nije bilo prijavljenih slučajeva predoziranja. Primena jednokratnih doza do 20 mg/kg nije izazvala toksične efekte.

Farmakoterapijska grupa: Imunosupresivi; inhibitori faktora nekroze tumora alfa (TNF)

ATC šifra: L04AB02

Lek REMSIMA je biološki sličan lek.

Mehanizam dejstva

Infliksimab je himerno humano-mišje monoklonsko antitelo koje se sa visokim afinitetom vezuje kako za solubilne tako i za transmembranske oblike TNF□, ali ne i za limfotoksin  (TNFß).

Farmakodinamsko dejstvo

Infliksimab inhibira funkcionalnu aktivnost TNFα u velikom broju in vitro biotestova. Infliksimab je sprečio oboljenje kod transgenih miševa kod kojih se razvio poliartritis kao posledica konstitutivne ekspresije humanog TNFα, a kada je primenjen nakon početka bolesti, omogućio je zaceljivanje erodiranih zglobova. In vivo, infliksimab brzo stvara stabilne komplekse sa humanim TNFα, što je proces koji se odvija paralelno sa gubitkom bioaktivnosti TNFα.

Povećane koncentracije TNFα otkrivene su u zglobovima pacijenata sa reumatoidnim artritisom i povezane su sa povećanom aktivnošću bolesti. Tokom terapije reumatoidnog artritisa infliksimabom smanjila se infiltracija inflamatornih ćelija u zapaljenjskim područjima zgloba, kao i ekspresija molekula koji posreduju

u ćelijskoj adheziji, hemoatrakciji i degradaciji tkiva. Posle terapije infliksimabom, pacijenti su imali smanjene vrednosti serumskog interleukina 6 (IL-6) i C-reaktivnog proteina (CRP) u odnosu na vrednosti na početku terapije i kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom i smanjenim vrednostima hemoglobina na početku terapije došlo je do povećanja vrednosti hemoglobina. U odnosu na ćelije nelečenih pacijenata, nije uočeno značajno smanjenje broja limfocita u perifernoj krvi ili njihovog proliferativnog odgovora na in vitro mitogenu stimulaciju. Kod pacijenata sa psorijazom, terapija infliksimabom dovela je do smanjenja inflamacije epiderma i normalizacije diferencijacije keratinocita u psorijatičnim plakovima. Kod psorijatičnog artritisa, kratkoročna terapija infliksimabom smanjila je broj T-ćelija i krvnih sudova u sinovijalnoj membrani i koži zahvaćenoj psorijazom.

Histološkom analizom uzoraka kolona uzetih biopsijom pre i 4 nedelje posle primene terapije infliksimaba, utvrđeno je značajno smanjenje merljivog TNFα. Takođe, primena infliksimaba kod pacijenata sa Kronovom bolešću povezana je sa značajnim smanjenjem uobičajeno povećanih vrednosti serumskog inflamatornog markera, CRP-a. Kod pacijenata koji su primali infliksimab, ukupan broj perifernih belih krvnih ćelija bio je minimalno promenjen, iako su promene kod limfocita, monocita i neutrofila odražavale pomeranje ka normalnim vrednostima. Mononuklearne ćelije periferne krvi (engl. peripheral blood mononuclear cells, PBMC) kod pacijenata koji su primali infliksimab pokazale su neumanjen proliferativni odgovor na stimulaciju, u poređenju sa nelečenim pacijentima. Posle terapije infliksimabom nisu primećene značajne promene u proizvodnji citokina od strane stimulisanih PBMC. Analiza mononuklearnih ćelija u lamini propriji dobijenih biopsijom intestinalne mukoze, pokazala je da je terapija infliksimabom dovelo do smanjenja broja ćelija sposobnih da eksprimiraju TNFα i interferon . Dodatna histološka ispitivanja pružila su dokaze da lečenje infliksimabom smanjuje infiltraciju inflamatornih ćelija u zahvaćene oblasti creva, kao i prisustvo markera inflamacije na tim mestima. Endoskopska ispitivanja intestinalne sluzokože pružila su dokaze o zarastanju sluzokože kod pacijenata koji su primali infliksimab.

Klinička efikasnost i bezbednost

Reumatoidni artritis kod odraslih

Efikasnost infliksimaba ispitivana je u dve multicentrične, randomizovane, dvostruko slepe pivotalne kliničke studije: ATTRACT i ASPIRE. U obe studije istovremena primena stabilnih doza folne kiseline, oralnih kortikosteroida (≤ 10 mg/dan) i/ili nesteroidnih antiinflamatornih lekova (NSAIL) bila je dozvoljena.

Primarni parametri praćenja bili su smanjenje znakova i simptoma procenjivani prema kriterijumima Američkog reumatološkog društva (engl. American College of Rheumatology, ACR) (ACR20 za ATTRACT, granična vrednost ACR-N za ASPIRE), prevencija strukturnog oštećenja zglobova i poboljšanje fizičke funkcije. Smanjenje znakova i simptoma bilo je definisano kao poboljšanje od najmanje 20% (ACR20) u broju kako osetljivih tako i otečenih zglobova, kao i poboljšanje u 3 od sledećih 5 kriterijuma: (1) opšta procena istraživača, (2) opšta procena pacijenta, (3) funkcionalna mera/mera invaliditeta, (4) vizuelna analogna skala bola i (5) brzina sedimentacije eritrocita ili C-reaktivni protein. Za ACR-N su korišćeni isti kriterijumi kao i za ACR20, a rezultat je dobijen preračunavanjem najmanjeg procenta poboljšanja u broju otečenih zglobova, broju osetljivih zglobova i medijane vrednosti preostalih 5 komponenti ACR odgovora.

Strukturno oštećenje zgloba (erozije i sužavanje zglobnog prostora) na šakama i stopalima mereno je promenom, u odnosu na početnu vrednost prema „van der Heijde modifikovanoj Sharp“ skali (0-440). Upitnik o zdravstvenoj proceni (engl. Health Assessment Questionnaire, HAQ; skala 0-3) primenjen je za merenje prosečne promene u fizičkoj funkciji pacijenata tokom vremena u odnosu na funkciju na početku studije.

U placebo kontrolisanoj studiji ATTRACT vršena je procena odgovora na lečenje posle 30., 54. i 102. nedelje kod 428 pacijenata koji boluju od aktivnog reumatoidnog artritisa uprkos lečenju metotreksatom. Oko 50% pacijenata bili su u funkcionalnoj Klasi III. Pacijenti su primali ili placebo ili infliksimab u dozi od 3 mg/kg, odnosno 10 mg/kg u 0., 2. i 6. nedelji, a zatim svakih 4 ili 8 nedelja posle toga. Svi pacijenti su primali stabilne doze metotreksata (medijana doze 15 mg/nedeljno) tokom 6 meseci pre uključenja u studiju i morali su da nastave sa uzimanjem istih doza u toku cele studije.

Rezultati posle 54 nedelje (ACR20, ukupan rezultat na van der Heijde-modifikovanoj Sharp skali i HAQ) prikazani su u Tabeli 3. Veći stepen kliničkog odgovora (ACR50 i ACR70) primećen je kod svih infliksimab grupa u 30. i 54. nedelji u poređenju sa grupom koja je primala samo metotreksat.

Smanjenje brzine progresije strukturnog oštećenja zgloba (erozije i sužavanje zglobnog prostora) zapaženo je u svim infliksimab grupama u 54. nedelji (Tabela 3).

Efekti zapaženi u 54. nedelji održali su se do 102. nedelje. Budući da je veći broj pacijenata prekinuo lečenje, nije moguće utvrditi u kojoj meri se razlikuje efekat između grupa koje su primale infliksimab i grupe koja je primala samo metotreksat.

Tabela 3

Dejstvo na ACR20, strukturno oštećenje zgloba i fizička funkcija u 54. nedelji, studija ATTRACT

Infliksimabb

Kontrolna grupaa

3 mg/kg

svakih 8 nedelja

3 mg/kg

svake 4 nedelje

10 mg/kg

svakih 8 nedelja

10 mg/kg

svake 4 nedelje

Ukupno infliksimabb

(Srednja vrednost ± SDc )

a kontrolna grupa = Svi pacijenti su imali aktivni reumatoidni artritis uprkos lečenju stabilnim dozama metotreksata tokom 6 meseci pre uključenja u studiju i morali su da nastave sa uzimanjem istih doza u toku cele studije. Bila je dozvoljena istovremena upotreba stabilnih doza oralnih kortikosterioda (≤ 10 mg/dan) i/ili nesteroidnih antiinflamatornih lekova, a primenjivana je i suplementaciona terapija folatima.

b sve doze infliksimaba davale su se u kombinaciji sa metotreksatom i folatom, a u nekim slučajevima i sa kortikosteriodima i/ili nesteroidnim antiinflamatornim lekovima.

c p < 0,001, za svaku grupu koja je primala infliksimab u odnosu na kontrolnu grupu.

d veće vrednosti ukazuju na veće oštećenje zgloba.

e HAQ = Upitnik o zdravstvenoj proceni (engl. Health Assessment Questionnaire); veće vrednosti ukazuju na manji invaliditet.

U okviru ASPIRE studije izvršena je evaluacija odgovora na terapiju u 54. nedelji kod 1004 pacijenta sa aktivnim reumatoidnim artritisom (medijana otečenih zglobova 19, a osetljivih zglobova 31) u ranoj fazi (trajanje bolesti ≤ 3 godine, medijana 0,6 godina) koji nisu prethodno lečeni metotreksatom. Svi pacijenti su primili metotreksat (doza optimizovana na 20 mg nedeljno do 8. nedelje) ili placebo ili 3 mg/kg, odnosno

6 mg/kg infliksimaba u 0., 2. i 6. nedelji studije, a zatim svakih 8 nedelja posle toga. Rezultati za 54. nedelju prikazani su u Tabeli 4.

Posle 54 nedelje terapije, u obe grupe pacijenata koji su primali infliksimab + metotreksat došlo je do statistički značajnog poboljšanja znakova i simptoma u poređenju sa pacijentima koji su primali samo metotreksat (MTX), mereno udelom pacijenata koji su postigli ACR20, 50 i 70 odgovore.

Više od 90% pacijenata uključenih u ASPIRE studiju imalo je najmanje dva rendgenska snimka zglobova koji su mogli da se procene. Smanjenje stepena progresije strukturnog oštećenja zglobova primećeno je u 30.

i 54. nedelji u grupama pacijenata koji su primali infliksimab + metotreksat, u poređenju sa pacijentima koji su primali samo metotreksat.

Tabela 4

Srednja vrednost ± SDd 0,68 ± 0,63 0,80 ± 0,65 0,88 ± 0,65 0,84 ± 0,65

a p<0,001, za svaku grupu koja je primala infliksimab u odnosu na kontrolnu grupu.

b veće vrednosti ukazuju na veće oštećenje zgloba.

c HAQ = Upitnik o zdravstvenoj proceni (engl. Health Assessment Questionnaire); veće vrednosti ukazuju na manji invaliditet.

d p=0,030 za grupu koja je primala dozu od 3 mg/kg i p<0,001 za grupu koja je primala dozu od 6 mg/kg u odnosu na placebo + MTX.

Podaci koji podržavaju titraciju doze kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom dobijeni su iz ATTRACT, ASPIRE i START studija. Studija START je bila randomizovana, multicentrična, dvostruko slepa studija koja je ispitivala bezbednost u tri terapijske grupe paralelnog dizajna. U jednoj od ispitivanih grupa studije (grupa 2, n=329) pacijentima sa neadekvatnim odgovorom na terapiju bilo je dozvoljeno postupno povećati dozu sa 3 mg/kg na najviše 9 mg/kg u koracima od 1,5 mg/kg. Kod većine (67%) ovih pacijenata nije bila potrebna titracija doze. Među pacijentima kod kojih je bila potrebna titracija doze, kod njih 80% je postignut klinički odgovor, pri čemu je u većini slučajeva (64%) bilo potrebno samo jednom prilagođavati doze za 1,5 mg/kg.

Kronova bolest kod odraslih

Uvodna terapija kod umerenog do teškog oblika aktivne Kronove bolesti

Efikasnost terapije pojedinačnom dozom infliksimaba procenjena je kod 108 pacijenata sa aktivnom Kronovom bolešću (Indeks aktivnosti Kronove bolesti, engl. Crohn's Disease Activity Index (CDAI) ≥ 220 i ≤400) u randomizovanoj, dvostruko slepoj, placebo kontrolisanoj studiji odgovora na primenjenu dozu. Od tih 108 pacijenata, 27 je primalo preporučenu dozu infliksimaba od 5 mg/kg. Svi pacijenti su imali neadekvatan odgovor na prethodne konvencionalne terapije. Bila je dozvoljena istovremena primena konvencionalnih terapija u stabilnim dozama, koje je nastavilo da prima 92% pacijenata.

Primarni parametar praćenja bio je udeo pacijenata koji su pokazali klinički odgovor, definisan kao smanjenje CDAI za ≥ 70 bodova u odnosu na početne vrednosti posle 4 nedelje, bez povećanja potrebe za primenom lekova koji se daju za Kronovu bolest ili hirurškog lečenja Kronove bolesti. Pacijenti koji su odgovorili na lečenje u 4. nedelji praćeni su do 12. nedelje. Sekundarni parametri praćenja uključivali su udeo pacijenata u kliničkoj remisiji u 4. nedelji lečenja (CDAI < 150) i održivost kliničkog odgovora tokom vremena.

Četvrte nedelje posle primene jedne doze, 22/27 (81%) pacijenata koji su primali infliksimab u dozi od

5 mg/kg ostvarili su klinički odgovor, u odnosu na 4/25 (16%) pacijenata koji su primali placebo (p < 0,001). Takođe, u 4. nedelji, 13/27 (48%) pacijenata koji su primali infliksimab ostvarili su kliničku remisiju bolesti

(CDAI < 150), u odnosu na 1/25 (4%) pacijenata koji su primali placebo. Odgovor na terapiju je zabeležen u periodu od 2 nedelje, a najjači je bio u 4. nedelji. Na poslednjem pregledu posle 12 nedelja, 13/27 (48%) pacijenata koji su primali infliksimab i dalje je pokazivalo klinički odgovor na terapiju.

Terapija održavanja kod umerenog do teškog oblika aktivne Kronove bolesti kod odraslih

Efikasnost ponovljenih infuzija infliksimaba ispitivana je u jednogodišnjoj kliničkoj studiji (ACCENT I). Ukupno 573 pacijenta sa umerenom do teškom aktivnom Kronovom bolešću (CDAI ≥ 220 ≤ 400) primilo je jednu infuziju infliksimaba od 5 mg/kg u 0. nedelji. Od 580 uključenih pacijenata 178 (30,7%) je imalo težak oblik bolesti (CDAI skor > 300 uz istovremenu primenu kortikosteroida i/ili imunosupresiva), što je

odgovaralo populaciji koja je definisana u indikaciji (videti odeljak 4.1). U 2. nedelji, procenjen je klinički odgovor kod svih pacijenata koji su potom randomizovani u jednu od 3 terapijske grupe: grupu koja je kao terapiju održavanja primala placebo, grupu koja je kao terapiju održavanja primala infuziju u dozi od

5 mg/kg i grupu koja je kao terapiju održavanja primala infuziju u dozi od 10 mg/kg. Pacijenti u sve 3 grupe primali su ponovne infuzije u 2. i 6. nedelji, a zatim svakih 8 nedelja posle toga.

Od 573 randomizovana pacijenta, 335 (58%) je ostvarilo klinički odgovor do 2. nedelje. Ti pacijenti su klasifikovani kao pacijenti sa odgovorom u 2. nedelji i uključeni su u primarnu analizu (videti Tabelu 5). Među pacijentima koji su klasifikovani kao pacijenti koji nisu odgovorili na terapiju u 2. nedelji, njih 32% (26/81) u grupi koja je primala placebo terapiju održavanja i 42% (68/163) u infliksimab grupi ostvarilo je klinički odgovor do 6. nedelje. Posle toga nije bilo razlike između grupa u broju onih pacijenata kod kojih se pojavio kasni odgovor.

Kao primarni parametri praćenja bili su udeo pacijenata u kliničkoj remisiji (CDAI < 150) u 30. nedelji i vreme do gubitka odgovora do 54. nedelje. Postepeno smanjenje doze kortikosteroida bilo je dopušteno posle

• nedelje.

Tabela 5

Dejstva na stope odgovora i remisije, podaci iz studije ACCENT I (pacijenti koji su ostvarili odgovor u 2. nedelji)

ACCENT I (pacijenti koji su ostvarili odgovor u 2. nedelji)

% pacijenata

Terapija održavanja

Terapija održavanja infliksimabom

Terapija održavanja infliksimabom

a Smanjenje CDAI ≥ 25% i ≥ 70 bodova.

b CDAI < 150 i u 30. i u 54. nedelji, bez uzimanja kortikosterioda 3 meseca pre 54. nedelje kod pacijenata koji su primali kortikosteriode na početku studije.

Počevši od 14. nedelje, pacijentima koji su reagovali na terapiju, ali kod kojih se kliničko poboljšanje kasnije izgubilo, dozvoljeno je da pređu na dozu infliksimaba koja je bila za 5 mg/kg veća od doze koju su primali posle randomizacije. Osamdeset devet procenata (50/56) pacijenata kod kojih se klinički odgovor na terapiju održavanja infliksimabom u dozi od 5 mg/kg izgubio posle 14. nedelje reagovalo je na lečenje infliksimabom u dozi od 10 mg/kg.

U odnosu na grupu koja je primala placebo terapiju održavanja, u grupama koje su primale infliksimab kao terapiju održavanja zabeleženo je poboljšanje u kvalitetu života, smanjenje hospitalizacija zbog bolesti, kao i smanjena primena kortikosteroida u 30. i 54. nedelji studije.

Infliksimab sa ili bez AZA procenjen je u randomizovanoj, dvostruko slepoj studiji sa aktivnim komparatorom (SONIC) kod 508 odraslih pacijenata sa umerenom do teškom Kronovom bolešću (CDAI ≥ 220 ≤ 450) koji pre početka studije nisu primali biološku terapiju niti imunosupresive i kod kojih je medijana trajanja bolesti iznosila 2,3 godine. Na početku studije, 27,4% pacijenata je primalo sistemske kortikosteriode, 14,2% pacijenata je primalo budesonid, a 54,3% pacijenata je primalo 5-ASA jedinjenja. Pacijenti su bili randomizovani u grupu koja je primala AZA monoterapiju, grupu koja je primala infliksimab monoterapiju ili u grupu koja je primala kombinovanu terapiju infliksimab + AZA. Infliksimab je primenjivan u dozi od 5 mg/kg u 0., 2. i 6. nedelji, a zatim svakih 8 nedelja. AZA se primenjivao u dozi od 2,5 mg/kg dnevno.

Primarni parametar praćenja studije bila je klinička remisija bez primene kortikosteroida u 26. nedelji, što je značilo da pacijent u kliničkoj remisiji (CDAI < 150) najmanje tri nedelje nije uzimao oralne sistemske kortikosteroide (prednizon ili ekvivalentan lek), ni budesonid u dozi od > 6 mg/dan. Rezultati su prikazani u Tabeli 6. Udeo pacijenata sa zaceljenjem mukoze u 26. nedelji bio je značajno veći u grupi koja je primala kombinaciju infliksimab + AZA (43,9%, p<0,001) i grupi koja je primala infliksimab monoterapiju (30,1%, p=0,023), u poređenju sa grupom koja je primala AZA monoterapiju (16,5%).

Tabela 6

Procenat pacijenata koji su ostvarili kliničku remisiju bez kortikosteroida u 26. nedelji, studija SONIC

Pojedinačne intravenske infuzije od 1, 3, 5, 10 ili 20 mg/kg infliksimaba dovele su do povećanja maksimalne koncentracije u serumu (Cmax) i površine ispod krive koncentracija-vreme (PIK), proporcionalno dozi. Volumen distribucije u stanju ravnoteže (medijana Vd od 3,0 do 4,1 litara) nije zavisila od veličine primenjene doze i ukazuje na to da se infliksimab prevashodno distribuira u vaskularnom prostoru. Nije primećena zavisnost farmakokinetike od vremena. Putevi eliminacije infliksimaba nisu opisani. Neizmenjen infliksimab nije pronađen u urinu. Nisu primećene veće razlike u eliminaciji ili volumenu distribucije koje su vezane za starosnu dob ili telesnu masu kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom. Farmakokinetika infliksimaba kod starijih pacijenata nije ispitivana. Nisu vršene studije na pacijentima sa oboljenjem jetre ili bubrega.

Kod pojedinačnih doza od 3, 5 odnosno 10 mg/kg, medijana Cmax vrednosti bila je 77, 118 odnosno 277 mikrograma/mL. Medijana terminalnog poluvremena eliminacije pri ovim dozama bila je u opsegu od 8 do 9,5 dana. Kod većine pacijenata, infliksimab se mogao pronaći u serumu najmanje 8 nedelja posle preporučene pojedinačne doze od 5 mg/kg kod pacijenata sa Kronovom bolešću i doze održavanja kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom od 3 mg/kg svakih 8 nedelja.

Ponovljena primena infliksimaba (5 mg/kg 0., 2. i 6. nedelji kod fistulozne Kronove bolesti, 3 ili 10 mg/kg svakih 4 ili 8 nedelja kod reumatoidnog artritisa) dovela je do blage kumulacije infliksimaba u serumu posle druge doze. Nije primećena dalja klinički relevantna kumulacija leka. Kod većine pacijenata sa fistuloznom Kronovom bolešću, infliksimab je pronađen u serumu tokom 12 nedelja (opseg 4-28 nedelja) posle primene terapije.

Pedijatrijska populacija

Populaciona farmakokinetička analiza zasnovana na podacima dobijenim kod pacijenata sa ulceroznim kolitisom (N=60), Kronovom bolešću (N=112), juvenilnim reumatoidnim artritisom (N=117) i Kavasakijevom bolešću (N=16) sa sveukupnim opsegom uzrasta od 2 meseca do 17 godina, ukazala je da je izloženost infliksimabu nelinearno zavisna od telesne mase. Posle primene 5 mg/kg infliksimaba svakih 8 nedelja, predviđena medijana izloženosti infliksimabu u stanju ravnoteže (površina ispod krive

koncentracija-vreme u stanju ravnoteže - PIKSS) kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta 6 do 17 godina je bila približno 20% manja nego predviđena medijana izloženosti u stanju ravnoteže kod odraslih. Za medijanu PIKSS kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 2 godine do manje od 6 godina, predviđena je vrednost za približno 40% manja nego kod odraslih, iako je broj pacijenata na kojem se zasniva ta procena ograničen.

Infliksimab nema unakrsnu reaktivnost sa TNFα drugih vrsta izuzev sa TNFα ljudi i šimpanzi. Iz tog razloga, konvencionalni pretklinički podaci o bezbednosti infliksimaba su ograničeni. U studiji o razvojnoj toksičnosti koja je sprovedena na miševima primenom analognog antitela koje selektivno inhibira funkcionalnu aktivnost TNFα kod miša, nije bilo znakova toksičnosti kod majke, embriotoksičnosti ili teratogenosti. U studiji plodnosti i opšte reproduktivne funkcije, broj skotnih miševa bio je smanjen posle primene istog analognog antitela. Nepoznato je da li je taj nalaz rezultat dejstva na mužjake i/ili ženke. U 6-mesečnoj studiji toksičnosti ponovljenih doza na miševima, primenom istog analognog antitela na mišji TNFα, primećene su kristalne naslage na kapsuli sočiva kod nekih od mužjaka koji su primali terapiju. Nisu vršeni posebni oftalmološki pregledi pacijenata da bi se istražio značaj ovog nalaza za ljude.

Nisu vršene dugoročne studije da bi se procenio karcinogeni potencijal infliksimaba. U studijama na miševima sa deficijencijom TNFα nije pokazana povećana pojava tumora nakon izloženosti poznatim tumorskim inicijatorima i/ili promoterima.

Saharoza;

Polisorbat 80;

Natrijum-dihidrogenfosfat, monohidrat; Dinatrijum-fosfat, dihidrat.

S obzirom da nisu vršena ispitivanja inkompatibilnosti, ovaj se lek ne sme mešati sa drugim lekovima.

Rok upotrebe pre rekonstitucije: 5 godina na temperaturi od 2°C do 8°C

Lek Remsima se može čuvati na temperaturi do 25°C neprekidno, tokom perioda od najviše 6 meseci, ali ne duže od datuma isteka roka upotrebe leka. Novi datum isteka roka upotrebe se mora obeležiti na kutiji.

Nakon što se lek Remsima izvadi iz frižidera, ne sme se vraćati u frižider radi čuvanja. Rok upotrebe posle otvaranja leka: Nakon otvaranja lek upotrebiti odmah.

Posle rekonstitucije i razblaženja

Dokazana je - hemijska i fizička stabilnost razblaženog rastvora do 28 dana na temperaturi od 2°C do 8°C i tokom dodatna 24 sata nakon vađenja iz frižidera na temperaturi od 25°C. Iz mikrobioloških razloga, infuzioni rastvor treba upotrebiti odmah; trajanje i uslovi čuvanja do primene leka, odgovornost su korisnika, i rastvor se ne sme čuvati duže od 24 sata na temperaturi od 2°C do 8°C,osim ukoliko rekonstitucija/ razblaženje nije sprovedeno u kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima.

Čuvati u frižideru (od 2C do 8C).

Za uslove čuvanja na temperaturi do 25C , pre rekonstitucije leka, videti odeljak 6.3. Za uslove čuvanja posle rekonstitucije leka, videti odeljak 6.3.

Unutrašnje pakovanje je staklena bočica tipa I sa (butilnim) gumenim čepom i aluminijumskim zatvaračem sa plastičnom “flipoff”kapicom.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedna staklena bočica i Uputstvo za lek.

• Potrebno je da se izračuna doza i broj REMSIMA bočica. Jedna bočica leka REMSIMA sadrži 100 mg infliksimaba. Potrebno je da se izračuna ukupna zapremina rekonstituisanog rastvora leka REMSIMA.
• U aseptičnim uslovima, treba rekonstituisati svaku bočicu leka REMSIMA sa 10 mL vode za injekciju, koristeći špric sa iglom promera 21G (0,8 mm) ili užom. Ukloniti poklopac sa bočice i obrisati vrh tupferom natopljenim sa 70% -tnim alkoholom. Ubaciti iglu u bočicu kroz centar gumenog čepa i ubrizgati vodu za injekciju prema staklenom zidu bočice. Lagano promešati rastvor rotiranjem bočice da bi se rastvorio liofilizirani prašak. Izbegavajte dugotrajno ili snažno mešanje. NEMOJTE MUĆKATI BOČICU. Stvaranje pene u rastvoru posle rekonstitucije nije neuobičajeno. Ostavite da rekonstituisani rastvor odstoji 5 minuta. Proverite da je rastvor bezbojan do svetložute boje i opalescentan. U rastvoru može da se razvije nekoliko malih prozirnih čestica, s obzirom da je infliksimab protein. Nemojte koristiti ukoliko se u rastvoru nalaze neprozirne čestice, druge strane čestice, ili ukoliko dođe do promene boje.
• Potrebni volumen rekonstituisanog rastvora leka Remsima treba razblažiti sa rastvorom natrijum hlorida od 9 mg/mL (0,9%) za infuziju do ukupnog volumena od 250 mL. Nemojte razblaživati rekonstituisani rastvor leka Remsima bilo kojim drugim rastvorom. Razblaživanje se može postići tako što ćete iz staklene bočice ili kese za infuziju od 250 mL, ispustiti količinu rastvora natrijum hlorida 9 mg mL (0,9%) za infuziju koja je jednaka količini rekonstituisanog leka Remsima. Polako dodajte ukupnu količinu rekonstituisanog rastvora leka Remsima u bocu ili kesu za infuziju od 250 mL. Lagano promešajte. Za volumene veće od 250 mL može se upotrebiti ili veća kesa za infuziju (npr. od 500 mL, 1000 mL) ili nekoliko kesa za infuziju od 250 mL, da bi se osiguralo da koncentracija rastvora za infuziju neće prelaziti 4 mg/mL. Ukoliko se rastvor za infuziju nakon rekonstitucije i razblaženja čuva u frižideru, pre koraka 4. (infuzija) mora se pričekati 3 sata na sobnoj temperaturi da se rastvor zagreje do 25C. Čuvanje duže od 24 sata na temperaturi od 2C do 8C se odnosi samo na pripremu leka Remsima u kesi za infuziju.
• Rastvor za infuziju treba primeniti u periodu koji ne može biti manji od preporučenog vremena za primenu infuzije (videti odeljak 4.2). Koristiti samo set za infuziju sa ugrađenim, sterilnim, apirogenim, filterom koji slabo vezuje proteine (veličina pora 1,2 mikrometara ili manje). S obzirom na to da rastvor za infuziju ne sadrži konzervans, preporučuje se da rastvor za infuziju počne da se primenjuje što je moguće pre a svakako u roku od tri sata posle rekonstitucije i razblaženja. Ako se ne primeni odmah, trajanje i uslovi čuvanja do primene leka odgovornost su korisnika i ne bi trebalo da budu duži od 24 časa na temperaturi od 2oC do 8oC, osim ukoliko rekonstitucija/razblaživanje nije sprovedeno u kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima (videti odeljak 6.3). Bilo koja neiskorišćena količina rastvora za infuziju se ne sme čuvati za ponovnu kasniju primenu.
• Pre primene leka REMSIMA, potrebno je izvršiti vizuelnu kontrolu leka da bi se utvrdilo prisustvo čestica ili diskoloracije infuzije. Lek se ne sme primeniti ukoliko se u rastvoru vide neprozirne ili bilo kakve druge čestice, ili ukoliko dođe do diskoloracije.
• Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Lek REMSIMA sadrži aktivnu supstancu koja se zove infliksimab.. Infliksimab je monoklonsko antitelo - vrsta belančevine koja se vezuje za određeno specifično, ciljno mesto u telu, (u ovom slučaju na drugu belančevinu koja se naziva TNF (faktor nekroze tumora) alfa.

Lek REMSIMA spada u grupu lekova koji se nazivaju "TNF blokatori". Koristi se kod odraslih osoba za lečenje sledećih zapaljenjskih bolesti:

• Reumatoidni artritis
• Psorijatični artritis
• Ankilozirajući spondilitis (Bechterew-ljeva bolest)
• Psorijaza

Lek REMSIMA se takođe primenjuje kod odraslih i dece uzrasta od 6 ili više godina za lečenje:

• Kronove bolesti
• Ulceroznog kolitisa

Lek REMSIMA deluje tako što se selektivno vezuje za "faktor nekroze tumora alfa" (TNF-alfa) i na taj način blokira njegovu aktivnost. TNF-alfa učestvuje u zapaljenjskim procesima u organizmu pa se njegovom blokadom može smanjiti zapaljenje u Vašem organizmu.

Reumatoidni artritis

Reumatoidni artritis je zapaljenjska bolest zglobova. Ako bolujete od aktivnog reumatoidnog artritisa, prvo ćete dobiti druge lekove. Ako ti lekovi ne deluju dovoljno dobro, dobićete lek REMSIMA, koji ćete primati u kombinaciji sa drugim lekom koji se zove metotreksat kako bi se:

• smanjili znakovi i simptomi Vaše bolesti;
• usporilo oštećenje zglobova;
• poboljšala Vaša fizička funkcionalnost.

Psorijatični artritis

Psorijatični artritis je zapaljenjska bolest zglobova, obično praćena psorijazom. Ako bolujete od aktivnog psorijatičnog artritisa, prvo ćete dobiti druge lekove. Ako ti lekovi ne deluju dovoljno dobro, dobićete lek REMSIMA kako bi se:

• smanjili znakovi i simptomi Vaše bolesti;
• usporilo oštećenje zglobova;
• poboljšala Vaša fizička funkcionalnost.

Ankilozirajući spondilitis (Bechterew-ljeva bolest)

Ankilozirajući spondilitis je zapaljenjska bolest kičme. Ako bolujete od ankilozirajućeg spondilitisa, prvo ćete dobiti druge lekove. Ako ti lekovi ne deluju dovoljno dobro, dobićete lek REMSIMA kako bi se:

• smanjili znakovi i simptomi Vaše bolesti;
• poboljšala Vaša fizička funkcionalnost.

Psorijaza

Psorijaza je zapaljenjska bolest kože. Ako bolujete od umereno do teške plak psorijaze, prvo ćete dobiti terapiju- drugim lekovima ili tretmanima, kao što je fototerapija. Ako ti lekovi ili tretmani ne deluju dovoljno dobro, dobićete lek REMSIMA kako bi se smanjili znakovi i simptomi psorijaze.

Ulcerozni kolitis

Ulcerozni kolitis je zapaljenjska bolest creva. Ako bolujete od ulceroznog kolitisa, prvo ćete uzimati druge lekove. Ako ti lekovi ne deluju dovoljno dobro, za lečenje bolesti ćete dobiti lek REMSIMA

Kronova bolest

Kronova bolest je zapaljenjska bolest creva. Ako bolujete od Kronove bolesti, prvo ćete uzimati druge lekove. Ako ti lekovi ne deluju dovoljno dobro, dobićete lek REMSIMA:

• za lečenje aktivne Kronove bolesti
• da bi se smanjio broj neprirodnih otvora (fistula) između creva i kože koji nisu bili izlečeni drugim lekovima ili hirurškim putem.

• ukoliko ste alergični (preosetljivi) na infliksimab ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6),
• ukoliko ste alergični na proteine mišjeg porekla,
• ukoliko imate tuberkulozu (TB) ili neku drugu ozbiljnu infekciju kao što je zapaljenje pluća ili sepsa (ozbiljna bakterijska infekcija krvi),
• ukoliko imate umeren ili težak stepen srčane slabosti.

Nemojte da primite lek REMSIMA ukoliko se bilo šta od gore navedenog odnosi na Vas. Ukoliko niste sigurni, razgovarajte sa svojim lekarom pre nego što primite lek REMSIMA

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa svojim lekarom ili farmaceutom pre nego što primite lek Remsima ili tokom terapije lekom Remsima, u sledećim situacijama:

Prethodno lečenje lekom infliksimab

• Recite svom lekaru ukoliko ste se ranije već lečili infliksimabom i sada ponovo započinjete lečenje lekom REMSIMA.
• Ukoliko je prekid u lečenju infliksimabom trajao duže od 16 nedelja, povećan je rizik od pojave alergijskih reakcija kod ponovnog započinjanja primene ove terapije.

Infekcije

• Pre nego što počnete da primate lek REMSIMA obavestite svog lekara ukoliko imate neku infekciju, čak i ako je veoma blaga.
• Pre nego što počnete da primate lek REMSIMA obavestite svog lekara ukoliko ste bilo kada živeli ili putovali u oblasti u kojima su česte infekcije histoplazmoza, kokcidioidomikoza ili blastomikoza. Ove infekcije izazivaju posebne vrste gljivica koje mogu da deluju na pluća ili druge delove tela.
• Tokom terapije lekom REMSIMA možete lakše da dobijete infekciju. Taj rizik je veći ako imate 65 ili više godina.
• Te infekcije mogu biti ozbiljne, a uključuju tuberkulozu, virusne, gljivične ili bakterijske infekcije, ili infekcije uzrokovane drugim mikroorganizmima iz okoline i sepsu, koja može biti opasna po život.

Odmah obavestite svog lekara ukoliko primetite simptome infekcije u toku terapije lekom REMSIMA. Simptomi uključuju povišenu telesnu temperaturu, kašalj, simptome nalik gripu, opštu slabost, crvenilo i osećaj toplote na koži, ranice u ustima ili probleme sa zubima. Lekar može da Vam preporuči privremeni prekid terapije lekom REMSIMA

Tuberkuloza (TBC)

• Veoma je važno da obavestite Vašeg lekara ukoliko ste ikada bolovali od tuberkuloze ili ukoliko ste bili u bliskom kontaktu sa osobom koja je bolovala ili boluje od tuberkuloze.
• Vaš lekar će sprovesti sve procedure i testiranja kako bi utvrdio da li imate tuberkulozu. Slučajevi tuberkuloze su prijavljeni kod pacijenata lečenih infliksimabom čak i kod pacijenata koji su već bili na terapiji lekovima za lečenje tuberkuloze. Lekar će evidentirati da ste obavili sve potrebne analize u Vašu Karticu sa podsetnikom za pacijenta.
• Ukoliko lekar smatra da kod Vas postoji rizik od razvoja tuberkuloze, postoji mogućnost da primate lekove za lečenje tuberkuloze pre nego što započnete terapiju lekom REMSIMA.

Odmah obavestite svog lekara ukoliko tokom terapije lekom REMSIMA dobijete simptome tuberkuloze. Simptomi uključuju uporan kašalj, gubitak telesne mase, zamor, povišenu telesnu temperaturu, noćno znojenje.

Virus hepatitisa B

• Obavestite svog lekara pre nego što počnete da primate lek REMSIMA ukoliko ste nosilac virusa ili ukoliko imate ili ste imali hepatitis B.
• Obavestite svog lekara ukoliko mislite da ste pod rizikom da se zarazite hepatitisom B.
• Lekar treba da Vas testira na virus hepatitisa B.
• Lečenje TNF blokatorima, kao što je lek REMSIMA može da dovede do ponovne aktivacije virusa hepatitisa B kod pacijenata koji nose taj virus, što u nekim slučajevima može biti opasno po život.
• Ukoliko se virus hepatitisa B kod Vas ponovo aktivira, lekar može odlučiti da prekine terapiju i da Vam propiše lekove za efikasnu antivirusnu terapiju zajedno sa potpornom terapijom.

Srčani problemi

• Obavestite svog lekara ukoliko imate bilo koje srčane probleme, kao što je npr.blaga srčana slabost.
• Vaš lekar će pažljivo pratiti parametre srčane slabosti.

Odmah obavestite svog lekara ukoliko tokom terapije lekom REMSIMA dođe do pojave novih simptoma srčane slabosti ili pogoršanja postojećih. Simptomi uključuju nedostatak vazduha ili oticanje stopala.

Kancer (rak) i limfom

• Obavestite svog lekara pre nego što počnete da primate lek REMSIMA ukoliko bolujete ili ste ikada bolovali od limfoma (vrsta malignog oboljenja (raka) krvi)) ili bilo koje druge vrste kancera (raka)
• Pacijenti sa teškim oblikom reumatoidnog artritisa, koji već dugo vremena boluju od te bolesti, mogu biti pod većim rizikom za razvoj limfoma.
• Deca i odrasli koji primaju lek REMSIMA mogu biti pod većim rizikom za razvoj limfoma ili neke druge vrste kancera.
• Kod nekih pacijenata koji su primali blokatore TNF-a, uključujući infliksimab došlo je do pojave retke vrste kancera koji se naziva hepatosplenični T-ćelijski limfom. Većina tih pacijenata su bili tinejdžeri muškog pola ili mladi muškarci i većina njih su imali ili Kronovu bolest ili ulcerozni kolitis. Ova vrsta kancera je obično rezultirala smrtnim ishodom. Skoro svi pacijenti su takođe uzimali i lekove koji sadrže azatioprin ili merkaptopurin uz blokatore TNF-a.
• Kod nekih pacijenata lečenih infliksimabom došlo je do pojave određenih tipova kancera kože. Ukoliko se tokom ili nakon terapije primeti pojava bilo kakvih promena kože ili izrasline na koži, obavezno o tome obavestite lekara.
• Kod nekih žena koje su se lečile lekom Remsima zbog reumatoidnog artritisa, došlo je do pojave kancera grlića materice. Pacijentkinjama koje primaju lek Remsima, uključujući i one starije od 60 godina, lekar može da preporuči nastavak redovnih pregleda radi prevencije kancera grlića materice.

Bolesti pluća ili teški pušači

• Pre nego što počnete da primate lek REMSIMA obavestite svog lekara ukoliko bolujete od bolesti pluća koja se zove hronična opstruktivna bolest pluća (HOBP) ili ukoliko ste težak pušač.
• Pacijenti sa HOBP i pacijenti koji su teški pušači mogu imati povećan rizik za razvoj kancera dok su na terapiji lekom REMSIMA.

Oboljenje nervnog sistema

• Obavestite svog lekara pre nego što počnete da primate lek REMSIMA ukoliko imate ili ste ikada imali neki problem koji je u vezi sa Vašim nervnim sistemom. To uključuje multiplu sklerozu, Guillain-Barreov sindrom, ukoliko imate epileptične napade ili Vam je dijagnostikovan "optički neuritis".

Odmah obavestite svog lekara ako tokom lečenja lekom REMSIMA dobijete simptome nervnog oboljenja. Simptomi uključuju promene vida, slabost u rukama ili nogama, utrnulost ili peckanje u bilo kojem delu tela.

Neprirodni otvori na koži (fistule)

• Obavestite svog lekara ukoliko imate bilo kakve neprirodne otvore na koži (fistule) pre nego što počnete da primate lek REMSIMA.

Vakcinacije

• Razgovarajte sa Vašim lekarom ukoliko ste nedavno primili vakcinu ili treba da primite vakcinu.
• Pre započinjanja terapije lekom Remsima treba da primite preporučene vakcine. Dok ste na terapiji lekom Remsima možete da primate određene vakcine, ali ne smete da primate žive vakcine (odnosno vakcine koje sadrže žive, ali oslabljene infektivne agense) jer oni mogu dovesti do razvoja infekcije.
• Ukoliko ste primali lek Remsima u toku trudnoće, Vaša beba takođe može da bude pod većim rizikom da dobije infekciju živim vakcinama u periodu do šest meseci nakon rođenja. Važno je da kažete lekaru Vaše bebe i drugim zdravstvenim radnicima da ste bili na terapiji lekom Remsima, tako da oni mogu da donesu odluku o tome kada je najbolje da Vaša beba primi bilo koju vakcinu, uključujući i žive vakcine poput BCG (koja se daje u prevenciji tuberkuloze). Za dodatne informacije videti odeljak Trudnoća i dojenje.

Terapijski infektivni agensi

• Obavestite svog lekara ukoliko ste nedavno primili ili treba da primite terapiju terapijskim infektivnim agensom (poput unosa BCG-a koji se koristi za lečenje kancera).

Hirurške intervencije ili stomatološki zahvati

• Obavestite Vašeg lekara ukoliko treba da imate bilo kakvu hiruršku intervenciju ili stomatološki zahvat.
• Obavestite Vašeg hirurga ili stomatologa da ste na terapiji lekom Remsima i pokažite im svoju Karticu sa podsetnikom za pacijenta.

Problemi sa jetrom

• Kod nekih pacijenata lečenih infliksimabom razvili su se ozbiljni problemi sa jetrom.
• Odmah obavestite Vašeg lekara ukoliko se kod Vas jave simptomi problema sa jetrom tokom terapije lekom Remsima. Simnptomi uključuju žutu prebojenost kože i beonjača, urin tamno smeđe boje, bol ili otok u gornjem desnom delu trbuha, bol u zglobovima, osip na koži ili povišenu telesnu temperaturu.

Smanjenje broja krvnih ćelija

• Kod nekih pacijenata lečenih infliksimabom organizam ne proizvodi dovoljan broj krvnih ćelija koje učestvuju u borbi protiv infekcija ili pomažu u zaustavljanju krvarenja.
• Odmah obavestite Vašeg lekara ukoliko se kod Vas jave simptomi smanjenog broja krvnih ćelija tokom terapije lekom Remsima. Simptomi uključuju dugotrajnu povišenu telesnu temperaturu, povećanu sklonost ka krvarenju ili stvaranju modrica, male, crvene ili ljubičaste tačke nastale usled potkožnog krvarenja ili bledilo.

Poremećaji imunskog sistema

• Kod nekih pacijenata koji su primali infliksimab razvili su se simptomi poremećaja imunskog sistema koji se naziva lupus.
• Odmah obavestite Vašeg lekara ukoliko se kod Vas jave simptomi lupusa tokom terapije lekom Remsima. Simptomi uključuju bol u zglobovima ili osip na obrazima ili rukama koji je osetljiv na izlaganje sunčevoj svetlosti.

Deca i adolescenti

Gore navedene informacije se odnose i na decu i adolescente. Osim toga:

• Kod neke dece i adolescenta koji su primali TNF blokatore kao što je infliksimab došlo je do razvoja kancera, uključujući i neuobičajene vrste kancera koji su ponekad imali smrtni ishod.
• Kod dece koja su primala infliksimab infekcije su se češće javljale u poređenju sa odraslim pacijentima.
• Deca treba da prime preporučene vakcine pre početka terapije lekom Remsima. Deca mogu da primaju određene vakcine tokom terapije lekom Remsima, ali ne smeju da prime žive vakcine dok su na terapiji lekom Remsima.

Lek REMSIMA, kod dece sme da se primenjuje samo u terapiji Kronove bolesti i ulceroznog kolitisa. Ta deca moraju imati 6 ili više godina.

Ukoliko niste sigurni da li se bilo šta od gore navedenog odnosi na Vas, razgovarajte sa svojim lekarom pre nego što počnete da primate lek REMSIMA.

Drugi lekovi i REMSIMA

Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ukoliko primate donedavno ste primali ili ćete možda primati bilo koje lekove.

Pacijenti koji boluju od zapaljenjskih bolesti već uzimaju lekove za lečenje tih bolesti. Ti lekovi mogu da izazovu neželjene reakcije. Lekar će Vam reći koje druge lekove morate da nastavite da uzimate dok primate lek REMSIMA.

Obavestite svog lekara ukoliko uzimate ili ste nedavno uzimali bilo koje druge lekove, uključujući druge lekove koji se koriste u lečenju Kronove bolesti, ulceroznog kolitisa, reumatoidnog artritisa, ankilozirajućeg spondilitisa, psorijatičnog artritisa ili psorijaze, ili lekove koje ste nabavili bez recepta, kao što su vitamini i biljni lekovi.

Posebno obavestite svog lekara ukoliko uzimate neki od sledećih lekova:

• Lekove koji deluju na imunski sistem.
• Lek koji sadrži aktivnu supstancu anakinra. Lek REMSIMA i anakinra ne smeju se uzimati istovremeno.
• Lek koji sadrži aktivnu supstancu abatacept. Lek REMSIMA i abatacept ne smeju se uzimati istovremeno.

Tokom primene leka Remsima ne smete primati žive vakcine. Ukoliko ste primali lek Remsima

u toku trudnoće, kažite lekaru Vaše bebe i drugim zdravstvenim radnicima koji se brinu o Vašoj bebi, da ste bili na terapiji lekom Remsima, pre nego što Vaša beba primi bilo koju vakcinu.

Ukoliko niste sigurni da li se bilo šta od gore navedenog odnosi na Vas, razgovarajte sa Vašim lekarom ili farmaceutom pre nego što počnete da primate lek REMSIMA.

Trudnoća, dojenje i plodnost

• Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu za savet pre nego što počnete da primate ovaj lek. Lek REMSIMA se tokom trudnoće sme primenjivati samo ako Vaš lekar smatra da je to neophodno za Vas.
• Potrebno je izbegavati trudnoću tokom lečenja lekom REMSIMA i 6 meseci posle prestanka terapije. Razgovarajte sa svojim lekarom o upotrebi kontracepcije tokom tog perioda.
• Nemojte da dojite dok ste na terapiji lekom REMSIMA, ni 6 meseci nakon što ste poslednji put primili lek REMSIMA.
• Ukoliko ste bili na terapiji lekom REMSIMA u toku trudnoće, Vaša beba može da bude pod većim rizikom da dobije infekciju.
• Važno je da kažete lekaru Vaše bebe i drugim zdravstvenim radnicima da ste bili na terapiji lekom Remsima, pre nego što Vaša beba primi bilo koju vakcinu. Ukoliko ste primali lek Remsima u toku trudnoće, davanje BCG vakcine (koja se koristi za prevenciju tuberkuloze) Vašoj bebi u toku 6 meseci nakon rođenja može da dovede do infekcije sa ozbiljnim komplikacijama, uključujući i smrt. Žive vakcine, poput BCG vakcine, Vaša beba ne sme da primi u periodu od 6 meseci nakon rođenja (za više informacija videti odeljak o vakcinaciji).
• Značajno smanjenje broja belih krvnih ćelija zabeleženo je kod novorođenčadi koju su rodile majke koje su u toku trudnoće primale lek Remsima. Ukoliko Vaša beba ima stalno povišenu telesnu temperaturu ili infekcije, odmah se obratite lekaru Vaše bebe

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Malo je verovatno da bi lek REMSIMA mogao da utiče na Vašu sposobnost upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama. Ako se posle primene leka REMSIMA osećate umorno ili loše, imate vrtoglavicu nemojte da vozite ni da upravljate alatima ili mašinama.

Lek REMSIMA sadrži natrijum

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po dozi tj. suštinski je bez natrijuma.

Međutim, lek Remsima, se pre primene razblažuje rastvorom koji sadrži natrijum. Obratite se svom lekaru ukoliko ste na dijeti sa ograničenim unosom soli.

Uvek primenjujte ovaj lek tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš lekar ili farmaceut. Ukoliko niste sigurni proverite sa Vašim lekarom ili farmaceutom.

Reumatoidni artritis

Uobičajena doza je 3 mg po kilogramu telesne mase.

Psorijatični artritis, ankilozirajući spondilitis (Bechterewljeva bolest), psorijaza, ulcerozni kolitis i Kronova bolest

Uobičajena doza je 5 mg po kilogramu telesne mase.

Kako se lek REMSIMA primenjuje

• Lek REMSIMA će Vam dati Vaš lekar ili medicinska sestra
• Vaš lekar ili medicinska sestra će pripremiti lek za infuziju
• Lek će se primeniti kao infuzija (ukapavanjem) (tokom 2 sata) u jednu od Vaših vena. Obično će to biti vena na ruci. Posle treće doze, Vaš lekar može odlučiti da Vam primeni dozu i leka REMSIMA u trajanju od jednog sata.
• Bićete pod nadzorom dok primate lek REMSIMA kao i 1 do 2 sata nakon primene.

Koliko leka REMSIMA ćete primiti

• Lekar će odrediti koju dozu leka REMSIMA ćete primati i koliko često. Doziranje će zavisiti od Vaše bolesti, telesne mase i od toga koliko dobro reagujete na lek REMSIMA.
• Tabela koja sledi pokazuje koliko se često lek REMSIMA obično primenjuje nakon prve doze.

2. doza	2 nedelje nakon 1. doze
3. doza	6 nedelja nakon 1. doze
Sledeće doze	Svakih 6 do 8 nedelja, u zavisnosti od toka bolesti

Upotreba kod dece i adolescenata

Preporučena doza kod dece (uzrasta od 6 ili više godina) za lečenje Kronove bolesti ili ulceroznog kolitisa i ista je kao i doza koja je preporučena za odrasle.

Ako ste primili više leka REMSIMA nego što treba

Budući da Vam ovaj lek daje Vaš lekar ili medicinska sestra, malo je verovatno da ćete dobiti previše leka. Nisu poznate neželjene reakcije kod primene prevelike količine leka REMSIMA.

Ako ste zaboravili da primite lek REMSIMA

Ukoliko zaboravite ili propustite da odete na zakazanu terapiju lekom REMSIMA zakažite novi pregled što je moguće pre.

Ako imate dodatna pitanja o primeni ovog leka obratite se svom lekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri.

Kao i svi lekovi, i ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek. Većina neželjenih reakcija su blage do umerene. Međutim, pojedini pacijenti mogu da imaju ozbiljne neželjene reakcije koje mogu da zahtevaju lečenje. Neželjene reakcije mogu da se pojave i posle prestanka Vaše terapije lekom REMSIMA.

Odmah obavestite lekara ako primetite bilo šta od sledećeg:

• Znake alergijske reakcije kao što su oticanje lica, usana, usta ili grla, što može da dovede do otežanog disanja ili gutanja, osip po koži, koprivnjača, oticanje šaka, stopala ili gležnjeva. Neke od ovih neželjenih reakcija mogu biti ozbiljne ili opasne po život. Alergijska reakcija može da se javi u roku od 2 sata posle primanja infuzije ili kasnije. Drugi znaci alergijske reakcije koji mogu da se jave i do 12 dana posle infuzije jesu bol u mišićima, povišena telesna temperatura, bol u zglobovima ili vilici, bol u grlu ili glavobolja.
• Znake srčanih problema kao što su nelagodnost ili bol u grudima, bol u ruci, bol u želudcu, nedostatak vazduha, anksioznost, ošamućenost, vrtoglavica, nesvestica, znojenje, mučnina, povraćanje, podrhtavanje ili lupanje u grudima, ubrzani ili usporeni otkucaji srca i oticanje stopala.
• Znake infekcije (uključujući tuberkulozu) kao što su povišena telesna temperatura, zamor, kašalj koji može biti uporan, kratak dah, simptomi slični gripu, gubitak telesne mase, noćno znojenje, proliv, rane, nakupljanje gnoja u crevima ili oko anusa (čirevi), problemi sa zubima ili osećaj peckanja prilikom mokrenja.
• Moguće znake kancera (raka) koji uključuju, ali nisu ograničeni na otok limfnih čvorova, gubitak telesne mase, povišenu telesnu temperaturu, neuobičajene čvoriće na koži, promene koje podsećaju na mladeže ili boje kože ili neuobičajeno vaginalno krvarenje.
• Znake problema sa plućima kao što su kašalj, otežano disanje ili stezanje u grudima.
• Znake problema sa nervnim sistemom (uključujući poremećaje oka) kao što su znaci moždanog udara (iznenadna utrnulost ili slabost lica, ruke ili noge, posebno zahvaćena jedna strana tela; iznenadno stanje konfuzija, otežan govor ili razumevanje; problemi sa vidom koji zahvataju jedno ili oba oka, otežan hod, vrtoglavica, gubitak ravnoteže ili koordinacije ili jaka glavobolja), epileptični napadi, peckanje ili utrnulost bilo kojeg dela tela, slabost u rukama ili nogama, promene vida, poput pojave duplih slika ili druge probleme sa očima.
• Znake problema sa jetrom (uključujući infekciju virusom hepatitisa B ukoliko ste prethodno već imali hepatitis B) kao što su žuta prebojenost kože ili beonjača, urin tamno smeđe boje, bol ili otok u gornjem desnom delu trbuha, bol u zglobovima, osip na koži ili povišena telesna temperatura.
• Znake poremećaja imunskog sistema koji se naziva lupus kao što su bol u zglobovima ili osip na obrazima ili rukama koji je osetljiv na sunce (lupus) ili kašalj, kratak dah, povišena telesna temperatura ili osip na koži (sarkoidoza).
• Znake smanjenog broja krvnih ćelija kao što su dugotrajna povišena telesna temperatura, krvarenje ili stvaranje modrica lakše nego što je uobičajeno, male, crvene ili ljubičaste tačke nastale usled potkožnog krvarenja ili bledilo.
• Znake ozbiljnih problema sa kožom kao što su crvenkaste koncentrične tačke (oblika mete) ili okrugle fleke sa plikom u centru, koje se javljaju na trupu, velike površine kože koja se ljušti i odvaja (eksfolijacija), čirevi u ustima, grlu, nosu, na genitalijama i očima ili plikovi ispunjeni gnojem koji se mogu proširiti na celo telo. Ove kožne reakcije mogu biti praćene povišenom telesnom temperaturom.

Odmah obavestite svog lekara ukoliko primetite bilo šta od gore navedenog. Prilikom primene leka Remsima zabeležena su sledeća neželjena dejstva:

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek)

• bol u stomaku, mučnina
• virusne infekcije kao što su herpes ili grip
• infekcije gornjeg dela respiratornog trakta, kao što je sinuzitis (zapaljenje sinusa)
• glavobolja
• neželjena reakcija kao posledica infuzije
• bol

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek)

• oštećenje funkcije jetre, povećane vrednosti enzima jetre (što se vidi na osnovu laboratorijskih rezultata analize krvi)
• infekcije pluća ili grudnog koša, kao što su bronhitis ili pneumonija (zapaljenje pluća)
• otežano ili bolno disanje, bol u grudima
• krvarenje u želucu ili crevima, proliv, loše varenje, gorušica, otežano pražnjenje creva
• koprivnjača (osip), osip praćen svrabom ili suva koža
• problemi sa ravnotežom ili vrtoglavica
• povišena telesna temperatura, pojačano znojenje
• problemi sa cirkulacijom, kao što su nizak ili visok krvni pritisak
• modrice, naleti vrućine ili krvarenje iz nosa, vrućina, crvena koža (crvenilo)
• zamor ili slabost
• bakterijske infekcije kao što su trovanje krvi, apsces ili infekcija kože (celulitis)
• infekcije kože izazvane gljivicama
• poremećaji u krvnoj slici, kao što su anemija ili mali broj belih krvnih ćelija (leukocita)
• otečeni limfni čvorovi
• depresija, poteškoće sa spavanjem
• problemi sa očima, uključujući crvene oči i infekcije
• ubrzan srčani rad (tahikardija) ili subjektivni osećaj lupanja srca (palpitacije)
• bol u zglobovima, mišićima ili leđima
• infekcije mokraćnih puteva
• psorijaza, problemi sa kožom, kao što su ekcem i opadanje kose
• reakcije na mestu davanja injekcije, kao što su bol, otok, crvenilo ili svrab
• drhtavica, nagomilavanje tečnosti ispod kože koje izaziva otok
• osećaj trnjenja ili peckanje

Povremena neželjena dejstva (mogu se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek)

• nedovoljno snabdevanje krvlju, oticanje vena
• nakupljanje krvi van krvnog suda (hematom) ili pojava modrica
• problemi sa kožom, kao što su plikovi, bradavice, neprirodna boja kože ili pigmentacija ili oticanje usana ili zadebljanje kože ili crvena, ljuspasta koža koja se peruta
• teške alergijske reakcije (npr. anafilaksa), poremećaj imunskog sistema poznat kao lupus, alergijske reakcije na strane proteine
• otežano zarastanje rana
• oticanje jetre (hepatitis) ili žučne kese, oštećenje jetre
• zaboravnost, razdražljivost, zbunjenost, nervoza
• problemi sa očima uključujući zamagljen ili oslabljen vid, natečene oči ili pojava čmička
• novonastala srčana slabost ili pogoršanje postojeće, usporen rad srca
• nesvestica
• konvulzije (epileptički napadi), problemi sa nervima
• fistule u crevu ili blokada creva, bol u stomaku ili grčevi
• otok i zapaljenje gušterače (pankreatitis)
• gljivične infekcije kao što je infekcija uzrokovana kvascima ili gljivična infekcija noktiju
• problemi sa plućima (kao što je npr.edem)
• nakupljanje tečnosti oko pluća (pleuralni izliv)
• suženje disajnih puteva u plućima, što dovodi do otežanog disanja
• zapaljenje plućne maramice, koje se manifestuje oštrim bolom u grudima koji se pogoršava sa disanjem (pleuritis)
• tuberkuloza
• infekcije bubrega
• smanjen broj trombocita, povećan broj belih krvnih ćelija
• infekcije vagine
• rezultati laboratorijskih analiza krvi koji ukazuju na prisustvo antitela koja napadaju sopstveni organizam

Retka neželjena dejstva (mogu se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek)

• maligno oboljenje krvi (limfom)
• nedovoljno snabdevanje organizma kiseonikom putem krvi, poremećaji cirkulacije kao što je suženje krvnih sudova
• zapaljenje moždanih ovojnica (meningitis)
• infekcije zbog oslabljenog imunskog sistema
• infekcija virusom hepatitisa B, ukoliko ste ranije imali hepatitis B
• zapaljenje jetre nastalo kao posledica oštećenja imunskog sistema (autoimuni hepatitis)
• problemi sa jetrom koji dovode do žute prebojenosti kože i beonjača (žutica)
• neprirodno oticanje ili rast tkiva
• teška alergijska reakcija koja može da dovede do gubitka svesti i može da bude opasna po život (anafilaktički šok)
• otok malih krvnih sudova (vaskulitis)
• poremećaji imunskog sistema koji mogu da zahvate pluća, kožu i limfne čvorove (kao što je sarkoidoza)
• nakupljanja imunskih ćelija kao odgovor na zapaljenje (granulomatozne lezije)
• nedostatak motivacije ili emocija
• ozbiljne kožne bolesti kao što su toksična epidermalna nekroliza, Stevens-Johnson-ov sindrom i akutna generalizovana egzantematozna pustuloza (AGEP)
• drugi problemi sa kožom kao što su multiformni eritem, plikovi i ljuštenje kože ili gnojni čirevi (furunkuloze)
• ozbiljni poremećaji nervnog sistema kao što su transverzalni mijelitis, bolest nalik multiploj sklerozi, optički neuritis i Guillain-Barre-ov sindrom
• zapaljenje oka koje može da dovede do poremećaja vida, uključujući slepilo
• nakupljanje tečnosti u srčanoj maramici (perikardijalna efuzija)
• ozbiljni problemi sa plućima (kao što je intersticijalna bolest pluća)
• melanom (vrsta kancera kože)
• kancer grlića materice
• smanjen broj krvih ćelija, uključujući izraženo smanjenje broja belih krvnih ćelija
• male, crvene ili ljubičaste tačkaste promene na koži nastale usled potkožnog krvarenja
• izmenjene vrednosti proteina u krvi, koji se naziva „faktor komplementa" deo je imunskog sistema
• Lihenoidne reakcije (crvenkasto-ljubičasti osip na koži praćen svabrom i/ili belo-sive linije nalik na končiće na sluzokoži)

Nepoznata učestalost (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka)

• kancer
• redak oblik malignog oboljenja krvi koji se najčešće javlja kod dečaka tinejdžerskog uzrasta ili mladih muškaraca (hepatosplenični T-ćelijski limfom)
• oštećena funkcija jetre
• kancer Merkelovih ćelija (vrsta kancera (raka) kože))
• Kapošijev sarkom, redak oblik kancera povezan sa infekcijom humanim herpes virusom 8. Kapošijev sarkom se najčešće javlja u obliku ljubičastih lezija na koži
• pogoršanje stanja koje se naziva dermatomiozitis (ispoljava se kao osip kože praćen mišićnom slabošću)
• srčani udar
• moždani udar
• privremeni gubitak vida koji se javlja tokom ili do 2 sata posle infuzije
• infekcija nakon primene živih vakcina usled oslabljenog imunskog sistema.

Dodatne neželjene reakcije kod dece i adolescenata

Kod dece koja su primala infliksimab za lečenje Kronove bolesti postojale su izvesne razlike u neželjenim reakcijama u poređenju sa odraslima koji su primali infliksimab za lečenje Kronove bolesti. Kod dece su se više javljale sledeće neželjene reakcije: smanjen broj crvenih krvnih ćelija (anemija), krv u stolici, smanjen ukupan broj belih krvnih ćelija (leukopenija), crvenilo ili navala vrućine, virusne infekcije, smanjen broj belih krvnih ćelija koje se bore protiv infekcije (neutropenija), prelom kostiju, bakterijske infekcije i alergijske reakcije disajnih puteva.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara, farmaceuta ili medicinsku sestru. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu

Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Rok upotrebe neotvorenog leka: 5 godina.

Ne smete koristiti lek REMSIMA posle isteka roka upotrebe koji je naznačen na spoljašnjem i unutrašnjem pakovanju leka posle oznake „ Važi do/EXP::“. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Rok upotrebe nakon prvog otvaranja leka: upotrebiti odmah.

Rekonstituisan rastvor hemijski i fizički je stabilan tokom 24 sata na sobnoj temperaturi (25 °C). Iz mikrobioloških razloga, lek treba upotrebiti što pre, odnosno u roku od 3 sata od rekonstitucije i razblaženja.

Međutim, kada se rastvor priprema u aseptičnim uslovima, može se čuvati u frižideru od 2C do 8C do 28 dana i tokom dodatna 24 sata nakon vađenja iz frižidera na temperaturi od 25oC.

Čuvanje:

Lek REMSIMA uvek će čuvati zdravstveni radnici. Uslovi čuvanja, ukoliko Vam budu potrebni, su sledeći: Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Čuvati u frižideru na temperaturi od 2C do 8C.

Lek se takođe može čuvati u originalnom pakovanju van frižidera na temperaturi do najviše 25C neprekidno, tokom perioda od najviše 6 meseci, ali ne duže od originalnog datuma isteka roka upotrebe leka. Novi datum isteka roka upotrebe se mora obeležiti na kutiji. Nakon što se lek izvadi iz frižidera, ne sme se vraćati u frižider radi čuvanja. Ukoliko lek ne upotrebite do novog roka upotrebe ili roka upotrebe utisnutog na kutiji, u zavisnosti od toga koji je raniji, lek morate baciti.

Nemojte koristiti ovaj lek ukoliko dođe do promene boje ili su prisutne čestice.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

Aktivna supstanca: infliksimab.

Jedna bočica sadrži 100 mg infliksimaba. Posle rekonstitucije i razblaženja 1 mL rastvora sadrži 10 mg infliksimaba.

Pomoćne supstance: saharoza; polisorbat 80; natrijum-dihidrogenfosfat, monohidrat; dinatrijum-fosfat, dihidrat.

Kako izgleda lek REMSIMA i sadržaj pakovanja

Prašak za koncentrat za rastvor za infuziju. Prašak je bele boje.

Unutrašnje pakovanje je staklena bočica tipa I sa (butilnim) gumenim čepom i aluminijumskim zatvaračem sa plastičnom “flipoff”kapicom.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedna staklena bočica i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač Nosilac dozvole:

OKTAL PHARMA D.O.O. BEOGRAD

Milorada Jovanovića 11, Beograd

Proizvođač:

BIOTEC SERVICES INTERNATIONAL LIMITED

Biotec House,

Central Park, Western Avenue,

Bridgend Industrial Estate, Bridgend, Velika Britanija

BIOTEC SERVICES INTERNATIONAL LIMITED Units 2100, 2110, 2010, 2120, 2130 i 2500

Phase 18, Central Park,

Bridgend Industrial Estate, Bridgend, Velika Britanija

MILLMOUNT HEALTHCARE LIMITED

Block 7, City North Business Campus, Stamullen, Co. Meath, Irska

Napomena: Štampano Uputstvo za lek u konkretnom pakovanju leka mora jasno da označi onog proizvođača koji je odgovoran za puštanje u promet upravo te serije leka, tj. da navede samo tog proizvođača, a ostale da izostavi.

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Januar, 2021.

Režim izdavanja leka:

Lek se može upotrebljavati samo u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi.

Broj i datum dozvole:

515-01-04969-19-003 od 26.01.2021.

SLEDEĆE INFORMACIJE NAMENJENE SU ISKLJUČIVO ZDRAVSTVENIM STRUČNJACIMA

Pacijentima koji primaju lek Remsima treba dati Karticu sa podsetnikom za pacijenta.

Uputstvo za upotrebu i rukovanje – uslovi skladištenja

Čuvati na temperaturi od 2˚C do 8˚C.

Lek Remsima se može čuvati na temperaturi do 25°C neprekidno, tokom perioda od najviše 6 meseci, ali ne duže od datuma isteka roka upotrebe leka. Novi datum isteka roka upotrebe se mora obeležiti na kutiji.

Nakon što se lek REMSIMA izvadi iz frižidera, ne sme se vraćati u frižider radi čuvanja.

Uputstvo za upotrebu i rukovanje – rekonstitucija, razblaženje i primena

Kako bi se poboljšala sledljivost bioloških lekova, zaštićeno ime i serijski broj primenjenog leka moraju biti jasno evidentirani.

• Potrebno je da se izračuna doza i broj REMSIMA bočica. Jedna bočica leka REMSIMA sadrži 100 mg infliksimaba. Potrebno je da se izračuna ukupna zapremina rekonstituisanog rastvora leka REMSIMA.
• U aseptičnim uslovima, treba rekonstituisati svaku bočicu leka REMSIMA sa 10 mL vode za injekciju, koristeći špric sa iglom promera 21G (0,8 mm) ili užom. Ukloniti poklopac sa bočice i obrisati vrh tupferom natopljenim sa 70% -tnim alkoholom. Ubaciti iglu u bočicu kroz centar gumenog čepa i ubrizgati vodu za injekciju prema staklenom zidu bočice. Lagano promešati rastvor rotiranjem bočice da bi se rastvorio liofilizirani prašak. Izbegavajte dugotrajno ili snažno mešanje. NEMOJTE MUĆKATI BOČICU. Stvaranje pene u rastvoru posle rekonstitucije nije neuobičajeno. Ostavite da rekonstituisani rastvor odstoji 5 minuta. Proverite da je rastvor bezbojan do svetložute boje

i opalescentan. U rastvoru može da se razvije nekoliko malih prozirnih čestica, s obzirom na to da je infliksimab protein. Nemojte koristiti ukoliko se u rastvoru nalaze neprozirne čestice, druge strane čestice, ili ukoliko dođe do promene boje.

• Potrebni volumen rekonstituisanog rastvora leka REMSIMA treba razblažiti sa rastvorom natrijum hlorida od 9 mg/mL (0,9%) za infuziju do ukupnog volumena od 250 mL. Nemojte razblaživati rekonstituisani rastvor leka REMSIMA bilo kojim drugim rastvorom. Razblaživanje se može postići tako što ćete iz staklene bočice ili kese za infuziju od 250 mL, ispustiti količinu rastvora natrijum hlorida 9 mg/mL (0,9%) za infuziju koja je jednaka količini rekonstituisanog leka REMSIMA. Polako dodajte ukupnu količinu rekonstituisanog rastvora leka REMSIMA u bocu ili kesu za infuziju od 250 mL. Lagano promešajte. Za volumene veće od 250 mL može se upotrebiti ili veća kesa za infuziju (npr. od 500 mL, 1000 mL) ili nekoliko kesa za infuziju od 250 mL, da bi se osiguralo da koncentracija rastvora za infuziju neće prelaziti 4 mg/mL. Ukoliko se rastvor za infuziju nakon rekonstitucije i razblaženja čuva u frižideru, pre koraka 4. (infuzija) mora se pričekati 3 sata na sobnoj temperaturi da se rastvor zagreje do 25C. Čuvanje duže od 24 sata na temperaturi od 2C do 8C se odnosi samo na pripremu leka REMSIMA u kesi za infuziju.
• Rastvor za infuziju treba primeniti u periodu koji ne može biti manji od preporučenog vremena za primenu infuzije (videti odeljak 3). Koristiti samo set za infuziju sa ugrađenim, sterilnim, apirogenim, filterom koji slabo vezuje proteine (veličina pora 1,2 mikrometara ili manje). S obzirom na to da rastvor za infuziju ne sadrži konzervans, preporučuje se da rastvor za infuziju počne da se primenjuje što je moguće pre a svakako u roku od tri sata posle rekonstitucije i razblaženja. Ako se ne primeni odmah, trajanje i uslovi čuvanja do primene leka odgovornost su korisnika i ne bi trebalo da budu duži od 24 časa na temperaturi od 2oC do 8oC, osim ukoliko rekonstitucija/razblaživanje nije sprovedeno u kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima. Bilo koja neiskorišćena količina rastvora za infuziju se ne sme čuvati za ponovnu kasniju primenu.
• Pre primene leka REMSIMA, potrebno je izvršiti vizuelnu kontrolu leka da bi se utvrdilo prisustvo čestica ili diskoloracije infuzije. Lek se ne sme primeniti ukoliko se u rastvoru vide neprozirne ili bilo kakve druge čestice, ili ukoliko dođe do diskoloracije.
• Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materjala nakon njegove upotrebe treba ukloniti u skladu sa važećim propisima..