Lutrate depo 3.75mg prašak i rastvarač za suspenziju za injekciju sa produženim oslobađanjem

Lek Lutrate depo, 3,75 mg je indikovan:

• kao palijativna terapija lokalno uznapredovalog karcinoma prostate ili karcinoma prostate sa metastazama;
• za lečenje endometrioze, uključujući uklanjanje bola i smanjenje endometriotičkih žarišta;
• za pripremu endometrijuma pre intrauterine operacije, uključujući ablaciju i resekciju endometrijuma;
• za lečenje fibroida uterusa pre operacije, radi smanjenja njihove veličine i sa njima povezanog krvarenja;
• za terapiju karcinoma dojke kod pre ili perimenopauzalnih žena, ako je hormonska terapija indikovana;
• kao adjuvantno lečenje u kombinaciji sa tamoksifenom ili inhibitorima aromataze, za lečenje ranog stadijuma hormonski zavisnog karcinoma dojke kod pre ili perimenopauzalnih žena sa povećanim rizikom povratka bolesti (mlade žene sa višim stepenom tumora, zahvaćenost limfnih čvorova). Kod žena koje su ranije primale hemioterapiju, premenopauzalni status mora se potvrditi nakon završetka hemioterapije;
• za očuvanje funkcije jajnika kod premenopauzalnih žena sa neoplazijama, lečenih hemioterapijom, kod kojih je moguće preuranjeno oštećenje funkcije jajnika. Lek Lutrate depo, 3,75 mg nije zamena za uobičajene metode očuvanja plodnosti. Lečenje GnRH analozima treba pažljivo razmotriti od slučaja do slučaja, uzimajući u obzir odnos koristi i rizika.

Kod dece lek Lutrate depo, 3,75 mg je indikovan za:

• lečenje centralnog prevremenog puberteta (devojčice mlađe od 9 godina i dečaci mlađi od 10 godina).

Doziranje

Uobičajena preporučena doza leka Lutrate depo je 3,75 mg u obliku jednomesečne depo injekcije koja se primenjuje kao jedna intramuskularna injekcija svakog meseca.

Doza leka Lutrate depo od 3,75 mg koja omogućava neprekidno oslobađanje leuprorelin-acetata tokom perioda od jednog meseca nalazi se u depo formulaciji. Liofilizovani prašak treba rekonstituisati i primeniti kao jednu intramuskularnu injekciju svakog meseca. Intraarterijska ili intravenska primena se mora izbegavati. Bočica mikrosferskog praška leka Lutrate depo mora da se rekonstituiše neposredno pre primene leka intramuskularnom injekcijom. Kao i kod drugih lekova koji se redovno primenjuju injekcijom, mesto davanja injekcije se mora periodično menjati.

Odrasli muškarci

Karcinom prostate

Odgovor na terapiju lekom Lutrate depo se mora pratiti periodičnim merenjem koncentracije testosterona u serumu i specifičnog antigena prostate (PSA). Klinička ispitivanja su pokazala da se koncentracija testosterona povećava tokom prva 4 dana terapije kod većine pacijenata kod kojih nije izvršena orhiektomija. Ona zatim opada i dostiže vrednosti kao nakon medicinske kastracije za 3-4 nedelje. Kada se postigne, koncentracija kao kod kastracije (definisana kao koncentracija testosterona koja je manja od 0,5 nanograma/mL) zadržava se onoliko dugo koliko traje terapija.

U slučaju da odgovor pacijenta na primenjeno lečenje nije optimalan, preporučuje se da se proveri da li je vrednost testosterona u serumu dostigla nivo nakon kastracije i da li je ostala na tom nivou. Prolazna povećanja koncentracije kisele fosfataze ponekad se javljaju rano tokom terapije, ali obično se vraćaju na uobičajene ili vrednosti blizu uobičajenih do 4. nedelje terapije.

Terapija lekom Lutrate depo se ne sme prekidati kada dođe do remisije ili poboljšanja.

Odrasle žene

Endometrioza: preporučena doza je 3,75 mg u jednoj intramuskularnoj injekciji jednom mesečno, tokom 6 meseci. Lečenje treba započeti unutar prvih 5 dana menstrualnog ciklusa.

Pokazalo se da uvođenje terapije nadoknade hormona (HRT – estrogen ili progesteron) kod žena koje u terapiji endometrioze primaju GnRH analoge, dovodi do ublažavanja gubitka mineralne gustine kostiju i vazomotornih simptoma. Zbog toga, ukoliko je potrebno, lek Lutrate depo, 3,75 mg se može davati istovremeno sa HRT-om pri čemu je potrebno proceniti odnos koristi i rizika primene jednog i drugog leka.

Priprema endomerijuma pre intrauterinih operacija: jednokratna doza od 3,75 mg intramuskularnom injekcijom 5-6 nedelja pre operacije. Lečenje treba započeti unutar prvih 5 dana menstrualnog ciklusa.

Lečenje fibroida uterusa pre operacije: preporučena doza je 3,75 mg primenjena kao jednokratna intramuskularna injekcija jednom mesečno, obično tokom 3-4 meseca, a najviše tokom šest meseci.

Uznapredovali karcinom dojke: preporučena doza je 3,75 mg primenjena kao jednokratna intramuskularna injekcija jednom mesečno.

Rani stadijum karcinoma dojke: preporučena doza je 3,75 mg primenjena kao jednokratna intramuskularna injekcija jednom mesečno, u kombinaciji sa tamoksifenom ili inhibitorom aromataze.

Kod žena koje primaju hemioterapiju, lečenje leuprorelinom treba započeti nakon završetka hemioterapije, nakon što se potvrdi premenopauzalni status pacijentkinje (videti odeljak 4.4).

Kada se primenjuje kao adjuvantno lečenje u kombinaciji sa drugom hormonskom terapijom, preporučeno trajanje lečenja je do 5 godina.

Kombinacija sa inhibitorom aromataze za rani i uznapredovali karcinom dojke: lečenje leuprorelinom mora se započeti najmanje 6-8 nedelja pre početka primene inhibitora aromataze. Najmanje dve injekcije leuprorelin-acetata (uz interval od mesec dana između primene pojedinih injekcija) moraju se primeniti pre početak primene inhibitora aromataze.

Pre početka lečenja inhibitorom aromataze, potrebno je potvrditi supresiju jajnika malom koncentracijom FSH i estradiola, kontrolu ponavljati na svaka tri meseca tokom kombinovane terapije leuprorelin-acetatom i inhibitorom aromataze (videti odeljak 4.4).

Tokom lečenja inhibitorom aromataze, primena leuprorelin-acetata ne sme se prekidati, kako bi se izbeglo ponovno povećanje koncentracije estrogena kod premenopauzalnih žena.

Očuvanje funkcije jajnika: preporučena dnevna doza je 3,75 mg primenjena kao jednokratna ntramuskularna injekcija. Pacijentkinje moraju primiti ovu dozu 2 nedelje pre početka hemioterapije, kako bi se postiglo smanjenje koncentracija polnih hormona. Nakon toga se leuprorelin-acetat primenjuje jednom mesečno, tokom celokupnog trajanja hemioterapije.

Pedijatrijska populacija

Lečenje dece leuprorelin-acetatom mora biti pod nadzorom pedijatrijskog endokrinologa. Doziranje se mora prilagoditi individualno.

Preporučena dnevna doza zavisi od telesne mase.

Deca telesne mase ≥ 20 kg:

Uobičajena preporučena doza leka Lutrate depo je 3,75 mg, u obliku depo injekcije primenjene jednom mesečno kao jednokratna intramuskularna injekcija (doza odgovara volumenu rekonstituisanog leka od 2 mL (tj. celoj dozi leka (videti odeljak 6.6)).

Deca telesne mase < 20 kg:

U ovakvim retkim slučajevima moraju se u skladu sa kliničkom aktivnošću centralnog prevremenog puberteta primeniti sledeće doze: 1,88 mg leuprorelin-acetata u obliku depo injekcije (doza odgovara volumenu rekonstituisanog leka od 1 mL (videti odeljak 6.6). Sav neupotrebljeni lek, upotrebljavani materijal i pribor treba obezbediti na odgovarajući način u skladu sa važećim propisima koji se odnose na opasan medicinski otpad. Kod deteta se mora pratiti porast telesne mase.

U zavisnosti od aktivnosti centralnog prevremenog puberteta, u slučaju neodgovarajuće supresije možda će biti neophodno povećanje doze (na osnovu kliničkih dokaza, na primer tačkasto krvarenje ili neodgovarajuća supresija gonadotropina kod LHRH testa). Najmanja efikasna mesečna doza se u tom slučaju određuje uz pomoć LHRH testa.

Česta je pojava sterilnog apscesa na mestu primene leka kada se leuprorelin-acetat primenjuje intramuskularno u većim dozama od preporučenih. Stoga, u ovakvim slučajevima apsorpcija leuprorelin- acetata iz depoa može biti smanjena (videti odeljak 4.4).

Kod dece se preporučuje primena najmanjeg mogućeg volumena kako bi se neprijatnost pri intramuskularnoj primeni smanjila.

Trajanje lečenja zavisi od kliničkih vrednosti na početku ili tokom terapije (predviđanje krajnje visine, brzina rasta, zrelost kostiju i/ili ubrzano sazrevanje kostiju) o kojima odlučuje pedijatar zajedno sa zakonskim zastupnikom deteta i, ukoliko je prihvatljivo, lečenim detetom. Tokom lečenja se mora pratiti sazrevanje kostiju u periodima od 6 do 12 meseci.

Kod devojčica sa zrelošću kostiju većom od 12 godina i dečaka sa zrelošću kostiju većom od 13 godina treba razmotriti prekid lečenja uzimajući u obzir kliničke vrednosti.

Kod devojčica se mora pre početka lečenja isključiti trudnoća. Pojava trudnoće tokom lečenja se po pravilu ne može isključiti. U takvim slučajevima mora se zatražiti savet lekara.

Napomena:

Interval doziranja morao bi biti 30 ± 2 dana kako bi se sprečilo ponovno pojavljivanje simptoma prevremenog puberteta.

Posebne populacije

Insuficijencija bubrega/jetre

Nije utvrđena farmakokinetika leka Lutrate depo kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre ili bubrega.

Starije osobe

Kao i kod odraslih.

Način primene

Lek Lutrate depo, 3,75 mg smeju pripremati, rekonstituisati i primenjivati samo zdravstveni radnici koji su upoznati sa ovim postupcima.

Lek Lutrate depo se mora primenjivati isključivo intramuskularnim putem. Nemojte ga primenjivati drugim putevima primene. Ako se greškom primeni supkutano, stanje pacijenta treba pažljivo pratiti zato što za lek Lutrate depo nema dostupnih podataka o drugim putevima primene, osim intramuskularnog.

Za uputstvo o rekonstituciji leka pre primene, videti odeljak 6.6.

Preosetljivost na aktivnu supstancu, analoge LHRH (engl. luteinizing hormone releasing hormone) ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1. U stručnoj literaturi su zabeležene anafilaktičke reakcije na sintetičke LHRH ili analoge agonista LHRH.

Muškarci

Prethodna orhiektomija.

Lek Lutrate depo, 3,75 mg se ne sme koristiti kao jedina terapija kod pacijenata sa karcinomom prostate i kod onih sa dokazima o kompresiji kičmene moždine ili metastazama na kičmenom stubu.

Žene

Lek Lutrate depo, 3,75 mg je kontraindikovan kod žena koje su trudne ili bi mogle biti trudne tokom primene leka.

Lek Lutrate depo, 3,75 mg je takođe kontraindikovan kod žena tokom dojenja (videti odeljak 4.6).

Lek Lutrate depo, 3,75 mg se ne sme primenjivati kod pacijenata sa nedijagnostikovanim vaginalnim krvarenjem.

Karcinom dojke kod pre i perimenopauzalnih pacijentkinja: započinjanje lečenja inhibitorom aromataze pre postizanja odgovarajuće supresije jajnika primenom leuprorelin-acetata (videti odeljke 4.2 i 4.4).

Devojčice sa centralnim prevremenim pubertetom

Lek Lutrate depo, 3,75 mg je kontraindikovan kod devojčica sa centralnim prevremenim pubertetom koje su trudne ili bi mogle biti trudne tokom primene leka. Lek Lutrate depo, 3,75 mg je takođe kontraindikovan kod devojčica tokom dojenja (videti odeljak 4.6).

Lek Lutrate depo, 3,75 mg se ne sme primenjivati kod devojčica sa centralnim prevremenim pubertetom koje imaju nedijagnostikovano vaginalno krvarenje.

Opšta upozorenja

Prijavljeni su epileptični napadi prilikom primene leuprorelin-acetata. Ovi slučajevi su zabeleženi kod pacijenata sa konvulzijama, epilepsijom, cerebrovaskularnim poremećajima, anomalijama ili tumorima centralnog nervnog sistema u istoriji bolesti i kod pacijenata koji su istovremeno dobijali lekove koji su povezani sa epileptičnim napadima, na primer bupropion i selektivni inhibitori ponovnog preuzimanja serotonina (lekovi SSRI grupe). Takođe, epileptični napadi su prijavljeni i kod pacijenata koji nisu imali nijedno od navedenih stanja.

Postoji povećani rizik od pojave depresije (koja može biti teška) kod pacijenata koji se leče GnRH agonistima, kao što je leuprorelin-acetat. Pacijente je potrebno u skladu sa tim obavestiti i adekvatno lečiti ukoliko se pojave simptomi.

Potrebno je odmah prekinuti lečenje ako pacijent razvije bilo koje znakove ili simptome koji ukazuju na anafilaksu/anafilaktičku reakciju (dispnea, astma, rinitis, angioedem ili glotis, hipotenzija, utikarija, osip, pruritus ili intersticijalni pneumonitis). Pre početka lečenja potrebno je informisati pacijente i upozoriti ih da je potrebno prekinuti lečenje i javiti se lekaru ako se pojavi bilo koji od gorenavedenih simptoma. Pacijente koji su doživeli reakciju preosetljivosti prilikom primene leuprorelina potrebno je pažljivo nadzirati i ne sme im se ponovo davati lek Lutrate depo, 3,75 mg.

Prijavljeni su slučajevi poremećaja funkcije jetre i žutice sa povećanim vrednostima enzima jetre prilikom primene leuprorelin-acetata. Zbog toga je potreban nadzor i preduzimanje odgovarajućih mera, ukoliko je potrebno.

Sportisti treba da budu oprezni, jer lek Lutrate depo sadrži supstance koje mogu da daju pozitivne rezultate na doping kontroli.

Idiopatska intrakranijalna hipertenzija

Kod pacijenata koji su primali leuprorelin prijavljena je idiopatska intrakranijalna hipertenzija (pseudotumor cerebri). Pacijente treba upozoriti na znakove i simptome idiopatske intrakranijalne hipertenzije, uključujući jaku ili ponavljajuću glavobolju, poremećaj vida i tinitus. Ako se pojavi idiopatska intrakranijalna hipertenzija, treba razmotriti prekid lečenja leuprorelinom.

Sadržaj natrijuma

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po bočici, odnosno suštinski je „bez natrijuma”. Muškarci

U početnim stadijumima terapije lekom Lutrate depo, kao i kod drugih LHRH agonista, može doći do porasta koncentracije testosterona.

U nekim slučajevima, ovo može biti povezano sa širenjem ili pogoršanjem rasta tumora što dovodi do privremenog pogoršanja simptoma karcinoma prostate. Ovi simptomi se obično smiruju sa nastavkom terapije. Širenje se može manifestovati sistemskim ili neurološkim simptomima u nekim slučajevima (npr. bol u kostima…). Takođe, opisani su i slučajevi atrofije testisa i ginekomastije sa drugim LHRH agonistima.

Kod pacijenata koji su lečeni leuprorelin-acetatom zabeleženi su izolovani slučajevi opstrukcije uretre (sa hematurijom ili bez nje) i kompresije kičmene moždine ili metastatskih vertebralnih lezija, što može da doprinese paralizi sa smrtonosnim komplikacijama ili bez njih. Stanje pacijenata kod kojih postoji rizik od opstrukcije uretre, kompresije kičmene moždine ili metastatskih vertebralnih lezija treba pažljivo razmotriti i pomno pratiti tokom prvih nedelja terapije. Kod ovih pacijenata treba razmotriti profilaktičku terapiju antiandrogenima.

Ako se jave urološke/neurološke komplikacije, moraju se lečiti odgovarajućim specifičnim merama.

U stručnoj literaturi je zabeležena smanjena gustina kostiju kod muškaraca koji su imali orhiektomiju ili kod onih koji su lečeni LHRH agonistima. Dodavanje antiandrogene terapije terapijskom režimu smanjuje gubitak gustine kostiju, ali povećava rizik od drugih neželjenih dejstava kao što su problemi sa zgrušavanjem i edem. Ako se antiandrogen koristi tokom dugog vremenskog perioda, mora se obratiti pažnja na kontraindikacije i mere opreza povezane sa dugotrajnom primenom leka. Pacijenti kod kojih postoji rizik od osteoporoze ili kod onih koji je imaju u istoriji bolesti moraju se pažljivo razmotriti i pomno pratiti tokom terapije leuprorelin-acetatom.

Odgovor na terapiju lekom Lutrate depo se mora pratiti kliničkim parametrima i to periodičnim merenjem koncentracije testosterona i PSA u serumu.

Kod pacijenata se mogu javiti metaboličke promene (npr. netolerancija na glukozu ili pogoršanje postojećeg dijabetesa), hipertenzija, promene telesne mase i kardiovaskularni poremećaji. Kao što se može i očekivati kod ove vrste lekova, može doći do razvoja ili pogoršanja dijabetesa, zbog toga kod pacijenata sa dijabetesom može biti potrebno češće praćenje glukoze u krvi tokom terapije lekom Lutrate depo. Pacijente sa visokim rizikom od metaboličkih ili kardiovaskularnih oboljenja treba pažljivo ispitati pre započinjanja terapije i na odgovarajući način pratiti tokom terapije deprivacije androgena. Terapija leuprorelin-acetatom dovodi do supresije sistema hipofiza-gonade. Može postojati uticaj na rezultate dijagnostičkih analiza gonadotropskih funkcija hipofize i funkcija gonada koje se sprovode tokom i nakon terapije leuprorelin- acetatom.

Prijavljeno je produženo protrombinsko vreme kod pacijenata koji su bili na terapiji leuprorelin-acetatom.

Leuprolid-acetat treba oprezno koristiti u prisustvu kardiovaskularnog oboljenja (uključujući kongestivnu insuficijenciju srca), tromboembolije, edema, depresije i apopleksije hipofize.

Leuprolid-acetat treba oprezno koristiti kod pacijenata sa poznatim poremećajima krvarenja, trombocitopenijom ili koji su na terapiji antikoagulansima.

Terapija deprivacije androgena može da produži QT interval.

Kod pacijenata sa istorijom ili faktorima rizika za produžetak QT intervala i kod pacijenata koji dobijaju istovremenu terapiju lekovima koji mogu da produže QT interval (videti odeljak 4.5) lekari moraju da procene odnos koristi i rizika, uključujući mogućnost pojave Torsade de pointes, pre uvođenja leka Lutrate depo.

Žene

Pošto pri primeni odgovarajućih doza leka Lutrate depo dolazi do prestanka menstrualnog ciklusa, pacijentkinje kod kojih se menstruacije i dalje redovno javljaju treba to da prijave svom lekaru.

S obzirom na to da gubitak gustine kostiju može biti deo normalne menopauze, može se takođe očekivati da se pojavi i tokom medicinski izazvanog hipoestrogenizma. Gubitak gustine kostiju može biti reverzibilan nakon završetka ciklusa od šest meseci terapije leuprorelin-acetatom.

U početku lečenja, mogu se prolazno javiti povećane vrednosti polnih steroidnih hormona zbog fiziološkog dejstva leka. Usled toga se u prvim danima lečenja mogu pojačati klinički znaci i simptomi bolesti, koji sa nastavkom lečenja odgovarajućom dozom prolaze.

Međutim, kod terapije submukoznog fibroida uterusa prijavljeno je pojačano vaginalno krvarenje koje zahteva medicinsku ili hiruršku intervenciju.

Bezbednost primene leuprorelin-acetata tokom trudnoće nije klinički utvrđena. Pre početka terapije leuprorelin-acetatom, savetuje se da se utvrdi da li je pacijentkinja trudna. Leuprorelin nije kontraceptiv. Ukoliko se zahteva kontracepcija, treba koristiti metode kontracepcije koje ne sadrže hormone.

Karcinom dojke

Kako bi se osigurala odgovarajuća supresija jajnika kod pre i perimenopauzalnih žena, lečenje leuprorelinom mora se započeti najmanje 6-8 nedelja pre početka primene inhibitora aromataze i potrebno je primenjivati injekcije leuprorelin-acetata u pravilnim mesečnim intervalima, bez prekida lečenja tokom trajanja primene inhibitora aromataze.

Kod žena koje su u trenutku uspostavljanja dijagnoze karcinoma dojke u premenopauzi i kod kojih je hemioterapija dovela do amenoreje, jajnici mogu ali i ne moraju i dalje proizvoditi estrogen. Nezavisno od menstrualnog statusa, premenopauzalni status je potrebno potvrditi nakon hemioterapije, a pre početka lečenja leuprorelinom, i to utvrđivanjem jesu li koncentracije estradiola i FSH u krvi u okviru raspona vrednosti za žene u premenopauzi. Na taj način će se, u slučaju menopauze izazvane hemioterapijom, izbeći nepotrebno lečenje leuprorelinom.

Nakon započinjanja primene leuprorelina kod žena kod kojih se planira naknadno lečenje inhibitorom aromataze, važno je potvrditi odgovarajuću supresiju jajnika (menopauza indukovana analogom gonadotropina) putem redovne provere cirkulišućeg FSH i estradiola, u skladu sa trenutno važećim preporučenim kliničkim smernicama. U skladu sa navedenim, supresiju jajnika potrebno je potvrditi malom koncentracijom FSH i estradiola u krvi, pre početka primene inhibitora aromataze. Ove analize potrebno je ponoviti svaka tri meseca tokom kombinovane terapije leuprorelinom i inhibitorom aromataze. Na taj način se izbegava povratno povećanje vrednosti cirkulišućeg estrogena prouzrokovano inhibitorom aromataze, sa posledičnim implikacijama na karcinom dojke. Važno je imati na umu da se, kao odgovor na supresiju jajnika prouzrokovanu analogom gonadotropina (indukovana menopauza), vrednosti cirkulišućeg FSH smanjuju, za razliku od prirodne menopauze kod koje se vrednosti FSH povećavaju.

Kod pacijentkinja kod kojih je prekinuta primena leuprorelina potrebno je prekinuti i primenu inhibitora aromataze unutar mesec dana od poslednje primene leuprorelina. Potrebno je obratiti posebnu pažnju na informacije o lekovima koji se primenjuju istovremeno, kao što su inhibitori aromataze, tamoksifen, inhibitori CDK4/6, kako bi se dobile važne bezbednosne informacije pri kombinovanoj terapiji sa leuprorelinom.

Pre početka primene leuprorelina, potrebno je proceniti mineralnu gustinu kostiju, posebno kod žena koje imaju dodatne faktore rizika za razvoj osteoporoze. Nisu dostupni posebni podaci za pacijente sa utvrđenom osteoporozom ili sa faktorima rizika za razvoj osteoporoze (npr. hronična zloupotreba alkohola, pušači, dugotrajna terapija lekovima koji smanjuju mineralnu gustinu kostiju, npr. antikonvulzivi ili kortikoidi, osteoporoza u porodičnoj istoriji, malnutricija, npr. anoreksija). S obzirom na to da će smanjenje mineralne gustine kostiju verovatno biti štetno kod ovih pacijenata, terapiju leuprorelinom treba razmotriti za svakog pacijenta ponaosob i započeti samo ukoliko korist terapije prevazilazi rizik nakon veoma pažljive procene. Ove pacijentkinje treba pažljivo pratiti i započeti terapiju, ili profilaksu, osteoporoze, ako je to prihvatljivo.

Rizik od poremećaja mišićno-koštanog sistema (uključujući bol u zglobovima ili mišićima i kostima) prilikom kombinovane terapije GnRH agonista sa inhibitorom aromataze ili tamoksifenom iznosi približno 89% za inhibitor aromataze i približno 76% za tamoksifen.

Hipertenzija je prijavljena kao značajni neželjeni događaj sa veoma čestom učestalošću prilikom primene GnRH agonista u kombinaciji sa eksemestanom ili tamoksifenom.

Kod premenopauzalnih žena sa karcinomom dojke koje se leče GnRH agonistom u kombinaciji sa eksemestanom ili tamoksifenom potrebno je redovno pratiti kardiovaskularne faktore rizika i krvni pritisak.

Hiperglikemija i dijabetes su prijavljeni kao značajni neželjeni događaji sa čestom učestalošću prilikom primene GnRH analoga u kombinaciji sa eksemestanom ili tamoksifenom. Kod premenopauzalnih žena sa karcinomom dojke koje se leče GnRH agonistom u kombinaciji sa eksemestanom ili tamoksifenom, potrebno je redovno pratiti faktore rizika za dijabetes, uz redovno praćenje vrednosti glukoze u krvi. Ako je potrebno, treba započeti odgovarajuću terapiju antidijabeticima, u skladu sa nacionalnim smernicama.

Depresija je prijavljena u približno 50% pacijentkinja lečenih GnRH agonistom u kombinaciji sa tamoksifenom ili eksemestanom, ali tešku depresiju (stepen 3 – 4) imalo je manje od 5% pacijentkinja.

Pacijentkinje treba odgovarajuće informisati i, ukoliko se jave simptomi, započeti lečenje. Pacijentkinje koje pate od depresije ili imaju depresiju u istoriji bolesti treba pažljivo pratiti tokom terapije.

Lečenje hormonski zavisnog karcinoma dojke u ranom stadijumu kod premenopauzalnih žena kombinacijom leuprorelina sa tamoksifenom ili inhibitorom aromataze treba započeti tek nakon pažljive procene odnosa rizika i koristi za pojedinu pacijentkinju.

Pedijatrijska populacija

Pre započinjanja terapije, neophodno je postaviti preciznu dijagnozu idiopatskog i/ili neurogenog centralnog prevremenog puberteta.

Terapija je dugotrajna i individualno prilagođena. Lek Lutrate depo, 3,75 mg se mora primeniti što je preciznije moguće u pravilnim mesečnim razmacima. Izuzetno, odlaganje primene injekcije od nekoliko dana (30 ± 2 dana) ne utiče na ishod terapije.

U slučaju pojave sterilnog apscesa na mestu primene (uglavnom je prijavljeno nakon intramuskularne injekcije sa većim dozama od preporučenih) može biti smanjena apsorpcija leuprorelin-acetata iz depoa. U tom slučaju moraju se pratiti vrednosti hormona (testosteron, estradiol) u dvonedeljnjim intervalima (videti odeljak 4.2).

Terapija dece sa progresivnim tumorom mozga mora uslediti tek nakon pažljive individualne procene odnosa rizika i koristi.

Pojava vaginalnog i tačkastog krvarenja i vaginalnog iscedka nakon prve injekcije može biti znak povlačenja hormona kod devojčica. Vaginalno krvarenje posle prvog/drugog meseca terapije mora se dalje ispitati.

Mineralna gustina kostiju (engl. bone mineral density, BMD) može se smanjiti tokom terapije centralnog prevremenog puberteta agonistima GnRH. Međutim, nakon prekida terapije očuvan je prirast koštane mase, a izgleda da terapija ne utiče na krajnju koštanu masu u kasnijoj adolescenciji.

Nakon prestanka terapije sa GnRH agonistima može se primetiti pomeranje epifiznog femura. Predložena teorija je da male koncentracije estrogena tokom lečenja GnRH agonistima slabe epifiznu ploču. Povećanje brzine rasta posle prestanka terapije posledično rezultuje smanjenjem sile smicanja potrebne za pomeranje epifize.

Nisu sprovedena ispitivanja interakcije lek-lek zasnovana na farmakokinetici sa leuprorelin-acetatom. Ipak, pošto je leuprorelin-acetat peptid koji se primarno razgrađuje peptidazom, a ne enzimima citohrom P-450, kako je primećeno u specifičnim studijama, i pošto se samo oko 46% ovog leka vezuje za proteine plazme, ne očekuje se da će se javiti farmakokinetičke interakcije leka.

Pošto terapija deprivacije androgena može da produži QT interval, istovremena primena leka Lutrate depo sa lekovima za koje se zna da produžavaju QT interval ili lekovima koji mogu da indukuju Torsade de pointes kao što su antiaritmici klase IA (npr. hinidin, disopiramid) ili klase III (npr. amjodaron, sotalol, dofetilid, ibutilid), metadon, moksifloksacin, antipsihotici itd. mora se pažljivo razmotriti (videti odeljak 4.4).

Trudnoća

Lek Lutrate depo je kontraindikovan kod žena koje su trudne ili bi mogle biti trudne tokom primene leka (videti odeljak 4.3).

Injekcija leuprolid-acetata može da naškodi fetusu ako se primeni kod trudnica. Pre početka terapije lekom Lutrate depo mora se isključiti trudnoća. Može doći do spontanih pobačaja ako se ovaj lek primenjuje tokom trudnoće.

Dojenje

Nije poznato da li se leuprorelin-acetat izlučuje u majčino mleko kod ljudi, zato se lek Lutrate depo, 3,75 mg ne sme primenjivati kod dojilja (videti odeljak 4.3).

Plodnost

Ispitivanja na životinjama su pokazala da leuprorelin može da utiče na plodnost (videti odeljak 5.3).

Sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama može biti umanjena usled poremećaja vida i vrtoglavice.

Neželjene reakcije zabeležene kod primene leuprorelin-acetata najvećim su delom posledica specifičnog farmakološkog dejstva leka, uglavnom na povećanje i smanjnje vrednosti određenih hormona.

Muškarci

Ukoliko nije drugačije naglašeno, sledeći bezbednosni profil leka Lutrate depo, 3,75 mg je zasnovan na rezultatima faze III kliničkog ispitivanja u koju su bili uključeni pacijenti sa karcinomom prostate koji su lečeni sa šest mesečnih intramuskularnih doza leka Lutrate depo, 3,75 mg i koji su praćeni do ukupnog perioda od 26 nedelja. Većina prijavljenih neželjenih reakcija vezanih za terapiju su bile uglavnom one povezane sa terapijom supresije testosterona.

Najčešće prijavljene neželjene reakcije sa lekom Lutarte depo, 3,75 mg su naleti crvenila praćeni osećajem vrućine, bol na mestu primene injekcije, iritacija na mestu primene injekcije, noćno preznojavanje i glavobolja.

Sledeće neželjene reakcije iz kliničkih istraživanja nabrojane su u nastavku prema klasama sistema organa i po opadajućoj učestalosti (veoma često: ≥1/10, često: ≥ 1/100 do <1/10, povremeno: ≥1/1000 do <1/100, retko: ≥1/10000 do <1/1000, veoma retko: < 1/10000) i nepoznata učestalost (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).

Tabela 1. Broj i učestalost neželjenih reakcija na lek tokom terapije lekom Lutrate depo, 3,75 mg kod muškaraca

* U postmarketinškim studijama učestalost promene raspoloženja i depresije kod dugotrajne primene je bila česta.

Kada je u pitanju ozbiljnost, 98% svih neželjenih reakcija vezanih za terapiju bilo je blago ili umereno. Osamdesetdevet procenata (89%) neželjene reakcije naleti crvenila praćeni osećajem vrućine je bilo prijavljeno kao blago, a devet procenata (9%) kao umereno. Dva slučaja naleta crvenila praćena osećajem vrućine (0,2%) je prijavljeno kao ozbiljno.

Ukupno 35 lokalnih neželjenih reakcija na mestu davanja injekcije bilo je prijavljeno kod 29 pacijenata (18,1%) tokom ispitivanja.

Lokalne neželjene reakcije su prijavljene nakon primene leka Lutrate depo od 3,75 mg i bile su slične lokalnim neželjenim reakcijama povezanim sa sličnim lekovima koji se primenjuju intramuskularnom

injekcijom. Najčešće prijavljene su bile: bol na mestu primene injekcije, iritacija na mestu primene injekcije, nelagodnost na mestu primene injekcije, podlivi na mestu primene injekcije i eritem. Povremeno prijavljene reakcije bile su: reakcija na mestu primene injekcije, ot, povreda i krvarenje (Tabela 2).

Tabela 2. Učestalost pacijenata sa lokalnim neželjenim reakcijama tokom terapije lekom Lutrate depo.

*Ispitanici mogu spadati u više kategorija; SOC: klasa sistema organa (engl. system organ class)..

S obzirom na ponovljenu primenu injekcije leka Lutrate depo, 3,75 mg oticanje (0,6%), bol (0,6%), podlivi (0,6%) i iritacija (0,6%) bili su prijavljeni kao lokalne neželjene reakcije koje se stalno ponavljaju. Ovi događaji po težini nisu bili ozbiljni i bili su blagi. Nijedan pacijent nije prekinuo terapiju usled lokalnih neželjenih događaja.

U fazi I kliničkog ispitivanja (CRO-02-43) koje je bilo sprovedeno na zdravim dobrovoljcima sa lekom Leuprolide Depot GP-Pharm, 3,75mg primenjenim u pojedinačnoj dozi, jedan slučaj otvrdnuća na mestu primene je bio prijavljen.

Ostali neželjeni događaji za koje je prijavljeno da se uopšteno javljaju kod terapije leuprorelin-acetatom obuhvataju: impotenciju, smanjenje libida (oba su farmakološka posledica gubitka testosterona), periferni edem, plućna embolija, palpitacije, mialgija, mišićna slabost, jeza, dispnea, periferni vertigo, osip, amnezija, poremećaji vida i promena u osećajima na koži. Retko su bili prijavljeni infarkti od ranije postojećeg adenoma hipofize nakon primene i kratkodelujućih i dugodelujućih LHRH agonista. Bilo je i retkih izveštaja o trombocitopeniji i leukopeniji. Prijavljene su i promene u toleranciji na glukozu.

Žene

Prijavljeni su ozbiljni slučajevi venske i arterijske tromboembolije, uključujući trombozu dubokih vena, plućnu emboliju, infarkt miokarda, moždani udar i prolazni ishemijski napad. Mada u nekim slučajevima je prijavljen vremenski odnos, većina slučajeva je bila zbunjujuća faktorima rizika ili istovremenom upotrebom lekova. Nije poznato da li postoji uzročna veza između upotrebe GnRH agonisti i ovih događaja.

Neželjeni događaji koji se najčešće javljaju kod žena lečenih leuprorelinom su povezani sa hipoestrogenizmom; najčešće prijavljene neželjene reakcije su: naleti vrućine, promene raspoloženja

uključujući depresiju (povremeno teška) i suvoća vagine. Koncentracije estrogena vraćaju se na normalne vrednosti nakon prekida terapije.

Zbog nastanka hipoestrogenizma tokom terapije dolazi do manjeg smanjenja gustine kostiju, koje možda delimično bude i nepovratno (videti odeljak 4.4).

Promene u mineralnoj gustini kostiju

U kontrolisanim kliničkim studijama, pacijenti sa endometriozom (terapija od šest meseci) ili fibroidom uterusa (terapija od tri meseca) su lečeni leuprorelin-acetatom, 3,75 mg. Kod pacijenata sa endometriozom, gustina vertebralnih kostiju merena dvoenergetskom apsorpciometrijom rendgenskih zraka (engl. dual energy x-ray absorptiometry, DXA) je smanjena u proseku za 3,9% u šest meseci u poređenju sa vrednostima pre terapije. Kod ovih pacijenata koji su pregledani 6 ili 12 meseci nakon prestanka terapije, prosečna gustina kostiju se vratila na početne vrednosti u okviru 2%. Kada je leuprorelin-acetat, 3,75 mg primenjen tokom tri meseca kod pacijenata sa fibroidom uterusa, vertebralna trabekularna mineralna gustina kostiju koja je procenjena kvantitativnom digitalnom radiografijom otkrila je prosečno smanjenje od 2,7% u poređenju sa početnim vrednostima. Šest meseci nakon prekida terapije, uočena je težnja ka oporavku.

Sledeća tabela prikazuje neželjene reakcije na leuprorelin zasnovane na osnovu kliničkih ispitivanja kod pacijenata sa fibroidom uterusa, endometriozom, karcinomom dojke i očuvanjem funkcije jajnika, kao i iz iskustva nakon stavljanja leka u promet. Neželjene reakcije su grupisane prema MedDRA klasi sistema organa i učestalosti. Učestalost je definisana kao: veoma često (≥1/10), često (≥ 1/100 do <1/10), povremeno (≥1/1000 do <1/100), retko (≥1/10000 do <1/1000), veoma retko (< 1/10000), nepoznata učestalost (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).

Tabela 3. Broj i učestalost neželjenih reakcija na lek tokom lečenja žena leuprorelin-acetatom, 3,75 mg.

* Na osnovu rezultata iz kliničke studije sa leuprorelin-acetatom, 3,75 mg kod pacijenata sa karcinomom prostate.

Kod žena sa ranim stadijumom karcinoma dojke koje se leče GnRH agonistom u kombinaciji sa tamoksifenom ili inhibitorom aromataze, najčešće zabeležene neželjene reakcije uključuju nalete crvenila, poremećaje mišićno-koštanog sistema, zamor, nesanicu, hiperhidrozu, vulvovaginalnu suvoću i depresiju.

Pedijatrijska populacija

Tokom početne faze terapije može se pojaviti kratkotrajno povećanje vrednosti polnih hormona (tzv. nalet hormona), nakon čega sledi smanjenje vrednosti hormona na vrednosti unutar prepubertetskog raspona. Zbog ovog farmakološkog dejstva mogu se pojaviti neželjeni događaji, naročito na početku terapije.

Sledeće neželjene reakcije prijavljene tokom kliničkih istraživanja su navedene u nastavku prema klasi sistema organa i po opadajućem stepenu učestalosti (često: ≥ 1/100 do <1/10, povremeno: ≥1/1000 do

<1/100, veoma retko: ≥ 1/10000 do < 1/1000 i nepoznata učestalost (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka)).

Tabela 4. Broj i učestalost neželjenih reakcija na lek tokom lečenja dece leuprorelin-acetatom, 3,75 mg.

* Na osnovu rezultata iz kliničke studije sa leuprorelin-acetatom, 3,75 mg kod pacijenata sa karcinomom prostate.

** Uopšteno, pojava tačkastog krvarenja tokom nastavka terapije (nakon mogućeg krvarenja u prvom mesecu terapije zbog povlačenja) mora se proceniti jer može biti znak potencijalnog predoziranja. Supresiju hipofize zatim treba utvrditi uz pomoć LHRH testa.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Nema kliničkog iskustva sa dejstvima akutnog predoziranja lekom Lutrate depo ili leuprorelin-acetatom. U kliničkim ispitivanjima kod kojih su primenjivane dnevne supkutane doze leuprorelin-acetata kod pacijenata sa karcinomom prostate, doze do jačine od 20 mg/dan primenjivane do dve godine nisu izazvale neželjene reakcije koje se razliku od onih koje su primećene sa dozom od 1 mg/dan.

U ispitivanjima na životinjama, doze i do 500 puta veće od preporučene doze kod ljudi izazvale su dispneu, smanjenu aktivnost i lokalnu iritaciju na mestu primene injekcije. U slučaju predoziranja, pacijenta treba pažljivo pratiti, a lečenje treba da bude simptomatsko i suportivno.

Farmakoterapijska grupa: Endokrinološka terapija. Hormoni i srodni lekovi. Analozi hormona koji oslobađaju gonadotropin.

ATC šifra: L02AE02 Mehanizam dejstva

Hemijski naziv leuprorelin-acetata je 5-okso-L-prolil-L-histidil-L-triptofil-L-seril-L-tirosil-D-leucil-L-leucil- L-arginil-L-prolil-etilamid.

Leuprorelin-acetat nije aktivan kada se daje oralno zbog slabe membranske propustljivosti i gotovo se potpuno inaktivira intestinalnim proteolitičkim enzimima.

Leuprorelin-acetat ima svojstva snažnog LHRH agoniste kada se daje u kratkotrajnoj terapiji ili u terapiji sa prekidima, međutim, kada se primenjuje u neprekidnoj terapiji ili na način koji nije pulsirajući, LHRH analozi indukuju inhibiciju lučenja gonadotropina i supresiju ovarijumske i testikularne steroidogeneze. Ovaj efekat je reverzibilan nakon prestanka primene leka.

Farmakodinamsko dejstvo

Nakon vezivanja za LHRH receptore hipofize, leuprorelin-acetat izaziva početno povećanje koncentracija luteinizirajućeg hormona (LH) i folikulostimulirajućeg hormona (FSH) u cirkulaciji kod muškaraca i žena. Kod muškaraca, koncentracije testosterone su se inicijalno povećale kao odgovor na rano otpuštanje luteinizirajućeg hormona, a zatim su se smanjile do kastracijskih koncentracija posle približno 2 – 4 nedelje. Kod premenopauzalnih žena, koncentracije estradiola će se smanjiti do postmenopauzalnih koncentracija unutar mesec dana od početka primene leka.

Klinička efikasnost i bezbednost

Muškarci

U otvorenom, multicentričnom kliničkom ispitivanju sa višestrukim dozama leka Lutrate depo od 3,75 mg bilo je uključeno 160 pacijenta sa karcinomom prostate bez prethodne sistemske terapije karcinoma, hormonske terapije za karcinom prostate, prethodne operacije prostate kao ni prethodne orhiektomije. Ciljevi su bili da se utvrde efikasnost i bezbednost leka Lutrate depo kada se daje pacijentima sa karcinomom prostate koji mogu da imaju koristi od terapije deprivacije androgena. Lek Lutrate depo, 3,75 mg je primenjivan intramuskularno u šest mesečnih doza.

Koncentracija testosterona je bila praćena različitim danima tokom 168 dana. Kao što se i očekivalo nakon prve injekcije srednje koncentracije testosterona rapidno su porasle u odnosu na početne (4,119 ± 1,341 nanograma/mL), dostižući maksimalane koncentracije (Cmax) od 6,598 ± 2,249 nanograma/mL trećeg dana. Po dostizanju maksimalne koncentracije, koncentracija testosterona je opala i kod 78,7% pacijenata na kojima je bila moguća procena, dostignut je nivo kao kod medicinske kastracije u 21. danu (definisan kao koncentracija testosterona manja od 0,5 nanograma/mL). 28 dana 96,8% pacijenata je dostiglo nivo kao kod medicinske kastracije i 73,1% je dostiglo nivoe od ≤ 0,2 nanograma/mL (Slika 1).

Slika 1. Srednje koncentracije (±SD) testosterona u plazmi tokom terapije sa 6 mesečnih i.m. doza leka Lutrate depo od 3,75 mg

Sekundarni parametri praćenja efikasnosti obuhvatali su određivanje koncentracija LH, FSH i PSA u serumu. Do 14. dana i 4. dana nakon prve injekcije leka Lutrate depo, 3,75 mg, prosečne koncentracije LH i FSH u serumu pale su ispod koncentracija sa početka ispitivanja. Koncentracije su ostale značajno ispod početnih vrednosti od 28. dana do kraja ispitivanja. Tokom terapije, srednja koncentracija PSA u serumu postepeno je opadala (prvi mesec), a zatim je konstantno bila ispod nivoa početne vrednosti do kraja ispitivanja. Međutim, zabeležene su široke interindividualne varijacije koncentracije PSA tokom ispitivanja.

Učestalost akutnog u hroničnom odgovoru je bila 10,5%, a učestalost naleta testosterona bila je 11,8%.

Nisu prijavljeni neželjeni događaji vezani za lek koji ukazuju na klinički privremeni porast koncentracije testosterona (urinarna retencija, kompresija kičmene moždine ili pogoršanje bola u kostima) ni kod jednog pacijenta sa primećenim dejstvom naleta testosterona.

Žene

Žene (očuvanje funkcije jajnika):

Kod šest opservacionih ispitivanja leuprorelina primenjenog jednom mesečno, uz hemioterapiju, pokazan je zaštitni efekat na naknadnu funkciju jajnika (procenjen prema kliničkim parametrima i simptomima prevremene insuficijencije jajnika). U prospektivnom, randomizovanom, kontrolisanom ispitivanju kod mladih premenopauzalnih žena sa HR-pozitivnim ili HR-negativnim karcinomom dojke koje se leče

hemioterapijom, i istovremeno leče sa leuprorelinom primenjenim jednom mesečno smanjio se rizik od razvoja prevremene insuficijencije jajnika.

Pedijatrijska populacija

Dolazi do reverzibilne supresije oslobađanja gonadotropina iz hipofize iz čega proizilazi smanjenje koncentracije estradiola (E2) ili testosterona na prepubertetski opseg vrednosti.

Početna stimulacija gonada (polni hormoni mogu „buknuti”) može dovesti do vaginalnog krvarenja kod devojčica koje su postmenarhne na početku lečenja. Krvarenje zbog povlačenja može se javiti na početku lečenja. Krvarenje obično prestaje sa nastavkom lečenja. Mogu se pojaviti sledeća terapijska dejstva:

• supresija bazalnih i stimulisanih vrednosti gonadotropina do prepubertetskih nivoa;
• supresija prevremeno povećanih koncentracija polnih hormona na prepubertetske vrednosti i zaustavljanje preuranjene menstruacije;
• zaustavljanje/involucija somatskog pubertetskog razvoja (Tanner-ova skala);
• poboljšanje/normalizacija odnosa uzrasne dobi i zrelosti kostiju;
• sprečavanje progresivnog sazrevanja kostiju;
• smanjenje i normalizacija brzine rasta;
• povećanje krajnje visine.

Rezultat terapije je supresija patološke, preuranjene aktivacije sprege hipotalamus-hipofiza-gonade, u skladu sa prepubertetskom dobi.

U dugotrajnom kliničkom ispitivanju kod dece lečene leuprorelinom u dozama od 15 mg mesečno tokom više od 4 godine, nakon prekida lečenja zabeležena je ponovna progresija puberteta. Praćenje 20 pacijentkinja do odrasle dobi pokazalo je normalne menstualne cikluse kod njih 80% i 12 trudnoća kod 7 od 20 pacijentkinja, uključujući višestruke trudnoće kod njih 4.

Resorpcija

Nakon tri mesečne injekcije leka Lutrate depo, 3,75 mg, maksimalna koncentracija leuprorelin-acetata u plazmi zabeležena na uzorku pacijenata sa karcinomom prostate (N=12) bila je slična između tri ciklusa. Posle prve primene (0-28. dan) Cmax je bila 13145,6 ± 3070,6 pikograma/mL. Medijana vremena dostizanja Cmax (Tmax) bila je 0,04 dana, što iznosi 0,96 h (opseg 0,96–4,08 h).

Distribucija

Nisu sprovedena ispitivanja distribucije leka sa lekom Lutrate depo, 3,75 mg. Međutim, kod zdravih muškaraca, srednji volumen distribucije leuprorelin-acetata u stanju ravnoteže nakon primene intravenske (i.v.) bolus injekcije sa dozom od 1,0 mg bio je 27 L. U in vitro uslovima vezivanje za proteine plazme kod ljudi iznosilo je od 43% do 49%.

Biotransformacija

Nisu sprovedena ispitivanja metabolizma leka Lutrate depo, 3,75 mg.

Međutim, kod zdravih dobrovoljaca muškog pola, bolus i.v. injekcija od 1,0 mg leuprorelin-acetata pokazala je da je prosečan sistemski klirens bio 7,6 L/h, sa krajnjim poluvremenom eliminacije od približno 3 sata na osnovu dvokompartmanskog farmakokinetičkog modela.

Očekuje se da se leuprorelin metaboliše u manje neaktivne peptide koji se mogu izlučiti ili dalje katabolisati. Eliminacija

Nisu sprovedena ispitivanja izlučivanja leka Lutrate depo, 3,75 mg. Međutim, nakon primene leuprorelin- acetata kod 3 pacijenta, manje od 5% doze bilo je otkriveno u osnovnom obliku i u obliku glavnog metabolita (M-I) u urinu.

Posebne populacije

Insuficijencija bubrega/jetre

Nije utvrđena farmakokinetika ovog leka kod pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre i bubrega.

Pretklinički podaci dobijeni na osnovnu konvencionalnih studija bezbednosne farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza i genotoksičnosti sprovedenih sa leuprorelin-acetatom, ne ukazuju na posebne rizike pri primeni leka kod ljudi.

Kao što se može i očekivati na osnovu poznatih farmakoloških osobina, pretklinička ispitivanja su pokazala dejstva na reproduktivne sisteme, koja su bila reverzibilna. U studijama reproduktivne toksičnosti, leuprorelin-acetat nije pokazao teratogenost. Međutim, kod kunića je bila primećena embriotoksičnost/smrtnost.

Ispitivanja karcinogenosti sprovedena kod pacova sa supkutano primenjenim leuprorelin-acetatom (0,6 do 4 mg/kg/dan) pokazala su povećanje adenoma hipofize povezano sa dozom. Osim toga, značajno povećanje (koje nije bilo povezano sa dozom) adenoma ćelija ostrvaca pankreasa kod ženki i adenoma intersticijalnih ćelija testisa kod mužjaka je uočeno sa najvećom učestalošću u grupi koja je primala male doze. Primena leuprorelin-acetata dovela je do inhibicije rasta određenih tumora koji zavise od hormona (tumori prostate kod mužjaka Noble i Dunning pacova i tumora mlečnih žlezda indukovanih DMBA kod ženki). Ova dejstva nisu primećena u ispitivanjima karcinogenosti sprovedenim na miševima. Nisu sprovedena ispitivanja karcinogenosti sa lekom Lutrate depo.

Ispitivanja sa leuprorelin-acetatom pokazala su da lek nije bio mutagen u kompletu in vitro i in vivo

ispitivanja. Nisu sprovedena ispitivanja mutagenosti sa lekom Lutrate depo.

Pomoćne supstance praška (bočica):

Polisorbat 80 Manitol (E421)

Karmeloza-natrijum (E466)

Trietil-citrat

(Poli-(D,L-laktid-ko-glikolid)) PLGA

Pomoćne supstance rastvarača (napunjeni injekcioni špric):

Manitol (E421)

Natrijum-hidroksid (za prilagođavanje pH) Hlorovodonična kiselina (za prilagođavanje pH) Voda za injekcije

U odsustvu ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lek se ne sme mešati sa drugim lekovima.

Ne smeju se koristiti drugi rastvarači osim sterilnog rastvarača isporučenog za lek Lutrate depo, 3,75 mg za rekonstituciju praška leka Lutrate depo, 3,75 mg.

Rok upotrebe neotvorenog leka: 3 godine.

Rok upotrebe nakon rekonstitucije: upotrebiti odmah.

Čuvati na temperaturi do 25 °C. Ne zamrzavati.

Za uslove čuvanja nakon rekonstitucije leka, videti odeljak 6.3.

Unutrašnje pakovanje leka je bočica od providnog stakla hidrolitičke otpornosti tip I koja sadrži 3,75 mg leuprorelin-acetata u obliku liofilizovanog praška, zatvorena čepom od halogen-butil gume i aluminijumskim zatvaračem sa plavom plastičnom „flip-off” kapicom.

Spoljašnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi Uputstvo za lek i komplet koji sadrži:

• jednu (1) staklenu bočicu sa praškom koji sadrži 3,75 mg leuprorelin-acetata,
• jedan (1) napunjeni injekcioni špric od silikonizovanog providnog stakla tip I, sa klipom od polistirena i zatvaračem od elastomerne gume, koji sadrži 2 mL rastvarača,
• jedan (1) sistem adaptera od polikarbonata/HDPE,
• jednu (1) sterilnu 20G iglu.

Način primene

Bočica mikrosferskog praška leka Lutrate depo, 3,75 mg mora da se rekonstituiše neposredno pre primene intramuskularnom injekcijom. Obavezno primenjujte aseptične tehnike.

Rekonstituisani rastvor je suspenzija mlečnog izgleda, bele boje.

Koristite rastvarač koji je priložen u pakovanju leka. Ne smeju se koristiti drugi rastvarači za rekonstituciju leka Lutrate depo, 3,75 mg.

Ovaj lek se primenjuje u obliku pojedinačne injekcije. Sva preostala suspenzija se mora odbaciti. Pre primene lek treba da dostigne sobnu temperaturu.

Rekonstituišite lek Lutrate depo, 3,75 mg prateći sledeća uputstva. Pažljivo pročitajte uputstva pre primene leka:

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Lek Lutrate depo u svom pakovanju sadrži bočicu sa belim praškom od kojeg se pravi suspenzija za injekciju koja se daje u mišić. Lek Lutrate depo sadrži aktivnu supstancu leuprorelin-acetat (naziva se još i leuprolid), koji spada u grupu lekova pod nazivom agonisti luteinizirajućeg oslobađajućeg hormona (LHRH) (lekovi koji smanjuju koncentracije testosterona i estrogena – polni hormoni).

Lek Lutrate depo se koristi za:

• palijativno lečenje uznapredovalog raka prostate kod muškaraca;
• lečenje endometrioze u periodu do šest meseci. Može da se koristi kao monoterapija ili pripremu pre hirurške intervencije;
• lečenje fibroida u materici pre hirurške intervencije u periodu do šest meseci.;
• lečenje hormonski zavisnog raka dojke kod pre i perimenopauzalnih žena;
• lečenje ranog stadijuma hormonski zavisnog raka dojke kod pre i perimenopauzalnih žena sa povećanim rizikom od povratka bolesti;
• očuvanje funkcije jajnika kod premenopauzalnih žena sa rakom, koje se leče hemioterapijom.

Primena kod dece:

Lek Lutrate depo se koristi za lečenje prevremenog puberteta koji je uzrokovan lučenjem određenih hormona hipofize (centralni prevremeni pubertet), kod devojčica mlađih od 9 godina i dečaka mlađih od 10 godina.

• ako ste alergični (preosetljivi) na leuprorelin-acetat, agoniste LHRH ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6). Alergijska reakcija može da obuhvata osip, svrab, probleme sa disanjem ili oticanje lica, usana, grla ili jezika.

Kod muškaraca sa rakom prostate:

• ako Vam je urađena orhiektomiju (uklanjanje testisa).

Lek Lutrate depo se ne sme koristiti kao jedini vid terapije kod raka prostate kada je pritisnuta kičmena moždina ili kada se rak proširio na kičmu.

Kod žena:

• ako ste trudni, planirate trudnoću ili dojite;
• ako imate neuobičajeno vaginalno krvarenje, o kome niste razgovarali sa svojim lekarom.

Kod pre i perimenopauzalnih žena koje primaju lek Lutrate depo za lečenje raka dojke:

• koncentracije estrogena moraju biti odgovarajuće smanjene pomoću leka Lutrate depo pre započinjanja lečenja inhibitorom aromataze, kao što je ekesemestan, i potrebno ih je proveravati svaka tri meseca tokom kombinovane terapije ovim lekom i inhibitorom aromataze (videti Upozorenja i mere opreza za dodatne informacije).

Kod devojčica sa centralnim prevremenim pubertetom:

• ako je devočica koju treba lečiti trudna ili doji,
• ako devojčica ima nedijagnostikovano vaginalno krvarenje.

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa svojim lekarom pre nego što primite lek Lutrate depo. Recite svom lekaru ukoliko imate bilo bilo šta od navedenog:

Muškarci i žene

• Ako posumnjate da imate alergijsku reakciju (kratak dah, astma, curenje iz nosa, oticanje lica, koprivnjača, erupcije na koži), prestanite da primate ovaj lek i obavestite lekara.
• Bila je prijavljena i depresija kod pacijenata koji su primali lek Lutrate depo, koja je mogla biti teška. Ako primate lek Lutrate depo i osetite depresivno raspoloženje, obavestite lekara.Recite lekaru ako kod Vas postoji rizik ili ako imate bilo šta od sledećeg, zato što će Vam možda biti potrebni češći pregledi:
• ako se jave bilo kakvi neobjašnjivi podlivi ili krvarenje ili ako Vam je loše opšte stanje. Iako su retki, ovi simptomi mogu biti pokazatelji promene broja crvenih ili belih krvnih zrnaca,
• ako imate poremećaj metabolizma,
• ako imate probleme sa srcem ili lupanje srca,
• ako imate dijabetes.
• Lekar mora da zna ako u ličnoj istoriji bolesti imate adenom hipofize (benigni tumor hipofize). Bili su zabeleženi slučajevi apopleksije hipofize (delimičan gubitak tkiva hipofize) nakon početne primene ove vrste lekova kod pacijenata sa adenomom hipofize. Apopleksija hipofize se može manifestovati iznenadnom glavoboljom, meningizmom, poremećajem vida ili izmenjenim vidom, čak i gubitkom vida, a povremeno i sa smanjenjem nivoa svesti.
• Možda će biti potrebno praćenje funkcije jetre zato što su prijavljene poremećaji funkcije jetre i žutica (žuta prebojenost beonjača i kože) prilikom terapije leuprorelinom.
• Mogu da se jave konvulzije kod pacijenata sa predispozicijom (oni koji su ranije imali epileptične napade, epilepsiju, cerebrovaskularne poremećaje, anomalije ili tumore centralnog nervnog sistema), kod pacijenata koji dobijaju lekove koji mogu da izazovu epileptične napade i, u manjoj meri, kod drugih pacijenata koji nemaju ove karakteristike.
• Lek Lutrate depo sadrži supstance koje mogu da daju pozitivne rezultate na doping kontroli.
• Odmah se obratite svom lekaru ukoliko Vi (ili Vaše dete) imate jake ili ponavljajuće glavobolje, probleme sa vidom i zvonjenje ili zujanje u ušima.

Samo muškarci

• Obavestite svog lekara ako imate oboljenja srca ili krvnih sudova, uključujući probleme sa srčanim ritmom (aritmija) ili ako se lečite lekovima za ova oboljenja. Rizik od problema sa srčanim ritmom može biti povećan kada se koristi lek Lutrate depo.
• Vaše stanje može da se pogorša tokom prvih nedelja terapije, ali bi trebalo da se poboljša sa nastavkom terapije. Ovi znakovi i simptomi obuhvataju: privremeno povećanje koncentracije testosterona (muški polni hormon), naleti crvenila praćeni osećajem vrućine, bol u kostima, poremećaje nervnog sistema (uključujući depresiju) ili urinarnu opstrukciju.
• Vaš lekar mora da zna ako patite od poremećaja krvarenja, trombocitopenije ili ako dobijate terapiju sa antikoagulansima.
• Prijavljeni su slučajevi frakture kičme, paralize, niskog krvnog pritiska i visokog krvnog pritiska povezani sa terapijom leuprorelinom.
• Smanjena gustina kostiju (lomljivost ili stanjenje kostiju) bila je prijavljena sa leuprorelinom. Vaš lekar može da razmotri dodatak antiandrogena terapiji sa lekom Lutrate depo. Vaš lekar će biti oprezan u pogledu zapaljenja vena (tromboflebitis) i drugih znakova i poremećaja zgrušavanja i edema (oticanje ruku, stopala i gležnjeva). Postoji povećani rizik od pojave navedenog u slučaju dodatka antiandrogene terapije leku Lutrate depo.
• Recite lekaru ako osetite pritisak na kičmenu moždinu i/ili poremećaje pri mokrenju i/ili hematuriju (krv u urinu). U tom slučaju će lekar, ako je potrebno, preduzeti dodatne mere opreza da bi se izbegle neurološke komplikacije (npr. mravinjanje u šakama i stopalima, paraliza) ili opstrukcija uretre (izvodni mokraćni kanal). Vaše stanje će biti pažljivo praćeno tokom prvih nedelja terapije.
• Kod pacijenata se mogu javiti metaboličke promene (npr. netolerancija na glukozu ili pogoršanje postojećeg dijabetesa), promene telesne mase i kardiovaskularni poremećaji.
• Stanje pacijenata sa metaboličkim ili kardiovaskularnim oboljenjem, a posebno pacijenata sa kongestivnom insuficijencijom srca (stanje u kome srce ne može da pumpa dovoljno krvi u ostatak organizma) u istoriji bolesti, treba pratiti tokom terapije leuprorelinom.
• Biće potrebne neke analize krvi tokom terapije da bi se proverilo da li lek Lutrate depo efikasno deluje.
• Možda ćete izgubiti interesovanje za seksualne odnose, mogu se javiti naleti crvenila, a povremeno može doći i do smanjenja veličine i umanjenja funkcije testisa.
• Plodnost može da se vrati kada se prekine terapija lekom Lutrate depo.
• Lek Lutrate depo može uticati na pojedine laboratorijske analize pa zbog toga obavezno obavestite svog lekara da primate ovaj lek.

Samo žene

• Smanjena gustina kostiju (lomljivost i stanjenje kostiju) prijavljeno je tokom primene leuprorelina, ali nakon terapije leuprorelin-acetatom od šest meseci dolazi do normalizacije.

Ukoliko postoji povećani rizik od pojave stanjenja kostiju (osteoporoze) potrebno je da to prijavite svom lekaru pre nego što primite lek Lutrate depo. Faktori rizika su:

• ukoliko ste Vi ili neko od bližih rođaka imali stanjenje kostiju,
• ukoliko konzumirate veliku količinu alkohola i/ili puno pušite,
• ukoliko uzimate lekove koji tokom duže primene dovode do stanjenja kostiju, kao na primer lekovi za epilepsiju ili kortikosteroidi (kao što je hidroksikortizon ili prednizolon).
• Vaše stanje se može pogoršati tokom prve nedelje primene leka, ali će se poboljšati tokom dalje terapije.
• Ako ste žena i imate fibroid u podsluzokoži (dobroćudni tumori u mišiću ispod sluzokože materice), lek Lutrate depo može izazvati jako krvarenje kada se fibroidi počnu razgrađivati. Ako se javi jako ili neuobičajeno krvarenje ili bol, odmah se javite lekaru.Ako ste žena u reproduktivnom periodu, morate koristiti drugu nehormonsku metodu kontracepcije, dok primate lek Lutrate depo. Iako zaustavlja menstruacije, lek Lutrate depo nije kontraceptiv. Ako imate nekih nedoumica u vezi toga, porazgovarajte sa Vašim lekarom.
• Ako ste žena i imate menstruacije i posle početka primene leka Lutrate depo, obavestite o tome svog lekara.Ako primate lek Lutrate depo za lečenje raka dojke:
• Pre početka terapije lekom Lutrate depo, Vaš lekar može proceniti gustinu Vaših kostiju i funkciju jajnika, i pratiti ih tokom trajanja lečenja.
• Primena leka Lutrate depo mora se započeti najmanje 6-8 nedelja pre početka lečenja inhibitorom aromataze i mora se nastaviti sve vreme tokom trajanja lečenja inhibitorom aromataze.
• Ako ste primali hemioterapiju, lečenje lekom Lutrate depo može započeti tek nakon završetka hemioterapije i nakon potvrde premenopauzalnog statusa.
• Preporučeno trajanje lečenja lekom Lutrate depo u kombinaciji sa drugim hormonskim lekovima, za lečenje raka dojke, je do 5 godina.
• Ako primate lek Lutrate depo u kombinaciji sa inhibitorom aromataze, Vaš lekar može pratiti Vaš krvni pritisak, funkciju srca i koncentracije glukoze u krvi tokom lečenja. Ako patite od depresije ili imate depresiju u istoriji bolesti, obavestite o tome svog lekara, kako bi mogao dodatno pratiti simptome depresije tokom lečenja lekom Lutrate depo.
• Ukoliko niste sigurni u nešto od navedenog, razgovarajte sa Vašim lekarom.

Deca

• U slučaju pojave sterilnog apscesa na mestu primene injekcije, detetov lekar će pratiti koncentraciju hormona kod deteta s obzirom na to da može biti smanjena apsorpcija leuprorelina sa mesta primene injekcije.
• Ako dete ima progresivni tumor na mozgu, detetov lekar će odlučiti da li je lečenje leuprorelinom odgovarajuće.

Devojčica sa centralnim prevremenim pubertetom

Pojava vaginalnog i tačkastog krvarenja i vaginalnog iscedka nakon prve injekcije može biti znak povlačenja hormona. Vaginalno krvarenje nakon prvog/drugog meseca lečenja mora se dalje ispitati.

• Mineralna gustina kostiju se može smanjiti tokom lečenja centralnog prevremenog puberteta lekom Lutrate depo. Međutim, nakon prekida lečenja nastavlja se povećanje koštane mase, a izgleda da lečenje ne utiče na krajnju koštanu masu u kasnijem pubertetu.
• Nakon prestanka lečenja može se primetiti pomeranje kraja bedrene kosti. Mogući uzrok je slabljenje kraja kosti zbog smanjene koncentracije ženskih polnih hormona tokom lečenja.

Drugi lekovi i Lutrate depo

Obavestite Vašeg lekara ili medicinsku sestru ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove. Možda ćete moći da primate lek Lutrate depo, a lekar će odlučiti šta Vam najviše odgovara.

Lek Lutrate depo može da stupi u interakciju sa nekim od lekova koji se koriste za lečenje poremećaja srčanog ritma (npr. hinidin, prokainamid, amjodaron ili sotalol) ili može da poveća rizik za nastanak poremećaja srčanog ritma kada se koristi zajedno sa drugim lekovima (npr. metadon (koji se koristi za ublažavanje bolova i kao deo terapije detoksikacije u lečenju zavisnosti), moksifloksacin (antibiotik), antipsihotici koji se koriste za lečenje ozbiljnih duševnih bolesti).

Trudnoća i dojenje

Ako ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru za savet pre nego što primite ovaj lek.

Lek Lutrate depo je kontraindikovan tokom trudnoće. Može doći do spontanog pobačaja, ako se ovaj lek primenjuje tokom trudnoće.

Nije poznato da li se leuprorelin-acetat izlučuje u majčino mleko kod ljudi; zbog toga, lek Lutrate depo se ne sme primenjivati kod žena ili devojčica koje doje.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Tokom terapije može doći do poremećaja vida i vrtoglavice. Ako se oni jave, nemojte upravljati vozilom ni rukovati mašinama.

Lek Lutrate depo sadrži natrijum

Lek Lutrate depo sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po bočici, odnosno suštinski je „bez natrijuma”.

Lek Lutrate depo treba da primeni samo Vaš lekar ili medicinska sestra koji će takođe voditi brigu i o pripremi suspenzije za injekciju.

Odrasli, uključujući starije osobe

Preporučena doza leka Lutrate depo je injekcija jednom mesečno.

Od prašaka se napravi suspenzija i daje se kao jedna intramuskularna injekcija (injekcija u mišić) jednom mesečno (otprilike na svakih 28 do 33 dana).

Mesto u koje se daje injekcija bi trebalo periodično menjati.

Lek Lutrate depo se mora primenjivati isključivo intramuskularnim putem. Nemojte ga primenjivati drugim putevima.

Količinu leka koja će Vam biti primenjena će odrediti Vaš lekar.

Ako imate endometriozu, lek Lutrate depo primaćete tokom 6 meseci, a početak primene će biti unutar prvih pet dana menstrualnog ciklusa.

Ako lek Lutrate depo treba da primite pre operacije materice, primićete jednokratnu injekciju 5-6 nedelja pre operacije.

Ako imate fibroide u materici, lek Lutrate depo primaćete jedanput mesečno, obično tokom 3-4 meseca, a najviše tokom 6 meseci.

Ako imate rak dojke u ranom stadijumu, primaćete jednu injekciju leka Lutrate depo jednom mesečno, u kombinaciji sa tamoksifenom ili inhibitorom aromataze. Pre početka terapije inhibitorom aromataze ili

tamoksifenom, potrebno je primeniti najmanje dve injekcije leka Lutrate depo, sa razmakom od mesec dana između primenjenih injekcija.

Ako imate uznapredovali rak dojke, primaćete lek Lutrate depo jednom mesečno, kao dodatnu terapiju uz druge lekove koje primate za rak dojke.

Ako primate lek Lutrate depo za očuvanje funkcije jajnika tokom hemioterapije, primićete jednu injekciju leka Lutrate depo dve nedelje pre početka hemioterapije, a zatim jedanput mesečno tokom trajanja hemioterapije.

Primena kod dece

Lečenje dece mora se sprovoditi pod nadzorom pedijatrijskog endokrinologa. Doziranje se mora prilagoditi individualno.

Preporučena početna doza zavisi od telesne mase deteta:

• Deca telesne mase 20 kg ili više

Osim ako nije drugačije propisano, 2 mL leka Lutrate depo (3,75 mg leuprorelin-acetata) se primenjuje jednom mesečno, kao jednokratna intramuskularna injekcija.

• Deca telesne mase manje od 20 kg

U ovakvim retkim slučajevima moraju se u skladu sa kliničkom aktivnošću centralnog prevremenog puberteta primeniti sledeće doze:

osim ako nije drugačije propisano, 1 mL leka Lutrate depo (1,88 mg leuprorelin-acetata) se primenjuje jednom mesečno, kao jednokratna intramuskularna injekcija. Preostala suspenzija se mora odbaciti. Vaš lekar će pratiti porast telesne mase kod deteta.

Zavisno od aktivnosti centralnog prevremenog puberteta, u slučaju neodgovarajuće supresije (npr. vaginalnog krvarenja) možda će lekar detetu povećati dozu. Detetov lekar će odrediti minimalnu efikasnu mesečnu dozu uz pomoć rezultata krvi.

Trajanje lečenja zavisi od kliničkih znakova na početku ili tokom lečenja o kojima će odlučiti detetov lekar zajedno sa zakonskim zastupnikom i, ukoliko je prihvatljivo, lečenim detetom. Tokom lečenja detetov lekar će pratiti sazrevanje kostiju kod deteta u pravilnim vremenskim intervalima.

Kod devojčica sa zrelošću kostiju većom od 12 godina i kod dečaka sa zrelošću kostiju većom od 13 godina lekar će razmotriti prekid lečenja uzimajući u obzir kliničke vrednosti kod Vašeg deteta.

Kod devojčica se mora pre početka lečenja isključiti trudnoća. Pojava trudnoće tokom lečenja se po pravilu ne može isključiti. U takvim slučajevima treba se obratiti detetovom lekaru.

Lečenje je dugotrajno i individualno prilagođeno. Dogovorite sa detetovim lekarom za primenu leka Lutrate depo, 3,75 mg što je tačnije moguće u pravilnim mesečnim intervalima. Izuzetno, odlaganje primene injekcije od nekoliko dana (30 ± 2 dana) ne utiče na ishod lečenja.

Ako ste primili više leka Lutrate depo nego što treba

Mala je verovatnoća da će se ovo dogoditi zato što lekar ili medicinska sestra znaju tačnu dozu. Međutim, ako sumnjate da ste primili više leka nego što treba, odmah obavestite lekara kako bi se preduzele odgovarajuće mere.

Ako ste zaboravili da primite lek Lutrate depo

Veoma je važno da ne propustite dozu leka Lutrate depo. Čim shvatite da ste propustili injekciju, obratite se lekaru koji će Vam dati Vašu sledeću injekciju.

Samo žene

Ukoliko propustite injekciju leka Lutrate depo, može se pojaviti probojno krvarenje ili ovulacija pa može doći do začeća. Ukoliko posumnjate na trudnoću, morate prestati da primate lek Lutrate depo i odmah se javiti lekaru.

Ako naglo prestanete da primate lek Lutrate depo

Pošto medicinska terapija obuhvata dugotrajnu primenu leka Lutrate depo, kada se terapija prekine, može doći do pogoršanja simptoma vezanih za bolest. Zbog toga se ova terapija ne sme prerano prekidati, bez dozvole lekara.

Ako primate lek Lutrate depo za lečenje uznapredovalog raka dojke, ne smete prekinuti lečenje lekom Lutrate depo tokom trajanja terapije inhibitorom aromataze ili tamoksifenom. Ako prekidate lečenje lekom Lutrate depo, mora se prekinuti i terapija inhibitorom aromataze ili tamoksifenom, unutar jednog meseca od poslednje injekcije leka Lutrate depo.

Ako imate dodatnih pitanja o primeni ovog leka, obratite se svom lekaru ili medicinskoj sestri.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji primaju ovaj lek.

Odmah obavestite lekara ako osetite iznenadno zviždanje prilikom disanja, probleme sa disanjem, oticanje očnih kapaka, lica ili usana, osip ili svrab (naročito ako se javlja po celom telu).

Muškarci

Prijavljena su sledeća neželjena dejstva:

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji primaju lek): naleti crvenila.

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji primaju lek):

noćno preznojavanje, hladan znoj, zamor, glavobolja, pireksija (povišena telesna temperatura), pojačan apetit, erektilna disfunkcija, hiperhidroza (pojačano znojenje), astenija (nedostatak ili gubitak snage), bol u leđima, reakcija na mestu primene injekcije kao što su bol, iritacija, nelagodnost, eritem (crvenilo na koži), oticanje (povećanje u veličini ili nadutost), podlivi (kontuzije), promene raspoloženja i depresija kod dugotrajne primene leuprorelina.

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji primaju lek):

oticanje dojki, povećana osetljivost dojki, vertigo (osećaj okretanja ili nestabilnosti), slabost, poremećaji spavanja, somnolencija (pospanost), nesanica, bol u donjem delu stomaka, proliv, mučnina, povraćanje, osećanje vrućine i hladnoće, osećaj nervoze, žutica (žuta prebojenost očiju i kože), promene vrednosti enzima jetre, gubitak apetita (anoreksija), povećane vrednosti holesterola, bol u zglobovima, grčenje mišića, bolovi u rukama i nogama, smanjen polni nagon, zadržavanje mokraće, česta potreba za mokrenjem, nekontrolisano mokrenje (inkontinencija), oticanje oko očiju, izostanak ejakulacije, povećane vrednosti masnoća u krvi (hiperlipidemija), svrab (pruritus), koprivnjača (urtikarija), promene raspoloženja i depresija kod kratkotrajne primene leuprorelina i reakcije na mestu primene injekcije kao što su oticanje, povreda i krvarenje.

Nepoznata učestalost (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka):

promene na EKG-u (produženje QT intervala), zapaljenje pluća ili bolest pluća, povišen intrakranijalni pritisak oko mozga, što se manifestuje glavoboljom, duplim slikama i drugim simptomima poremećaja vida i zvonjavom ili zujanjem u jednom ili oba uva)

Žene

Mnoga neželjena dejstva leka Lutrate depo su povezana sa smanjenom koncentracijom estrogena. Koncentracija estrogena se vraća na normalne vrednosti nakon prekida terapije. Najčešće prijavljena neželjena dejstva uključuju nalete vrućine, promene raspoloženja uključujući depresiju (povremeno teška) i suvoću vagine. S obzirom na to da se prirodno javlja kada žena dospe u menopauzu, lek Lutrate depo može izazvati manje smanjenje gustine kostiju. Tokom terapije može doći do vaginalnog krvarenja.

Prijavljena su sledeća neželjena dejstva:

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji primaju lek): nesanica, glavobolja (ponekad teška), naleti crvenila.

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji primaju lek):

promene telesne mase, promene raspoloženja, depresija, trnci u šakama i stopalima, vrtoglavica, mučnina, bol u zglobovima, slabost mišića, pojačana osetljivost dojki, promena veličine dojki, suvoća vagine, oticanje gležnjeva ili kožne reakcije na mestu primene injekcije (ovo uključuje: bol, nadraženost, nelagodnost, crvenilo, podlive, oticanje, povrede ili pojava krvarenja).

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji primaju lek):

smanjen apetit, promene vrednosti lipida (holesterol) u krvi, oštećenje vida, lupanje srca, proliv, povraćanje, neuobičajeni nalazi testova funkcije jetre u krvi, opadanje kose, bolovi u mišićima, povišena telesna temperatura (pireksija) i zamor.

Veoma retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji primaju lek): krvarenje iz hipofizu je prijavljeno nakon početne primene kod pacijentkinja sa adenomom hipofize.

Nepoznata učestalost (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka):

analize krvi mogu pokazati anemiju (mali broj crvenih krvnih ćelija), mali broj belih krvnih ćelija ili krvnih pločica, alergijske reakcije (mogu uključivati simptome kao što su osip, svrab, koprivnjača ili ozbiljna alergijska reakcija koja prouzrokuje otežano disanje ili vrtoglavicu), promene koncentracije šećera u krvi, paraliza, trombovi u plućima, visok ili nizak krvni pritisak, žutica, poremećaji funkcije jetre, prelom kičmene moždine, epileptični napadi, smanjenje koštane mase, vaginalno krvarenje, zapaljenje pluća ili bolest pluća, idiopatska intrakranijalna hipertenzija (povišen intrakranijalni pritisak oko mozga, što se manifestuje glavoboljom, duplim slikama i drugim simptomima poremećaja vida i zvonjavom ili zujanjem u jednom ili oba uva).

Kod žena sa ranim stadijumom raka dojke koje se leče GnRH agonistom u kombinaciji sa tamoksifenom ili inhibitorom aromataze, najčešće zabeležene neželjene reakcije uključuju nalete crvenila, poremećaje mišićno-koštanog sistema, zamor, nesanicu, hiperhidrozu, vulvovaginalnu suvoću i depresiju.

Deca

Tokom početne faze lečenja može se pojaviti kratkotrajno povećanje vrednosti polnih hormona, nakon čega sledi smanjenje vrednosti hormona na vrednosti unutar prepubertetskog raspona. Zbog ovog dejstva mogu se pojaviti neželjeni događaji, naročito na početku lečenja.

Prijavljena su sledeća neželjena dejstva:

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji primaju lek):

emotivna nestabilnost, glavobolja, bol/grčevi u stomaku, mučnina/povraćanje, akne, vaginalno krvarenje, tačkasto krvarenje, vaginalni iscedak, reakcije na mestu primene injekcije.

Veoma retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji primaju lek):

opšte alergijske reakcije (groznica (povišena telesna temperatura), osip, svrab), ozbiljne alergijske reakcije koje prouzrokuju otežano disanje ili vrtoglavicu.

Kao i sa drugim lekovima koji spadaju u ovu grupu: ako imate postojeće oštećenje hipofize, rizik od krvarenja u tom području može biti povećan, što može dovesti do trajnih oštećenja.

Nepoznata učestalost (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka):

epileptični napadi, zapaljenje pluća ili bolest pluća, idiopatska intrakranijalna hipertenzija (povišen intrakranijalni pritisak oko mozga, što se manifestuje glavoboljom, duplim slikama i drugim simptomima poremećaja vida i zvonjavom ili zujanjem u jednom ili oba uva).

Napomena:

Uopšteno, pojava tačkastog krvarenja iz vagine tokom nastavka lečenja (nakon mogućeg krvarenja u prvom mesecu lečenja zbog povlačenja), može biti znak mogućeg predoziranja. Obratite se detetovom lekaru ako se pojavi vaginalno krvarenje.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara ili medicinsku sestru. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu

Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek Lutrate depo posle isteka roka upotrebe naznačenog na spoljašnjem pakovanju, bočici i napunjenom injekcionom špricu. Špric ima isti rok upotrebe kao i bočica. Datum isteka roka upotrebe odnosi se na poslednji dan navedenog meseca.

Čuvati na temperaturi do 25 °C. Ne zamrzavati.

Rok upotrebe nakon rekonstitucije: upotrebiti odmah.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

• Aktivna supstanca je leuprorelin-acetat. Jedna bočica sadrži 3,75 mg leuprorelin-acetata (što odgovara 3,57 mg leuprorelina, slobodna baza).

1 mL rekonstituisane suspenzije sadrži 1,875 mg leuprorelin-acetata.

• Pomoćne supstance praška (bočica): polisorbat 80, manitol (E421), karmeloza-natrijum (E466), trietil- citrat i (Poli-(D,L-laktid-ko-glikolid)) PLGA.

Pomoćne supstance rastvarača (napunjeni injekcioni špric): mannitol (E421), natrijum-hidroksid (za prilagođavanje pH), hlorovodonična kiselina (za prilagođavanje pH) i voda za injekcije.

Kako izgleda lek Lutrate depo i sadržaj pakovanja

Prašak: beli do skoro beli prašak.

Rastvarač: bistar, bezbojan rastvor bez čestica (pH 5,0–7,0).

Unutrašnje pakovanje leka je bočica od providnog stakla hidrolitičke otpornosti tip I koja sadrži 3,75 mg leuprorelin-acetata u obliku liofilizovanog praška, zatvorena čepom od halogen-butil gume i aluminijumskim zatvaračem sa plavom plastičnom „flip-off” kapicom.

Spoljašnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi Uputstvo za lek i komplet koji sadrži:

• jednu (1) staklenu bočicu sa praškom koji sadrži 3,75 mg leuprorelin-acetata,
• jedan (1) napunjeni injekcioni špric od silikonizovanog providnog stakla tip I, sa klipom od polistirena i zatvaračem od elastomerne gume, koji sadrži 2 mL rastvarača,
• jedan (1) sistem adaptera od polikarbonata/HDPE,

4. jednu (1) sterilnu 20G iglu.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole:

PHARMAS D.O.O. BEOGRAD

Viline vode bb, Beograd-Palilula

Proizvođač:

GP PHARM, SA

Pol. Ind. Els Vinyets –Els Fogars, 2. Ctra. C-244 km. 22,

Sant Quintí de Mediona (Barcelona), Španija

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Jul, 2023.

Režim izdavanja leka:

Lek se može upotrebljavati samo u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi.

Broj i datum dozvole:

515-01-03507-22-001 od 25.07.2023.

SLEDEĆE INFORMACIJE NAMENJENE SU ISKLJUČIVO ZDRAVSTVENIM STRUČNJACIMA:

Terapijske indikacije

Lek Lutrate depo, 3,75 mg je indikovan:

• kao palijativna terapija lokalno uznapredovalog karcinoma prostate ili karcinoma prostate sa metastazama;
• za lečenje endometrioze, uključujući uklanjanje bola i smanjenje endometriotičkih žarišta;
• za pripremu endometrijuma pre intrauterine operacije, uključujući ablaciju i resekciju endometrijuma;
• za lečenje fibroida uterusa pre operacije, radi smanjenja njihove veličine i sa njima povezanog krvarenja;
• za terapiju karcinoma dojke kod pre ili perimenopauzalnih žena, ako je hormonska terapija indikovana;
• kao adjuvantno lečenje u kombinaciji sa tamoksifenom ili inhibitorima aromataze, za lečenje ranog stadijuma hormonski zavisnog karcinoma dojke kod pre ili perimenopauzalnih žena sa povećanim rizikom povratka bolesti (mlade žene sa višim stepenom tumora, zahvaćenost limfnih čvorova). Kod žena koje su ranije primale hemioterapiju, premenopauzalni status mora se potvrditi nakon završetka hemioterapije;
• za očuvanje funkcije jajnika kod premenopauzalnih žena sa neoplazijama, lečenih hemioterapijom, kod kojih je moguće preuranjeno oštećenje funkcije jajnika. Lek Lutrate depo, 3,75 mg nije zamena za uobičajene metode očuvanja plodnosti. Lečenje GnRH analozima treba pažljivo razmotriti od slučaja do slučaja, uzimajući u obzir odnos koristi i rizika.

Kod dece lek Lutrate depo, 3,75 mg je indikovan za:

• lečenje centralnog prevremenog puberteta (devojčice mlađe od 9 godina i dečaci mlađi od 10 godina).

Doziranje i način primene

Doziranje

Uobičajena preporučena doza leka Lutrate depo je 3,75 mg u obliku jednomesečne depo injekcije koja se primenjuje kao jedna intramuskularna injekcija svakog meseca.

Doza leka Lutrate depo od 3,75 mg koja omogućava neprekidno oslobađanje leuprorelin-acetata tokom perioda od jednog meseca nalazi se u depo formulaciji. Liofilizovani prašak treba rekonstituisati i primeniti kao jednu intramuskularnu injekciju svakog meseca. Intraarterijska ili intravenska primena se mora izbegavati. Bočica mikrosferskog praška leka Lutrate depo mora da se rekonstituiše neposredno pre primene leka intramuskularnom injekcijom. Kao i kod drugih lekova koji se redovno primenjuju injekcijom, mesto davanja injekcije se mora periodično menjati.

Odrasli muškarci

Karcinom prostate

Odgovor na terapiju lekom Lutrate depo se mora pratiti periodičnim merenjem koncentracije testosterona u serumu i specifičnog antigena prostate (PSA). Klinička ispitivanja su pokazala da se koncentracija testosterona povećava tokom prva 4 dana terapije kod većine pacijenata kod kojih nije izvršena orhiektomija. Ona zatim opada i dostiže vrednosti kao nakon medicinske kastracije za 3-4 nedelje. Kada se postigne, koncentracija kao kod kastracije (definisana kao koncentracija testosterona koja je manja od 0,5 nanograma/mL) zadržava se onoliko dugo koliko traje terapija.

U slučaju da odgovor pacijenta na primenjeno lečenje nije optimalan, preporučuje se da se proveri da li je vrednost testosterona u serumu dostigla nivo nakon kastracije i da li je ostala na tom nivou. Prolazna povećanja koncentracije kisele fosfataze ponekad se javljaju rano tokom terapije, ali obično se vraćaju na uobičajene ili vrednosti blizu uobičajenih do 4. nedelje terapije.

Terapija lekom Lutrate depo se ne sme prekidati kada dođe do remisije ili poboljšanja.

Odrasle žene

Endometrioza: preporučena doza je 3,75 mg u jednoj intramuskularnoj injekciji jednom mesečno, tokom 6 meseci. Lečenje treba započeti unutar prvih 5 dana menstrualnog ciklusa.

Pokazalo se da uvođenje terapije nadoknade hormona (HRT – estrogen ili progesteron) kod žena koje u terapiji endometrioze primaju GnRH analoge, dovodi do ublažavanja gubitka mineralne gustine kostiju i vazomotornih simptoma. Zbog toga, ukoliko je potrebno, lek Lutrate depo, 3,75 mg se može davati istovremeno sa HRT-om pri čemu je potrebno proceniti odnos koristi i rizika primene jednog i drugog leka.

Priprema endomerijuma pre intrauterinih operacija: jednokratna doza od 3,75 mg intramuskularnom injekcijom 5-6 nedelja pre operacije. Lečenje treba započeti unutar prvih 5 dana menstrualnog ciklusa.

Lečenje fibroida uterusa pre operacije: preporučena doza je 3,75 mg primenjena kao jednokratna intramuskularna injekcija jednom mesečno, obično tokom 3-4 meseca, a najviše tokom šest meseci.

Uznapredovali karcinom dojke: preporučena doza je 3,75 mg primenjena kao jednokratna intramuskularna injekcija jednom mesečno.

Rani stadijum karcinoma dojke: preporučena doza je 3,75 mg primenjena kao jednokratna intramuskularna injekcija jednom mesečno, u kombinaciji sa tamoksifenom ili inhibitorom aromataze.

Kod žena koje primaju hemioterapiju, lečenje leuprorelinom treba započeti nakon završetka hemioterapije, nakon što se potvrdi premenopauzalni status pacijentkinje (videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka u Sažetku karakteristika leka).

Kada se primenjuje kao adjuvantno lečenje u kombinaciji sa drugom hormonskom terapijom, preporučeno trajanje lečenja je do 5 godina.

Kombinacija sa inhibitorom aromataze za rani i uznapredovali karcinom dojke: lečenje leuprorelinom mora se započeti najmanje 6-8 nedelja pre početka primene inhibitora aromataze. Najmanje dve injekcije leuprorelin-acetata (uz interval od mesec dana između primene pojedinih injekcija) moraju se primeniti pre početak primene inhibitora aromataze.

Pre početka lečenja inhibitorom aromataze, potrebno je potvrditi supresiju jajnika malom koncentracijom FSH i estradiola, kontrolu ponavljati na svaka tri meseca tokom kombinovane terapije leuprorelin-acetatom i inhibitorom aromataze (videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka u Sažetku karakteristika leka).

Tokom lečenja inhibitorom aromataze, primena leuprorelin-acetata ne sme se prekidati, kako bi se izbeglo ponovno povećanje koncentracije estrogena kod premenopauzalnih žena.

Očuvanje funkcije jajnika: preporučena dnevna doza je 3,75 mg primenjena kao jednokratna ntramuskularna injekcija. Pacijentkinje moraju primiti ovu dozu 2 nedelje pre početka hemioterapije, kako bi se postiglo smanjenje koncentracija polnih hormona. Nakon toga se leuprorelin-acetat primenjuje jednom mesečno, tokom celokupnog trajanja hemioterapije.

Pedijatrijska populacija

Lečenje dece leuprorelin-acetatom mora biti pod nadzorom pedijatrijskog endokrinologa. Doziranje se mora prilagoditi individualno.

Preporučena dnevna doza zavisi od telesne mase.

Deca telesne mase ≥ 20 kg:

Uobičajena preporučena doza leka Lutrate depo je 3,75 mg, u obliku depo injekcije primenjene jednom mesečno kao jednokratna intramuskularna injekcija (doza odgovara volumenu rekonstituisanog leka od 2 mL (tj. celoj dozi leka (videti odeljak Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka (i druga uputstva za rukovanje lekom) u Sažetku karakteristika leka)).

Deca telesne mase < 20 kg:

U ovakvim retkim slučajevima moraju se u skladu sa kliničkom aktivnošću centralnog prevremenog puberteta primeniti sledeće doze: 1,88 mg leuprorelin-acetata u obliku depo injekcije (doza odgovara volumenu rekonstituisanog leka od 1 mL (videti odeljak Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka (i druga uputstva za rukovanje lekom) u Sažetku karakteristika leka). Sav neupotrebljeni lek, upotrebljavani materijal i pribor treba obezbediti na odgovarajući način u skladu sa važećim propisima koji se odnose na opasan medicinski otpad. Kod deteta se mora pratiti porast telesne mase.

U zavisnosti od aktivnosti centralnog prevremenog puberteta, u slučaju neodgovarajuće supresije možda će biti neophodno povećanje doze (na osnovu kliničkih dokaza, na primer tačkasto krvarenje ili neodgovarajuća supresija gonadotropina kod LHRH testa). Najmanja efikasna mesečna doza se u tom slučaju određuje uz pomoć LHRH testa.

Česta je pojava sterilnog apscesa na mestu primene leka kada se leuprorelin-acetat primenjuje intramuskularno u većim dozama od preporučenih. Stoga, u ovakvim slučajevima apsorpcija leuprorelin- acetata iz depoa može biti smanjena (videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka u Sažetku karakteristika leka).

Kod dece se preporučuje primena najmanjeg mogućeg volumena kako bi se neprijatnost pri intramuskularnoj primeni smanjila.

Trajanje lečenja zavisi od kliničkih vrednosti na početku ili tokom terapije (predviđanje krajnje visine, brzina rasta, zrelost kostiju i/ili ubrzano sazrevanje kostiju) o kojima odlučuje pedijatar zajedno sa zakonskim zastupnikom deteta i, ukoliko je prihvatljivo, lečenim detetom. Tokom lečenja se mora pratiti sazrevanje kostiju u periodima od 6 do 12 meseci.

Kod devojčica sa zrelošću kostiju većom od 12 godina i dečaka sa zrelošću kostiju većom od 13 godina treba razmotriti prekid lečenja uzimajući u obzir kliničke vrednosti.

Kod devojčica se mora pre početka lečenja isključiti trudnoća. Pojava trudnoće tokom lečenja se po pravilu ne može isključiti. U takvim slučajevima mora se zatražiti savet lekara.

Napomena:

Interval doziranja morao bi biti 30 ± 2 dana kako bi se sprečilo ponovno pojavljivanje simptoma prevremenog puberteta.

Posebne populacije

Insuficijencija bubrega/jetre

Nije utvrđena farmakokinetika leka Lutrate depo kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre ili bubrega.

Starije osobe

Kao i kod odraslih.

Način primene

Lek Lutrate depo, 3,75 mg smeju pripremati, rekonstituisati i primenjivati samo zdravstveni radnici koji su upoznati sa ovim postupcima.

Lek Lutrate depo se mora primenjivati isključivo intramuskularnim putem. Nemojte ga primenjivati drugim putevima primene. Ako se greškom primeni supkutano, stanje pacijenta treba pažljivo pratiti zato što za lek Lutrate depo nema dostupnih podataka o drugim putevima primene, osim intramuskularnog.

Za uputstvo o rekonstituciji leka pre primene, videti odeljak Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka (i druga uputstva za rukovanje lekom) u Sažetku karakteristika leka.

Lista pomoćnih supstanci

Pomoćne supstance praška (bočica):

Polisorbat 80 Manitol (E421)

Karmeloza-natrijum (E466)

Trietil-citrat

(Poli-(D,L-laktid-ko-glikolid)) PLGA

Pomoćne supstance rastvarača (napunjeni injekcioni špric):

Manitol (E421)

Natrijum-hidroksid (za prilagođavanje pH) Hlorovodonična kiselina (za prilagođavanje pH) Voda za injekcije

Inkompatibilnost

U odsustvu ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lek se ne sme mešati sa drugim lekovima.

Ne smeju se koristiti drugi rastvarači osim sterilnog rastvarača isporučenog za lek Lutrate depo, 3,75 mg za rekonstituciju praška leka Lutrate depo, 3,75 mg.

Rok upotrebe

Rok upotrebe neotvorenog leka: 3 godine.

Rok upotrebe nakon rekonstitucije: upotrebiti odmah.

Posebne mere opreza pri čuvanju

Čuvati na temperaturi do 25 °C. Ne zamrzavati.

Za uslove čuvanja nakon rekonstitucije leka, videti odeljak Rok upotrebe.

Priroda i sadržaj pakovanja

Unutrašnje pakovanje leka je bočica od providnog stakla hidrolitičke otpornosti tip I koja sadrži 3,75 mg leuprorelin-acetata u obliku liofilizovanog praška, zatvorena čepom od halogen-butil gume i aluminijumskim zatvaračem sa plavom plastičnom „flip-off” kapicom.

Spoljašnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi Uputstvo za lek i komplet koji sadrži:

• jednu (1) staklenu bočicu sa praškom koji sadrži 3,75 mg leuprorelin-acetata,
• jedan (1) napunjeni injekcioni špric od silikonizovanog providnog stakla tip I, sa klipom od polistirena i zatvaračem od elastomerne gume, koji sadrži 2 mL rastvarača,
• jedan (1) sistem adaptera od polikarbonata/HDPE,

4. jednu (1) sterilnu 20G iglu.

Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka (i druga uputstva za rukovanje lekom)

Način primene

Bočica mikrosferskog praška leka Lutrate depo, 3,75 mg mora da se rekonstituiše neposredno pre primene intramuskularnom injekcijom. Obavezno primenjujte aseptične tehnike.

Rekonstituisani rastvor je suspenzija mlečnog izgleda, bele boje.

Koristite rastvarač koji je priložen u pakovanju leka. Ne smeju se koristiti drugi rastvarači za rekonstituciju leka Lutrate depo, 3,75 mg.

Ovaj lek se primenjuje u obliku pojedinačne injekcije. Sva preostala suspenzija se mora odbaciti. Pre primene lek treba da dostigne sobnu temperaturu.

Rekonstituišite lek Lutrate depo, 3,75 mg prateći sledeća uputstva. Pažljivo pročitajte uputstva pre primene leka:

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.