Oxaliplatin Ebewe® 5mg/mL koncentrat za rastvor za infuziju

Oksaliplatin se u kombinaciji sa 5-fluorouracilom (5-FU) i folinskom kiselinom (FA) primenjuje kao: - adjuvantna terapija stadijuma III (Duke’sC) karcinoma kolona posle kompletne resekcije primarnog tumora;

- terapija metastatskog kolorektalnogkarcinoma.

Pripremanje injekcionih rastvora citotoksičnih lekova mora da obavlja obučeno, specijalizovano

osoblje sa poznavanjem primenjenih lekova, a u uslovima koji garantuju integritet leka, zaštitu okoline i, posebno, zaštitu osoblja koje rukuje lekovima, a u skladu sa protokolom zdravstvene ustanove. Za pripremanje lekova neophodan je poseban prostor, koji se koristi isključivo za te svrhe. U tom prostoru zabranjeno je pušenje i unošenje hrane i pića (videti odeljak 6.6 za detaljnije informacije).

Doziranje

LEK JE NAMENJEN SAMO ZA ODRASLE.

Preporučena doza oksaliplatina kada se primenjuje kao adjuvantna terapija je 85 mg/m² intravenski, koja se ponavlja na svake 2 nedelje, tokom 12 ciklusa (6 meseci).

Preporučena doza oksaliplatina u terapiji metastatskog kolorektalnog karcinoma je 85 mg/m² intravenski, koja se ponavlja na svake dve nedelje sve dok ne dođe do progresijebolesti ili sve do pojave neprihvatljive toksičnost.

Primenjenu dozu treba prilagoditi podnošljivosti(videti odeljak 4.4).

1od 21

Oksaliplatin treba uvek primeniti pre fluoropirimidina –tj. 5-fluorouracila(5-FU).

Oksaliplatin se primenjuje intravenskom infuzijom, u trajanju od 2 do 6 sati,u 250 do 500 mL 5%-nog rastvora glukoze(50 mg/mL) kako bi koncentracija leka bila od 0,2 mg/mL do 0,70 mg/mL; 0,70 mg/mL je najveća zabeležena koncentracija oksaliplatina u kliničkoj praksi pri pojedinačnoj dozi oksaliplatina od 85 mg/m².

Oksaliplatin je uglavnom primenjivan u kombinaciji sa kontinuiranom infuzijom 5-fluorouracila. Za dvonedeljne režime terapije, 5-fluorouracil je primenjivan kombinovano, kao bolus i kao kontinuirana intravenska infuzija.

Posebne grupe pacijenata

Oštećenje funkcije bubrega

Oksaliplatin se ne sme primenjivati kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (videti odeljke 4.3 i 5.2).

Kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem funkcijebubrega, preporučena doza oksaliplatinaje 85 mg/m² (videti odeljke 4.4. i 5.2).

Oštećenje funkcije jetre

U fazi I kliničke studije u kojoj su učestvovalipacijenti sa različitim stepenom oštećenja funkcije jetre, ispostavilo se da su učestalost javljanja i težina hepatobilijarnih poremećaja povezani sa progresijom bolesti i poremećajem vrednosti testova funkcije jetre na početku ispitivanja.Tokom kliničkih ispitivanja nije bilo potrebno posebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa oštećenjemfunkcije jetre.

Stariji pacijenti

Nije uočeno povećanje ozbiljnjije toksičnosti oksaliplatina, kada je primenjivan kao monoterapija ili u kombinaciji sa 5-fluorouracilom, kod pacijenta starijih od 65 godina. Prema tome, nije potrebno prilagođavanje doze kod starijihpacijenta.

Pedijatrijska populacija

Nema relevantnih indikacija za upotrebu oksaliplatina kod dece. Efikasnost oksaliplatina kod solidnih tumora dece kada se primenjuje kao monoterapija, nije utvrđena (videti odeljak 5.1).

Način primene

Oksaliplatin se primenjuje intravenskom infuzijom.

Primena oksaliplatina ne zahteva hiperhidrataciju.

Oksaliplatin rastvoren sa 250 do 500 mL 5% rastvora glukoze, kako bi se dobila koncentracije leka koja nije manja od 0,2 mg/mL, mora se primeniti putem centralnog venskog katetera ili u perifernu venu, tokom2 do 6 sati.

Oksaliplatin se uvek primenjuje pre 5-fluorouracila.

U slučaju da dodje do ekstravazacije, odmah prekinuti primenu leka.

Uputstvo za primenu

Pre primene oksaliplatin se mora razblažiti. Za razblaživanjeleka koristiti samo 5% rastvor glukoze (videti odeljak 6.6).

2od 21

Oksaliplatin je kontraindikovan kodpacijenata koji:

- su preosetljivi na oksaliplatin ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1, - doje,

- imaju mijelosupresiju pre započinjanja prvog ciklusa, potvrđeno brojem neutrofila < 2x109 /L i/ili brojem trombocita < 100x109/L,

- imajuperifernusenzornuneuropatijusa funkcionalnimoštećenjempreprveprimeneleka,

- imajuteškooštećenjefunkcijebubrega (klirenskreatinina manji od 30mL/min)(videtiodeljak5.2).

Oksaliplatin treba primenjivati samo u specijalizovanim odeljenjima onkologije i pod nadzorom onkologa sa iskustvom.

Oštećenje funkcijebubrega

Kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije bubrega neophodno je pažljivo praćenje pojave neželjenih reakcija i prilagoditi dozu zavisno od toksičnosti(videti odeljak 5.2).

Reakcije preosetljivosti

Pacijente koji u anamnezi imaju alergijske reakcije na druge lekove koji sadrže platinu, potrebno je pažljivo pratiti. U slučaju anafilaktičke reakcije, infuziju treba odmah prekinuti i započeti odgovarajuću simptomatsku terapiju. Kod ovih pacijenata je kontraindikovana ponovna primena oksaliplatina. Prijavljene su ukrštene reakcije, ponekad i sa smrtnim ishodom, na sva jedinjenja platine.

U slučaju da dođe do ekstravazacije oksaliplatina, odmah prekinuti sa primenom infuzijei započeti uobičajenu lokalnu simptomatsku terapiju.

Neurološki simptomi

Potrebno je pažljivo pratiti pojavu neurološke toksičnosti oksaliplatina, posebno ako se istovremeno primenjuje sa drugim lekovima sa specifičnom neurološkom toksičnošću. Potrebno je izvršiti neurološki pregled pre svake primene leka i periodično nakon toga.

Kod pacijenata kod kojih se razvije akutna laringofaringealna dizestezija (videti odeljak 4.8), tokom 2-satne infuzije ili nekoliko sati posle primene infuzije, sledeću dozu oksaliplatina treba primeniti kao 6-satnu infuziju.

Periferna neuropatija

U slučaju pojave neurološki simptomi (parestezija, dizestezija), preporučuje se sledeće prilagođavanje doze zasnovano na trajanju i težiniovih simptoma:

- Ako simptomi traju duže od 7 dana i prave probleme pacijentu, dozu oksaliplatina u sledećem ciklusu treba smanjiti sa 85 mg/m²na 65mg/m²(terapija metastaza)ili75mg/m²(adjuvantna terapija).

- Akodosledećegciklusa parestezija perzistira bezfunkcionalnihoštećenja, dozuoksaliplatina usledećem ciklusutreba smanjitisa 85mg/m² na 65mg/m²(terapija metastaza)ili75mg/m²(adjuvantna terapija).

- Akodosledećegciklusa parestezija perzistira sa funkcionalnimoštećenjem, treba prekinutiprimenu oksaliplatina.

- Akoseovisimptomipoboljšajuposleprekida terapijeoksaliplatinom, možeserazmotritiponovnouvođenje terapije.

Pacijente treba obavestitio mogućnosti da simptomi periferne senzorne neuropatije perzistiraju i nakon završetka terapije. Umerene lokalizovane parestezije ili parestezije koja mogu uticati na funkcionalne aktivnosti mogu perzistirati i nakon 3 godine od prestanka primene adjuvantne terapijeoksaliplatinom.

3od 21

Sindrom reverzibilne posteriorne leukoencefalopatije (engl. Reversible Posterior Leukoencephalopathy Syndrome, RPLS)

Kod pacijenata koji su primalioksaliplatin u kombinovanoj hemioterapiji prijavljeni su slučajevi sindroma reverzibilne posteriorne leukoencefalopatije (RPLS, takođe poznat kao PRES-sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije, engl. Posterior Reversible Encephalopathy Syndrome). RPLS je retko, reverzibilno, neurološko stanje koje brzo napreduje i koje može uključivati konvulzije, hipertenziju, glavobolju, konfuziju, slepilo i druge vizuelne i neurološke poremećaje (videti odeljak 4.8). Dijagnoza RPLS se bazira na potvrdi dobijenoj na osnovu snimaka mozga, po mogućnostiMRI (engl. Magnetic Resonance Imaging, MRI).

Mučnina, povraćanje, dijareja, dehidratacija i hematološke promene

Gastrointestinalna toksičnost, koja se manifestuje kao mučnina i povraćanje, opravdava profilaktičku i/ili terapijsku primenu antiemetičke terapije (videti odeljak 4.8).

Dehidratacija, paralitički ileus, intestinalna opstrukcija, hipokalemija, metabolička acidoza i oštećenje funkcije bubrega mogu biti uzrokovani teškom dijarejom/povraćanjem, posebno kada se oksaliplatin kombinuje sa 5-FU.

Prijavljeni su slučajevi intestinalne ishemije uključujući i one sa smrtnim ishodom tokom terapije oksaliplatinom. U slučaju intestinalne ishemije, potrebno je prekinuti terapiju oksaliplatinom i započeti odgovarajuće mere lečenja (videti odeljak 4.8).

Ako se javi hematološka toksičnost (broj neutrofila < 1,5x109 /L ili broj trombocita < 50x109 /L), primenu sledećeg ciklusa terapije treba odložiti dok se hematološki parametri ne vrate na prihvatljive vrednosti. Pre započinjanja terapije, kao i pre svakog sledećeg ciklusa, potrebno je uraditi kompletnu krvnu sliku, uključujući i leukocitarnu formulu.

Mijelosupresivna dejstva oksaliplatina mogu biti aditivna na mijelosupresivne efekte istovremeno primenjene hemioterapije. Pacijenti sa teškom i perzistentnom mijelosupresijom imaju povećan rizik za nastanak infektivnih komplikacija. Kod pacijenata lečenih oxaliplatinom prijavljeni su sepsa, neutropenijska sepsa i septički šok uključujući i one sa smrtnim ishodom (videti odeljak 4.8). Ako se bilo koji od ovih događaja pojavi, potrebno je prekinuti sa primenom oksaliplatina.

Pacijente je potrebno odgovarajuće obavestiti o rizicima za pojavu dijareje/povraćanja, mukozitisa/stomatitisa i neutropenije posle primene oksaliplatina i 5-FU, da bi se odmah javili ordinirajućem lekaru radi eventualne primene odgovarajuće terapije.

Ukoliko dođe do pojave mukozitisa/stomatitisa sa ili bez neutropenijom, sledećiciklus terapijetreba odložiti dok se mukozitis/stomatitis ne vrate na stepen1 ili manje i/ili dok se broj neutrofila ne vratina ≥1,5x109 /L.

Kada se oksaliplatin kombinuje sa 5-FU (sa folinskom kiselinom ili bez nje), potrebno je sprovesti uobičajeno prilagođavanje doze 5-FU s obzirom na njegovu toksičnost.

Kod dijareje stepena 4, neutropenija stepena 3-4 (neutrofili <1x109 /L), febrilna neutropenija (febrilnost nepoznate etiologije bez klinički ili mikrobiološki dokumentovane infekcije sa ukupnimbrojem neutrofila

< 1,0 x 109/L, uz jedno merenje telesne temperature >38,3°C ili kontinuiranu telesnu temperaturu>38°C koja traje duže od jednog sata) ili trombocitopenija stepena 3-4 (trombociti <50x109 /L), doza oksaliplatina se mora smanjiti sa 85 mg/m² na 65 mg/m² (terapija metastaza) ili 75 mg/m² (adjuvantna terapija), uz odgovarajuće prilagođavanje doze 5-FU.

Funkcija pluća

U slučaju pojave neobjašnjivihrespiratornih simptoma kao što su neproduktivni kašalj, dispnea, krepitacije ili radiološki infiltrati plućnog parenhima, treba prekinuti do sledeće provere funkcije pluća kojomse isključuje intersticijalna bolest pluća (videti odeljak 4.8).

Poremećaji krvi

Hemolitičko-uremijski sindrom (HUS) je po život opasna neželjena reakcija (nepoznate učestalosti). Primena oksaliplatina mora se prekinuti kod prvih znakova koji na bilo koji način mogu upućivati na mikroangiopatsku hemolitičku anemiju, kao što su naglosmanjenje koncentracije hemoglobina uz istovremenu trombocitopeniju, povećanje koncentracijebilirubina u serumu, povećanje kreatinina u serumu, povećanje vrednosti azota iz uree u

4od 21

krviili povećanje vrednosti LDH. Insuficijencija bubrega možda neće biti reverzibilna prekidomterapije, i može biti potrebna dijaliza.

Diseminovana intravaskularna koagulacija (engl. Disseminated intravascular coagulation, DIC), uključujuči smrtne ishode, prijavljivana je tokom primene oksaliplatina. Ako postoji DIC, terapiju oksaliplatinom treba prekinuti i primeniti odgovarajuću terapiju (videti odeljak 4.8). Potreban je oprez kod pacijenata sa stanjima koja se povezuju sa DICkao što su infekcije, sepsa i slično.

Produženje QT intervala

Produženje QR intervala može povećati rizik od pojave ventrikularnih aritmija, uključujući i torsade de pointes, što može imati i smrtni ishod (videti odeljak 4.8). QT interval treba pažljivo redovno pratiti pre i nakon primene oksaliplatina. Potreban je oprez kod pacijenata sa anamnezom ili predispozicijom za produženja QT intervala, kod pacijenata koji uzimaju lekove za koje se zna da produžavaju QT interval i kod onih pacijenata sa elektrolitnim disbalansom kao što su hipokalemija, hipokalcemija ili hipomagnezemija. U slučaju produženja QT intervala, potrebno je prekinuti terapiju oksaliplatinom (videti odeljke 4.5 i 4.8).

Rabdomioliza

Rabdomioliza je prijavljena kod pacijenata lečenih oksaliplatinom, uključujući smrtne ishode.

U slučaju bolova u mišićima i oticanja, udruženih sa slabošću, groznicom ili tamno prebojenom mokraćom, potrebno je prekinuti terapiju oksaliplatinom. Ako se potvrdi dijagnoza rabdomiolize, potrebno je sprovesti odgovarajuće mere. Potreban je oprez ukoliko se istovremeno sa oksaliplatinom primenjuju lekovi koji mogu dovesti do rabdomiolize (videti odeljke 4.5 i 4.8).

Gastrointestinalni ulkusi/gastrointestinalna hemoragija i perforacija

Terapija oksaliplatinom može dovesti do gastrointestinalnih ulkusa i mogućih komplikacija, kao što su gastrointestinalna hemoragija i perforacija, koje mogu imati smrtni ishod. U slučaju gastrointestinalnog ulkusa, terapiju oksaliplatinom treba prekinuti i preduzeti odgovarajuće mere (videti odeljak 4.8).

Funkcija jetre

U slučaju izmenjenih vrednosti testova funkcije jetre ili portne hipertenzije, koja očigledno nije posledica metastaza na jetri, treba uzeti u obzir veoma retku pojavu vaskularnih oboljenja jetre izazvanihprimenom lekom.

Trudnoća

Za primenu kod trudnica, videti odeljak 4.6.

Plodnost

U pretkliničkim studijama uočeni su genotoksični efekti pri primeni oksaliplatina. Zbog toga se muškarcima koji su na terapiji oksaliplatinom savetuje da ne ostvaruju potomstvo tokom terapijeoksaliplatinom i do 6 meseci po završetku terapije, kao i da potraže savete o načinu čuvanja sperme pre započinjanja terapije, zato što oksaliplatin može imati antifertilno dejstvo, koje može biti ireverzibilno.

Žene ne treba da ostanu trudnetokom terapije oksaliplatinom i treba da koriste efektivne metode kontracepcije (videti odeljak 4.6).

Peritonealna hemoragija se može javiti kada se oksaliplatin primenjuje intraperitonealnim putem (način primene izvan odobrene indikacije, engl. off-label).

Kod pacijenata koji prime pojedinačnu dozu od 85 mg/m2 oksaliplatina, neposredno pre primene 5-FU, nisu uočene promene u stepenu izloženosti 5-fluorouracila.

U uslovima in vitro, za sledeće lekove je pokazano da ne menjaju značajno vezivanje oksaliplatina za proteine plazme: eritromicin, salicilati, granisetron, paklitaksel i natrijum-valoproat.

Neophodan je oprez kada se terapija oksaliplatinom istovremeno primenjuje sa drugim lekovima za koje se zna da produžavaju QT interval. U slučaju kombinovane primene sa ovim lekovima, potrebno je pažljivo pratiti QT interval(videti odeljak 4.4). Savetuje se oprez kada se terapija oksaliplatinom primenjuje istovremeno sa lekovima za koje se zna da mogu dovesti do rabdomiolize (videti odeljak 4.4).

5od 21

Za sada nema dostupnih podataka o bezbednosti primene oksaliplatina kod trudnica. U studijama na životinjama, uočena je reproduktivna toksičnost. Zbog toga se primena oksaliplatina ne preporučuje tokom trudnoće i kod žena koje su u reproduktivnom periodu, a koje ne koriste neke od metoda kontracepcije.

Primenu oksaliplatina kod trudnica treba razmotriti samo u slučaju da je pacijentkinja detaljno informisana o rizicima za fetus i uz njen pristanak.

Tokom primene oksaliplatina kao i u periodu od 4 meseca nakon prekida terapije kod žena, potrebno je sprovesti odgovarajuće mere kontracepcije.

Dojenje

Nije ispitivano izlučivanje oksaliplatina u mleko. Dojenje je kontraindikovano tokom terapije oksaliplatinom.

Plodnost

Oksaliplatin može imati negativan uticaj na plodnost (videti odeljak 4.4).

Zbog potencijalnih genotoksičnih dejstava oksaliplatina, potrebno je sprovesti odgovarajuće kontraceptivne mere tokom i 4 meseca nakon prekida terapije za žene, odnosno 6 meseci za muškarce.

Nema dostupnih podataka o uticaju oksaliplatina na sposobnost upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama. Međutim, terapija oksaliplatinom povećava rizik od pojave vrtoglavice, mučnine i povraćanja i drugih neuroloških simptoma koji utiču na hod i ravnotežu i mogu imati mali ili umeren uticaj na sposobnost upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama.

Poremećaj vida, posebno prolazni gubitak vida, (reverzibilno nakon prekida terapije), mogu uticati na sposobnost pacijenta da vozi ili rukuje mašinama. Zbog toga, pacijente treba upozoriti na potencijalne uticaje ovih događaja na sposobnost upravljanja vozilom ili rukovanja mašinama.

Najčešća neželjena dejstva oksaliplatina u kombinaciji sa 5-FU/FA bila su gastrointestinalna (dijareja, mučnina, povraćanje i mukozitis), hematološka (neutropenija, trombocitopenija) i neurološka (akutna i dozno kumulativna periferna senzorna neutropatija). Uopšte, neželjena dejstva bila su češća i teža pri primeni kombinacije oksaliplatin i 5-FU/FA nego kada je primenjivana samo monoterapija 5-FU/FA.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Podaci o učestalosti neželjenih dejstava, navedena u nastavku u tabeli, dobijeni su iz kliničkih studija primene leka u terapiji metastaza i kao adjuvantna terapija (kod 416 odnosno 1108 pacijenata lečenih oksaliplatinom + 5-FU/FA) i iz postmarketinškogiskustva.

Procena neželjenih dejstava je zasnovana na sledećim podacima o učestalosti: Veoma često(>1/10)

Često(>1/100 do <1/10) Povremeno(>1/1000 do < 1/100) Retko(>1/10000 do <1/1000) Veoma retko(<1/10000)

Nepoznato(ne može se proceniti na osnovu dostupnihpodataka). Dodatni detalji su navedeni nakon tabele.

6od 21

7od 21

8od 21

* Za detaljniji pregled, videti u nastavku. **Videti odeljak 4.4

1Često neutropenijska sepsa, uključujući smrtniishod.

2Veoma česte alergije/alergijske reakcije, javljaju se uglavnom tokom infuzije, koje su ponekad sa smrtnim ishodom.

Česte alergijske reakcije uključuju osip kože (posebno urtikariju), konjuktivitis, rinitis. Često anafilaksa ili anafilaktoidne reakcije, uključujući bronhospazam, angioedem, hipotenzija, osećaj bola u grudima i anafilaktički šok. Odložena reakcija preosetljivosti je prijavljivana nekoliko sati, pa i dana posle primene infuzije oksaliplatina.

3Veoma često groznica, ukočenost (tremor) ili zbog infekcije (sa ili bez febrilne neutropenije) ili moguće zbog imunoloških mehanizama.

4Prijavljene su reakcije na mestu primeneuključuju lokalni bol, crvenilo, oticanje i trombozu. Ekstravazacija može dovesti do lokalnog bola i inflamacije koji mogu biti teški i dovesti do komplikacija, uključujući nekrozu, posebno kada se oksaliplatin primenjuje putem periferne vene (videti odeljak 4.4).

Opis odabranih neželjenih reakcija Poremećaji krvi i limfnog sistema

Incidenca po pacijentu (%) i po stepenu

9od 21

Retko

Diseminovana intravaskularna koagulacija (DIC), uključujući i smrtne ishode (videti odeljak 4.4).

Postmarketinško iskustvo sa nepoznatom učestalošću: Hemolitičko uremijski sindrom

Autoimunska pancitopenija Pancitopenija

Sekundarna leukemija

Infekcije i infestacije

Incidenca po pacijentu (%)

Postmarketinško iskustvo sa nepoznatom učestalošću

Septički šok, uključujući smrtne ishode.

Poremećaji imunskog sistema

Incidenca alergijsih rekacija po pacijentu (%), po stepenu

Poremećaji nervnog sistema

Dozno-limitirajuća toksičnost oksaliplatina je neurološka toksičnost. Ona uključuje perifernu neuropatiju senzornih nerava koja se manifestuje dizestezijom i/ili parestezijom ekstremiteta sa ili bez grčeva, koja je obično izazvana hladnoćom. Ovi simptomi se javljaju kod otprilike95% lečenih pacijenata. Dužina trajanja simptoma, koji se obično povlače u periodu između dva terapijska ciklusa, povećava se sa povećanjem broja primenjenih ciklusa.

Početak bola i/ili funkcionalnog poremećaja su indikacija, u zavisnosti od dužine trajanja simptoma, za prilagođavanje doze ili čak prekid terapije (videti odeljak 4.4).

Ovaj funkcionalni poremećaj se manifestuje teškoćama pri izvođenju finih pokreta, što je verovatno posledica 10od 21

senzornih poremećaja. Rizik pojave perzistentnih simptoma iznosi približno 10% pri kumulativnim dozama od 850 mg/m2 (10 ciklusa) i 20% pri kumulativnim dozama od 1020 mg/m2 (12ciklusa).

U većini slučajeva, neurološki znaci i simptomi se popravljaju ili potpuno povlače nakon prekida terapije. Kod primene adjuvantne terapije u terapiji karcinoma kolona, 6 meseci posle prekida terapije, 87% pacijenata nije imalo ilije imalo blage simptome. Posle više od 3 godine praćenja, otprilike3% pacijenata imalo je perzistentnu lokalizovanu paresteziju umerenog inteziteta (2,3%) ili parestezije koje mogu uticati na funkcionalne aktivnosti (0,5%).

Prijavljene su akutne neurosenzorne manifestacije (videti odeljak 5.3). Oni nastaju unutar nekoliko sati nakon primene rastvora oksaliplatina i često su posledica izlaganja hladnoći. Obično se javljaju u vidu prolazne parestezije, dizestezije i hipestezije. Akutni sindrom faringolaringealne dizestezije je javlja kod 1do 2% i karakteriše ga subjektivni osećaj disfagije ili dispnee/osećaj gušenja, bez objektivnog nalaza respiratornog distresa (nema cijanoze niti hipoksije) ili laringospazma ili bronhospazma (bez stridora ilizviždanja prilikom disanja). Iako su u ovakvim slučajevima primenjivani antihistaminici i bronhodilatatori, simptomi su obično brzo nestajali čak i bez terapije. Produženjem trajanja infuzije smanjuje se incidenca javljanja ovog sindroma (videti odeljak 4.4). Povremeno su zabeleženi drugi simptomi kao što su trizmus/mišićni spazam/nevoljne mišićne kontrakcije/mišićnefascikulacije/mioklonus, poremećaj koordinacije/poremećaj hoda/ataksija/poremećaj ravnoteže, stezanje/pritisak/nelagodnost/bol u grlu ili grudima. Pored toga, poremećaj funkcije kranijalnog nerva možebiti udružen sa prethodno spomenutim događajima, ili se možejaviti kao izolovani događaj kao što jeptoza, diplopije, afonija/disfonija/promuklost, ponekad opisan kao paraliza glasnih žica, poremećaj senzacije jezika ili dizartrija, ponekad se opisuje kao afazija, neuralgija trigeminusa/facijalni bol/bol u oku, smanjenje oštrine vida, poremećaji vidnog polja.

Tokom terapije oksaliplatinom prijavljeni su i drugi neurološki simptomi kao što su: dizartrija, gubitak refleksa dubokih tetiva i Lhermitte-ov znak. Prijavljeni su izolovani slučajevi optičkog neuritisa.

Postmarketinško iskustvo nepoznate učestalosti Konvulzije

Ishemijski ili hemoragijski cerebrovaskularni poremećaj

Kardiološki poremećaji

Postmarketinško iskustvo nepoznate učestalosti

Produženje QT intervala, što može dovesti do ventrikularnih aritmija, uključujući i torsade de pointes, što može imati i smrtni ishod (videti odeljak 4.4).

Akutni koronarni sindrom uključujući infarkt miokarda i spazam koronarnih arterija i angina pektoris kod pacijenata koji se leče oksaliplatinom u kombinaciji sa 5-FU i bevacizumabom.

Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji Postmarketinško iskustvo nepoznate učestalosti Laringospazam

Pneumonija i bronhopneumonija, ukljužujući smrtne ishode

Gastrointetsinalni poremećaji

Incidenca po pacijentu (%), i po stepenu

11od 21

Profilaksa i/ili terapija snažnim antiemetičkim lekovima je indikovana.

Dehidratacija, paralitički ileus, intestinalna opstrukcija, hipokalemija, metabolička acidoza i oštećenje funkcije bubrega mogu biti uzrokovani teškom dijarejom/povraćanjem, posebno kada se oksaliplatin kombinuje sa 5-FU (videti odeljak 4.4).

Postmarketinško iskustvo sa nepoznatom učestalošću

Intestinalna ishemija, uključujući smrtne ishode (videti odeljak 4.4).

Gastrointestinalni ulkusi i perforacije, koji mogu biti sa smrtnim ishodom (videti odeljak 4.4). Ezofagitis.

Hepatobilijarni poremećaji Veoma retko

Sindrom opstrukcije sinusoida jetre, takođe poznat kao okluzivno vensko oboljenje jetreili patološke manifestacije povezane sa ovim oboljenjem, uključujući peliozu jetre, nodularnu regenerativnu hiperplaziju i perisinusoidalnu fibrozu. Kliničke manifestacije mogu biti portna hipertenzija i/ili povećanje vrednosti enzima transaminaza.

Poremećaj mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva Postmarketinško iskustvo nepoznate učestalosti Rabdomioliza, uključujući smrtne ishode (videti odeljak 4.4).

Poremećaji bubrega i urinarnog sistema Veoma retko

Akutna tubularna nekroza, akutni intersticijalni nefritis i akutna insuficijencija bubrega.

Poremećaji kože i potkožnog tkiva Postmarketinško iskustvo nepoznate učestalosti Hipersenzitivni vaskulitis

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221Beograd

Republika Srbija

fax: +381 (0) 39 51 131 website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Nije poznat antidot za oksaliplatin. U slučaju predoziranja, može se očekivati egzacerebracija neželjenih dejstava leka.

Terapija

Treba započeti praćenje hematoloških parametarai primeniti simptomatsku terapiju.

12od 21

Farmakoterapijskagrupa: antineoplastici; ostali antineoplastici; jedinjenjaplatine

ATC šifra: L01XA03

Mehanizam dejstva

Oksaliplatin je antineoplastik koji pripada novoj grupi lekova na bazi platine, u kojoj se atom platine nalazi u kompleksu sa 1,2-diaminocikloheksanom („DACH”) i oksalatnom grupom.

Oksaliplatin ima jedan enantiomer, CIS-[oksalat (trans-1-1,2-DACH)platina].

Oksaliplatin ispoljava široki spektar citotoksičnosti u in vitro uslovima kao i antitumorske aktivnosti u različitim tumorskim modelima in vivo, uključujući modele humanih kolorektalnih karcinoma. Takođe, oksaliplatin pokazuje in vitro i in vivo aktivnost u različitim modelima rezistentnim na cisplatin.

Sinergistička citotoksična aktivnost uočena je u kombinaciji sa 5-FU, kako u in vitro i tako i u in vivo uslovima.

Studije o mehanizmu delovanja oksaliplatina, iako nisu u potpunosti objašnjene, pokazuju da hidro-derivati koji nastaju biotransformacijom oksaliplatina, interaguju sa DNK dovodeći do unakrsnog inter- i intra-povezivanja njenih lanaca, što dovodi do prekida sinteze DNK, odnosno citotoksičnog i antitumorskog dejstva.

Klinička efikasnost i bezbednost

Kod pacijenata sa matastatskim kolorektalnim karcinomom, u tri kliničke studije pokazana je efikasnost oksaliplatina (85 mg/m², na svake 2 nedelje) u kombinaciji sa 5-fluorouracilom/folinska kiselina 5-FU/FA:

- Kao prva linija terapije, u okviru komparativne studije faze III 2-grupe pacijenata (de Gramont A et al 2000) u kojoj su pacijenti (420) randomizovaniu grupu koja je primala samo 5-FU/FA (LV5FU2, N=210) ili grupu koja je primala oksaliplatin u kombinaciji sa 5-FU/FA (FOLFOX4,N=210)

- Kod prethodno lečenih pacijenata, uokviru komparativne studije faze III (Rothenberg, Ml et al2003) randomizovano je 821 pacijent koji su prethodno primali irinotekan (CPT-11) + 5-FU/FA, randomizovani su u grupu koja je primala samo 5-FU/FA (LV5FU2, N=275), samo oksaliplatin (N=275) ili kombinaciju oksaliplatina i 5-FU/FA (FOLFOX4,N=271)

- Konačno, u okviru nekontrolisane studije faze II (Andre, T et al 1999) koja je uključivala pacijente, koji nisu reagovali na terapijusamo5-FU/FA, pasulečenikombinacijomoksaliplatina i5-FU/FA(FOLFOX4, N=57).

U dve randomizovane kliničke studije, kao prva linija terapije(de Gramont A et al.) i kod već lečenih pacijenata (Rothenberg ML et al) pokazana je značajno veća stopa odgovora i produženje preživljavanja bez progresije (engl. progression free survival PFS)/vremenu progresije (time to progression TTP), u poređenju sa terapijom samo 5-FU/FA.

U studiji Rothenberg et alsprovedenoj kod rezistentnih prethodno lečenih pacijenata nije bilo značajne statističke razlike u srednjem ukupnom preživljavanju (median overall survival OS) kod pacijenata koji su primali kombinaciju oksaliplatina i 5-FU/FA u odnosu na one koji su primali samo 5-FU/FA.

13od 21

Stopa odgovora nakon FOLFOX4 u odnosu na LV5FU2

*NA: Nije primenljivo

Medijana preživljavanja bez progresije bolesti (PFS)/Medijana vremena do progresije bolesti (TTP) FOLFOX4 u odnosu na LV5FU2

*NA: Nije primenljivo

14od 21

Medijana ukupnog preživljavanja (OS) na FOLFOX4 u odnosu na LV5FU2

*NA: Nije primenljivo

Kod prethodno lečenih pacijenata (Rothenberg ML et al 2003), koji su pre terapije imali simptome, procenat onih koji su imali značajno poboljšanje ovih simptoma povezanih sa bolešću bili su veći kod onih koji su lečeni oksaliplatinom i 5- FU/FA, u odnosu na one koji su lečeni samo 5-FU/FA (27,7% prema 14,6% p=0,0033).

Kodpacijenata koji prethodno nisu lečeni(de Gramont A et al2000), nije bilo statistički značajne razlike između dve terapijske grupe u smislu bilo kog parametra kvaliteta života. Međutim, rezultati procene kvaliteta života bili su bolji u kontrolnoj grupi uzimajući u obzir procenu opšteg zdravstvenog stanja i bola, i lošiji u oksaliplatinskoj grupi uzimajući u obzir mučninu i povraćanje.

Kod adjuvantne primene oksaliplatina, u komparativnoj studiji MOSAIC faze III randomizovano je 2246 pacijenata (899 stadijum II/Dukes B2 i 1347 stadijum III/Dukes C) nakon kompletne resekcije primarnog tumora karcinoma kolona, u grupu koja je primala samo 5-FU/FA (LV5FU2 N=1123, B2/C= 448/675) ili u grupu koja je primala oksaliplatin i 5-FU/FA (FOLFOX4 N=1123, B2/C= 451/672).

MOSAIC-3 Preživljavanje tokom 3-godišnjeg perioda remisije (ITT analiza)* za celokupnu populaciju

*Medijana praćenja do44,2meseca (svipacijentisupraćeninajmanje3 godine)

Studija pokazuje značajnije ukupno poboljšanje u 3-godišnjem periodu remisije pri primeni kombinacije oksaliplatina i 5-FU/FA (FOLFOX4) u odnosu na primenu samo 5-FU/FA (LV5FU2).

15od 21

MOSAIC Preživljavanje tokom 3-godišnjeg perioda remisije (ITT analiza)* u odnosu na stadijum bolesti

*Medijana praćenja do 44,2 meseca (svi pacijenti su praćeni najmanje 3godine)

Ukupno preživljavanje (ITT analiza)

U vreme analize rezultata 3-godišnjeg preživljavanja, koji je bio primarni parametar praćenja ishoda MOSAIC studije, 85,1% pacijenata bili su i dalje živi u FOLFOX4 grupi prema 83,8% u LV5FU2 grupi. Ovo pokazuje ukupno smanjenje rizika mortaliteta od 10% u korist FOLFOX4, i nema statistički značaj (hazard ratio =0,90). Poredeći FOLFOX4 i LV5FU2 odnos je bio 92,2% prema 92,4% u subpopulaciji sa stadijumom II (Dukes B2) bolesti (hazard ratio =1,01) i 80,4% prema 78,1% u subpopulaciji stadijuma III (Dukes C) (hazard ratio =0,87).

Pedijatrijska populacija

Oksaliplatin kao pojedinačni lek je procenjivan u pedijatrijskoj populaciji u 2 studije faze I (69 pacijenata) i 2 studije faze II (166 pacijenata). Lečeno je ukupno 235 pedijatrijskih pacijenata (7 meseci-22 godine starosti) sa solidnim tumorima. Nije procenjena efikasnost oksaliplatina kao pojedinačnog agensa kod pedijatrijske populacije koja je lečena. Proračuni u obe studije faze II su prekinuti zbog nedostatka tumorskog odgovora.

Resorpcija i distribucija

Farmakokinetika pojedinačno svake aktivne supstance nije do sada utvrđena. Farmakokinetika ultrafiltrabilne platine, koja predstavlja mešavinu svih nevezanih (slobodnih), aktivnih i inaktivnih vrsta platine, posle 2-satneinfuzije oksaliplatina u dozi od 130 mg/m² na svake 3 nedelje, tokom 1 do 5 ciklusa i oksaliplatina u dozi od 85 mg/m² na svake 2 nedelje, tokom 1 do 3 ciklusa, bila je sledeća:

Sažetak farmakokinetičkihparametara određenih u ultrafiltratu platine posle multiplih doza oksaliplatina od 85 mg/m² na svake 2 nedelje ili 130 mg/m² na svake 3 nedelje

Srednje vrednosti PIK0-48 i Cmax određene su u ciklusu 3 (85 mg/m²) i ciklusu 5 (130 mg/m²).

16od 21

Srednje vrednosti PIK, Vss, CL određivane su u ciklusu 1.

Vrednosti Cmax, PIK, PIK0-48, Vss i CL određivane su nekompartmentalnom analizom.

t1/2alfa , t1/2beta i t1/2gama određivanesu kompartmentalnom analizom (kombinacija ciklusa 1-3).

Po završetku dvosatneinfuzije, 15% primenjene platine je prisutno u sistemskoj cirkulaciji, dok seostalih 85% brzo distribuira u tkiva ili eliminiše urinom. Ireverzibilno vezivanje za eritrocite ili plazma proteine, ima za posledicu poluvreme eliminacije jednako prirodnoj dužini života eritrocita ili albumina plazme. Nije uočena akumulacija u ultrafiltratu plazme posle primene 85 mg/m² oksaliplatina na svake dve nedelje ili 130 mg/m² oksaliplatina na svake tri nedelje, a stanje ravnoteže je postignuto u prvom ciklusu u tim sredinama (crvena krvna zrnca, plazma). Generalno, inter- i intrapersonalne varijabilnosti ovih parametara su male.

Biotransformacija

Smatra se da je biotransformacija in vitro bila rezultat neenzimske degradacije i nema dokaza o citohrom P450 posredovanom metabolizmu diaminocikloheksanskog (DACH) prstena. Kod pacijenata oksaliplatin podleže opsežnoj biotransformaciji, i u ultrafiltratu plazme se na kraju 2-satneinfuzije ne može detektovati neizmenjeni lek. U sistemskoj cirkulaciji identifikovano je nekoliko citotoksičnih metabolita nastalih biotransformacijom, uključujući monohloro-, dihloro- i diakvo-DACH vrsta platine zajedno sa brojnim inaktivnim konjugatima zabeleženim u kasnijim vremenskim periodima.

Eliminacija

Platina se predominantno izlučuje urinom, u potpunosti se izluči za 48 sati nakonprimene. Petog dana, približno54% ukupne doze nalazi se u urinu i manje od 3% u fecesu.

Značajno smanjenje klirensa sa 17,6 2,18 L/h na 9,95 1,91 L/h kod oštećenja funkcije bubrega je bilo primećeno zajedno sa statistički značajnim smanjenjem zapremine distribucije sa 330 40,9 do 241 36,1 L.

Posebne populacije

Oštećenje funkcije bubrega

Uticaj oštećenja funkcijebubrega na raspoloživost oksaliplatina ispitivana je kod pacijenata sa različitim stepenom funkcije bubrega. Oksaliplatin je primenjivan u dozi od 85 mg/m² u kontrolnoj grupi sa očuvanom funkcijom bubrega (CLcr>80 mL/min, n=12) i kod pacijenata sa blagim (CLcr = 50 do 80 mL/min, n=13) i umerenim (CLcr = 30 do 49 mL/min, n=11) i u dozi od 65 mg/m2 kod pacijenata sa teškimoštećenjem funkcije bubrega (CLcr 30 mL/min, n=5). Srednja izloženost bila je 9,4, 6 i 3 ciklusa, odnosno dobijeni farmakokinetički podaci u ciklusu 1 bili su 11, 13, 10 i 4 pacijenta.

Za ultrafiltrabilnu platinu zabeležen je porast vrednosti PIK-a i odnosa PIK/doza i smanjenje ukupnog CL i Vss vrednosti sa povećavanjem oštećenja funkcije bubrega posebno kod (male) grupe pacijenata sa teškim oštećenjem funkcijebubrega: tačke procene (90% CI) od određenih srednjih vrednosti pokazatelja renalnog statusa u odnosu na očuvanu funkciju bubrega za PIK/doza su bile 1,36 (1,08; 1,71), 2,34 (1,82; 3,01) i 4,81 (3,49; 6,64) za pacijente sa blagom, umerenom i teškom insuficijencijombubrega.

Eliminacija oksaliplatina u velikoj meri odgovara klirensu kreatinina. Ukupan CL ultrafiltrabilne platine bio je 0,74 (0,59; 0,92), 0,43 (0,33; 0,55) i 0,21 (0,15; 0,29) i za Vss 0,52 (0,41; 0,65), 0,73 (0,59; 0,91) i 0,27 (0,20;

0,36) za pacijente sa blagom i umerenom odnosno teškom insuficijencijombubrega.

Prema tome, ukupan klirens ultrafiltrabilne platine bio je smanjen za 26% kod blage, 57% kod umerene i 79% kod teške insuficjencijebubrega, u poređenju sa pacijentima sa očuvanomfunkcijombubrega. Renalni klirens ultrafiltrabilne platine bio je smanjen kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega za 30% kod blage, 65% kod umerene, i 84% kod teške insuficijencijebubrega u poređenju sa pacijentima sa očuvanomfunkcijombubrega.

Sa porastom stepena oštećenja funkcijebubrega zabeleženo je i povećanje beta poluvremena eliminacije ultrafiltrabilne platine, uglavnom u grupi pacijenata sa teškom insuficijencijom bubrega. Uprkos malom broju pacijenata sa teškim poremećajem funkcije bubrega, ovi podaci su od značaja za takve pacijente i

17od 21

treba ih uzeti u obzir pri propisivanju oksaliplatina pacijentima sa oštećenom funkcijom bubrega (videti odeljke 4.2, 4.3 i 4.4).

Ispitivanjem na različitim životinjama (miševi, pacovi, psi i/ili majmuni) ustanovljeno je, posle pojedinačnih i višestrukih doza, da je najčešće dolazilo do oštećenja sledećih organa: koštana srž, gastrointestinalni sistem, bubrezi, testisi, nervni sistem i srce. Toksičnost za ciljne organe uočena kod životinja se podudara sa onom koju ispoljavaju drugi lekovi koji sadrže platinu i dovode do DNK oštećenja, citotoksični lekovi koji se koriste u terapiji karcinoma kod ljudi sa izuzetkom uticaja na srce. Efekti na srcu su uočeni samo kod pasa i uključivali su elektrofiziološke poremećaje sa letalnom ventrikularnom fibrilacijom. Smatra se da je kardiotoksičnost specifična za pse, ne samo zato što je uočena samo kod pasa nego i zato što se doze koje su slične dozama koje dovode do smrtnog ishoda zbog kardiotoksičnosti (150 mg/m²) dobro tolerišu kod ljudi. Pretkliničke studije koje koriste senzorne neurone pacova ukazuju da akutni neurosenzorni simptomi koji su udruženi sa primenom oksaliplatina mogubitiposledicainterakcijesa voltažno-zavisnimnatrijumskim kanalima.

Oksaliplatin je pokazao mutagena i klastogena dejstva u ćelijama sisara i uzrokovao je embrio-fetalnu toksičnost kod pacova. Oksaliplatin se smatra potencijalno karcinogenim, mada studije karcinogenosti nisu sprovedene.

Voda za injekciju.

Ovaj lek se ne sme mešati sa ostalim lekovima, osim onih koji su navedeni u odeljku 6.6. Razblaženi lek se ne sme mešati sa drugim lekovima u istoj infuzionoj kesi/boci ili infuzionoj liniji. Pridržavajući se uputstva za primenu, navedenog u odeljku 6.6, oksaliplatin se može primeniti sa folinskom kiselinom upotrebom Y- sistema.

- NE MEŠATI sa alkalnim lekovima ili rastvorima, posebno sa rastvorima 5-fluorouracila i folinske kiselinekoji sadrže trometamol kao pomoćnu supstancu i soli trometamola drugih aktivnih supstanci. Alkalni lekovi ili rastvori će negativno uticati na stabilnost oksaliplatina (videti odeljak6.6).

- NEMOJTErazblaživatioksaliplatinsarastvorima kojisadržesoliilidrugimrastvorima kojisadrže hloridnejone(uključujućikalcijum,kalijumilinatrijum-hlorid).

- NE MEŠATI sa drugim lekovima u istoj infuzionoj boci ili infuzionoj liniji (videti odeljak 6.6. za uputstvo koje se odnosi na istovremenu primenu safolinskom kiselinom).

- NEKORISTITImedicinska sredstva zainjekciranjekojasadržealuminijum.

2 godine.

Rok upotrebe nakon razblaživanja:

Hemijska i fizička stabilnost leka Oxaliplatin, 5 mg/mL, koncentrat za rastvor za infuziju razblaženog sa 5% rastvorom glukoze do koncentracije 0,2 mg/mL i 1,0 mg/mL u PE bocama, je potvrđena tokom 96 sati na temperaturi od 2 do 8°C, zaštićeno od svetlosti i 24 sata na sobnoj temperaturi (od 20°C do 25°C) zaštićeno od svetlosti.

Hemijska i fizička stabilnost leka Oxaliplatin, 5 mg/mL, koncentrat za rastvor za infuziju razblaženog sa 5% rastvorom glukoze do koncentracije 0,2 mg/mL i 2,0 mg/mL u PVC infuzionim kesama, je potvrđena tokom 48 sati na temperaturi od 2 do 8°C, zaštićeno od svetlosti i 48 sata na sobnoj temperaturi (od 20°C do 25°C) zaštićeno od svetlosti.

18od 21

Sa mikrobiološkog stanovišta, lek treba upotrebiti odmah.

Ako se ne upotrebi odmah, vreme i uslovi čuvanja pre upotrebe su odgovornost korisnika i normalno ne treba da bude duže od 24 sata na temperaturi od 2 do 8°C, osim ako je razblaživanje izvršeno u kontrolisanim i validiranim aseptičkim uslovima.

Lek čuvati na temperaturi do 25°C. Ne zamrzavati. Lek čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od svetlosti.

Za uslove čuvanja nakon razblaživanja, videti odeljak 6.3.

Oxaliplatin Ebewe, 5 mg/mL, koncentrat za rastvor za infuziju, 1 x 10 mL

Unutrašnje pakovanje je bezbojna staklena bočica (staklo tip I) zapremine 10 mL, sa halobutilnim gumenim čepom i aluminijumskim prstenom sa flip-off poklopcem, sa zaštitnim plastičnim omotačem (Onco-Safe) ili bez njega.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija sa jednom bočicom i Uputstvom za lek.

Oxaliplatin Ebewe, 5 mg/mL, koncentrat za rastvor za infuziju, 1 x 20 mL

Unutrašnje pakovanje je bezbojna staklena bočica (staklo tip I) zapremine20 mL, sa halobutilnim gumenim čepom i aluminijumskim prstenom sa flip-offpoklopcem, sa zaštitnim plastičnim omotačem (Onco-Safe) ili bez njega.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija sa jednom bočicom i Uputstvom za lek.

Kao i kod svih potencijalno toksičnih supstanci, potreban je pojačan oprez prilikom rukovanja i pripremanja rastvora oksaliplatina.

Uputstvo za rukovanje

Rukovanje ovim lekom od strane obučenog medicinskog osoblja zahteva sve mere opreza koje garantuju ličnu zaštitu i zaštitu njihove okoline.

Priprema injekcionog rastvora citotoksičnih lekova mora da obavlja obučeno, specijalizovano osoblje sa znanjem o upotrebi lekova kojima rukuje, u uslovima koji garantuju integritet leka, zaštitu okoline i, posebno, zaštitu osoblja koji rukuje lekom, u skladu sa politikom bolnice. Za pripremanje lekova neophodan je poseban prostor, koji se koristi isključivo za te svrhe. U tom prostoru zabranjeno je pušenje, hrana i piće.

Osoblju se mora obezbediti odgovarajući materijal za rukovanje, a posebno mantili sa dugim rukavima, zaštitnu masku, kapu, zaštitne naočare, sterilne rukavice za jednokratnu upotrebu, zaštitne navlake za radnu površinu, kontejnere i vreće za otpadni materijal.

Sa izlučevinama i povraćnim sadržajem treba rukovati sa oprezom.

Trudnice treba upozoriti da izbegavaju rukovanje citotoksičnim lekovima.

Sa svakim oštećenim kontejnerom se mora postupati sa istom predostrožnošću kao sa kontaminiranim otpadom. Kontaminirani otpad treba spaliti u odgovarajućem obeleženomtvrdimkontejnerom. Videti u nastavku teksta „Uklanjanje otpada“).

Ako oksaliplatin koncentrat ili rastvor za infuziju dođu u kontakt sa kožom, kožu treba neodložno i detaljno oprati velikom količinom vode.

Ako oksaliplatin koncentrat ili rastvor za infuziju dođu u kontakt sa sluzokožom, sluzokožu treba

19od 21

odmah i detaljno isprati velikom količinom vode.

Posebne mere opreza za primenu

- NE KORISTITI opremu za injiciranje koji sadržialuminijum.

- Kao sredstvo za razblaživanje se može primenjivati SAMO 5% rastvor glukoze. - NE PRIMENJIVATI nerazblaženlek.

- Prilikom pripreme infuzije NE SME se razblaživati sanatrijum-hloridom ili rastvorima koji sadržehloride. - NE MEŠATI sa bilo kojim drugim lekom u istoj infuzionog boci, niti primenjivati istovremeno putem iste infuzione linije.

- NEMEŠATIsaalkalnimlekovima ilirastvorima, posebnosa 5-fluorouracilom, preparatima folinske kiseline kojisadrže trometamolkaopomoćnu supstancuisolitrometamola drugih aktivnihsupstanci.

Alkalni lekovi ili rastvori imaju negativan uticaj na stabilnostoksaliplatina.

Uputstvo za primenu sa folinskom kiselinom (FA) (u formi kalcijum-folinata ili dinatrijum-folinata) Oksaliplatin 85 mg/m² intravenska infuzija u 250 do 500 mL 5% rastvora glukoze sa daje u isto vreme sa FA intravenskom infuzijom u 5% rastvoru glukoze, tokom 2 do 6 sati, putem Y-linije koja se stavlja neposredno ispred mesta infuzije.

Ova dva leka se ne smeju mešati u istoj infuzionoj boci. FA ne sme da sadrži trometamol kao pomoćnu supstancu i mora se razblažiti isključivo izotoničnim rastvorom glukoze 5% , nikada sa alkalnim rastvorima, natrijum-hloridom ili rastvorima koji sadrže hloride.

Instrukcije za primenu sa 5-fluorouracilom (5-FU)

Oksaliplatin treba uvek primenjivati pre fluoropiramidina, npr. 5-FU. Posle primene oksaliplatina, isprati infuzionu liniju i onda dati 5-FU.

Za dodatne informacije olekovima koji se kombinuju sa oksaliplatinom, videti odgovarajući Sažetak karakteristika leka.

Koncentrat za rastvor za infuziju

Vizuelno prekontrolisatilek pre primene. Sme se koristiti samo bistar rastvor bez prisustva čestica. Ovaj lek

je namenjen samo za jednokratnu primenu. Neiskorišćeni rastvor se mora odbaciti.

Priprema rastvora za infuziju

Izvucite potrebnu količinu koncentrata iz bočice (bočica) i razblažite sa 250 do 500 mL 5% rastvora glukoze kako bi se dobila koncentracija oksaliplatina između 0,2 mg/mL i 2 mg/mL; raspon koncentracija u kome je pokazana fizičko-hemijska stabilnost oksaliplatina.

Primeniti rastvor putem intravenske infuzije.

Hemijska i fizička stabilnost leka Oxaliplatin, 5 mg/mL, koncentrat za rastvor za infuziju razblaženog sa 5% rastvorom glukoze do koncentracije 0,2 mg/mL i 1,0 mg/mL u PE bocama, je potvrđena tokom 96 sati na temperaturi od 2 do 8°C, zaštićeno od svetlosti i 24 sata na sobnoj temperaturi (od 20°C do 25°C) zaštićeno od svetlosti.

Hemijska i fizička stabilnost leka Oxaliplatin, 5 mg/mL, koncentrat za rastvor za infuziju razblaženog sa 5% rastvorom glukoze do koncentracije 0,2 mg/mL i 2,0 mg/mL u PVC infuzionim kesama, je potvrđena tokom 48 sati na temperaturi od 2 do 8°C, zaštićeno od svetlosti i 48 sata na sobnoj temperaturi (od 20°C do 25°C) zaštićeno od svetlosti.

Sa mikrobiološkog stanovišta, lek treba upotrebiti odmah.

Ako se ne upotrebi odmah, vreme i uslovi čuvanja pre upotrebe su odgovornost korisnika i normalno ne treba da bude duže od 24 sata na temperaturi od 2 do 8°C, osim ako se razblaženje ne sprovodi u kontrolisanim i validiranim aseptičkim uslovima.

Vizuelno prekontrolisati rastvor pre primene. Koristiti samo bistre rastvore koji ne sadrže vidljive

20od 21

čestice. Ovaj lek je namenjen samo za jednokratnu primenu. Neupotrebljeni lek treba ukloniti (videti

odeljak„Uklanjanje otpada“ u nastavku tekstu).

Za razblaživanje NIKADA ne koristiti natrijum-hlorid niti rastvore koji sadrže hloride.

Kompatibilnost oksaliplatin rastvora za infuziju testirana je sa PVC setovima za infuziju.

Rastvor za infuziju

Primena oksaliplatina ne zahteva prethodnu hidrataciju.

Oksaliplatin razblažen sa 250-500 mL 5% rastvora glukoze radi postizanja koncentracije oksaliplatina ne manje od 0,2 mg/mL mora se primeniti ili putem periferne vene ili centralnim venskom linijom, tokom 2-6 sati. Kada se oksaliplatin primenjuje sa 5-FU, oksaliplatin se mora primenitipre 5-fluorouracila.

Uklanjanje otpada

Svu neiskorišćenu količinu proizvoda ili otpadnog materijala treba ukloniti u skladu sa važećim propisima.

Ostaci leka kao i celokupni materijal korišćen za rekonstituciju, rastvaranje i primenu moraju biti uništeni u skladu sa standardnim procedurama bolnice koji se odnose na citotoksične lekove i u skladu sa važećim zakonom o odlaganju opasnog otpada.

Lek Oxaliplatin Ebewe sadrži aktivnu supstancu oksaliplatin.

Lek Oxaliplatin Ebewe se primenjuje za lečenje karcinoma (raka) debelog creva (lečenje III stadijuma karcinoma debelog creva nakon potpunog odstranjivanja primarnog tumora) i za lečenje metastatskog karcinoma debelog creva i rektuma (završni deo debelog creva).

Lek Oxaliplatin Ebewe se primenjuje u kombinaciji sa drugim antitumorskim lekovima kao što su 5-fluorouracil i folinska kiselina.

Lek Oxaliplatin Ebewe je antineoplastični lek koji sadrži platinu.

Ebewe Lek Oxaliplatin Ebewe ne smeteprimati:

- ako ste alergični (preosetljivi) naoksaliplatin ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku6);

- akodojite;

- ako već imate smanjen broj krvnihćelija;

- ako već imate osećaj peckanja i utrnulostiu šakama i/ili stopalima i ako imate poteškoćepri izvođenju preciznih radnji poput zakopčavanja odeće;

- ako imate teško oštećenjefunkcije bubrega.

Upozorenje i mere opreza:

Razgovarajte sa svojim lekarom ili farmaceutom pre nego što primate lek Oxaliplatin Ebewe:

- akostevećimalialergijskereakcijena lekovekojisadržeplatinukaoštojekarboplatinilicisplatin. Alergijske reakcije se mogu javiti tokom bilo koje primene infuzije oksaliplatina;

- ako imate blago ili umereno oštećenjefunkcijebubrega;

- akoimatebilo kakve problemesa jetromili izmenjene vrednosti testova funkcije jetre;

- ako imate ili ste imali srčane poremećaje, poremećaj srčanog ritma (produžen QT interval), vidi se na elektrokardiogramu (EKG), ili je neko iz Vaše porodice imao probleme sa srcem.

Ako se bilo šta od navedenog u nastavku teksta odnosi na Vas, odmah obavestitesvoglekara. Vaš lekar može proceniti da li Vam je potrebno lečenje u tim slučajevima. Vaš lekar može smanjiti dozu oksaliplatina, odložiti ili prekinuti lečenje oksaliplatinom:

- akoimateneprijatan osećaj u grlu, naročito tokom gutanja iakoimateosećajnedostatka vazduha tokom terapije;

- ako imate probleme sa nervima u Vašimšakama ili stopalima, kao što su trnjenje ili mravinajnje ili smanjen osećaj u šakama ili stopalima;

- ako imate glavobolju, promenjene mentalne funkcije, epileptične napade (konvulzije) i različite poremećaje vida, od zamućenja vida do gubitka vida;

- ako imate mučninu ili povraćate; - ako imate tešku dijareju (proliv);

- akoimateranena usnama iličireve u ustima (mukozitis/stomatitis);

- ako imate proliv, ili smanjen broj belih krvnih zrnaca ili krvnih pločica. Vaš lekar će možda smanjiti dozu leka ili odložiti Vašu terapiju ovimlekom;

- akoimateneobjašnjivesimptome odstraneorgana za disanje kaoštosukašalj, iliotežanodisanje. Vaš lekar će možda prekinuti sa primenom ovogleka;

- akoosetite veliki zamor, imate nedostatakdahaili dođe do oboljenja bubrega čiji simptomi su smanjeno izlučivanje mokraće (simptomi aktune insuficijencije (slabost) bubrega);

- ako imate groznicu (telesna temperatura viša ili jednaka 38°C) ili drhtavicu, što mogu biti znaci infekcije,. Može postojati rizik da dobijete infekciju krvi;

- ako se kod Vas javi neočekivano krvarenje ili pojava modrica (diseminovana intravaskularna 2 od 13

koagulacija). To može biti znak stvaranja ugrušaka u Vašim malim krvnimsudovima;

- ako imate nesvesticu (gubitak svesti) ili nepravilan rad srca dok primate ovaj lek. Tomožebiti znakozbiljnog srčanogoboljenja;

- ako osetite bol i otečenost mišića u kombinaciji sa slabošću, povišenom telesnom temperaturom, crveno-smeđom bojom urina. To mogu biti znaci oštećenja mišića (rabdomiolize) koje može dovesti do problema sa bubrezima ili drugih komplikacija;

- ako imate bol u stomaku, mučninu, povraćate krv ili sadržaj boje „taloga kafe”, imate tamnu ili crnu stolicu, što može biti znak čira na crevima sa mogućim krvarenjem ili perforacijama;

- ako imate bol u stomaku, krvavi proliv i mučninu/povraćanje, koji mogu biti posledica smanjenog protoka krvi u zidu creva (intestinalna ishemija).

Drugi lekovi i lek Oxaliplatin Ebewe

Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove.

Trudnoća, dojenje i plodnost

Trudnoća

Tokom lečenja oksaliplatinom trudnoća se ne preporučije zbog čega je neophodna primena pouzdanih metoda kontracepcije. Žene koje su na terapiji ovim lekom treba da primenjuju odgovarajuće kontraceptivne mere tokom i 4 meseca nakon prestanka lečenja.

Ako ste trudni, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću veoma je važno da se posavetujete sa svojim lekarom pre nego što započnete bilo kakvo lečenje.

Ako zatrudnite tokom terapije, potrebno je da odmah obavestite o tome svog lekara.

Dojenje

Tokom lečenja ovim lekom ne smete dojiti dete.

Plodnost

Oksaliplatin može negativno uticati na plodnost. Uticaj može biti trajan i zato pacijenti muškog pola treba da potraže savet o konzerviranju (čuvanju) sperme pre početka lečenja. Pacijentima muškog pola treba savetovati da ne planiraju potomstvo tokom lečenja i 6 meseci nakon završetka lečenja, kao i da za to vreme koriste odgovarajuće mere kontracepcije.

Konsultujte se sa Vašim lekarom ili farmaceutom pre nego što počnete da uzimate bilo koji lek.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Terapija oksaliplatinom može dovesti do povećanog rizika od vrtoglavice, mučnine i povraćanja i drugih neuroloških simptoma koji utiču na hod i ravnotežu. Ukoliko se ovi simptomi jave, ne smete da upravljate vozilima niti da rukujete mašinama. Ako imate problema sa vidom tokom uzimanja leka Oxaliplatin Ebewe nemojte voziti, rukovati teškim mašinama ili biti uključeni u opasne aktivnosti.

Uvek uzimajte ovaj lek tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš lekar ili farmaceut. Ukoliko niste sigurni proverite sa Vašim lekarom ili farmaceutom.

Za intravensku primenu.

Lek je namenjen za primenu samo kod odraslih.

Doziranje

Propisana doza leka OxaliplatinEbeweprilagođena je Vašoj telesnoj površini koja se izračunava na osnovu Vaše visine i telesne mase. Uobičajena doza za odrasle, uključujući i starije pacijente, iznosi 85

3 od 13

mg/m2 telesne površine. Doza koju ćete Vi primiti takođe će zavisiti od rezultata analiza krvi i od toga da li ste već imali neka neželjena dajstva na lek OxaliplatinEbewe.

Način primene

- Ovaj lek će Vam propisati lekar specijalista-onkolog. Potrebnu dozu leka OxaliplatinEbewepripremiće Vam i dati obučeno medicinsko osoblje.

- LekOxaliplatinEbeweseprimenjujesporimubrizgavanjemu jednuodVaših vena (intravenska infuzija)u trajanju od 2 do 6sati.

- LekOxaliplatinEbewećeVambitiprimenjenistovremenosa folinskomkiselinom, a preprimene infuzije5-fluorouracila.

Učestalost primene

Uobičajeno je da se infuzija ovim lekomprimenjuje jednom u dve nedelje.

Trajanje lečenja

Trajanje lečenja odrediće Vaš lekar.

Lečenje će trajati najduže 6 meseci ukoliko se primenjuje nakon potpunog odstranjivanja tumora.

Ako ste primili više leka Oxaliplatin Ebewe nego što treba

S obzirom na to da se ovaj lek primenjuje u bolničkim uslovima, malo je verovatno primiti više ili manje leka nego što je potrebno. Međutim, ako imate bilo kakve nedoumice obratite se svom lekaru. U slučaju predoziranja, možete osetiti pojačana neželjena dejstva za koje će Vaš lekar preduzeti odgovarajuće mere lečenja.

Ako ste zaboravili da primite lek Oxaliplatin Ebewe

Lek Oxaliplatin Ebewese mora davati po tačno utvrđenoj shemi. Potrudite se da idete na sve zakazane sastanke i razgovarajte sa Vašim lekarom ako propustite neku dozu.

Ako naglo prestanete da primite lek Oxaliplatin Ebewe

Vaš lekar će odlučiti kada ćete primati ovaj lek. Ako mislite da ste propustili da primite dozu, obratite se Vašem lekaru što pre.

Ako imate dodatnih pitanja o primeni ovog leka, obratite se svom lekaru ili farmaceutu.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Ako se kod Vas javi bilo koje neželjeno dejstvo, važno je da o tome obavestite svog lekara pre primene sledeće terapije.

Obavestite Vašeg lekara odmah ako imate neke od sledećih simptoma:

- simptome alergijske ili anafilaktičke reakcije za iznenadnom pojavom znakova kao što su osip, svrab ili koprivnjača, otežano gutanje, oticanje lica, usana, jezika ili drugih delova tela, nedostatakdaha, zviždanje u plućima i otežano disanje, izraziti zamor (možete osetiti kao da ćete se onesvestiti). U većini slučajeva, ovi simptomi se javljaju tokom primene infuzije ili neposredno nakon primanja infuzije. Odložene alergijske reakcije su takođe uočene nekoliko sati, ili čak dana, nakon primeneinfuzije(veoma često);

- neuobičajena pojava modrica, krvarenjeiliznakovi infekcije poput bola u grlu i visoke telesne temperature (veoma često);

- uporna ili teška dijareja (proliv) ilipovraćanje(veoma često);

- neobjašnjivi respiratorni simptomi kao što su suv ili produktivan kašalj, teškoće pri disanju ili udisanju

4 od 13

(veoma često), nedostatakdaha i zviždanje (prilikomdisanja)jer to mogu biti pokazatelji ozbiljne plućnebolestikoja može dovesti do smrti;

- stomatitis/mukozitis (rane na usnama ili čirevi u usnojduplji) (veoma često); - prisustvo krvi ili tamno braon (boje kafe) komadića u povraćenom sadržaju;

- grupa simtpoma kao što su glavobolja, izmenjene psihičke funkcije, epileptičnih napada i poremećaja vida od zamućenja vida do gubitka vida (simptomi sindroma reverzibilne posteriorne leukoencefalopatije, retkog neurološkogoboljenja) (retko);

- simptomi moždanog udara (uključujući iznenadnu jaku glavobolju, konfuziju (zbunjenost), probleme sa vidom na jedno ili oba oka, utrnulost ili slabost lica, ruke ili noge obično na jednoj strani, spušteno lice, probleme sa hodanjem, vrtoglavicu, gubitak ravnoteže i poteškoće u govoru);

- izražen zamor sa smanjenim brojem crvenih krvnih zrnaca, kratak dah(hemolitička anemija) (retko), samostalno ili udruženo sa smanjenim brojem krvnih pločica, neuobičajenom pojavom modrica (trombocitopenija) (retko) i bolešću bubrega uz izlučivanje malih količina ili nimalo mokraće (simptomi hemolitičko-uremijskogsindroma) (nepoznata učestalost).

Ostala poznata neželjena dejstva leka OxaliplatinEbewe su sledeća:

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

- lek Oxaliplatin Ebewe može uticati na nerve (periferna neuropatija). Moguć je osećaj trnjenja i/ili ukočenosti u prstima na rukama ili nogama, oko usta ili u grlu, što ponekad može biti praćeno i grčevima. Ova neželjena dejstva najčešće se javljaju nakon izlaganja hladnoći npr.otvaranjefrižidera ilidržanje hladnogpića.

Takođe, možete imati teškoće u izvršavanju preciznih radnji kao što je zakopčavanje dugmića. Iako se, u većini slučajeva, ovi simptomi u potpunosi sami povlače nakon prestanka terapije, simptomi periferne senzorne neuropatije mogu trajati i nakon prekida terapije.

Kod nekih ljudi javio se osećaj peckanja koji se pruža duž ruke ili trupa naniže prilikom savijanja vrata; - ponekad lek Oxaliplatin Ebewe može da izazove neprijatan osećaj u grlu, pogotovo prilikom gutanja, dajući utisak otežanog disanja. Ovaj osećaj, ako se javi, obično se javlja za vreme ili nekoliko sati nakon infuzije leka i može biti izazvan izlaganjem hladnoći.

Iako neprijatan, ovaj osećaj ne traje dugo i prolazi bez potrebe za lečenjem. Usled ovog neželjenog dejstva Vaš lekar može odlučiti da izmeni Vašu terapiju;

- lek Oxaliplatin Ebewe može uzrokovati dijareju (proliv), blagu mučninu i povraćanje; međutim, Vaš lekar će Vam pre terapije verovatno dati lek protiv mučnine i povraćanja, a može se nastaviti sa propisanom terapijom i posle terapije ovim lekom;

- lek Oxaliplatin Ebewe izaziva prolazno smanjenje broja krvnih ćelija što može prouzrokovati nastanak anemije (smanjenje broja crvenih krvnih zrnaca), neuobičajenih krvarenja ili modrice (usled smanjenja broja krvnih pločica). Smanjen broj belih krvnih zrnaca može Vas učiniti podložnijim infekcijama. Vaš lekar će pre početka terapije, i kasnije, pre svakog ciklusa terapije, proveriti Vašu krvnu sliku (broj ćelija krvi);

- osećaj nelagodnosti na mestu primene ili u blizini mesta primene tokom infuzije;

- povišena telesna temperatura,ukočenost, umerena iliizražena iscrpljenost,bolovi;

- promena telesne mase, gubitak ili nedostatak apetita, poremećaj čula ukusa, otežano pražnjenje creva (konstipacija);

- glavobolja, bol uleđima;

- grčevi u mišićima, ukočenost u vratu, promenjeni osećaj u jeziku koji može uticati i na sposobnost govora, stomatitis/mukozitis (ranicena usnama ili čirevi u ustima);

- bol ustomaku;

- neuobičajana krvarenja,uključujući i krvarenje iz nosa; - kašalj, otežano disanje;

- alergijskereakcije,osip pokožisa crvenilomisvrabom, umerenigubitakkose(alopecija);

- izmenjene vrednosti biohemijskih analiza krvi (uključujući i vrednosti parametara jetre).

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek): - infekcije zbog smanjenog broja belihkrvnihzrnaca;

- smanjenjebroja belihkrvnihzranaca praćeno visokom telesnom temperaturom većom od 38,3°Cili produženo trajanjepovišenetelesnetempartureveće od 38°Cu trajanju dužem od jednog sata (febrilna

5 od 13

neutropenija);

- ozbiljne infekcije krvi praćena smanjenim brojem belih krvnih zrnaca (neutropenijska sepsa), što može imati smrtni ishod;

- poremećajvarenja igorušica, štucanje,naleticrvenila, vrtoglavica; - pojačano znojenje i oboljenja noktiju, perutanjekože;

- bol ugrudima;

- bolesti pluća i curenje iznosa; - bolovi u zglobovima ikostima;

- bolprimokrenjuipromeneufunkcijibubrega, promeneuučestalostimokrenja, dehidratacija; - krv u mokraći/stolici, oticanje vena, krvni ugrušci uplućima;

- visok krvnipritisak; - depresija inesanica;

- konjunktivitis (zapaljenje vežnjače-crvene i otečene oči), problemi savidom; - smanjenje vrednosti kalcijuma ukrvi;

- povećane vrednosti kreatinina u krvi, smanjenje telesne mase; - padanje.

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek): - ozbiljne infekcije krvi (sepsa), koja može imati smrtni ishod;

- blokada ili oticanje creva; - nervoza.

Retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek): - gubitaksluha;

- pojava ožiljaka i zadebljanja u plućima sa otežanim disanjem, što ponekad može imati smrthi ishod (intesticijalna bolest pluća);

- reverzibilni, kratkotrajni gubitakvida; - poremećajgovora;

- neočekivanokrvarenjeilipojava modrica zbogpojavekrvnihugrušaka umalimkrvnimsudovima utelu (diseminovana intravaskularna koagulacija), što može imati smrtni ishod.

Veoma retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lek): - oboljenjebubrega uz izlučivanje malih količina ili nimalo mokraće(simptomiakutne insuficijencije(slabosti) bubrega);

- oboljenje krvnih sudovajetre.

Neželjena dejstva nepoznate učestalosti(učestalost se ne može proceniti na osnovu dostupnih podataka): - alergijski vaskulitis (zapaljenje krvnihsudova);

- autoimunska reakcija koja dovodidosmanjenja broja svihćelija krvi(autoimunska pancitopenija); - ozbiljneinfekcijekrviinizakkrvnipritisak(septičkišok), što može imati smrtni ishod;

- konvulzije(nekontrolisano drhtanje tela);

- spazam grla koji dovodi do poteškoća pridisanju;

-prijavljen je izražen zamor sa smanjenim brojem crvenih krvnih zrnaca i nedostatak daha (hemolitička anemija), samostalno ili udružena sa smanjenim brojem krvnih pločica, neuobičajenom pojavom modrica (trombocitopenija) i oboljenjem bubrega uz stvaranje malo ili nimalo mokraće(simptomi hemolitičko-uremijskog sindroma) što može imati smrtni ishod;

- poremećaj srčanog ritma(produženjeQT intervala)registruje se na elektrokardiogramu (EKG), što može biti sa smrtnim ishodom;

- boli otečenost mišića u kombinaciji sa slabošću,povišenom telesnom temperaturom, crveno-smeđom bojomurina (simptomi oštećenja mišića poznato kao rabdomioliza), što može biti sa smrtnim ishodom;

- bolovi u stomaku, mučnina, povraćanje krvi ili sadržaja boje „taloga kafe”, tamna ili crna stolica, što može biti znak gastrointestinalnog čira sa mogućim krvarenjem ili perforacijama (pucanje zida creva), što može bitisa smrtnim ishodom;

- smanjenprotokkrvikroz krvnesudovecreva (intestinalna ishemija), što može bitisa smrtnim ishodom - srčani udar (infarkt miokarda), angina pektoris (bol ili neugodan osećaj u grudima);

- zapaljenje jednjaka (zapaljenje sluzokože jednjaka – organ koji povezuje usnu duplju i želudac - što dovodi do bolova i poteškoća prilikom gutanja);

6 od 13

- maligno oboljenje krvi na završetku terapije (sekundarna leukemija); - smanjenje broja svih tipova krvnih ćelija (pancitopenija);

- poremećaj/prekid u snabdevanju mozga krvlju (ishemijski i hemoragijski cerebrovaskularni poremećaji) - infekcija pluća (pneumonija) sa moguće otežanim disanjem (bronhopneumonija), koja može imati smrtni

ishod.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara, farmaceuta ili medicinsku sestru. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221Beograd

Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: neželjene.reakcije@alims.gov.rs

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek Oxaliplatin Ebewe posle isteka roka upotrebe naznačenog na spoljašnjem pakovanju nakon „Važi do:”. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Lek čuvati na temperaturi do 25°C. Ne zamrzavati. Lek čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od svetlosti.

Rok upotrebe nakon razblaživanja:

Hemijska i fizička stabilnost Oxaliplatin, 5 mg/mL, koncentrat za rastvor za infuziju razblaženog sa 5% rastvorom glukoze do koncentracije 0,2 mg/mL i 1,0 mg/mL u PE bocama, je potvrđena tokom 96 sati na temperaturi od 2 do 8°C, zaštićeno od svetlosti i 24 sata na sobnoj temperaturi (od 20°C do 25°C) zaštićeno od svetlosti.

Hemijska i fizička stabilnost Oxaliplatin, 5 mg/mL, koncentrat za rastvor za infuziju razblaženog sa 5% rastvorom glukoze do koncentracije 0,2 mg/mL i 2,0 mg/mL u PVC infuzionim kesama, je potvrđena tokom 48 sati na temperaturi od 2 do 8°C, zaštićeno od svetlosti i 48 sata na sobnoj temperaturi (od 20°C do 25°C) zaštićeno od svetlosti.

Sa mikrobiološkog stanovišta, lek treba upotrebiti odmah.

Ako se ne upotrebi odmah, vreme i uslovi čuvanja pre upotrebe su odgovornost korisnika i normalno ne treba da bude duže od 24 sata na temperaturi od 2 do 8°C, osim ako je razblaživanje izvršeno u kontrolisanim i validiranim aseptičkim uslovima.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

Šta sadrži lek Oxaliplatin Ebewe

7 od 13

Aktivna supstanca je:oksaliplatin.

1 mL koncentrata za rastvor za infuziju sadrži 5 mg oksaliplatina.

Oxaliplatin Ebewe, 5 mg/mL, koncentrat za rastvor za infuziju, 1 x 10 mL 10 mL koncentrata za rastvor za infuziju sadrži 50 mg oksaliplatina.

Oxaliplatin Ebewe, 5 mg/mL, koncentrat za rastvor za infuziju, 1 x 20 mL 20 mL koncentrata za rastvor za infuziju sadrži 100 mg oksaliplatina.

Pomoćna supstanca je:

Voda za injekcije.

Kako izgleda lek Oxaliplatin Ebewe i sadržaj pakovanja Bistar, bezbojan do bledožuti rastvor.

Oxaliplatin Ebewe, 5 mg/mL, koncentrat za rastvor za infuziju, 1 x 10 mL

Unutrašnje pakovanje je bezbojna staklena bočica (staklo tip I) zapremine 10 mL, sa halobutilnim gumenim čepom i aluminijumskim prstenom sa flip-off poklopcem, sa zaštitnim plastičnim omotačem (Onco-Safe) ili bez njega.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija sa jednom bočicom i Uputstvom za lek.

Oxaliplatin Ebewe, 5 mg/mL, koncentrat za rastvor za infuziju, 1 x 20 mL

Unutrašnje pakovanje je bezbojna staklena bočica (staklo tip I) zapremine 20 mL, sa halobutilnim gumenim čepom i aluminijumskim prstenom sa flip-offpoklopcem, sa zaštitnim plastičnim omotačem (Onco-Safe) ili bez njega.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija sa jednom bočicom i Uputstvom za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole:

PREDSTAVNIŠTVO SANDOZ PHARMACEUTICALS D.D. BEOGRAD Kneginje Zorke 2, Beograd

Proizvođač:

FAREVA UNTERACH GMBH

Mondseestrasse 11, Unterach am Attersee, Austrija

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Februar, 2024.

Režim izdavanja leka:

Lek se može upotrebljavati samo u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi.

Broj i datum dozvole:

Oxaliplatin Ebewe, 5 mg/mL, koncentrat za rastvor za infuziju, 1 x 10 mL: 000454839 2023 59010 007 000 515 021 04 001od 21.02.2024. Oxaliplatin Ebewe, 5 mg/mL, koncentrat za rastvor za infuziju, 1 x 20 mL: 000454841 2023 59010 007 000 515 021 04 001 od21.02.2024.

8 od 13

-----------------------------------------------------------------------------------------------------

SLEDEĆE INFORMACIJE NAMENJENE SU ISKLJUČIVO ZDRAVSTVENIM STRUČNJACIMA:

Terapijskeindikacije

Oksaliplatin se u kombinaciji sa 5-fluorouracilom (5-FU) i folinskom kiselinom (FA) primenjuje kao: -adjuvantna terapija stadijuma III (Duke’sC) karcinoma kolona posle kompletne resekcije primarnog tumora;

-terapija metastatskog kolorektalnogkarcinoma.

Doziranje i načinprimene

Pripremanje injekcionih rastvora citotoksičnih lekova mora da obavlja obučeno, specijalizovano

osoblje sa poznavanjem primenjenih lekova, a u uslovima koji garantuju integritet leka, zaštitu okoline i, posebno, zaštitu osoblja koje rukuje lekovima, a u skladu sa protokolom zdravstvene ustanove. Za pripremanje lekova neophodan je poseban prostor, koji se koristi isključivo za te svrhe. U tom prostoru zabranjeno je pušenje i unošenje hrane i pića (videti odeljak Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka (i druga uputstva za rukovanje lekom) za detaljnije informacije).

Doziranje

LEK JE NAMENJEN SAMO ZA ODRASLE.

Preporučena doza oksaliplatina kada se primenjuje kao adjuvantna terapija je 85 mg/m² intravenski, koja se ponavlja na svake 2 nedelje, tokom 12 ciklusa (6 meseci).

Preporučena doza oksaliplatina u terapiji metastatskog kolorektalnog karcinoma je 85 mg/m² intravenski, koja se ponavlja na svake dve nedelje sve dok ne dođe do progresijebolesti ili sve do pojave neprihvatljive toksičnost.

Primenjenu dozu treba prilagoditi podnošljivosti (videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka u Sažetku karakteristika leka).

Oksaliplatin treba uvek primeniti pre fluoropirimidina –tj. 5-fluorouracila (5-FU).

Oksaliplatin se primenjuje intravenskom infuzijom, u trajanju od 2 do 6 sati, u 250 do 500 mL 5%-nog rastvora glukoze (50 mg/mL) kako bi koncentracija leka bila od 0,2 mg/mL do 0,70 mg/mL; 0,70 mg/mL je najveća zabeležena koncentracija oksaliplatina u kliničkoj praksi pri pojedinačnoj dozi oksaliplatina od 85 mg/m².

Oksaliplatin je uglavnom primenjivan u kombinaciji sa kontinuiranom infuzijom 5-fluorouracila. Za dvonedeljne režime terapije, 5-fluorouracil je primenjivan kombinovano, kao bolus i kao kontinuirana intravenska infuzija.

Posebne grupe pacijenata

Oštećenje funkcije bubrega

Oksaliplatin se ne sme primenjivati kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (videti odeljke Kontraindikacije u Sažetku karakteristika leka i Farmakokinetički podaci u Sažetku karakteristika leka). Kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije bubrega, preporučena doza oksaliplatinaje 85 mg/m² (videti odeljke Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka u Sažetku karakteristika leka i Farmakokinetički podaci u Sažetku karakteristika leka).

Oštećenje funkcije jetre

U fazi I kliničke studije u kojoj su učestvovali pacijenti sa različitim stepenom oštećenja funkcije jetre, ispostavilo se da su učestalost javljanja i težina hepatobilijarnih poremećaja povezani sa progresijom bolesti i poremećajem vrednosti testova funkcije jetre na početku ispitivanja.Tokom kliničkih ispitivanja nije bilo

9 od 13

potrebno posebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre.

Stariji pacijenti Nije uočeno povećanje ozbiljnjije toksičnosti oksaliplatina, kada je primenjivan kao monoterapija ili u kombinaciji sa 5-fluorouracilom, kod pacijenta starijih od 65 godina. Prema tome, nije potrebno prilagođavanje doze kod starijih pacijenta.

Pedijatrijska populacija Nema relevantnih indikacija za upotrebu oksaliplatina kod dece. Efikasnost oksaliplatina kod solidnih tumora dece kada se primenjuje kao monoterapija, nije utvrđena (videti odeljak

Farmakodinamski podaci u Sažetku karakteristika leka).

Način primene

Oksaliplatin se primenjuje intravenskom infuzijom.

Primena oksaliplatina ne zahteva hiperhidrataciju.

Oksaliplatin rastvoren sa 250 do 500 mL 5% rastvora glukoze, kako bi se dobila koncentracije leka koja nije manja od 0,2 mg/mL, mora se primeniti putem centralnog venskog katetera ili u perifernu venu, tokom 2 do 6 sati.

Oksaliplatin se uvek primenjuje pre 5-fluorouracila.

U slučaju da dodje do ekstravazacije, odmah prekinuti primenu leka.

Uputstvo za primenu

Pre primene oksaliplatin se mora razblažiti. Za razblaživanje leka koristiti samo 5% rastvor glukoze (videti odeljak Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka (i druga uputstva za rukovanje lekom).

Lista pomoćnihsupstanci

Voda za injekciju.

Inkompatibilnost

Ovaj lek se ne sme mešati sa ostalim lekovima, osim onih koji su navedeni u odeljku Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka (i druga uputstva za rukovanje lekom). Razblaženi lek se ne sme mešatisa drugim lekovima u istoj infuzionoj kesi/boci ili infuzionoj liniji. Pridržavajući se uputstva za primenu, navedenog u odeljku Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka (i druga uputstva za rukovanje lekom), oksaliplatin se može primeniti sa folinskom kiselinom upotrebom Y- sistema.

-NE MEŠATI sa alkalnim lekovima ili rastvorima, posebno sa rastvorima 5-fluorouracila i folinske kiseline koji sadrže trometamol kao pomoćnu supstancu i soli trometamola drugih aktivnih supstanci. Alkalni lekovi ili rastvori će negativno uticati na stabilnost oksaliplatina (videti odeljak Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka (i druga uputstva za rukovanje lekom).

-NEMOJTErazblaživatioksaliplatinsarastvorima kojisadržesoliilidrugimrastvorima kojisadrže hloridnejone(uključujućikalcijum,kalijumilinatrijum-hlorid).

-NE MEŠATI sa drugim lekovima u istoj infuzionoj boci ili infuzionoj liniji (videti odeljak Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka (i druga uputstva za rukovanje lekom) za uputstvo koje se odnosi na istovremenu primenu safolinskom kiselinom). -NEKORISTITImedicinska sredstva za injekciranjekoja sadržealuminijum.

Rokupotrebe

2 godine.

Rok upotrebe nakon razblaživanja:

Hemijska i fizička stabilnost leka Oxaliplatin, 5 mg/mL, koncentrat za rastvor za infuziju razblaženog sa 5% rastvorom glukoze do koncentracije 0,2 mg/mL i 1,0 mg/mL u PE bocama, je potvrđena tokom 96

10od 13

sati na temperaturi od 2 do 8°C, zaštićeno od svetlosti i 24 sata na sobnoj temperaturi (od 20°C do 25°C) zaštićeno od svetlosti.

Hemijska i fizička stabilnost leka Oxaliplatin, 5 mg/mL, koncentrat za rastvor za infuziju razblaženog sa 5% rastvorom glukoze do koncentracije 0,2 mg/mL i 2,0 mg/mL u PVC infuzionim kesama, je potvrđena tokom 48 sati na temperaturi od 2 do 8°C, zaštićeno od svetlosti i 48 sata na sobnoj temperaturi (od 20°C do 25°C) zaštićeno od svetlosti.

Sa mikrobiološkog stanovišta, lek treba upotrebiti odmah.

Ako se ne upotrebi odmah, vreme i uslovi čuvanja pre upotrebe su odgovornost korisnika i normalno ne treba da bude duže od 24 sata na temperaturi od 2 do 8°C, osim ako je razblaživanje izvršeno u kontrolisanim i validiranim aseptičkim uslovima.

Posebne mere opreza pričuvanju

Lek čuvati na temperaturi do 25°C. Ne zamrzavati. Lek čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od svetlosti.

Za uslove čuvanja nakon razblaživanja, videti odeljak Rok upotrebe.

Priroda i sadržajpakovanja

Oxaliplatin Ebewe, 5 mg/mL, koncentrat za rastvor za infuziju, 1 x 10 mL

Unutrašnje pakovanje je bezbojna staklena bočica (staklo tip I) zapremine 10 mL, sa halobutilnim gumenim čepom i aluminijumskim prstenom sa flip-off poklopcem, sa zaštitnim plastičnim omotačem (Onco-Safe) ili bez njega.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija sa jednom bočicom i Uputstvom za lek.

Oxaliplatin Ebewe, 5 mg/mL, koncentrat za rastvor za infuziju, 1 x 20 mL

Unutrašnje pakovanje je bezbojna staklena bočica (staklo tip I) zapremine 20 mL, sa halobutilnim gumenim čepom i aluminijumskim prstenom sa flip-offpoklopcem, sa zaštitnim plastičnim omotačem (Onco-Safe) ili bez njega.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija sa jednom bočicom i Uputstvom za lek.

Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka (i druga uputstva za rukovanjelekom)

Kao i kod svih potencijalno toksičnih supstanci, potreban je pojačan oprez prilikom rukovanja i pripremanja rastvora oksaliplatina.

Uputstvo za rukovanje

Rukovanje ovim lekom od strane obučenog medicinskog osoblja zahteva sve mere opreza koje garantuju ličnu zaštitu i zaštitu njihove okoline.

Priprema injekcionog rastvora citotoksičnih lekova mora da obavlja obučeno, specijalizovano osoblje sa znanjem o upotrebi lekova kojima rukuje, u uslovima koji garantuju integritet leka, zaštitu okoline i, posebno, zaštitu osoblja koji rukuje lekom, u skladu sa politikom bolnice. Za pripremanje lekova neophodan je poseban prostor, koji se koristi isključivo za te svrhe. U tom prostoru zabranjeno je pušenje, hrana i piće.

Osoblju se mora obezbediti odgovarajući materijal za rukovanje, a posebno mantili sa dugim rukavima, zaštitnu masku, kapu, zaštitne naočare, sterilne rukavice za jednokratnu upotrebu, zaštitne navlake za radnu površinu, kontejnere i vreće za otpadni materijal.

Sa izlučevinama i povraćnim sadržajem treba rukovati sa oprezom.

Trudnice treba upozoriti da izbegavaju rukovanje citotoksičnim lekovima.

Sa svakim oštećenim kontejnerom se mora postupati sa istom predostrožnošću kao sa kontaminiranim otpadom. Kontaminirani otpad treba spaliti u odgovarajućem obeleženomtvrdimkontejnerom. Videti u

11od 13

nastavku teksta „Uklanjanje otpada“).

Ako oksaliplatin koncentrat ili rastvor za infuziju dođu u kontakt sa kožom, kožu treba neodložno i detaljno oprati velikom količinom vode.

Ako oksaliplatin koncentrat ili rastvor za infuziju dođu u kontakt sa sluzokožom, sluzokožu treba odmah i detaljno isprati velikom količinom vode.

Posebne mere opreza za primenu

-NE KORISTITI opremu za injiciranje koji sadržialuminijum.

-Kao sredstvo za razblaživanje se može primenjivati SAMO 5% rastvor glukoze. -NE PRIMENJIVATI nerazblaženlek.

-Prilikom pripreme infuzije NE SME se razblaživati sa natrijum-hloridom ili rastvorima koji sadržehloride. -NE MEŠATI sa bilo kojim drugim lekom u istoj infuzionog boci, niti primenjivati istovremeno putem iste infuzione linije.

-NEMEŠATIsaalkalnimlekovima ilirastvorima, posebnosa 5-fluorouracilom, preparatima folinske kiseline kojisadrže trometamolkaopomoćnu supstancuisolitrometamola drugih aktivnihsupstanci.

Alkalni lekovi ili rastvori imaju negativan uticaj na stabilnostoksaliplatina.

Uputstvo za primenu sa folinskom kiselinom (FA) (u formi kalcijum-folinata ili dinatrijum-folinata) Oksaliplatin 85 mg/m² intravenska infuzija u 250 do 500 mL 5% rastvora glukoze sa daje u isto vreme sa FA intravenskom infuzijom u 5% rastvoru glukoze, tokom 2 do 6 sati, putem Y-linije koja se stavlja neposredno ispred mesta infuzije.

Ova dva leka se ne smeju mešati u istoj infuzionoj boci. FA ne sme da sadrži trometamol kao pomoćnu supstancu i mora se razblažiti isključivo izotoničnim rastvorom glukoze 5% , nikada sa alkalnim rastvorima, natrijum-hloridom ili rastvorima koji sadrže hloride.

Instrukcije za primenu sa 5-fluorouracilom (5-FU)

Oksaliplatin treba uvek primenjivati pre fluoropiramidina, npr. 5-FU. Posle primene oksaliplatina, isprati infuzionu liniju i onda dati 5-FU.

Za dodatne informacije o lekovima koji se kombinuju sa oksaliplatinom, videti odgovarajući Sažetak karakteristika leka.

Koncentrat za rastvor za infuziju

Vizuelno prekontrolisatilek pre primene. Sme se koristiti samo bistar rastvor bez prisustva čestica. Ovaj lek

je namenjen samo za jednokratnu primenu. Neiskorišćeni rastvor se mora odbaciti.

Priprema rastvora za infuziju

Izvucite potrebnu količinu koncentrata iz bočice (bočica) i razblažite sa 250 do 500 mL 5% rastvora glukoze kako bi se dobila koncentracija oksaliplatina između 0,2 mg/mL i 2 mg/mL; raspon koncentracija u kome je pokazana fizičko-hemijska stabilnost oksaliplatina.

Primeniti rastvor putem intravenske infuzije.

Hemijska i fizička stabilnost leka Oxaliplatin, 5 mg/mL, koncentrat za rastvor za infuziju razblaženog sa 5% rastvorom glukoze do koncentracije 0,2 mg/mL i 1,0 mg/mL u PE bocama, je potvrđena tokom 96 sati na temperaturi od 2 do 8°C, zaštićeno od svetlosti i 24 sata na sobnoj temperaturi (od 20°C do 25°C) zaštićeno od svetlosti.

Hemijska i fizička stabilnost leka Oxaliplatin, 5 mg/mL, koncentrat za rastvor za infuziju razblaženog sa 5% rastvorom glukoze do koncentracije 0,2 mg/mL i 2,0 mg/mL u PVC infuzionim kesama, je potvrđena tokom 48 sati na temperaturi od 2 do 8°C, zaštićeno od svetlosti i 48 sata na sobnoj temperaturi (od 20°C do 25°C) zaštićeno od svetlosti.

Sa mikrobiološkog stanovišta, lek treba upotrebiti odmah.

12od 13

Ako se ne upotrebi odmah, vreme i uslovi čuvanja pre upotrebe su odgovornost korisnika i normalno ne treba da bude duže od 24 sata na temperaturi od 2 do 8°C, osim ako se razblaženje ne sprovodi u kontrolisanim i validiranim aseptičkim uslovima.

Vizuelno prekontrolisati rastvor pre primene. Koristiti samo bistre rastvore koji ne sadrže vidljive

čestice. Ovaj lek je namenjen samo za jednokratnu primenu. Neupotrebljeni lek treba ukloniti (videti

odeljak„Uklanjanje otpada“ u nastavku tekstu).

Za razblaživanje NIKADA ne koristiti natrijum-hlorid niti rastvore koji sadrže hloride.

Kompatibilnost oksaliplatin rastvora za infuziju testirana je sa PVC setovima za infuziju.

Rastvor za infuziju

Primena oksaliplatina ne zahteva prethodnu hidrataciju.

Oksaliplatin razblažen sa 250-500 mL 5% rastvora glukoze radi postizanja koncentracije oksaliplatina ne manje od 0,2 mg/mL mora se primeniti ili putem periferne vene ili centralnim venskom linijom, tokom 2-6 sati. Kada se oksaliplatin primenjuje sa 5-FU, oksaliplatin se mora primeniti pre 5-fluorouracila.

Uklanjanje otpada

Svu neiskorišćenu količinu proizvoda ili otpadnog materijala treba ukloniti u skladu sa važećim propisima.

Ostaci leka kao i celokupni materijal korišćen za rekonstituciju, rastvaranje i primenu moraju biti uništeni u skladu sa standardnim procedurama bolnice koji se odnose na citotoksične lekove i u skladu sa važećim zakonom o odlaganju opasnog otpada.

13od 13