Oxaliplatin Kabi 5mg/mL koncentrat za rastvor za infuziju

Oksaliplatin se u kombinaciji sa 5-fluorouracilom (5-FU) i folinskom kiselinom (FA) primenjuje kao:

• adjuvantna terapija stadijuma III (Duke’s C) karcinoma kolona posle kompletne resekcije primarnog tumora;
• terapija metastatskog kolorektalnog karcinoma.

Pripremanje injekcionih rastvora citotoksičnih lekova mora da obavlja obučeno, specijalizovano

osoblje sa poznavanjem primenjenih lekova, a u uslovima koji garantuju integritet leka, zaštitu životne sredine i, posebno, zaštitu osoblja koje rukuje lekovima, a u skladu sa protokolom zdravstvene ustanove. Za pripremanje lekova neophodan je poseban prostor, koji se koristi isključivo za te svrhe. U tom prostoru zabranjeno je pušenje i unošenje hrane i pića (videti odeljak 6.6).

Doziranje

LEK JE NAMENJEN SAMO ZA ODRASLE.

Preporučena doza oksaliplatina kada se primenjuje kao adjuvantna terapija je 85 mg/m² intravenski, koja se ponavlja na svake 2 nedelje, tokom 12 ciklusa (6 meseci).

Preporučena doza oksaliplatina u terapiji metastatskog kolorektalnog karcinoma je 85 mg/m² intravenski, koja se ponavlja na svake dve nedelje sve dok ne dođe do progresija bolesti ili sve do pojave neprihvatljive toksičnost.

Primenjenu dozu treba prilagoditi podnošljivosti (videti odeljak 4.4).

Oksaliplatin treba uvek primeniti pre fluoropirimidina –tj. 5-fluorouracila(5-FU).

Oksaliplatin se primenjuje kao dvočasovna do šestočasovna intravenska infuzija u 250 do 500 mL 5% rastvora glukoze kako bi koncentracija leka bila od 0,2 mg/mL do 0,70 mg/mL; 0,70 mg/mL je najviša zabeležena koncentracija oksaliplatina u kliničkoj praksi pri pojedinačnoj dozi oksaliplatina od 85 mg/m².

Oksaliplatin je uglavnom primenjivan u kombinaciji sa kontinuiranom infuzijom 5-fluorouracila. Za dvonedeljne režime terapije, 5-fluorouracil je primenjivan kombinovano kao bolus i kao kontinuirana intravenska infuzija.

Posebne grupe pacijenata

Oštećenje funkcije bubrega

Oksaliplatin se ne sme primenjivati kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (videti odeljke 4.3 i 5.2).

Kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem bubrežne funkcije, preporučena doza oksaliplatina je 85 mg/m² (videti odeljke 4.4. i 5.2).

Insuficijencija jetre

U fazi I kliničke studije u kojoj su učestvovali pacijenti sa različitim stepenom oštećenja funkcije jetre, ispostavilo se da su učestalost javljanja i težina hepatobilijarnih poremećaja povezani sa progresijom bolesti i poremećajem vrednosti testova funkcije jetre na početku ispitivanja.

Tokom kliničkih ispitivanja nije bilo potrebno posebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre.

Pacijenti starije životne dobi

Nije uočeno povećanje ozbiljnjije toksičnosti oksaliplatina, kada je primenjivan kao monoterapija ili u kombinaciji sa 5-fluorouracilom, kod pacijenta starijih od 65 godina. Prema tome, nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata starije životne dobi.

Pedijatrijski pacijenti

Nema relevantnih indikacija za upotrebu oksaliplatina kod dece. Efikasnost oksaliplatina kod solidnih tumora dece kada se primenjuje kao monoterapija, nije utvrđena (videti odeljak 5.1).

Način primene

Oksaliplatin se primenjuje intravenskom infuzijom. Primena oksaliplatina ne zahteva hiperhidrataciju.

Oksaliplatin rastvoren sa 250 do 500 mL 5% rastvora glukoze, kako bi se dobila koncentracije leka koja nije manja od 0,2 mg/mL, mora se primeniti putem centralnog venskog katetera ili u perifernu venu, 2-6 sati.

Oksaliplatin se uvek primenjuje pre 5-fluorouracila.

U slučaju ekstravazacije, odmah prekinuti primenu leka. Uputstvo za primenu

Pre primene oksaliplatin se mora razblažiti. Za rastvaranje leka koristiti samo 5% rastvor glukoze (videti odeljak 6.6).

Oksaliplatin je kontraindikovan kod:

• pacijenata koji su preosetljivi na oksaliplatin ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1,
• pacijentkinja koje doje
• pacijenata koji imaju mijelosupresiju pre započinjanja prvog ciklusa, tj. broj neutrofila < 2x109 /L i /ili broj trombocita < 100x109 /L
• pacijenata koji imaju perifernu senzornu neuropatiju sa funkcionalnim oštećenjem pre prve primene leka
• pacijenata koji imaju teško oštećenje funkcije bubrega (klirens kreatinina <30 mL/min) (videti odeljak 5.2)

Oštećenje bubrežne funkcije

Kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije bubrega treba pažljivo pratiti moguću pojavu neželjenih reakcija i u skladu sa tim prilagoditi dozu (videti odeljak 5.2).

Reakcije preosetljivosti

Pacijente sa anamnestičkim podacima o ranijim alergijskim reakcijama na druge lekove koji sadrže platinu treba pažljivo pratiti zbog moguće pojave simptoma alergije. Ako se javi reakcija slična anafilaktičkoj usled primene oksaliplatina, odmah prekinuti sa primenom infuzije i započeti odgovarajuću simptomatsku terapiju. Kod ovih pacijenata je kontraindikovana ponovna primena oksaliplatina. Prijavljene su ukrštene reakcije, ponekad i sa smrtnim ishodom, na sva jedinjenja platine.

Ako dođe do ekstravazacije oksaliplatina, prekinuti sa primenom infuzije i započeti uobičajenu lokalnu simptomatsku terapiju.

Neurološki simptomi

Potrebno je pažljivo pratiti pojavu neurološke toksičnosti oksaliplatina, posebno ako se istovremeno primenjuje sa drugim lekovima sa specifičnom neurološkom toksičnošću. Potrebno je izvršiti neurološki pregled pre svake primene leka i periodično nakon toga.

Kod pacijenata kod kojih se razvije akutna laringofaringealna dizestezija (videti odeljak 4.8), tokom 2-časovne infuzije ili nekoliko sati posle primene infuzije, sledeću dozu oksaliplatina treba dati kao 6-časovnu infuziju.

Periferna neuropatija

Ako se jave neurološki simptomi (parestezija, dizestezija), preporučeno prilagođavanje doze oksaliplatina trebalo bi da se bazira na dužini trajanja i težini ovih simptoma:

• Ako simptomi traju duže od 7 dana i ako su bolni, dozu oksaliplatina u sledećem ciklusu treba smanjiti sa 85 mg/m² na 65 mg/m² (terapija metastaza) ili 75 mg/m² (adjuvantna terapija).
• Ako do sledećeg ciklusa parestezija perzistira bez funkcionalnih oštećenja, dozu oksaliplatina u sledećem ciklusu treba smanjiti sa 85 mg/m² na 65 mg/m² (terapija metastaza) ili 75 mg/m² (adjuvantna terapija).
• Ako do sledećeg ciklusa parestezija perzistira sa funkcionalnim oštećenjem, treba prekinuti primenu oksaliplatina.
• Ako se ovi simptomi poboljšaju posle prekida terapije oksaliplatinom, može se razmotriti ponovno uvođenje terapije.

Pacijente treba informisati o mogućnosti da simptomi periferne senzorne neuropatije perzistiraju i posle završetka terapije. Umerene lokalizovane parestezije ili parestezije koja mogu uticati na funkcionalne aktivnosti mogu perzistirati i nakon 3 godine od prestanka primene adjuvantne terapije.

Sindrom reverzibilne posteriorne leukoencefalopatije (RPLS)

Kod pacijenata koji su dobijali oksaliplatin u kombinovanoj hemioterapiji prijavljeni su slučajevi sindroma reverzibilne posteriorne leukoencefalopatije (RPLS takođe poznat kao PRES- sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije). RPLS je retko, reverzibilno, rapidno progresivno neurološko stanje, koje može uključivati konvulzije, hipertenziju, glavobolju, konfuziju, slepilo i ostale vizuelne i neurološke poremećaje (videti odeljak 4.8). Dijagnoza RPLS se bazira na potvrdi dobijenoj na osnovu snimaka mozga, po mogućstvu MRI.

Mučnina, povraćanje, dijareja, dehidratacija i hematološke promene

Gastrointestinalna toksičnost, koja se manifestuje kao nauzeja i povraćanje, opravdava profilaktičku i/ili terapijsku primenu antiemetičke terapije (videti odeljak 4.8).

Dehidratacija, paralitički ileus, intestinalna opstrukcija, hipokalemija, metabolička acidoza i oštećenje bubrega mogu biti uzrokovani teškom dijarejom/povraćanjem, posebno kada se oksaliplatin kombinuje sa 5-FU.

Prijavljeni su slučajevi intestinalne ishemije uključujući i one sa smrtnim ishodom tokom terapije oksaliplatinom. U slučaju intestinalne ishemije, potrebno je prekinuti terapiju oksaliplatinom i započeti odgovarajuće mere lečenja (videti odeljak 4.8).

Ako se javi hematološka toksičnost (neutrofili < 1,5x109 /L ili broj trombocita < 50x109 /L), primenu sledećeg ciklusa terapije treba odložiti dok se hematološki parametri ne vrate na prihvatljivi nivo. Pre započinjanja terapije, kao i pre svakog sledećeg ciklusa, potrebno je uraditi kompletnu krvnu sliku, uključujući i leukocitarnu formulu.

Mijelosupresivna dejstva oksaliplatina mogu biti aditivna na mijelosupresivne efekte istovremeno primenjene hemioterapije. Pacijenti sa teškom i perzistentnom mijelosupresijom imaju povećan rizik za nastanak infektivnih komplikacija. Kod pacijenata lečenih oxaliplatinom prijavljeni su sepsa, neutropenijska sepsa i septički šok uključujući i one sa smrtnim ishodom (videti odeljak 4.8). Ako se bilo koji od ovih događaja pojavi, potrebno je prekinuti sa primenom oksaliplatina.

Pacijente bi trebalo da budu adekvatno informisani o riziku pojave dijareje/povraćanja, mukozitisa/stomatitisa i neutropenije posle primene oksaliplatina i 5-FU, da bi se odmah javili ordinirajućem lekaru radi eventualne primene odgovarajuće terapije.

Ako se mukozitis/stomatitis jave sa ili bez neutropenije, sledeću kuru treba odložiti dok ne dođe do oporavka od mukozitisa/stomatitisa do nivoa 1 ili manje i/ili dok broj neutrofila ne bude ≥1,5x109 /L.

Kada se oksaliplatin kombinuje sa 5-FU (sa ili bez folinske kiseline), potrebno je sprovesti uobičajeno prilagođavanje doze 5-FU s obzirom na njegovu toksičnost.

Ako se javi dijareja gradusa 4, neutropenija gradusa 3-4 (neutrofili <1x109 /L), febrilna neutropenija (febrilnost nepoznate etiologije bez klinički ili mikrobiološki dokumentovane infekcije sa apsolutnim brojem neutrofila

< 1,0 x 109/L, kratkotrajna telesna temperatura >38,3°C ili telesna temperatura >38°C koja traje duže od jednog sata) ili trombocitopenija gradusa 3-4 (trombociti <50x109 /L), doza oksaliplatina se mora smanjiti sa 85 mg/m² na 65 mg/m² (terapija metastaza) ili 75 mg/m² (adjuvantna terapija), uz odgovarajuće prilagođavanje doze 5-FU.

Plućna funkcija

U slučaju nejasnih respiratornih simptoma kao što su neproduktivni kašalj, dispnea, krepitacije ili radiološki infiltrati plućnog parenhima, treba prekinuti sa primenom oksaliplatina sve dok dalja pulmonalna ispitivanja ne isključe intersticijalnu bolest pluća (videti odeljak 4.8).

Poremećaji krvi

Hemolitičko-uremijski sindrom (HUS) je neželjena reakcija koja može ugroziti život (učestalost nije poznata). Primena oksaliplatina mora se prekinuti kod prvih znakova koji na bilo koji način mogu upućivati na mikroangiopatsku hemolitičku anemiju, kao što su nagli pad hemoglobina uz istovremenu trombocitopeniju, povećanje serumskog bilirubina, povećanje serumskog kreatinina, povećanje vrednosti ureje u krvi ili povećanje

vrednosti LDH. Bubrežna insuficijencija može biti ireverzibilna i nakon prekida terapije, pa će zbog toga biti potrebna dijaliza.

Zabeležena je diseminovana intravaskularna koagulacija (DIK), uključujući i onu sa smrtnim ishodom, povezana sa terapijom oksaliplatinom. Ako postoji DIK, terapiju oksaliplatinom treba prekinuti i primeniti odgovarajuće mere (videti odeljak 4.8).

Produženje QT intervala

Produženje QR intervala može povećati rizik od pojave ventrikularnih aritmija, uključujući i torsade de pointes, što može imati i smrtni ishod (videti odeljak 4.8). QT interval treba pažljivo redovno pratiti pre i nakon primene oksaliplatina. Potreban je oprez kod pacijenata sa anamnezom ili predispozicijom za produženja QT intervala, kod pacijenata koji uzimaju lekove za koje se zna da produžavaju QT interval i kod onih pacijenata sa elektrolitnim disbalansom kao što su hipokalemija, hipokalcemija ili hipomagnezemija. U slučaju produženja QT intervala, potrebno je prekinuti terapiju oksaliplatinom (videti odeljke 4.5 i 4.8).

Rabdomioliza

Zabeležena je rabdomioliza, uključujući i onu sa smrtnim ishodom kod pacijenata na terapiji oksaliplatinom. U slučaju mišićnog bola u i oticanja, udruženih sa slabošću, groznicom ili tamno prebojenom mokraćom, potrebno je prekinuti terapiju oksaliplatinom. Ako se potvrdi dijagnoza rabdomiolize, potrebno je sprovesti odgovarajuće mere. Potreban je oprez ukoliko se istovremeno sa oksaliplatinom primenjuju lekovi koji mogu dovesti do rabdomiolize (videti odeljke 4.5 i 4.8).

Gastrointestinalni ulkusi/gastrointestinalna hemoragija i perforacija

Terapija oksaliplatinom može dovesti do gastrointestinalnih ulkusa i mogućih komplikacija, kao što su gastrointestinalna hemoragija i perforacija , koje mogu imati smrtni ishod. U slučaju gastrointestinalnog ulkusa, terapiju oksaliplatinom treba prekinuti i preduzeti odgovarajuće mere (videti odeljak 4.8).

Funkcija jetre

U slučaju abnormalnih vrednosti testova funkcije jetre ili portne hipertenzije, koja očigledno nije povezana sa metastazama na jetri, treba uzeti u obzir veoma retke slučajeve vaskularnih oboljenja jetre izazvanih lekom.

Trudnoća

Za primenu kod trudnica videti odeljak 4.6.

Fertilitet

U pretkliničkim studijama uočeni su genotoksični efekti pri primeni oksaliplatina. Zbog toga se muškarcima koji su na terapiji oksaliplatinom savetuje da ne ostvaruju potomstvo tokom lečenja oksaliplatinom i do 6 meseci posle terapije, kao i da potraže savete o konzervaciji sperme pre terapije, zato što oksaliplatin može dovesti do ireverzibilnog steriliteta.

Žene ne bi trebalo da ostanu u drugom stanju tokom terapije oksaliplatinom i trebalo bi da koriste efektivne metode kontracepcije (videti odeljak 4.6).

Peritonealna hemoragija se može javiti kada se oksaliplatin primenjuje intraperitonealnim putem (off-label primena leka).

Kod pacijenata koji su primili jednu dozu oksaliplatina 85 mg/m², neposredno pre primene 5-FU, nisu uočene promene u stepenu izloženosti 5-FU. Sa sledećim lekovima nije uočeno, u in vitro uslovima, značajno istiskivanje oksaliplatina sa mesta vezivanja za protein: eritromicin, salicilati, granisetron, paklitaksel i natrijum- valoproat.

Neophodan je oprez kada se terapija oksaliplatinom istovremeno primenjuje sa drugim lekovima za koje se zna da produžavaju QT interval. U slučaju kombinovane primene sa ovim lekovima, QT interval treba pažljivo pratiti (videti odeljak 4.4). Savetuje se oprez kada se terapija oksaliplatinom primenjuje istovremeno sa lekovima za koje se zna da mogu dovesti do rabdomiolize (videti odeljak 4.4).

Do sada nema dostupnih podataka o bezbednosti primene oksaliplatina kod trudnica. U studijama na životinjama, uočena je reproduktivna toksičnost. Zbog toga se primena oksaliplatina ne preporučuje tokom trudnoće i kod žena koje su u reproduktivnom periodu, a koje ne koriste neke od metoda kontracepcije.

Upotrebu oksaliplatina treba uzeti u obzir samo posle odgovarajućeg informisanja pacijentkinje o rizicima za fetus i uz njen pristanak.

Potrebno je sprovesti odgovarajuće mere kontracepcije tokom i 4 meseca nakon prekida terapije za žene.

Dojenje

Nije ispitivano izlučivanje oksaliplatina u mleko. Dojenje je kontraindikovano tokom terapije oksaliplatinom.

Plodnost

Oksaliplatin može imati negativan uticaj na fertilitet (videti odeljak 4.4).

Zbog potencijalnih genotoksičnih efekata oksaliplatina, potrebno je sprovesti odgovarajuće kontraceptivne mere tokom i 4 meseca nakon prekida terapije za žene, odnosno 6 meseci za muškarce.

Nisu sprovedene studije o uticaju oksaliplatina na sposobnost upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama. Međutim, terapija oksaliplatinom povećava rizik od pojave vrtoglavice, mučnine i povraćanja i drugih neuroloških simptoma koji utiču na hod i ravnotežu i time može dovesti do blagog ili umerenog uticaja na sposobnost upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama.

Vizuelne smetnje, posebno prolazni gubitak vida, (reverzibilno nakon prekida terapije), mogu uticati na sposobnost pacijenta da vozi ili rukuje mašinama. Zbog toga, pacijente treba upozoriti na potencijalne uticaje ovih događaja na sposobnost upravljanja vozilom ili rukovanja mašinama.

Najčešća neželjena dejstva oksaliplatina u kombinaciji sa 5-FU/FA bila su gastrointestinalna (dijareja, mučnina, povraćanje i mukozitis), hematološka (neutropenija, trombocitopenija) i neurološka (akutna i dozno- akumulativna periferna senzorna neutropatija). Uopšte, neželjena dejstva bila su češća i teža pri primeni kombinacije oksaliplatin i 5-FU/FA nego kada je primenjivana samo monoterapija 5-FU/FA.

Podaci o učestalosti neželjenih dejstava koji su navedeni u tabeli ispod dobijeni su iz kliničkih studija primene leka u terapiji metastaza i kao adjuvantna terapija (kod 416 odnosno 1108 pacijenata lečenih oksaliplatinom + 5- FU/FA) i iz postmarketinškog iskustva.

Procena neželjenih dejstava je zasnovana na sledećim podacima o učestalosti: Veoma često (>1/10)

Često (>1/100 do <1/10) Povremeno (>1/1000 do < 1/100) Retko (>1/10000 do <1/1000) Veoma retko (<1/10000)

Nepoznate učestalosti (ne može se proceniti na osnovu raspoloživih podataka). Ostale pojedinosti su navedene nakon tabele.

* Detaljniji pregled pogledajte u nastavku teksta

**Videti odeljak 4.4

1Često neutropenijska sepsa, uključujući fatalni ishod

2Veoma česte alergije/alergijske reakcije, javljaju se uglavnom tokom infuzije, nekada su fatalne.

Česte alergijske reakcije uključuju osip (posebno urtikariju), konjuktivitis, rinitis. Često anafilaksa ili anafilaktoidne reakcije, uključujući bronhospazam, angioedem, hipotenzija, osećaj bola u grudima i anafilaktički šok. Kasna preosetljivost je takođe prijavljena pri primeni oksalilatina, nekoliko sati, ili čak dan, nakon infuzije. 3Veoma često groznica, rigor (tremor), ili zbog infekcije (sa ili bez febrilne neutropenije) ili moguće zbog imunoloških mehanizama.

4Prijavljene su reakcije na mestu uboda uključuju lokalni bol, crvenilo, oticanje i trombozu. Ekstravazacija može dovesti do lokalnog bola i inflamacije koji mogu biti teški i dovesti do komplikacija, uključujući nekrozu, posebno kada se oksaliplatin primenjuje putem periferne vene (videti odeljak 4.4).

Poremećaji krvi i limfnog sistema

Incidenca po pacijentu (%) , gradusu

Retko

Diseminovana intravaskularna koagulacija (DIK), uključujući i smrtne ishode (videti odeljak 4.4).

Postmarketinško iskustvo nepoznate učestalosti Hemolitičko uremijski sindrom

Autoimunska pancitopenija

Infekcije i infestacije

Incidenca po pacijentu (%)

Postmarketinško iskustvo nepoznate učestalosti Septički šok, uključujući smrtni ishod.

Poremećaji imunskog sistema

Incidenca po pacijentu (%), gradusu

Poremećaji nervnog sistema

Dozno-limitirajuća toksičnost oksaliplatina je neurološka toksičnost. Ona uključuje senzornu perifernu neuropatiju koju karakteriše dizestezija i/ili parestezija ekstremiteta sa ili bez grčeva, koja je obično izazvana hladnoćom. Ovi simptomi se javljaju kod oko 95% lečenih pacijenata. Dužina trajanja simptoma, koji se obično povlače u periodu između dva terapijska ciklusa, povećava se sa povećanjem broja primenjenih ciklusa.

Početak bola i/ili funkcionalnog poremećaja su indikacija, u zavisnosti od dužine trajanja simptoma, za prilagođavanje doze ili čak prekid terapije (videti odeljak 4.4).

Funkcionalni poremećaj podrazumeva teškoće u izvršavanju finih pokreta i moguća je posledica senzornog oštećenja. Rizik pojave trajnih simptoma kod primene kumulativne doze od 850 mg/m² (10 ciklusa) je oko 10%, odnosno 20% za kumulativnu dozu od 1020 mg/m² (12 ciklusa).

U većini slučajeva, neurološki znaci i simptomi se popravljaju ili potpuno povlače nakon prekida terapije. Kod primene adjuvantne terapije u terapiji karcinoma kolona, 6 meseci posle prekida terapije, 87% pacijenata nije imalo ili je imalo blage simptome. Posle više od 3 godine praćenja, oko 3% pacijenata imalo je perzistentnu lokalizovanu paresteziju umerenog inteziteta (2.3%) ili parestezije koje mogu uticati na funkcionalne aktivnosti (0,5%).

Prijavljene su akutne neurosenzorne manifestacije (videti odeljak 5.3). One počinju tokom nekoliko sati nakon primene rastvora oksaliplatina i često se javljaju pri izlaganju hladnoći.Obično se javljaju u vidu prolazne parestezije, dizestezije i hipestezije. Akutni sindrom faringolaringealne dizestezije je javlja kod 1-2% i karakteriše ga subjektivni osećaj disfagije ili dispnee/osećaj gušenja, bez objektivnog nalaza respiratornog distresa (nema cijanoze niti hipoksije) ili laringospazma ili bronhospazma (nema stridora niti zviždanja u grudima prilikom disanja). Iako su u ovakvim slučajevima primenjivani antihistaminici i bronhodilatatori, simptomi su se brzo vraćali, čak i ako se lek ne daje. Produženje vremena primene infuzije pomaže u smanjenju incidence ovih simptoma (videti odeljak 4.4). Povremeno su zabeleženi drugi simptomi koji uključuju spazam vilice/mišićni spazam/nevoljne mišićne kontrakcije/mišićni grč/mioklonus, poremećaj koordinacije/poremećaj hoda/ataksija/poremećaj ravnoteže, stezanje/pritisak/nelagodnost/bol u grlu ili grudima. Osim toga, udruženo sa prethodnim simptomima ili kao izolovani događaj može se javiti disfunkcije kranijalnih nerava, a takođe se mogu javiti i izolovani događaji kao što su ptoza, diplopije, afonija/disfonija/promuklost, nekada se opisuje kao paraliza glasnih žica, poremećaj senzacije jezika ili dizartrija, ponekad se opisuje kao afazija, neuralgija trigeminusa/facijalni bol/bol u oku, smanjenje oštrine vida, poremećaji vidnog polja.

Tokom terapije oksaliplatinom prijavljeni su i drugi neurološki simptomi kao što su: dizartrija, gubitak dubokih tetivnih refleksa i Lhermitte-ov znak. Prijavljeni su izolovani slučajevi optičkog neuritisa.

Postmarketinško iskustvo nepoznate učestalosti Konvulzije

Kardiološki poremećaji

Postmarketinško iskustvo nepoznate učestalosti

Produženje QT intervala, što može dovesti do ventrikularnih aritmija, uključujući i torsade de pointes, što može biti fatalno (videti odeljak 4.4).

Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji Postmarketinško iskustvo nepoznate učestalosti Laringospazam

Gastrointetsinalni poremećaji

Incidenca po pacijentu (%), gradusu

Indikovana je profilaksa i/ili terapija jakim antiemeticima.

Dehidratacija, paralitički ileus, intestinalna opstrukcija, hipokalemija, metabolička acidoza i oštećenje bubrega mogu biti uzrokovani teškom dijarejom/povraćanjem, posebno kada se oksaliplatin kombinuje sa 5-FU (videti odeljak 4.4).

Postmarketinško iskustvo nepoznate učestalosti

Intestinalna ishemija, uključujući smrtne ishode (videti odeljak 4.4).

Gastrointestinalni ulkusi i perforacije, koji mogu biti sa smrtnim ishodom (videti odeljak 4.4).

Hepatobilijarni poremećaji

Veoma retko

Sindrom opstrukcije sinusoida jetre, takođe poznat kao venookluzivna bolest jetre ili patološke manifestacije povezane sa ovim oboljenjem, uključujući peliozu jetre, nodularnu regenerativnu hiperplaziju, perisinusoidalna fibroza. Kliničke manifestacije mogu biti portna hipertenzija i/ili porast transaminaza.

Poremećaj mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva Postmarketinško iskustvo nepoznate učestalosti Rabdomioliza, uključujući smrtne ishode (videti odeljak 4.4).

Poremećaji bubrega i urinarnog sistema

Veoma retko

Akutna tubularna nekroza, akutni intersticijalni nefritis i akutna renalna insuficijencija.

Poremećaji kože i potkožnog tkiva Postmarketinško iskustvo nepoznate učestalosti Hipersenzitivni vaskulitis

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 (0) 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Ne postoji poznati antidot za oksaliplatin. U slučaju predoziranja, može se očekivati pogoršanje neželjenih dejstava leka. Treba započeti praćenje hematoloških parametara i primeniti simptomatsku terapiju.

Farmakoterapijska grupa: Ostali antineoplastici; jedinjenja platine

ATC kod: L01XA03

Oksaliplatin je antineoplastik koji pripada novog klasi na bazi platine, u kojoj se atom platine nalazi u kompleksu sa 1,2-diaminocikloheksanom ("DACH") i oksalatnom grupom.

Oksaliplatin ima jedan enantiomer, (SP-4-2)-[(1R,2R)-cikloheksan-1,2-diamin-kN,kN´] [etanedioat(2-)-kO1, kO2] platina.

Oksaliplatin ispoljava široki spektar in vitro citotoksičnosti i in vivo antitumorske aktivnosti u različitim tumorskim modelima uključujući modele humanih kolorektalnih karcinoma. Takođe, oksaliplatin pokazuje in vitro i in vivo aktivnost u različitim modelima rezistentnim na cisplatin.

Sinergistička citotoksična aktivnost uočena je u kombinaciji sa 5-FU, kako u in vitro i tako i u in vivo uslovima.

Studije o mehanizmu delovanja oksaliplatina, iako nisu u potpunosti objašnjene, pokazuju da hidro-derivati koji nastaju biotransformacijom oksaliplatina, interaguju sa DNK dovodeći do unakrsnog inter- i intra-povezivanja njenih lanaca, što dovodi do prekida sinteze DNK, odnosno citotoksičnog i antitumorskog efekta.

Kod pacijenata sa matastatskim kolorektalnim karcinomom, u tri kliničke studije pokazana je efikasnost oksaliplatina (85 mg/m², na svake 2 nedelje) u kombinaciji sa 5-FU/FA:

• Kao prva linija terapije , u okviru komparativne EFC2962 studije faze III u kojoj su pacijenti (420) randomizovane u grupu koja je primala samo 5-FU/FA (LV5FU2) ili grupu koja je primala oksaliplatin u kombinaciji sa 5-FU/FA (FOLFOX4, N=210)
• U okviru komparativne EFC4584 studije faze III pacijenti, koji su prethodno primali irinotekan (CPT-11) + 5- FU/FA, randomizovani su u grupu koja je primala samo 5-FU/FA (LV5FU2, N=275), samo oksaliplatin (N=275) ili kombinaciju oksaliplatina i 5-FU/FA (FOLFOX4, N=271)
• Konačno, u okviru nekontrolisane EFC2964 studije faze II koja je uključivala pacijente, koji nisu reagovali na terapiju samo 5-FU/FA, pa su lečeni kombinacijom oksaliplatina i 5-FU/FA (FOLFOX4, N=57).

U dve randomizovane kliničke studije, EFC2962 kao prva linija terapije i EFC4584 kod već lečenih pacijenata, pokazan je značajno viši nivo odgovora i produženje preživljavanja bez progresije (progression free survival PFS)/vremenu progresije (time to progression TTP), u poređenju sa terapijom samo 5-FU/FA.

U studiji EFC4584 sprovedenoj kod rezistentnih prethodno lečenih pacijenata nije bilo značajne statističke razlike u srednjem ukupnom preživljavanju (median overall survival OS) kod pacijenata koji su primali kombinaciju oksaliplatina i 5-FU/FA i onih koji su primali samo 5-FU/FA.

Stopa odgovora nakon FOLFOX4 u odnosu na LV5FU2

* NA: Nije primenljivo

Medijana preživljavanja bez progresije bolesti (PFS) / Medijana vremena do progresije bolesti (TTP) FOLFOX4 u odnosu na LV5FU2

* NA: Nije primenljivo

Medijana ukupnog preživljavanja (OS) na FOLFOX4 u odnosu na LV5FU2

*NA: Nije primenljivo

Kod prethodno lečenih pacijenata (EFC4584), koji su pre terapije imali simptome, procenat onih koji su imali značajno poboljšanje ovih simptoma povezanih sa bolešću bili su veći kod onih koji su lečeni oksaliplatinom i 5- FU/FA, u odnosu na one koji su lečeni samo 5-FU/FA (27,7% prema 14,6% p=0,0033).

Ko pacijenata koji prethodno nisu lečeni, nije bilo statistički značajne razlike između dve terapijske grupe u smislu bilo kog parametra kvaliteta života. Međutim, rezultati procene kvaliteta života bili su bolji u kontrolnoj grupi uzimajući u obzir procenu opšteg zdravstvenog stanja i bola, i lošiji u oksaliplatinskoj grupi uzimajući u obzir mučninu i povraćanje.

Kod adjuvantne primene oksaliplatina, u komparativnoj studiji MOSAIC faze III (EFC3313) randomizovano je 2246 pacijenata (899 stadijum II/Dukes B2 i 1347 stadijum III/Dukes C) nakon kompletne resekcije primarnog tumora karcinoma kolona, u grupu koja je primala samo 5-FU/FA (LV5FU2 N=1123, B2/C= 448/675) ili u grupu koja je primala oksaliplatin i 5-FU/FA (FOLFOX4 N=1123, B2/C= 451/672).

EFC3313 Preživljavanje tokom 3-godišnjeg perioda remisije (ITT analiza)* za celokupnu populaciju

* Medijana praćenja do 44,2 meseca (svi pacijenti su praćeni najmanje 3 godine)

Studija pokazuje značajnije ukupno poboljšanje u 3-godišnjem periodu remisije pri primeni kombinacije oksaliplatina i 5-FU/FA (FOLFOX4) u odnosu na primenu samo 5-FU/FA (LV5FU2).

EFC3313 Preživljavanje tokom 3-godišnjeg perioda remisije (ITT analiza)* u odnosu na stadijum bolesti

* Medijana praćenja do 44,2 meseca (svi pacijenti su praćeni najmanje 3 godine)

Ukupno preživljavanje (ITT analiza)

U vreme analize rezultata 3-godišnjeg preživljavanja, koji je bio primarni parametar praćenja ishoda MOSAIC studije, 85,1% pacijenata bili su i dalje živi u FOLFOX4 grupi prema 83,8% u LV5FU2 grupi. Ovo pokazuje ukupno smanjenje rizika mortaliteta od 10% u korist FOLFOX4, i nema statistički značaj (hazard ratio =0,90). Poredeći FOLFOX4 i LV5FU2 odnos je bio 92,2% prema 92,4% u subpopulaciji sa stadijumom II (Dukes B2) bolesti (hazard ratio =1,01) i 80,4% prema 78,1% u subpopulaciji stadijuma III (Dukes C) (hazard ratio =0,87).

Oksaliplatin kao pojedinačni lek je procenjivan u pedijatrijskoj populaciji u 2 studije faze I (69 pacijenata) i 2 studije faze II (166 pacijenata). Lečeno je ukupno 235 pedijatrijskih pacijenata (7 meseci-22 godine starosti) sa

solidnim tumorima. Nije procenjena efikasnost oksaliplatina kao pojedinačnog agensa kod pedijatrijske populacije koja je lečena. proračuni u obe studije faze II su prekinuti zbog nedostatka tumorskog odgovora.

Nije utvrđena farmakokinetika pojedinačno svake aktivne komponente. Farmakokinetika ultrafiltrabilne platine, koja predstavlja mešavinu svih nevezanih (slobodnih), aktivnih i inaktivnih vrsta platine, posle 2-časovne infuzije oksaliplatina u dozi od 130 mg/m² na svake 3 nedelje, tokom 1 do 5 ciklusa i oksaliplatina u dozi od 85 mg/m² na svake 2 nedelje, tokom 1 do 3 ciklusa, bila je sledeća:

Sažetak farmakokinetičkih parametara određenih u ultrafiltratu platine posle multiplih doza oksaliplatina 85 mg/m² na svake 2 nedelje ili 130 mg/m² na svake 3 nedelje

Srednje vrednosti PIK0-48 i Cmax određene su u ciklusu 3 (85 mg/m²) i ciklusu 5 (130 mg/m²). Srednje vrednosti PIK, Vss, CL određivane su u ciklusu 1.

Vrednosti Cmax, AUC, AUC 0-48, Vss i CL određivane su nekompartmentalnom analizom. t1/2α, t1/2β i t1/2γ određivane su kompartmentalnom analizom (kombinacija ciklusa 1-3).

Na kraju 2-časovne infuzije, 15% primenjene platine je prisutno u sistemskoj cirkulaciji, dok se ostalih 85% brzo distribuira u tkiva ili eliminiše urinom. Ireverzibilno vezivanje za eritrocite ili plazma proteine, ima za posledicu poluvreme eliminacije jednako prirodnoj dužini života eritrocita ili albumina plazme. Nije uočena akumulacija u ultrafiltratu plazme posle primene 85 mg/m² oksaliplatina na svake dve nedelje ili 130 mg/m² oksaliplatina na svake tri nedelje, a ravnotežno stanje je postignuto u prvom ciklusu u tim sredinama (crvena krvna zrnca, plazma). Generalno, inter- i intrapersonalne varijabilnosti ovih parametara su male.

Smatra se da je biotransformacija in vitro bila rezultat neenzimske degradacije i nema dokaza o citohrom P450 posredovanom metabolizmu diaminocikloheksanskog (DACH) prstena. Kod pacijenata oksaliplatin podleže opsežnoj biotransformaciji, i u ultrafiltratu plazme se na kraju 2-časovne infuzije ne može detektovati neizmenjeni lek. U sistemskoj cirkulaciji identifikovano je nekoliko citotoksičnih metabolita nastalih biotransformacijom, uključujući monohloro-, dihloro- i diakvo-DACH vrsta platine zajedno sa brojnim inaktivnim konjugatima zabeleženim u kasnijim vremenskim periodima.

Platina se predominantno izlučuje urinom , u potpunosti se izluči za 48 sati nakon primene. Petog dana, oko 54% ukupne doze nalazi se u urinu i manje od 3% u fecesu.

Uticaj oštećenja bubrega na distribuciju oksaliplatina ispitivana je kod pacijenata sa različitim stepenom funkcije bubrega. Oksaliplatin je primenjivan u dozi od 85 mg/m² u kontrolnoj grupi sa očuvanom funkcijom bubrega

(CLcr>80 mL/min, n=12) i kod pacijenata sa blagim (CLcr = 50 do 80 mL/min, n=13) i umerenim (CLcr = 30 do 49 mL/min, n=11). Srednja izloženost bila je 9,4, 6 i 3 ciklusa, odnosno dobijeni farmakokinetički podaci u ciklusu 1 bili su 11, 13, 10 i 4 pacijenta.

Za ultrafiltrabilnu platinu zabeležen je porast vrednosti PIK-a i odnosa PIK/doza i smanjenje ukupnog CL i Vss vrednosti praćeno porastom oštećenja bubrežne funkcije posebno kod (male) grupe pacijenata sa teškim oštećenjem bubrežne funkcije: tačke procene (90% CI) od određenih srednjih vrednosti pokazatelja renalnog statusa u odnosu na normalnu bubrežnu funkciju za PIK/doza su bile 1,36 (1,08; 1,71), 2,34 (1,82; 3,01) i 4,81 (3,49; 6,64) za pacijente sa blagom, umerenom i teškom bubrežnom insuficijencijom.

Eliminacija oksaliplatina u velikoj meri odgovara klirensu kreatinina. Ukupan CL ultrafiltrabilne platine bio je 0,74 (0,59; 0,92), 0,43 (0,33; 0,55) i 0,21 (0,15; 0,29) i za Vss 0,52 (0,41; 0,65), 0,73 (0,59; 0,91) i 0,27 (0,20;

0,36) za pacijente sa blagom i umerenom odnosno teškom bubrežnom insuficijencijom.

Prema tome, ukupan klirens ultrafiltrabilne platine bio je smanjen za 26% kod blage, 57% kod umerene i 79% kod teške bubrežne insuficjencije, u poređenju sa pacijentima sa normalnom bubrežnom funkcijom. Renalni klirens ultrafiltrabilne platine bio je smanjen kod pacijenata sa oštećenjem bubrežnom funkcijom za 30% kod blage, 65% kod umerene, i 84% kod teške bubrežne insuficijencije u poređenju sa pacijentima sa normalnom bubrežnom funkcijom .

Sa porastom stepena oštećenja bubrežne funkcije zabeleženo je i povećanje beta poluvremena eliminacije ultrafiltrabilne platine, uglavnom u grupi pacijenata sa teškom bubrežnom insficijencijom. Uprkos malom broju pacijenata sa teškom bubrežnom disfunkcijom, ovi podaci su od značaja za takve pacijente i treba ih uzeti u obzir pri propisivanju oksaliplatina pacijentima sa oštećenom funkcijom bubrega (videti odeljke 4.2, 4.3 i 4.4).

Ispitivanjem na različitim životinjama (miševi, pacovi, psi i/ili majmuni) ustanovljeno je, posle pojedinačnih i višestrukih doza, da je najčešće dolazilo do oštećenja sledećih organa: koštana srž, gastrointestinalni sistem, bubrezi, testisi, nervni sistem i srce. Toksičnost ciljnih organa uočena kod životinja se podudara sa onom koju ispoljavaju drugi lekovi koji sadrže platinu i dovode do DNK oštećenja, citotoksični lekovi koji se koriste u terapiji karcinoma kod ljudi sa izuzetkom efekata na srce. Efekti na srcu su uočeni samo kod pasa i uključivali su elektrofiziološke poremećaje sa letalnom ventrikularnom fibrilacijom. Smatra se da je kardiotoksičnost specifična za pse, ne samo zato što je uočena samo kod pasa nego i zato što se doze koje su slične dozama koje dovode do letalne kardiotoksičnosti (150 mg/m²) dobro tolerišu kod ljudi. Pretkliničke studije koje koriste senzorne neurone pacova ukazuju da akutni neurosenzorni simptomi koji su udruženi sa primenom oksaliplatina mogu biti posledica interakcije sa voltažno-zavisnim natrijumskim kanalima.

Oksaliplatin je ispoljio mutageno i klastogeno dejstvo u testovima sa sisarima i embrio i fetotoksičnost kod pacova. Oksaliplatin se smatra potencijalno karcinogenim, mada studije karcinogenosti nisu sprovedene.

Ćilibarna kiselina;

Natrijum-hidroksid;

Voda za injekcije.

Ovaj lek se ne sme mešati sa ostalim lekovima, osim onih koji su navedeni u odeljku 6.6. Razblaženi lek se ne sme mešati sa drugim lekovima u istoj infuzionoj kesi/boci ili infuzionoj liniji. Pridržavajući se uputstva za primenu, navedenog u odeljku 6.6, oksaliplatin se može primeniti sa folinskom kiselinom upotrebom Y- sistema.

• NE MEŠATI sa alkalnim lekovima ili rastvorima, posebno sa 5-FU, FA koji sadrže trometamol kao pomoćnu supstancu i soli trometamola drugih aktivnih supstanci. Alkalni lekovi ili rastvori će negativno uticati na stabilnost oksaliplatina (videti odeljak 6.6).
• NEMOJTE razblaživati oksaliplatin sa rastvorima koji sadrže soli ili drugim rastvorima koji sadrže hloridne jone (uključujući kalcijum, kalijum ili natrijum-hlorid).
• NE MEŠATI sa drugim lekovima u istoj infuzionoj boci ili infuzionoj liniji (videti odeljak 6.6. za uputstvo koje se odnosi na istovremenu primenu sa FA).
• NE KORISTITI medicinska sredstva za injekciranje koja sadrže aluminijum.

Rok upotrebe je 2 godine.

Rok upotrebe nakon razblaženja: upotrebiti odmah.

Sa mikrobiološkog stanovišta rastvor treba primeniti odmah. Ako se ne primeni odmah, vreme i uslovi čuvanja pripremljenog leka do njegove primene, odgovornost su korisnika ne smeju biti duži od 24h na 2°C do 8°C, osim ako je razblaženje izvršeno u kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima.Dokazana je fizička i hemijska stabilnost rastvora nakon razblaženja sa 5% rastvorom glukoze, tokom 24 h na temperaturi od 2°C-8°C (u frižideru), i na temperaturi od 15°C-25°C.

Lek čuvati na temperaturi do 25°C. Ne zamrzavati. Čuvati bočicu sa lekom u originalnom pakovanju radi zaštite od svetlosti.

Za uslove čuvanja nakon razblaživanja, videti odeljak 6.3.

Oxaliplatin RTU, 50 mg/10 mL:

Unutrašnje pakovanje je staklena bočica (tip I ) sa hlorobutilnim gumenim zatvaračem, aluminijumskim prstenom i flip-off poklopcem sa 10 mL koncentrata.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija sa u kojoj se nalazi 1 bočica i Uputstvo za lek.

Oxaliplatin RTU, 100mg/20mL

Unutrašnje pakovanje je staklena bočica (tip I ) sa hlorobutilnim gumenim zatvaračem, aluminijumskim prstenom i flip-off poklopcem sa 20 mL koncentrata.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija sa u kojoj se nalazi 1 bočica i Uputstvo za lek.

Kao i kod drugih potencijalno toksičnih supstanci, potreban je pojačan oprez prilikom rukovanja i pripremanja rastvora oksaliplatina.

Uputstvo za rukovanje

Medicinsko osoblje koje rukuje ovim citotoksičnim lekom mora sprovoditi mere opreza da bi se osigurala njihova zaštita i zaštita njihove okoline.

Priprema injekcionog rastvora citotoksičnih lekova mora sprovoditi obučeno specijalizovano osoblje sa znanjem o upotrebi lekova kojima rukuje, u uslovima koji garantuju integritet leka, zaštitu okoline i, posebno, zaštitu osoblja koji rukuje lekom, u skladu sa politikom bolnice. To zahteva prostor za pripremu. Zabranjeno je pušiti, jesti ili piti u ovom području.

Osoblju treba obezbediti odgovarajući materijal za rukovanje, odeću sa dovoljno dugačkim rukavima, zaštitnu masku, kapu, zaštitne naočare, sterilne rukavice za jednokratnu upotrebu,, zaštitne navlake za radnu površinu, kontejnere i vreće za otpadni materijal.

Sa izlučevinama i povraćnim sadržajem treba rukovati sa oprezom. Trudnice treba upozoriti da izbegavaju rukovanje citotoksičnim lekovima.

Svaki oštećeni kontejner mora se tretirati sa istim oprezom i treba ga smatrati kontaminiranim otpadom. Kontaminirani otpad treba spaliti u odgovarajućem obeleženom kontejnerom. Videti u nastavku teksta "Uklanjanje otpada").

Ako oksaliplatin koncentrat ili rastvor za infuziju dođu u kontakt sa kožom, odmah pažljivo oprati vodom.

Ako oksaliplatin koncentrat ili rastvor za infuziju dođu u kontakt sasluznicama, odmah pažljivo oprati vodom.

Specijalna upozorenja za primenu

• NE KORISTITI injekcijski materijal koji sadrži aluminijum.
• Kao sredstvo za razblaživanje se može primenjivati SAMO 5% rastvor glukoze.
• NE PRIMENJIVATI nerazblažen lek.
• Prilikom pripreme infuzije NE SME se razblaživati sa natrijum-hloridom ili rastvorima koji sadrže hloride.
• NE MEŠATI sa bilo kojim drugim lekom u istoj infuzionog boci, niti primenjivati istovremeno putem iste infuzione linije .
• NE MEŠATI sa alkalnim lekovima ili rastvorima, posebno sa 5-FU, FA preparatima koji sadrže trometamol kao pomoćnu supstancu i soli trometamola drugih aktivnih supstanci.

Alkalni lekovi ili rastvori će negativno uticati na stabilnost oksaliplatina.

Uputstvo za primenu sa FA (u formi kalcijum-folinata ili dinatrijum-folinata)

Oksaliplatin 85 mg/m² intravenska infuzija u 250 do 500 mL 5% rastvora glukoze sa daje u isto vreme sa FA intravenskom infuzijom u 5%rastvoru glukoze, tokom 2 do 6 sati, putem Y-linije koja se stavlja neposredno ispred mesta infuzije. Ova dva leka se ne smeju mešati u istoj infuzionoj boci. FA ne sme da sadrži trometamol kao pomoćnu supstancu i sme se rastvarati samo sa izotoničnim 5% rastvorom glukoze, nikada sa alkalnim rastvorima, natrijum-hloridom ili rastvorima koji sadrže hloride.

Instrukcije za primenu sa 5-FU

Oksaliplatin treba uvek primenjivati pre fluoropiramidina, npr. 5-FU.

Posle primene oksaliplatina, isprati infuzionu liniju i onda dati 5-FU.

Za dodatne informacije o lekovima koji se kombinuju sa oksaliplatinom, videti odgovarajući Sažetak karakteristika leka.

Koncentrat za rastvor za infuziju

Vizuelno pregledati lek pre primene. Koristiti samo bistre rastvore koji ne sadrže vidljive čestice. Ovaj lek je namenjen samo za jednokratnu primenu. Neiskorišćeni rastvor se mora odbaciti.

Razblaživanje pre primene infuzije

Izvucite potrebnu količinu koncentrata iz bočice (bočica) i razblažite sa 250 do 500 mL 5% rastvora glukoze kako bi se dobila koncentracija oksaliplatina između 0,2 mg/mL i 2 mg/mL; raspon koncentracija u kome je pokazana fizičko-hemijska stabilnost oksaliplatina.

Primeniti kao intravensku infuziju.

Sa mikrobiološkog stanovišta, lek treba upotrebiti odmah.

Ako se ne iskoristi odmah, vreme čuvanja i uslovi su odgovornost korisnika i ne bi trebalo da budu duži od 24 sata na 2°C-8°C , osim ako je razblaživanje izvršeno u kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima. Dokazana je fizička i hemijska stabilnost rastvora nakon razblaženja sa 5% rastvorom glukoze, tokom 24h na temperaturi od 2°C-8°C (u frižideru), i na temperaturi od 15°C-25°C.

Proveriti razblaženi rastvor vizuelno pre primene. Samo bistar rastvor bez prisustva čestica može se koristiti. Lek je namenjen samo za jednokratnu primenu. Neupotrebljeni lek treba ukloniti (videti odeljak „Uklanjanje otpada“ u daljem tekstu).

Za razblaživanje NIKADA ne koristiti natrijum-hlorid, niti rastvore koji sadrže hloride. Kompatibilnost oksaliplatin rastvora za infuziju testirana je sa PVC setovima za infuziju.

Rastvor za infuziju

Primena oksaliplatina ne zahteva prethodnu hidrataciju.

Oksaliplatin razblažen sa 250-500 mL 5% rastvora glukoze radi postizanja koncentracije oksaliplatina ne manje od 0,2 mg/mL mora se primeniti ili putem periferne vene ili centralnim venskom linijom, tokom 2-6 sati. Kada se oksaliplatin primenjuje sa 5-FU, infuzija oksaliplatina mora predhoditi infuziji 5-FU.

Uklanjanje otpada

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala treba ukloniti u skladu sa važećim propisima.

Ostaci leka kao i celokupni materijal korišćen za rekonstituciju, rastvaranje i primenu moraju biti uništeni u skladu sa standardnim procedurama bolnice koji se odnose na citotoksične lekove i u skladu sa važećim zakonom o odlaganju opasnog otpada.

Aktivna supstanca leka Oxaliplatin RTU je oksaliplatin.

Lek Oxaliplatin RTU je antitumorski lek koji se koristi u terapiji kancera debelog creva (lečenje stadijuma III kancera debelog creva nakon potpune resekcije primarnog tumora, metastatskog kancera debelog creva i pravog creva (rektuma)). Lek Oxaliplatin RTU se primenjuje u kombinaciji sa drugim antitumorskim lekovima kao što su 5-fluorouracil i folinska kiselina.

Lek Oxaliplatin RTU je antineoplastični lek koji sadrži platinu.

• ako ste alergični (preosetljivi) na oksaliplatin ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6).
• ako dojite
• ako već imate smanjen broj krvnih ćelija
• ako već imate osećaj trnjenja, mravinjanja i bockanja u šakama i/ili stopalima i ako imate teškoća u izvršavanju preciznih radnji, kao što je zakopčavanje dugmića
• ako imate teško oštećenje bubrega

Upozorenje i mere opreza:

Kada uzimate lek Oxaliplatin RTU, posebno vodite računa:

Razgovarajte sa svojim lekarom ili farmaceutom pre nego što primite lek Oxaliplatin RTU:

• ako ste ikada imali alergijske reakcije na druge lekove koji sadrže platinu kao što je karboplatin ili cisplatin. Alergijske reakcije se mogu javiti tokom primene infuzije.
• ako imate blago ili umereno oštećenje bubrega
• ako imate problema sa jetrom ili promene u funkcionalnim parametrima jetre tokom primene ovog leka.

Ako se bilo šta od navedenog u nastavku teksta odnosi na Vas, odmah recite svom lekaru. Vaš lekar će možda morati da leči ova stanja ili da možda smanji dozu, ili da odloži ili prekine primenu ovog leka:

• ako imate neprijatne senzacije u grlu, posebno kada gutate i ako imate osećaj nedostatka vazduha tokom terapije, recite svom lekaru.
• ako imate probleme sa nervima u šakama ili stopalima, kao što su trnjenje ili mravinajnje ili smanjen osećaj u šakama ili stopalima, recite svom lekaru.
• ako imate glavobolju, promenjene mentalne funkcije, epileptične napade (konvulzije) i poremećaj vida od zamućenja vida do gubitka vida, recite svom lekaru.
• ako imate mučninu ili povraćate, recite svom lekaru.
• ako imate tešku dijareju, recite svom lekaru.
• ako imate ranice na usnama ili u ustima (mukozitis/stomatitis), recite svom lekaru..
• ako imate dijareju, ili smanjen broj belih krvnih zrnaca ili krvnih pločica, recite svom lekaru. Vaš lekar će možda smanjiti dozu leka ili odložiti Vašu terapiju ovim lekom.
• ako imate neobjašnjive simptome od strane organa za disanje kao što su kašalj, ili otežano disanje, recite svom lekaru. Vaš lekar će možda prekinuti sa primenom ovog leka.
• ako se kod Vas razvije izražen zamor, nedostatak vazduha ili oboljenje bubrega u kome se izlučuje veoma malo ili nimalo mokraće (simptomi akutne bubrežne slabosti), recite svom lekaru.
• ako imate groznicu (telesna temperatura ≥38°C) ili drhtavicu, što mogu biti znaci infekcije, odmah obavestite o tome svog lekara. Možete biti pod rizikom da dobijete infekciju krvi.
• ako imate groznicu >38°C, recite svom lekaru. Vaš lekar će takođe možda utvrditi da imate smanjen broj belih krvnih zrnaca.
• ako se kod Vas javi neočekivano krvarenje ili pojava modrica (diseminovana intravaskularna koagulacija), recite svom lekaru, jer ovo mogu biti znaci stvaranja krvnih ugrušaka u malim krvnim sudovima u Vašem telu.
• ako izgubite svest ili imate nepravilan rad srca tokom uzimanja ovog leka, odmah o tome obavestite svog lekara, jer ovo mogu biti znaci ozbiljnog srčanog oboljenja.
• ako se kod Vas javi bol u mišićima i oticanje, u kombinaciji sa slabošću, groznicom ili crveno-braonkastom prebojenošću mokraće, recite svom lekaru. Ovo mogu biti oštećenja mišića (rabdomioliza) i može dovesti do problema sa bubrezima ili drugim komplikacijama.
• ako imate bol u stomaku, mučninu, povraćate krv ili povraćni sadržaj liči na „zrna kafe“, recite svom lekaru. Ovo mogu biti znaci ulkusa u crevima (gastrointestinalni ulkus, sa mogućim krvarenjem ili perforacijom).
• ako imate bol u stomaku, krvavu dijareju i mučninu i povraćanje, recite svom lekaru. Ovo mogu biti znaci smanjenog protoka krvi kroz krvne sudove Vaših creva (intestinalna ishemija).

Drugi lekovi i Oxaliplatin RTU

Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove.

Trudnoća , dojenje i plodnost

Trudnoća

Ako ste trudni, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću trudnoću obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu za savet pre pre nego što uzmete ovaj lek.

Tokom terapije oksaliplatinom ne preporučuje se trudnoća i potrebno je koristiti efikasne metode kontracepcije. Žene koje su na terapiji ovim lekom trebalo bi da primenjuju odgovarajuće kontraceptivne mere tokom i 4 meseca nakon završetka terapije.

Ako zatrudnite tokom terapije, potrebno je da odmah obavestite o tome svog lekara.

Dojenje

Tokom terapije ovim lekom ne smete dojiti dete.

Plodnost

Oksaliplatin može negativno uticati na plodnost i ovaj efekat može biti trajan. Muškarcima koji su na terapiji ovim lekom se savetuje da potraže savet o konzervaciji sperme pre započinjanja terapije. Muškarcima koji su na terapiji ovim lekom savetuje da ne ostvaruju potomstvo tokom i 6 meseci nakon terapije i da primenjuju odgovarajuće mere kontracepcije tokom ovog perioda.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Terapija oksaliplatinom može dovesti do povećanog rizika od vrtoglavice, mučnine i povraćanja i drugih neuroloških simptoma koji utiču na hod i ravnotežu. Ako se ovo desi kod Vas ne smete upravljati vozilom, niti rukovati mašinama. Ako imate problema sa vidom tokom uzimanja leka Oxaliplatin RTU nemojte voziti, rukovati teškim mašinama ili biti uključeni u opasne aktivnosti.

Za intravensku upotrebu.

Lek je namenjen samo za odrasle.

Doziranje

Doza zavisi od površine Vašeg tela koja se može izračunati na osnovu Vaše telesne visine i mase. Uobičajena doza za odrasle, uključujući starije, je 85 mg/ m². Doza koju ćete dobijati takođe zavisi od rezultata analiza krvi kao i od toga da li ste ranije imali neželjene efekte tokom uzimanja ovog leka.

Način primene

• Ovaj lek će Vam propisati lekar specijalista- onkolog.
• Lečiće Vas zdravstveni radnik koji će pripremiti odgovarajuću dozu leka.
• Lek Oxaliplatin RTU se primenjuje sporim ubrizgavanjem u jednu od vena (intravenska infuzija) tokom perioda od 2 do 6 sati.
• Lek Oxaliplatin RTU će Vam biti primenjen istovremeno sa folinskom kiselinom, a pre primene infuzije 5-fluorouracila.

Učestalost primene

Uobičajeno je da se ovaj lek primenjuje jednom u 2 nedelje.

Dužina terapije

Dužinu terapije odrediće Vaš lekar.

Vaše lečenje trajaće najviše 6 meseci kada se primenjuje nakon potpune resekcije tumora.

Ako ste primili više leka Oxaliplatin RTU nego što treba

S obzirom na to da se ovaj lek primenjuje u bolničkim uslovima, malo je verovatno da ćete dobiti suviše malo ili suviše mnogo leka. Međutim, ako imate bilo kakve nedoumice obratite se svom lekaru.

U slučaju predoziranja, možete osetiti pojačana neželjena dejstva. Vaš lekar Vam može dati odgovarajuću terapiju za neželjena dejstva koje imate.

Ako ste zaboravili da primite lek Oxaliplatin RTU

Lek Oxaliplatin RTU se mora davati po tačno utvrđenoj shemi. Potrudite se da idete na sve zakazane sastanke i razgovarajte sa Vašim lekarom ako propustite neku dozu

Ako naglo prestanete da primite lek Oxaliplatin RTU

Prekid lečenja lekom Oxaliplatin RTU može zaustaviti dejstvo leka na rast tumora. Nemojte prekidati lečenje lekom Oxaliplatin RTU osim ako Vam tako nije rekao lekar.

Ako imate bilo kakvih dodatnih pitanja o primeni ovog leka, obratite se svom lekaru ili farmaceutu.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Ako se kod Vas javi bilo koje neželjeno dejstvo, važno je da o tome obavestite svog lekara pre primene sledeće terapije.

Obavestite Vašeg lekara odmah ako imate neke od sledećih simptoma:

• Simptome alergijske ili anafilaktičke reakcije za iznenadnom pojavom znakova kao što su osip, svrab ili koprivnjača, otežano gutanje, oticanje lica, usana, jezika ili drugih delova tela, nedostatak vazduha, zviždanje u plućima i otežano disanje, izražen umor (možete osetiti kao da ćete se onesvestiti). U većini slučajeva, ovi slučajevi se javljaju tokom primene infuzije ili neposredno nakon primene leka. Odložene alergijske reakcije su takođe uočene nekoliko sati, ili čak dana, nakon primene infuzije.
• neuobičajene modrice, krvarenje ili znakove infekcije kao što su gušobolja ili visoka telesna temperatura
• uporna ili teška dijareja (proliv) ili povraćanje,
• prisustvo krvi ili tamno-braon čestica boje kafe u povraćnom sadržaju
• stomatitis/mukozitis (sor ili čirevi u ustima)
• neobjašnjivi simptomi od strane organa za disanje kao što su neproduktivni kašalj, teškoće pri disanju ili krepitacije
• grupu simtpoma kao što su glavobolja, izmenjena mentalna funkcija, epileptični napadi i poremećaj vida od zamućenja vida do slepila (simptomi sindroma reverzibilne posteriorne leukoencefalopatije, retkog neurološkog oboljenja)
• izražen zamor sa smanjenim brojem crvenih krvnih zrnaca i nedostatak vazduha (hemolitička anemija), samostalno ili u kombinaciji sa smanjenim brojem krvnih pločica, neuobičajenom pojavom modrica (trombocitopenija) i oboljenjem bubrega gde je mokrenje jako slabo ili ga nema (simptomi hemolitičko- uremijskog sindroma).

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek)

• Lek Oxaliplatin RTU može uticati na nerve (periferna neuropatija). Možete osetiti bockanje i/ili utrnulost u prstima šaka i/ili stopala, oko usana ili u grlu, koje ponekad može biti udruženo sa grčevima.

Ovi simptomi su najčešće isprovocirani hladoćom npr. otvaranje frižidera ili držanje hladnog pića.

Takođe, možete imati teškoće u izvršavanju preciznih radnji kao što je zakopčavanje dugmića. Iako se ovi simptomi u većini slučajeva potpuno povlače, postoji mogućnost da periferna senzorna neuropatija postane stalna posle prekida terapije.

Kod nekih ljudi javio se osećaj peckanja koji se pruža duž ruke ili trupa naniže prilikom savijanja vrata.

• Lek Oxaliplatin RTU ponekad može uzrokovati neprijatan osećaj u grlu, posebno prilikom gutanja, dajući utisak otežanog gutanja. Ove senzacije, ako se dogode, obično se javljaju tokom ili nekoliko sati nakon infuzije, a okidač može biti izlaganje hladnoći.

Iako neprijatna, ova senzacija ne trajaje dugo i prolazi bez potrebe za bilo kakvom terapijom. Zbog ovog neželjenog dejstva, Vaš lekar može da odluči da promeni Vašu terapiju.

• Lek Oxaliplatin RTU može uzrokovati dijareju (proliv), blagu mučninu i povraćanje; međutim, Vaš lekar će Vam pre terapije verovatno dati lek protiv mučnine i povraćanja, a može nastaviti da Vam daje i posle terapije ovim lekom.
• Lek Oxaliplatin RTU uzrokuje privremeno smanjenje broja krvnih zrnaca. Smanjenje crvenih krvnih zrnaca može uzrokovati anemiju, a smanjenje krvnih pločica neuobičajeno krvarenje ili modrice. Smanjenje belih krvnih zurnaca može povećati sklonost ka infekcijama.

Vaš lekar će proveravati Vašu krvnu sliku kako bi znao da li imate dovoljno krvnih ćelija, pre započinjanja terapije i pre svakog novog ciklusa terapije.

• osećaj nelagodnosti u blizini ili na mestu primene leka tokom infuzije
• groznica, ukočenost, umerena ili izražena iscrpljenost, bol u celom telu
• promena telesne mase, gubitak ili smanjenje apetita, poremećaj čula ukusa, otežano pražnjenje creva (konstipacija)
• glavobolja, bol u leđima
• oticanje nerava u mišićima, ukočenost vrata, neuobičajeni osećaj na jeziku uz moguć poremećaj govora, stomatitis/mukozitis (sor ili ulceracije u ustima)
• bol u stomaku
• abdominalno krvarenje uključujući i krvarenje iz nosa
• kašalj, teškoće sa disanjem
• alergijske reakcije, osip po koži sa crvenilom i svrabom, umereni gubitak kose (alopecija)
• promene u analizama krvi uključujući i one koje su povezane sa poremećajima funkcije jetre

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek)

• infekcije zbog smanjenog broja belih krvnih zrnaca
• smanjenje broja belih krvnih zranaca udruženo sa visokom telesnom temperaturom >38,3°C ili produženo trajanje povišene telesne temparture >38°C duže od jednog sata (febrilna neutropenija)
• ozbiljne infekcije krvi kao posledica smanjenog broj belih krvnih zrnaca (neutropenijska sepsa), što može biti smrtonosno.
• poremećaj varenja i gorušica, štucanje, naleti crvenila lica, vrtoglavica
• meningizam (stanje koje liči na meningitis)
• pojačano znojenje i oboljenja noktiju, perutanje kože
• bol u grudima
• bolesti pluća i curenje iz nosa
• bolovi u zglobovima i kostima
• bol pri mokrenju i promene u funkciji bubrega, promene u učestalosti mokrenja, dehidratacija
• krv u mokraći/stolici, oticanje vena, krvni ugrušci u plućima
• visok krvni pritisak
• depresija i nesanica
• konjunktivitis i problemi sa vidom
• smanjenje vrednosti kalcijuma u krvi

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek)

• ozbiljne infekcije krvi (sepsa), što može biti smrtonosno
• stanjepovećane kiselosti krvi (metabolička acidoza)
• zatvor i nadutost creva
• nervoza
• poremećaji uha

Retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek)

• gubitak sluha
• stvaranje ožiljaka i zadebljanja u plućima sa otežanim disanjem, nekada fatalno (intesticijalna bolest pluća)
• prolazno smanjnje oštrine vida, poremaćaj vidnog polja, zapaljenje očnog nerva (optički neuritis), reverzibilni, kratkotrajni gubitak vida
• poremećaj govora,
• neočekivano krvarenje ili pojava modrica zbog pojave krvnih ugrušaka u malim krvnim sudovima u telu (diseminovana intravaskularna koagulacija), što može biti smrtonosno
• zapaljenje debelog creva uključujući i proliv uzrokovan bakterijom Clostridium difficile
• zapaljenje gušterače (pankreatitis)

Veoma retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lek)

• prisusutvo krvi ili tamno-braon čestica boje kafe u povraćnom sadržaju
• oboljenje bubrega gde je izlučivanje mokraće veoma malo ili ne postoji (simptomi akutne bubrežne slabosti)
• oboljenje krvnih sudova jetre

Neželjena dejstva nepoznate učestalosti (učestalost se ne može proceniti na osnovu dostupnih podataka)

• alergijski vaskulitis (zapaljenje krvnih sudova)
• autoimunska reakcija koja dovodi do smanjenja svih ćelija krvi (autoimunska pancitopenija)
• ozbiljne infekcije krvi i nizak krvni pritisak (septički šok) , što može biti smrtonosno
• konvulzije
• spazam grla što može dovesti do otežanog disanja
• prijavljen je izražen zamor sa smanjenim brojem crvenih krvnih zrnaca i nedostatak vazduha (hemolitička anemija), samostalno ili u kombinaciji sa smanjenim brojem krvnih pločica, neuobičajenom pojavom modrica (trombocitopenija) i oboljenjem bubrega gde je mokrenje jako slabo ili ga nema (simptomi hemolitičko-uremijskog sindroma)
• nepravilan srčani ritam (produženje QT intervala) koje se može videti na EKG-u, što može biti smrtonosno
• bol u mišićima i oticanje, u kombinaciji sa slabošću, groznicom ili ili crveno-braonkastom prebojenošću mokraće (simptomi oštećenja mišića koje se naziva rabdomioliza), što može biti smrtonosno
• bol u stomaku, mučnina, povraćni sadržaj koji liči na „talog kafe“ ili stolica boje katrana (simptomi gastrointestinalnog čira, sa mogućim krvarenjem ili perforacijom (stvaranje otvora na zidu creva)), što može biti smrtonosno
• smanjen protok krvi kroz krvne sudove creva (intestinalna ishemija), što može biti smrtonosno

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara, farmaceuta ili medicinsku sestru. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: neželjene.reakcije@alims.gov.rs

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek Oxaliplatin RTU posle isteka roka upotrebe naznačenog na spoljašnjem pakovanju nakon „Važi do:”. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Lek čuvati na temperaturi do 25°C. Ne zamrzavati. Čuvati bočicu sa lekom u originalnom pakovanju radi zaštite od svetlosti.

Rok upotrebe nakon razblaženja: upotrebiti odmah.

Sa mikrobiološkog stanovišta rastvor treba primeniti odmah. Ako se ne primeni odmah, vreme i uslovi čuvanja pripremljenog leka do njegove primene, odgovornost su korisnika ne smeju biti duži od 24 h na 2°C do 8°C, osim ako je razblaženje izvršeno u kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima.Dokazana je fizička i hemijska stabilnost rastvora nakon razblaženja sa 5% rastvorom glukoze, tokom 24 h na temperaturi od 2°C-8°C (u frižideru), i na temperaturi od 15°C-25°C.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

Aktivna supstanca je: oksaliplatin.

1 mL koncentrata za rastvor za infuziju sadrži 5 mg oksaliplatina. 1 mL koncentrata za rastvor za infuziju sadrži 5 mg oksaliplatina.

Oxaliplatin RTU, koncentrat za rastvor za infuziju, 50mg/10mL

10 mL koncentrata za rastvor za infuziju sadrži 50 mg oksaliplatina.

Oxaliplatin RTU, koncentrat za rastvor za infuziju, 100mg/20mL

20 mL koncentrata za rastvor za infuziju sadrži 100 mg oksaliplatina.

Pomoćne supstance su: ćilibarna kiselina; natrijum-hidroksid; voda za injekcije.

Kako izgleda lek Oxaliplatin RTU i sadržaj pakovanja

Bistar, bezbojan rastvor, bez vidljivih čestica.

Oxaliplatin RTU, 50 mg/10 mL:

Unutrašnje pakovanje je staklena bočica (tip I ) sa hlorobutilnim gumenim zatvaračem, aluminijumskim prstenom i flip-off poklopcem sa 10 mL koncentrata.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija sa u kojoj se nalazi 1 bočica i Uputstvo za lek.

Oxaliplatin RTU, 100mg/20mL

Unutrašnje pakovanje je staklena bočica (tip I ) sa hlorobutilnim gumenim zatvaračem, aluminijumskim prstenom i flip-off poklopcem sa 20 mL koncentrata.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija sa u kojoj se nalazi 1 bočica i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole:

FRESENIUS KABI D.O.O. BEOGRAD

Bulevar Milutina Milankovića 9ž, Beograd

Proizvođač:

FRESENIUS KABI ONCOLOGY PLC

Farnham Road, Lion Court, Bordon, Velika Britanija Ovo uputstvo je poslednji put odobreno Novembar, 2018.

Režim izdavanja leka:

Lek se može upotrebljavati samo u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi.

Broj i datum dozvole:

Oxaliplatin RTU, koncentrat za rastvor za infuziju, 50mg/10mL: 515-01-01346-18-001 od 08.11.2018. Oxaliplatin RTU, koncentrat za rastvor za infuziju, 100mg/20mL: 515-01-01347-18-001 od 08.11.2018.

SLEDEĆE INFORMACIJE NAMENJENE SU ISKLJUČIVO ZDRAVSTVENIM STRUČNJACIMA:

KLINIČKI PODACI

Terapijske indikacije

Oksaliplatin se u kombinaciji sa 5-fluorouracilom (5-FU) i folinskom kiselinom (FA) primenjuje kao:

• adjuvantna terapija stadijuma III (Duke’s C) karcinoma kolona posle kompletne resekcije primarnog tumora;
• terapija metastatskog kolorektalnog karcinoma.

Doziranje i način primene

Pripremanje injekcionih rastvora citotoksičnih lekova mora da obavlja obučeno, specijalizovano

osoblje sa poznavanjem primenjenih lekova, a u uslovima koji garantuju integritet leka, zaštitu životne sredine i, posebno, zaštitu osoblja koje rukuje lekovima, a u skladu sa protokolom zdravstvene ustanove. Za pripremanje lekova neophodan je poseban prostor, koji se koristi isključivo za te svrhe. U tom prostoru zabranjeno je pušenje i unošenje hrane i pića (videti odeljak: „Posebne mere opreza pri „odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka (i druga uputstva za rukovanje lekom) ”).

Doziranje

LEK JE NAMENJEN SAMO ZA ODRASLE.

Preporučena doza oksaliplatina kada se primenjuje kao adjuvantna terapija je 85 mg/m² intravenski, koja se ponavlja na svake 2 nedelje, tokom 12 ciklusa (6 meseci).

Preporučena doza oksaliplatina u terapiji metastatskog kolorektalnog karcinoma je 85 mg/m² intravenski, koja se ponavlja na svake dve nedelje sve dok ne dođe do progresija bolesti ili sve do pojave neprihvatljive toksičnost.

Primenjenu dozu treba prilagoditi podnošljivosti (videti odeljak: „Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka”).

Oksaliplatin treba uvek primeniti pre fluoropirimidina –tj. 5-fluorouracila(5-FU).

Oksaliplatin se primenjuje kao dvočasovna do šestočasovna intravenska infuzija u 250 do 500 mL 5% rastvora glukoze kako bi koncentracija leka bila od 0,2 mg/mL do 0,70 mg/mL; 0,70 mg/mL je najviša zabeležena koncentracija oksaliplatina u kliničkoj praksi pri pojedinačnoj dozi oksaliplatina od 85 mg/m².

Oksaliplatin je uglavnom primenjivan u kombinaciji sa kontinuiranom infuzijom 5-fluorouracila. Za dvonedeljne režime terapije, 5-fluorouracil je primenjivan kombinovano kao bolus i kao kontinuirana intravenska infuzija.

Posebne grupe pacijenata

Oštećenje funkcije bubrega

Oksaliplatin se ne sme primenjivati kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (videti odeljke:

„Kontraindikacije” i„Farmakokinetički podaci” iz Sažetka karakteristika leka).

Kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem bubrežne funkcije, preporučena doza oksaliplatina je 85 mg/m² (videti odeljke: „Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka” i „Farmakokinetički podaci” iz Sažetka karakteristika leka)

Insuficijencija jetre

U fazi I kliničke studije u kojoj su učestvovali pacijenti sa različitim stepenom oštećenja funkcije jetre, ispostavilo se da su učestalost javljanja i težina hepatobilijarnih poremećaja povezani sa progresijom bolesti i poremećajem vrednosti testova funkcije jetre na početku ispitivanja.

Tokom kliničkih ispitivanja nije bilo potrebno posebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre.

Pacijenti starije životne dobi

Nije uočeno povećanje ozbiljnjije toksičnosti oksaliplatina, kada je primenjivan kao monoterapija ili u kombinaciji sa 5-fluorouracilom, kod pacijenta starijih od 65 godina. Prema tome, nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata starije životne dobi.

Pedijatrijski pacijenti

Nema relevantnih indikacija za upotrebu oksaliplatina kod dece. Efikasnost oksaliplatina kod solidnih tumora dece kada se primenjuje kao monoterapija, nije utvrđena (videti odeljak: „Farmakodinamski podaci” iz Sažetka karakteristika leka).

Način primene

Oksaliplatin se primenjuje intravenskom infuzijom. Primena oksaliplatina ne zahteva hiperhidrataciju.

Oksaliplatin rastvoren sa 250 do 500 mL 5% rastvora glukoze, kako bi se dobila koncentracije leka koja nije manja od 0,2 mg/mL, mora se primeniti putem centralnog venskog katetera ili u perifernu venu, 2-6 sati.

Oksaliplatin se uvek primenjuje pre 5-fluorouracila.

U slučaju ekstravazacije, odmah prekinuti primenu leka. Uputstvo za primenu

Pre primene oksaliplatin se mora razblažiti. Za rastvaranje leka koristiti samo 5% rastvor glukoze (videti odeljak: „Posebne mere opreza pri „odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka (i druga uputstva za rukovanje lekom) ”).

Kontraindikacije

Oksaliplatin je kontraindikovan kod:

• pacijenata koji su preosetljivi na oksaliplatin ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku:

„Lista pomoćnih supstanci”,

• pacijentkinja koje doje
• pacijenata koji imaju mijelosupresiju pre započinjanja prvog ciklusa, tj. broj neutrofila < 2x109 /L i /ili broj trombocita < 100x109 /L
• pacijenata koji imaju perifernu senzornu neuropatiju sa funkcionalnim oštećenjem pre prve primene leka
• pacijenata koji imaju teško oštećenje funkcije bubrega (klirens kreatinina <30 mL/min) (videti odeljak:

„Farmakokinetički podaci” iz Sažetka karakteristika leka)

Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka

Oštećenje bubrežne funkcije

Kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije bubrega treba pažljivo pratiti moguću pojavu

neželjenih reakcija i u skladu sa tim prilagoditi dozu (videti odeljak: „Farmakokinetički podaci” iz Sažetka karakteristika leka).

Reakcije preosetljivosti

Pacijente sa anamnestičkim podacima o ranijim alergijskim reakcijama na druge lekove koji sadrže platinu treba pažljivo pratiti zbog moguće pojave simptoma alergije. Ako se javi reakcija slična anafilaktičkoj usled primene oksaliplatina, odmah prekinuti sa primenom infuzije i započeti odgovarajuću simptomatsku terapiju. Kod ovih pacijenata je kontraindikovana ponovna primena oksaliplatina. Prijavljene su ukrštene reakcije, ponekad i sa smrtnim ishodom, na sva jedinjenja platine.

Ako dođe do ekstravazacije oksaliplatina, prekinuti sa primenom infuzije i započeti uobičajenu lokalnu simptomatsku terapiju.

Neurološki simptomi

Potrebno je pažljivo pratiti pojavu neurološke toksičnosti oksaliplatina, posebno ako se istovremeno primenjuje sa drugim lekovima sa specifičnom neurološkom toksičnošću. Potrebno je izvršiti neurološki pregled pre svake primene leka i periodično nakon toga.

Kod pacijenata kod kojih se razvije akutna laringofaringealna dizestezija (videti odeljak: „Neželjena dejstva”), tokom 2-časovne infuzije ili nekoliko sati posle primene infuzije, sledeću dozu oksaliplatina treba dati kao 6- časovnu infuziju.

Periferna neuropatija

Ako se jave neurološki simptomi (parestezija, dizestezija), preporučeno prilagođavanje doze oksaliplatina trebalo bi da se bazira na dužini trajanja i težini ovih simptoma:

• Ako simptomi traju duže od 7 dana i ako su bolni, dozu oksaliplatina u sledećem ciklusu treba smanjiti sa 85 mg/m² na 65 mg/m² (terapija metastaza) ili 75 mg/m² (adjuvantna terapija).
• Ako do sledećeg ciklusa parestezija perzistira bez funkcionalnih oštećenja, dozu oksaliplatina u sledećem ciklusu treba smanjiti sa 85 mg/m² na 65 mg/m² (terapija metastaza) ili 75 mg/m² (adjuvantna terapija).
• Ako do sledećeg ciklusa parestezija perzistira sa funkcionalnim oštećenjem, treba prekinuti primenu oksaliplatina.
• Ako se ovi simptomi poboljšaju posle prekida terapije oksaliplatinom, može se razmotriti ponovno uvođenje terapije.

Pacijente treba informisati o mogućnosti da simptomi periferne senzorne neuropatije perzistiraju i posle završetka terapije. Umerene lokalizovane parestezije ili parestezije koja mogu uticati na funkcionalne aktivnosti mogu perzistirati i nakon 3 godine od prestanka primene adjuvantne terapije.

Sindrom reverzibilne posteriorne leukoencefalopatije (RPLS)

Kod pacijenata koji su dobijali oksaliplatin u kombinovanoj hemioterapiji prijavljeni su slučajevi sindroma reverzibilne posteriorne leukoencefalopatije (RPLS takođe poznat kao PRES- sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije). RPLS je retko, reverzibilno, rapidno progresivno neurološko stanje, koje može uključivati konvulzije, hipertenziju, glavobolju, konfuziju, slepilo i ostale vizuelne i neurološke poremećaje (videti odeljak:

„Neželjena dejstva”). Dijagnoza RPLS se bazira na potvrdi dobijenoj na osnovu snimaka mozga, po mogućstvu MRI.

Mučnina, povraćanje, dijareja, dehidratacija i hematološke promene

Gastrointestinalna toksičnost, koja se manifestuje kao nauzeja i povraćanje, opravdava profilaktičku i/ili terapijsku primenu antiemetičke terapije (videti odeljak: „Neželjena dejstva”).

Dehidratacija, paralitički ileus, intestinalna opstrukcija, hipokalemija, metabolička acidoza i oštećenje bubrega mogu biti uzrokovani teškom dijarejom/povraćanjem, posebno kada se oksaliplatin kombinuje sa 5-FU.

Prijavljeni su slučajevi intestinalne ishemije uključujući i one sa smrtnim ishodom tokom terapije oksaliplatinom. U slučaju intestinalne ishemije, potrebno je prekinuti terapiju oksaliplatinom i započeti odgovarajuće mere lečenja (videti odeljak: „Neželjena dejstva”).

Ako se javi hematološka toksičnost (neutrofili < 1,5x109 /L ili broj trombocita < 50x109 /L), primenu sledećeg ciklusa terapije treba odložiti dok se hematološki parametri ne vrate na prihvatljivi nivo. Pre započinjanja terapije, kao i pre svakog sledećeg ciklusa, potrebno je uraditi kompletnu krvnu sliku, uključujući i leukocitarnu formulu.

Mijelosupresivna dejstva oksaliplatina mogu biti aditivna na mijelosupresivne efekte istovremeno primenjene hemioterapije. Pacijenti sa teškom i perzistentnom mijelosupresijom imaju povećan rizik za nastanak infektivnih komplikacija. Kod pacijenata lečenih oxaliplatinom prijavljeni su sepsa, neutropenijska sepsa i septički šok uključujući i one sa smrtnim ishodom (videti odeljak: „Neželjena dejstva”). Ako se bilo koji od ovih događaja pojavi, potrebno je prekinuti sa primenom oksaliplatina.

Pacijente bi trebalo da budu adekvatno informisani o riziku pojave dijareje/povraćanja, mukozitisa/stomatitisa i neutropenije posle primene oksaliplatina i 5-FU, da bi se odmah javili ordinirajućem lekaru radi eventualne primene odgovarajuće terapije.

Ako se mukozitis/stomatitis jave sa ili bez neutropenije, sledeću kuru treba odložiti dok ne dođe do oporavka od mukozitisa/stomatitisa do nivoa 1 ili manje i/ili dok broj neutrofila ne bude ≥1,5x109 /L.

Kada se oksaliplatin kombinuje sa 5-FU (sa ili bez folinske kiseline), potrebno je sprovesti uobičajeno prilagođavanje doze 5-FU s obzirom na njegovu toksičnost.

Ako se javi dijareja gradusa 4, neutropenija gradusa 3-4 (neutrofili <1x109 /L), febrilna neutropenija (febrilnost nepoznate etiologije bez klinički ili mikrobiološki dokumentovane infekcije sa apsolutnim brojem neutrofila

< 1,0 x 109/L, kratkotrajna telesna temperatura >38,3°C ili telesna temperatura >38°C koja traje duže od jednog sata) ili trombocitopenija gradusa 3-4 (trombociti <50x109 /L), doza oksaliplatina se mora smanjiti sa 85 mg/m² na 65 mg/m² (terapija metastaza) ili 75 mg/m² (adjuvantna terapija), uz odgovarajuće prilagođavanje doze 5-FU.

Plućna funkcija

U slučaju nejasnih respiratornih simptoma kao što su neproduktivni kašalj, dispnea, krepitacije ili radiološki infiltrati plućnog parenhima, treba prekinuti sa primenom oksaliplatina sve dok dalja pulmonalna ispitivanja ne isključe intersticijalnu bolest pluća (videti odeljak: „Neželjena dejstva”).

Poremećaji krvi

Hemolitičko-uremijski sindrom (HUS) je neželjena reakcija koja može ugroziti život (učestalost nije poznata). Primena oksaliplatina mora se prekinuti kod prvih znakova koji na bilo koji način mogu upućivati na mikroangiopatsku hemolitičku anemiju, kao što su nagli pad hemoglobina uz istovremenu trombocitopeniju, povećanje serumskog bilirubina, povećanje serumskog kreatinina, povećanje vrednosti ureje u krvi ili povećanje vrednosti LDH. Bubrežna insuficijencija može biti ireverzibilna i nakon prekida terapije, pa će zbog toga biti potrebna dijaliza.

Zabeležena je diseminovana intravaskularna koagulacija (DIK), uključujući i onu sa smrtnim ishodom, povezana sa terapijom oksaliplatinom. Ako postoji DIK, terapiju oksaliplatinom treba prekinuti i primeniti odgovarajuće mere (videti odeljak: „Neželjena dejstva”).

Produženje QT intervala

Produženje QR intervala može povećati rizik od pojave ventrikularnih aritmija, uključujući i torsade de pointes, što može imati i smrtni ishod (videti odeljak: „Neželjena dejstva”). QT interval treba pažljivo redovno pratiti pre i nakon primene oksaliplatina. Potreban je oprez kod pacijenata sa anamnezom ili predispozicijom za produženja QT intervala, kod pacijenata koji uzimaju lekove za koje se zna da produžavaju QT interval i kod onih pacijenata sa elektrolitnim disbalansom kao što su hipokalemija, hipokalcemija ili hipomagnezemija. U slučaju produženja QT intervala, potrebno je prekinuti terapiju oksaliplatinom (videti odeljke: „Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija” i „Neželjena dejstva”).

Rabdomioliza

Zabeležena je rabdomioliza, uključujući i onu sa smrtnim ishodom kod pacijenata na terapiji oksaliplatinom. U slučaju mišićnog bola u i oticanja, udruženih sa slabošću, groznicom ili tamno prebojenom mokraćom, potrebno

je prekinuti terapiju oksaliplatinom. Ako se potvrdi dijagnoza rabdomiolize, potrebno je sprovesti odgovarajuće mere. Potreban je oprez ukoliko se istovremeno sa oksaliplatinom primenjuju lekovi koji mogu dovesti do rabdomiolize (videti odeljke: „Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija” i „Neželjena dejstva”).

Gastrointestinalni ulkusi/gastrointestinalna hemoragija i perforacija

Terapija oksaliplatinom može dovesti do gastrointestinalnih ulkusa i mogućih komplikacija, kao što su gastrointestinalna hemoragija i perforacija , koje mogu imati smrtni ishod. U slučaju gastrointestinalnog ulkusa, terapiju oksaliplatinom treba prekinuti i preduzeti odgovarajuće mere (videti odeljak: „Neželjena dejstva”).

Funkcija jetre

U slučaju abnormalnih vrednosti testova funkcije jetre ili portne hipertenzije, koja očigledno nije povezana sa metastazama na jetri, treba uzeti u obzir veoma retke slučajeve vaskularnih oboljenja jetre izazvanih lekom.

Trudnoća

Za primenu kod trudnica videti odeljak: „Plodnost, trudnoća i dojenje”.

Fertilitet

U pretkliničkim studijama uočeni su genotoksični efekti pri primeni oksaliplatina. Zbog toga se muškarcima koji su na terapiji oksaliplatinom savetuje da ne ostvaruju potomstvo tokom lečenja oksaliplatinom i do 6 meseci posle terapije, kao i da potraže savete o konzervaciji sperme pre terapije, zato što oksaliplatin može dovesti do ireverzibilnog steriliteta.

Žene ne bi trebalo da ostanu u drugom stanju tokom terapije oksaliplatinom i trebalo bi da koriste efektivne metode kontracepcije (videti odeljak: „Plodnost, trudnoća i dojenje”).

Peritonealna hemoragija se može javiti kada se oksaliplatin primenjuje intraperitonealnim putem (off-label primena leka).

Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija

Kod pacijenata koji su primili jednu dozu oksaliplatina 85 mg/m², neposredno pre primene 5-FU, nisu uočene promene u stepenu izloženosti 5-FU. Sa sledećim lekovima nije uočeno, u in vitro uslovima, značajno istiskivanje oksaliplatina sa mesta vezivanja za protein: eritromicin, salicilati, granisetron, paklitaksel i natrijum- valoproat.

Neophodan je oprez kada se terapija oksaliplatinom istovremeno primenjuje sa drugim lekovima za koje se zna da produžavaju QT interval. U slučaju kombinovane primene sa ovim lekovima, QT interval treba pažljivo pratiti (videti odeljak: „Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka”). Savetuje se oprez kada se terapija oksaliplatinom primenjuje istovremeno sa lekovima za koje se zna da mogu dovesti do rabdomiolize (videti odeljak: „Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka”).

Plodnost, trudnoća i dojenje Trudnoća

Do sada nema dostupnih podataka o bezbednosti primene oksaliplatina kod trudnica. U studijama na životinjama, uočena je reproduktivna toksičnost. Zbog toga se primena oksaliplatina ne preporučuje tokom trudnoće i kod žena koje su u reproduktivnom periodu, a koje ne koriste neke od metoda kontracepcije.

Upotrebu oksaliplatina treba uzeti u obzir samo posle odgovarajućeg informisanja pacijentkinje o rizicima za fetus i uz njen pristanak.

Potrebno je sprovesti odgovarajuće mere kontracepcije tokom i 4 meseca nakon prekida terapije za žene.

Dojenje

Nije ispitivano izlučivanje oksaliplatina u mleko. Dojenje je kontraindikovano tokom terapije oksaliplatinom.

Plodnost

Oksaliplatin može imati negativan uticaj na fertilitet (videti odeljak: „Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka”).

Zbog potencijalnih genotoksičnih efekata oksaliplatina, potrebno je sprovesti odgovarajuće kontraceptivne mere tokom i 4 meseca nakon prekida terapije za žene, odnosno 6 meseci za muškarce.

Uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja vozilom i rukovanja mašinama

Nisu sprovedene studije o uticaju oksaliplatina na sposobnost upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama. Međutim, terapija oksaliplatinom povećava rizik od pojave vrtoglavice, mučnine i povraćanja i drugih neuroloških simptoma koji utiču na hod i ravnotežu i time može dovesti do blagog ili umerenog uticaja na sposobnost upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama.

Vizuelne smetnje, posebno prolazni gubitak vida, (reverzibilno nakon prekida terapije), mogu uticati na sposobnost pacijenta da vozi ili rukuje mašinama. Zbog toga, pacijente treba upozoriti na potencijalne uticaje ovih događaja na sposobnost upravljanja vozilom ili rukovanja mašinama.

Neželjena dejstva

Najčešća neželjena dejstva oksaliplatina u kombinaciji sa 5-FU/FA bila su gastrointestinalna (dijareja, mučnina, povraćanje i mukozitis), hematološka (neutropenija, trombocitopenija) i neurološka (akutna i dozno- akumulativna periferna senzorna neutropatija). Uopšte, neželjena dejstva bila su češća i teža pri primeni kombinacije oksaliplatin i 5-FU/FA nego kada je primenjivana samo monoterapija 5-FU/FA.

Podaci o učestalosti neželjenih dejstava koji su navedeni u tabeli ispod dobijeni su iz kliničkih studija primene leka u terapiji metastaza i kao adjuvantna terapija (kod 416 odnosno 1108 pacijenata lečenih oksaliplatinom + 5- FU/FA) i iz postmarketinškog iskustva.

Procena neželjenih dejstava je zasnovana na sledećim podacima o učestalosti: Veoma često (>1/10)

Često (>1/100 do <1/10) Povremeno (>1/1000 do < 1/100) Retko (>1/10000 do <1/1000) Veoma retko (<1/10000)

Nepoznate učestalosti (ne može se proceniti na osnovu raspoloživih podataka). Ostale pojedinosti su navedene nakon tabele.

* Detaljniji pregled pogledajte u nastavku teksta

**Videti odeljak: „Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka”

1Često neutropenijska sepsa, uključujući fatalni ishod

2Veoma česte alergije/alergijske reakcije, javljaju se uglavnom tokom infuzije, nekada su fatalne.

Česte alergijske reakcije uključuju osip (posebno urtikariju), konjuktivitis, rinitis. Često anafilaksa ili anafilaktoidne reakcije, uključujući bronhospazam, angioedem, hipotenzija, osećaj bola u grudima i anafilaktički šok. Kasna preosetljivost je takođe prijavljena pri primeni oksalilatina, nekoliko sati, ili čak dan, nakon infuzije. 3Veoma često groznica, rigor (tremor), ili zbog infekcije (sa ili bez febrilne neutropenije) ili moguće zbog imunoloških mehanizama.

4Prijavljene su reakcije na mestu uboda uključuju lokalni bol, crvenilo, oticanje i trombozu. Ekstravazacija može dovesti do lokalnog bola i inflamacije koji mogu biti teški i dovesti do komplikacija, uključujući nekrozu, posebno kada se oksaliplatin primenjuje putem periferne vene (videti odeljak: „Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka”).

Poremećaji krvi i limfnog sistema

Incidenca po pacijentu (%) , gradusu

Retko

Diseminovana intravaskularna koagulacija (DIK), uključujući i smrtne ishode (videti odeljak: „Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka”).

Postmarketinško iskustvo nepoznate učestalosti Hemolitičko uremijski sindrom

Autoimunska pancitopenija

Infekcije i infestacije

Incidenca po pacijentu (%)

Postmarketinško iskustvo nepoznate učestalosti Septički šok, uključujući smrtni ishod.

Poremećaji imunskog sistema

Incidenca po pacijentu (%), gradusu

Poremećaji nervnog sistema

Dozno-limitirajuća toksičnost oksaliplatina je neurološka toksičnost. Ona uključuje senzornu perifernu neuropatiju koju karakteriše dizestezija i/ili parestezija ekstremiteta sa ili bez grčeva, koja je obično izazvana hladnoćom. Ovi simptomi se javljaju kod oko 95% lečenih pacijenata. Dužina trajanja simptoma, koji se obično povlače u periodu između dva terapijska ciklusa, povećava se sa povećanjem broja primenjenih ciklusa.

Početak bola i/ili funkcionalnog poremećaja su indikacija, u zavisnosti od dužine trajanja simptoma, za prilagođavanje doze ili čak prekid terapije (videti odeljak: „Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka”).

Funkcionalni poremećaj podrazumeva teškoće u izvršavanju finih pokreta i moguća je posledica senzornog oštećenja. Rizik pojave trajnih simptoma kod primene kumulativne doze od 850 mg/m² (10 ciklusa) je oko 10%, odnosno 20% za kumulativnu dozu od 1020 mg/m² (12 ciklusa).

U većini slučajeva, neurološki znaci i simptomi se popravljaju ili potpuno povlače nakon prekida terapije. Kod primene adjuvantne terapije u terapiji karcinoma kolona, 6 meseci posle prekida terapije, 87% pacijenata nije imalo ili je imalo blage simptome. Posle više od 3 godine praćenja, oko 3% pacijenata imalo je perzistentnu lokalizovanu paresteziju umerenog inteziteta (2.3%) ili parestezije koje mogu uticati na funkcionalne aktivnosti (0,5%).

Prijavljene su akutne neurosenzorne manifestacije (videti odeljak: „Pretklinički podaci o bezbednosti leka” iz

Sažetka karakteristika leka). One počinju tokom nekoliko sati nakon primene rastvora oksaliplatina i često se javljaju pri izlaganju hladnoći.Obično se javljaju u vidu prolazne parestezije, dizestezije i hipestezije. Akutni sindrom faringolaringealne dizestezije je javlja kod 1-2% i karakteriše ga subjektivni osećaj disfagije ili dispnee/osećaj gušenja, bez objektivnog nalaza respiratornog distresa (nema cijanoze niti hipoksije) ili laringospazma ili bronhospazma (nema stridora niti zviždanja u grudima prilikom disanja). Iako su u ovakvim slučajevima primenjivani antihistaminici i bronhodilatatori, simptomi su se brzo vraćali, čak i ako se lek ne daje. Produženje vremena primene infuzije pomaže u smanjenju incidence ovih simptoma (videti odeljak: „Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka”). Povremeno su zabeleženi drugi simptomi koji uključuju spazam vilice/mišićni spazam/nevoljne mišićne kontrakcije/mišićni grč/mioklonus, poremećaj koordinacije/poremećaj hoda/ataksija/poremećaj ravnoteže, stezanje/pritisak/nelagodnost/bol u grlu ili grudima. Osim toga, udruženo sa prethodnim simptomima ili kao izolovani događaj može se javiti disfunkcije kranijalnih nerava, a takođe se mogu javiti i izolovani događaji kao što su ptoza, diplopije, afonija/disfonija/promuklost, nekada se opisuje kao paraliza glasnih žica, poremećaj senzacije jezika ili dizartrija, ponekad se opisuje kao afazija, neuralgija trigeminusa/facijalni bol/bol u oku, smanjenje oštrine vida, poremećaji vidnog polja.

Tokom terapije oksaliplatinom prijavljeni su i drugi neurološki simptomi kao što su: dizartrija, gubitak dubokih tetivnih refleksa i Lhermitte-ov znak. Prijavljeni su izolovani slučajevi optičkog neuritisa.

Postmarketinško iskustvo nepoznate učestalosti Konvulzije

Kardiološki poremećaji

Postmarketinško iskustvo nepoznate učestalosti

Produženje QT intervala, što može dovesti do ventrikularnih aritmija, uključujući i torsade de pointes, što može biti fatalno (videti odeljak: „Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka”).

Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji Postmarketinško iskustvo nepoznate učestalosti Laringospazam

Gastrointetsinalni poremećaji

Incidenca po pacijentu (%), gradusu

Indikovana je profilaksa i/ili terapija jakim antiemeticima.

Dehidratacija, paralitički ileus, intestinalna opstrukcija, hipokalemija, metabolička acidoza i oštećenje bubrega mogu biti uzrokovani teškom dijarejom/povraćanjem, posebno kada se oksaliplatin kombinuje sa 5-FU (videti odeljak: „Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka”).

Postmarketinško iskustvo nepoznate učestalosti

Intestinalna ishemija, uključujući smrtne ishode (videti odeljak: „Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka”).

Gastrointestinalni ulkusi i perforacije, koji mogu biti sa smrtnim ishodom (videti odeljak: „Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka”).

Hepatobilijarni poremećaji

Veoma retko

Sindrom opstrukcije sinusoida jetre, takođe poznat kao venookluzivna bolest jetre ili patološke manifestacije povezane sa ovim oboljenjem, uključujući peliozu jetre, nodularnu regenerativnu hiperplaziju, perisinusoidalna fibroza. Kliničke manifestacije mogu biti portna hipertenzija i/ili porast transaminaza.

Poremećaj mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva

Postmarketinško iskustvo nepoznate učestalosti

Rabdomioliza, uključujući smrtne ishode (videti odeljak: „Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka”).

Poremećaji bubrega i urinarnog sistema

Veoma retko

Akutna tubularna nekroza, akutni intersticijalni nefritis i akutna renalna insuficijencija.

Poremećaji kože i potkožnog tkiva Postmarketinško iskustvo nepoznate učestalosti Hipersenzitivni vaskulitis

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 (0) 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Predoziranje

Ne postoji poznati antidot za oksaliplatin. U slučaju predoziranja, može se očekivati pogoršanje neželjenih dejstava leka. Treba započeti praćenje hematoloških parametara i primeniti simptomatsku terapiju.

FARMACEUTSKI PODACI

Lista pomoćnih supstanci

Ćilibarna kiselina;

Natrijum-hidroksid;

Voda za injekcije.

Inkompatibilnost

Ovaj lek se ne sme mešati sa ostalim lekovima, osim onih koji su navedeni u odeljku: „Posebne mere opreza pri „odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka (i druga uputstva za rukovanje lekom) ”. Razblaženi lek se ne sme mešati sa drugim lekovima u istoj infuzionoj kesi/boci ili infuzionoj liniji. Pridržavajući se uputstva za primenu, navedenog u odeljku: „Posebne mere opreza pri „odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka (i druga uputstva za rukovanje lekom) ”, oksaliplatin se može primeniti sa folinskom kiselinom upotrebom Y-sistema.

• NE MEŠATI sa alkalnim lekovima ili rastvorima, posebno sa 5-FU, FA koji sadrže trometamol kao pomoćnu supstancu i soli trometamola drugih aktivnih supstanci. Alkalni lekovi ili rastvori će negativno uticati na stabilnost oksaliplatina (videti odeljak: „Posebne mere opreza pri „odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka (i druga uputstva za rukovanje lekom) ”).
• NEMOJTE razblaživati oksaliplatin sa rastvorima koji sadrže soli ili drugim rastvorima koji sadrže hloridne jone (uključujući kalcijum, kalijum ili natrijum-hlorid).
• NE MEŠATI sa drugim lekovima u istoj infuzionoj boci ili infuzionoj liniji (videti odeljak: „Posebne mere opreza pri „odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka (i druga uputstva za rukovanje lekom) ” za uputstvo koje se odnosi na istovremenu primenu sa FA).
• NE KORISTITI medicinska sredstva za injekciranje koja sadrže aluminijum.

Rok upotrebe

Rok upotrebe je 2 godine.

Rok upotrebe nakon razblaženja: upotrebiti odmah.

Sa mikrobiološkog stanovišta rastvor treba primeniti odmah. Ako se ne primeni odmah, vreme i uslovi čuvanja pripremljenog leka do njegove primene, odgovornost su korisnika ne smeju biti duži od 24 h na 2°C do 8°C, osim ako je razblaženje izvršeno u kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima.Dokazana je fizička i hemijska stabilnost rastvora nakon razblaženja sa 5% rastvorom glukoze, tokom 24 h na temperaturi od 2°C-8°C (u frižideru), i na temperaturi od 15°C-25°C.

Posebne mere opreza pri čuvanju

Lek čuvati na temperaturi do 25°C. Ne zamrzavati. Čuvati bočicu sa lekom u originalnom pakovanju radi zaštite od svetlosti.

Za uslove čuvanja nakon razblaživanja, videti odeljak: „Rok upotrebe”.

Priroda i sadržaj pakovanja

Oxaliplatin RTU, 50 mg/10 mL:

Unutrašnje pakovanje je staklena bočica (tip I ) sa hlorobutilnim gumenim zatvaračem, aluminijumskim prstenom i flip-off poklopcem sa 10 mL koncentrata.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija sa u kojoj se nalazi 1 bočica i Uputstvo za lek.

Oxaliplatin RTU, 100mg/20mL

Unutrašnje pakovanje je staklena bočica (tip I ) sa hlorobutilnim gumenim zatvaračem, aluminijumskim prstenom i flip-off poklopcem sa 20 mL koncentrata.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija sa u kojoj se nalazi 1 bočica i Uputstvo za lek.

Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka (i druga uputstva za rukovanje lekom)

Kao i kod drugih potencijalno toksičnih supstanci, potreban je pojačan oprez prilikom rukovanja i pripremanja rastvora oksaliplatina.

Uputstvo za rukovanje

Medicinsko osoblje koje rukuje ovim citotoksičnim lekom mora sprovoditi mere opreza da bi se osigurala njihova zaštita i zaštita njihove okoline.

Priprema injekcionog rastvora citotoksičnih lekova mora sprovoditi obučeno specijalizovano osoblje sa znanjem o upotrebi lekova kojima rukuje, u uslovima koji garantuju integritet leka, zaštitu okoline i, posebno, zaštitu osoblja koji rukuje lekom, u skladu sa politikom bolnice. To zahteva prostor za pripremu. Zabranjeno je pušiti, jesti ili piti u ovom području.

Osoblju treba obezbediti odgovarajući materijal za rukovanje, odeću sa dovoljno dugačkim rukavima, zaštitnu masku, kapu, zaštitne naočare, sterilne rukavice za jednokratnu upotrebu,, zaštitne navlake za radnu površinu, kontejnere i vreće za otpadni materijal.

Sa izlučevinama i povraćnim sadržajem treba rukovati sa oprezom. Trudnice treba upozoriti da izbegavaju rukovanje citotoksičnim lekovima.

Svaki oštećeni kontejner mora se tretirati sa istim oprezom i treba ga smatrati kontaminiranim otpadom. Kontaminirani otpad treba spaliti u odgovarajućem obeleženom kontejnerom. Videti u nastavku teksta "Uklanjanje otpada").

Ako oksaliplatin koncentrat ili rastvor za infuziju dođu u kontakt sa kožom, odmah pažljivo oprati vodom.

Ako oksaliplatin koncentrat ili rastvor za infuziju dođu u kontakt sasluznicama, odmah pažljivo oprati vodom.

Specijalna upozorenja za primenu

• NE KORISTITI injekcijski materijal koji sadrži aluminijum.
• Kao sredstvo za razblaživanje se može primenjivati SAMO 5% rastvor glukoze.
• NE PRIMENJIVATI nerazblažen lek.
• Prilikom pripreme infuzije NE SME se razblaživati sa natrijum-hloridom ili rastvorima koji sadrže hloride.
• NE MEŠATI sa bilo kojim drugim lekom u istoj infuzionog boci, niti primenjivati istovremeno putem iste infuzione linije .
• NE MEŠATI sa alkalnim lekovima ili rastvorima, posebno sa 5-FU, FA preparatima koji sadrže trometamol kao pomoćnu supstancu i soli trometamola drugih aktivnih supstanci.

Alkalni lekovi ili rastvori će negativno uticati na stabilnost oksaliplatina.

Uputstvo za primenu sa FA (u formi kalcijum-folinata ili dinatrijum-folinata)

Oksaliplatin 85 mg/m² intravenska infuzija u 250 do 500 mL 5% rastvora glukoze sa daje u isto vreme sa FA intravenskom infuzijom u 5%rastvoru glukoze, tokom 2 do 6 sati, putem Y-linije koja se stavlja neposredno ispred mesta infuzije. Ova dva leka se ne smeju mešati u istoj infuzionoj boci. FA ne sme da sadrži trometamol kao pomoćnu supstancu i sme se rastvarati samo sa izotoničnim 5% rastvorom glukoze, nikada sa alkalnim rastvorima, natrijum-hloridom ili rastvorima koji sadrže hloride.

Instrukcije za primenu sa 5-FU

Oksaliplatin treba uvek primenjivati pre fluoropiramidina, npr. 5-FU.

Posle primene oksaliplatina, isprati infuzionu liniju i onda dati 5-FU.

Za dodatne informacije o lekovima koji se kombinuju sa oksaliplatinom, videti odgovarajući Sažetak karakteristika leka.

Koncentrat za rastvor za infuziju

Vizuelno pregledati lek pre primene. Koristiti samo bistre rastvore koji ne sadrže vidljive čestice. Ovaj lek je namenjen samo za jednokratnu primenu. Neiskorišćeni rastvor se mora odbaciti.

Razblaživanje pre primene infuzije

Izvucite potrebnu količinu koncentrata iz bočice (bočica) i razblažite sa 250 do 500 mL 5% rastvora glukoze kako bi se dobila koncentracija oksaliplatina između 0,2 mg/mL i 2 mg/mL; raspon koncentracija u kome je pokazana fizičko-hemijska stabilnost oksaliplatina.

Primeniti kao intravensku infuziju.

Sa mikrobiološkog stanovišta, lek treba upotrebiti odmah.

Ako se ne iskoristi odmah, vreme čuvanja i uslovi su odgovornost korisnika i ne bi trebalo da budu duži od 24 sata na 2°C-8°C , osim ako je razblaživanje izvršeno u kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima. Dokazana je fizička i hemijska stabilnost rastvora nakon razblaženja sa 5% rastvorom glukoze, tokom 24 h na temperaturi od 2°C-8°C (u frižideru), i na temperaturi od 15°C-25°C.

Proveriti razblaženi rastvor vizuelno pre primene. Samo bistar rastvor bez prisustva čestica može se koristiti. Lek je namenjen samo za jednokratnu primenu. Neupotrebljeni lek treba ukloniti (videti odeljak „Uklanjanje otpada“ u daljem tekstu).

Za razblaživanje NIKADA ne koristiti natrijum-hlorid, niti rastvore koji sadrže hloride. Kompatibilnost oksaliplatin rastvora za infuziju testirana je sa PVC setovima za infuziju.

Rastvor za infuziju

Primena oksaliplatina ne zahteva prethodnu hidrataciju.

Oksaliplatin razblažen sa 250-500 mL 5% rastvora glukoze radi postizanja koncentracije oksaliplatina ne manje od 0,2 mg/mL mora se primeniti ili putem periferne vene ili centralnim venskom linijom, tokom 2-6 sati. Kada se oksaliplatin primenjuje sa 5-FU, infuzija oksaliplatina mora predhoditi infuziji 5-FU.

Uklanjanje otpada

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala treba ukloniti u skladu sa važećim propisima.

Ostaci leka kao i celokupni materijal korišćen za rekonstituciju, rastvaranje i primenu moraju biti uništeni u skladu sa standardnim procedurama bolnice koji se odnose na citotoksične lekove i u skladu sa važećim zakonom o odlaganju opasnog otpada.