RIBAS® 20mg film tableta

Odrasli

Prevencija moždanog udara i sistemske embolije kod odraslih pacijenata sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom sa jednim ili više faktora rizika, poput kongestivne srčane insuficijencije, hipertenzije, starosti ≥75 godina, dijabetes melitusa, prethodnog moždanog udara ili tranzitornog ishemijskog napada.

• Lečenje tromboze dubokih vena (TDV) i plućne embolije (PE) i prevencija rekurentne TDV i PE kod odraslih osoba (videti odeljak 4.4 za informacije o primeni kod hemodinamski nestabilnih pacijenata sa PE).

Pedijatrijska populacija

• Lečenje venske tromboembolije (VTE) i sprečavanje ponavljanja VTE kod dece i adolescenata mlađih od 18 godina i telesne mase veće od 50 kg nakon početne parenteralne antikoagulantne terapije u trajanju od najmanje 5 dana.

Doziranje

Prevencija moždanog udara i sistemske embolije kod odraslih:

Preporučena doza je 20 mg jednom dnevno, što je takođe i preporučena maksimalna doza.

Terapiju lekom RIBAS treba nastaviti u dužem periodu pod uslovom da je korist u prevenciji moždanog udara i sistemske embolije veća u odnosu na rizik od krvarenja (videti odeljak 4.4).

Ako se propusti doza, pacijent treba odmah da uzme lek RIBAS i da nastavi narednog dana sa korišćenjem leka jednom dnevno, kako je preporučeno. Ne treba uzimati duplu dozu leka tokom istog

dana da bi se nadoknadila propuštena doza.

Terapija TDV, terapija PE i prevencija rekurentne TDV i PE

Preporučena doza za početak terapije akutne TDV ili PE je 15 mg dva puta dnevno tokom prve 3 nedelje. Za nastavak terapije i prevenciju rekurentne TDV i PE treba uzimati 20 mg jednom dnevno.

Kod pacijenata sa trombozom dubokih vena i plućnom embolijom koje su posledica većeg prolaznog faktora rizika (tj. nedavnom velikom hirurškom intervencijom ili traumom), potrebno je razmotriti kratko trajanje lečenja (najmanje 3 meseca). Dugotrajnu terapiju je potrebno razmotriti kod pacijenata sa provociranom TDV ili PE, koje nisu povezane sa većim prolaznim faktorima rizika, neprovociranom TDV ili PE ili rekurentnom TDV ili PE u anamnezi.

Kada je indikovana produžena prevencija rekurentne TDV ili PE (nakon završetka terapije TDV ili PE u trajanju od najmanje 6 meseci), preporučena doza je 10 mg jednom dnevno. Kod pacijenata kod kojih se smatra da je rizik od nastanka rekurentne TDV ili PE veliki, kao što su oni sa komplikovanim komorbiditetima ili pacijenti kod kojih se, tokom produžene prevencije rivaroksabanom u dozi od 10 mg jednom dnevno, razvila rekurentna TDV ili PE, potrebno je razmotriti primenu rivaroksabana u dozi od 20 mg jednom dnevno.

Trajanje terapije i izbor doze treba prilagoditi svakom pacijentu pojedinačno, posle pažljive procene koristi terapije u odnosu na rizik od krvarenja (videti odeljak 4.4).

Ako se tokom faze terapije sa 15 mg dva puta dnevno (od 1. do 21. dan), propusti doza, pacijent mora odmah uzeti lek RIBAS, da bi obezbedio količinu od 30 mg leka dnevno. U tom slučaju se mogu uzeti dve tablete od 15 mg odjednom. Od sledećeg dana, pacijent treba da nastavi redovno da uzima lek u dozi od 15 mg dva puta dnevno, kako je preporučeno.

Ako se propusti doza tokom faze terapije – kada se lek uzima jednom dnevno, pacijent treba odmah da uzme lek RIBAS i da nastavi sledećeg dana sa uzimanjem doze jednom dnevno, kako je preporučeno. Ne treba uzeti 2 doze u istom danu kako bi se nadoknadila propuštena doza.

Terapija VTE i prevencija ponavljajuće VTE kod dece i adolescenata

Terapiju rivaroksabanom kod dece i adolescenata mlađih od 18 godina treba započeti najmanje 5 dana nakon početne parenteralne antikoagulantne terapije (videti odeljak 5.1).

Doziranje za decu i adolescente određuje se na osnovu telesne mase.

• Telesna masa 50 kg i više:
• preporučuje se primena 20 mg rivaroksabana, jednom dnevno. Ovo je i maksimalna dnevna doza.
• Telesna masa između 30 i 50 kg:
• preporučuje se primena 15 mg rivaroksabana, jednom dnevno. Ovo je i maksimalna dnevna doza.

Potrebno je redovno pratiti telesnu masu deteta i po potrebi prilagođavati dozu, kako bi se održavala odgovarajuća terapijska doza. Prilagođavanje doze treba vršiti samo na osnovu promena u telesnoj masi deteta.

Lečenje dece i adolescenata treba da traje najmanje 3 meseca. Kada je klinički neophodno, lečenje se može produžiti do 12 meseci. Nema dostupnih podataka kod dece koji bi ukazali da je potrebno smanjivanje doze nakon 6 meseci. Nakon 3 meseca lečenja, potrebno je kod svakog pacijenta pojedinačno proceniti odnos rizika i koristi, imajući u vidu rizik od ponavljajuće tromboze u odnosu na potencijalni rizik od krvarenja.

Ako se propusti doza, propuštenu dozu treba uzeti što je pre moguće, ali tog istog dana. Ukoliko to nije moguće, pacijent treba da propusti zaboravljenu dozu i uzme narednu dozu sledećeg dana, kako je propisano. Pacijent ne sme uzimati duplu dozu, kako bi nadoknadio propuštenu.

Prevođenje pacijenata sa terapije antagonistima vitamina K (engl. Vitamin K antagonist,VKA) na terapiju lekom RIBAS

- Prevencija moždanog udara i sistemske embolije:

terapiju antagonistima vitamina K (VKA) treba prekinuti, a terapiju lekom RIBAS treba započeti kada je vrednost internacionalnog normalizovanog odnosa (engl. international normalized ratio, INR) ≤ 3,0.

- Terapija TDV, PE i prevenciju ponovnog javljanja kod odraslih i terapija VTE i prevencija ponovnog javljanja kod pedijatrijskih pacijenata:

terapiju antagonistima vitamina K treba prekinuti i početi terapiju lekom RIBAS kada je vrednost INR

≤2,5.

Kada se pacijenti prevode sa terapije VKA na lek RIBAS, vrednosti INR mogu biti lažno povećane, nakon uzimanja leka RIBAS. Vrednost INR nije odgovarajuća mera antikoagulantne aktivnosti leka RIBAS i zbog toga je ne treba koristiti (videti odeljak 4.5).

Prevođenje pacijenata sa terapije lekom RIBAS na antagoniste vitamina K (VKA)

Može doći do neadekvatne antikoagulacije tokom prevođenja pacijenata sa leka RIBAS na VKA. Tokom svakog prevođenja na drugi antikoagulans treba osigurati kontinuiranu adekvatnu antikoagulaciju. Treba imati na umu da lek RIBAS može doprineti povećanju INR vrednosti.

Ako se pacijenti prevode sa leka RIBAS na VKA, oba leka treba primenjivati istovremeno dok INR ne dostigne vrednost ≥ 2,0. Tokom prva dva dana perioda prevođenja, treba primeniti standardno početno doziranje VKA, nakon čega sledi doziranje VKA u zavisnosti od INR vrednosti. Dok su pacijenti i na terapiji lekom RIBAS i na terapiji saVKA, INR ne treba meriti ranije od 24 sata nakon prethodne doze, ali pre sledeće doze leka RIBAS. Kada se primena leka RIBAS prekine, vrednost INR se pouzdano može odrediti najmanje 24 sata nakon poslednje doze (videti odeljke 4.5 i 5.2)

Pedijatrijski pacijenti:

Kod dece koja prelaze sa leka RIBAS na VKA, potrebno je nastaviti primenu leka RIBAS 48 sati nakon prve doze VKA. Nakon 2 dana istovremene primene lekova, potrebno je odrediti INR, pre nego što se primeni sledeća doza leka RIBAS. Preporučuje se da se istovremena primena leka RIBAS i VKA nastavi dok se ne dostigne vrednost INR ≥ 2,0. Kada se primena leka RIBAS obustavi, pouzdano određivanje vrednosti INR može se uraditi 24 sata nakon poslednje doze (videti tekst iznad i odeljak 4.5).

Prevođenje pacijenata sa terapije parenteralnim antikoagulansima na terapiju lekom RIBAS

Kod odraslih i pedijatrijskih pacijenata koji trenutno primaju parenteralni antikoagulans, treba prekinuti sa primenom parenteralnih antikoagulanasa i započeti primenu leka RIBAS 0 do 2 sata pre planiranog termina za sledeću primenu parenteralnog leka (npr. niskomolekularnog heparina) po rasporedu ili u vreme prekida kontinuirano primenjivanog parenteralnog leka (npr. intravenskog nefrakcionisanog heparina).

Prevođenje pacijenata sa terapije lekom RIBAS na terapiju parenteralnim antikoagulansima Prekinuti primenu leka RIBAS i prvu dozu parenteralnog antikoagulansa primeniti u vreme kada bi bilo potrebno uzeti sledeću dozu leka RIBAS.

Posebne grupe pacijenata Oštećenje funkcije bubrega

Odrasli:

Ograničeni klinički podaci za pacijente sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina 15- 29 mL/min) ukazuju da su koncentracije rivaroksabana u krvi ovih pacijenata značajno povećane. Zbog toga kod ovih pacijenata lek RIBAS treba pažljivo koristiti. Primena se ne preporučuje kod pacijenata

sa klirensom kreatinina < 15 mL/min (videti odeljke 4.4 i 5.2).

Kod pacijenata sa umerenim (klirens kreatinina 30 - 49 mL/min) ili teškim (klirens kreatinina 15 – 29 mL/min) oštećenjem funkcije bubrega primenjuju se sledeće preporuke za doziranje:

• za prevenciju moždanog udara i sistemske embolije kod pacijenata sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom, preporučena doza je 15 mg jednom dnevno (videti odeljak 5.2);
• za terapiju TDV, terapiju PE i prevenciju rekurentnih TDV i PE: pacijente treba lečiti dozom od 15 mg dva puta na dan prve 3 nedelje. Posle toga, preporučena doza je 20 mg jednom dnevno. Smanjenje doze sa 20 mg jednom dnevno na 15 mg jednom dnevno, treba razmotriti ako kod pacijenta procenjeni rizik od krvarenja prevazilazi rizik od rekurentne TDV i PE. Preporuka za primenu 15 mg zasnovana je na farmakokinetičkom modelu i nije ispitivana u ovim kliničkim uslovima (videti odeljke 4.4, 5.1 i 5.2). Kada je preporučena doza 10 mg jednom dnevno, nije potrebno dodatno prilagođavanje preporučene doze.

Kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina 50-80 mL/min) nije potrebno prilagođavanje doze (videti odeljak 5.2).

Pedijatrijska populacija

• deca i adolescenti sa blagim oštećenjem funkcije bubrega (brzina glomerularne filtracije 50-

80 mL/min/1,73m2): nije potrebno prilagođavanje doze, na osnovu podataka kod odraslih pacijenata i ograničenih podataka kod dece (videti odeljak 5.2).

• deca i adolescenti sa umerenim ili teškim oštećenjem funkcije bubrega (brzina glomerularne filtracije

<50 mL/min/1,73m2): ne preporučuje se primena leka RIBAS jer nema dostupnih kliničkih podataka (videti odeljak 4.4).

Oštećenje funkcije jetre

Lek RIBAS je kontraindikovan kod pacijenata sa oboljenjem jetre povezanim sa koagulopatijom i klinički značajnim rizikom od krvarenja, uključujući pacijente sa cirozom sa Child Pugh skorom B i C (videti odeljke 4.3 i 5.2). Nema dostupnih kliničkih podataka koji se odnose na decu sa oštećenjem funkcije jetre.

Starija populacija

Nije potrebno prilagođavati dozu (videti odeljak 5.2).

Telesna masa

Nije potrebno prilagođavati dozu kod odraslih (videti odeljak 5.2). Za pedijatrijske pacijente doza se određuje na osnovu telesne mase.

Pol

Nije potrebno prilagođavati dozu (videti odeljak 5.2).

Pacijenti koji se podvrgavaju kardioverziji

Primena leka RIBAS može da se započne, ili da se nastavi kod pacijenata čije stanje može da zahteva kardioverziju. Kod transezofagealnim ehokardiogramom (engl. transesophageal echocardiogram,TEE) vođene kardioverzije, kod pacijenata koji prethodno nisu bili na terapiji antikoagulansima, terapiju lekom RIBAS treba započeti najmanje 4 sata pre kardioverzije da bi se osigurala adekvatna antikoagulacija (videti odeljke 5.1 i 5.2). Za sve pacijente pre izvođenja kardioverzije potrebno je potvrditi da je lek RIBAS uziman kako je propisano. Odluku o započinjanju i trajanju terapije treba doneti u skladu sa preporukama za antikoagulantnu terapiju pacijenata koji se podvrgavaju kardioverziji.

Pacijenti sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom koji se podvrgavaju perkutanoj koronarnoj intervenciji (engl. percutaneous coronary intervention, PCI) sa ugradnjom stenta

Postoji ograničeno iskustvo kod upotrebe smanjene doze rivaroksabana od 15 mg jednom dnevno (odnosno 10 mg leka RIBAS jednom dnevno kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega, (klirens kreatinina 30-49 mL/min) kao dodatak P2Y12 inhibitoru najduže 12 meseci kod pacijenata sa nevalvularnom atrijalnom

fibrilacijom, kojima je potrebna oralna antikoagulantna terapija i koji se podvrgavaju PCI sa ugradnjom stenta (videti odeljke 4.4 i 5.1).

Pedijatrijska populacija

Nisu ustanovljene bezbednost i efikasnost primene leka RIBAS kod dece i adolescenata mlađih od 18 godina u prevenciji moždanog udara i sistemske embolije kod pacijenata sa ne-valvularnom atrijalnom fibrilacijom. Nema dostupnih podataka. Zbog toga primena leka RIBAS kod dece mlađe od 18 godina nije odobrena u drugim indikacijama osim za terapiju VTE i prevenciju ponavljajuće VTE.

Način primene

Lek RIBAS je namenjen za oralnu upotrebu.

Lek RIBAS, film tablete se uzimaju uz obrok (videti odeljak 5.2).

Usitnjavanje tablete

Kod pacijenata koji ne mogu da progutaju celu tabletu, tableta leka RIBAS može da se usitni i pomeša sa vodom ili kašom od jabuke, neposredno pre oralne primene leka. Nakon primene usitnjene film tablete leka RIBAS od 15 mg ili 20 mg, odmah treba odmah uneti hranu.

Usitnjena tableta leka, takođe može biti primenjena kroz gastričnu sondu (videti odeljke 5.2 i 6.6).

Deca i adolescenti telesne mase veće od 50 kg

Lek RIBAS je namenjen za oralnu upotrebu.

Pacijenta treba savetovati da popije tabletu sa tečnošću. Takođe, lek treba uzimati uz obrok (videti odeljak 5.2). Tablete treba uzimati u razmaku od približno 24 sata.

U slučaju da pacijent ispljune dozu ili povrati tokom perioda do 30 minuta nakon uzimanja leka, neophodno je dati novu dozu leka. Međutim, ukoliko pacijent povrati nakon više od 30 minuta od primene leka, nije neophodno primeniti novu dozu. Sledeću dozu uzeti kako je propisano.

Tablete se ne smeju deliti kako bi se obezbedila manja doza leka.

Usitnjavanje tablete

Kada se propisuju doze od 15 mg ili 20 mg rivaroksabana, one se mogu obezbediti usitnjavanjem tablete od 15 mg ili 20 mg i mešanjem sa vodom ili kašom od jabuke neposredno pre upotrebe i oralnom primenom. Usitnjena tableta može se dati kroz nazogastričnu ili želudačnu sondu za hranjenje (videti odeljke 5.2 i 6.6)

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1. Aktivno klinički značajno krvarenje.

Lezije ili stanja sa značajnim rizikom za pojavu velikih krvarenja. Ovo može uključivati trenutne ili nedavne gastrointestinalne ulceracije, prisustvo malignih neoplazmi sa velikim rizikom od krvarenja, nedavnu povredu mozga ili kičmene moždine, skorašnje hirurške intervencije na mozgu, kičmenoj moždini ili oftalmološke hirurške intervencije, nedavno intrakranijalno krvarenje, poznate ili potencijalne varikozitete jednjaka, arterio- venske malformacije, aneurizme krvnih sudova ili veće intraspinalne, odnosno intracerebralne vaskularne anomalije.

Istovremena terapija sa nekim od antikoagulantnih lekova, na primer nefrakcionisanim heparinom, niskomolekularnim heparinima (enoksaparin, dalteparin, itd.), derivatima heparina (fondaparinuks, itd.), oralnim antikoagulansima (varfarin, dabigatran eteksilat, apiksaban itd.) osim u određenim uslovima promene antikoagulantne terapije (videti odeljak 4.2) ili kada se nefrakcionisani heparin primenjuje u dozama neophodnim za održavanje otvorenog centralnog venskog ili arterijskog katetera (videti odeljak 4.5).

Bolest jetre udružena sa koagulopatijom i klinički značajnim rizikom od krvarenja uključujući pacijente sa cirozom sa Child Pugh skorom B i C (videti odeljak 5.2).

Trudnoća i dojenje (videti odeljak 4.6).

Klinički nadzor u sklopu antikoagulantne terapije se preporučuje tokom čitavog perioda terapije.

Rizik od krvarenja

Kao i pri terapiji drugim antikoagulansima, treba pažljivo pratiti znake krvarenja kod pacijenta koji koriste lek RIBAS. Preporučuje se oprez prilikom primene u stanjima sa povećanim rizikom od krvarenja. Primenu leka RIBAS treba prekinuti ako se pojavi ozbiljno krvarenje (videti odeljak 4.9).

U kliničkim ispitivanjima su se krvarenja sluzokože (tj. epistaksa, gingivalna, gastrointestinalna, genitourinarna uključujući neuobičajeno vaginalno ili pojačano menstrualno krvarenje) i anemija češće javljali tokom dugotrajne terapije rivaroksabanom u poređenju sa VKA terapijom. Zbog toga bi pored adekvatnog kliničkog nadzora, laboratorijsko ispitivanje hemoglobina/hematokrita moglo imati značaja za otkrivanje okultnog krvarenja i procenu kliničkog značaja vidljivih krvarenja, kada se to proceni odgovarajućim.

Kako je detaljnije prikazano u daljem nastavku teksta, više podgrupa pacijenata ima povećan rizik za pojavu krvarenja. Ove pacijente treba pažljivo pratiti radi uočavanja znakova i simptoma komplikacija usled krvarenja i anemije nakon započinjanja terapije (videti odeljak 4.8).

Kod svakog neobjašnjivog smanjenja vrednosti hemoglobina ili krvnog pritiska treba potražiti mesto krvarenja.

Iako terapija rivaroksabanom ne zahteva rutinsko praćenje izloženosti leku, određivanje koncentracije rivaroksabana kalibrisanim kvantitativnim anti-faktor Xa testom može biti korisno u izuzetnim situacijama gde poznavanje izloženosti rivaroksabanu može pomoći kao informacija u kliničkom odlučivanju, npr. kod predoziranja ili hitne hirurške intervencije (videti odeljke 5.1 i 5.2).

Pedijatrijska populacija

Ograničeni su podaci o primeni leka kod dece sa trombozom cerebralne vene i sinusa koja imaju infekciju CNS-a (videti odeljak 5.1). Pre i tokom terapije rivaroksabanom potrebno je pažljivo proceniti rizik od krvarenja.

Oštećenje funkcije bubrega

Kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina < 30 mL/min) koncentracije rivaroksabana u plazmi mogu biti značajno povećane (u proseku 1,6 puta), što može dovesti do povećanog rizika od krvarenja. Lek RIBAS treba oprezno primenjivati kod pacijenata sa klirensom kreatinina 15-29 mL/min. Primena ovog leka se ne preporučuje kod pacijenata sa klirensom kreatinina < 15 mL/min (videti odeljke 4.2 i 5.2). Lek RIBAS treba koristiti uz oprez kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega koji istovremeno primaju druge lekove koji povećavaju koncentraciju rivaroksabana u plazmi (videti odeljak 4.5).

Lek RIBAS se ne preporučuje kod dece i adolescenata sa umerenim ili teškim oštećenjem funkcije bubrega (brzina glomerularne filtracije <50 mL/min/1,73m2) jer nema dostupnih kliničkih podataka.

Interakcija sa drugim lekovima

Primena leka RIBAS se ne preporučuje kod pacijenata koji istovremeno primaju azolne antimikotike za sistemsku primenu (poput ketokonazola, itrakonazola, vorikonazola i posakonazola) ili inhibitore HIV

proteaze (npr. ritonavir). Ove aktivne supstance snažno inhibiraju i CYP3A4 i P-gp, te zbog toga mogu klinički značajno povećati koncentracije rivaroksabana u plazmi (u proseku 2,6 puta) što može dovesti do povećanog rizika od pojave krvarenja (videti odeljak 4.5). Nema dostupnih kliničkih podataka kod dece koja primaju istovremenu sistemsku terapiju jakim inhibitorima i CYP3A4 i P-gp (videti odeljak 4.5).

Neophodan je oprez ukoliko su pacijenti istovremeno na terapiji lekovima koji utiču na hemostazu, poput nesteroidnih antiinflamatornih lekova (NSAIL), acetilsalicilne kiseline i inhibitora agregacije trombocita ili selektivnih inhibitora preuzimanja serotonina (engl. Selective serotonin reuptake inhibitors, SSRI) i inhibitora preuzimanja serotonina i norepinefrina (engl. Serotonin–norepinephrine reuptake inhibitors, SNRI). Kod pacijenata sa rizikom za nastanak gastrointestinalnih ulceracija potrebno je razmotriti uvođenje odgovarajuće profilaktičke terapije (videti odeljak 4.5).

Ostali faktori rizika za pojavu krvarenja

Kao i drugi antitrombotici, rivaroksaban se ne preporučuje pacijenatima koji imaju povećani rizik od krvarenja kao što su:

• kongenitalni ili stečeni poremećaji krvarenja;
• teška nekontrolisana arterijska hipertenzija;
• druge gastrointestinalne bolesti bez aktivne ulceracije koje potencijalno mogu da dovedu do komplikacija i krvarenja (npr. zapaljenska bolest creva, ezofagitis, gastritis i gastroezofagealni refluks);
• vaskularna retinopatija;
• bronhiektazije ili pulmonarno krvarenje u anamnezi.

Pacijenti koji boluju od malignih bolesti

Pacijenti sa malignom bolešću mogu istovremeno biti izloženi većem riziku od krvarenja i tromboze. Individualna korist od antitrombotičkog lečenja treba da se odmeri u odnosu na rizik od krvarenja kod pacijenata sa aktivnim karcinomom u zavisnosti od lokacije tumora, antineoplastične terapije i stadijuma bolesti. Tumori locirani u gastrointestinalnom ili urogenitalnom traktu su povezani sa povećanim rizikom od krvarenja tokom terapije rivaroksabanom.

Kod pacijenata sa malignim neoplazmama sa velikim rizikom od krvarenja, upotreba rivaroksabana je kontraindikovana (videti odeljak 4.3).

Pacijenti sa veštačkim zaliscima

Rivaroksaban se ne sme primenjivati za tromboprofilaksu kod pacijenata koji su nedavno podvrgnuti transkateterskoj zameni aortnog zaliska (engl. transcatheter aortic valve replacement, TAVR). Bezbednost i efikasnost rivaroksabana nije ispitivana kod pacijenata sa veštačkim srčanim zaliscima; zbog toga nema podataka koji bi potvrdili da rivaroksaban obezbeđuje adekvatnu antikoagulaciju u ovoj populaciji pacijenata. Terapija lekom RIBAS se ne preporučuje kod ovih pacijenata.

Pacijenti s antifosfolipidnim sindromom

Direktno delujući oralni antikoagulansi (engl. direct acting oral anticoagulants, DOAC), uključujući i rivaroksaban, ne preporučuju se pacijenatima koji u anamnezi imaju trombozu, a dijagnostifikovan im je antifosfolipidni sindrom. Posebno se ne preporučuje kod pacijenata koji su trostruko pozitivni (na lupus antikoagulans, antikardiolipinska antitela i anti-beta2-glikoprotein-I antitela), kod kojih bi lečenje direktno delujućim oralnim antikoagulansima moglo biti povezano sa povećanom stopom rekurentnih trombotskih događaja u poređenju sa terapijom VKA.

Pacijenti sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom koji su podvrgnuti PCI sa ugradnjom stenta

Dostupni su klinički podaci iz intervencijske studije čiji je primarni cilj bio procena bezbednosti kod pacijenata sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom koji su podvrgnuti PCI sa ugradnjom stenta. Podaci o efikasnosti kod ove populacije su ograničeni (videti odeljke 4.2 i 5.1). Nema dostupnih podataka za ovakve pacijente, koji imaju moždani udar/ tranzitorni ishemijski udar (engl. transient ischaemic attack TIA) u anamnezi.

Hemodinamski nestabilni pacijenti sa PE ili pacijenti kojima su potrebne tromboliza ili plućna embolektomija Lek RIBAS se ne preporučuje kao druga terapijska opcija nefrakcionisanom heparinu kod pacijenata sa plućnom embolijom koji su hemodinamski nestabilni ili bi mogli biti podvrgnuti trombolizi ili plućnoj embolektomiji, jer bezbednost i efikasnost rivaroksabana nisu potvrđene u tim kliničkim situacijama.

Spinalna/epiduralna anestezija ili punkcija

Kada se izvodi neuraksijalna anestezija (spinalna/epiduralna anestezija) ili spinalna/epiduralna punkcija, pacijenti na terapiji antitromboticima u cilju prevencije tromboembolijskih komplikacija su pod rizikom od stvaranja epiduralnog ili spinalnog hematoma koji može dovesti do dugotrajne ili permanentne paralize. Rizik od ovih događaja može se povećati kod postoperativne primene stalnih epiduralnih katetera ili istovremene primene lekova koji utiču na hemostazu. Rizik se takođe može povećati zbog traumatske ili ponavljane epiduralne, ili spinalne punkcije. Kod ovih pacijenata treba često kontrolisati pojavu znakova i simptoma neuroloških oštećenja (npr. utrnulost ili slabost nogu, odnosno poremećaji funkcije creva ili mokraćne bešike). Ukoliko se primeti neurološki poremećaj, neophodno je hitno postaviti dijagnozu i sprovesti terapiju. Pre neuraksijalne intervencije lekar treba da razmotri odnos koristi i rizika kod pacijenata koji primaju antikoagulanse, odnosno pacijenata koji će primati antikoagulanse u cilju tromboprofilakse.

Nema kliničkog iskustva o upotrebi rivaroksabana u dozi od 20 mg u ovim situacijama.

U cilju smanjenja potencijalnog rizika od krvarenja povezanog sa istovremenom primenom rivaroksabana i neuraksijalne (epiduralna/spinalna) anestezije ili spinalne punkcije, treba razmotriti farmakokinetički profil rivaroksabana. Postavljanje ili uklanjanje epiduralnog katetera ili lumbalnu punkciju je najbolje uraditi kada se proceni da je antikoagulantni efekat rivaroksabana slab. Međutim, tačno vreme kada se postiže dovoljno mali

antikoagulantni efekat kod svakog pacijenta pojedinačno nije poznat i treba ga odmeriti u odnosu na hitnost dijagnostičke procedure.

Na osnovu farmakokinetičkih karakteristika, od poslednje primene rivaroksabana do vađenja epiduralnog katetera, treba da prođe najmanje dvostruko poluvreme eliminacije rivaroksabana, odnosno kod mlađih odraslih pacijenata najmanje 18 sati, a kod starijih pacijenata najmanje 26 sati (videti odeljak 5.2). Nakon vađenja katetera, treba da prođe najmanje 6 sati pre primene sledeće rivaroksabana.

Ukoliko dođe do traumatske punkcije, primena rivaroksabana mora se odložiti za 24 sata.

Nema dostupnih podataka o periodu za stavljanje ili vađenje neuraksijalnog katetera kod dece koja su na terapiji rivaroksabanom. U tom slučaju, prekinuti primenu rivaroksabana i razmotriti uvođenje kratkodelujućeg parenteralnog antikoagulansa.

Preporuke za doziranje pre i nakon invazivnih procedura i hirurške intervencije

Ukoliko je potrebno sprovesti invazivnu proceduru ili hiruršku intervenciju, terapiju lekom RIBAS 20 mg, ako je moguće, treba prekinuti najmanje 24 sata pre intervencije, što mora biti zasnovano na kliničkoj proceni lekara.

Ako se procedura ne može odložiti, treba proceniti povećani rizik pojave krvarenja u odnosu na hitnost intervencije.

Terapiju lekom RIBAS treba nastaviti što pre nakon invazivne procedure ili hirurške intervencije pod uslovom da to klinička situacija dopušta i da je uspostavljena adekvatna hemostaza, koja je potvrđena od strane lekara (videti odeljak 5.2).

Stariji pacijenti

Rizik od krvarenja može biti povećan sa godinama starosti (videti odeljak 5.2).

Dermatološke reakcije

U toku post-marketinškog praćenja leka, prijavljene su ozbiljne reakcije na koži povezane sa primenom rivaroksabana, uključujući Stevens-Johnson-ov sindrom/toksičnu epidermalnu nekrolizu i DRESS sindrom. (videti odeljak 4.8). Pacijenti su izgleda u najvećem riziku od pojave ove reakcije na početku terapije: u najvećem broju slučajeva početak reakcija se javlja tokom prvih nedelja terapije. Primenu rivaroksabana treba prekinuti pri prvoj pojavi teškog osipa na koži (npr. osipa koji se širi, intenzivan je i kod kog se javljaju plikovi) ili bilo kog drugog simptoma preosetljivosti udruženog sa mukoznim lezijama.

Pomoćne supstance sa potvrđenim dejstvom

Lek RIBAS sadrži laktozu. Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, nedostatkom laktaze ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom, ne smeju koristiti ovaj lek.

Lek RIBAS sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po dozi tj. suštinski je “bez natrijuma”.

Nema podataka o obimu interakcija u pedijatrijskoj populaciji. Podaci o interakcijama navedeni u nastavku teksta, dobijeni su kod odraslih. Za primenu kod pedijatrijske populacije treba uzeti u obzir upozorenja u odeljku 4.4.

Inhibitori CYP3A4 i P-gp transportera

Istovremena primena rivaroksabana sa ketokonazolom (u dozi od 400 mg, jednom dnevno), ili ritonavirom (u dozi od 600 mg, dva puta dnevno), povećala je 2,6 puta / 2,5 puta srednju PIK vrednost rivaroksabana, i 1,7 puta / 1,6 puta srednju vrednost Cmax rivaroksabana, sa značajnim povećanjem farmakodinamskih efekata koji su mogli uzrokovati povećanje rizika od krvarenja. Zbog toga se lek RIBAS ne preporučuje pacijentima koji su istovremeno na terapiji azolnim antimikoticima za sistemsku primenu, kao što su ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol i posakonazol ili inhibitorima HIV proteaze. Ove aktivne supstance snažni su inhibitori kako CYP3A4, tako i P-gp transportera (videti odeljak 4.4).

Očekuje se da aktivne supstance koje snažno inhibiraju samo jedan od puteva eliminacije rivaroksabana, bilo CYP3A4 ili P-gp transportera, u manjoj meri povećavaju koncentracije rivaroksabana u plazmi. Klaritromicin (u dozi od 500 mg, dva puta dnevno), na primer, za koji se smatra da je snažan inhibitor CYP3A4 i umeren

inhibitor P-gp transportera, povećavao je srednju PIK vrednost rivaroksabana 1,5 puta, i Cmax rivaroksabana 1,4 puta. Malo je verovatno da će interakcija sa klaritromicinom biti klinički značajna za većinu pacijenata, ali može biti potencijalno značajna kod visoko rizičnih pacijenata (za pacijente sa oštećenjem funkcije bubrega videti odeljak 4.4).

Eritromicin (u dozi od 500 mg, tri puta dnevno), koji umereno inhibira CYP3A4 i P-gp transporter, povećavao je srednje vrednosti PIK i Cmax rivaroksabana 1,3 puta. Malo je verovatno da će interakcija sa eritromicinom biti klinički značajna za većinu pacijenata, ali može biti potencijalno značajna kod visoko rizičnih pacijenata.

Kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega, primena eritromicina (u dozi od 500 mg tri puta dnevno) je dovela do povećanja srednje PIK vrednosti rivaroksabana 1,8 puta i povećanja Cmax vrednosti rivaroksabana od 1,6 puta u poređenju sa pacijentima sa očuvanom funkcijom bubrega. Kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega, primena eritromicina je dovela do povećanja srednje PIK vrednosti za rivaroksaban od 2,0 puta i do povećanja vrednosti Cmax od 1,6 puta u poređenju sa pacijentima sa očuvanom funkcijom bubrega. Efekat eritriomicina je aditivan efektu oštećenja funkcije bubrega (videti odeljak 4.4).

Flukonazol (u dozi od 400 mg, jednom dnevno), koji umereno inhibira CYP3A4, povećao je srednju PIK vrednost 1,4 puta i srednji Cmax 1,3 puta. Malo je verovatno da će interakcija sa flukonazolom najverovatnije biti klinički značajna za većinu pacijentata, ali može biti potencijalno značajna kod visoko rizičnih pacijenata (za pacijente sa oštećenjem funkcije bubrega videti odeljak 4.4).

S obzirom na ograničene dostupne kliničke podatke za dronedaron, istovremenu primenu sa rivaroksabanom treba izbegavati.

Antikoagulansi

Nakon istovremene primene enoksaparina (u dozi od 40 mg, pojedinačna doza) sa rivaroksabanom (u dozi od 10 mg, pojedinačna doza) zapažen je aditivno anti-faktor Xa dejstvo, bez bilo kakvog dodatnog uticaja na testove koagulacije (PT, aPTT). Enoksaparin nije uticao na farmakokinetiku rivaroksabana. Zbog povećanog rizika od krvarenja, potreban je oprez ukoliko se pacijenti istovremeno leče sa bilo kojim drugim antikoagulansom (videti odeljke 4.3 i 4.4).

NSAIL/inhibitori agregacije trombocita

Nije primećeno klinički značajno produženje vremena krvarenja posle istovremene primene rivaroksabana (u dozi od 15 mg) i 500 mg naproksena. Uprkos tome, kod pojedinaca, farmakodinamski odgovor može biti više izražen. Nisu zapažene klinički značajne farmakokinetičke ili farmakodinamske interakcije kada je rivaroksaban primenjen u kombinaciji sa 500 mg acetilsalicilne kiseline.

Klopidogrel (udarna doza od 300 mg, a zatim doza održavanja od 75 mg) nije pokazao farmakokinetičku interakciju sa rivaroksabanom (u dozi od 15 mg), ali je u jednoj podgrupi pacijenata primećeno značajno produženje vremena krvarenja koje nije koreliralo sa agregacijom trombocita, vrednostima P-selektina ili GPIIb/IIIa receptora.

Potreban je oprez ukoliko su pacijenti istovremeno na terapiji lekovima iz grupe NSAIL (uključujući acetilsalicilnu kiselinu) i inhibitorima agregacije trombocita, pošto je za ove lekove karakteristično da povećavaju rizik od krvarenja (videti odeljak 4.4).

SSRI/SNRI

Kao i kod drugih antikoagulanasa, postoji mogućnost da su pacijenti izloženi većem riziku od krvarenja prilikom istovremene primene rivaroksabana sa SSRI i SNRI zbog prijavljenog dejstva ovih lekova na trombocite. Kod istovremene primene SSRI/SNRI i rivaroksabana u kliničkim ispitivanjima, primećena je numerički veća stopa obilnih ili klinički značajnih krvarenja koja nisu obilna u svim terapijskim grupama.

Varfarin

Prevođenjem pacijenata sa terapije antagonistom vitamina K, varfarinom (INR 2,0 do 3,0) na rivaroksaban (u dozi od 20 mg) ili sa rivaroksabana (u dozi od 20 mg) na varfarin (INR 2,0 do 3,0) produženo je protrombinsko vreme/INR (Neoplastin) više nego aditivno (mogu se uočiti pojedinačne INR vrednosti do 12), dok je uticaj na aPTT, inhibiciju aktivnosti faktora Xa i endogeni trombin potencijal bio aditivan.

Za ispitivanje farmakodinamskih efekata rivaroksabana tokom perioda prevođenja, mogu se koristiti aktivnost anti-faktora Xa, PiCT i HepTest, jer varfarin nije imao uticaj na njih. Četvrtog dana nakon poslednje doze varfarina, svi testovi (uključujući PT, aPTT, inhibiciju aktivnosti faktora Xa i ETP) su odražavali samo uticaj rivaroksabana.

Za ispitivanje farmakodinamskih efekata varfarina tokom perioda prevođenja, merenje INR se može koristiti pri najmanjoj postignutoj koncentraciji (Ctrough) rivaroksabana (24 sata nakon prethodnog uzimanja rivaroksabana), jer rivaroksaban minimalno utiče na test u tom trenutku.

Nije zapažena bilo kakva farmakokinetička interakcija između varfarina i rivaroksabana.

Induktori CYP3A4

Istovremena primena rivaroksabana i rifampicina, snažnog induktora CYP3A4, smanjivala je srednju PIK vrednost rivaroksabana za približno 50%, sa paralelnim smanjivanjem njegovih farmakodinamskih efekata. Istovremena primena rivaroksabana sa drugim snažnim induktorima CYP3A4 (npr. fenitoin, karbamazepin, fenobarbital ili kantarion) može takođe smanjiti koncentraciju rivaroksabana u plazmi. Zbog toga, istovremenu primenu snažnih induktora CYP3A4 treba izbegavati, osim ukoliko pacijent nije pod stalnim praćenjem, zbog moguće pojave znakova i simptoma tromboze.

Interakcije sa ostalim lekovima

Nisu zapažene klinički značajne farmakokinetičke ili farmakodinamske interakcije pri istovremenoj primeni rivaroksabana sa midazolamom (supstrat za CYP3A4), digoksinom (supstrat za P-gp transporter) ili atorvastatinom (supstrat za CYP3A4 i P-gp transporter) ili omeprazolom (inhibitor protonske pumpe). Rivaroksaban ne dovodi do indukcije niti do inhibicije bilo kog važnijeg izoenzima CYP, kao što je CYP3A4.

Laboratorijski parametri

Parametri koagulacije (npr. PT, aPTT, HepTest) menjaju se, kako se i očekuje, zbog mehanizma delovanja rivaroksabana (videti odeljak 5.1).

Trudnoća

Bezbednost i efikasnost rivaroksabana nisu ustanovljeni kod trudnica. Studije sprovedene na životinjama pokazale su reproduktivnu toksičnost (videti odeljak 5.3). Zbog moguće reproduktivne toksičnosti, svojstvenog rizika od krvarenja i podataka o tome da rivaroksaban prolazi kroz placentu, lek RIBAS je kontraindikovan tokom trudnoće (videti odeljak 4.3).

Žene u reproduktivnom periodu treba da izbegavaju trudnoću tokom lečenja rivaroksabanom.

Dojenje

Bezbednost i efikasnost rivaroksabana nisu ustanovljeni kod dojilja. Podaci dobijeni iz ispitivanja sprovedenih na životinjama ukazuju da se rivaroksaban izlučuje u mleko. Zbog toga je primena leka RIBAS kontraindikovana tokom dojenja (videti odeljak 4.3). Mora da se donese odluka da li će se prekinuti dojenje ili napraviti prekid/pauza u terapiji.

Plodnost

Nisu sprovedene specifične studije sa rivaroksabanom kod ljudi kako bi se procenili uticaji na plodnost. U jednom ispitivanju plodnosti, sprovedenom na mužijacima i ženkama pacova nije uočen bilo kakav uticaj (videti odeljak 5.3).

Lek RIBAS ima mali uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Prijavljene su neželjene reakcije poput sinkope (učestalost: povremena) i vrtoglavice (učestalost: česta) (videti odeljak 4.8). Pacijenti kod kojih se javljaju ove neželjene reakcije ne treba da upravljaju vozilima ili rukuju mašinama.

Sažetak bezbednosnog profila

Bezbednost rivaroksabana je procenjena u trinaest pivotalnih studija faze III (videti Tabelu 1).

Ukupno 69608 odraslih pacijenata u devetnaest studija faze III i 412 pedijatrijskih pacijenata u dve studije faze II i jedne studije faze III bilo je izloženo rivaroksabanu.

Tabela 1: Broj pacijenata u studijama, ukupna dnevna doza i maksimalno trajanje terapije u studijama Faze III kod odraslih i pedijatrijskih pacijenata

*Pacijenti koji su primili najmanje jednu dozu rivaroksabana.

** podaci iz VOYAGER PAD studije

Najčešće prijavljena neželjena dejstva kod pacijenata na terapiji rivaroksabanom bila su krvarenja (videti odeljak 4.4. i “Opis odabranih neželjenih dejstava “ u nastavku) (Tabela 2). Najčešće prijavljena krvarenja su bila

epistaksa (4,5%) i hemoragije u gastrointestinalnom traktu (3,8%).

Tabela 2: Učestalost događaja krvarenja* i anemija kod pacijenata koji su primali rivaroksaban u završenim studijama faze III kod odraslih i pedijatrijskih pacijenata

* Prikupljeni su, zabeleženi i procenjeni svi događaji krvarenja u svim studijama sa rivaroksabanom

** U studiji COMPASS je incidenca anemije mala, zbog selektivnog načina prikupljanja neželjenih dejstava

*** Primenjen je selektivan pristup prikupljanju neželjenih događaja # podaci iz VOYAGER PAD studije

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Neželjene reakcije prijavljene tokom upotrebe rivaroksabana kod odraslih i pedijatrijskih pacijenata su prikazane u Tabeli 3 prema klasi sistema organa (MedDRA), kao i prema učestalosti.

Učestalosti su definisane na sledeći način:

Veoma često: ≥ 1/10

Često: ≥ 1/100 do < 1/10 Povremeno: ≥ 1/1000 do < 1/100 Retko: ≥ 1/10000 do < 1/1000 Veoma retko: < 1/10000

Nepoznata učestalost: ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka.

Tabela 3: Sve neželjene reakcije prijavljene kod odraslih pacijenata uključenih u studije Faze III i tokom postmarketinškog praćenja*, kao i u dve studije Faze II i u dve studije Faze III kod pedijatrijskih pacijenata

A: uočeno u prevenciji venske tromboembolije (VTE) kod odraslih pacijenata koji se podvrgavaju elektivnoj hirurškoj intervenciji ugradnje veštačkog kuka ili kolena

B: uočeno u terapiji TDV, PE i prevenciji njihovih recidiva kao veoma često kod žena < 55 godina

C: uočeno kao povremeno neželjeno dejstvo kod prevencije aterotrombotskih događaja posle akutnog koronarnog sindroma (AKS) (posle perkutane koronarne intervencije)

* Primenjen je unapred određeni selektivni pristup u sakupljanju prijava neželjenih dejstava odabranim studijama faze III. Incidenca neželjenih dejstava se nije povećala i nije identifikovano novo neželjeno dejstvo na lek, nakon analize ovih studija.

Opis odabranih neželjenih dejstava

Usled farmakološkog mehanizma dejstva, primena rivaroksabana može biti povezana sa povećanim rizikom od skrivenog ili vidljivog krvarenja iz bilo kog tkiva ili organa što može dovesti do posthemoragijske anemije. Znaci, simptomi i težina (uključujući i smrtni ishod) će varirati prema lokalizaciji i stepenu ili obimu krvarenja i/ili anemije (videti odeljak 4.9 „Postupak u slučaju krvarenja”). U kliničkim ispitivanjima krvarenje mukoza (tj. epistaksa, gingivalno, gastrointestinalno, genitourinarno uključujući neuobičajeno vaginalno ili pojačano menstrualno krvarenje) i anemija su se češće javljali tokom dugotrajne terapije rivaroksabanom u poređenju sa terapijom VKA. Tako, pored adekvatnog kliničkog praćenja, laboratorijsko ispitivanje hemoglobina/hematokrita bi moglo biti značajno za otkrivanje skrivenog krvarenja i za određivanje kliničkog

značaja vidljivog krvarenja, ukoliko se proceni adekvatnim. Rizik od krvarenja može biti povećan kod nekih grupa pacijenata, npr. kod pacijenata sa nekontrolisanom teškom arterijskom hipertenzijom i/ili u slučaju istovremene terapije lekom koji utiče na hemostazu (videti „Rizik od krvarenja” u odeljku 4.4). Menstrualno krvarenje može biti pojačano i/ili produženo. Komplikacije usled krvarenja se mogu manifestovati kao slabost, bledilo, vrtoglavica, glavobolja ili neobjašnjivi otok, dispneja i neobjašnjivi šok. U nekim slučajevima kao posledica anemije, uočeni su simptomi srčane ishemije poput bola u grudima ili angine pektoris.

Kod primene rivaroksabana prijavljene su poznate komplikacije nakon ozbiljnog krvarenja, poput kompartment sindroma i insuficijencije bubrega usled hipoperfuzije. Prema tome, mora se uzeti u obzir mogućnost pojave krvarenja prilikom evaluacije stanja svakog pacijenta na antikoagulantnoj terapiji.

Pedijatrijska populacija

Terapija VTE i prevencija ponovnog javljanja VTE

Procena bezbednosti kod dece i adolescenata bazira se na bezbednosnim podacima dobijenim iz dve studije faze II i jedne studije faze III (otvorene studije sa aktivnom kontrolom) sprovedene kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta od novorođenčeta do 18 godina starosti. Bezbednosni podaci su uopšteno bili slični poređenjem rivaroksabana sa komparatorom, kod različitih uzrasnih grupa dece. Sveukupno, bezbednosni profil leka uočen kod 412 dece i adolescenata koji su primali rivaroksaban bio je sličan bezbednosnom profilu leka kod odraslih i konzistentan kod različitih uzrasnih grupa. Ipak, procena je ograničena malim brojem pacijenata.

Kod pedijatrijskih pacijenata u poređenju sa odraslim, češće su prijavljene sledeće reakcije: glavobolja (veoma često 16,7%), povišena telesna temperatura (veoma često 11,7%), epistaksa (veoma često 11,2%), povraćanje (veoma često 10,7%), tahikardija (često 1,5%), povećane koncentracije bilirubina (1,5%) i povećanje koncentracije konjugovanog bilirubina (povremeno 0,7%). U skladu sa podacima iz populacije odraslih, menoragija se javila kod 6,6% (često) adolescentkinja nakon menarhe. Trombocitopenija se javljala često (4,6%) u pedijatrijskim kliničkim studijama kao što je zabeleženo i u postmarketinškom iskustvu kod odraslih. Neželjene reakcije kod pedijatrijskih pacijenata uglavnom su bile blage do umerene.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Kod odraslih prijavljeni su retki slučajevi predoziranja dozom od 1960 mg. U slučaju predoziranja, pacijenta treba pažljivo pratiti kako bi se uočilo krvarenje ili druge neželjene reakcije (videti u nastavku odeljak

„Postupak lečenja u slučaju krvarenja“). Podaci o predoziranju kod dece su ograničeni. Usled ograničene resorpcije očekuje se efekat platoa bez daljeg povećanja prosečne izloženosti u plazmi pri supraterapijskim dozama od 50 mg rivaroksabana ili većim kod odraslih. Međutim, nema dostupnih podataka o primeni supraterapijskih doza kod dece.

Dostupan je specifični antidot (andeksanet alfa) koji antagonizuje farmakodinamsko dejstvo rivaroksabana za odrasle, ali nije utvrđeno kod dece (videti Sažetak karakteristika leka za andeksanet alfa).

Treba razmotriti mogućnost primene aktivnog (medicinskog) uglja u cilju smanjenja resorpcije prekomerne doze rivaroksabana.

Postupak lečenja u slučaju krvarenja

Ukoliko se kod pacijenta koji prima rivaroksaban pojavi komplikacija sa krvarenjem, sledeću primenu rivaroksabana treba odložiti ili terapiju treba prekinuti, na odgovarajući način. Rivaroksaban ima poluvreme eliminacije od približno 5 do 13 sati kod odraslih. Primenom modela populacione farmakokinetike (popPK) procenjeno je da je poluvreme eliminacije kod dece kraće (videti odeljak 5.2). Postupak lečenja treba prilagoditi svakom pacijentu individualno u skladu sa težinom i mestom krvarenja. Po potrebi treba koristiti odgovarajuću simptomatsku terapiju, npr. mehaničku kompresiju (npr. kod teške epistakse), hiruršku hemostazu sa procedurama kontrole krvarenja, nadoknadu tečnosti i hemodinamsku suportivnu terapiju, primenu derivata krvi (pakovani eritrociti ili sveže zamrznuta plazma, u zavisnosti od pridružene anemije ili koagulopatije) ili trombocita.

Ako se krvarenje ne može kontrolisati navedenim merama, mora se razmotriti primena ili specifičnog agensa za reverziju inhibitora faktora Xa (andeksanet alfa) koji antagonizuje farmakodinamske efekte rivaroksabana, ili specifičnog reverznog prokoagulantnog sredstva, poput koncentrata protrombinskog kompleksa (engl. prothrombin complex concentrate, PCC), aktiviranog koncentrata protrombinskog kompleksa (engl. activated prothrombin complex concentrate, APCC) ili rekombinantnog faktora VIIa (r-FVIIa). Međutim, kod pojedinaca koji primaju rivaroksaban trenutno postoji veoma ograničeno kliničko iskustvo sa primenom ovih proizvoda kod odraslih i dece. Preporuka se takođe zasniva na ograničenim nekliničkim podacima. Ponovno doziranje rekombinantnog faktora VIIa se mora razmotriti i prilagođavati u zavisnosti od poboljšanja stanja krvarenja.

U zavisnosti od lokalne dostupnosti, u slučaju većih krvarenja potrebno je razmotriti savetovanje sa hematologom (videti odeljak 5.1).

Ne očekuje se da protaminsulfat i vitamin K utiču na antikoagulantnu aktivnost rivaroksabana. Postoji ograničeno iskustvo sa traneksamičnom kiselinom, dok sa aminokaproinskom kiselinom i aprotininom nema iskustava kod odraslih koji primaju rivaroksaban. Nema iskustva o upotrebi ovih agenasa kod dece koja primaju rivaroksaban. Nema ni naučnog osnova za korist, niti iskustva sa primenom sistemskih hemostatika poput dezmopresina kod pacijenata koji primaju rivaroksaban. Ne očekuje se da rivaroksaban podleže dijalizi zbog toga što se u velikoj meri vezuje za proteine plazme.

Farmakoterapijska grupa: Antitrombotička sredstva (antikoagulansi); direktni inhibitori faktora Xa

ATC šifra: B01AF01

Mehanizam dejstva

Rivaroksaban je izrazito selektivan direktni inhibitor faktora Xa sa bioraspoloživošću nakon oralne primene. Inhibicija faktora Xa prekida intrinzički (unutrašnji) i ekstrinzički (spoljašnji) put kaskadne aktivacije koagulacije krvi, inhibirajući i stvaranje trombina i formiranje tromba. Rivaroksaban ne inhibira trombin (aktivirani faktor II) i nisu pokazani efekti na trombocite.

Farmakodinamski efekti

Kod ljudi je primećena dozno-zavisna inhibicija aktivnosti faktor Xa. Rivaroksaban dozno-zavisno utiče na protrombinsko vreme (Prothrombin Time, PT), što značajno korelira sa koncentracijama u plazmi (r vrednost iznosi 0,98) ukoliko se za test koristi Neoplastin. Drugi reagensi mogu dati drugačije rezultate. PT treba očitavati u sekundama, pošto je INR (International Normalized Ratio) kalibrisan i validiran samo za kumarine i ne može se koristiti za druge antikoagulanse.

Kod pacijenata koji primaju rivaroksaban za terapiju TDV i PE i prevenciju njihovih recidiva, 5/95 percentila PT vrednosti (Neoplastin) 2-4 sata nakon uzimanja tablete (tj. u vreme postizanja maksimalnog efekta) za dozu od 15 mg dva puta dnevno obuhvata raspon od 17 do 32 s, a za dozu od 20 mg rivaroksabana jednom dnevno od 15 do 30 s. Kod najmanjih koncentracija (u periodu 8- 16 sati nakon uzimanja tablete) 5/95 percentila za dozu od 15 mg dva puta dnevno obuhvata raspon od 14 do 24 s, a za dozu od 20 mg jednom dnevno (18-30 sati

nakon uzimanja tablete) od 13 do 20 s.

Kod pacijenata sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom koji primaju rivaroksaban za prevenciju moždanog udara i sistemske embolije, 5/95 percentila za PT (Neoplastin) 1-4 sata nakon uzimanja tablete (tj. u vreme postizanja maksimalnog efekta) kod pacijenata lečenih dozom od 20 mg jednom dnevno se kretao od 14 do 40 s, a kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega na terapiji sa 15 mg jednom dnevno od 10 do 50 s. Kod najmanjih koncentracija (u periodu od 16 do 36 sati nakon uzimanja tablete) 5/95 percentila kod pacijenata na terapiji sa 20 mg jednom dnevno se kretao od 12 do 26 s, a kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega na terapiji sa 15 mg jednom dnevno od 12 do 26 s.

U kliničkoj farmakološkoj studiji poništavanja farmakodinamike rivaroksabana kod zdravih odraslih ispitanika (n=22), procenjivani su efekti pojedinačnih doza (50 i.j./kg) dva različita tipa koncentrata protrombinskog kompleksa (engl. prothrombin complex concentrate, PCC), PCC koji sadrži 3 faktora (faktori II, IX i X) i PCC-a koji sadrži 4 faktora (faktori II, VII, IX i X). PCC sa 3 faktora je smanjio srednje vrednosti PT-a sa Neoplastinom za približno 1,0 sekundi unutar 30 minuta, u poređenju sa smanjenjem od približno 3,5 sekundi koje je zapaženo kod PCC sa 4 faktora. Suprotno tome, PCC sa 3 faktora je imao veći i brži celokupni efekat na poništavanje promena u stvaranju endogenog trombina, u odnosu na PCC sa 4 faktora (videti odeljak 4.9).

Aktivirano parcijalno tromboplastinsko vreme (engl. Activated Partial Thromboplastin Time - aPTT) i HepTest, takođe su dozno-zavisno produženi; međutim, ne preporučuje se da se oni koriste za procenu farmakodinamskog efekta rivaroksabana. Nema potrebe da se sprovodi rutinska klinička kontrola parametara koagulacije tokom lečenja rivaroksabanom. Međutim, ukoliko je klinički indikovano koncentracija rivaroksabana se može odrediti kalibrisanim kvantitativnim anti-faktor Xa testovima (videti odeljak 5.2).

Pedijatrijska populacija

Procenjene vrednosti PT (neoplastin reagens), aPTT i anti-Xa (kalibrisanim kvantitativnim testom) su u bliskoj korelaciji sa koncentracijama u plazmi kod dece. Korelacija između anti-Xa i koncentracije u plazmi je linearna sa nagibom blizu 1. Mogu se javiti individualna odstupanja sa vrednostima anti-Xa većim ili manjim u odnosu na odgovarajuće koncentracije u plazmi. Tokom terapije rivaroksabanom nema potrebe za rutinskim praćenjem parametara koagulacije. Ipak, ukoliko je klinički indikovano, koncentracije rivaroksabana se mogu meriti kalibrisanim kvantitativnim anti faktor Xa testom u mikrogram/L (videti tabelu 13 u odeljku 5.2 za opseg uočenih koncentracija rivaroksabana u plazmi kod dece). Kada se anti-Xa test koristi za kvantifikaciju koncentracija rivaroksabana u plazmi kod dece mora se uzeti u obzir donji limit kvantifikacije. Nije utvrđen prag za efikasnost ili bezbednost.

Klinička efikasnost i bezbednost

Prevencija moždanog udara i sistemske embolije kod pacijenata sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom Kliničko ispitivanje rivaroksabana dizajnirano je tako da se pokaže efikasnost rivaroksabana u prevenciji moždanog udara i sistemske embolije kod pacijenata sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom.

U pivotalnoj dvostruko slepoj studiji ROCKET AF bilo je uključeno 14264 pacijenta koji su primali ili rivaroksaban u dozi od 20 mg jednom dnevno (15 mg jednom dnevno kod pacijenata kod kojih je klirens kreatinina bio 30-49 mL/min) ili varfarin titriran do ciljne vrednosti INR od 2,5 (terapijske vrednosti 2,0 do 3,0). Medijana vremena trajanja terapije je iznosila 19 meseci, a ukupno trajanje terapije je bilo do 41 mesec.

34,9% pacijenata su dobijali acetilsalicilnu kiselinu, a 11,4% neki od antiaritmika klase III uključujući amjodaron.

Rivaroksaban se pokazao neinferiornim u odnosu na varfarin u primarnom zbirnom parametru praćenja kod moždanog udara i sistemske embolije koja nije povezana sa CNS-om. Kod pacijenata koji su bili na terapiji po protokolu, moždani udar ili sistemska embolija su se javili kod 188 pacijenata na terapiji rivaroksabanom (1,71% po godini) i 241 na terapiji varfarinom (2,16% po godini) (hazard ratio (HR) 0,79; 95% CI, 0,66 – 0,96; P<0,001 za neinferiornost). Među svim randomizovanim pacijentima koji su analizirani u skladu sa ITT, primarni događaji su se desili kod 269 pacijenata na terapiji rivaroksabanom (2,12% po godini) i 306 pacijenata na terapiji varfarinom (2,42% po godini) (HR 0,88; 95% CI, 0,74 – 1,03; P<0,001 za neinferiornost; P=0,117 za superiornost). Rezultati za sekundarne parametre praćenja testirane po hijerarhijskom rangu u ITT analizi su prikazani u Tabeli 4.

Među pacijentima u grupi koja je primala varfarin, INR vrednosti su bile unutar terapijskog opsega (2,0 do 3,0) u

proseku 55% vremena (medijana, 58%; interkvartilni raspon, 43 do 71). Efekat rivaroksabana se nije razlikovao u odnosu na nivo centra TTR (engl. Time in Target INR Range od 2,0 – 3,0) u kvartilima podjednake veličine (P=0,74 za interakciju). Unutar najvišeg kvartila prema centru, hazard ratio (HR) sa rivaroksabanom prema varfarinu je bio 0,74 (95% CI, 0,49 – 1,12).

Stope učestalosti za glavni bezbednosni ishod (obilna krvarenja ili klinički značajna krvarenja koja nisu obilna) su bile slične za obe terapijske grupe (videti Tabelu 5).

Tabela 4: Rezultati efikasnosti iz Faze III studije ROCKET AF

Tabela 5: Rezultati bezbednosti iz Faze III studije ROCKET AF

a) Populacija kod koje se ocenjuje bezbednost, na terapiji

• Nominalno značajno

Dodatno, uz ispitivanje faze III studije ROCKET AF, sprovedeno je prospektivno, neintervencijsko, otvoreno ispitivanje kohorte sa jednom grupom (XANTUS), nakon stavljanja leka u promet, sa centralnom ocenom ishoda koji su uključivali tromboembolijske događaje i obilna krvarenja. Bilo je uključeno 6785 pacijenata sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom u cilju prevencije moždanog udara i sistemske embolije koja nije povezana sa CNS-om u kliničkoj praksi. U studiji XANTUS, srednja vrednost CHADS2 skora je bila 1,9 i HAS- BLED skora 2,0 u odnosu na ROCKET AF studiju, gde je srednja vrednost za CHADS2 skor bila 3,5 dok je srednja vrednost HAS-BLED skora bila 2,8. Obilna krvarenja su se javila kod 2,1 na 100 pacijent-godina. Krvarenje sa smrtnim ishodom je prijavljeno kod 0,2 na 100 pacijent-godina, a intrakranijalno krvarenje kod 0,4 na 100 pacijent-godina. Moždani udar ili sistemska embolija van CNS su zabeleženi kod 0,8 na 100 pacijent- godina.

Ova zapažanja u kliničkoj praksi su u skladu sa ustanovljenim bezbednosnim profilom za ovu indikaciju.

U neintervencijskoj studiji, sprovedenoj nakon stavljanja leka u promet, kod više od 162000 pacijenata iz četiri zemlje, rivaroksaban je propisan za prevenciju moždanog udara i sistemske embolije kod pacijenata sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom. Stopa događaja za ishemijski moždani udar bila je 0,70 (95% CI 0,44 - 1,13) na 100 pacijent-godina. Krvarenje koje je zahtevalo hositlizaciju dešavalo se pri stopama događaja na 100 pacijent-godina od 0,43 (95% CI 0,31 - 0,59) za intrakranijalno krvarenje, 1,04 (95% CI 0,65 - 1,66) za

gastrointestinalno krvarenje, 0,41% (95% CI 0.31 - 0.53) za urogenitalno krvarenje i 0,40 (95% CI 0,25 - 0,65) za druga krvarenja.

Pacijenti koji se podvrgavaju kardioverziji

Prospektivna, randomizovana, otvorena, multicentrična, eksplorativna studija sa slepom završnom evaluacijom (X-VERT) je sprovedena kod 1504 pacijenta (sa ili bez prethodne terapije antikoagulansima) sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom, kojima je bila zakazana kardioverzija, u cilju poređenja rivaroksabana sa dozno prilagođenim VKA (randomizacija 2:1) u prevenciji kardiovaskularnih događaja. Primenjene metode su uključivale TEE vođenu (1-5 dana pre terapije) ili konvencionalnu kardioverziju (najmanje tri nedelje pre terapije). Glavni ishod efikasnosti (moždani udar, tranzitorni ishemijski udar, sistemska embolija koja nije povezana sa CNS-om, infarkt miokarda i kardiovaskularna smrt) se desio kod 5 (0,5%) pacijenata u rivaroksaban grupi (n=978) i 5 (1,0%) pacijenata u VKA grupi (n=492; RR 0,50; 95% CI 0,15 - 1,73; modifikovana ITT populacija). Glavni bezbednosni ishod (obilno krvarenje) se javio kod 6 (0,6%), i 4 (0,8%) pacijenta u rivaroksaban (n=988), odnosno VKA (n=499) grupi (RR 0,76; 95% CI 0,21-2,67; bezbednosna populacija). Ova eksplorativna studija je pokazala uporedivu efikasnost i bezbednost između rivaroksabana i VKA terapijskih grupa u okolnostima kardioverzije.

Pacijenti sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom koji se podvrgavaju PCIu sa ugradnjom stenta

Randomizovana, otvorena, multicentrična studija (PIONEER AF-PCI) je sprovedena kod 2124 pacijenta sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom, koji su podvrgnuti PCI-u sa ugradnjom stenta kod primarne ateroskleroze, u cilju poređenja bezbednosti dva terapijska režima sa rivaroksabanom i jednog terapijskog režima sa VKA. Pacijenti su nasumično raspoređivani u odnosu 1:1:1 za celokupnu 12-mesečnu terapiju. Pacijenti sa moždanim udarom ili TIA u anamnezi su bili izuzeti iz studije.

Pacijenti u grupi 1 su dobijali 15 mg rivaroksabana jednom dnevno (odnosno 10 mg/dan kod pacijenata sa klirensom kreatinina od 30-49 mL/min) u kombinaciji sa P2Y12 inhibitor. Pacijenti u grupi 2 su dobijali 2,5 mg rivaroksabana dva puta dnevno uz dvojnu antiagregacionu terapiju (engl. dual antiplatelent therapy, DAPT) (npr. klopidogrel 75 mg [ili drugi P2Y12 inhibitor] uz malu dozu acetilsalicilne kiseline [ASK]) tokom jednog, 6 ili 12 meseci, nakon čega je primenjivan rivaroksaban u dozi od 15 mg (odnosno 10 mg kod ispitanika sa klirenskom kreatinina od 30-49 mL/min) jednom dnevno uz malu dozu ASK. Pacijenti u grupi 3 su dobijali prilagođenu dozu VKA uz DAPT tokom jednog, 6 ili 12 meseci, nakon čega su prevođeni na terapiju VKA u prilagođenoj dozi uz malu dozu ASK.

Primarni parametar praćenja bezbednosti, klinički značajna krvarenja, su se javila kod 109 (15,7%), 117 (16,6%), odnosno kod 167 (24,0%) ispitanika u grupi 1, 2 i 3 (HR 0,59; 95% CI 0,47-0,76; p<0,001 i HR 0,63; 95% CI 0,50-0,80; p<0,001 redom). Sekundarni parametar praćenja (zbir kardiovaskularnih događaja- KV smrt, IM ili moždani udar) se javio kod 41 (5,9%) ispitanika iz grupe 1, 36 (5,1%) ispitanika iz grupe 2 i 36 (5,2%) ispitanika iz grupe 3. Oba terapijska režima sa rivaroksabanom, pokazala su značajno smanjenje klinički značajnih krvarenja u poređenju sa VKA terapijskim režimom, kod pacijenata sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom, koji su bili podvrgnuti PCI-u sa ugradnjom stenta.

Osnovni cilj PIONEER AF-PCI studije je bila procena bezbednosti. Podaci o efikasnosti (uključujući tromboembolijske događaje) u ovoj populaciji su ograničeni.

Terapija TDV, PE i prevencija rekurentne TDV i PE

Klinički program rivaroksabana osmišljen je tako da pokaže efikasnost ovog leka u inicijalnom lečenju, nastavku terapije akutne TDV i PE i u prevenciji rekurence.

U četiri randomizovane kontrolisane kliničke studije faze III (Einstein DVT, Einstein PE , Einstein Extension i Einstein Choice) je uključeno preko 12800 pacijenata, a dodatno je sprovedena i unapred definisana objedinjena analiza Einstein DVT i Einstein PE studija. Ukupno zbirno trajanje terapije u svim studijama je bilo do 21 mesec.

U Einstein DVT studiju uključeno je 3449 pacijenata sa akutnom TDV kod kojih je ispitivana terapija TDV i prevencija rekurentne TDV i PE (pacijenti sa simptomatskom PE su bili isključeni iz ovog ispitivanja).

Terapija je trajala 3, 6 ili 12 meseci, zavisno od kliničke procene ispitivača.

Tokom prve 3 nedelje terapije akutne TDV, primenjivan je rivaroksaban u dozi od 15 mg dva puta dnevno, a potom doza od 20 mg rivaroksabana jednom dnevno.

U Einstein PE studiju je uključeno 4832 pacijenta sa akutnom PE kod kojih je ispitivana terapija PE i prevencija rekurentne TDV i PE. Terapija je trajala 3,6 ili 12 meseci zavisno od kliničke procene ispitivača.

Za inicijalnu terapiju akutne PE primenjivan je rivaroksaban u dozi od 15 mg dnevno tokom tri nedelje, a potom doza od 20 mg rivaroksabana jednom dnevno.

U obe studije, Einstein DVT i Enstein PE, u kontrolnoj grupi terapija se sastojala od enoksaparina primenjenog najmanje 5 dana u kombinaciji sa antagonistom vitamina K, dok nije postignuta vrednost odnosa PT/INR u terapijskom opsegu ( 2,0). Terapija je nastavljena antagonistom vitamina K, prilagođene doze radi održavanja vrednosti PT/INR unutar terapijskog opsega od 2,0 do 3,0.

U Einstein Extension studiji kod 1197 pacijenata sa TDV ili PE ispitivana je prevencija rekurentne TDV i PE. Terapije je trajala dodatnih 6 ili 12 meseci, u zavisnosti od kliničke procene ispitivača, kod pacijenata koji su već završili 6 do 12 meseci terapije zbog venske tromboembolije. Primena rivaroksabana u dozi od 20 mg, jednom dnevno je upoređivana sa placebom.

U studijama Einstein DVT, PE i Extension korišćeni su isti unapred definisani primarni i sekundarni ishodi efikasnosti. Primarni ishod efikasnosti je bila simptomatska rekurentna VTE definisana kao zbir rekurentnih TDV ili PE sa smrtnim ishodom ili PE bez smrtnog ishoda. Sekundarni ishod efikasnosti je bio definisan kao zbir rekurentnih TDV, PE bez smrtnog ishoda i smrtnosti usled svih uzroka.

U Einstein Choice studiji, kod 3396 pacijenata sa potvrđenom simptomatskom TDV i/ili PE, koji su završili 6-12 meseci antikoagulantne terapije, ispitivana je prevencija PE sa smrtnim ishodom ili simptomatske rekurentne TDV ili PE bez smrtnog ishoda. Pacijenti sa indikacijom za nastavak primene terapijskih doza antikoagulanasa

nisu bili uključeni u studiju. Prevencija je trajala do 12 meseci, u zavisnosti od individualnog datuma randomizacije (medijana: 351 dan). Urađeno je poređenje doze rivaroksabana od 20 mg i doze rivaroksabana od 10 mg primenjenih jednom dnevno, sa 100 mg acetilsalicilne kiseline primenjene jednom dnevno.

Primarni ishod efikasnosti je bila simptomatska rekurentna VTE definisana kao zbir rekurentnih TDV ili PE sa smrtnim ishodom I PE bez smrtnog ishoda.

U Einstein DVT studiji (videti Tabelu 6), pokazano je da rivaroksaban nije inferioran u odnosu na enoksaparin/VKA za primarni ishod efikasnosti (p < 0,0001 (test neinferiornosti); hazard ratio: 0,680 (0,443 – 1,042), p=0,076 (test superiornosti)). Unapred specifikovana ukupna klinička korist (primarni ishod efikasnosti plus obilna krvarenja) je prijavljena uz hazard ratio 0,67 ((95% CI= 0,47 – 0,95), nominalna p vrednost p=0,027) u korist rivaroksabana. INR vrednosti su bile unutar terapijskog opsega sa prosekom 60,3% vremena za prosečno trajanje terapije od 189 dana i 55,4%, 60,1%, i 62,8% vremena u grupama nameravanog trajanja terapije od 3, 6, odnosno 12 meseci. U enoksaparin/VKA grupi, nije bilo jasnog odnosa između vrednosti prosečnog centralnog TTR-a (engl.Time in Target INR Range 2,0 – 3,0) u tercilima podjednake veličine i sa učestalošću rekurentne VTE (P=0,932 za interakciju). Unutar najvećeg tercila prema centru, hazard ratio sa rivaroksabanom prema varfarinu je bio 0,69 (95% CI : 0,35 – 1,35).

Stope učestalosti za primarni ishod bezbednosti (obilna krvarenja ili klinički značajna krvarenja koja nisu obilna), kao i sekundarni ishod bezbednosti (obilna krvarenja) su bili slični za obe terapijske grupe.

Tabela 6: Rezultati efikasnosti i bezbednosti iz studije Einstein DVT faze III

• Rivaroksaban u dozi od 15 mg dva puta dnevno tokom 3 nedelje posle čega sledi doza od 20 mg jednom dnevno
• Enoksaparin tokom najmanje 5 dana, preklapa se, a zatim nastavlja terapija sa antagonistom vitamin K (VKA)
• p < 0,0001 (neinferiornost u odnosu na unapred određeni HR 2,0); HR: 0,680 (0,443 – 1,042), p=0,076 (superiornost)

U Einstein PE studiji (videti tabelu 7) rivaroksaban se pokazao neinferiornim u odnosu na enoksaparin/VKA za primarni ishod efikasnosti (p=0,0026 (test za neinferiornost); HR 1,123 (0,749-1,684)). Unapred definisana ukupna klinička korist (primarni ishod efikasnosti plus obilna krvarenja) zabeležena je sa HR 0,849 ((95% CI: 0,633 – 1,139), nominalna p vrednost p=0,275). INR vrednosti su bile unutar terapijskog opsega prosečno 63% vremena za prosečnu trajanje terapije od 215 dana, a 57%, 62% i 65% vremena u grupama nameravanog trajanja terapije od 3, 6, odnosno 12 meseci. U enoksaparin/VKA grupi nije bilo jasnog odnosa između vrednosti prosečnog centralnog TTR (eng.Time in Target INR Range 2,0 – 3,0) u tercilima podjednake veličine

i incidence rekurentne VTE (P=0,082 za interakciju). Unutar najvećeg tercila prema centru, HR sa rivaroksabanom prema varfarinu je bio 0,642 (95% CI: 0,277 – 1,484).

Stope incidence za primarni ishod bezbednosti (obilna krvarenja ili klinički značajna krvarenja koja nisu obilna) bile su neznatno manje u rivaroksaban terapijskoj grupi (10,3% (249/2412)) nego u enoksaparin/VKA terapijskoj grupi (11,4% (274/2405)). Incidenca sekundarnog ishoda bezbednosti (obilna krvarenja) bila je manja u rivaroksaban grupi (1,1% (26/2412)) nego u enoksaparin/VKA grupi (2,2% (52/2405)) uz HR 0,493 (95%CI: 0,308 – 0,789).

Tabela 7: Rezultati efikasnosti i bezbednosti iz Einstein PE studije faze III

• Rivaroksaban u dozi od 15 mg dva puta dnevno tokom 3 nedelje, potom doza od 20 mg jednom dnevno
• Enoksaparin tokom najmanje 5 dana preklapa se i nastavlja terapija sa VKA
• p < 0,0026 (neinferiornost u odnosu na predefinisani HR 2,0); HR: 1,123 (0,749 – 1,684)

Sprovedena je unapred definisana objedinjena analiza ishoda Einstein DVT i Einstein PE studija (videti tabelu 8).

Tabela 8: Rezultati efikasnosti i bezbednosti iz objedinjene analize studije Einstein TDV i Einstein PE

faze III

• Rivaroksaban u dozi od 15 mg dva puta dnevno tokom 3 nedelje, potom doza od 20 mg jednom dnevno
• Enoksaparin tokom najmanje 5 dana preklapa se i nastavlja terapija sa VKA
• p < 0,0001 (neinferiornost u odnosu na predefinisani HR 1,75); H: 0,886 (0,661 – 1,186)

Predefinisana ukupna klinička korist (primarni ishod efikasnosti plus obilna krvarenja) objedinjene analize zabeležila je HR 0,771 ((95% CI: 0,614 – 0,967) nominalna p vrednost p=0,0244).

U Einstein Extension studiji (videti Tabelu 9), rivaroksaban se pokazao superiornim u odnosu na placebo za primarne i sekundarne ishode efikasnosti. Za primarni ishod bezbednosti (obilna krvarenja) nije postojala značajno brojno veća stopa incidence za pacijente na terapiji rivaroksabanom u dozi od 20 mg jednom dnevno, u poređenju sa placebom. Sekundarni ishod bezbednosti (obilna krvarenja ili klinički značajna krvarenja koja nisu obilna) je pokazao veće stope učestalosti za pacijente na terapiji rivaroksabanom u dozi od 20 mg jednom dnevno u poređenju sa placebom.

Tabela 9: Rezultati efikasnosti i bezbednosti iz Einstein Extension studije faze III

a) Rivaroksaban u dozi od 20 mg jednom dnevno

• p < 0,0001 (superiornost), HR: 0,185 (0,087 – 0,393)

U Einstein Choice studiji (videti tabelu 10) terapije rivaroksabanom u dozi od 20 mg i rivaroksabanom u dozi od 10 mg su pokazale superiornost u pogledu primarnog ishoda efikasnosti u odnosu na acetilsalicilnu kiselinu u dozi od 100 mg. Glavni ishod bezbednosti (obilna krvarenja) kod pacijenata na terapiji rivaroksabanom u dozi od 20 mg i 10 mg jednom dnevno, je bio sličan onom kod pacijenata koji su bili na terapiji sa 100 mg acetilsalicilne kiseline.

Tabela 10: Rezultati efikasnosti i bezbednosti iz Einstein Choice studije faze III

• p<0,001 (superiornost) rivaroksaban u dozi od 20 mg jednom dnevno u odnosu na 100 mg acetilsalicilne kiseline jednom dnevno; HR=0,34 (0,20–0,59)

** p<0,001 (superiornost) rivaroksaban u dozi od 10 mg jednom dnevno u odnosu na 100 mg acetilsalicilne kiseline jednom dnevno; HR=0,26 (0,14–0,47)

+ Rivaroksaban u dozi od 20 mg jednom dnevno u odnosu na 100 mg acetilsalicilne kiseline jednom dnevno; HR=0,44 (0,27–0,71), p=0,0009 (nominalno)

++ Rivaroksaban u dozi od 10 mg jednom dnevno u odnosu na 100 mg acetilsalicilne kiseline jednom dnevno; HR=0,32 (0,18–0,55), p<0,0001 (nominalno)

Dodatno uz studije faze III - EINSTEIN program, sprovedeno je i prospektivno, neintervencijsko, otvoreno ispitivanje kohorti (XALIA), sa centralnom ocenom ishoda koji su uključivali rekurentne VTE, obilna krvarenja i smrt. Bilo je uključeno 5142 pacijenta sa akutnom TDV kako bi se ispitala bezbednost dugotrajne primene rivaroksabana u odnosu na standardnu antikoagulantnu terapiju u kliničkoj praksi. Za rivaroksaban, stopa obilnih krvarenja je bila 0,7%, rekurentne VTE 1,4%, a smrtnosti usled svih uzroka 0,5%. Bilo je razlika u početnim karakteristikama pacijenata, uključujući godine starosti, kancer i poremećaj funkcije bubrega. Korišćena je unapred određena propensity score stratifikovana analiza u cilju uparivanja pacijenata prema sličnim početnim karakteristikama, ali rezidualni ometajući činioci (engl. residual confounding) mogu, uprkos tome, uticati na rezultate. Prilagođeni vrednosti hazard ratio za rivaroksaban i standardnu terapiju, bile su za ozbiljna krvarenja 0,77 (95% CI 0,40-1,50), za ponovljene VTE 0,91 (95% CI 0,54-1,54), a za smrtnost zbog

svih uzroka 0,51 (95% CI 0,24-1,07). 22 od 25

Ovi rezultati u kliničkoj praksi su u skladu sa ustanovljenim bezbednosnim profilom za ovu indikaciju.

Pedijatrijska populacija

Terapija VTE i prevencija ponavljajuće VTE kod pedijatrijskih pacijenata

U 6 otvorenih, multicentričnih pedijatrijskih ispitivanja ispitano je ukupno 727 dece sa potvrđenom akutnom VTE, od kojih je 528 primilo rivaroksaban. Doziranje prilagođeno telesnoj masi pacijenta uzrasta od rođenja do manje od 18 godina dovelo je do izloženosti rivaroksabanu koja je bila slična onoj zapaženoj kod odraslih pacijenata sa TDV lečenih rivaroksabanom u dozi od 20 mg jedanput na dan, kako je potvrđeno u ispitivanju faze III (videti odeljak 5.2).

Ispitivanje faze III pod nazivom EINSTEIN Junior bilo je randomizovano, otvoreno, multicentrično kliničko ispitivanje kontrolisano aktivnim komparatorom sprovedeno kod 500 pedijatrijskih pacijenata (uzrasta od rođenja do < 18 godina) sa potvrđenom akutnom VTE. Bilo je 276 dece uzrasta od 12 do < 18 godina, 101 dete uzrasta od 6 do < 12 godina, 69 dece uzrasta od 2 do < 6 godina i 54 deteta uzrasta < 2 godine.

Prva VTE bila je kategorisana ili kao VTE povezana sa centralnim venskim kateterom (CVK-VTE; 90/335 pacijenata u grupi koja je primala rivaroksaban, 37/165 pacijenata u grupi koja je primala komparator), tromboza moždanih vena i venskih sinusa (engl. cerebral vein and sinus thrombosis, CVST), (74/335 pacijenata u grupi koja je primala rivaroksaban, 43/165 pacijenata u grupi koja je primala komparator) ili kao svi drugi uključujući TDV i PE (ne-CVK-VTE, 171/335 pacijenata u grupi koja je primala rivaroksaban, 84/165 pacijenata u grupi koja je primala komparator). Najčešća manifestacija prve tromboze kod dece uzrasta od 12 do < 18 godina bio je ne-CVK-VTE, i to kod 211 (76,4%) dece; kod dece uzrasta od 6 do < 12 godina i

od 2 do < 6 godina to je bio CVST, (engl. cerebral vein and sinus thrombosis), i to kod 48 (47,5%), odnosno 35 (50,7%) dece, a kod dece uzrasta od < 2 godine to je bio CVK-VTE, kod njih 37 (68,5%). U grupi koja je primala rivaroksaban nije bilo dece uzrasta < 6 meseci sa CVST. 22 pacijenta sa CVST imalo je infekcije centralnog nervnog sistema (13 pacijenata u grupi koja je primala rivaroksaban i 9 pacijenata u grupi koja je primala komparator).

VTE je bila izazvana trajnim, prolaznim ili i trajnim i prolaznim faktorima rizika kod 438 (87,6%) dece.

Pacijenti su prvo lečeni terapijskim dozama nefrakcionisanog heparina (engl. Unfractionated Heparin, UFH), niskomolekularnog heparina (engl. Low molecular weight heparin, LMWH) ili fondaparinuksa tokom najmanje 5 dana i zatim randomizovani u odnosu 2:1 u grupu koja je primala rivaroksaban u dozama prilagođenim telesnoj masi ili grupu koja je primala komparator (heparin, antagonist vitamina K) u glavnom periodu ispitivanog lečenja od 3 meseca (1 mesec za decu uzrasta < 2 godine sa CVK-VTE). Na kraju glavnog perioda ispitivanog lečenja ponovljeno je dijagnostičko snimanje, sprovedeno na početku ispitivanja, ako je to bilo klinički moguće.

Ispitivano lečenje se moglo zaustaviti u tom trenutku, ili se prema proceni ispitivača moglo nastaviti do ukupno 12 meseci (za decu uzrasta < 2 godine sa CVK-VTE do 3 meseca).

Primarni ishod efikasnosti bio je simptomatska ponavljajuća VTE. Primarni ishod bezbednosti primene bio je kompozitna mera sastavljena od velikog i klinički značajnog manjeg krvarenja (engl. clinically relevant non major bleeding, CRNMB). Sve ishode efikasnosti i bezbednosti primene procenio je nezavisni komitet koji nije bio upoznat sa dodeljenim lečenjem. Rezultati za efikasnost i bezbednost primene prikazani su u tabelama 11 i 12 u nastavku teksta.

Ponavljajuća VTE u grupi koja je primala rivaroksaban javila se kod 4 od 335 pacijenata, a u grupi koja je primala komparator kod 5 od 165 pacijenata. Kompozitna mera sastavljena od velikog krvarenja i CRNMB-a prijavljena je kod 10 od 329 pacijenata (3%) lečenih rivaroksabanom, i kod 3 od 162 pacijenta (1,9%) lečena komparatorom. Neto klinička korist (simptomatski ponavljajuća VTE plus događaji velikog krvarenja) prijavljena je u grupi lečenoj rivaroksabanom kod 4 od 335 pacijenata, i u grupi lečenoj komparatorom kod 7 od 165 pacijenata. Normalizacija opterećenja trombima na ponovljenim snimanjima javila se kod 128 od 335 pacijenata lečenih rivaroksabanom kao i kod 43 od 165 pacijenata lečenih komparatorom. Ti nalazi su bili uglavnom slični u svim uzrasnim grupama. Bilo je 119 (36,2%) dece sa bilo kojim krvarenjem nastalim tokom lečenja u grupi koja je primala rivaroksaban i 45 (27,8%) dece u grupi koja je primala komparator.

Tabela 11: Rezultati za efikasnost na kraju glavnog perioda lečenja

*FAS (engl. full analysis set) = analiza svih uključenih pacijenata, sva deca koja su bila randomizovana

Tabela 12: Rezultati za bezbednost primene na kraju glavnog perioda lečenja

*SAF (engl. Safety Analysis Set) = skup podataka za analizu bezbednosti primene, sva deca koja su bila randomizovana i primila najmanje 1 dozu ispitivanog leka

Profil efikasnosti i bezbednosti primene rivaroksabana u pedijatrijskoj populaciji sa VTE bio je uglavnom sličan onome u odrasloj populaciji sa TDV/PE, međutim, udeo ispitanika sa bilo kojim krvarenjem bio je veći u pedijatrijskoj populaciji sa VTE, u poređenju sa odraslom populacijom sa TDV/PE.

Pacijenti s visokorizičnim trostruko pozitivnim antifosfolipidnim sindromom

U randomizovanom, multicentričnom, otvorenom ispitivanju sponzorisanom od strane ispitivača, sa slepom procenom parametara praćenja, rivaroksaban je upoređivan sa varfarinom kod pacijenata sa

anamnezom tromboze kojima je dijagnostikovan antifosfolipidni sindrom, i imaju visok rizik od tromboembolijskih događaja (pozitivni na sva tri testa za antifosfolipidni sindrom: lupus antikoagulans, antikardiolipidna antela i anti-beta2-glikoprotein-I antitela). Ispitivanje je nakon uključivanja 120 pacijenata završeno prevremeno zbog velikog broja događaja u grupi koja je primala rivaroksaban. Srednja vrednost perioda praćenja iznosila je 569 dana. U grupu koja je primala 20 mg rivaroksabana, randomizovano je 59 pacijenata (15 mg kod pacijenata sa klirensom kreatinina <50 mL/min), a u grupu koja je primala varfarin 61 pacijent (INR 2,0 – 3,0). Tromboembolijski događaji pojavili su se kod 12% pacijenata randomizovanih u grupu koja je primala rivaroksaban (4 ishemijska moždana udara i 3 infarkta miokarda). Kod pacijenata randomizovanih u grupu koja je primala varfarin nije bilo prijavljenih događaja. Kod 4 pacijenta (7%) iz grupe koja je primala rivaroksaban i 2 pacijenta (3 %) iz grupe koja je primala varfarin došlo je do obilnog krvarenja.

Pedijatrijska populacija

Evropska Agencija za lekove je izuzela od obaveze podnošenja rezultata ispitivanja sa rivaroksabanom u svim podgrupama pedijatrijske populacije u prevenciji tromboembolijskih događaja (videti odeljak 4.2 za informacije o upotrebi u pedijatriji).

Resorpcija

Informacije navedene u nastavku odnose se na podatke dobijene kod odraslih osoba.

Rivaroksaban se brzo resorbuje sa maksimalnom koncentracijom (Cmax) koja se postiže 2-4 sata posle uzimanja tablete.

Resropcija rivaroksabana nakon oralne primene je skoro potpuna, a oralna bioraspoloživost je velika (80- 100%) za dozu od 2,5 mg i 10 mg, bez obzira na uslove - uzimanje natašte/posle jela. Unošenje leka sa hranom ne remeti vrednost PIK ili Cmax rivaroksabana u dozi od 2,5 mg i 10 mg. Usled smanjenog obima resorpcije ustanovljena je oralna bioraspoloživost od 66% za tabletu od 20 mg u uslovima uzimanja tablete natašte. Kada se rivaroksaban 20 mg tablete uzimaju zajedno sa hranom uočeno je povećanje prosečne vrednosti PIK za 39% u poređenju sa uzimanjem tableta natašte, ukazujući na gotovo potpunu resorpciju i veliku oralnu bioraspoloživost. Rivaroksban 15 mg i 20 mg treba uzimati sa hranom (videti odeljak 4.2).

Farmakokinetika rivaroksabana je približno linearna do doze oko 15 mg jednom dnevno u uslovima uzimanja natašte. Kod uzimanja uz obrok rivaroksaban 10 mg, 15 mg i 20 mg tablete su pokazale proporcionalnost doze. U većim dozama, resorpcija rivaroksabana je ograničena brzinom rastvaranja tablete, zbog toga se bioraspoloživost i brzina resorpcije smanjuju sa povećanjem doze.

Varijabilnost farmakokinetike rivaroksabana je umerena, sa interindividualnom varijabilnošću između pojedinaca (CV%) u rasponu od 30% do 40%.

Resorpcija rivaroksabana zavisi od mesta njegovog oslobađanja u gastrointestinalnom traktu. Smanjenje vrednosti PIK od 29% i , odnosno Cmax od 56% je uočeno u poređenju tablete sa rivoraksaban granulama koje se oslobađaju u proksimalnom delu tankog creva. Izloženost je dalje smanjena kada se rivoraksaban oslobađa u distalnom delu tankog creva ili u početnom delu kolona. Zbog toga, primenu rivaroksabana distalno od želuca, treba izbegavati, jer to vodi smanjenoj resorpciji i izloženosti rivaroksabana.

Bioraspoloživost ( izražena preko vrednosti PIK i Cmax) je uporediva za 20 mg rivaroksabana uzetog oralno kao usitnjena tableta pomešana sa kašom od jabuke, ili suspendovanog u vodi i uzetog pomoću gastrične sonde, nakon čega je unet tečni obrok, u odnosu na primenu cele tablete. Oslanjajući se na predvidivi dozno-proporcionalni farmakokinetički profil rivaroksabana, rezultati bioraspoloživosti iz ove studije se mogu primeniti i na manje doze rivaroksabana.

Pedijatrijska populacija

Deca su primila rivaroksaban u tableti ili oralnoj suspenziji tokom ili neposredno nakon dohrane ili uzimanja hrane kao i uz odgovarajuću količinu tečnosti, kako bi se osiguralo pouzdano doziranje kod dece. Kao i kod odraslih, kod dece se rivaroksaban brzo resorbuje nakon oralne primene u obliku tablete. Nije zapažena nikakva razlika u brzini rosorpcije ili opsegu resorpcije između formulacija u obliku tablete i granula za oralnu suspenziju. Nema dostupnih podataka o farmakokinetici nakon intravenske primene kod dece, tako da nije poznata apsolutna bioraspoloživost rivaroksabana kod dece.

Pronađeno je smanjenje relativne bioraspoloživosti kod povećanja doza (u mg/kg telesne mase), što upućuje na to da za veće doze postoji ograničenje resorpcije, čak i kad se uzimaju sa hranom.

Rivaroksaban 15 mg ili 20 mg tablete potrebno je uzeti sa dohranom ili hranom (videti odeljak 4.2).

Distribucija

Stepen vezivanja rivaroksabana za proteine plazme kod odraslih je veliki i dostiže približno 92-95%, pri čemu je serumski albumin glavni prenosilac. Volumen distribucije je umeren, sa VSS od približno 50 litara.

Pedijatrijska populacija

Nema dostupnih podataka o vezivanju rivaroksabana za proteine plazme specifične za decu. Nema dostupnih podataka o farmakokinetici nakon intravenske primene rivaroksabana kod dece. Procena Vss pomoću populacijskog farmakokinetičkog modeliranja kod dece (uzrasta od 0 do < 18 godina) nakon oralne primene rivaroksabana zavisi od telesne mase i može se opisati alometrijskom funkcijom, uz prosek od 113 L za ispitanika telesne mase 82,8 kg.

Biotransformacija i eliminacija

Kod odraslih približno 2/3 unete doze rivaroksabana podleže metaboličkoj razgradnji, a zatim se polovina nastalih metabolita eliminiše putem bubrega, a polovina fecesom. Preostala 1/3 unete doze leka izlučuje se direktno putem bubrega, u neizmenjenom aktivnom obliku koji se može naći u urinu, pretežno kao posledica aktivne renalne sekrecije.

Rivaroksaban se metaboliše preko CYP3A4, CYP2J2 i CYP-nezavisnih mehanizama. Oksidativna razgradnja morfolinonskog dela molekula i hidroliza amidnih veza predstavljaju glavne puteve biotransformacije. Prema rezultatima in vitro studija, rivaroksaban je supstrat za transportne proteine P-gp (engl. P-glycoprotein) i Bcrp (engl. Breast cancer resistance protein).

Neizmenjeni rivaroksaban je najznačajnije jedinjenje u plazmi, bez prisustva drugih glavnih ili aktivnih cirkulišućih metabolita. Sa sistemskim (ukupnim) klirensom od približno 10 L/h, rivaroksaban se može svrstati u lekove sa malim klirensom. Posle intravenske primene doze od 1 mg, poluvreme eliminacije iznosi 4,5 sati. Nakon oralne primene eliminacija zavisi od brzine resorpcije leka. Eliminacija rivaroksabana iz plazme se odvija sa terminalnim poluvremenom eliminacije od 5 do 9 sati kod mlađih osoba i sa terminalnim poluvremenom eliminacije od 11 do 13 sati kod starijih.

Pedijatrijska populacija

Nema dostupnih podataka o metabolizmu specifičnom za decu. Nema dostupnih podataka o farmakokinetici nakon intravenske primene rivaroksabana kod dece. Procena CL pomoću populacijskog farmakokinetičkog modeliranja kod dece (uzrasta od 0 do < 18 godina) nakon oralne primene rivaroksabana zavisi od telesne mase i može se opisati alometrijskom funkcijom, uz prosek od 8 L/h za ispitanika telesne mase 82,8 kg. Geometrijske srednje vrednosti poluvremena (t1/2) dispozicije procenjene pomoću populacijskog farmakokinetičkog modeliranja smanjuju se kako se smanjuje uzrast, i to u rasponu od 4,2 h kod adolescenata do približno 3 h kod dece uzrasta od 2-12 godina, pa sve do 1,9 h i 1,6 h kod dece uzrasta od 0,5 do < 2 godine, odnosno mlađe od 0,5 godina.

Posebne grupe pacijenata

Pol

Kod odraslih nema klinički značajnih razlika u farmakokinetici i farmakodinamici između pacijenata muškog i ženskog pola. Eksplorativna analiza nije otkrila značajne razlike u izloženosti rivaroksabanu između dece muškog i ženskog pola

Stariji pacijenti

Kod starijih pacijenata, koncentracije u plazmi su veće nego kod mlađih, sa prosečnim PIK vrednostima koje su povećane približno 1,5 puta, pre svega zbog smanjenja (prividnog) ukupnog i renalnog klirensa. Nije potrebno bilo kakvo prilagođavanje doze.

Različite kategorije prema telesnoj masi

Kod odraslih ekstremne telesne mase (<50 kg ili >120 kg) imaju mali uticaj na koncentracije rivaroksabana u plazmi (manje od 25%). Nije potrebno prilagođavanje doze.

Kod dece, rivaroksaban se dozira na osnovu telesne mase. Eksplorativna analiza nije otkrila značajan uticaj pothranjenosti ili gojaznosti na izloženost rivaroksabanu kod dece.

Međuetničke razlike

Kod odraslih nema klinički značajnih međuetničkih razlika između pacijenata pripadnika bele rase, pripadnika crne rase (Afroamerikanci), Hispanoamerikanaca, Japanaca ili Kineza u pogledu farmakokinetike ili farmakodinamike rivaroksabana.

Eksplorativa analiza nije otkrila značajne međuetničke razlike u izloženosti rivaroksabanu među Japanskom, Kineskom ili Azijskom decom izvan Japana i Kine u poređenju sa odgovarajućom ukupnom pedijatrijskom populacijom.

Oštećenje funkcije jetre

Odrasli pacijenti sa cirozom i blagim oštećenjem funkcije jetre (klasifikovana kao Child Pugh A) ispoljavaju male razlike u farmakokinetici rivaroksabana (u proseku, povećanje vrednosti PIK rivaroksabana 1,2 puta), što je skoro uporedivo sa vrednostima za odgovarajuće zdrave ispitanike u kontrolnoj grupi. Kod pacijenata sa cirozom i umerenim oštećenjem funkcije jetre (klasifikovana kao Child Pugh B), srednja vrednost PIK-a rivaroksabana značajno je bila povećana (2,3 puta) u poređenju sa vrednostima kod zdravih ispitanika. Vrednost PIK slobodne frakcije leka bila je veća 2,6 puta. Kod ovih pacijenata, bila je smanjena i renalna eliminacija rivaroksabana, slično kao kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega. Nema podataka za pacijente sa teškim oštećenjem funkcije jetre.

Inhibicija aktivnosti faktora Xa bila je povećana za faktor 2,6 kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije jetre u poređenju sa zdravim ispitanicima; produženje PT je slično povećano za faktor 2,1. Pacijenti sa umerenim oštećenjem funkcije jetre bili su osetljiviji na dejstvo rivaroksabana, što je imalo za posledicu strmiji PK/PD odnos između koncentracije i PT.

Rivaroksaban je kontraindikovan kod pacijenata sa oboljenjem jetre koje je udruženo sa koagulopatijom i klinički značajnim rizikom od krvarenja, uključujući pacijente sa cirozom sa Child Pugh skorom B i C (videti odeljak 4.3).

Kod dece sa oštećenjem funkcije jetre nema dostupnih kliničkih podataka.

Oštećenje funkcije bubrega

Kod odraslih izloženost rivaroksabanu rasla je u korelaciji sa smanjenjem funkcije bubrega, koja je procenjena na osnovu klirensa kreatinina. Kod pacijenata sa blagim (klirens kreatinina 50-80 mL/min), umerenim (klirens kreatinina 30-49 mL/min) i teškim (klirens kreatinina 15-29 mL/min) oštećenjem funkcije bubrega, koncentracije rivaroksabana u plazmi (vrednost PIK) bile su povećane 1,4; 1,5 i 1,6 puta. Odgovarajuće povećanje farmakodinamskog odgovora bilo je više izraženo. Kod pacijenata sa blagim, umerenim i teškim oštećenjem funkcije bubrega, ukupna inhibicija aktivnosti faktora Xa bila je povećana za faktor 1,5; 1,9 odnosno 2,0 u poređenju sa zdravim ispitanicima; produžavanje PT bilo je

povećano u sličnoj meri, za faktor 1,3; 2,2 i 2,4. Nema podataka za pacijente sa klirensom kreatinina < 15 mL/min.

Ne očekuje se da se rivaroksaban gubi pri dijalizi zbog toga što se u velikoj meri vezuje za proteine plazme.

Ne preporučuje se primena leka RIBAS kod pacijenata čiji je klirens kreatinina < 15 ml/min. Rivaroksaban se primenjuje uz mere opreza kod pacijenata sa klirensom kreatinina od 15-29 mL/min (videti odeljak 4.4).

Kod dece starije od 1 godine sa umerenim ili teškim oštećenjem funkcije bubrega (brzina glomerularne filtracije <50 mL/min/1,73 m2) nema dostupnih kliničkih podataka.

Farmakokinetički podaci kod pacijenata

Kod pacijenata koji primaju rivaroksaban u dozi od 20 mg jednom dnevno u terapiji akutne TDV, geometrijska srednja vrednost koncentracije (90% interval predviđanja) 2 - 4 sata i oko 24 sati nakon primene doze (što okvirno predstavlja maksimalnu i minimalnu koncentraciju tokom intervala doziranja) bila je 215 (22 - 535) odnosno 32 (6 - 239) mikrograma/L.

Kod pedijatrijskih pacijenata sa akutnom VTE koji su primali rivaroksaban u dozi prilagođenoj njihovoj telesnoj masi, koja je dovela do izloženosti slične postignutoj kod odraslih pacijenata sa TDV koji su primali dnevnu dozu od 20 mg jedanput na dan, geometrijske srednje vrednosti koncentracije (90% interval) u vreme uzimanja uzoraka, koje približno predstavljaju najveće i najmanje koncentracije tokom intervala doziranja, sažeto su prikazane u tabeli 13.

Tabela 13: Sažetak prikazanih vrednosti (geometrijska srednja vrednost (90% interval)) koncentracija rivaroksabana u plazmi (mikrogram /L) u stanju dinamičke ravnoteže prema režimu doziranja i uzrastu

n.i. = nije izračunato, post = nakon doziranja

Vrednosti manje od donje granice kvantifikacije (engl. lower limit of quantification, LLOQ) bile su zamenjene vrednostima 1/2 LLOQ za izračunavanje statističkih podatakaza (LLOQ = 0,5 mikrograma/L).

Odnos farmakokinetike i farmakodinamike leka

Ispitivan je odnos farmakokinetike i farmakodinamike leka(PK/PD) između koncentracija rivaroksabana u plazmi i nekih ciljnih farmakodinamskih parametara praćenja (inhibicija faktora Xa, PT, aPTT, HepTest) posle primene širokog raspona doza (5-30 mg dva puta dnevno). Odnos između koncentracija rivaroksabana i aktivnosti faktora Xa najbolje se opisuje Emax modelom. U principu, za PT, vrednosti bolje opisuje linearni model (linear intercept model). Nagib značajno varira u zavisnosti od toga koji je PT reagens u pitanju. Kada je korišćen Neoplastin PT, početna PT vrednost bila je oko 13 s, a nagib je bio oko 3-4 s/ (100 mikrograma/L). Rezultati PK/PD analize u studijama II i III faze bili su u skladu sa podacima dobijenim kod zdravih ispitanika.

Pedijatrijska populacija

Kod dece i adolescenata uzrasta do 18 godina nisu ustanovljene bezbednost i efikasnost za primenu u prevenciji moždanog udara i sistemske embolije kod pacijenata sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom.

Pretklinički podaci dobijeni na osnovu konvencionalnih studija bezbednosne farmakologije, toksičnosti, pojedinačne doze, fototoksičnosti, genotoksičnosti, karcinogenog potencijala i juvenilne toksičnosti ne ukazuju na posebne rizike pri primeni leka kod ljudi.

Efekti uočeni u studijama toksičnosti ponovljenih doza uglavnom su rezultat povećane farmakodinamske aktivnosti rivaroksabana. Kod pacova, primećeno je povećanje koncentracije IgG i IgA u plazmi sa klinički značajnim vrednostima izloženosti.

Kod pacova nije primećen uticaj na plodnost ni kod mužijaka, ni kod ženki. Studije sprovedene na životinjama pokazuju reproduktivnu toksičnost koja je rezultat farmakološkog mehanizma dejstva rivaroksabana (npr. hemoragijske komplikacije). Embrio-fetalna toksičnost (gubitak posle implantacije, usporena/uznapredovala osifikacija, multiple svetle mrlje na jetri) i povećana učestalost uobičajenih malformacija, kao i promene na placenti, zapažene su pri klinički značajnim koncentracijama leka u plazmi. U studijama pre- i postnatalnog razvoja na pacovima, primećena je smanjena sposobnost preživljavanja mladunaca u dozama koje su bile toksične za skotne ženke.

Rivaroksaban je ispitan na mladim pacovima tretiranim od 4. postnatalnog dana u trajanju do 3 meseca, pokazujući povećanje krvarenja u periinsularnom području, koje nije zavisno od doze. Nisu zapaženi znaci toksičnosti za neki određeni organ.

Jezgro tablete: hipromeloza (E464); natrijum-laurilsulfat;

celuloza, mikrokristalna (E460); laktoza, monohidrat; kroskarmeloza-natrijum; magnezijum-stearat.

Film obloga tablete: makrogol 3350; hipromeloza (E464);

titan-dioksid (E171);

gvožđe(III)-oksid, crveni (E172).

Nije primenljivo.

4 godine

Lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Unutrašnje pakovanje je PVC/ aluminijumski blister u kome se nalazi 14 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze dva blistera sa po 14 film tableta (ukupno 28 film tableta) i Uputstvo za lek.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Lek RIBAS sadrži aktivnu supstancu rivaroksaban i koristi se kod odraslih osoba za:

• sprečavanje stvaranja krvih ugrušaka u mozgu (koji izazivaju moždani udar) i drugim krvnim sudovima u Vašem telu ukoliko imate oblik nepravilnog srčanog ritma koji se naziva nevalvularna atrijalna fibrilacija;
• lečenje krvnih ugrušaka u venama nogu (tromboza dubokih vena) i u krvnim sudovima pluća (plućna embolija) i sprečavanje ponovnog javljanja krvnih ugrušaka u krvnim sudovima nogu i/ili pluća.

Lek RIBAS se koristi kod dece i adolescenata mlađih od 18 godina i telesne mase od 30 kg i više za:

• lečenje krvnih ugrušaka i sprečavanje pojave novih krvnih ugrušaka u venama ili krvnim sudovima pluća, nakon početne terapije u trajanju od najmanje 5 dana lekovima koji se primenjuju putem injekcije, a koriste se za lečenje krvnih ugrušaka.

Lek RIBAS pripada grupi lekova koji se zovu antitrombotički lekovi. Deluje tako što blokira faktor zgrušavanja (koagulacije) krvi (faktor Xa) i tako smanjuje sklonost krvi da formira krvne ugruške.

• ukoliko ste alergični (preosetljivi) na rivaroksaban ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6);
• ukoliko obilno krvarite;
• ukoliko imate oboljenje ili stanje nekog organa u telu koje povećava rizik od ozbiljnog krvarenja (npr. čir na želucu, povreda mozga ili krvarenje u mozgu, nedavna hirurška intervencija na mozgu ili očima);
• ukoliko uzimate lekove koji sprečavaju zgrušavanje krvi (na primer varfarin, dabigatran, apiksaban ili heparin) osim kod promene antikoagulantnog lečenja ili kod primanja heparina kroz venski ili arterijski put da bi se održao otvorenim;
• ukoliko imate oboljenje jetre koje povećava rizik od krvarenja;
• ukoliko ste trudni ili dojite.

Nemojte uzimati lek RIBAS i obavestite Vašeg lekara ukoliko se bilo šta od ovoga odnosi na Vas.

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa svojim lekarom ili farmaceutom pre nego što uzmete lek RIBAS.

Kada uzimate lek RIBAS, posebno vodite računa:

• ukoliko imate povećan rizik od krvarenja što bi mogao biti slučaj u situacijama poput:
• teškog oboljenja bubrega kod odraslih, ili teškog ili umerenog oboljenja bubrega kod dece i adolescenata, jer funkcija Vaših bubrega može uticati na količinu leka koja deluje u Vašem telu;
• ukoliko uzimate druge lekove koji sprečavaju zgrušavanje krvi (na primer varfarin, dabigatran, apiksaban ili heparin), kada menjate antikoagulantno lečenje ili dok primate heparin kroz venski ili arterijski put da bi se održao otvorenim (videti odeljak „Drugi lekovi i lek RIBAS“);
• poremećaja krvarenja;
• veoma visokog krvnog pritiska koji nije pod kontrolom lekovima;
• oboljenja želuca ili creva koja mogu da izazovu krvarenje, npr. zapaljenje creva ili želuca ili zapaljenje ezofagusa (jednjaka) npr. usled gastroezofagusne refluksne bolesti (bolest kod koje se želudačna kiselina vraća nazad u jednjak), ili tumori koji se nalaze u želucu ili crevima ili genitalnom ili urinarnom traktu;
• problema sa krvnim sudovima na očnom dnu (retinopatija);
• oboljenja pluća pri kojem su bronhije proširene i ispunjene gnojem (bronhiektazija), ili prethodnog krvarenja iz pluća;
• ukoliko imate veštački srčani zalistak;
• ukoliko znate da imate bolest koja se naziva antifosfolipidni sindrom (poremećaj imunskog sistema koji uzrokuje povećani rizik za nastanak krvnih ugrušaka), obavestite o tome svog lekara koji će odlučiti postoji li potreba za promenom terapije;
• ukoliko Vaš lekar utvrdi da imate nestabilan krvni pritisak ili ako planira drugi način lečenja ili hiruršku proceduru kako bi Vam odstranili krvni ugrušak iz pluća.

Ukoliko se bilo šta od navedenog odnosi na Vas, obavestite Vašeg lekara pre nego što uzmete lek RIBAS. Vaš lekar će odlučiti da li treba da se lečite lekom RIBAS i da li treba da budete pod posebnim nadzorom.

Ukoliko treba da se podvrgnete hirurškoj intervenciji:

• veoma je važno da, lek RIBAS, pre i posle operacije, uzmete u tačno određeno vreme, koje je odredio Vaš lekar;
• ukoliko operacija kojoj se podvrgavate uključuje uvođenje katetera ili primene injekcije u Vaš kičmeni stub (npr. za epiduralnu ili spinalnu anesteziju ili za smanjenje bola):
• veoma je važno da lek RIBAS uzmete u tačno ono vreme koje Vam je rekao Vaš lekar pre i posle primene injekcije ili uklanjanja katetera;
• odmah obavestite Vašeg lekara, ukoliko osetite utrnulost ili slabost u nogama ili tegobe sa crevima ili mokraćnom bešikom po prestanku anestezije, jer je tada neophodno preduzeti hitne mere.

Deca i adolescenti

Lek RIBAS se ne preporučuje deci telesne mase manje od 30 kg. Nema dovoljno podataka o njegovoj upotrebi kod dece i adolescenata u indikacijama za odrasle.

Drugi lekovi i lek RIBAS

Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove, uključujući i lekove koji se dobijaju bez lekarskog recepta.

Obratite posebnu pažnju ukoliko uzimate:

• neke lekove za lečenje gljivičnih infekcija (npr. flukonazol, itrakonazol, vorikonazol, posakonazol), osim ako se oni nanose na kožu;
• ketokonazol tablete (koriste se za lečenje Kušingovog sindroma- kada telo stvara previše hormona kortizola);
• neke lekove za lečenje bakterijskih infekcija (npr. klaritromicin, eritromicin);
• neke antivirusne lekove za HIV/AIDS (npr. ritonavir);
• druge lekove koji smanjuju zgrušavanje krvi (npr. enoksaparin, klopidogrel ili antagoniste vitamina K poput varfarina i acenokumarola);
• lekove za lečenje zapaljenja ili bolova (npr. naproksen ili acetilsalicilna kiselina);
• dronedaron, lek za lečenje poremećaja srčanog ritma;
• neke lekove za lečenje depresije (selektivni inhibitori preuzimanja serotonina (SSRI) i inhibitori preuzimanja serotonina i norepinefrina (SNRI);

Ukoliko se bilo šta od prethodno navedenog odnosi na Vas, obavestite Vašeg lekara pre nego što uzmete lek RIBAS, pošto dejstvo leka može biti pojačano. Vaš lekar će odlučiti da li treba da se lečite ovim lekom i da li treba da budete pod posebnim nadzorom. Ako Vaš lekar misli da kod Vas postoji povećan rizik za pojavu čira na želucu ili crevima, može Vam takođe propisati terapiju za sprečavanje nastajanja čira.

Oprez je potreban ukoliko uzimate:

• neke lekove za lečenje epilepsije (fenitoin, karbamazepin, fenobarbital);
• kantarion (Hypericum perforatum), biljni proizvod za lečenje depresije;
• rifampicin, antibiotik.

Ukoliko se bilo šta od navedenog odnosi na Vas, obavestite Vašeg lekara pre nego što uzmete lek RIBAS, pošto dejstvo leka može biti smanjeno. Vaš lekar će odlučiti da li treba da se lečite lekom RIBAS i da li treba da budete pod posebnim nadzorom.

Trudnoća, dojenje i plodnost

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu za savet pre nego što uzmete ovaj lek.

Nemojte uzimati lek RIBAS ako ste trudni ili dojite. Ukoliko postoji mogućnost da zatrudnite, koristite pouzdane mere kontracepcije dok uzimate lek RIBAS. Ukoliko zatrudnite dok uzimate ovaj lek, odmah obavestite o tome Vašeg lekara, koji će odlučiti kako treba da dalje se lečite.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Lek RIBAS može izazvati vrtoglavicu (često neželjeno dejstvo) ili nesvesticu (povremeno neželjeno dejstvo) (videti odeljak 4 „Moguća neželjena dejstva“). Nemojte da upravljati vozilima, ni voziti bicikl i nemojte koristiti alate, niti rukovati mašinama ukoliko se kod Vas jave ovi simptomi.

Lek RIBAS sadrži laktozu i natrijum

Ukoliko Vam je lekar rekao da imate intoleranciju na pojedine šećere, obratite se Vašem lekaru pre upotrebe ovog leka.

Ovaj lek sadrži manje od 1mmol (23 mg) natrijuma po tableti, tj. suštinski je „bez natrijuma“.

Uvek uzimajte ovaj lek tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš lekar. Ukoliko niste sigurni, proverite sa svojim lekarom ili farmaceutom.

Lek RIBAS morate uzeti uz obrok.

Progutajte tabletu (tablete), najbolje sa vodom.

Ukoliko imate problema da progutate celu tabletu, razgovarajte sa lekarom o drugim načinima uzimanja leka RIBAS. Tableta se može usitniti i pomešati sa vodom ili kašom od jabuke neposredno pre uzimanja. Nakon ovako uzetog leka treba odmah uzeti hranu.

Ukoliko je potrebno, Vaš lekar Vam može dati usitnjenu tabletu leka RIBAS kroz želudačnu sondu.

Koliko uzeti Odrasli

• Za sprečavanje stvaranja krvih ugrušaka u mozgu (moždanog udara) i drugim krvnim sudovima u Vašem telu:
• preporučena doza je jedna tableta leka RIBAS od 20 mg, jednom dnevno.Ukoliko imate problema sa bubrezima, doza se može smanjiti na jednu tabletu leka RIBAS od 15 mg, jednom dnevno. Ukoliko Vam je potrebna procedura za terapiju začepljenih krvnih sudova srca (pod nazivom perkutana koronarna intervencija - PCI sa ugradnjom stenta), postoje ograničeni dokazi koji ukazuju na potrebu smanjenja doze na jednu tabletu leka RIBAS od 15 mg na dan (odnosno na jednu tabletu leka RIBAS od 10 mg na dan, u slučaju da vaši bubrezi ne rade dobro) kao dodatak antitrombocitnom leku kao što je klopidogrel.
• Za lečenje krvnih ugrušaka u venama nogu i krvnih ugrušaka u krvnim sudovima pluća i sprečavanja da se krvni ugrušci ponovo jave:
• Preporučena doza je jedna tableta leka RIBAS od 15 mg, dva puta dnevno tokom prve 3 nedelje. Za lečenje nakon 3 nedelje, preporučena doza je jedna tableta leka RIBAS od 20 mg, jednom dnevno.

Posle najmanje 6 meseci lečenja krvnih ugrušaka, Vaš lekar može da odluči da lečenje nastavite ili jednom tabletom od 10 mg, jednom dnevno ili jednom tabletom od 20 mg, jednom dnevno.

Ukoliko imate problema sa bubrezima i uzimate jednu tabletu leka RIBAS 20 mg, jednom dnevno i ukoliko je rizik od krvarenja veći nego rizik da se ponovo stvori krvni ugrušak, Vaš lekar može odlučiti da Vam se nakon tri nedelje terapije doza leka smanji na 15 mg, leka RIBAS jednom dnevno.

Deca i adolescenti

Doza leka RIBAS zavisi od telesne mase i lekar će je izračunati.

• Preporučena doza za decu i adolescente telesne mase veće od 30 kg i manje od 50 kg je jedna tableta leka RIBAS od 15 mg jednom dnevno.
• Preporučena doza za decu i adolescente telesne mase od 50 kg i više je jedna tableta leka
• RIBAS od 20 mg jednom dnevno.

Uzmite svaku dozu leka RIBAS uz piće (vodu ili sok) tokom obroka. Uzimajte tablete svaki dan približno u isto vreme. Razmislite o postavljanju alarma da Vas podseti. Napomena za roditelje i staratelje: kontrolišite dete kako biste bili sigurni da je uzeta puna doza.

Pošto je doza leka RIBAS određena na osnovu telesne mase, važno je redovno odlaziti kod lekara, jer će možda biti potrebno prilagoditi dozu kako se telesna masa menja.

Nikada nemojte sami prilagođavati dozu leka RIBAS. Lekar će prilagoditi dozu, ako je potrebno.

Nemojte deliti tabletu u pokušaju da dobijete manju dozu leka. Ako je potrebna manja doza, uzmite drugi lek koji sadrži rivaroksaban, u obliku granula za oralnu suspenziju.

Za decu i adolescente koji ne mogu da progutaju celu tabletu, nemojte koristiti tablete RIBAS.

Ako oralna suspenzija rivaroksabana nije dostupna, možete usitniti tabletu RIBAS i pomešati sa vodom ili kašom od jabuke neposredno pre uzimanja. Nakon uzimanja ovako pripremljenog leka uzmite obrok. Ako je potrebno, Vaš lekar Vam može primeniti usitnjenu tabletu RIBAS kroz želudačnu sondu.

Ako ispljunete dozu leka ili povratite:

• tokom perioda do 30 min nakon što ste uzeli lek RIBAS, uzmite novu dozu;
• tokom perioda dužeg od 30 min nakon što ste uzeli lek RIBAS ne uzimajte novu dozu. U tom slučaju uzmite sledeću dozu leka RIBAS u uobičajeno vreme.

Obratite se lekaru ako ste više puta ispljunuli dozu ili povraćali nakon uzimanja leka RIBAS.

Kada se uzima lek RIBAS

Uzimajte tabletu(e), svakog dana dok Vam lekar ne kaže da prestanete.

Pokušajte da uzimate tabletu(e) u isto vreme svakog dana da biste lakše zapamtili. Vaš lekar će odlučiti koliko dugo će trajati lečenje.

Da bi se sprečio nastanak krvnih ugrušaka u mozgu (moždani udar) i drugim krvnim sudovima u Vašem telu:

Ukoliko je potrebno da se Vaš srčani ritam vrati na normalne vrednosti pomoću procedure koja se naziva kardioverzija, lek RIBAS uzimajte tačno u ono vreme koje je odredio Vaš lekar.

Ako ste zaboravili da uzmete lek RIBAS

Odrasli, deca i adolescenti

• Ukoliko uzimate jednu tabletu od 20 mg ili jednu tabletu od 15 mg jednom dnevno, a propustili ste dozu, uzmite je čim se setite. Nemojte uzimati više od jedne tablete tokom jednog dana da biste nadoknadili zaboravljenu dozu. Uzmite sledeću tabletu narednog dana i potom nastavite da uzimate po jednu tabletu jednom dnevno.

Odrasli:

• Ukoliko uzimate po jednu tabletu od 15 mg, dva puta dnevno a propustili ste dozu, uzmite je čim se setite. Nemojte uzeti više od dve tablete od 15 mg tokom jednog dana. Ako zaboravite da uzmete tabletu možete uzeti dve tablete od 15 mg istovremeno, da biste uzeli ukupno dve tablete (30 mg) tokom jednog dana. Narednog dana nastavite da uzimate po jednu tabletu od 15 mg dva puta dnevno.

Ako ste uzeli više leka RIBAS nego što treba

Obavestite odmah Vašeg lekara ukoliko ste uzeli previše tableta leka RIBAS. Uzimanje previše leka RIBAS povećava ritik od krvarenja.

Ako naglo prestanete da uzimate lek RIBAS

Nemojte prestati da uzimate lek RIBAS, a da se pre toga ne konsultujete sa lekarom, jer lek RIBAS sprečava razvoj ozbiljnog poremećaja.

Ukoliko imate dodatnih pitanja o upotrebi ovog leka, obratite se svom lekaru ili farmaceutu.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Kao i drugi slični lekovi koji smanjuju stvaranje krvnih ugrušaka, lek RIBAS može izazvati krvarenja koja mogu biti ugrožavajuća po život. Obilno krvarenje može dovesti do naglog sniženja krvnog pritiska (šoka). U nekim slučajevima, ova krvarenja ne moraju biti vidljiva.

Odmah obavestite svog lekara ako Vi ili dete imate neko od sledećih neželjenih dejstava: Znaci krvarenja:

• krvarenje u mozgu ili unutar lobanje (simptomi mogu uključivati glavobolju, slabost jedne strane tela, povraćanje, epileptične napade, smanjeni nivo svesti i ukočenost vrata. Stanje zahteva hitnu medicinsku pomoć. Odmah potražite medicinsku pomoć!);
• dugotrajno ili obilno krvarenje;
• neuobičajena slabost, zamor, bledilo, vrtoglavica, glavobolja, pojava otoka iz neobjašnjivog razloga, nedostatak vazduha, bol u grudima ili angina pektoris.

Vaš lekar može odlučiti da budete pod posebnim nadzorom ili da promeni Vašu terapiju.

Znaci teških reakcija na koži:

• intenzivan osip na koži koji se širi, plikovi ili oštećenja sluzokože, npr. u ustima ili očima (Stevens-Johnson-ov sindrom/ toksična epidermalna nekroliza).
• reakciju na lek u vidu osipa na koži, povišene telesne temperature, zapaljenja unutrašnjih organa, poremećaja krvi i sistemske bolesti (DRESS sindrom).

Ova neželjena dejstva prema učestalosti pripadaju grupi veoma retkih neželjenih dejstava (mogu da se jave kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lek).

Znaci teških alergijskih reakcija:

• oticanje lica, usana, usta, jezika ili grla; otežano gutanje; koprivnjača i otežano disanje; nagli pad krvnog pritiska.

Prema učestalosti teške alergijske reakcije pripadaju grupi veoma retkih (anafilaktičke reakcije, uključujući anafilaktički šok; mogu da se jave kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lek) i povremenih neželjenih dejstava (angioedem i alergijski edem; mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek).

Spisak mogućih neželjenih dejstava kod odraslih, dece i adolescenata

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• smanjenje broja crvenih krvnih zrnaca što može dovesti do bledila kože i izazvati slabost ili nedostatak vazduha;
• krvarenje u želucu ili crevima, urogenitalno krvarenje (uključujući krv u mokraći i obilno menstrualno krvarenje), krvarenje iz nosa, krvarenje iz desni;
• krvarenje u oku (uključujući krvarenje u beonjačama);
• krvarenje u tkiva ili telesne šupljine (krvni podlivi, modrice);
• iskašljavanje krvi;
• krvarenje iz kože ili potkožno krvarenje;
• krvarenje nakon operacije;
• curenje krvi ili tečnosti iz hiruške rane;
• oticanje ekstremiteta (udova);
• bol u ekstremitetima (udovima);
• oštećenje funkcije bubrega (može se utvrditi na osnovu laboratorijskih ispitivanja koje uradi Vaš lekar);
• povišena telesna temperatura;
• bol u stomaku, otežano varenje, mučnina ili povraćanje, otežano pražnjenje creva, proliv;
• nizak krvni pritisak (simptomi mogu biti vrtoglavica ili nesvestica prilikom ustajanja);
• osećaj opšteg gubitka snage i energije (slabost, umor), glavobolja, vrtoglavica;
• osip, svrab kože;
• laboratorijske analize krvi mogu pokazati povećanje vrednosti nekih enzima jetre.

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek):

• krvarenje u mozgu ili unutar lobanje (vidite u tekstu iznad „Znaci krvarenja“);
• krvarenje u zglobu koje izaziva bol i otok;
• trombocitopenija (smanjen broj trombocita, ćelija koje pomažu u zgrušavanju krvi);
• alergijske reakcije, uključujući alergijske reakcije na koži;
• poremećaj funkcija jetre (može se videti u nalazima laboratorijskih ispitivanja koje je sproveo Vaš lekar);
• laboratorijske analize krvi mogu pokazati povećanje vrednosti bilirubina, nekih enzima pankreasa ili jetre ili broja trombocita;
• nesvestica;
• opšte loše stanje;
• ubrzan rad srca;
• suva usta;
• koprivnjača.

Retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek):

• krvarenje u mišiću;
• holestaza (smanjen protok žuči), hepatitis uključujući hepatocelularne povrede (zapaljenje jetre uključujući oštećenje jetre);
• žuta prebojenost kože i beonjača (žutica);
• lokalizovani otok;
• nakupljanje krvi (hematom) u preponi kao komplikacija kod intervencije na srcu kada se kateter postavlja u arteriju noge (pseudoaneurizma).

Veoma retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lek):

• nakupljanje eozinofila, tip belih krvnih ćelija (granulocita) koji izazivaju zapaljenje pluća (eozinofilna pneumonija).

Neželjena dejstva nepoznate učestalosti (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka):

• slabost bubrega nakon teškog krvarenja;
• povećan pritisak unutar mišića nogu ili ruku nakon krvarenja, što dovodi do bola, otoka, izmenjenog osećaja, utrnulosti ili paralize (kompartment sindrom nakon krvarenja).

Neželjena dejstva kod dece i adolescenata

Uopšteno, neželjena dejstva koja su uočena kod dece i adolescenata koji su lečeni rivaroksabanom bila su slična onima koji su primećeni kod odraslih i bila su prvenstveno blage do umerene težine.

Neželjena dejstva koja su češće primećena kod dece i adolescenata:

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• glavobolja;
• povišena telesna temperature;
• krvarenje iz nosa;
• povraćanje.

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• povećan broj otkucaja srca;
• laboratorijske analize krvi mogu pokazati povećanu koncentraciju bilirubina (žučnog pigmenta);
• trombocitopenija (smanjen broj trombocita, krvnih ćelija koje učestvuju u zgrušavanju krvi),
• obilno menstrualno krvarenje.

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek):

• laboratorijske analize krvi mogu pokazati povećanu koncentraciju jednog oblika bilirubina (direktnog bilirubina, žučnog pigmenta).

Ukoliko Vam se javi bilo koje neželjeno dejstvo, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu. Ovo uključuje i bilo koje neželjeno dejstvo koje nije navedeno u ovom uputstvu.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara, ili farmaceuta ili medicinsku sestru. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu

Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek RIBAS posle isteka roka upotrebe naznačenog na spoljašnjem pakovanju nakon „Važi do:“ Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

- Aktivna supstanca je rivaroksaban.

RIBAS, 15 mg, film tablete

Jedna film tableta sadrži 15 mg rivaroksabana.

RIBAS, 20 mg, film tablete

Jedna film tableta sadrži 20 mg rivaroksabana.

- Pomoćne supstance su:

Jezgro tablete: hipromeloza (E464); natrijum-laurilsulfat; celuloza, mikrokristalna (E460); laktoza, monohidrat; kroskarmeloza-natrijum; magnezijum-stearat.

Film obloga tablete: makrogol 3350; hipromeloza (E464); titan-dioksid (E171); gvožđe(III)-oksid, crveni (E172).

Kako izgleda lek RIBAS i sadržaj pakovanja

RIBAS, 15 mg, film tablete

Okrugle, bikonveksne film tablete crvene boje sa oznakom ''15'' na jednoj strani, ravne sa druge strane, prečnika približno 6,1 mm.

RIBAS, 20 mg, film tablete

Okrugle, bikonveksne film tablete braon-crveno boje sa oznakom ''20'' na jednoj strani, ravne sa druge strane, prečnika približno 6,1 mm.

Unutrašnje pakovanje je PVC/ aluminijumski blister u kome se nalazi 14 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze dva blistera sa po 14 film tableta (ukupno 28 film tableta) i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole:

PREDSTAVNIŠTVO BELUPO, LIJEKOVI I KOZMETIKA D.D., BEOGRAD (VOŽDOVAC)

Mosorska 1, Beograd

Proizvođač:

GENEPHARM SA

18th km Marathonos Ave Pallini, Attiki, Grčka

PHARMADOX HEALTHCARE LTD.,

KW20A Kordin Industrial Park, Paola, Malta

Napomena: Štampano Uputstvo za lek u konkretnom pakovanju leka mora jasno da označi onu vrstu unutrašnjeg pakovanja leka i uslove čuvanja koji se odnose na datu seriju leka (tj. da se navedu samo vrsta unutrašnjeg pakovanja leka i uslovi čuvanja date serije leka, a ostali da se izostave).

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Jun, 2023.

Režim izdavanja leka:

Lek se izdaje uz lekarski recept.

Broj i datum dozvole:

RIBAS, 15 mg, film tablete: 515-01-00303-20-002 od 15.06.2023.

RIBAS, 20 mg, film tablete: 515-01-00304-20-002 od 15.06.2023.