Xerdoxo® 15mg film tableta

Prevencija moždanog udara i sistemske embolije kod odraslih pacijenata sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom sa jednim ili više faktora rizika, poput kongestivne srčane insuficijencije, hipertenzije, starosti ≥75 godina, diabetes mellitus-a, prethodnog moždanog udara ili tranzitornog ishemijskog napada.

Terapija tromboze dubokih vena (TDV) i plućne embolije (PE) i prevencija rekurentne TDV i PE kod odraslih osoba (videti odeljak 4.4 za informacije o primeni kod hemodinamski nestabilnih pacijenata sa PE).

Način primene

Prevencija moždanog udara i sistemske embolije

Preporučena doza je 20 mg jednom dnevno, što je takođe i preporučena maksimalna doza.

Terapiju lekom Xerdoxo treba nastaviti u dužem periodu pod uslovom da je korist u prevenciji moždanog udara i sistemske embolije veća u odnosu na rizik od krvarenja (videti odeljak 4.4).

Ako se propusti doza, pacijent treba smesta da uzme lek Xerdoxo i da nastavi narednog dana sa korišćenjem jednom dnevno kako je preporučeno. Ne treba uzimati duplu dozu leka tokom istog dana da bi se nadoknadila propuštena doza.

Terapija TDV, terapija PE i prevencija rekurentne TDV i PE

Preporučena doza za početnu terapiju akutne TDV ili PE je 15 mg dva puta dnevno tokom prve tri nedelje, nakon čega sledi doza od 20 mg jednom dnevno za nastavak terapije i prevenciju rekurentne TDV i PE.

Kratkotrajnu terapiju (najmanje 3 meseca), treba razmotriti kod pacijenata sa TDV ili PE koje su izazvane većim prolaznim faktorom rizika (npr. nedavna velika operacija ili trauma).

Dugotrajnu terapiju treba razmotriti kod pacijenata sa provociranom TDV ili PE, koje nisu povezane sa većim prolaznim faktorom rizika, zatim kod pacijenata sa neprovociranom TDV ili PE ili kod pacijenata rekurentnom TDV ili PE u anamnezi.

Kada je indikovana produžena prevencija rekurentne TDV ili PEpreporučena doza je 10 mg jednom dnevno (a nakon završetka terapije TDV ili PE koja je trajala najmanje 6 meseci).

Produžena prevencija rekurentne TDV ili PE, ali dozom 20 mg jednom dnevno razmatra se za pacijente kod kojih se rizik od rekurentne TDV ili PE smatra velikim, kao što su pacijenti sa komplikovanim komorbiditetima, ili pacijenti kod kojih su se, uprkos produženoj prevenciji dozom 10 mg jednom dnevno, razvili rekurentni TDV ili PE.

Trajanje terapije i izbor doze treba da budu individualni, posle pažljive procene koristi terapije u odnosu na rizik od krvarenja (videti odeljak 4.4).

Ako se propusti doza tokom faze terapije sa 15 mg dva puta dnevno (1. – 21. dan), pacijent treba odmah da uzme lek Xerdoxo da bi obezbedio količinu od 30 mg leka Xerdoxo dnevno. U ovom slučaju se dve tablete od 15 mg mogu uzeti odjednom. Pacijent treba da nastavi sa redovnim uzimanjem 15 mg dva puta dnevno narednog dana, kako je preporučeno.

Ako se propusti doza tokom faze terapije – kada se lek uzima jednom dnevno, pacijent treba odmah da uzme lek Xerdoxo i da nastavi narednog dana sa uzimanjem jednom dnevno kako je preporučeno. Ne treba uzimati dvostruku dozu tokom istog dana da bi se nadoknadila propuštena doza.

Prevođenje sa terapije antagonistima vitamina K (engl. Vitamin K Antagonists, VKA) na terapiju lekom Xerdoxo

Pacijenti koji su na terapiji prevencije moždanog udara i sistemske embolije, terapiju sa VKA treba da prekinu, a terapiju lekom Xerdoxo treba da započnu kada je vrednost internacionalnog normalizovanog odnosa (engl. international normalized ratio, INR) ≤ 3,0.

Pacijenti koji su na terapiji TDV, PE i u prevenciji rekurentnog stanja, terapiju sa VKA treba da prekinu, a terapiju lekom Xerdoxo treba da započnu kada je INR ≤ 2,5.

Prilikom prevođenja pacijenta sa terapije saVKA na terapiju lekom Xerdoxo, INR vrednosti će nakon uzimanjaa leka Xerdoxo biti lažno povećane. INR nije validan parametar za merenje antikoagulantne

aktivnosti rivaroksabana i stoga ga ne treba koristiti (videti odeljak 4.5).

Prevođenje sa terapije lekom Xerdoxo na terapiju antagonistima vitamina K (VKA)

Postoji mogućnost da se pojavi neadekvatna antikoagulacija tokom prevođenja sa terapije lekom Xerdoxo na VKA. Tokom svakog prevođenja nadrugi antikoagulans treba osigurati kontinuiranu adekvatnu antikoagulaciju. Treba imati na umu da lek Xerdoxo može doprineti povećanju vrednosti INR-a.

Ako se pacijenti prevode sa leka Xerdoxo na VKA, oba leka treba davati istovremeno dok INR ne dostigne ≥2,0. Tokom prva dva dana perioda prevođenja, treba primeniti standardno početno doziranje VKA, nakon čega sledi doziranje VKA prema rezultatrima merenja INR-a. Dok pacijenti primaju i lek Xerdoxo i VKA, vrednost INR ne treba određivati ako je prošlo manje od 24 sata od prethodne doze, ali pre sledeće doze leka Xerdoxo. Kada se primena leka Xerdoxo prekine, vrednosti INR se pouzdano mogu odrediti najmanje 24 sata nakon poslednje doze (videti odeljke 4.5 i 5.2).

Prevođenje sa terapije parenteralnim antikoagulansima na lek Xerdoxo

Kod pacijenata koji trenutno primaju parenteralne antikoagulanse, treba prekinuti sa primenom parenteralnih antikoagulanasa i započeti primenu leka Xerdoxo 0 do 2 sata pre predviđenog termina za sledeću primenu parenteralnog leka (npr. niskomolekularnog heparina) ili u vreme prekida kontinuirano primenjivanog parenteralnog leka (npr. intravenskog nefrakcionisanog heparina).

Prevođenje sa terapije lekom Xerdoxo naterapiju parenteralnim antikoagulansima

Prvu dozu parenteralnog antikoagulansa treba primeniti u vreme kada bi bilo potrebno uzeti sledeću dozu leka Xerdoxo.

Posebne populacije

Oštećenje funkcije bubrega

Ograničeni klinički podaci za pacijente sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina 15- 29 mL/min) ukazuju da su koncentracije rivaroksabana u krvi značajno povećane, stoga kod ovih pacijenata lek Xerdoxo treba pažljivo koristiti. Primena se ne preporučuje kod pacijenata sa klirensom kreatinina < 15 mL/min (videti odeljke 4.4 i 5.2).

Kod pacijenata sa umerenim (klirens kreatinina 30 - 49 mL/min) ili teškim (klirens kreatinina 15 – 29 mL/min) oštećenjem funkcije bubrega primenjuju se sledeće preporuke za doziranje:

• za prevenciju moždanog udara i sistemske embolije kod pacijenata sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom, preporučena doza je 15 mg jednom dnevno (videti odeljak 5.2).
• za terapiju TDV, terapiju PE i prevenciju rekurentnih TDV i PE: pacijente treba lečiti dozom od 15 mg dva puta dnevno tokom prve 3 nedelje. Posle toga, kada je preporučena doza 20 mg jednom dnevno, treba razmotriti smanjenje doze sa 20 mg jednom dnevno na 15 mg jednom dnevno, ukoliko se proceni da rizik za pojavu krvarenja prevazilazi rizik od rekurentne TDV i PE. Preporuka za primenu doze od 15 mg zasnovana je na farmakokinetičkom modelu i nije ispitivana u ovim kliničkim okolnostima (videti odeljke 4.4, 5.1 i 5.2).

Kada je preporučena doza 10 mg jednom dnevno, nije potrebno dodatno prilagođavanje preporučene doze.

Kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina 50-80 mL/min) nije potrebno prilagođavanje doze (videti odeljak 5.2).

Oštećenje funkcije jetre

Lek Xerdoxo je kontraindikovan kod pacijenata sa oboljenjem jetre povezanim sa koagulopatijom i klinički relevantnim rizikom od krvarenja, uključujući pacijente sa cirozom sa Child Pugh skorom B i C (videti odeljke 4.3 i 5.2).

Starije osobe

Nije potrebno prilagođavati dozu (videti odeljke 4.4 i 5.2).

Telesna masa

Nije potrebno prilagođavati dozu (videti odeljke 4.4 i 5.2).

Pol

Nije potrebno prilagođavati dozu (videti odeljak 5.2).

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost rivaroksabana kod dece uzrasta 0 do 18 godina nisu ustanovlje. Nema dostupnih podataka. Stoga se lek Xerdoxo ne preporučuje za primenu kod dece uzrasta ispod 18 godina.

Pacijenti koji se podvrgavaju kardioverziji

Primena leka Xerdoxo može da se započne, ili da se nastavi kod pacijenata čije stanje može da zahteva kardioverziju. Kod transezofagealnim ehokardiogramom (TEE) vođene kardioverzije, kod pacijenata koji prethodno nisu bili na terapiji antikoagulansima, terapiju lekom Xerdoxo treba započeti najmanje 4 sata pre kardioverzije da bi se osigurala adekvatna antikoagulacija (videti odeljke 5.1 i 5.2). Za sve pacijente pre izvođenja kardioverzije potrebno je zatražiti potvrdu da je lek Xerdoxo uziman kako je propisano. Odluku o sprovođenju i trajanju terapije treba doneti u skladu sa preporukama za antikoagulantnu terapiju pacijenata koji se podvrgavaju kardioverziji.

Pacijenti sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom koji se podvrgavaju perkutanoj koronarnoj intervenciji (engl. percutaneous coronary intervention, PCI) sa ugradnjom stenta

Postoji ograničeno iskustvo kod upotrebe smanjene doze rivaroksabana 15 mg jednom dnevno (odnosno 10 mg rivaroksabana jednom dnevno kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega, (klirens kreatinina 30-49 mL/min)) kao dodatak inhibitoru P2Y12 najduže 12 meseci kod pacijenata sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom, kojima je potrebna oralna antikoagulantna terapija i koji se podvrgavaju PCI sa ugradnjom stenta (videti odeljke 4.4 i 5.1).

Način primene

Lek Xerdoxo je namenjen za oralnu upotrebu.

Tablete leka Xerdoxo 15 mg i Xerdoxo 20 mg treba uzeti uz obrok (videti odeljak 5.2).

Kod pacijenata koji ne mogu da progutaju celu tabletu, tableta leka Xerdoxo može da se usitni i pomeša sa vodom ili kašom od jabuke, neposredno pre oralne primene leka. Nakon primene usitnjene film tablete leka Xerdoxo od 15 mg ili 20 mg, odmah treba uzeti obrok.

Usitnjena tableta leka takođe može biti primenjena kroz gastričnu sondu, posle potvrde da je sonda postavljena pravilno u želudac. Usitnjena tableta treba da bude primenjena sa malom količinom vode kroz gastričnu sondu, posle čega sondu treba isprati vodom. Nakon primene usitnjenih film tableta leka Xerdoxo od 15 mg ili 20 mg, odmah treba primeniti enteralnu ishranu (videti odeljak 5.2).

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1. Aktivno klinički značajno krvarenje.

Lezija ili stanje, ukoliko se smatra da predstavlja značajan rizik za pojavu obilnih krvarenja. Ovo može da uključi trenutnu ili nedavnu gastrointestinalne ulceraciju, pristustvo malignih neoplazmi sa velikim rizikom za krvarenje, nedavna povreda mozga ili kičmene moždine, skorašnja hirurška intervencijana mozgu, kičmenoj moždini ili oftalmološke hirurške intervencije, nedavna intrakranijalna hemoragija, poznati ili potencijalni ezofagealni variksi, arterio-venske malformacije, aneurizme krvnih sudova ili intraspinalne, odnosno intracerebralne vaskularne anomalije.

Istovremena terapija sa nekim od drugih antikoagulantnih lekova, na primer nefrakcionisanim heparinom (engl. unfractionated heparin, UFH), niskomolekularnim heparinima (enoksaparin,

dalteparin, itd.), derivatima heparina (fondaparinuks, itd.) oralnim antikoagulansima (varfarin, dabigatran eteksilat, apiksaban itd.) osim u određenim okolnostima kada se menja antikoagulantna terapija (videti odeljak 4.2) ili kada se nefrakcionisani heparin primenjuje u dozama neophodnim za održavanje centralnog venskog ili arterijskog katetera (videti odeljak 4.5).

Bolest jetre udružena sa koagulopatijom i klinički značajnim rizikom od krvarenja uključujući pacijente sa cirozom sa Child Pugh skorom B i C (videti odeljak 5.2).

Trudnoća i dojenje (videti odeljak 4.6).

Klinički nadzor u skladu sa praksom tokom primene antikoagulanasa se preporučuje tokom čitavog perioda terapije.

Rizik od krvarenja

Kao i pri terapiji drugim antikoagulansima, treba pažljivo pratiti znake krvarenja kod pacijenta koji koriste lek Xerdoxo. Preporučuje se oprez prilikom primene u stanjima sa povećanim rizikom od krvarenja.

Primenu leka Xerdoxo treba prekinuti ako se pojavi ozbiljno krvarenje.

U kliničkim ispitivanjima su se krvarenja sluzokože (tj. epistaksa, gingivalna, gastrointestinalna, genitourinarna uključujući neuobičajeno vaginalno ili pojačano menstrualno krvarenje) i anemija češće javljali tokom dugotrajne terapije rivaroksabanom u poređenju sa terapijom sa VKA. Stoga bi pored adekvatnog kliničkog nadzora, laboratorijsko ispitivanje hemoglobina/hematokrita moglo imati značaja za otkrivanje skrivenog krvarenja i procenu kliničkog značaja vidljivih krvarenja, kada se to proceni odgovarajućim.

Kako je detaljnije prikazano u nastavku teksta, više podgrupa pacijenata ima povećan rizik za pojavu krvarenja. Nakon započinjanja terapije te pacijente treba pažljivo pratiti u slučaju da se pojave znaci i simptomi komplikacija usled krvarenja i anemije (videti odeljak 4.8).

Kod svakog neobjašnjivog smanjenja koncentracije hemoglobina ili krvnog pritiska potrebno je potražiti mesto krvarenja.

Iako terapija rivaroksabanom ne zahteva rutinsko praćenje izloženosti leku, određivanje koncentracije rivaroksabana kalibrisanom kvantitativnom metodom za anti-faktor Xa može biti od koristi u izuzetnim situacijama gde poznavanje izloženosti rivaroksabanu može pomoći kao informacija u kliničkom odlučivanju, npr. kod predoziranja ili stanja koja zahtevaju urgentnu hiruršku intervenciju (videti odeljke 5.1 i 5.2).

Oštećenje funkcije bubrega

Kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina < 30 mL/min) koncentracije rivaroksabana u plazmi mogu biti značajno povećane (u proseku 1,6 puta) što može dovesti do povećanog rizika od krvarenja. Lek Xerdoxo treba oprezno primenjivati kod pacijenata sa klirensom kreatinina 15-29 mL/min. Primena ovog leka se ne preporučuje kod pacijenata sa klirensom kreatinina

< 15 mL/min (videti odeljke 4.2 i 5.2).

Lek Xerdoxo treba koristiti uz oprez kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega (klirens kreatinina 30 - 49 mL/min) koji istovremeno primaju druge lekove koji povećavaju koncentraciju rivaroksabana u plazmi (videti odeljak 4.5).

Interakcija sa drugim lekovima

Primena leka Xerdoxo se ne preporučuje kod pacijenata koji istovremeno primaju azolne antimikotike za sistemsku primenu (poput ketokonazola, itrakonazola, vorikonazola i posakonazola) ili inhibitore HIV proteaze (npr. ritonavir). Ove aktivne supstance snažno inhibiraju i CYP3A4 i P-gp, te stoga mogu klinički značajno povećati koncentracije rivaroksabana u plazmi (u proseku 2,6 puta) što može

dovesti do povećanog rizika od pojave krvarenja (videti odeljak 4.5).

Neophodan je oprez ukoliko su pacijenti istovremeno na terapiji lekovima koji utiču na hemostazu, poput nesteroidnih antiinflamatornih lekova (NSAIL), acetilsalicilne kiseline i inhibitora agregacije trombocita ili selektivnih inhibitora preuzimanja serotonina (SSRI) i selektivnih inhibitora preuzimanja norepinefrina (SNRI). Kod pacijenata sa rizikom za nastanak gastrointestinalnih ulceracija potrebno je razmotriti uvođenje odgovarajuće profilaktičke terapije (videti odeljak 4.5).

Ostali faktori rizika za pojavu krvarenja

Kao i druga antikoagulantna sredstva, rivaroksaban se ne preporučuje pacijenatima koji imaju povećani rizik od krvarenja kao što su:

• kongenitalni ili stečeni poremećaji krvarenja;
• teška nekontrolisana arterijska hipertenzija;
• druge gastrointestinalne bolesti bez aktivne ulceracije koje potencijalno mogu da dovedu do komplikacija krvarenja (npr. zapaljenska bolest creva, ezofagitis, gastritis i gastroezofagealni refluks);
• vaskularna retinopatija;
• bronhiektazije ili prethodno pulmonarno krvarenje.

Pacijenti sa veštačkim zaliscima

Rivaroksaban se ne sme primjenjivati za tromboprofilaksu kod pacijenata koji su nedavno podvrgnuti transkateterskoj zameni aortnog zaliska (engl. transcatheter aortic valve replacement, TAVR).

Bezbednost i efikasnost rivaroksabana nije ispitivana kod pacijenata sa veštačkim srčanim zaliscima; stoga nema podataka koji bi potvrdili da rivaroksaban obezbeđuje adekvatnu antikoagulaciju u ovoj populaciji pacijenata. Terapija rivaroksabanom se ne preporučuje kod ovih pacijenata.

Pacijenti sa antifosfolipidnim sindromom

Direktno delujući oralni antikoagulansi (engl. direct acting oral anticoagulants, DOAC), uključujući rivaroksaban, ne preporučuju se pacijentima koji u anamnezi imaju trombozu, a dijagnostikovan im je antifosfolipidni sindrom. Posebno se ne preporučuju kod pacijenata koji su trostruko pozitivni (na lupus antikoagulans, antikardiolipinska antitiela i anti-beta2-glikoprotein-I antitiela), kod kojih bi lečenje direktno delujućim oralnim antikoagulansima moglo biti povezano s povećanom stopom rekurentnih trombotskih događaja u poređenju sa terapijom antagonistima vitamina K.

Pacijenti sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom koji su podvrgnuti PCI-u sa ugradnjom stenta Dostupni su klinički podaci iz intervencijske studije čiji je primarni cilj bio procena bezbednosti kod pacijenata sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom koji su podvrgnuti PCI-u sa ugradnjom stenta. Podaci o efikasnosti kod ove populacije su ograničeni (videti odeljke 4.2 i 5.1). Nema dostupnih podataka za ovakve pacijente, koji imaju moždani udar/tranzitorni ishemijski udar (engl. transient ischaemic attack, TIA) u anamnezi.

Hemodinamski nestabilni pacijenti sa PE ili pacijenti čije stanje zahteva trombolizu ili pulmonalnu embolektomiju

Primena leka Xerdoxo se ne preporučuje kao alternativa nefrakcionisanom heparinu kod pacijenata sa plućnom embolijom koji su hemodinamski nestabilni ili koji bi mogli primiti trombolizu ili plućnu embolektomiju, jer bezbednost i efikasnost rivaroksabana nisu potvrđene u ovim kliničkim situacijama.

Spinalna/epiduralna anestezija ili punkcija

Kada se izvodi neuroaksijalna anestezija (spinalna/epiduralna anestezija) ili spinalna/epiduralna punkcija, pacijenti na terapiji antitromboticima u cilju prevencije tromboembolijskih komplikacija su pod rizikom od stvaranja epiduralnog ili spinalnog hematoma koji može dovesti do dugotrajne ili permanentne paralize.

Rizik od ovih događaja može se povećati kod postoperativne primene stalnih epiduralnih katetera ili

istovremene upotrebe lekova koji utiču na hemostazu. Rizik se takođe može povećati zbog traumatske ili ponavljane epiduralne, ili spinalne punkcije. Kod ovih pacijenata treba često kontrolisati pojavu znakova i simptoma neuroloških oštećenja (npr. utrnulost ili slabost nogu, poremećaji funkcije creva ili mokraćne bešike). Ukoliko se primeti neurološki poremećaj, neophodno je hitno postaviti dijagnozu i sprovesti terapiju. Pre neuraksijalne intervencije lekar treba da razmotri odnos koristi i rizika kod pacijenata koji primaju antikoagulanse, odnosno pacijenata koji će primati antikoagulanse u cilju tromboprofilakse.

Nema kliničkog iskustva sa upotrebom rivaroksabana od 15 mg i 20 mg u ovim situacijama.

U cilju smanjenja potencijalnog rizika od krvarenja povezanog sa istovremenom primenom rivaroksabana i neuraksijalne (epiduralna/spinalna) anestezije ili spinalne punkcije, treba razmotriti farmakokinetički profil rivaroksabana. Postavljanje ili uklanjanje epiduralnog katetera ili lumbalnu punkciju je najbolje uraditi kada se proceni da je antikoagulantni efekat rivaroksabana slab (videti odeljak 5.2). Međutim, tačno vreme kada se postiže dovoljno slab antikoagulantni efekat kod svakog pacijenta nije poznato.

Bazirano na farmakokinetičkim karakteristikama, od poslednje primene rivaroksabana do vađenja epiduralnog katetera, mora proći najmanje dvostruko poluvreme eliminacije rivaroksabana, odnosno kod mlađih pacijenata najmanje 18 sati, a kod starijih pacijenata najmanje 26 sati (videti odeljak 5.2). Nakon uklanjanja katetera, mora proći najmanje 6 sati do sledeće primene rivaroksabana.

Ukoliko dođe do traumatske punkcije, primenu rivaroksabana treba odložiti za 24 sata.

Preporuke za doziranje pre i nakon invazivnih procedura i hirurške intervencije

Ukoliko je potrebno sprovesti invazivnu proceduru ili hiruršku intervenciju, terapiju lekom Xerdoxo 15 mg i 20 mg, ako je moguće, treba prekinuti najmanje 24 sati pre intervencije, što mora biti zasnovano na kliničkoj proceni lekara. Ako se procedura ne može odložiti, treba proceniti povećani rizik pojave krvarenja u odnosu na hitnost intervencije.

Terapiju lekom Xerdoxo treba nastaviti što je pre moguće nakon invazivne procedure ili hirurške intervencije pod uslovom da to klinička situacija dopušta i da je uspostavljena adekvatna hemostaza, koja je potvrđena od strane lekara (videti odeljak 5.2).

Starije osobe

Sa starošću može biti povećan rizik od krvarenja (videti odeljak 5.2).

Dermatološke reakcije

U toku postmarketinškog praćenja leka, prijavljene su ozbiljne kožne reakcije, uključujući Steven- Johnson-ov sindrom/toksičnu epidermalnu nekrolizu i DRESS sindrom, povezane sa primenom rivaroksabana (videti odeljak 4.8). Pacijenti su izgleda u najvećem riziku na početku terapije: u najvećem broju slučajeva početak reakcija se javlja tokom prvih nedelja terapije. Primenu rivaroksabana treba prekinuti pri prvoj pojavi teškog kožnog osipa (npr. osipa koji se širi, intenzivan je i kod kog se javljaju plikovi), ili bilo kog drugog simptoma preosetljivosti udruženog sa mukoznim lezijama.

Pomoćne supstance sa potvrđenim dejstvom

Ovaj lek sadrži manje od 1mmol natrijuma (23 mg) po jednoj film tableti, tj. suštinski je „bez natrijuma“.

Inhibitori CYP3A4 i P-gp transportera

Istovremena primena rivaroksabana sa ketokonazolom (400 mg, jednom dnevno), odnosno ritonavirom (600 mg, dva puta dnevno), povećala je 2,6 puta/2,5 puta srednju PIK vrednost rivaroksabana, a 1,7 puta/1,6 puta srednju Cmax vrednost rivaroksabana, sa značajnim povećanjem farmakodinamskih efekata koji su mogli uzrokovati povećanje rizika od krvarenja. Stoga se lek Xerdoxo ne preporučuje pacijentima koji se istovremeno leče azolnim antimikoticima za sistemsku

primenu kao što su ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol i posakonazol ili inhibitorima HIV proteaze. Ove aktivne supstance snažni su inhibitori kako CYP3A4, tako i P-gp transportera (videti odeljak 4.4).

Očekuje se da aktivne supstance koje snažno inhibiraju samo jedan od puteva eliminacije rivaroksabana, bilo CYP3A4 ili P-gp transportera, u manjoj meri povećavaju koncentracije rivaroksabana u plazmi. Klaritromicin (500 mg, dva puta dnevno), na primer, za koji se smatra da je snažan inhibitor CYP3A4 i umereni inhibitor P-gp transportera, povećavao je srednju PIK vrednost rivaroksabana 1,5 puta, a Cmax rivaroksabana 1,4 puta. Interakcija sa klaritromicinom najverovatnije nije od relevantnog kliničkog značaja za većinu pacijentata, ali može biti potencijalno značajna kod visoko rizičnih pacijenata (za pacijente sa oštećenom funkcijom bubrega pogledajte odeljak 4.4).

Eritromicin (500 mg, tri puta dnevno), koji umereno inhibira CYP3A4 i P-gp transporter, povećavao je srednje vrednosti PIK i Cmax rivaroksabana 1,3 puta. Interakcija sa eritromicinom najverovatnije nije od relevantnog kliničkog značaja za većinu pacijentata, ali može biti potencijalno značajna kod visoko rizičnih pacijenata. Kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega, primena eritromicina (u dozi od 500 mg tri puta dnevno) je dovela do povećanja srednje PIK vrednosti rivaroksabana 1,8 puta i povećanja Cmax vrednosti rivaroksabana 1,6 puta u poređenju sa pacijentima sa očuvanom funkcijom bubrega. Kod ispitanika sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega, primena eritromicina je dovela do povećanja srednje PIK vrednosti za rivaroksaban od 2,0 puta i do povećanja vrednosti Cmax od 1,6 u poređenju sa pacijentima sa očuvanom funkcijom bubrega. Efekat eritriomicina je aditivan efektu oštećenja funkcije bubrega (videti odeljak 4.4).

Flukonazol (400 mg, jednom dnevno) koji umereno inhibira CYP3A4, povećao je srednju PIK vrednost 1,4 puta i srednji Cmax 1,3 puta. Interakcija sa flukonazolom najverovatnije nije od relevantnog kliničkog značaja za većinu pacijentata, ali može biti potencijalno značajna kod visoko rizičnih pacijenata (za pacijente sa oštećenjem funkcije bubrega pogledajte odeljak 4.4).

S obzirom na ograničene dostupne kliničke podatke za dronedaron, istovremenu primenu sa rivaroksabanom treba izbegavati.

Antikoagulansi

Posle istovremene primene enoksaparina (40 mg, pojedinačna doza) sa rivaroksabanom (10 mg, pojedinačna doza) zapažen je aditivni anti-faktor Xa efekat, bez bilo kakvog dodatnog uticaja na testove koagulacije (PT, aPTT). Enoksaparin nije uticao na farmakokinetiku rivaroksabana. Zbog povećanog rizika od krvarenja, potrebna je opreznost ukoliko se pacijenti istovremeno leče sa bilo kojim drugim antikoagulansom (videti odeljke 4.3 i 4.4).

NSAIL/inhibitori agregacije trombocita

Nije primećeno klinički značajno produženje vremena krvarenja posle istovremene primene rivaroksabana (15 mg) i 500 mg naproksena. Uprkos tome, kod pojedinaca, farmakodinamski odgovor može biti više izražen.

Nisu zapažene klinički značajne farmakokinetičke ili farmakodinamske interakcije kada je rivaroksaban primenjen u kombinaciji sa 500 mg acetilsalicilne kiseline.

Klopidogrel (početna doza od 300 mg, a zatim doza održavanja od 75 mg) nije pokazao farmakokinetičku interakciju sa rivaroksabanom (15 mg), ali je u jednoj podgrupi pacijenata primećeno relevantno produženje vremena krvarenja koje nije koreliralo sa agregacijom trombocita, nivoima P-selektina ili GPIIb/IIIa receptora.

Potreban je oprez ukoliko se pacijent istovremeno leči NSAIL (uključujući acetilsalicilnu kiselinu) i inhibitorima agregacije trombocita, pošto je za ove lekove karakteristično da povećavaju rizik od krvarenja (videti odeljak 4.4).

SSRI/SNRI

Kao i kod drugih antikoagulanasa, postoji mogućnost da su pacijenti izloženi većem riziku od krvarenje kod istovremene primene rivaroksabana sa SSRI i SNRI zbog prijavljenih efekta ovih lekova na trombocite. Kod istovremene primene SSRI/SNRI i rivaroksabana u kliničkim ispitivanjima,

primećena je numerički veća stopa obilnih ili klinički relevantnih krvarenja koja nisu obilna u svim terapijskim grupama.

Varfarin

Prevođenjem pacijenata sa terapije antagonistom vitamina K, varfarinom (INR 2,0 do 3,0) na rivaroksaban (20 mg) ili sa rivaroksabana (20 mg) na varfarin (INR 2,0 do 3,0) produženo je protrombinsko vreme/INR (Neoplastin) više nego aditivno (mogu se uočiti pojedinačne INR vrednosti do 12), dok je uticaj na aPTT, inhibiciju aktivnosti faktora Xa i endogeni trombin potencijal bio aditivan.

Za ispitivanje farmakodinamskih efekata rivaroksabana tokom perioda prevođenja, mogu se koristiti aktivnost anti-faktora Xa, PiCT i Heptest jer varfarin nije imao uticaj na njih. Četvrtog dana nakon poslednje doze varfarina, svi testovi (uključujući PT, aPTT, inhibiciju aktivnosti faktora Xa i ETP) su odražavali samo uticaj rivaroksabana.

Za ispitivanje farmakodinamskih efekata varfarina tokom perioda prevođenja, merenje INR se može koristiti pri najmanjoj postignutoj koncentraciji (Ctrough) rivaroksabana (24 sata nakon prethodnog uzimanja rivaroksabana) jer rivaroksaban minimalno utiče na test u tom trenutku.

Nije zapažena bilo kakva farmakokinetička interakcija između varfarina i rivaroksabana.

Induktori CYP3A4

Istovremena primena rivaroksabana i rifampicina, snažnog induktora CYP3A4, smanjivala je srednju PIK vrednost rivaroksabana za približno 50%, sa paralelnim smanjivanjem njegovih farmakodinamskih efekata.

Istovremena primena rivaroksabana sa drugim snažnim induktorima CYP3A4 (npr. fenitoin, karbamazepin, fenobarbiton ili kantarion) može takođe smanjiti koncentraciju rivaroksabana u plazmi. Zbog toga, istovremenu primenu snažnih induktora CYP3A4 treba izbegavati, osim ukoliko pacijent nije pod stalnim praćenjem zbog moguće pojave znakova i simptoma tromboze.

Interakcije sa ostalim lekovima

Nisu zapažene klinički značajne farmakokinetičke ili farmakodinamske interakcije pri istovremenoj primeni rivaroksabana sa midazolamom (supstrat za CYP3A4), digoksinom (supstrat za P-gp transporter), atorvastatinom (supstrat za CYP3A4 i P-gp transporter) ili omeprazolom (inhibitor protonske pumpe). Rivaroksaban ne dovodi do indukcije niti do inhibicije bilo kog važnijeg izoenzima CYP, kao što je CYP3A4.

Laboratorijski parametri

Parametri koagulacije (npr. PT, aPTT, HepTest) menjaju se, kako se i očekuje, zbog mehanizma delovanja rivaroksabana (videti odeljak 5.1).

Trudnoća

Bezbednost i efikasnost rivaroksabana nisu ustanovljeni kod trudnica. Studije na životinjama pokazale su reproduktivnu toksičnost (videti odeljak 5.3). Zbog moguće reproduktivne toksičnosti, svojstvenog rizika od krvarenja i podataka o tome da rivaroksaban prolazi kroz placentu, lek Xerdoxo je kontraindikovan tokom trudnoće (videti odeljak 4.3).

Žene u reproduktivnom periodu treba da izbegavaju trudnoću tokom lečenja rivaroksabanom.

Dojenje

Bezbednost i efikasnost rivaroksabana nisu ustanovljeni kod dojilja. Podaci na životinjama ukazuju da se rivaroksaban izlučuje u mleko. Stoga, primena leka Xerdoxo je kontraindikovana tokom dojenja (videti odeljak 4.3).

Mora da se donese odluka da li će se prekinuti dojenje ili napraviti prekid/pauza u terapiji.

Plodnost

Kod ljudi nisu rađene bilo kakve specifične studije sa rivaroksabanom radi procene uticaja na

plodnost. U jednoj studiji plodnosti, kod mužjaka i ženki pacova nije uočen bilo kakav uticaj (videti odeljak 5.3).

Rivaroksaban ima mali uticaj na sposobnosti upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Prijavljene su neželjene reakcije poput sinkope (učestalost: povremena) i vrtoglavice (učestalost: česta) (videti odeljak 4.8). Pacijenti kod kojih se javljaju ove neželjene reakcije ne treba da upravljaju vozilima ili rukuju mašinama.

Sažetak bezbednosnog profila

Bezbednost rivaroksabana je procenjena u trinaest studija Faze III, u koje je uključeno 53103 pacijenata koji su primali rivaroksaban (videti Tabelu 1).

Tabela 1: Broj pacijenata u studijama, ukupna dnevna doza i maksimalno trajanje terapije u studijama Faze III

* Pacijenti koji su primili najmanje jednu dozu rivaroksabana

Najčešće prijavljena neželjena dejstva kod pacijenata na terapiji rivaroksabanom su bila krvarenja (videti odeljak 4.4. i „Opis odbranih neželjenih dejstava”) (Tabela 2). Najčešće prijavljena krvarenja (≥4%) su bila epistaksa (4,5%) i hemoragije u gastrointestinalnom traktu (3,8%).

Tabela 2: Učestalost krvarenja* i anemija kod pacijenata koji su primali rivaroksaban u završenim studijama faze III

*Prikupljeni su, zabeleženi i procenjeni svi događaji krvarenja u svim studijama sa rivaroksabanom.

**U studiji COMPASS postoji niska incidenca anemije jer je primenjen selektivni pristup sakupljanju neželjenih događaja

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Učestalost neželjenih reakcija prijavljenih tokom upotrebe rivaroksabana je prikazana u Tabeli 3 prema klasi sistema organa (MedDRA), kao i prema učestalosti.

Učestalosti su definisane na sledeći način:

- veoma često (≥ 1/10),

- često (≥ 1/100 do < 1/10),

- povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100),

- retko (≥ 1/10000 do < 1/1000),

- veoma retko (< 1/10000),

- nepoznato (ne može se proceniti na osnovu raspoloživih podataka).

Unutar svake grupe učestalosti neželjena dejstva su prikazana po opadajućem stepenu ozbiljnosti.

Tabela 3: Sve neželjene reakcije prijavljene kod pacijenata uključenih u studije Faze III ili tokom postmarketinškog praćenja*

A: uočeno u prevenciji venske tromboembolije (VTE) kod odraslih pacijenata koji se podvrgavaju elektivnom hirurškom zahvatu zamene kuka ili kolena

B: uočeno u terapiji TDV, PE i prevenciji njihovih recidiva kao veoma često kod žena < 55 godina C: uočeno kao povremeno neželjeno dejstvo kod prevencije aterotrombotskih događaja posle akutnog

koronarnog sindroma (AKS) (posle perkutane koronarne intervencije)

* Primenjen je unapred određeni selektivni pristup sakupljanju neželjenih događaja. Pošto se učestalost neželjenih reakcija nije povećala i nije utvrđena nova neželjena reakcija, podaci iz studije COMPASS nisu uključeni u izračunavanje frekvencije u ovoj tabeli.

Opis odabranih neželjenih reakcija

Usled farmakološkog mehanizma dejstva, primena rivaroksabana može biti povezana sa povećanim rizikom od skrivenog ili vidljivog krvarenja iz bilo kog tkiva ili organa što može dovesti do posthemoragijske anemije. Znaci, simptomi i težina (uključujući smrtan ishod) će varirati prema lokalizaciji i stepenu ili obimu krvarenja i/ili anemije (videti odeljak 4.9 „Postupak lečenja u slučaju krvarenja”). U kliničkim ispitivanjima krvarenje mukoza (tj. epistaksa, gingivalno, gastrointestinalno, genitourinarno uključujući neuobičajeno vaginalno ili pojačano menstrualno krvarenje) i anemija su se češće javljali tokom dugotrajne terapije rivaroksabanom u poređenju sa terapijom VKA. Tako, pored adekvatnog kliničkog praćenja, laboratorijsko ispitivanje hemoglobina/hematokrita bi moglo biti značajno za otkrivanje skrivenog krvarenja i za određivanje kliničkog značaja vidljivog krvarenja, ukoliko se proceni adekvatnim. Rizik od krvarenja može biti povećan kod nekih grupa pacijenata, npr. kod pacijenata sa nekontrolisanom teškom arterijskom hipertenzijom i/ili u slučaju istovremene terapije lekom koji utiče na hemostazu (videti odeljak 4.4 „Rizik od krvarenja” u odeljku 4.4).

Menstrualno krvarenje može biti pojačano i/ili produženo. Komplikacije usled krvarenja se mogu manifestovati kao slabost, bledilo, vrtoglavica, glavobolja ili neobjašnjivi otok, dispneja i neobjašnjivi šok. U nekim slučajevima kao posledica anemije, uočeni su simptomi srčane ishemije poput bola u grudima ili angine pektoris.

Kod primene rivaroksabana prijavljene su poznate komplikacije nakon ozbiljnog krvarenja, poput kompartment sindroma i insuficijencije bubrega usled hipoperfuzije. Prema tome, mora se uzeti u obzir mogućnost pojave krvarenja prilikom evaluacije stanja svakog pacijenta na antikoagulantnoj terapiji.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Prijavljeni su retki slučajevi predoziranja dozom do 600 mg bez komplikacija usled krvarenja ili drugih neželjenih reakcija. Usled ograničene resorpcije očekuje se efekat plafona bez daljeg povećanja prosečne izloženosti u plazmi pri supraterapijskim dozama od 50 mg rivaroksabana ili većim.

Dostupan je specifični antidot (andeksanet alfa) koji antagonizuje farmakodinamsko dejstvo rivaroksabana (videti Sažetak karakteristika leka za andeksanet alfa).

Treba razmotriti mogućnost primene aktivnog (medicinskog) uglja u cilju smanjenja resorpcije prekomerne doze rivaroksabana.

Postupak lečenja u slučaju krvarenja

Ukoliko se kod pacijenta koji prima rivaroksaban pojavi komplikacija sa krvarenjem, sledeću primenu

rivaroksabana treba odložiti ili terapiju treba prekinuti, na odgovarajući. način Rivaroksaban ima poluvreme eliminacije od približno 5 do 13 sati (videti odeljak 5.2). Postupak treba prilagoditi svakom pacijentu pojedinačno u skladu sa težinom i mestom krvarenja. Po potrebi treba koristiti odgovarajuću simptomatsku terapiju, npr. mehaničku kompresiju (npr. kod teške epistakse), hiruršku hemostazu sa procedurama kontrole krvarenja, nadoknadu tečnosti i hemodinamsku suportivnu terapiju, primenu derivata krvi (pakovani eritrociti ili sveže zamrznuta plazma, u zavisnosti od pridružene anemije ili koagulopatije) ili trombocite.

Ako se krvarenje ne može kontrolisati navedenim merama, mora se razmotriti primena ili specifičnog agensa za reverziju inhibitora faktora Xa (andeksanet alfa), koji antagonizuje farmakodinamske efekte rivaroksabana, ili specifičnog reverznog prokoagulantnog sredstva poput koncentrata protrombinskog kompleksa (engl. prothrombin complex concentrate, PCC), aktiviranog koncentrata protrombinskog kompleksa (engl. activated prothrombin complex concentrate, APCC) ili rekombinantnog faktora VIIa (r-FVIIa). Međutim, kod pojedinaca koji primaju rivaroksaban trenutno postoji veoma ograničeno kliničko iskustvo sa primenom ovih proizvoda. Preporuka se takođe zasniva na ograničenim nekliničkim podacima. Ponovno doziranje rekombinantnog faktora VIIa se mora razmotriti i titrirati u zavisnosti od poboljšanja stanja krvarenja. U zavisnosti od lokalne dostupnosti, u slučaju većih krvarenja potrebno je razmotriti savetovanje sa hematologom (videti odeljak 5.1).

Ne očekuje se da protamin-sulfat i vitamin K utiču na antikoagulantnu aktivnost rivaroksabana. Postoji ograničeno iskustvo sa traneksamičnom kiselinom, dok sa aminokaproinskom kiselinom i aprotininom nema iskustva kod osoba koje primaju rivaroksaban. Nema ni naučnog osnova za korist, niti iskustva sa primenom sistemskih hemostatika poput dezmopresina kod osoba koje primaju rivaroksaban. Ne očekuje se da rivaroksaban podleže dijalizi zbog toga što se u velikoj meri vezuje za proteine plazme.

Farmakoterapijska grupa: Antitrombotička sredstva (antikoagulansi); Direktni inhibitori faktora Xa

ATC šifra: B01AF01

Mehanizam dejstva:

Rivaroksaban je izrazito selektivan direktni inhibitor faktora Xa sa bioraspoloživošću nakon oralne primene.

Inhibicija faktora Xa prekida intrinzički (unutrašnji) i ekstrinzinčki (spoljašnji) put kaskadne aktivacije koagulacije krvi, inhibirajući i stvaranje trombina i formiranje tromba. Rivaroksaban ne inhibira trombin (aktivirani faktor II) i nisu pokazani efekti na trombocite.

Farmakodinamski efekti

Kod ljudi je primećena dozno-zavisna inhibicija aktivnosti faktor Xa. Rivaroksaban dozno-zavisno utiče na protrombinsko vreme (engl. Prothrombin Time, PT), što značajno korelira sa koncentracijama u plazmi (r iznosi 0,98) ukoliko se za test koristi Neoplastin. Drugi reagensi mogu dati drugačije rezultate. PT treba očitavati u sekundama, pošto je INR (engl. International Normalized Ratio) kalibrisan i validiran samo za kumarine i ne može se koristiti za druge antikoagulanse.

Kod pacijenata koji primaju rivaroksaban za terapiju TDV i PE i prevenciju rekurentnih TDV i PE, 5/95 percentila PT vrednosti (Neoplastin) 2-4 sata nakon uzimanja tablete (tj. u vreme postizanja maksimalnog efekta) za dou od 15 mg dva puta dnevno obuhvata raspon od 17 do 32 s, a za dozu od 20 mg rivaroksabana jednom dnevno od 15 do 30 s. Kod najmanjih koncentracija (u periodu 8-16 sati nakon uzimanja tablete) 5/95 percentila za dozu od 15 mg dva puta dnevno obuhvata raspon od 14 do 24 s, a za dozu od 20 mg jednom dnevno (18-30 sati nakon unosa tablete) od 13 do 20 s.

Kod pacijenata sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom koji primaju rivaroksaban za prevenciju moždanog udara i sistemske embolije, 5/95 percentila za PT (Neoplastin) 1-4 sata nakon uzimanja

tablete (tj. u vreme postizanja maksimalnog efekta) kod pacijenata lečenih sa dozom od 20 mg jednom dnevno se kretao od 14 do 40 s, a kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega na terapiji sa 15 mg jednom dnevno od 10 do 50 s. Kod najmanjih koncentracija (u periodu od 16 do 36 sati nakon uzimanja tablete) 5/95 percentila kod pacijenata na terapiji sa 20 mg jednom dnevno se kretao od 12 do 26 s, a kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega na terapiji sa 15 mg jednom dnevno od 12 do 26 s. U kliničkoj farmakološkoj studiji reverzije farmakodinamike rivaroksabana kod zdravih odraslih ispitanika (n=22), procenjivani su efekti pojedinačnih doza (50 IJ/kg) dva različita tipa PCC-a, PCC koji sadrži 3 faktora (faktori II, IX i X) i PCC-a koji sadrži 4 faktora (faktori II, VII, IX i X). PCC sa 3 faktora je smanjio srednje vrednosti PT-a sa Neoplastinom za približno 1,0 sekundi unutar 30 minuta, u poređenju sa smanjenjem od približno 3,5 sekundi koje je zapaženo kod PCC sa 4 faktora. Suprotno tome, PCC sa 3 faktora je imao veći i brži celokupni efekat na poništavanje promena u stvaranju endogenog trombina, u odnosu na PCC sa 4 faktora (videti odeljak 4.9).

Aktivirano parcijalno tromboplastinsko vreme (Activated Partial Thromboplastin Time, aPTT) i HepTest, takođe su dozno-zavisno produženi; međutim, ne preporučuje se da se oni koriste za procenu farmakodinamskih efekata rivaroksabana. Nema potrebe da se sprovodi rutinska klinička kontrola parametara koagulacije tokom lečenja rivaroksabanom. Međutim, ukoliko je klinički indikovano koncentracija rivaroksabana se može odrediti kalibrisanim kvantitativnim anti-faktor Xa testovima (videti odeljak 5.2).

Klinička efikasnost i bezbednost

Prevencija moždanog udara i sistemske embolije kod pacijenata sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom

Kliničko ispitivanje rivaroksabana dizajnirano je tako da se pokaže efikasnost ovog leka u prevenciji moždanog udara i sistemske embolije kod pacijenata sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom.

U pivotalnoj dvostruko slepoj studiji ROCKET AF bilo je uključeno 14264 pacijenta koji su primali ili rivaroksaban u dozi od 20 mg jednom dnevno (15 mg jednom dnevno kod pacijenata kod kojih je klirens kreatinina bio 30-49 mL/min) ili varfarin titriran do ciljne vrednosti INR od 2,5 (terapijske vrednosti 2,0 do 3,0). Medijana vremena trajanja terapije je iznosila 19 meseci, a ukupno trajanje terapije je bilo do 41 meseca.

34,9% pacijenata su dobijali acetilsalicilnu kiselinu, a 11,4% neki od antiaritmika klase III uključujući amjodaron.

Rivaroksaban se pokazao neinferiornim u odnosu na varfarin u primarnom zbirnom ishodu efikasnosti kod moždanog udara i sistemske embolije koja nije povezana sa CNS-om. Kod pacijenata koji su bili na terapiji po protokolu, moždani udar ili sistemska embolija su se javili kod 188 pacijenata na rivaroksabanu (1,71% po godini) i 241 na varfarinu (2,16% po godini) (HR 0,79; 95% CI, 0,66 – 0,96; P<0,001 za neinferiornost). Među svim randomizovanim pacijentima koji su analizirani u skladu sa ITT, primarni događaji su se desili kod 269 pacijenata na terapiji rivaroksabanom (2,12% po godini) i kod 306 pacijenata na terapiji varfarinom (2,42% po godini) (HR 0,88; 95% CI, 0,74 – 1,03; P<0,001 za neinferiornost; P=0,117 za superiornost). Rezultati za sekundarne ishode testirane po hijerarhijskom rangu u ITT analizi su prikazani u Tabeli 4.

Među pacijentima u varfarinskoj grupi, INR vrednosti su bile unutar terapijskog opsega (2,0 do 3,0) u proseku 55% vremena (medijana, 58%; interkvartilni raspon, 43 do 71). Efekat rivaroksabana se nije razlikovao u odnosu na nivo centra TTR (Time in Target INR Range od 2,0 – 3,0) u kvartilima podjednake veličine (P=0,74 za interakciju). Unutar najvišeg kvartila prema centru, hazard ratio(HR) sa rivaroksabanom prema varfarinu je bio 0,74 (95% CI, 0,49 – 1,12).

Stope učestalosti za glavni bezbednosni ishod (obilna krvarenja ili klinički značajna krvarenja koja nisu obilna) su bile slične za obe terapijske grupe (videti Tabelu 5).

Tabela 4: Rezultati efikasnosti iz Faze III studije ROCKET AF

Tabela 5: Rezultati bezbednosti iz Faze studije III ROCKET AF

a) Populacija kod koje se ocenjuje bezbednost, na terapiji

• Nominalno značajno

Dodatno, uz ispitivanje faze III studije ROCKET AF, sprovedeno je prospektivno, neintervencijsko, otvoreno ispitivanje kohorte sa jednom grupom (XANTUS), nakon stavljanja leka u promet, sa centralnom ocenom ishoda koji su uključivali tromboembolijske događaje i obilna krvarenja. Bilo je uključeno 6785 pacijenata sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom u cilju prevencije moždanog udara i sistemske embolije koja nije povezana sa CNS-om u kliničkoj praksi. U studiji Xantus, srednja vrenost i CHADS2 i HAS-BLED skora je bila 2,0 u odnosu na ROCKET AF studiju, gde je srednja vrednost za CHADS2 skor bila 3,5 dok je srednja vrednost HAS-BLED skora bila 2,8. Obilna krvarenja su se javila kod 2,1 na 100 pacijent-godina. Krvarenje sa smrtnim ishodom je prijavljeno kod 0,2 na 100 pacijent-godina, a intrakranijalno krvarenje kod 0,4 na 100 pacijentgodina. Moždani udar ili sistemska embolija van CNS su zabeleženi kod 0,8 na 100 pacijent-godina.

Ova zapažanja u kliničkoj praksi su u skladu sa ustanovljenim bezbednosnim profilom za ovu indikaciju.

Pacijenti koji se podvrgavaju kardioverziji

Prospektivna, randomizovana, otvorena, multicentrična, eksplorativna studija sa slepom završnom evaluacijom (X-VERT) je sprovedena kod 1504 pacijenta (sa ili bez prethodne terapije antikoagulansima) sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom, kojima je bila zakazana kardioverzija, u cilju poređenja rivaroksabana sa dozno prilagođenim VKA (randomizacija 2:1) u prevenciji kardiovaskularnih događaja. Primenjene metode su uključivale TEE vođenu(1-5 dana pred-tretmana) ili konvencionalnu kardioverziju (najmanje tri nedelje pred-terapije). Glavni ishod efikasnosti (moždani udar, tranzitorni ishemijski udar, sistemska embolija van CNS-a, infarkt miokarda i kardiovaskularna smrt) se desio kod 5 (0,5%) pacijenata u rivaroksaban grupi (n=978) i 5 (1,0%) pacijenata u VKA grupi (n=492; RR 0,50; 95% CI 0,15 - 1,73; modifikovana ITT populacija). Glavni bezbednosni ishod (ozbiljno krvarenje) se javio redom kod 6 (0,6%), i 4 (0,8%) pacijenta u rivaroksaban (n=988), ondosno VKA (n=499) grupi (RR 0,75; 95% CI 0,21-2,67; bezbednosna populacija). Ova eksplorativna studija je pokazala uporedivu efikasnost i bezbednost između rivaroksabana i VKA terapijskih grupa u okolnostima kardioverzije.

Pacijenti sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom koji se podvrgavaju PCI-u sa ugradnjom stenta Randomizovana, otvorena, multicentrična studija (PIONEER AF-PCI) je sprovedena kod 2124 pacijenta sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom, koji su podvrgnuti PCI-u sa ugradnjom stenta kod primarne ateroskleroze, u cilju poređenja bezbednosti dva terapijska režima sa rivaroksabanom i

jednog terapijskog režima sa VKA. Pacijenti su nasumično raspoređivani u odnosu 1:1:1 za celokupnu 12-mesečnu terapiju. Pacijenti sa moždanim udarom ili TIA u anamnezi su bili izuzeti iz studije.

Grupa 1 je dobijala 15 mg rivaroksabana jednom dnevno (odnosno 10 mg jednom dnevno kod pacijenata sa klirensom kreatinina od 30-49 mL/min) u kombinaciji sa P2Y12 inhibitorom. Grupa 2 je dobijala 2,5 mg rivaroksabana dva puta dnevno uz dvojnu antiagregacionu terapiju (engl. dual antiplatelet therapy, DAPT) (npr. klopidogrel 75 mg [ili drugi P2Y12 inhibitor] uz malu dozu acetilsalicilne kiseline [ASK]) tokom jednog, 6 ili 12 meseci, nakon čega je primenjivan rivaroksaban u dozi od 15 mg (odnosno 10 mg kod ispitanika sa klirenskom kreatinina od 30-49 mL/min) jednom dnevno uz malu dozu ASK. Grupa 3 je dobijala prilagođenu dozu VKA uz DAPT tokom jednog, 6 ili 12 meseci, nakon čega su pacijenti prevođeni na terapiju VKA u prilagođenoj dozi uz malu dozu ASK.

Primarni parametar paćenja bezbednosti, klinički značajna krvarenja, su se javila kod 109 (15,7%), 117 (16,6%), odnosno kod 167 (24,0%) ispitanika u grupi 1, 2 i 3 (HR 0,59; 95% CI 0,47-0,76; p<0,001 i HR 0,63; 95% CI 0,50-0,80; p<0,001 redom). Sekundarni parametar praćenja (zbir kardiovaskularnih događaja- KV smrt, IM ili moždani udar) se javio kod 41 (5,9%) ispitanika iz grupe 1, 36 (5,1%) ispitanika iz grupe 2 i 36 (5,2%) ispitanika iz grupe 3. Oba terapijska režima sa rivaroksabanom, pokazala su značajno smanjenje klinički značajnih krvarenja u poređenju sa VKA terapijskim režimom, kod pacijenata sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom, koji su bili podvrgnuti PCI-u sa ugradnjom stenta.Osnovni cilj PIONEER AF-PCI studije je bila procena bezbednosti. Podaci o efikasnosti (uključujući tromboembolijske događaje) u ovoj populaciji su ograničeni.

Terapija TDV, PE i prevencija rekurentne TDV i PE

Kliničko ispitivanje rivaroksabana dizajnirano je tako da pokaže efikasnost ovog leka u inicijalnom lečenju, nastavku terapije akutne TDV i PE i u prevenciji rekurentnih stanja.

U ispitivanje je uključeno preko 12800 pacijenata u četiri randomizovane kontrolisane kliničke studije faze III (Einstein DVT, Einstein PE, Einstein Extension i Einstein Choice) a dodatno je sprovedena i unapred definisana zbirna analiza Einstein DVT i Einstein PE studija. Ukupno zbirno trajanje terapije u svim studijama je bilo do 21 mesec.

U Einstein DVT studiji uključeno je 3449 pacijenata sa akutnom TDV kod kojih je ispitivana terapija TDV i prevencija rekurentne TDV i PE (pacijenti sa simptomatskim PE su bili isključeni iz ovog ispitivanja). Dužina terapije bila je 3, 6 ili 12 meseci zavisno od kliničke procene ispitivača.

Tokom prve 3 nedelje terapije akutne TDV, primenjivan je rivaroksaban u dozi od 15 mg dva puta dnevno, a potom doza od 20 mg rivaroksabana jednom dnevno.

U Einstain PE studiju uključeno je 4832 pacijenta sa akutnom PE kod kojih je ispitivana terapija PE i prevencija reukrentne TDV i PE. Dužina terapije bila je 3,6 ili 12 meseci zavisno od kliničke procene ispitivača. Za inicijalnu terapiju akutne PE primenjivan je rivaroksaban u dozi od 15 mg dnevno tokom tri nedelje, a potom doza od 20 mg rivaroksabana jednom dnevno.

U obe studije, Einstein DVT i Enstein PE u kontrolnoj grupi terapija se sastojala od enoksaparina primenjenog najmanje 5 dana u kombinaciji sa antagonistom vitamina K dok nije postignuta vrednost PT/INR u terapijskom opsegu (≥ 2,0). Terapija je nastavljena antagonistom vitamina K prilagođene doze radi održavanja vrednostiPT/INR unutar terapijskog opsega od 2,0 do 3,0.

U Einstein Extension studiju kod 1197 pacijenata sa TDV ili PE ispitivana je prevencije rekurentne TDV i PE. Dužina terapije trajala je dodatnih 6 ili 12 meseci, u zavisnosti od kliničke procene ispitivača, a kod pacijenata koji su već završili 6 do 12 meseci terapije zbog venske tromboembolije. Primena rivaroksabana u dozi od 20 mg jednom dnevno je upoređivana sa placebom.

U studijama Einstein DVT, PE i Extension korišćeni su isti unapred definisani primarni i sekundarni ishodi efikasnosti. Primarni ishod efikasnosti je bila simptomatska rekurentna VTE definisana kao zbir rekurentnih TDV PE sa smrtnim ishodom I PE bez smrtnog ishoda. Sekundarni ishod efikasnosti je bio definisan kao zbir rekurentne TDV, PE bez smrtnog ishoda i smrtnosti usled svih uzroka.

U Einstein Choice studiji, 3396 pacijenata sa potvrđenom simptomatskom TDV i/ili PE, koji su završili 6-12 meseci antikoagulantne terapije, ispitivano je u prevenciju PE sa smrtnim ishodom simptomatske rekurentne TDV ili PE bez smrtnog ishoda. Pacijenti sa indikacijom za nastavak terapije u terapijskim dozama bili su isključeni iz studije. Dužina prevencije trajala je do 12 meseci, u zavisnosti od individualnog datuma randomizacije (medijana: 351 dan). Urađeno je poređenje terapije rivaroksabanom u dozi od 20 mg i rivaroksabanom u dozi od 10 mg primenjenih jednom dnevno, sa

100 mg acetilsalicilne kiseline primenjene jednom dnevno.

Primarni ishod efikasnosti je bila simptomatska rekurentna VTE definisana kao zbir rekurentnih TDV ili PE sa smrtnim ishodom ili PE bez smrtnog ishoda.

U Einstein DVT studiji (videti tabelu 6), pokazano je da rivaroksaban nije inferioran u odnosu na enoksaparin/VKA za primarni ishod efikasnosti (p < 0,0001 (test neinferiornosti); HR: 0,680 (0,443 – 1,042), p=0,076 (test superiornosti)). Unapred specifikovana ukupna klinička korist (primarni ishod efikasnosti plus obilna krvarenja) je prijavljena uz HR 0,67 (95% CI= 0,47 – 0,95), nominalna p vrednost p=0,027) u korist rivaroksabana. INR vrednosti su bile unutar terapijskog opsega sa prosekom 60,3% vremena za prosečno trajanje terapije od 189 dana i 55,4%, 60,1%, i 62,8% vremena u grupama nameravane dužine terapije od 3, 6 odnosno 12 meseci. U enoksaparin/VKA grupi, nije bilo jasnog odnosa između vrednosti prosečnog centra TTR-a centra (Time in Target INR Range 2,0 – 3,0) u tercilima podjednake veličine i sa učestalošću rekurentne VTE (P=0,932 za interakciju). Unutar najvišeg tercila prema centru, odnos rizika sa rivaroksabanom prema varfarinu je bio 0,69 (95% CI: 0,35 – 1,35).

Stope učestalosti za primarni ishod bezbednosti (obilna krvarenja ili klinički značajna krvarenja koja nisu obilna), kao i sekundarni ishod bezbednosti (obilna krvarenja) bili su slični za obe terapijske grupe.

Tabela 6: Rezultati ispitivanja efikasnosti i bezbednosti iz studije Einstein DVT faze III

• Rivaroksaban u dozi od 15 mg dva puta dnevno tokom 3 nedelje posle čega sledi doza od 20 mg jednom dnevno
• Enoksaparin tokom najmanje 5 dana, preklapa se, a zatim nastavlja terapija sa VKA
• p < 0,0001 (neinferiornost u odnosu na unapred određeni HR 2,0); HR: 0,680 (0,443 – 1,042), p=0,076 (superiornost)

U Einstain PE studiji (videti tabelu 7) rivaroksaban se pokazao neinferiornim u odnosu na enoksaparin/VKA za primarni ishod efikasnosti (p=0,0026 (test za neinferiornost); HR 1,123 (0,749- 1,684)). Unapred definisana ukupna klinička korist (primarni ishod efikasnosti plus obilna krvarenja) zabeležena je sa HR 0,849 ((95%CI: 0,633 – 1,139), nominalnu p vrednost p=0,275). INR vrednosti su

bile unutar terapijskog opsega prosečno 63% vremena za prosečnu dužinu terapije od 215 dana i 57%, 62% i 65% vremena u grupama nameravanog trajanja terapije od 3, 6, odnosno 12 meseci. U enoksaparin/VKA grupi nije bilo jasnog odnosa između nivoa prosečnog centralnog TTR (Time in Target INR Range 2,0 – 3,0) u tercilima podjednake veličine i incidence rekurentne VTE (P=0,082 za interakciju). Unutar najvećeg tercila prema centru, HR sa rivaroksabanom prema varfarinu je bio 0,642 (95% CI: 0,277 – 1,484).

Stope incidence za primarni ishod bezbednosti (obilna krvarenja ili klinički značajna krvarenja koja nisu obilna) bile su neznatno manje u rivaroksaban terapijskoj grupi (10,3% (249/2412)) nego u enoksaparin/VKA terapijskoj grupi (11,4% (274/2405)). Incidenca sekundarnog ishoda bezbednosti (obilna krvarenja) bila je niža u rivaroksaban grupi (1,1% (26/2412)) nego u enoksaparin/VKA grupi (2,2% (52/2405)) uz HR 0,493 (95%CI: 0,308 – 0,789)).

Tabela 7: Rezultati efikasnosti i bezbednosti iz studije Einstein PE faze III

• Rivaroksaban u dozi od 15 mg dva puta dnevno tokom 3 nedelje, potom 20 mg jednom dnevno
• Enoksaparin tokom najmanje 5 dana preklapa se i nastavlja terapija sa VKA
• p < 0,0026 (neinferiornost u odnosu na predefinisani HR 2,0); HR: 1,123 (0,749 – 1,684) Sprovedena je unapred definisana objedinjena analiza ishoda Einstein DVT i Einstein PE studija (videti Tabelu 8).

Tabela 8: Rezultati efikasnosti i bezbednosti iz objedinjene analize studije Einstein DVT i

Einstein PE faze III

• Rivaroksaban u dozi od 15 mg dva puta dnevno tokom 3 nedelje, potom 20 mg jednom dnevno
• Enoksaparin tokom najmanje 5 dana preklapa se i nastavlja terapija sa VKA
• p < 0,0001 (neinferiornost u odnosu na predefinisani HR 1,75); HR: 0,886 (0,661 – 1,186)

Predefinisana ukupna klinička korist (primarni ishod efikasnosti plus obilna krvarenja) objedinjene analize zabeležila je HR 0,771 ((95%CI: 0,614 – 0,967) nominalna p vrednost p=0,0244).

U Einstein Extension studiji (videti Tabelu 9), rivaroksaban se pokazao superiornim u odnosu na placebo za primarne i sekundarne ishode efikasnosti. Za primarni ishod bezbednosti (ozbiljna krvarenja) postojala je nesignifikantna brojno veća stopa incidence za pacijente na prevenciji rivaroksabanom u dozi od 20 mg jednom dnevno, u poređenju sa placebom. Sekundarni ishod bezbednosti (obilna krvarenja ili klinički značajna krvarenja koja nisu obilna) su pokazali veće stope učestalosti za pacijente na terapiji rivaroksabanom u dozi od 20 mg jednom dnevno u poređenju sa placebom.

Tabela 9: Rezultati efikasnosti i bezbednosti iz Einstein Extension studije faze III

a) Rivaroksaban u dozi od 20 mg jednom dnevno

* p < 0,0001 (superiornost), HR: 0,185 (0,087 – 0,393)

U Einstein Choice studiji (videti Tabelu 10) terapije rivaroksabanom u dozi od 20 mg i rivaroksabanom u dozi od 10 mg su pokazale superiornost u pogledu primarnog ishoda efikasnosti u odnosu na acetilsalicilnu kiselinu u dozi od 100 mg. Glavni ishod bezbednosti (obilna krvarenja) kod pacijenata na terapiji rivaroksabanom 20 mg i 10 mg jednom dnevno, je bio sličan onom kod pacijenata koji su bili na terapiji sa 100 mg acetilsalicilne kiseline.

Tabela 10: Rezultati efikasnosti i bezbednosti iz Einstein Choice studije faze III

*p<0,001 (superiornost) rivaroksaban u dozi od 20 mg jednom dnevno u odnosu ASK u dozi od 100 mg jednom dnevno; HR=0,34 (0,20-0,59)

** p<0,001 (superiornost) rivaroksaban u dozi od 10 mg jednom dnevno u odnosu ASK u dozi od 100 mg jednom dnevno; HR=0,26 (0,14-0,47)

+ rivaroksaban u dozi od 20 mg jednom dnevno u odnosu ASK u dozi od 100 mg jednom dnevno;

HR=0,44 (0,27-0,71), p=0,0009

(nominalno)

++ rivaroksaban u dozi od 10 mg jednom dnevno u odnosu ASK u dozi od 100 mg jednom dnevno;

HR=0,32 (0,18-0,55), p=0,0001

(nominalno)

Dodatno uz studije faze III - EINSTEIN program, sprovedeno je i prospektivno, neintervencijsko, otvoreno ispitivanje kohorti (XALIA), sa centralnom ocenom ishoda koji su uključivali rekurentne VTE,obilna krvarenja i smrt. Bilo je uključeno 5142 pacijenta sa akutnom TDV kako bi se ispitala bezbednost dugotrajne primene rivaroksabana u odnosu na standardnu antikoagulantnu terapiju u kliničkoj praksi. Za rivaroksaban, stopa obilnih krvarenja je bila 0,7%, rekurentne VTE 1,4%, a smrtnost usled svih uzroka 0.5%. Bilo je razlika u početnim karakteristikama pacijenata, uključujući godine starosti, kancer i poremećaj funkcije bubrega. Korišćena je unapred određena propensity score stratifikovana analiza u cilju uparivanja pacijenata prema sličnim početnim karakteristikama, ali rezidualni ometajući činioci (engl. residual confounding) mogu, uprkos tome, uticati na rezultate.

Prilagođene vrednosti hazard ratio za rivaroksaban i standardnu terapiju, bile su za obilna krvarenja 0,77 (95% CI 0,40-1,50), za rekurentne VTE 0,91 (95% CI 0,54-1,54), a za smrtnost zbog svih uzroka

0,51 (95% CI 0,24-1,07).

Ovi rezultati u kliničkoj praksi su u skladu sa ustanovljenim bezbednosnim profilom za ovu indikaciju.

Pacijenti sa visokorizičnim trostruko pozitivnim antifosfolipidnim sindromom

U randomizovanom, multicentričnom otvorenom ispitivanju sponzoriranom od strane ispitivača, sa slepom procenom mera ishoda, rivaroksaban je bio upoređivan sa varfarinom kod pacijenata sa anamnezom tromboze kojima je dijagnostikovan antifosfolipidni sindrom i imaju visok rizik od tromboembolijskih događaja (pozitivni na sva tri testa za antifosfolipidni sindrom: lupus antikoagulans, antikardiolipinska antitiela i anti-beta2-glikoprotein-I antitiela). Ispitivanje je nakon uključivanja 120 pacijenata završeno prevremeno zbog velikog broja događaja u grupi koja je primala rivaroksaban. Srednja vrednost perioda praćenja iznosila je 569 dana. U grupu koja je primala 20 mg rivaroksabana randomizovano je 59 ispitanika (15 mg kod pacijenata sa klirensom kreatinina <50 mL/min), a u grupu koja je primala varfarin 61 pacijent (INR 2,0 - 3,0). Tromboembolijski događaji pojavili su se kod 12% pacijenata randomizovanih u grupu koja je primala rivaroksaban (4 ishemijska moždana udara i 3 infarkta miokarda). Kod pacijenata randomizovanih u grupu koja je primala varfarin nije bilo prijavljenih događaja. Kod 4 pacijenta (7%) iz grupe koja je primala rivaroksaban i 2 pacijenta (3 %) iz grupe koja je primala varfarin došlo je do obilnog krvarenja.

Pedijatrijska populacija

Evropska agencija za lekove je odložila obavezu podnošenja rezultata ispitivanja sa rivaroksabanom u jednoj ili više podgrupa pedijatrijske populacije u lečenju tromboembolijskih događaja. Evropska agencija za lekove je izuzela od obaveze podnošenja rezultata ispitivanja s rivaroksabanom u svim podgrupama pedijatrijske populacije u prevenciji tromboembolijskih događaja (videti deo 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primeni).

Resorpcija

Rivaroksaban se brzo resorbuje sa maksimalnom koncentracijom (Cmax) koja se postiže 2-4 sata posle uzimanja tablete.

Oralna resorpcija rivaroksabana je skoro potpuna i oralna bioraspoloživost je velika (80-100%) za dozu od 2,5 mg i 10 mg, bez obzira na uslove – uzimanje natašte/posle jela. Unošenje leka sa hranom ne remeti PIK ili Cmax rivaroksabana u dozi od 2,5 i 10 mg.

Usled smanjenog obima resorpcije ustanovljena je oralna bioraspoloživost od 66% za tabletu od 20 mg u uslovima uzimanja tablete natašte. Kada se rivaroksaban 20 mg tablete uzimaju zajedno sa hranom uočeno je povećanje prosečne vrednosti za PIK od 39% u poređenju sa uzimanjem tableta natašte, ukazujući na gotovo potpunu resorpciju i visoku oralnu bioraspoloživost. Rivaroksaban 15 mg i 20 mg treba uzimati sa hranom (videti odeljak 4.2).

Farmakokinetika rivaroksabana je približno linearna do oko 15 mg jednom dnevno u uslovima uzimanja natašte. Kod uzimanja uz obrok rivaroksaban 10 mg, 15 mg i 20 mg tablete su pokazale proporcionalnost doze. U većim dozama, resorpcija rivaroksabana je ograničena brzinom rastvaranja tablete, smanjenom bioraspoloživošću i smanjenjem brzine resorpcije kako doza raste.

Varijabilnost farmakokinetike rivaroksabana je umerena sa interindividualnom varijabilnošću između

pojedinaca (CV%) u rasponu od 30% do 40%.

Resorpcija rivaroksabana zavisi od mesta njegovog oslobađanja u gastrointestinalnom traktu. Smanjenje od 29% i 56% u srednjoj PIK vrednosti, odnosno Cmax vrednosti je uočeno u poređenju tablete i rivaroksaban granula koje se oslobađaju u proksimalnom delu tankog creva. Izloženost je dalje smanjena kada se rivaroksaban oslobađa u distalnom delu tankog creva ili u početnom delu kolona. Zbog toga, primenu rivaroksabana distalno od želuca, treba izbegavati, jer to vodi smanjenoj resorpciji i izloženostirivaroksabana.

Bioraspoloživost (preko vrednosti PIK i Cmax) je uporediva za 20 mg rivaroksabana uzetog oralno kao usitnjenu tabletu pomešanu sa kašom od jabuke, ili suspendovanu u vodi i uzetog pomoću gastrične sonde, nakon čega je unet tečni obrok, u odnosu na primenu cele tablete. Oslanjajući se na dozno- proporcionalni farmakokinetički profil rivaroksabana, rezultati bioraspoloživosti iz ove studije se mogu primeniti i na manje doze rivaroksabana.

Distribucija

Stepen vezivanja rivaroksabana za proteine plazme kod ljudi je veliki i dostiže približno 92-95%, pri čemu je serumski albumin glavni prenosiocilac. Volumen distribucije je srednje veličine, sa VSS od približno 50 litara.

Biotransformacija i eliminacija

Približno 2/3 unete doze rivaroksabana podleže metaboličkoj razgradnji, a zatim se polovina nastalih metabolita eliminiše putem bubrega, a polovina fecesom. Preostala 1/3 unete doze leka izlučuje se direktno putem bubrega, u neizmenjenom aktivnom obliku koji se može naći u urinu, pretežno kao posledica aktivne renalne sekrecije.

Rivaroksaban se metaboliše preko CYP3A4, CYP2J2 i CYP-nezavisnih mehanizama. Oksidativna razgradnja morfolinonskog dela molekula i hidroliza amidnih veza predstavljaju glavne puteve biotransformacije. Prema rezultatima in vitro studija, rivaroksaban je supstrat za transportne proteine P-gp (P-glycoprotein) i Bcrp (engl. Breast cancer resistance protein).

Neizmenjeni rivaroksaban je najznačajnije jedinjenje u plazmi, bez drugih glavnih ili aktivnih metabolita. Sa sistemskim (ukupnim) klirensom od približno 10 L/h, rivaroksaban se može svrstati u lekove sa malim klirensom. Posle intravenske primene doze od 1 mg, poluvreme eliminacije iznosi 4,5 sata. Nakon oralne primene eliminacija zavisi od brzine resorpcije leka. Eliminacija rivaroksabana iz plazme se odvija sa terminalnim poluvremenom eliminacije od 5 do 9 sati kod mlađih osoba i sa terminalnim poluvremenom eliminacije od 11 do 13 sati kod starijih.

Posebne grupe pacijenata

Pol

Nema klinički značajnih razlika u farmakokinetici i farmakodinamici između pacijenata muškog i ženskog pola.

Stariji pacijenti

Kod starijih pacijenata, koncentracije u plazmi su veće nego kod mlađih, sa prosečnim PIK vrednostima koje su povećane približno 1,5 puta, pre svega zbog smanjenja (prividnog) ukupnog i renalnog klirensa. Nije potrebno bilo kakvo prilagođavanje doze.

Različite kategorije prema telesnoj masi

Ekstremne telesne mase (<50 kg ili >120 kg) imaju mali uticaj na koncentracije rivaroksabana u plazmi (manje od 25%). Nije potrebno prilagođavanje doze.

Etničke razlike

Nema klinički značajnih inter-etničkih razlika između pacijenata belaca, osoba crne rase (Afroamerikanci), Hispanoamerikanaca, Japanaca ili Kineza u pogledu farmakokinetike ili farmakodinamike rivaroksabana.

Oštećenje funkcije jetre

Pacijenti sa cirozom i blagim oštećenjem funkcije jetre (klasifikovana kao Child Pugh A) ispoljavaju male razlike u farmakokinetici rivaroksabana (u proseku, porast vrednosti PIK rivaroksabana 1,2 puta), što je skoro uporedivo sa vrednostima za odgovarajuće zdrave ispitanike u kontrolnoj grupi.

Kod pacijenata sa cirozom sa umerenim oštećenjem funkcije jetre (klasifikovana kao Child Pugh B), srednja vrednost PIK-a rivaroksabana značajno je bila povećana 2,3 puta u poređenju sa vrednostima kod zdravih ispitanika. PIK slobodne frakcije leka bio je veći 2,6 puta. Kod ovih pacijenata, bila je manja i renalna eliminacija rivaroksabana, slično kao kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega.

Nema podataka za pacijente sa teškim oštećenjem funkcije jetre.

Inhibicija aktivnosti faktora Xa bila je povećana za faktor 2,6 kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije jetre u poređenju sa zdravim ispitanicima; PT je slično povećan za faktor 2,1. Pacijenti sa umerenim oštećenjem funkcije jetre bili su osetljiviji na dejstvo rivaroksabana, što je imalo za posledicu strmiji PK/PD odnos između koncentracije i PT.

Lek Xerdoxo je kontraindikovan kod pacijenata sa oboljenjem jetre koje je udruženo sa koagulopatijom i klinički značajnim rizikom od krvarenja, uključujući pacijente sa cirozom sa Child Pugh skorom B i C (videti odeljak 4.3).

Oštećenje funkcije bubrega

Izloženost rivaroksabanu rasla je u korelaciji sa smanjenjem funkcije bubrega, koja je procenjena na osnovu klirensa kreatinina. Kod osoba sa blagim (klirens kreatinina 50-80 mL/min), umerenim (klirens kreatinina 30-49 mL/min) i teškim (klirens kreatinina 15-29 mL/min) oštećenjem funkcije bubrega, koncentracije rivaroksabana u plazmi (PIK) bile su povećane 1,4; 1,5 i 1,6 puta, redom.

Odgovarajući porast farmakodinamskog odgovora bio je više izražen. Kod osoba sa blagim, umerenim i teškim oštećenjem funkcije bubrega, ukupna inhibicija aktivnosti faktora Xa bila je povećana za faktor 1,5; 1,9 i 2,0, redom, u poređenju sa zdravim ispitanicima; produžavanje PT bilo je povećano u sličnoj meri, za faktor 1,3; 2,2 i 2,4. Nema podataka za pacijente sa klirensom kreatinina < 15 mL/min. Ne očekuje se da se rivaroksaban gubi pri dijalizi zbog toga što se u velikoj meri vezuje za proteine plazme.

Ne preporučuje se primena ovog leka kod pacijenata čiji je klirens kreatinina < 15 mL/min. Rivaroksaban se primenjuje uz mere opreza kod pacijenata sa klirensom kreatinina od 15 do 29 mL/min (videti odeljak 4.4).

Farmakokinetički podaci kod pacijenata

Kod pacijenata koji primaju rivaroksaban 20 mg jednom dnevno u terapiji akutne TDV, geometrijska srednja vrednost koncentracije (90% interval predviđanja) 2 - 4 sata i oko 24 sata nakon primene doze (što grubo predstavlja maksimalnu i minimalnu koncentraciju tokom intervala doziranja) je iznosila 215 (22 - 535) odnosno 32 (6 - 239) mikrograma/L.

Odnos farmakokinetike i farmakodinamike leka

Ispitivan je odnos farmakokinetike i farmakodinamike leka (PK/PD) između koncentracija rivaroksabana u plazmi i nekih ciljnih farmakodinamskih parametara (inhibicija faktora Xa, PT, aPTT, Heptest) posle primene širokog raspona doza (5-30 mg dva puta dnevno). Odnos između koncentracija rivaroksabana i aktivnosti faktora Xa najbolje se opisuje Emax modelom. U principu, za PT, vrednosti bolje opisuje linearni model (engl. linear intercept model). Nagib značajno varira u zavisnosti od toga koji je PT reagens u pitanju. Kada je korišćen Neoplastin PT, početna PT vrednost bila je oko 13 s, a nagib je bio oko 3-4 s/(100 mikrograma/L). Rezultati PK/PD analize u studijama II i III faze bili su u skladu sa podacima dobijenim na zdravim ispitanicima.

Pedijatrijska populacija

Za decu i adolescente uzrasta do 18 godina bezbednost i efikasnost nisu ustanovljene.

Pretklinički podaci dobijeni na osnovu konvencionalnih studija bezbednosne farmakologije,

toksičnosti pojedinačne doze, fototoksičnosti, genotoksičnosti, karcinogenog potencijala i juvenilne toksičnosti, ne ukazuju na posebne rizike pri primeni leka kod ljudi.

Efekti dobijeni u studijama toksičnosti ponovljenih doza uglavnom su rezultat povećane farmakodinamske aktivnosti rivaroksabana. Kod pacova, primećeno je povećanje koncentracije IgG i IgA u plazmi sa klinički značajnim vrednostima ekspozicije.

Kod pacova nije primećen uticaj na plodnost ni kod mužjaka ni kod ženki. Studije na životinjama pokazuju reproduktivnu toksičnost koja je rezultat farmakološkog mehanizma dejstva rivaroksabana (npr. hemoragijske komplikacije). Embrio-fetalna toksičnost (gubitak posle implantacije, usporena/uznapredovala osifikacija, multiple svetle mrlje na jetri) i povećana učestalost uobičajenih malformacija, kao i promene na placenti, zapažene su pri klinički značajnim koncentracijama leka u plazmi. U studijama pre- i postnatalnog razvoja na pacovima, primećena je smanjena sposobnost preživljavanja okota u dozama koje su bile toksične za majke.

Xerdoxo, 15 mg, film tablete Jezgro tablete:

Manitol;

Celuloza, mikrokristalna; Makrogol 8000; Poloksamer;

Natrijum-laurilsulfat; Kroskarmeloza-natrijum;

Silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni; Natrijum-stearilfumarat.

Film obloga tablete:

Hipromeloza;

Makrogol 4000;

Titan-dioksid (E171);

Gvožđe(III)-oksid, žuti (E172); Gvožđe(III)-oksid, crveni (E172).

Xerdoxo, 20 mg, film tablete Jezgro tablete:

Manitol;

Celuloza, mikrokristalna; Makrogol 8000; Poloksamer;

Natrijum-laurilsulfat; Kroskarmeloza-natrijum;

Silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni; Natrijum-stearil fumarat.

Film obloga tablete:

Hipromeloza;

Makrogol 4000;

Titan-dioksid (E171);

Gvožđe(III)-oksid, crveni (E172).

Nije primenljivo.

2 godine

Ovaj lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Unutrašnje pakovanje je blister (PVC/PVDC/PVC//Al) sa 14 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 2 blistera sa po 14 film tableta (ukupno 28 film tableta), Kartica sa upozorenjima za pacijenta i Uputstvo za lek.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Lek Xerdoxo sadrži aktivnu supstancu rivaroksaban i koristi se kod odraslih osoba za:

• Sprečavanje stvaranja krvih ugrušaka u mozgu (koji izazivaju moždani udar) i drugim krvnim sudovima u Vašem telu ukoliko imate oblik nepravilnog srčanog ritma koji se naziva nevalvularna atrijalna fibrilacija.
• Lečenje krvnih ugrušaka u venama nogu (tromboza dubokih vena) u krvnim sudovima pluća (plućna embolija) i sprečavanje ponovnog javljanja krvnih ugrušaka u krvnim sudovima nogu i/ili pluća.

Lek Xerdoxo pripada grupi lekova koji se zovu antitrombotički lekovi. On deluje tako što blokira faktor zgrušavanja (koagulacije) krvi (faktor Xa) i time smanjuje sklonost krvi da formira ugruške.

• ukoliko ste alergični (preosetljivi) na rivaroksaban ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6);
• ukoliko obilno krvarite;
• ukoliko imate bolest ili stanje nekog organa u telu koje povećava rizik od ozbiljnog krvarenja (npr. čir na želucu, povreda mozga ili krvarenje u mozgu, nedavna hirurška intervencija na mozgu ili očima);
• ukoliko uzimate lekove koji sprečavaju zgrušavanje krvi (na primer varfarin, dabigatran, apiksaban ili heparin) osim kod promene antikoagulantnog lečenja ili kod primanja heparina kroz venski ili arterijski put da bi se održao otvorenim;
• ukoliko imate oboljenje jetre koje povećava rizik od krvarenja;
• ukoliko ste trudni ili dojite.

Nemojte uzimati lek Xerdoxo i obavestite Vašeg lekara ukoliko se bilo šta od navedenog odnosi na Vas.

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa svojim lekarom ili farmaceutom pre nego što uzmete lek Xerdoxo.

Kada uzimate lek Xerdoxo, posebno vodite računa:

• Ukoliko imate povećan rizik od krvarenja što bi mogao biti slučaj u situacijama poput:
• teškog oboljenja bubrega, jer funkcija Vaših bubrega može uticati na količinu leka koja deluje u Vašem telu;
• ako uzimate druge lekove koji sprečavaju zgrušavanje krvi (na primer varfarin, dabigatran, apiksaban ili heparin), kada menjate antikoagulntno lečenje ili dok primate heparin kroz venski ili arterijski put da bi se održao otvorenim (pogledajte deo „Drugi lekovi i lek Xerdoxo“);
• poremećaja krvarenja;
• veoma visokog krvnog pritiska koji nije pod kontrolom lekovima;
• oboljenja želuca ili creva koja mogu da izazovu krvarenje, npr. zapaljenje creva ili želuca ili zapaljenje ezofagusa (jednjaka) npr. usled gastroezofagusne refluksne bolesti (bolest kod koje želudačna kiselina dolazi u kontakt sa jednjakom);
• problema sa krvnim sudovima na očnom dnu (retinopatija);
• oboljenja pluća pri kojem su bronhije proširene i ispunjene gnojem (bronhiektazija), ili u slučaju prethodnog krvarenja iz pluća.
• Ukoliko imate veštački srčani zalistak.
• Ukoliko znate da imate bolest koja se naziva antifosfolipidni sindrom (poremećaj imunskog sistema koji uzrokuje povećani rizik za nastanak krvnih ugrušaka), obavestite o tome svog lekara koji će odlučiti postoji li potreba za promenom terapije.
• Ukoliko Vaš lekar utvrdi da imate nestabilan krvni pritisak ili ako planira drugi način lečenja ili hiruršku proceduru kako bi Vam odstranili krvni ugrušak iz pluća.

Ukoliko se bilo šta od navedenog odnosi na Vas, obavestite Vašeg lekara pre nego što uzmete lek Xerdoxo. Vaš lekar će odlučiti da li treba da se lečite lekom Xerdoxo i da li treba da budete pod posebnim medicinskim nadzorom.

Ukoliko treba da se operišete:

• Veoma je važno da lek Xerdoxo, pre i posle operacije, uzimate u tačno određeno vreme koje je odredio Vaš lekar.
• Ukoliko operacija kojoj se podvrgavate uključuje uvođenje katetera ili primenu injekcije u Vaš kičmeni stub (npr. za epiduralnu ili spinalnu anesteziju ili za smanjenje bola):
• vrlo je važno da lek Xerdoxo uzmete tačno u ono vreme koje Vam je rekao Vaš lekar, pre i posle primene injekcije ili uklanjanja katetera
• odmah obavestite Vašeg lekara, ukoliko osetite utrnulost ili slabost u nogama ili probleme sa crevima ili mokraćnom bešikom po prestanku anestezije, jer je tada neophodno preduzeti hitne mere.

Deca i adolescenti

Lek Xerdoxo se ne preporučuje osobama mlađim od 18 godina. Nema dovoljno podataka o njegovoj upotrebi kod dece i adolescenata.

Drugi lekovi i lek Xerdoxo

Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove.

Obratite posebnu pažnju ukoliko uzimate:

• neke lekove za gljivične infekcije (npr. flukonazol, itrakonazol, vorikonazol, posakonazol), osim ako se oni nanose na kožu;
• tablete ketokonazola (primenjuju se za lečenje Cushing-ovog sindroma – kada telo stvara previše kortizola);
• neke lekove za lečenje bakterijskih infekcija (npr. klaritromicin, eritromicin);
• neke antivirusne lekove za HIV/AIDS (npr. ritonavir);
• druge lekove koji smanjuju zgrušavanje krvi (npr. enoksaparin, klopidogrel ili antagoniste vitamina K poput varfarina i acenokumarola);
• lekove za lečenje zapaljenja ili bolova (npr. naproksen ili acetilsalicilna kiselina);
• dronedaron, lek za lečenje poremećaja srčanog ritma;
• neke lekove za lečenje depresije (selektivni inhibitori preuzimanja serotonina (SSRI) i selektivni inhibitori preuzimanja norepinefrina (SNRI));

Ukoliko se bilo šta od prethodno navedenog odnosi na Vas, obavestite Vašeg lekara pre nego što uzmete lek Xerdoxo, pošto mu efekat može biti pojačan. Vaš lekar će odlučiti da li treba da se lečite ovim lekom i da li treba da budete pod posebnim medicinskim nadzorom. Ako Vaš lekar misli da kod Vas postoji povećan rizik za pojavu čireva na želucu ili crevima, može Vam takođe propisati terapiju za sprečavanje nastajanja čira.

Oprez je potreban ukoliko uzimate:

• neke lekove za lečenje epilepsije (fenitoin, karbamazepin, fenobarbiton);
• kantarion (Hypericum perforatum), biljni proizvod za lečenje depresije;
• rifampicin, antibiotik.

Ukoliko se bilo šta od navedenog odnosi na Vas, obavestite Vašeg lekara pre nego što uzmete lek Xerdoxo, pošto mu efekat može biti smanjen. Vaš lekar će odlučiti da li treba da se lečite lekom Xerdoxo i da li treba da budete pod posebnim medicinskim nadzorom.

Trudnoća i dojenje

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu za savet pre nego što uzmete ovaj lek.

Nemojte uzimati lek Xerdoxo ako ste trudni ili dojite. Ukoliko postoji mogućnost da zatrudnite, koristite pouzdane mere kontracepcije dok uzimate lek Xerdoxo. Ukoliko zatrudnite dok uzimate ovaj lek, odmah obavestite o tome Vašeg lekara, koji će odlučiti kako treba da se dalje lečite.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Lek Xerdoxo može izazvati vrtoglavicu (često neželjeno dejstvo) ili nesvesticu (povremeno neželjeno dejstvo) (videti odeljak 4 „Moguća neželjena dejstva“). Nemojte voziti niti rukovati mašinama ukoliko se kod Vas jave ovi simptomi.

Lek Xerdoxo sadrži natrijum

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po jednoj film tableti, tj. suštinski je „bez natrijuma“.

Uvek uzimajte ovaj lek tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš lekar. Ukoliko niste sigurni, proverite sa Vašim lekarom ili farmaceutom.

Lek Xerdoxo morate uzeti uz obrok. Progutajte tabletu (tablete), najbolje sa vodom.

Ako imate poteškoća sa gutanjem cele tablete, razgovarajte s lekarom o drugim načinima uzimanja leka Xerdoxo. Tableta se može usitniti i pomešati sa vodom ili kašom od jabuke neposredno pre uzimanja. Nakon ovako uzetog leka treba odmah uzeti hranu.

Ako je potrebno, Vaš lekar Vam može dati usitnjenu tabletu leka Xerdoxo kroz želudačnu sondu.

Koliko uzeti

- Za sprečavanje stvaranja krvih ugrušaka u mozgu (moždanog udara) i drugim krvnim sudovima u Vašem telu.

Preporučena doza je jedna tableta leka Xerdoxo od 20 mg jednom dnevno.

Ukoliko imate problema sa bubrezima, doza se može smanjiti na jednu tabletu leka Xerdoxo od 15 mg jednom dnevno.

Ukoliko Vam je potrebna procedura za terapiju začepljenih krvnih sudova srca (pod nazivom perkutana koronarna intervencija- PCI sa ugradnjom stenta), postoje ograničeni dokazi koji ukazuju na potrebu smanjenja doze na jednu tabletu leka Xerdoxo od 15 mg na dan (odnosno na jednu tabletu leka Xerdoxo od 10 mg na dan, u slučaju da Vaši bubrezi ne rade dobro) kao dodatak antitrombocitnoj terapiji kao što je klopidogrel.

- Za lečenje krvnih ugrušaka u venama nogu i krvnih ugrušaka u krvnim sudovima pluća i sprečavanje da se krvni ugrušci ponovo jave.

Preporučena doza je jedna tableta leka Xerdoxo od 15 mg dva puta dnevno tokom prve 3 nedelje. Za lečenje nakon 3 nedelje, preporučena doza je jedna tableta leka Xerdoxo od 20 mg jednom dnevno.

Posle najmanje 6 meseci lečenja krvnih ugrušaka, Vaš lekar može da odluči da lečenje nastavite ili jednom tabletom od 10 mg jednom dnevno ili jednom tabletom od 20 mg jednom dnevno.

Ukoliko imate problema sa bubrezima i uzimate jednu tabletu leka Xerdoxo 20 mg jednom dnevno i ukoliko je rizik od krvarenja veći nego rizik da se ponovo stvori krvni ugrušak, Vaš lekar može odlučiti da Vam se nakon tri nedelje terapije doza leka smanji na 15 mg leka Xerdoxo jednom dnevno.

Kada se uzima lek Xerdoxo

Uzimajte tabletu(e) svakog dana dok Vam lekar ne kaže da prestanete.

Pokušajte da uzimate tabletu(e) u isto vreme svakog dana da biste lakše zapamtili. Vaš lekar će odlučiti koliko dugo će trajati lečenje.

Da bi se sprečio nastanak krvnih ugrušaka u mozgu (moždani udar) i drugim krvnim sudovima u Vašem telu, ukoliko je potrebno da se Vaš srčani ritam vrati na normalu pomoću procedure koja se naziva kardioverzija, lek Xerdoxo uzimajte tačno u ono vreme koje je odredio Vaš lekar.

Ako ste uzeli više leka Xerdoxo nego što treba

Obavestite odmah Vašeg lekara ukoliko ste uzeli previše tableta leka Xerdoxo. Uzimanje previše leka Xerdoxo povećava rizik od krvarenja.

Ako ste zaboravili da uzmete lek Xerdoxo

• Ako uzimate jednu tabletu od 20 mg ili jednu tabletu od 15 mg jednom dnevno, a propustili ste dozu, uzmite je čim se setite. Nemojte uzimati više od jedne tablete tokom jednog dana da biste nadoknadili zaboravljenu dozu. Uzmite sledeću tabletu narednog dana i potom nastavite da uzimate po jednu tabletu jednom dnevno.
• Ako uzimate po jednu tabletu od 15 mg dva puta dnevno a propustili ste dozu, uzmite je čim se setite. Nemojte uzeti više od dve tablete od 15 mg tokom jednog dana. Ako zaboravite da uzmete tabletu možete uzeti dve tablete od 15 mg istovremeno da biste uzeli ukupno dve tablete (30 mg) tokom jednog dana. Narednog dana nastavite da uzimate po jednu tabletu od 15 mg dva puta dnevno.

Ako naglo prestanete da uzimate lek Xerdoxo

Nemojte prekinuti sa upotrebom leka Xerdoxo a da se pre toga ne konsultujete sa lekarom, jer lek Xerdoxo sprečava razvoj ozbiljnog poremećaja.

Ako imate dodatnih pitanja o upotrebi ovog leka, obratite se svom lekaru ili farmaceutu.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Kao i drugi slični lekovi (antitrombotički lekovi), lek Xerdoxo može izazvati krvarenja koja mogu biti ugrožavajuća po život. Preterano krvarenje može dovesti do naglog sniženja krvnog pritiska (šoka). U nekim slučajevima, ova krvarenja ne moraju biti očigledna.

Moguća neželjena dejstva koja mogu biti znak krvarenja:

Odmah obavestite svog lekara ako se javi neko od sledećih neželjenih dejstava:

• dugotrajno ili obilno krvarenje;
• neuobičajena slabost, zamor, bledilo, vrtoglavica, glavobolja, pojava otoka iz neobjašnjivog razloga, nedostatak vazduha, bol u grudima ili angina pektoris, što mogu biti znaci krvarenja.

Vaš lekar može odlučiti da budete pod posebnim medicinskim nadzorom ili da promeni Vašu terapiju.

Moguća neželjena dejstva koja mogu biti znak teške kožne reakcije: Odmah obavestite Vašeg lekara ako primetite kožne rekcije kao što su:

• intenzivan kožni osip koji se širi, plikove ili oštećenje sluzokože, npr. u ustima ili očima (Steven-Johnson-ov sindrom/ toksična epidermalna nekroliza). Ovo neželjeno dejstvo prema učestalosti pripada grupi veoma retkih neželjenih dejstava (mogu da se jave kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lek).
• reakcija na lek u vidu osipa na koži, povišene telesne temperature, zapaljenja unutrašnjih

organa, hematoloških poremećaja i sistemske bolesti (DRESS sindrom). Ovo neželjeno dejstvo prema učestalosti pripada grupi veoma retkih neželjenih dejstava (mogu da se jave kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lek).

Moguća neželjena dejstva koja mogu biti znak teške alergijske reakcije:

Odmah se obratite Vašem lekaru ako primetite neko od sledećiih neželjenih dejstava:

• oticanje lica, usana, usta, jezika ili grla; otežano gutanje; koprivnjača i otežano disanje; nagli pad krvnog pritiska. Ova neželjena dejstva prema učestalosti pripadaju grupi veoma retkih neželjenih dejstava (anafilaktičke reakcije, uključujući anafilaktički šok; mogu da se jave kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lek) i povremenih neželjenih dejstava (angioedem i alergijski edem; mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek).

Spisak mogućih neželjenih dejstava:

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• smanjenje broja crvenih krvnih zrnaca što može dovesti do bledila kože i izazvati slabost ili nedostatak vazduha;
• krvarenje u želucu ili crevima, urogenitalno krvarenje (uključujući krv u mokraći i obilno menstrualno krvarenje), krvarenje iz nosa, krvarenje iz desni;
• krvarenje u oku (uključujući krvarenje u beonjačama);
• krvarenje u tkiva ili telesne šupljine (krvni podlivi, modrice);
• iskašljavanje krvi;
• krvarenje iz kože ili potkožno krvarenje;
• krvarenje nakon operacije;
• curenje krvi ili tečnosti iz hiruške rane;
• oticanje ekstremiteta;
• bol u ekstremitetima;
• oštećenje funkcije bubrega (može se utvrditi na osnovu laboratorijskih ispitivanja koje uradi Vaš lekar);
• povišena telesna temperatura;
• bol u stomaku, slabo varenje, mučnina ili povraćanje, otežano pražnjenje creva, dijareja;
• nizak krvni pritisak (simptomi mogu biti vrtoglavica ili nesvestica prilikom ustajanja);
• osećaj opšteg gubitka snage i energije (slabost, umor), glavobolja, vrtoglavica;
• osip, svrab kože;
• laboratorijske analize krvi mogu pokazati porast vrednosti nekih enzima jetre.

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek):

• krvarenje u mozgu ili unutar lobanje;
• krvarenje u zglobu koje izaziva bol i otok;
• trombocitopenija (smanjen broj trombocita, ćelija koje pomažu u zgrušavanju krvi);
• alergijske reakcije, uključujući alergijske reakcije na koži;
• poremećaj funkcije jetre (može se videti u nalazima laboratorijskih ispitivanja koje uradi Vaš lekar);
• laboratorijske analize krvi mogu pokazati povećanje vrednosti bilirubina, nekih pankreasnih enzima ili enzima jetre ili broja trombocita;
• nesvestica;
• opšte loše stanje;
• ubrzan rad srca;
• suva usta;
• koprivnjača.

Retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek):

• krvarenje u mišiću;
• holestaza (smanjen protok žuči), hepatitis uključujući hepatocelularne povrede (zapaljenje jetre uključujući oštećenje jetre);
• žuta prebojenost kože i beonjača (žutica);
• lokalizovan otok;
• nakupljanje krvi (hematom) u preponi kao komplikacija kod intervencije na srcu kada se kateter postavlja u arteriju noge radi tretiranja suženih srčanih arterija (pseudoaneurizma)

Nepoznata učestalost (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka)

• slabost bubrega nakon teškog krvarenja
• povećan pritisak unutar mišića nogu ili ruku nakon krvarenja, što lokalno dovodi do bola, otoka, izmenjenog osećaja, utrnulosti ili paralize (kompartment sindrom nakon krvarenja)

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara ili farmaceuta. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek Xerdoxo posle isteka roka upotrebe naznačenog na spoljašnjem i unutrašnjem pakovanju nakon “Važi do:”. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Ovaj lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

Xerdoxo, 15 mg, film tablete

• Aktivna supstanca je rivaroksaban. Jedna film tableta sadrži 15 mg rivaroksabana.
• Pomoćne supstance su:
• Jezgro tablete: manitol; celuloza, mikrokristalna; makrogol 8000; poloksamer; natrijum- laurilsulfat; kroskarmeloza-natrijum; silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni i natrijum- stearilfumarat.
• Film obloga tablete: hipromeloza; makrogol 4000; titan-dioksid (E171); gvožđe(III)-oksid, žuti (E172) i gvožđe(III)-oksid, crveni (E172).

Xerdoxo, 20 mg, film tablete

• Aktivna supstanca je rivaroksaban. Jedna film tableta sadrži 20 mg rivaroksabana.
• Pomoćne supstance su:
• Jezgro tablete: su manitol; celuloza, mikrokristalna; makrogol 8000; poloksamer; natrijum- laurilsulfat; kroskarmeloza-natrijum; silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni i natrijum- stearilfumarat.
• Film obloga tablete: hipromeloza; makrogol 4000; titan-dioksid (E171) i gvožđe(III)-oksid, crveni (E172).

Kako izgleda lek Xerdoxo i sadržaj pakovanja

Xerdoxo, 15 mg, film tablete

Okrugle, blago bikonveksne film tablete, crvenkasto-narandžaste do smeđe-narandžaste boje, sa utisnutom oznakom „15“ sa jedne strane tablete.

Unutrašnje pakovanje je blister (PVC/PVDC/PVC//Al) sa 14 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 2 blistera sa po 14 film tableta (ukupno 28 film tableta), Kartica sa upozorenjima za pacijenta i Uputstvo za lek.

Xerdoxo, 20 mg, film tablete

Okrugle, blago bikonveksne film tablete, ružičaste do tamno ružičaste boje, sa utisnutom oznakom

„20“ sa jedne strane tablete.

Unutrašnje pakovanje je blister (PVC/PVDC/PVC//Al) sa 14 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 2 blistera sa po 14 film tableta (ukupno 28 film tableta), Kartica sa upozorenjima za pacijenta i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač Nosilac dozvole:

KRKA-FARMA D.O.O. BEOGRAD, Jurija Gagarina 26/V/II, Beograd

Proizvođači:

KRKA, D.D., NOVO MESTO, Šmarješka cesta 6, Novo mesto, Slovenija TAD PHARMA GMBH, Heinz-Lohmann-Strasse 5, Cuxhaven, Nemačka

Napomena: Štampano Uputstvo za lek u konkretnom pakovanju leka mora jasno da označi onog proizvođača koji je odgovoran za puštanje u promet upravo te serije leka, tj. da navede samo tog proizvođača, a ostale da izostavi.

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Avgust, 2020.

Režim izdavanja leka:

Lek se izdaje uz lekarski recept.

Broj i datum dozvole:

Xerdoxo, 15 mg, film tablete: 515-01-02316-19-001 od 31.08.2020.

Xerdoxo, 20 mg, film tablete: 515-01-02317-19-001 od 31.08.2020.