Rufixalo® 2.5mg film tableta

Lek Rufixalo, primenjen istovremeno samo sa acetilsalicilnom kiselinom (ASK) ili sa ASK uz primenu klopidogrela ili tiklopidina, je indikovan za prevenciju aterotrombotskih događaja kod odraslih pacijenata nakon akutnog koronarnog sindroma sa povišenim srčanim biomarkerima (videti odeljke 4.3, 4.4 i 5.1).

Lek Rufixalo, primenjen istovremeno sa acetilsalicilnom kiselinom (ASK), je indikovan za prevenciju aterotrombotskih događaja kod odraslih pacijenata koji imaju bolest koronarnih arterija (BKA) ili simptomatsku bolest perifernih arterija (BPA) sa visokim rizikom od ishemijskih događaja.

Doziranje

Preporučena doza je 2,5 mg dva puta na dan.

• Akutni koronarni sindrom (AKS)

Pacijenti koji uzimaju lek Rufixalo u dozi od 2,5 mg dva puta na dan takođe treba svakodnevno da uzimaju dozu od 75-100 mg ASK ili dnevnu dozu od 75-100 mg ASK uz dodatak doze od 75 mg klopidogrela na dan ili uobičajene dnevne doze tiklopidina.

Terapiju treba redovno procenjivati za svakog pojedinačnog pacijenta uzimajući u obzir rizik od ishemijskih događaja nasuprot rizika od krvarenja. O produženju terapije nakon perioda od 12

meseci mora se doneti odluka za svakog pacijenta pojedinačno jer je iskustvo primene do 24 meseca ograničeno (videti odeljak 5.1).

Terapija lekom Rufixalo mora da se započne što pre nakon stabilizacije akutnog koronarnog sindroma (uključujući postupke revaskularizacije), a najranije 24 sata nakon hospitalizacije, u vreme kada bi se parenteralna antikoagulantna terapija obično prekinula.

• Bolest koronarnih arterija/Bolest perifernih arterija

Pacijenti koji uzimaju lek Rufixalo u dozi od 2,5 mg dva puta na dan takođe moraju svakodnevno uzimati ASK u dozi od 75-100 mg.

Kod pacijenata nakon uspešnog postupka revaskularizacije donjeg ekstremiteta (hirurške ili endovaskularne, uključujući hibridne procedure) zbog simptomatske bolesti perifernih arterija, lečenje ne treba započeti dok se ne postigne hemostaza (videti odeljak 5.1).

Dužinu trajanja terapije treba odrediti za svakog pojedinačnog pacijenta na osnovu redovnih procena i treba uzeti u obzir rizik od trombotskih događaja u odnosu na rizik od krvarenja.

• Akutni koronarni sindrom, Bolest koronarnih arterija/Bolest perifernih arterija

Istovremena primena sa antitrombocitnom terapijom

Kod pacijenata sa akutnim trombotskim događajem ili vaskularnom procedurom i potrebom za dvostrukom antitrombocitnom terapijom, treba razmotriti primenu leka Rufixalo 2,5 mg dva puta dnevno u zavisnosti od tipa događaja ili procedure i antitrombocitne terapije.

Bezbednost i efikasnost primene rivaroksabana u dozi od 2,5 mg dva puta dnevno u kombinaciji sa dvostrukom antitrombocitnom terapijom su proučavane kod pacijenata:

• sa nedavnom AKS u kombinaciji sa ASK plus klopidogrel/tiklopidinom (videti odeljak 4.1), i
• nakon nedavne procedure revaskularizacije donjeg ekstremiteta zbog simptomatske PAD u kombinaciji sa ASK i, ako je primenjivo, kratkotrajne upotrebe klopidogrela (videti odeljke 4.4 i 5.1)

Propuštena doza

Ako se propusti doza, pacijent treba da nastavi sa doziranjem po uobičajenom rasporedu doziranja. Ne treba uzimati duplu dozu da bi se nadoknadila propuštena doza.

Prevođenje sa terapije antagonistima vitamina K (engl. Vitamin K antagonist, VKA) na terapiju lekom Rufixalo

Kada se pacijenti prevode sa terapije antagonistima vitamina K na lek Rufixalo, vrednosti internacionalnog normalizovanog odnosa (engl. International Normalised Ratio, INR) mogu biti lažno povećane nakon uzimanja leka Rufixalo. Vrednost INR nije odgovarajuća mera antikoagulantne aktivnosti leka Rufixalo i zbog toga se ne sme koristiti (videti odeljak 4.5).

Prevođenje sa terapije lekom Rufixalo na terapiju antagonistima vitamina K (VKA)

Može doći do neadekvatne antikoagulacije tokom prevođenja sa leka Rufixalo na VKA. Tokom svakog prelaza na drugi antikoagulans treba osigurati kontinuiranu adekvatnu antikoagulaciju. Treba imati na umu da lek Rufixalo može doprineti povećanju INR-a.

Ako se pacijenti prevode sa leka Rufixalo na VKA, VKA treba primeniti istovremeno dok INR ne dostigne vrednost ≥ 2,0. Tokom prva dva dana perioda prevođenja, treba primeniti standardno početno doziranje VKA, nakon čega sledi doziranje VKA prema rezultatima merenja INR-a. Dok su pacijenti i na terapiji lekom Rufixalo i na terapiji sa VKA, INR ne treba meriti ranije od 24 sata nakon prethodne doze, ali pre sledeće doze leka Rufixalo. Kada se primena leka Rufixalo obustavi, merenje INR se pouzdano može uraditi najmanje 24 sata nakon poslednje doze (videti odeljke 4.5 i 5.2).

Prevođenje sa terapije parenteralnim antikoagulansima na terapiju lekom Rufixalo

Kod pacijenata koji trenutno primaju parenteralni antikoagulans, treba prekinuti sa primenom parenteralnih antikoagulanasa i započeti primenu leka Rufixalo do 2 sata pre termina za sledeću

primenu parenteralnog leka (npr. niskomolekularnog heparina) po rasporedu ili u vreme prekida kontinuirano primenjivanog parenteralnog leka (npr. intravenskog nefrakcionisanog heparina).

Prevođenje sa terapije lekom Rufixalo na terapiju parenteralnim antikoagulansima

Prvu dozu parenteralnog antikoagulansa treba primeniti u vreme kada bi bilo potrebno uzeti sledeću dozu leka Rufixalo.

Posebne populacije

Oštećenje funkcije bubrega

Ograničeni klinički podaci za pacijente sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina 15-29 mL/min) ukazuju da su koncentracije rivaroksabana u krvi značajno povećane. Zbog toga kod ovih pacijenata lek Rufixalo treba pažljivo koristiti. Primena se ne preporučuje kod pacijenata sa klirensom kreatinina <15 mL/min (videti odeljke 4.4 i 5.2).

Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina 50-80 mL/min) ili umerenim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina 30- 49 mL/min) (videti odeljak 5.2).

Oštećenje funkcije jetre

Lek Rufixalo je kontraindikovan kod pacijenata sa oboljenjem jetre povezanim sa koagulopatijom i klinički relevantnim rizikom od krvarenja, uključujući pacijente sa cirozom sa Child Pugh skorom B i C (videti odeljke 4.3 i 5.2).

Stariji pacijenti

Nije potrebno prilagođavati dozu (videti odeljke 4.4 i 5.2).

Rizik od krvarenja se povećava sa godinama starosti (videti odeljak 4.4)

Telesna masa

Nije potrebno prilagođavati dozu (videti odeljke 4.4 i 5.2).

Pol

Nije potrebno prilagođavati dozu (videti odeljak 5.2).

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost rivaroksabana kod dece uzrasta do 18 godina nisu ustanovljene. Nema dostupnih podataka. Zbog toga se lek Rufixalo ne preporučuje za primenu kod dece mlađe od 18 godina.

Način primene

Lek Rufixalo namenjen je za oralnu upotrebu.

Tablete se mogu uzimati uz obrok ili nezavisno od njega (videti odeljke 4.5 i 5.2).

Usitnjavanje tablete

Kod pacijenata koji ne mogu da progutaju celu tabletu, tableta leka Rufixalo može da se usitni i pomeša sa vodom ili kašom od jabuke, neposredno pre oralne primene leka.

Usitnjena tableta takođe može biti primenjena kroz gastričnu sondu, (videti odeljke 5.2 i 6.6).

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.

Aktivno klinički značajno krvarenje.

Lezije ili stanja sa značajnim rizikom za pojavu velikih krvarenja. Ovo može uključivati trenutne ili nedavne gastrointestinalne ulceracije, prisustvo malignih neoplazmi sa velikim rizikom za krvarenje, nedavna povreda mozga ili kičmene moždine, skorašnje hirurške intervencije na mozgu, kičmenoj moždini ili oftalmološke hirurške intervencije, nedavna intrakranijalna hemoragija, poznati ili potencijalni ezofagealni variksi, arterio-venske malformacije, aneurizme krvnih sudova ili veće intraspinalne, odnosno intracerebralne vaskularne anomalije.

Istovremena terapija sa nekim od antikoagulantnih lekova, na primer nefrakcionisanim heparinom, niskomolekularnim heparinima (enoksaparin, dalteparin, itd.), derivatima heparina (fondaparinuks, itd.), oralnim antikoagulansima (varfarin, dabigatran eteksilat, apiksaban itd.) osim u određenim uslovima promene antikoagulantne terapije (videti odeljak 4.2) ili kada se nefrakcionisani heparin primenjuje u dozama neophodnim za održavanje otvorenog centralnog venskog ili arterijskog katetera (videti odeljak 4.5).

Istovremena terapija akutnog koronarnog sindroma sa antitrombocitnom terapijom kod pacijenata sa prethodnim moždanim udarom ili prolaznim ishemijskim napadom (engl. transient ishaemic attack, TIA) (videti odeljak 4.4).

Istovremena terapija BKA/BPA sa acetilsalicilnom kiselinom kod pacijenata sa prethodnim hemoragičnim ili lakunarnim moždanim udarom, ili bilo kojim moždanim udarom u roku od mesec dana (videti odeljak 4.4).

Bolest jetre udružena sa koagulopatijom i klinički značajnim rizikom od krvarenja uključujući pacijente sa cirozom sa Child Pugh skorom B i C (videti odeljak 5.2).

Trudnoća i dojenje (videti odeljak 4.6).

Kod pacijenata sa akutnim koronarnim sindromom, efikasnost i bezbednost primene rivaroksabana u dozi od 2,5 mg, dva puta dnevno su ispitivane u kombinaciji sa antitrombocitnim lekovima kao što je acetilsalicilna kiselina sama ili acetilsalicilna kiselina u kombinaciji sa klopidogrelom/tiklopidinom.

Kod pacijenata sa velikim rizikom od ishemijskih događaja sa bolešću koronarnih/perifernih arterija, ispitane su efikasnost i bezbednost primene rivaroksabana u dozi od 2,5 mg dva puta dnevno u kombinaciji sa ASK.

Kod pacijenata posle nedavne procedure revaskularizacije donjeg ekstremiteta zbog simptomatske bolesti koronarnih arterija, ispitivane su efikasnost i bezbednost primene rivaroksabana od 2,5 mg dva puta dnevno u kombinaciji samo sa antiagregacionim agensom ASK ili ASK plus kratkotrajna primena klopidogrela. Ako je potrebno, dvostruka antitrombocitna terapija klopidogrelom treba da bude kratkotrajna; treba izbegavati dugotrajnu dvostruku antitrombocitnu terapiju (videti odeljak 5.1).

Terapija u kombinaciji sa drugim antitrombocitnim lekovina, npr. prasugrel ili tikagrelor, nije ispitivana i ne preporučuje se.

Klinički nadzor u sklopu antikoagulantne prakse se preporučuje tokom čitavog perioda terapije. Rizik od krvarenja

Kao i pri terapiji drugim antikoagulansima, kod pacijenta koji koriste lek Rufixalo treba pažljivo pratiti znake krvarenja. Preporučuje se oprez prilikom primene u stanjima sa povećanim rizikom od krvarenja. Primenu leka Rufixalo treba prekinuti ako se pojavi ozbiljno krvarenje (videti odeljak 4.9).

U kliničkim ispitivanjima su se krvarenja sluzokože (tj. epistaksa, gingivalna, gastrointestinalna, genitourinarna uključujući neuobičajeno vaginalno ili pojačano menstrualno

krvarenje) i anemija češće javljali tokom dugotrajne terapije rivaroksabanom u poređenju sa pojedinačnom ili dualnom antitrombocitnom terapijom. Zbog toga bi pored adekvatnog kliničkog nadzora, laboratorijsko ispitivanje hemoglobina/hematokrita moglo imati značaja za otkrivanje okultnog krvarenja i procenu kliničkog značaja vidljivog krvarenja, kada se to proceni odgovarajućim.

Kako je detaljnije prikazano u nastavku teksta, više podgrupa pacijenata ima povećan rizik za pojavu krvarenja. Prema tome, upotrebu leka Rufixalo u kombinaciji sa dvostrukom antitrombocitnom terapijom kod pacijenata sa poznatim povećanim rizikom od krvarenja treba proceniti u odnosu na korist tako da se preveniraju aterotrombotski događaji. Pored toga, ove pacijente treba pažljivo pratiti na znakove i simptome komplikacija krvarenja i anemije nakon započinjanja terapije (videti odeljak 4.8).

U slučaju svakog neobjašnjivog smanjenja vrednosti hemoglobina ili krvnog pritiska treba potražiti mesto krvarenja.

Iako terapija rivaroksabanom ne zahteva rutinski monitoring izloženosti leku, određivanje koncentracije rivaroksabana kalibrisanom kvantitativnom metodom za anti-faktor Xa može biti od koristi u izuzetnim situacijama gde poznavanje izloženosti rivaroksabanu može pomoći kao informacija u kliničkom odlučivanju, npr. kod predoziranja ili hitne hirurške intervencije (videti odeljke 5.1 i 5.2).

Oštećenje funkcije bubrega

Kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina < 30 mL/min) koncentracije rivaroksabana u plazmi mogu biti značajno povećane (u proseku 1,6 puta) što može dovesti do povećanog rizika od krvarenja. Lek Rufixalo treba oprezno primenjivati kod pacijenata sa klirensom kreatinina 15-29 mL/min. Primena ovog leka se ne preporučuje kod pacijenata sa klirensom kreatinina < 15 mL/min (videti odeljke 4.2 i 5.2).

Lek Rufixalo treba koristiti uz oprez kod pacijenata sa umereno oštećenom funkcijom bubrega (klirens kreatinina 30 - 49 mL/min) koji istovremeno primaju druge lekove koji povećavaju koncentraciju rivaroksabana u plazmi (videti odeljak 4.5).

Interakcija sa drugim lekovima

Primena leka Rufixalo se ne preporučuje kod pacijenata koji istovremeno primaju azolne antimikotike za sistemsku primenu (poput ketokonazola, itrakonazola, vorikonazola i posakonazola) ili inhibitore HIV proteaze (npr. ritonavir). Ove aktivne supstance snažno inhibiraju i CYP3A4 i P-gp, te zbog toga mogu klinički značajno povećati koncentracije rivaroksabana u plazmi (u proseku 2,6 puta) što može dovesti do povećanog rizika od pojave krvarenja (videti odeljak 4.5).

Neophodan je oprez ukoliko su pacijenti istovremeno na terapiji lekovima koji utiču na hemostazu, poput nesteroidnih antiinflamatornih lekova (NSAIL), acetilsalicilne kiseline i inhibitora agregacije trombocita ili selektivnih inhibitora preuzimanja serotonina (engl. Selective serotonin reuptake inhibitors, SSRI) i inhibitora preuzimanja serotonina i norepinefrina (engl. Serotonin–norepinephrine reuptake inhibitors, SNRI). Kod pacijenata sa rizikom za nastanak gastrointestinalnih ulceracija potrebno je razmotriti uvođenje odgovarajuće profilaktičke terapije (videti odeljak 4.5 i 5.1).

Pacijenti koji se leče lekom Rufixalo i antitrombocitnim lekovima treba da primaju istovremenu terapiju lekovima iz grupe NSAIL samo ako je korist veća od rizika od krvarenja.

Ostali faktori rizika za pojavu krvarenja

Kao i drugi antitrombotici, rivaroksaban se ne preporučuje pacijenatima koji imaju povećan rizik od krvarenja usled poremećaja kao što su:

• kongenitalni ili stečeni poremećaji krvarenja;
• teška nekontrolisana arterijska hipertenzija;
• druge gastrointestinalne bolesti bez aktivne ulceracije koje potencijalno mogu da dovedu do komplikacija krvarenja (npr. zapaljenska bolest creva, ezofagitis, gastritis i gastroezofagealni refluks);
• vaskularna retinopatija;
• bronhiektazije ili pulmonarno krvarenje u anamnezi.

Potreban je oprez kada se koristi kod pacijenata sa akutnim koronarnim sindromom i pacijenata sa BKA/BPA:

• starosti ≥ 75 godina ako se primenjuje istovremeno samo sa acetilsalicilnom kiselinom ili sa acetilsalicilnom kiselinom u kombinaciji sa klopidogrelom ili tiklopidinom. Odnos korist-rizik lečenja treba redovno procenjivati kod svakog pacijenta pojedinačno;
• sa manjom telesnom masom (<60 kg) ako se primenjuje istovremeno samo sa acetilsalicilnom kiselinom ili sa acetilsalicilnom kiselinom u kombinaciji sa klopidogrelom ili tiklopidinom;
• kod pacijenata sa BKA koji imaju tešku simptomatsku srčanu insuficijenciju. Podaci iz ispitivanja ukazuju na to da ovi pacijenti mogu imati manje koristi od lečenja rivaroksabanom (videti odeljak 5.1).

Pacijenti koji boluju od malignih bolesti

Pacijenti sa malignom bolešću mogu istovremeno biti izloženi većem riziku od krvarenja i tromboze. Individualna korist od antitrombotičkog lečenja treba da se odmeri u odnosu na rizik od krvarenja kod pacijenata sa aktivnim karcinomom u zavisnosti od lokacije tumora, antineoplastične terapije i stadijuma bolesti. Tumori locirani u gastrointestinalnom ili genourinarnom traktu su povezani sa povećanim rizikom od krvarenja tokom terapije rivaroksabanom.

Kod pacijenata sa malignim neoplazmama sa velikim rizikom od krvarenja, upotreba rivaroksabana je kontraindikovana (videti odeljak 4.3).

Pacijenti sa veštačkim zaliscima

Rivaroksaban se ne sme primenjivati za tromboprofilaksu kod pacijenata koji su nedavno podvrgnuti transkateterskoj zameni aortnog zaliska (engl. transcatheter aortic valve replacement, TAVR). Bezbednost i efikasnost rivaroksabana nisu ispitivane kod pacijenata sa veštačkim srčanim zaliscima; zbog toga nema podataka koji bi potvrdili da rivaroksaban obezbeđuje adekvatnu antikoagulaciju u ovoj populaciji pacijenata. Terapija lekom Rufixalo se ne preporučuje kod ovih pacijenata.

Pacijenti sa antifosfolipidnim sindromom

Direktno delujući oralni antikoagulansi (engl. direct acting oral anticoagulants, DOAC), uključujući rivaroksaban, ne preporučuju se pacijentima koji u anamnezi imaju trombozu, a dijagnostikovan im je antifosfolipidni sindrom. Posebno se ne preporučuju kod pacijenata koji su trostruko pozitivni (na lupus antikoagulans, antikardiolipinska antitiela i anti-beta2-glikoprotein-I antitiela), kod kojih bi lečenje direktno delujućim oralnim antikoagulansima moglo biti povezano sa povećanom stopom ponavljajućih trombotskih događaja u poređenju sa terapijom antagonistima vitamina K.

Pacijenti koji su imali moždani udar i/ili TIA

Pacijenti sa akutnim koronarnim sindromom

Lek Rufixalo, 2,5 mg, je kontraindikovan za lečenje akutnog koronarnog sindroma kod pacijenata koji su imali moždani udar ili TIA (videti odeljak 4.3). Ispitano je nekoliko pacijenata sa akutnim koronarnim sindromom koji su imali moždani udar ili TIA, ali ograničeni podaci o efikasnosti koji su dostupni pokazuju da ovi pacijenti nemaju koristi od terapije.

Pacijenti sa BKA/BPA

Pacijenti sa BKA/BPA koji su imali hemoragijski ili lakunarni moždani udar, ili ishemijski, nelakunarni moždani udar u prethodnih mesec dana nisu ispitivani (videti odeljak 4.3).

Pacijenti nakon nedavnih procedura revaskularizacije donjeg ekstremiteta zbog simptomatskog BKA sa prethodnim moždanim udarom ili TIA nisu proučavani. Lečenje lekom Rufixalo, 2,5 mg, treba izbegavati kod ovih pacijenata koji primaju dvostruku antitrombocitnu terapiju.

Spinalna/epiduralna anestezija ili punkcija

Kada se izvodi neuroaksijalna anestezija (spinalna/epiduralna anestezija) ili spinalna/epiduralna punkcija, pacijenti na terapiji antitromboticima u cilju prevencije tromboembolijskih komplikacija su pod rizikom od stvaranja epiduralnog ili spinalnog hematoma koji može dovesti do dugotrajne ili permanentne paralize. Rizik od ovih događaja može se povećati kod postoperativne primene stalnih epiduralnih katetera ili istovremene primene lekova koji utiču na hemostazu. Rizik se takođe može povećati zbog traumatske ili ponavljane epiduralne, ili spinalne punkcije. Kod ovih pacijenata treba često kontrolisati pojavu znakova i simptoma neuroloških oštećenja (npr. utrnulost ili slabost nogu, odnosno poremećaji funkcije creva ili mokraćne bešike). Ukoliko se primeti neurološki poremećaj, neophodno je hitno postaviti dijagnozu i sprovesti terapiju. Pre neuraksijalne intervencije lekar treba da razmotri odnos koristi i rizika kod pacijenata koji primaju antikoagulanse, odnosno pacijenata koji će primati antikoagulanse u cilju tromboprofilakse. Nema kliničkog iskustva sa upotrebom rivaroksabana u dozi od 2,5 mg i antitrombocitnih lekova u ovim situacijama.

Terapiju inhibitorima agregacije trombocita treba prekinuti kao što preporučuje u uputstvo proizvođača. U cilju smanjenja potencijalnog rizika od krvarenja povezanog sa istovremenom primenom rivaroksabana i neuraksijalne (epiduralna/spinalna) anestezije ili spinalne punkcije, treba razmotriti farmakokinetički profil rivaroksabana. Postavljanje ili uklanjanje epiduralnog katetera ili lumbalnu punkciju je najbolje uraditi kada se proceni da je antikoagulantni efekat rivaroksabana slab (videti odeljak 5.2). Međutim, tačno vreme kada se postiže dovoljno slab antikoagulantni efekat kod svakog pacijenta nije poznato.

Preporuke za doziranje pre i nakon invazivnih procedura i hirurške intervencije

Ukoliko je potrebno sprovesti invazivnu proceduru ili hiruršku intervenciju, terapiju lekom Rufixalo, 2,5 mg, ako je moguće, treba prekinuti najmanje 12 sati pre intervencije, što mora biti zasnovano na kliničkoj proceni lekara. Ako se kod pacijenta planira elektivni hirurški zahvat i antitrombocitni efekat nije poželjan, potrebno je prekinuti primenu inhibitora agregacije trombocita u skladu sa uputstvima proizvođača.

Ako se procedura ne može odložiti, treba proceniti povećan rizik pojave krvarenja u odnosu na hitnost intervencije.

Terapiju lekom Rufixalo treba ponovo započeti što pre nakon invazivne procedure ili hirurške intervencije pod uslovom da to klinička situacija dopušta i da je uspostavljena adekvatna hemostaza, koja je potvrđena od strane lekara (videti odeljak 5.2).

Stariji pacijenti

Sa godinama starosti može biti povećan rizik od krvarenja (videti odeljke 5.1 i 5.2).

Dermatološke reakcije

U toku post-marketinškog praćenja leka, prijavljene su ozbiljne kožne reakcije povezane sa primenom rivaroksabana, uključujući Stevens-Johnson-ov sindrom/toksičnu epidermalnu nekrolizu i DRESS sindrom, (videti odeljak 4.8). Pacijenti su izgleda u najvećem riziku od pojave ove reakcije na početku terapije: u najvećem broju slučajeva početak reakcija se javlja tokom prvih nedelja terapije. Primenu rivaroksabana treba prekinuti pri prvoj pojavi teškog osipa na koži (npr. osipa koji se širi, intenzivan je i kod kog se javljaju plikovi), ili bilo kog drugog simptoma preosetljivosti udruženog sa mukoznim lezijama.

Pomoćne supstance sa potvrđenim dejstvom

Lek Rufixalo sadrži laktozu. Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, nedostatkom laktaze ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom, ne smeju koristiti ovaj lek.

Lek Rufixalo sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po dozi, tj. suštinski je „bez natrijuma“.

Inhibitori CYP3A4 i P-gp transportera

Istovremena primena rivaroksabana sa ketokonazolom (u dozi od 400 mg, jednom dnevno), ili ritonavirom (u dozi od 600 mg, dva puta dnevno), povećala je 2,6 puta/2,5 puta srednju PIK vrednost rivaroksabana, i 1,7 puta/1,6 puta srednju Cmax vrednost rivaroksabana, sa značajnim povećanjem farmakodinamskih efekata koji su mogli uzrokovati povećanje rizika od krvarenja. Zbog toga se lek Rufixalo ne preporučuje pacijentima koji se istovremeno leče azolnim antimikoticima za sistemsku primenu kao što su ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol i posakonazol ili inhibitorima HIV proteaze. Ove aktivne supstance su snažni inhibitori kako CYP3A4, tako i P- gp transportera (videti odeljak 4.4).

Očekuje se da aktivne supstance koje snažno inhibiraju samo jedan od puteva eliminacije rivaroksabana, bilo CYP3A4 ili P-gp transportera, u manjoj meri povećavaju koncentracije rivaroksabana u plazmi. Klaritromicin (u dozi od 500 mg, dva puta dnevno), na primer, za koji se smatra da je snažan inhibitor CYP3A4 i umereni inhibitor P-gp transportera, povećavao je srednju PIK vrednost rivaroksabana 1,5 puta, i Cmax rivaroksabana 1,4 puta. Malo je verovatno da će interakcija sa klaritromicinom biti klinički značajna za većinu pacijenata, ali može biti potencijalno značajna kod visoko rizičnih pacijenata (za pacijente sa oštećenjem funkcije bubrega pogledajte odeljak 4.4).

Eritromicin (u dozi od 500 mg, tri puta dnevno), koji umereno inhibira CYP3A4 i P-gp transporter, povećavao je srednje vrednosti PIK i Cmax rivaroksabana 1,3 puta. Malo je verovatno da će interakcija sa eritromicinom biti klinički značajna za većinu pacijentata, ali može biti potencijalno značajna kod visoko rizičnih pacijenata. Kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega, primena eritromicina (u dozi od 500 mg tri puta dnevno) je dovela do povećanja srednje PIK vrednosti rivaroksabana 1,8 puta i povećanja Cmax vrednosti rivaroksabana 1,6 puta u poređenju sa pacijentima sa očuvanom funkcijom bubrega. Kod ispitanika sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega, primena eritromicina je dovela do povećanja srednje PIK vrednosti za rivaroksaban od 2,0 puta i do povećanja vrednosti Cmax od 1,6 u poređenju sa pacijentima sa očuvanom funkcijom bubrega. Efekat eritromicina je aditivan efektu oštećenja funkcije bubrega (videti odeljak 4.4).

Flukonazol (u dozi od 400 mg, jednom dnevno) koji umereno inhibira CYP3A4, povećao je srednju PIK vrednost 1,4 puta i srednji Cmax 1,3 puta. Malo je verovatno da će interakcija sa flukonazolom biti klinički značajna za većinu pacijenata, ali može biti potencijalno značajna kod visoko rizičnih pacijenata (za pacijente sa oštećenjem funkcije bubrega videti odeljak 4.4).

S obzirom na ograničene dostupne kliničke podatke za dronedaron, istovremenu primenu sa rivaroksabanom treba izbegavati.

Antikoagulansi

Posle istovremene primene enoksaparina (u dozi od 40 mg, pojedinačna doza) sa rivaroksabanom (u dozi od 10 mg, pojedinačna doza) zapažen je aditivni anti-faktor Xa efekat, bez bilo kakvog dodatnog uticaja na testove koagulacije (PT, aPTT). Enoksaparin nije uticao na farmakokinetiku rivaroksabana. Zbog povećanog rizika od krvarenja, potrebna je opreznost ukoliko se pacijenti istovremeno leče sa bilo kojim drugim antikoagulansom (videti odeljke 4.3 i 4.4).

NSAIL/inhibitori agregacije trombocita

Nije primećeno klinički značajno produženje vremena krvarenja posle istovremene primene rivaroksabana (u dozi od 15 mg) i 500 mg naproksena. Uprkos tome, kod pojedinaca, farmakodinamski odgovor može biti više izražen.

Nisu zapažene klinički značajne farmakokinetičke ili farmakodinamske interakcije kada je rivaroksaban primenjen u kombinaciji sa 500 mg acetilsalicilne kiseline.

Klopidogrel (udarna doza od 300 mg, a zatim doza održavanja od 75 mg) nije pokazao farmakokinetičku interakciju sa rivaroksabanom (u dozi od 15 mg), ali je u jednoj podgrupi pacijenata primećeno značajno produženje vremena krvarenja koje nije koreliralo sa agregacijom trombocita, nivoima P-selektina ili GPIIb/IIIa receptora.

Potreban je oprez ukoliko se pacijent istovremeno leči lekom iz grupe NSAIL (uključujući acetilsalicilnu kiselinu) i inhibitorima agregacije trombocita, pošto je za ove lekove karakteristično da povećavaju rizik od krvarenja (videti odeljak 4.4).

SSRI/SNRI

Kao i kod drugih antikoagulanasa, postoji mogućnost da su pacijenti izloženi većem riziku od krvarenja prilikom istovremene primene rivaroksabana sa SSRI i SNRI zbog prijavljenih efekta ovih lekova na trombocite. Kod istovremene primene SSRI/SNRI i rivaroksabana u kliničkim ispitivanjima, primećena je numerički veća stopa obilnih ili klinički značajnih krvarenja koja nisu obilna u svim terapijskim grupama.

Varfarin

Prevođenjem pacijenata sa terapije antagonistom vitamina K, varfarinom (INR 2,0 do 3,0) na rivaroksaban (u dozi od 20 mg) ili sa rivaroksabana (u dozi od 20 mg) na varfarin (INR 2,0 do 3,0) produženo je protrombinsko vreme/INR (Neoplastin) više nego aditivno (mogu se uočiti pojedinačne INR vrednosti do 12), dok je uticaj na aPTT, inhibiciju aktivnosti faktora Xa i endogeni trombin potencijal bio aditivan.

Za ispitivanje farmakodinamskih efekata rivaroksabana tokom perioda prevođenja, mogu se koristiti aktivnost anti-faktora Xa, PiCT i Heptest jer varfarin nije imao uticaj na njih. Četvrtog dana nakon poslednje doze varfarina, svi testovi (uključujući PT, aPTT, inhibiciju aktivnosti faktora Xa i ETP) su odražavali samo uticaj rivaroksabana.

Za ispitivanje farmakodinamskih efekata varfarina tokom perioda prevođenja, merenje INR se može koristiti pri najmanjoj postignutoj koncentraciji (Ctrough) rivaroksabana (24 sata nakon prethodnog uzimanja rivaroksabana) jer rivaroksaban minimalno utiče na test u tom trenutku.

Nije zapažena bilo kakva farmakokinetička interakcija između varfarina i rivaroksabana.

Induktori CYP3A4

Istovremena primena rivaroksabana i rifampicina, snažnog induktora CYP3A4, smanjivala je srednju PIK vrednost rivaroksabana za približno 50%, sa paralelnim smanjivanjem njegovih farmakodinamskih efekata. Istovremena primena rivaroksabana sa drugim snažnim induktorima CYP3A4 (npr. fenitoin, karbamazepin, fenobarbital ili kantarion) može takođe smanjiti koncentraciju rivaroksabana u plazmi. Zbog toga, istovremenu primenu snažnih induktora CYP3A4 treba izbegavati, osim ukoliko pacijent nije pod stalnim praćenjem zbog moguće pojave znakova i simptoma tromboze.

Interakcije sa ostalim lekovima

Nisu zapažene klinički značajne farmakokinetičke ili farmakodinamske interakcije pri istovremenoj primeni rivaroksabana sa midazolamom (supstrat za CYP3A4), digoksinom (supstrat za P-gp transporter), atorvastatinom (supstrat za CYP3A4 i P-gp transporter) ili omeprazolom (inhibitor protonske pumpe). Rivaroksaban ne dovodi do indukcije niti do inhibicije bilo kog važnijeg izoenzima CYP, kao što je CYP3A4.

Nije primećena klinički značajna interakcija sa hranom (videti odeljak 4.2).

Laboratorijski parametri

Parametri koagulacije (npr. PT, aPTT, HepTest) menjaju se, kako se i očekuje, zbog mehanizma delovanja rivaroksabana (videti odeljak 5.1).

Trudnoća

Bezbednost i efikasnost rivaroksabana nisu ustanovljene kod trudnica. Studije sprovedene na životinjama pokazale su reproduktivnu toksičnost (videti odeljak 5.3). Zbog moguće reproduktivne toksičnosti, svojstvenog rizika od krvarenja i podataka o tome da rivaroksaban prolazi kroz placentu, lek Rufixalo je kontraindikovan tokom trudnoće (videti odeljak 4.3).

Žene u reproduktivnom periodu treba da izbegavaju trudnoću tokom lečenja rivaroksabanom.

Dojenje

Bezbednost i efikasnost rivaroksabana nisu ustanovljene kod dojilja. Podaci dobijeni iz ispitivanja sprovedenih na životinjama ukazuju da se rivaroksaban izlučuje u mleko. Stoga, primena leka Rufixalo je kontraindikovana tokom dojenja (videti odeljak 4.3). Mora da se donese odluka da li će se prekinuti dojenje ili napraviti prekid/pauza u terapiji.

Plodnost

Nisu sprovedene specifične studije sa rivaroksabanom kod ljudi radi procene uticaja na plodnost. U jednom ispitivanju plodnosti, sprovedenom na mužjacima i ženkama pacovima nije uočen bilo kakav uticaj (videti odeljak 5.3).

Lek Rufixalo ima mali uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Prijavljene su neželjene reakcije poput sinkope (učestalost: povremena) i vrtoglavice (učestalost: česta) (videti odeljak 4.8). Pacijenti kod kojih se javljaju ove neželjene reakcije ne treba da upravljaju vozilima ili rukuju mašinama.

Sažetak bezbednosnog profila

Bezbednost rivaroksabana je procenjena u trinaest ključnih studija faze III (videti tabelu 1).

Ukupno, 69608 odraslih pacijenata u devetnaest studija faze III i 412 pedijatrijskih pacijenata u dve studije faze II i jedne studije faze III bilo je izloženo rivaroksabanu.

Tabela 1: Broj pacijenata u studijama, ukupna dnevna doza i maksimalno trajanje terapije u studijama Faze III kod odraslih i pedijatrijskih pacijenata

* Pacijenti koji su primili najmanje jednu dozu rivaroksabana

** podaci iz VOYAGER PAD studije

Najčešće prijavljena neželjena dejstva kod pacijenata na terapiji rivaroksabanom su bila krvarenja (videti odeljak 4.4. i „Opis odabranih neželjenih dejstava”) (Tabela 2). Najčešće prijavljena krvarenja su bila epistaksa (4,5%) i hemoragije u gastrointestinalnom traktu (3,8%).

Tabela 2: Učestalost događaja krvarenja* i anemija kod pacijenata koji su primali rivaroksaban u završenim studijama faze III kod odraslih i pedijatrijskih pacijenata

* Prikupljeni su, zabeleženi i procenjeni svi događaji krvarenja u svim studijama sa rivaroksabanom.

** U studiji COMPASS postoji mala incidenca anemije jer je primenjen selektivni pristup sakupljanju neželjenih događaja

*** Primenjen je selektivan pristup prikupljanju neželjenih događaja # podaci iz VOYAGER PAD studije

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Neželjene reakcije prijavljene tokom upotrebe rivaroksabana su prikazane u Tabeli 3 prema klasi sistema organa (MedDRA), kao i prema učestalosti.

Učestalosti su definisane na sledeći način:

- veoma često (≥ 1/10),

- često (≥ 1/100 do < 1/10),

- povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100),

- retko (≥ 1/10000 do < 1/1000),

- veoma retko (< 1/10000),

- nepoznato (ne može se proceniti na osnovu raspoloživih podataka).

Tabela 3: Sve neželjene reakcije prijavljene kod odraslih pacijenata uključenih u studije Faze III ili tokom postmarketinškog praćenja* kao i u dve studije faze II i u jednoj studiji faze III kod pedijatrijskih pacijenata

A: uočeno u prevenciji venske tromboembolije (VTE) kod odraslih pacijenata koji se podvrgavaju elektivnoj hirurškoj intervenciji ugradnje veštačkog kuka ili kolena

B: uočeno u terapiji TDV, PE i prevenciji njihovih recidiva kao veoma često kod žena < 55 godina

C: uočeno kao povremeno neželjeno dejstvo kod prevencije aterotrombotskih događaja posle akutnog koronarnog sindroma (AKS) (posle perkutane koronarne intervencije)

* primenjen je unapred određeni selektivni pristup sakupljanju neželjenih događaja u odabranim studijama III faze. Incidenca neželjenih reakcija se nije povećala i nije identifikovana nova neželjena reakcija na lek nakon analize ovih studija.

Opis odabranih neželjenih reakcija

Usled farmakološkog mehanizma dejstva, primena rivaroksabana može biti povezana sa povećanim rizikom od skrivenog ili vidljivog krvarenja iz bilo kog tkiva ili organa što može dovesti do posthemoragijske anemije. Znaci, simptomi i težina (uključujući smrtan ishod) će varirati prema lokalizaciji i stepenu ili obimu krvarenja i/ili anemije (videti odeljak 4.9 „Postupak lečenja u slučaju krvarenja”). U kliničkim ispitivanjima krvarenje mukoza (tj. epistaksa, gingivalno, gastrointestinalno, genitourinarno uključujući neuobičajeno vaginalno ili pojačano menstrualno krvarenje) i anemija su se češće javljali tokom dugotrajne terapije rivaroksabanom u poređenju sa terapijom VKA. Tako, pored adekvatnog kliničkog praćenja, laboratorijsko ispitivanje hemoglobina/hematokrita bi moglo biti značajno za otkrivanje skrivenog krvarenja i za određivanje kliničkog značaja vidljivog krvarenja, ukoliko se proceni adekvatnim. Rizik od krvarenja može biti povećan kod nekih grupa pacijenata, npr. kod pacijenata sa nekontrolisanom teškom arterijskom hipertenzijom i/ili u slučaju istovremene terapije lekom koji utiče na hemostazu (videti „Rizik od krvarenja” u odeljku 4.4). Menstrualno krvarenje može biti pojačano i/ili produženo. Komplikacije usled krvarenja se mogu manifestovati kao slabost, bledilo, vrtoglavica,

glavobolja ili neobjašnjivi otok, dispneja i neobjašnjivi šok. U nekim slučajevima kao posledica anemije, uočeni su simptomi srčane ishemije poput bola u grudima ili angine pektoris.

Kod primene rivaroksabana prijavljene su poznate komplikacije nakon ozbiljnog krvarenja, poput kompartment sindroma i insuficijencije bubrega usled hipoperfuzije. Prema tome, mora se uzeti u obzir mogućnost pojave krvarenja prilikom evaluacije stanja svakog pacijenta na antikoagulantnoj terapiji.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

faks: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Prijavljeni su retki slučajevi predoziranja dozom do 1960 mg. U slučaju predoziranja, pacijenta treba pažljivo pratiti kako bi se uočilo krvarenje ili druge neželjene reakcije (videti u nastavku odeljak „Postupak lečenja u slučaju krvarenja“). Usled ograničene resorpcije očekuje se efekat plafona bez daljeg povećanja prosečne izloženosti u plazmi pri supraterapijskim dozama od 50 mg rivaroksabana ili većim.

Dostupan je specifični antidot (andeksanet alfa) koji antagonizuje farmakodinamsko dejstvo rivaroksabana (videti Sažetak karakteristika leka za andeksanet alfa).

Treba razmotriti mogućnost primene aktivnog (medicinskog) uglja u cilju smanjenja resorpcije prekomerne doze rivaroksabana.

Postupak lečenja u slučaju krvarenja

Ukoliko se kod pacijenta koji prima rivaroksaban pojavi komplikacija sa krvarenjem, sledeću primenu rivaroksabana treba odložiti ili terapiju treba prekinuti, na odgovarajući način. Rivaroksaban ima poluvreme eliminacije od približno 5 do 13 sati (videti odeljak 5.2). Postupak treba prilagoditi svakom pacijentu pojedinačno u skladu sa težinom i mestom krvarenja. Po potrebi treba koristiti odgovarajuću simptomatsku terapiju, npr. mehaničku kompresiju (npr. kod teške epistakse), hiruršku hemostazu sa procedurama kontrole krvarenja, nadoknadu tečnosti i hemodinamsku suportivnu terapiju, primenu derivata krvi (pakovani eritrociti ili sveže zamrznuta plazma, u zavisnosti od pridružene anemije ili koagulopatije) ili trombocite.

Ako se krvarenje ne može kontrolisati navedenim merama, mora se razmotriti primena ili specifičnog agensa za reverziju inhibitora faktora Xa (andeksanet alfa), koji antagonizuje farmakodinamske efekte rivaroksabana, ili specifičnog reverznog prokoagulantnog sredstva poput koncentrata protrombinskog kompleksa (engl. prothrombin complex concentrate, PCC), aktiviranog koncentrata protrombinskog kompleksa (engl. activated prothrombin complex concentrate, APCC) ili rekombinantnog faktora VIIa (r-FVIIa). Međutim, kod pojedinaca koji primaju rivaroksaban trenutno postoji veoma ograničeno kliničko iskustvo sa primenom ovih proizvoda. Preporuka se takođe zasniva na ograničenim nekliničkim podacima. Ponovno doziranje rekombinantnog faktora VIIa se mora razmotriti i titrirati u zavisnosti od poboljšanja stanja krvarenja. U zavisnosti od lokalne dostupnosti, u slučaju većih krvarenja potrebno je razmotriti savetovanje sa hematologom (videti odeljak 5.1).

Ne očekuje se da protamin-sulfat i vitamin K utiču na antikoagulantnu aktivnost rivaroksabana. Postoji ograničeno iskustvo sa traneksamičnom kiselinom, dok sa aminokaproinskom kiselinom i aprotininom nema iskustva kod osoba koje primaju rivaroksaban. Nema ni naučnog osnova za korist, niti iskustva sa primenom sistemskih hemostatika poput dezmopresina kod osoba koje primaju rivaroksaban. Ne očekuje se da rivaroksaban podleže dijalizi zbog toga što se u velikoj meri vezuje za proteine plazme.

Farmakoterapijska grupa: Antitrombotička sredstva (antikoagulansi); Direktni inhibitori faktora Xa

ATC šifra: B01AF01

Mehanizam dejstva:

Rivaroksaban je izrazito selektivan direktni inhibitor faktora Xa sa bioraspoloživošću nakon oralne primene. Inhibicija faktora Xa prekida intrinzički (unutrašnji) i ekstrinzinčki (spoljašnji) put kaskadne aktivacije koagulacije krvi, inhibirajući i stvaranje trombina i formiranje tromba. Rivaroksaban ne inhibira trombin (aktivirani faktor II) i nisu pokazani efekti na trombocite.

Farmakodinamski efekti

Kod ljudi je primećena dozno-zavisna inhibicija aktivnosti faktor Xa. Rivaroksaban dozno- zavisno utiče na protrombinsko vreme (engl. Prothrombin Time, PT), što značajno korelira sa koncentracijama u plazmi (r vrednost iznosi 0,98) ukoliko se za test koristi Neoplastin. Drugi reagensi mogu dati drugačije rezultate. PT treba očitavati u sekundama, pošto je INR (engl. International Normalized Ratio) kalibrisan i validiran samo za kumarine i ne može se koristiti za druge antikoagulanse.

U kliničkoj farmakološkoj studiji poništavanja farmakodinamike rivaroksabana kod zdravih odraslih ispitanika (n=22), procenjivani su efekti pojedinačnih doza (50 i.j./kg) dva različita tipa koncentrata protrombinskog kompleksa (engl. prothrombin complex concentrate, PCC), PCC-a koji sadrži 3 faktora (faktori II, IX i X) i PCC-a koji sadrži 4 faktora (faktori II, VII, IX i X). PCC sa 3 faktora je smanjio srednje vrednosti PT-a sa Neoplastinom za približno 1,0 sekundi unutar 30 minuta, u poređenju sa smanjenjem od približno 3,5 sekundi koje je zapaženo kod PCC sa 4 faktora. Suprotno tome, PCC sa 3 faktora je imao veći i brži celokupni efekat na reverziju promena u stvaranju endogenog trombina, u odnosu na PCC sa 4 faktora (videti odeljak 4.9).

Aktivirano parcijalno tromboplastinsko vreme (engl. Activated Partial Thromboplastin Time, aPTT) i HepTest, takođe su dozno-zavisno produženi; međutim, ne preporučuje se da se oni koriste za procenu farmakodinamskog efekta rivaroksabana. Nema potrebe da se sprovodi rutinska klinička kontrola parametara koagulacije tokom lečenja rivaroksabanom. Međutim, ukoliko je klinički indikovano, koncentracija rivaroksabana se može odrediti kalibrisanim kvantitativnim anti- faktor Xa testovima (videti odeljak 5.2).

Klinička efikasnost i bezbednost

Akutni koronarni sindrom

Klinički program za rivaroksaban osmišljen je da bi se pokazala efikasnost rivaroksabana u sprečavanju kardiovaskularne (KV) smrti, infarkta miokarda (IM) ili moždanog udara kod ispitanika sa nedavnim akutnim koronarnim sindromom (infarkt miokarda sa povećanjem ST segmenta [engl. ST-elevation myocardial infarction, STEMI], infarkt miokarda bez povećanja ST segmenta [engl. non-ST-elevation myocardial infarction, NSTEMI] ili nestabilna angina pektoris). U osnovnom dvostruko slepom ispitivanju ATLAS ACS 2 TIMI 51, 15526 pacijenata bilo je nasumično raspodeljeno u odnosu 1:1:1 u jednu od tri grupe koje su primale terapiju: rivaroksaban 2,5 mg oralno dva puta na dan, 5 mg oralno dva puta na dan ili placebo dva puta na dan primenjen

istovremeno samo sa ASK-om ili sa ASK-om uz dodatak tienopiridina (klopidogrel ili tiklopidin). Pacijenti sa akutnim koronarnim sindromom, mlađi od 55 godina, morali su imati dijabetes melitus ili prethodni infarkt miokarda. Medijana trajanja terapije iznosila je 13 meseci i ukupno trajanje terapije bilo je skoro 3 godine. 93,2 % pacijenata istovremeno je primalo ASK uz dodatak tienopiridina, a 6,8 % samo ASK. Među pacijentima koji su primali dvostruku antitrombocitnu terapiju, 98,8 % primalo je klopidogrel, 0,9 % primalo je tiklopidin, a 0,3 % primalo je prasugrel. Pacijenti su primili prvu dozu rivaroksabana najmanje 24 sata i najviše 7 dana (srednja vrednost 4,7 dana) nakon prijema u bolnicu, ali čim je to bilo moguće nakon stabilizacije akutnog koronarnog sindroma, uključujući postupke revaskularizacije i kada bi se obično prekinula antikoagulantna terapija.

Oba režima primene rivaroksabana, 2,5 mg dva puta na dan i 5 mg dva puta na dan, bila su delotvorna u daljem smanjivanju incidence kardiovaskularnih događaja u odnosu na standardnu antitrombocitnu terapiju. Režim doziranja od 2,5 mg dva puta na dan smanjio je smrtnost, a dokazi pokazuju da je manja doza imala manji rizik od krvarenja pa se stoga rivaroksaban od 2,5 mg dva puta na dan primenjen istovremeno samo sa acetilsalicilnom kiselinom (ASK) ili sa ASK-om uz dodatak klopidogrela ili tiklopidina preporučuje za prevenciju aterotrombotskih događaja kod odraslih pacijenata nakon akutnog koronarnog sindroma sa povećanim srčanim biomarkerima.

U poređenju sa placebom, rivaroksaban je značajno smanjio primarni kompozitni parametar praćenja kardiovaskularne smrti, infarkta miokarda ili moždanog udara. Pozitivni efekat je rezultat smanjenja kardiovaskularne smrti i infarkt miokarda i javlja se rano sa neprekidnim efektom tokom čitavog trajanja terapije (videti Tabelu 4 i Sliku 1). Prvi sekundarni parametar praćenja (smrt iz bilo kog razloga, infarkt miokarda ili moždani udar) takođe je bio značajno smanjen. Dodatna retrospektivna analiza pokazala je nominalno značajno smanjenje stope incidence tromboze stenta u poređenju sa placebom (videti Tabelu 4). Stope incidence glavnog ishoda bezbednosti (nekoronarni arterijski bajpas graft (engl. non-coronary artery bypass graft, CABG) TIMI veća krvarenja) bile su više kod pacijenata lečenih rivaroksabanom nego kod pacijenata koji su primali placebo (videti Tabelu 6). Međutim, stope incidence bile su slične kod rivaroksabana i placeba za komponente krvarenja sa smrtnim ishodom, hipotenzije koja je zahtevala lečenje intravenskim inotropnim sredstvima i hirurških zahvata zbog krvarenja koje ne prestaje.

U Tabeli 5 prikazani su rezultati efikasnosti kod pacijenata koji su podvrgnuti perkutanoj koronarnoj intervenciji. Rezultati bezbednosti u ovoj podgrupi pacijenata koji su podvrgnuti perkutanoj koronarnoj intervenciji bili su uporedivi sa ukupnim rezultatima bezbednosti.

Pacijenti sa povišenim biomarkerima (troponin ili CK-MB) koji prethodno nisu imali moždani udar/TIA činili su 80% populacije uključene u ispitivanje. Rezultati ove populacije pacijenata bili su takođe u skladu sa rezultatima ukupne efikasnosti i bezbednosti primene.

Tabela 4: Rezultati efikasnosti studije faze III ATLAS ACS 2 TIMI 51

a) modifikovana analiza grupe pacijenata planirane za lečenje (ukupna analiza pacijenata koji su planirani za lečenje za trombozu stenta)

b) u odnosu na placebo; Log-Rank p-vrednost

* statistički superiorno

** nominalno značajno

Tabela 5: Rezultati efikasnosti studije faze III ATLAS ACS 2 TIMI 51 kod pacijenata podvrgnutih PCI

a) modifikovana analiza grupe pacijenata planirane za lečenje (ukupna analiza pacijenata koji su planirani za lečenje za trombozu stenta)

b) u odnosu na placebo; Log-Rank p-vrednost

** nominalno značajno

Tabela 6: Rezultati bezbednosti studije faze III ATLAS ACS 2 TIMI 51

a) populacija za analizu bezbednosti primene terapije

b) u odnosu na placebo; Log-Rank p-vrednost

• statistički značajno

Slika 1: Vreme proteklo do prve pojave primarnog parametra praćenja efikasnosti (KV smrt, IM ili moždani udar)

15

14

13

12

11

10

9

8

7

6

5

4

3

2

1

0

0 90 180 270 360 450 540 630 720 810

Br. pacijenata u riziku Broj relativnih dana od randomizacije

BKA/BPA

Faza III studije COMPASS (27395 pacijenata, 78,0% muškaraca, 22,0% žena) pokazala je efikasnost i bezbednost rivaroksabana u prevenciji kompozitne kardiovaskularne smrtnosti, IM, moždanog udara kod pacijenata sa BKA ili simptomatskom BPA sa velikim rizikom od ishemijskih događaja. Pacijenti su praćeni tokom medijane od 23 meseca i najviše 3,9 godina.

Ispitanici bez kontinuirane potrebe za terapijom inhibitorom protonske pumpe bili su randomizovani u grupu koja je primala pantoprazol ili placebo. Svi pacijenti su zatim randomizovani u odnosu 1: 1: 1 u grupu koja je primala 2,5 mg rivaroksabana dva puta dnevno i ASK 100 mg jednom dnevno, grupu koja je primala 5 mg rivaroksabana dva puta dnevno, ili grupu koja je primala samo ASK 100 mg jednom dnevno, i njima odgovarajuće grupe koje su dobijale placebo.

BKA pacijenti su imali bolest koja je zahvatila više arterija i/ili prethodni IM. Pacijenti starosti <65 godina morali su imati aterosklerozu koja zahvata najmanje dva vaskularna sloja ili imaju najmanje dva dodatna kardiovaskularna faktora rizika.

BPA pacijenti su imali prethodne intervencije kao što su ugradnja bajpasa ili perkutana transluminalna angioplastika ili amputacija ekstremiteta ili stopala zbog arterijske vaskularne bolesti ili intermitentne klaudikacije sa odnosom krvnog pritiska na članku/nadlaktici <0,9 i/ili značajnu stenozu perifernih arterija ili prethodnu revaskularizaciji karotidne arterije ili asimptomatsku stenozu karotidne arterije≥ 50%.

Kriterijumi za isključivanje su uključivali potrebu za dvostrukom antitrombocitnom ili drugom antitrombocitnom ili oralnom antikoagulantnom terapijom i pacijente sa velikim rizikom od krvarenja ili srčanom insuficijencijom sa ejekcijskom frakcijom <30% ili klase III ili IV prema Njujorškom udruženju za srce (engl. New York Heart Association), ili bilo kakvim ishemijskim, ne- lakunarnim moždanim udarom u roku od 1 meseca ili sa hemoragičnim ili lakunarnim moždanim udarom u anamnezi.

Rivaroksaban u dozi od 2,5 mg dva puta dnevno u kombinaciji sa 100 mg ASK jednom dnevno bio je bolji od ASK u dozi od 100 mg u smanjenju primarnog kompozitnog ishoda kardiovaskularne smrti, IM, moždanog udara (videti Tabelu 7 i Sliku 2).

Došlo je do značajnog povećanja primarnog bezbednosnog ishoda (događaji velikog krvarenja prema modifikovanim kriterijumima Međunarodnog društva za trombozu i hemostazu (engl. International Society on Thrombosis and Haemostasis, ISTH)) kod pacijenata koji su primali 2,5 mg rivaroksabana dva puta dnevno u kombinaciji sa 100 mg ASK jednom dnevno u poređenju sa pacijentima koji su primali 100 mg ASK (videti Tabelu 8).

Za primarni ishod efikasnosti, uočena korist rivaroksabana u dozi od 2,5 mg dva puta dnevno u kombinaciji sa ASK u dozi od 100 mg jednom dnevno u poređenju sa ASK u dozi od 100 mg jednom dnevno je HR=0,89 (95% CI 0,7-1,1) kod pacijenata starosti ≥75 godina (učestalost: 6,3% u poređenju sa 7,0%) i HR=0,70 (95% CI 0,6-0,8) kod pacijenata starosti <75 godina (3,6% u poređenju sa 5,0%). Za veliko krvarenje prema modifikovanim kriterijumima ISTH, uočeno povećanje rizika je bilo HR= 2,12 (95% CI 1,5-3,0) kod pacijenata ≥75 godina (5,2% u poređenju sa 2,5%) i HR= 1,53 (95% CI

1,2-1,9) kod pacijenata <75 godina (2,6% u poređenju sa 1,7%).

Primena pantoprazola u dozi od 40 mg jednom dnevno kao dodatak lečenju ispitivanim antitrombotikom pacijentima bez kliničke potrebe za inhibitorima protonske pumpe nije pokazala korist u prevenciji događaja vezanih za gornji deo gastrointestinalnog trakta (tj. kombinacije krvarenja u gornjem delu gastrointestinalnog trakta, ulceracije gornjeg dela gastrointestinalnog trakta ili opstrukcije ili perforacije gornjeg dela gastrointestinalnog trakta); stopa incidence događaja vezanih za gornji deo gastrointestinalnog trakta bila je 0,39/100 pacijent-godina u grupi koja je primala pantoprazol 40 mg jednom dnevno i 0,44/100 pacijent- godina u grupi koja je primala placebo jednom dnevno.

Tabela 7: Rezultati efikasnosti faze III studije COMPASS

a) analiza grupe pacijenata planirane za lečenje, primarne analize

b) u odnosu na ASK 100 mg; Log-Rank p-vrednost

• Smanjenje primarnog ishoda efikasnosti bilo je statistički superiorno.

CI: raspon pouzdanosti; KM %: Kaplan-Meier-ova procena rizika kumulativne incidencije izračunatog nakon 900 dana, IM: infarkt miokarda

Tabela 8: Rezultati bezbednosti studije faze III COMPASS

a) analiza grupe pacijenata planirane za lečenje, primarne analize

b) u odnosu na ASK 100 mg; Log-Rank p-vrednost

CI: raspon pouzdanosti; kum. rizik: rizik kumulativne incidencije (Kaplan-Meier-ova procena) nakon 30 meseci; ISTH: Međunarodno društvo za trombozu i hemostazu (engl. International Society on Thrombosis and Haemostasis)

Slika 2: Vreme proteklo do prve pojave primarnog ishoda efikasnosti (moždani udar, infarkt miokarda, kardiovaskularna smrt) u studiji COMPASS

bid: dva puta na dan; od: jedanput na dan; CI: raspon pouzdanosti

Pacijenti nakon nedavne procedure revaskularizacije donjeg ekstremiteta zbog simptomatske bolesti koronarnih arterija

U pivotalnom dvostruko slepom ispitivanju VOYAGER PAD faze III, 6564 pacijenta nakon nedavne uspešne procedure revaskularizacije donjeg ekstremiteta (hirurške ili endovaskularne uključujući hibridne procedure) zbog simptomatske bolesti perifernih arterija nasumično su raspoređene u jednu od dve grupe za antitrombocitnu terapiju: rivaroksaban 2,5 mg dva puta dnevno u kombinaciji sa ASK 100 mg jednom dnevno, ili ASK 100 mg jednom dnevno, u odnosu 1:1. Pacijentima je dozvoljeno da dodatno primaju standardnu dozu klopidogrela jednom dnevno do 6 meseci. Cilj studije je bio da se pokaže efikasnost i bezbednost rivaroksabana plus ASK za prevenciju infarkta miokarda, ishemijskog moždanog udara, kardiovaskularne smrti, akutne ishemije ekstremiteta ili velike amputacije vaskularne etiologije kod pacijenata posle nedavnih uspešnih procedura revaskularizacije donjih ekstremiteta zbog simptomatske bolesti perifernih arterija. Uključeni su pacijenti starosti ≥ 50 godina sa dokumentovanom umerenom do teškom simptomatskom aterosklerotskom bolešću perifernih arterija donjih ekstremiteta dokazanom na svim sledećim nivoima: kliničkom (tj. funkcionalna ograničenja), anatomskom (tj. slikovni dokazi BPA distalno od spoljašnje ilijačne arterije) i hemodinamskom (indeks članak- nadlaktica [engl. ankle-brachial index, ABI] ≤ 0,80 ili indeks prst na nozi-nadlaktica [TBI] ≤ 0,60 za pacijente bez prethodne istorije revaskularizacije ekstremiteta ili ABI ≤ 0,85 ili TBI ≤ 0,65 za pacijente sa prethodnom istorijom revaskularizacije ekstremiteta). Pacijenti kojima je potrebna dvostruka antitrombocitna terapija u trajanju od > 6 meseci, ili bilo koja dodatna antitrombocitna terapija osim ASK i klopidogrela, ili oralna antikoagulantna terapija, kao i pacijenti sa intrakranijalnim krvarenjem, moždanim udarom ili TIA u anamnezi, ili pacijenti sa eGFR < 15 mL/min su isključeni.

Prosečno trajanje praćenja bilo je 24 meseca, a maksimalno praćenje je bilo 4,1 godina. Prosečna starost uključenih pacijenata bila je 67 godina, a 17% populacije pacijenata je bilo starosti >

75 godina. Medijana vremena od procedure indeksne revaskularizacije do početka terapije u studiji bilo je 5 dana u ukupnoj populaciji (6 dana nakon hirurške i 4 dana nakon endovaskularne revaskularizacije uključujući hibridne procedure). Sve u svemu, 53,0% pacijenata primalo je kratkotrajnu terapiju klopidogrelom sa medijanom trajanja od 31 dan. Prema protokolu studije, lečenje u studiji može da se započne što je pre moguće, ali najkasnije

10 dana nakon uspešne kvalifikacione procedure revaskularizacije i kada je hemostaza osigurana.

Rivaroksaban u dozi od 2,5 mg dva puta dnevno u kombinaciji sa ASK u dozi od 100 mg jednom dnevno bio je bolji u smanjenju primarnog kompozitnog ishoda infarkta miokarda, ishemijskog moždanog udara, kardiovaskularne smrti, akutne ishemije ekstremiteta i velike amputacije vaskularne etiologije u poređenju sa primenom same ASK (videti tabelu 9). Primarni ishod bezbednosti TIMI velikih krvarenja je povećan kod pacijenata lečenih rivaroksabanom i ASK, bez povećanja krvarenja sa smrtnim ishodom ili intrakranijalnog krvarenja (videti tabelu 10).

Sekundarni ishodi efikasnosti su testirani po unapred određenom, hijerarhijskom redosledu (videti tabelu 9).

Tabela 9: Rezultati efikasnosti iz faze III VOYAGER PAD

a) analiza grupe pacijenata planirane za lečenje, primarne analize, ICAC odluka

b) kombinacija IM, ishemijskog moždanog udara, KV smrti (KV smrt i nepoznat uzrok smrti), akutna ishemija ekstremiteta i velike amputacije vaskularne etiologije

c) razmatra se samo prvo pojavljivanje ishoda događaja koji se analizira u okviru opsega podataka od subjekta

d) HR (95% CI) je zasnovan je na Cox-ovom modelu proporcionalnih opasnosti stratifikovanom po tipu procedure i upotrebi klopidogrela u terapiji kao jedinom opcijom.

e) Jednostrana p-vrednost je zasnovana na log-rank testu stratifikovanom po tipu procedure i upotrebi klopidogrela u terapiji.

f) Akutna ishemija ekstremiteta se definiše kao iznenadno značajno pogoršanje perfuzije ekstremiteta, bilo sa novim deficitom pulsa ili zahtevom za terapijsku intervenciju (tj. trombolizu ili trombektomiju, ili hitnu revaskularizaciju), što dovodi do hospitalizacije

* Smanjenje ishoda efikasnosti bilo je statistički superiorno.

CI: interval pouzdanosti; IM: infarkt miokarda; KV: kardiovaskularni; ICAC: Nezavisna komisija za kliničko odlučivanje (engl. Independent Clinical Adjudication Committee, ICAC)

Tabela 10: Rezultati procene bezbednosti iz faze III VOYAGER PAD

a) Skup bezbednosnih analiza (svi randomizovani pacijenti sa najmanje jednom dozom ispitivanog leka), ICAC: Nezavisna komisija za kliničko odlučivanje

b) n = broj pacijenata sa događajem, N = broj pacijenata sa rizikom % = 100 * n/N, n/100p-yrs = odnos broja pacijenata sa incidentnim događajem/kumulativno vreme rizika

c) HR (95% CI) je zasnovan na Cox-ovom modelu proporcionalnih opasnosti stratifikovanom po tipu procedure i upotrebi klopidogrela u terapiji kao jedinom opcijom.

d) Dvostrana p-vrednost je zasnovana na log-rank testu stratifikovanom po tipu procedure i upotrebi klopidogrela u terapiji.

Pacijenti sa BKA koji imaju srčanu insuficijenciju

COMMANDER HF ispitivanje uključilo je 5022 pacijenata sa srčanom insuficijencijom i značajnom bolešću koronarnih arterija (BKA) nakon hospitalizacije radi dekompenzacije srčane insuficijencije, koji su randomizovani u jednu od dve grupe: rivaroksaban 2,5 mg dva puta na dan (N=2507) ili placebo (N=2515). Ukupna medijana trajanja lečenja bila je 504 dana. Pacijenti su morali da imaju simptomatsku srčanu insuficijenciju najmanje 3 meseca i ejekcionu frakciju leve komore (engl. left ventricular ejection fraction, LVEF) ≤40% unutar jedne godine od uključenja. Medijana vrednosti ejekcione frakcije na početku je bila 34% (interkvartilni raspon 28% - 38%), a 53% ispitanika bili su kategorije III ili IV, prema NYHA klasifikaciji.

Primarna analiza efikasnosti (tj. kompozitni ishod koji obuhvata smrtnost iz bilo kog razloga, infarkt miokarda ili moždani udar) nije pokazala statistički značajnu razliku između grupe koja je primala rivaroksaban 2,5 mg dva puta na dan i grupe koja je primala placebo sa HR=0,94 (95% CI 0,84 - 1,05), p=0,270. Za smrtnost iz bilo kog uzroka, nije bilo razlike između rivaroksabana i placeba u broju događaja (stopa događaja na 100 pacijent-godina; 11,41 naspram 11,63, HR: 0,98; 95% CI: 0,87 - 1,10; p=0,743). Stopa događaja za infarkt miokarda na 100 pacijent-godina (rivaroksaban u odnosu na placebo) bila je 2,08 naspram 2,52 (HR 0,83; 95% CI: 0,63 do 1,08; p=0,165), a za moždani

udar stopa događaja na 100 pacijent-godina bila je 1,08 naspram 1,62 (HR: 0,66; 95% CI: 0,47 do 0,95; p=0,023). Glavni ishod bezbednosti (tj. kompozitni ishod koji obuhvata smrtonosna krvarenja ili krvarenja u kritični prostor sa mogućnošću trajnog invaliditeta) javio se kod 18 (0,7%) pacijenata u grupi koja je primala rivaroksaban 2,5 mg dva puta na dan i kod 23 (0,9%) pacijenata u grupi koja je primala placebo (HR=0,80; 95% CI 0,43 - 1,49; p=0,484). Veliko krvarenje, prema kriterijima ISTH-a, značajno je povećano u grupi sa rivaroksabanom u odnosu na placebo (stopa događaja na 100 pacijentgodina: 2,04 naspram 1,21, HR 1,68; 95% CI: 1,18 - 2,39; p=0,003). Kod pacijenata sa blagom i umerenom srčanom insuficijencijom učinci lečenja za podgrupe iz ispitivanja COMPASS bili su slični onima iz celokupne ispitivane populacije (videti deo BKA/BPA).

Pacijenti sa visokorizičnim trostruko pozitivnim antifosfolipidnim sindromom

U randomizovanom, multicentričnom otvorenom ispitivanju sponzorisanom od strane ispitivača, sa slepom procenom parametara praćenja, rivaroksaban je bio upoređivan sa varfarinom kod pacijenata sa anamnezom tromboze kojima je dijagnostikovan antifosfolipidni sindrom i imaju visok rizik od tromboembolijskih događaja (pozitivni na sva tri testa za antifosfolipidni sindrom: lupus antikoagulans, antikardiolipinska antitiela i anti-beta 2-glikoprotein-I antitiela). Ispitivanje je nakon uključivanja 120 pacijenata završeno prevremeno zbog velikog broja događaja u grupi koja je primala rivaroksaban. Srednja vrednost perioda praćenja iznosila je 569 dana. U grupu koja je primala 20 mg rivaroksabana randomizovano je 59 ispitanika (15 mg kod pacijenata sa klirensom kreatinina <50 mL/min), a u grupu koja je primala varfarin 61 pacijent (INR 2,0 - 3,0). Tromboembolijski događaji pojavili su se kod 12% pacijenata randomizovanih u grupu koja je primala rivaroksaban (4 ishemijska moždana udara i 3 infarkta miokarda). Kod pacijenata randomizovanih u grupu koja je primala varfarin nije bilo prijavljenih događaja. Kod 4 pacijenta (7%) iz grupe koja je primala rivaroksaban i 2 pacijenta (3 %) iz grupe koja je primala varfarin došlo je do obilnog krvarenja.

Pedijatrijska populacija

Evropska agencija za lekove je izuzela od obaveze podnošenja rezultata ispitivanja sa rivaroksabanom u svim podgrupama pedijatrijske populacije u prevenciji tromboembolijskih događaja (videti odeljak 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primeni).

Resorpcija

Rivaroksaban se brzo resorbuje sa maksimalnom koncentracijom (Cmax) koja se postiže 2-4 sata posle unosa tablete.

Oralna resorpcija rivaroksabana je skoro potpuna i oralna bioraspoloživost je velika (80-100%) za dozu od 2,5 mg i 10 mg, bez obzira na uslove – uzimanje natašte/posle jela. Unošenje leka sa hranom ne remeti vrednost PIK ili Cmax rivaroksabana u dozi od 2,5 mg i 10 mg. Rivaroksaban 2,5 mg i 10 mg tablete se mogu uzimati uz obrok ili nezavisno od njega.

Farmakokinetika rivaroksabana je približno linearna do doze od oko 15 mg jednom dnevno. U većim dozama, resorpcija rivaroksabana je ograničena brzinom rastvaranja tablete, smanjenom bioraspoloživošću i smanjenjem brzine resorpcije sa povećanjem doze. Ovo je više izraženo u kada se lek uzima natašte nego nakon obroka. Varijabilnost farmakokinetike rivaroksabana je umerena sa interindividualnom varijabilnošću između pojedinaca (CV%) u rasponu od 30% do 40%.

Resorpcija rivaroksabana zavisi od mesta njegovog oslobađanja u gastrointestinalnom traktu. Smanjenje vrednosti PIK od 29% , odnosno Cmax od 56% je uočeno u poređenju tablete i rivaroksaban granula koje se oslobađaju u proksimalnom delu tankog creva. Izloženost je dalje smanjena kada se rivaroksaban oslobađa u distalnom delu tankog creva ili u početnom delu kolona. Zbog toga, primenu rivaroksabana distalno od želuca, treba izbegavati, jer to vodi smanjenoj resorpciji i izloženosti rivaroksabanu.

Bioraspoloživost (izražena preko vrednosti PIK i Cmax) je uporediva za 20 mg rivaroksabana uzetog oralno kao usitnjena tableta pomešana sa kašom od jabuke, ili suspendovanog u vodi i uzetog pomoću gastrične sonde, nakon čega je unet tečni obrok, u odnosu na primenu cele tablete. Oslanjajući se na dozno-proporcionalni farmakokinetički profil rivaroksabana, rezultati bioraspoloživosti iz ove studije se mogu primeniti i na manje doze rivaroksabana.

Distribucija

Stepen vezivanja rivaroksabana za proteine plazme kod ljudi je veliki i dostiže približno 92- 95%, pri čemu je serumski albumin glavni prenosilac. Volumen distribucije je umeren, sa Vss od približno 50 litara.

Biotransformacija i eliminacija

Približno 2/3 unete doze rivaroksabana podleže metaboličkoj razgradnji, a zatim se polovina nastalih metabolita eliminiše putem bubrega, a polovina fecesom. Preostala 1/3 unete doze leka izlučuje se direktno putem bubrega, u neizmenjenom aktivnom obliku koji se može naći u urinu, pretežno kao posledica aktivne renalne sekrecije.

Rivaroksaban se metaboliše preko CYP3A4, CYP2J2 i CYP-nezavisnih mehanizama. Oksidativna razgradnja morfolinonskog dela molekula i hidroliza amidnih veza predstavljaju glavne puteve biotransformacije. Prema rezultatima in vitro studija, rivaroksaban je supstrat za transportne proteine P-gp (engl. P-glycoprotein) i Bcrp (engl. Breast cancer resistance protein).

Neizmenjeni rivaroksaban je najznačajnije jedinjenje u plazmi, bez drugih prisutnih glavnih ili aktivnih cirkulišućih metabolita. Sa sistemskim (ukupnim) klirensom od približno 10 L/h, rivaroksaban se može svrstati u lekove sa malim klirensom. Posle intravenske primene doze od 1 mg, poluvreme eliminacije iznosi približno 4,5 sata. Nakon oralne primene eliminacija zavisi od brzine resorpcije leka. Eliminacija rivaroksabana iz plazme se odvija sa terminalnim poluvremenom eliminacije od 5 do 9 sati kod mlađih osoba i sa terminalnim poluvremenom eliminacije od 11 do 13 sati kod starijih.

Posebne grupe pacijenata

Pol

Nema klinički značajnih razlika u farmakokinetici i farmakodinamici između pacijenata muškog i ženskog pola.

Stariji pacijenti

Kod starijih pacijenata, koncentracije u plazmi su veće nego kod mlađih, sa prosečnim PIK vrednostima koje su povećane približno 1,5 puta, pre svega zbog smanjenja (prividnog) ukupnog i renalnog klirensa. Nije potrebno bilo kakvo prilagođavanje doze.

Različite kategorije prema telesnoj masi

Ekstremne telesne mase (<50 kg ili >120 kg) imaju mali uticaj na koncentracije rivaroksabana u plazmi (manje od 25%). Nije potrebno prilagođavanje doze.

Međuetničke razlike

Nema klinički značajnih međuetničkih razlika između pacijenata pripadnika bele rase, pripadnika crne rase (Afroamerikanci), Hispanoamerikanaca, Japanaca ili Kineza u pogledu farmakokinetike ili farmakodinamike rivaroksabana.

Oštećenje funkcije jetre

Pacijenti sa cirozom i blagim oštećenjem funkcije jetre (klasifikovana kao Child Pugh A) ispoljavaju male razlike u farmakokinetici rivaroksabana (u proseku, povećanje vrednosti PIK –a rivaroksabana 1,2 puta), što je skoro uporedivo sa vrednostima za odgovarajuće zdrave ispitanike u kontrolnoj grupi. Kod pacijenata sa cirozom i umerenim oštećenjem funkcije jetre (klasifikovana kao Child Pugh B), srednja vrednost PIK-a rivaroksabana značajno je bila povećana, 2,3 puta u poređenju sa vrednostima kod zdravih ispitanika. Vrednost PIK slobodne frakcije leka bila je veća 2,6 puta. Kod ovih pacijenata, bila je smanjena i renalna eliminacija rivaroksabana, slično kao kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega. Nema podataka za pacijente sa teškim oštećenjem funkcije jetre.

Inhibicija aktivnosti faktora Xa bila je povećana za faktor 2,6 kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije jetre u poređenju sa zdravim ispitanicima; produženje PT je slično povećano za faktor 2,1. Pacijenti sa umerenim oštećenjem funkcije jetre bili su osetljiviji na dejstvo rivaroksabana, što je imalo za posledicu strmiji PK/PD odnos između koncentracije i PT. Rivaroksaban je kontraindikovan kod pacijenata sa oboljenjem jetre koje je udruženo sa koagulopatijom i klinički značajnim rizikom od krvarenja, uključujući pacijente sa cirozom sa Child Pugh skorom B i C (videti odeljak 4.3).

Oštećenje funkcije bubrega

Izloženost rivaroksabanu rasla je u korelaciji sa smanjenjem funkcije bubrega, koja je procenjena na osnovu klirensa kreatinina. Kod pacijenata sa blagim (klirens kreatinina 50-80 mL/min), umerenim (klirens kreatinina 30-49 mL/min) i teškim (klirens kreatinina 15-29 mL/min) oštećenjem funkcije bubrega, koncentracije rivaroksabana u plazmi (vrednost PIK) bile su povećane 1,4; 1,5 i 1,6 puta. Odgovarajuće povećanje farmakodinamskog odgovora bilo je više izraženo. Kod pacijenata sa blagim, umerenim i teškim oštećenjem funkcije bubrega, ukupna inhibicija aktivnosti faktora Xa bila je povećana za faktor 1,5; 1,9 i 2,0, u poređenju sa zdravim ispitanicima; produžavanje PT bilo je povećano u sličnoj meri, za faktor 1,3; 2,2 i 2,4. Nema podataka za pacijente sa klirensom kreatinina < 15 mL/min.

Ne očekuje se da se rivaroksaban gubi pri dijalizi zbog toga što se u velikoj meri vezuje za proteine plazme.

Ne preporučuje se primena ovog leka kod pacijenata čiji je klirens kreatinina < 15 mL/min. Rivaroksaban se primenjuje uz mere opreza kod pacijenata sa klirensom kreatinina od 15 do 29 mL/min (videti odeljak 4.4).

Farmakokinetički podaci kod pacijenata

Kod pacijenata koji primaju rivaroksaban u dozi od 2,5 mg dva puta dnevno za prevenciju aterotrombotskih događaja kod pacijenata sa AKS, geometrijska sredina koncentracije (90% interval predviđanja) 2 – 4 sata i oko 12 sati nakon primene doze (što okvirno predstavlja maksimalnu i minimalnu koncentraciju tokom intervala doziranja) iznosila je 47 (13 – 123) i 9,2 (4,4 - 18) mikrograma/L.

Odnos farmakokinetike i farmakodinamike leka

Ispitivan je odnos farmakokinetike i farmakodinamike leka (PK/PD) između koncentracija rivaroksabana u plazmi i nekih ciljnih farmakodinamskih parametara praćenja (inhibicija faktora Xa, PT, aPTT, Heptest) posle primene širokog raspona doza (5-30 mg dva puta dnevno). Odnos između koncentracija rivaroksabana i aktivnosti faktora Xa najbolje se opisuje E max modelom. U principu, za PT, vrednosti bolje opisuje linearni model (engl. linear intercept model). Nagib značajno varira u zavisnosti od toga koji je PT reagens u pitanju. Kada je korišćen Neoplastin PT, početna PT vrednost bila je oko 13 s, a nagib je bio oko 3-4 s/(100 mikrogram/L). Rezultati PK/PD analize u studijama II i III faze bili su u skladu sa podacima dobijenim kod zdravih ispitanika.

Pedijatrijska populacija

U indikacijama AKS i BKA/BPA bezbednost i efikasnost kod dece i adolescenata uzrasta do 18 godina nisu ustanovljene.

Pretklinički podaci dobijeni na osnovu konvencionalnih studija bezbednosne farmakologije, toksičnosti pojedinačne doze, fototoksičnosti, genotoksičnosti, karcinogenog potencijala i juvenilne toksičnosti, ne ukazuju na posebne rizike pri primeni leka kod ljudi.

Efekti uočeni u studijama toksičnosti ponovljenih doza uglavnom su rezultat povećane farmakodinamske aktivnosti rivaroksabana. Kod pacova, primećeno je povećanje koncentracije IgG i IgA u plazmi sa klinički značajnim vrednostima izloženosti.

Kod pacova nije primećen uticaj na plodnost ni kod mužjaka ni kod ženki. Studije sprovedene na životinjama pokazuju reproduktivnu toksičnost koja je rezultat farmakološkog mehanizma dejstva rivaroksabana (npr. hemoragijske komplikacije). Embrio-fetalna toksičnost (gubitak posle implantacije, usporena/uznapredovala osifikacija, multiple svetle mrlje na jetri) i povećana učestalost uobičajenih malformacija, kao i promene na placenti, zapažene su pri klinički značajnim koncentracijama leka u plazmi. U studijama pre- i postnatalnog razvoja na pacovima, primećena je smanjena sposobnost preživljavanja mladunaca u dozama koje su bile toksične za skotne ženke.

Jezgro tablete:

Natrijum-laurilsulfat; Laktoza;

Poloksamer 188;

Celuloza mikrokristalna; Kroskarmeloza-natrijum; Magnezijum-stearat;

Silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni.

Film obloga tablete: Hipromeloza;

Titan-dioksid (E171); Makrogol 400;

Gvožđe(III)-oksid, žuti (E172).

Nije primenljivo.

3 godine.

Lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Unutrašnje pakovanje leka je Al-PVC/PE/PVdC blister koji sadrži 14 film tableta.

Spoljašnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija koja sadrži 4 blistera sa po 14 film tableta (ukupno 56 film tableta) i Uputstvo za lek.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Usitnjavanje tableta

Nakon što se utvrdi da je želudačna sonda ispravno postavljena, tablete rivaroksabana mogu se usitniti, zatim sa 50 mL vode napraviti suspenziju i primeniti putem nazogastrične sonde ili želudačne sonde za hranjenje. Nakon toga sondu treba isprati vodom. Budući da resorpcija rivaroksabana zavisi od mesta oslobađanja aktivne supstance, treba izbegavati primenu rivaroksabana distalno od želuca, jer to može dovesti do smanjene resorpcije, a time i do smanjene izloženosti aktivnoj supstanci. Enteralno hranjenje nije potrebno odmah nakon primene tableta od 2,5 mg.

Lek Rufixalo Vam je propisan:

• jer Vam je dijagnostikovan akutni koronarni sindrom (skup stanja koja uključuju srčani udar i nestabilnu anginu, specifično jak bol u grudima) i ukoliko je došlo do povećanja određenih vrednosti analize krvi koji su povezani sa bolestima srca.

Lek Rufixalo smanjuje rizik od ponovnog srčanog udara kod odraslih ili smanjuje rizik od smrtnog ishoda kao posledice oboljenja koja su povezana sa srcem ili krvnim sudovima.

Lek Rufixalo Vam neće biti propisan sam. Vaš lekar će Vam takođe propisati da uzimate:

• acetilsalicilnu kiselinu ili
• acetilsalicilnu kiselinu i klopidogrel ili tiklopidin. ili
• ukoliko Vam je dijagnostikovan veliki rizik od dobijanja krvnog ugruška zbog bolesti koronarne arterije ili bolesti perifernih arterija koje uzrokuju simptome.

Lek Rufixalo smanjuje rizik kod odraslih od stvaranja krvnih ugrušaka (aterotrombotski događaji).

Lek Rufixalo Vam neće biti propisan sam. Vaš lekar će Vam takođe propisati da uzimate acetilsalicilnu kiselinu.

U nekim slučajevima, ako Vam je propisan lek Rufixalo nakon procedure otvaranja sužene ili zatvorene arterije na nozi da bi se obnovio protok krvi, Vaš lekar takođe može da Vam propiše klopidogrel da ga uzimate uz acetilsalicilnu kiselinu u kratkom periodu.

Lek Rufixalo sadrži aktivnu supstancu rivaroksaban i pripada grupi lekova koji se zovu antitrombotički lekovi. Deluje tako što blokira faktor zgrušavanja (koagulacije) krvi (faktor Xa) i tako smanjuje sklonost krvi da formira krvne ugruške.

Lek Rufixalo ne smete uzimati:

• ukoliko ste alergični (preosetljivi) na rivaroksaban ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6);
• ukoliko obilno krvarite;
• ukoliko imate oboljenje ili stanje nekog organa u telu koje povećava rizik od ozbiljnog krvarenja
• (npr. čir na želucu, povreda mozga ili krvarenje u mozgu, nedavna hirurška intervencija na mozgu ili očima);
• ukoliko uzimate lekove koji sprečavaju zgrušavanje krvi (na primer varfarin, dabigatran, apiksaban ili heparin) osim kod promene antikoagulantnog lečenja ili kod primanja heparina kroz venski ili arterijski put da bi se održao otvorenim;
• ukoliko imate akutni koronarni sindrom i ranije ste imali krvarenje ili krvni ugrušak u Vašem mozgu (moždani udar);
• ukoliko imate bolest koronarnih arterija ili bolest perifernih arterija i ranije ste imali krvarenje u Vašem mozgu (moždani udar) ili začepljenje malih arterija koje dovode krv dubokim tkivima mozga (lakunarni udar) ili ako ste u poslednjih mesec dana imali krvni ugrušak u Vašem mozgu (ishemični, nelakunarni moždani udar);
• ukoliko imate oboljenje jetre koje povećava rizik od krvarenja;
• ukoliko ste trudni ili dojite.

Nemojte uzimati lek Rufixalo i obavestite Vašeg lekara ukoliko se bilo šta od navedenog odnosi na Vas.

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa svojim lekarom ili farmaceutom pre nego što uzmete lek Rufixalo.

Lek Rufixalo ne treba koristiti u kombinaciji sa nekim drugim lekovima koji smanjuju zgrušavanje krvi (osim acetilsalicilne kiseline i klopidogrel/tiklopidina) kao što su prasugrel ili tikagrelor.

Kada uzimate lek Rufixalo, posebno vodite računa:

• ukoliko imate povećan rizik od krvarenja što bi mogao biti slučaj u situacijama poput:
• teškog oboljenja bubrega, jer funkcija Vaših bubrega može uticati na količinu leka koja deluje u Vašem telu;
• ako uzimate druge lekove koji sprečavaju zgrušavanje krvi (na primer varfarin, dabigatran, apiksaban ili heparin), kada menjate antikoagulntno lečenje ili dok primate heparin kroz venski ili arterijski put da bi se održao otvorenim (videti deo „Drugi lekovi i lek Rufixalo“);
• poremećaja krvarenja;
• veoma visokog krvnog pritiska koji nije pod kontrolom lekovima;
• oboljenja želuca ili creva koja mogu da izazovu krvarenje, npr. zapaljenje creva ili želuca ili zapaljenje ezofagusa (jednjaka) npr. usled gastroezofagusne refluksne bolesti (bolest kod koje se želudačna kiselina vraća nazad u jednjak) ili tumori koji se nalaze u želucu ili crevima ili genitalnom ili urinarnom traktu;
• problema sa krvnim sudovima na očnom dnu (retinopatija);
• oboljenja pluća pri kojem su bronhije proširene i ispunjene gnojem (bronhiektazija), ili prethodnog krvarenja iz pluća;
• ako ste starosti 75 godina i više;
• Vaša telesna masa je manja od 60 kg;
• imate bolest koronarnih arterija sa teškom simptomatskom slabošću srca;
• ukoliko imate veštački srčani zalistak;
• ukoliko znate da imate bolest koja se naziva antifosfolipidni sindrom (poremećaj imunskog sistema koji uzrokuje povećani rizik za nastanak krvnih ugrušaka), obavestite o tome svog lekara koji će odlučiti postoji li potreba za promenom terapije.

Ukoliko se bilo šta od navedenog odnosi na Vas, obavestite Vašeg lekara pre nego što uzmete lek Rufixalo. Vaš lekar će odlučiti da li treba da se lečite lekom Rufixalo i da li treba da budete pod posebnim nadzorom.

Ukoliko treba da se podvrgnete hirurškoj intervenciji:

• Veoma je važno da lek Rufixalo, pre i posle operacije, uzmete u tačno određeno vreme koje je odredio Vaš lekar.
• Ukoliko operacija kojoj se podvrgavate uključuje uvođenje katetera ili primenu injekcije u Vaš kičmeni stub (npr. za epiduralnu ili spinalnu anesteziju ili za smanjenje bola):
• veoma je važno da lek Rufixalo uzmete pre i posle primene injekcije ili uklanjanja katetera tačno u ono vreme koje Vam je rekao Vaš lekar,;
• odmah obavestite Vašeg lekara, ukoliko osetite utrnulost ili slabost u nogama ili tegobe sa crevima ili mokraćnom bešikom po prestanku anestezije, jer je tada neophodno preduzeti hitne mere.

Deca i adolescenti

Lek Rufixalo, tablete od 2,5 mg se ne preporučuje osobama mlađim od 18 godina. Nema dovoljno podataka o njegovoj upotrebi kod dece i adolescenata.

Drugi lekovi i lek Rufixalo

Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove, uključujući i lekove koji se dobijaju bez lekarskog recepta.

• Obratite posebnu pažnju ukoliko uzimate:
• neke lekove za lečenje gljivičnih infekcija (npr. flukonazol, itrakonazol, vorikonazol, posakonazol), osim ako se oni nanose na kožu;
• tablete ketokonazola (koriste se za lečenje Cushing-ovog sindroma – kada telo stvara previše kortizola);
• neke lekove za lečenje bakterijskih infekcija (npr. klaritromicin, eritromicin);
• neke antivirusne lekove za HIV/AIDS (npr. ritonavir);
• druge lekove koji smanjuju zgrušavanje krvi (npr. enoksaparin, klopidogrel ili antagoniste vitamina K poput varfarina i acenokumarola, prasugrel i tikagrelor (videti odeljak

„Upozorenja i mere opreza”);

• lekove za lečenje zapaljenja ili bolova (npr. naproksen ili acetilsalicilna kiselina);
• dronedaron, lek za lečenje poremećaja srčanog ritma;
• neke lekove za lečenje depresije (selektivni inhibitori preuzimanja serotonina (SSRI) i inhibitori preuzimanja serotonina i norepinefrina (SNRI)).

Ukoliko se bilo šta od prethodno navedenog odnosi na Vas, obavestite Vašeg lekara pre nego što uzmete lek Rufixalo, pošto efekat leka može biti pojačan. Vaš lekar će odlučiti da li treba da se lečite ovim lekom i da li treba da budete pod posebnim nadzorom.

Ako Vaš lekar misli da kod Vas postoji povećan rizik za pojavu čireva na želucu ili crevima, može Vam takođe propisati terapiju za sprečavanje nastajanja čira.

• Oprez je potreban ukoliko uzimate:
• neke lekove za lečenje epilepsije (fenitoin, karbamazepin, fenobarbiton);
• kantarion (Hypericum perforatum), biljni proizvod za lečenje depresije;
• rifampicin, antibiotik.

Ukoliko se bilo šta od navedenog odnosi na Vas, obavestite Vašeg lekara pre nego što uzmete lek Rufixalo, pošto efekat leka može biti smanjen. Vaš lekar će odlučiti da li treba da se lečite lekom Rufixalo i da li treba da budete pod posebnim nadzorom.

Trudnoća i dojenje

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu za savet pre nego što uzmete ovaj lek.

Nemojte uzimati lek Rufixalo ako ste trudni ili dojite. Ukoliko postoji mogućnost da zatrudnite, koristite pouzdane mere kontracepcije dok uzimate lek Rufixalo. Ukoliko zatrudnite dok uzimate ovaj lek, odmah obavestite o tome Vašeg lekara, koji će odlučiti kako treba da se dalje lečite.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Lek Rufixalo može izazvati vrtoglavicu (često neželjeno dejstvo) ili nesvesticu (povremeno neželjeno dejstvo) (videti odeljak 4 „Moguća neželjena dejstva“). Nemojte upravljati vozilima, ni voziti bicikl i nemojte koristiti alate, niti rukovati mašinama ukoliko se kod Vas jave ovi simptomi.

Lek sadrži Rufixalo laktozu i natrijum

Ukoliko Vam je lekar rekao da imate intoleranciju na pojedine šećere, obratite se Vašem lekaru pre upotrebe ovog leka.

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po dozi, tj. suštinski je „bez natrijuma“.

Uvek uzimajte ovaj lek tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš lekar. Ukoliko niste sigurni, proverite sa Vašim lekarom ili farmaceutom.

Koliko uzeti

Preporučena doza je jedna tableta od 2,5 mg dva puta dnevno. Uzimajte lek Rufixalo u približno isto vreme svakog dana (npr. uzmite jednu tabletu ujutru i jednu tabletu uveče). Ovaj lek se može uzeti uz obrok ili nezavisno od njega.

Ako imate poteškoća sa gutanjem cele tablete, razgovarajte sa Vašim lekarom o drugim načinima uzimanja leka Rufixalo. Tableta se može usitniti i pomešati sa vodom ili kašom od jabuke neposredno pre uzimanja.

Ako je potrebno, Vaš lekar Vam može dati i usitnjenu tabletu leka Rufixalo kroz želudačnu sondu.

Lek Rufixalo Vam neće biti propisan sam.

Vaš lekar će Vam takođe propisati da uzimate acetilsalicilnu kiselinu. Ako dobijete lek Rufixalo nakon akutnog koronarnog sindroma, lekar Vam može reći da uzimate i klopidogrel ili tiklopidin.

Ako Vam je propisan lek Rufixalo nakon procedure otvaranja sužene ili zatvorene arterije na nozi da bi se obnovio protok krvi, Vaš lekar takođe može da Vam propiše klopidogrel, da ga uzimate uz acetilsalicilnu kiselinu u kratkom periodu.

Vaš lekar će Vam objasniti koju dozu ovih lekova treba da uzimate (uobičajena je doza od 75 do 100 mg acetilsalicilne kiseline dnevno ili dnevna doza od 75 do 100 mg acetilsalicilne kiseline u kombinaciji sa dnevnom dozom od 75 mg klopidogrela ili standardnom dnevnom dozom tiklopidina).

Kada započeti uzimanje leka Rufixalo

Primenu leka Rufixalo nakon pojave akutnog koronarnog sindroma treba započeti što je moguće ranije, nakon stabilizacije akutnog koronarnog sindroma, najranije 24 sata nakon prijema u bolnicu i u vreme kada bi terapija parenteralnim antikoagulantnim lekovima (putem injekcije) bila uobičajeno prekinuta.

Ako Vam je dijagnostikovana bolest koronarnih arterija ili bolest perifernih arterija, lekar će Vam reći kada da počnete lečenje lekom Rufixalo.

Vaš lekar će odlučiti koliko dugo morate nastaviti sa lečenjem.

Ako ste uzeli više leka Rufixalo nego što treba

Obavestite odmah Vašeg lekara ukoliko ste uzeli previše tableta leka Rufixalo. Uzimanje previše leka Rufixalo povećava rizik od krvarenja.

Ako ste zaboravili da uzmete lek Rufixalo

Ne uzimajte duplu dozu da biste nadoknadili propuštenu dozu. Ako zaboravite da uzmete dozu leka, uzmite sledeću dozu u uobičajeno vreme.

Ako naglo prestanete da uzimate lek Rufixalo

Uzimajte lek Rufixalo redovno i onoliko dugo koliko Vam to propisuje lekar.

Nemojte prekinuti sa upotrebom leka Rufixalo, a da se pre toga ne konsultujete sa lekarom. Ako prestanete sa uzimanjem ovog leka može biti povećan rizik od još jednog srčanog ili moždanog udara ili od smrtnog ishoda usled bolesti povezane sa Vašim srcem ili krvnim sudovima.

Ako imate dodatnih pitanja o upotrebi ovog leka, obratite se svom lekaru ili farmaceutu.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Kao i drugi slični lekovi koji smanjuju stvaranje krvnih ugrušaka lek Rufixalo može izazvati krvarenja koja mogu biti ugrožavajuća po život. Preterano krvarenje može dovesti do naglog sniženja krvnog pritiska (šoka). U nekim slučajevima, ova krvarenja ne moraju biti očigledna.

Odmah obavestite svog lekara ako Vam se javi neko od sledećih neželjenih dejstava: Znaci krvarenja:

• krvarenje u mozgu ili unutar lobanje (simptomi mogu uključivati glavobolju, slabost jedne strane tela, povraćanje, epileptične napade, smanjen nivo svesti i ukočenost vrata. Stanje zahteva hitnu medicinsku pomoć. Odmah potražite medicinsku pomoć!)
• dugotrajno ili obilno krvarenje;
• neuobičajena slabost, zamor, bledilo, vrtoglavica, glavobolja, pojava otoka iz neobjašnjivog razloga, nedostatak vazduha, bol u grudima ili angina pektoris.

Vaš lekar može odlučiti da budete pod posebnim nadzorom ili da promeni Vašu terapiju.

Znaci teških kožnih reakcija:

• intenzivan osip na koži koji se širi, plikovi ili oštećenja sluzokože, npr. u ustima ili očima (Stevens Johnson–ov sindrom/toksična epidermalna nekroliza).
• reakcija na lek u vidu osipa na koži, povišene telesne temperature, zapaljenja unutrašnjih organa, poremećaji krvi i sistemske bolesti (DRESS sindrom).

Prema učestalosti ova neželjena dejstva pripadaju grupi veoma retkih neželjenih dejstava (mogu da se jave kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lek).

Znaci teških alergijskih reakcija:

• oticanje lica, usana, usta, jezika ili grla; otežano gutanje; koprivnjača i otežano disanje; nagli pad krvnog pritiska.

Prema učestalosti teške alergijske reakcije pripadaju grupi veoma retkih (anafilaktičke reakcije, uključujući anafilaktički šok; mogu da se jave kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lek) i povremenih neželjenih dejstava (angioedem i alergijski edem; mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek).

Spisak mogućih neželjenih dejstava:

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• smanjenje broja crvenih krvnih zrnaca što može dovesti do bledila kože i izazvati slabost ili nedostatak vazduha;
• krvarenje u želucu ili crevima, urogenitalno krvarenje (uključujući krv u mokraći i obilno menstrualno krvarenje), krvarenje iz nosa, krvarenje iz desni;
• krvarenje u oku (uključujući krvarenje u beonjačama);
• krvarenje u tkiva ili telesne šupljine (krvni podlivi, modrice);
• iskašljavanje krvi;
• krvarenje iz kože ili potkožno krvarenje;
• krvarenje nakon operacije;
• curenje krvi ili tečnosti iz hiruške rane;
• oticanje ekstremiteta;
• bol u ekstremitetima;
• oštećenje funkcije bubrega (može se utvrditi na osnovu laboratorijskih ispitivanja koje uradi Vaš lekar);
• povišena telesna temperatura;
• bol u stomaku, otežano varenje, mučnina ili povraćanje, otežano pražnjenje creva, dijareja;
• nizak krvni pritisak (simptomi mogu biti vrtoglavica ili nesvestica prilikom ustajanja);
• osećaj opšteg gubitka snage i energije (slabost, umor), glavobolja, vrtoglavica,
• osip, svrab kože;
• laboratorijske analize krvi mogu pokazati povećanje vrednosti nekih enzima jetre.

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek):

• krvarenje u mozgu ili unutar lobanje (vidite u tekstu iznad, znaci krvarenja);
• krvarenje u zglobu koje izaziva bol i otok;
• trombocitopenija (smanjen broj trombocita, ćelija koje pomažu u zgrušavanju krvi);
• alergijske reakcije, uključujući alergijske reakcije na koži;
• poremećaj funkcije jetre (može se videti u nalazima laboratorijskih ispitivanja koje je sproveo Vaš lekar);
• laboratorijske analize krvi mogu pokazati povećanje vrednosti bilirubina, nekih enzima pankreasa ili jetre, ili broja trombocita;
• nesvestica;
• opšte loše stanje;
• ubrzan rad srca;
• suva usta;
• koprivnjača.

Retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek):

• krvarenje u mišiću;
• holestaza (smanjen protok žuči), hepatitis uključujući hepatocelularne povrede (zapaljenje jetre uključujući oštećenje jetre);
• žuta prebojenost kože i beonjača (žutica);
• lokalizovan otok;
• nakupljanje krvi (hematom) u preponi kao komplikacija kod intervencije na srcu kada se kateter postavlja u arteriju noge radi tretiranja suženih srčanih arterija (pseudoaneurizma).

Neželjena dejstva nepoznate učestalosti (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka)

• slabost bubrega nakon teškog krvarenja;
• povećan pritisak unutar mišića nogu ili ruku nakon krvarenja, što dovodi do bola, otoka, izmenjenog osećaja, utrnulosti ili paralize (kompartment sindrom nakon krvarenja).

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara, farmaceuta ili medicinsku sestru. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek Rufixalo posle isteka roka upotrebe naznačenog na kutiji nakon „Važi do:”. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

• Aktivna supstanca je rivaroksaban.

Jedna film tableta sadrži 2,5 mg rivaroksabana.

• Pomoćne supstance su:

Jezgro tablete: natrijum-laurilsulfat; laktoza; poloksamer 188; celuloza, mikrokristalna; kroskarmeloza-natrijum; magnezijum-stearat; silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni.

Film obloga tablete: hipromeloza; titan-dioksid (E171); makrogol 400; gvožđe(III)-oksid, žuti (E172).

Kako izgleda lek Rufixalo i sadržaj pakovanja

Film tablete.

Svetlo žute, okrugle bikonveksne tablete prečnika oko 8,6 mm ± 0,2 mm, sa utisnutom oznakom

„2.5“ na jednoj strani i ravne na drugoj strani.

Unutrašnje pakovanje leka je Al-PVC/PE/PVdC blister koji sadrži 14 film tableta.

Spoljašnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija koja sadrži 4 blistera sa po 14 film tableta (ukupno 56 film tableta) i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač Nosilac dozvole

ALKALOID D.O.O. BEOGRAD

Prahovska 3, Beograd

Proizvođač

ALKALOID AD SKOPJE

Bulevar Aleksandar Makedonski 12, Skopje, Republika Severna Makedonija

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Mart, 2023.

Režim izdavanja leka:

Lek se izdaje uz lekarski recept.

Broj i datum dozvole:

515-01-04779-20-001 od 30.03.2023.

Tekst Kartice upozorenja za pacijenta:

Kartica upozorenja za pacijenta

Rufixalo®, 2,5 mg, film tablete / prazno polje Rufixalo®, 10 mg, film tablete / prazno polje Rufixalo®, 15 mg, film tablete / prazno polje Rufixalo®, 20 mg, film tablete / prazno polje Odaberite propisanu dozu

• Ovu karticu stalno imajte kod sebe
• Pokažite ovu karticu svakom lekaru ili stomatologu pre započinjanja lečenja ili bilo kakve intervencije

Primam antikoagulantnu terapiju lekom Rufixalo (rivaroksaban)

Ime:

Adresa:

Datum rođenja:

Telesna masa:

Drugi lekovi / stanja:

U hitnom slučaju, obavestite:

Ime lekara: Telefon lekara: Pečat lekara:

Takođe obavestite:

Ime:

Telefon:

Srodstvo:

Informacije za zdravstvene radnike:

• Vrednosti INR ne treba da se koriste jer nisu pouzdana mera antikoagulantne aktivnosti leka Rufixalo.

Šta treba da znam o leku Rufixalo?

• Lek Rufixalo razređuje krv, što kod Vas sprečava stvaranje opasnih krvnih ugrušaka.
• Lek Rufixalo morate uzimati tačno onako kako Vam je propisao lekar. Da bi se obezbedila optimalna zaštita od krvnih ugrušaka, nikada ne preskačite dozu.
• Ne smete da prestanete sa uzimanjem leka Rufixalo a da prvo niste o tome razgovarali sa svojim lekarom pošto se može povećati Vaš rizik od stvaranja krvnih ugrušaka.
• Obavestite svog lekara o svakom drugom leku koji trenutno uzimate, koji ste nedavno uzimali ili koji planirate da uzimate, pre nego što počnete da uzimate lek Rufixalo.
• Obavestite svog lekara o tome da uzimate lek Rufixalo pre bilo kakve hirurške intervencije ili invazivne procedure.

Kada treba da tražim savet od svog lekara?

Kada uzimate lek koji razređuje krv, kao što je lek Rufixalo važno je da budete svesni njegovih mogućih neželjenih dejstava.

Krvarenje je najčešće neželjeno dejstvo. Nemojte počinjati sa uzimanjem leka Rufixalo ako ste pod rizikom od krvarenja, a da prvo o tome ne porazgovarate sa svojim lekarom. Odmah obavestite svog lekara ako imate znake ili simptome krvarenja kao što su sledeći:

• bol
• otok ili nelagodnost
• glavobolja, vrtoglavica ili slabost
• neuobičajena pojava modrica, krvarenja iz nosa, krvarenja iz desni, krvarenja iz posekotina kojima je potrebno mnogo vremena da prestanu
• menstrualno ili vaginalno krvarenje koje je obilnije nego obično
• krv u mokraći koja može biti ružičaste ili smeđe boje, crvena ili crna stolica
• iskašljavanje krvi ili povraćanje krvi ili sadržaja koji izgleda kao talog od kafe

Kako da uzimam lek Rufixalo?

Da bi se obezbedila optimalna zaštita:

• Rufixalo 2,5 mg se može uzimati sa hranom ili bez nje.
• Rufixalo 10 mg se može uzimati sa hranom ili bez nje.
• Rufixalo 15 mg se mora uzimati sa hranom.
• Rufixalo 20 mg se mora uzimati sa hranom.