RIVOKSAR 20mg film tableta

Odrasli

Prevencija moždanog udara i sistemske embolije kod odraslih pacijenata sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom sa jednim ili više faktora rizika, poput kongestivne srčane insuficijencije, hipertenzije, starosti ≥75 godina, dijabetes melitusa, prethodnog moždanog udara ili tranzitornog ishemijskog napada.

Terapija tromboze dubokih vena (TDV) i plućne embolije (PE), i prevencija rekurentne TDV i PE kod odraslih osoba. (za informacije o primeni kod hemodinamski nestabilnih pacijenata sa plućnom embolijom videti odeljak 4.4.)

Pedijatrijska populacija

Lečenje venskog tromboembolizma (VTE) i prevencija ponovnog javljanja VTE kod dece i adolescenata uzrasta ispod 18 godina i težine više od 50 kg nakon najmanje 5 dana od inicijalnog parenteralnog antikoagulantnog lečenja.

Doziranje

Prevencija moždanog udara i sistemske embolije

Preporučena doza je 20 mg jednom dnevno, što je takođe i preporučena maksimalna doza.

Terapiju lekom RIVOKSAR treba nastaviti u dužem periodu pod uslovom da doprinos prevenciji moždanog udara i sistemske embolije prevazilazi rizik od krvarenja (videti odeljak 4.4).

Ako se propusti doza, pacijent treba odmah da uzme lek RIVOKSAR i da nastavi narednog dana sa uzimanjem leka jednom dnevno kako je preporučeno. Dozu ne treba udvostručiti tokom istog dana da bi se nadoknadila propuštena doza.

1 od 32

Terapija TDV, terapija PE i prevencija rekurentnih TDV i PE kod odraslih

Preporučena doza za početnu terapiju akutne TDV ili PE je 15 mg dva puta dnevno tokom prve tri nedelje, nakon čega sledi 20 mg jednom dnevno za nastavak terapije i prevenciju rekurentne TDV i PE.

Kratko trajanje terapije (od najmanje 3 meseca) treba razmotriti kod pacijenata sa TDV ili PE koje su izazvane većim prolaznim faktorima rizika (npr. nedavnom velikom hirurškom intervencijom ili traumom). Duže trajanje terapije treba razmotriti kod pacijenata sa provociranom TDV ili PE koje nisu povezane sa većim prolaznim faktorima rizika, zatim kod pacijenata sa neprovociranom TDV ili PE, ili sa rekurentnom TDV ili PE u anamnezi.

Kada je indikovana produžena prevencija rekurentne TDV i PE (nakon završetka terapije TDV ili PE u trajanju od najmanje 6 meseci), preporučena doza je 10 mg jednom dnevno. Kod pacijenata kod kojih se smatra da je rizik od rekurentne TDV ili PE veliki, kao što su pacijenti sa komplikovanim komorbiditetima ili kod kojih je rekurentna TDV ili PE nastala tokom produžene prevencije sa rivaroksabanom u dozi od 10 mg jednom dnevno, potrebno je razmotriti primenu leka RIVOKSAR u dozi od 20 mg jednom dnevno.

Trajanje terapije i odabir doze treba prilagoditi svakom pojedinačnom pacijentu nakon pažljive procene koristi terapije u odnosu na rizik od krvarenja (videti odeljak 4.4).

Ako se tokom faze terapije dozom od 15 mg dva puta dnevno (1-21. dan) propusti doza, pacijent treba odmah da uzme lek RIVOKSAR da bi obezbedio količinu od 30 mg leka RIVOKSAR dnevno. U ovom slučaju se dve tablete od 15 mg mogu uzeti odjednom. Pacijent treba da nastavi sa redovnim uzimanjem leka u dozi od 15 mg dva puta dnevno narednog dana, kako je preporučeno.

Ako se propusti doza tokom faze terapije kada se lek uzima jednom dnevno, pacijent treba odmah da uzme lek RIVOKSAR i da nastavi narednog dana sa uzimanjem jednom dnevno kako je preporučeno. Ne treba uzimati dvostruku dozu tokom istog dana da bi se nadoknadila propuštena doza.

Terapija VTE i prevencija ponovnog javljanja VTE kod dece i adolescenata

Terapiju lekom RIVOKSAR kod dece i adolescenata mlađih od 18 godina bi trebalo započeti nakon najmanje 5 dana od inicijalne terapije parenteralnim antikoagulansima (videti odeljak 5.1).

Doza za decu i adolescente računa se na osnovu telesne mase. - Telesna masa od 50 kg ili više:

Preporučena doza je 20 mg rivaroksabana jednom dnevno. Ovo je maksimalna dnevna doza. - Telesna masa od 30 do 50 kg:

Preporučena doza je 15 mg rivaroksabana jednom dnevno. Ovo je maksimalna dnevna doza.

- Za pacijente sa telesnom masom manjom od 30 kg videti Sažetak karakteristika leka koji sadrži rivaroksaban u obliku granula za oralnu suspenziju dostupnog na tržištu.

Telesnu masu deteta bi trebalo redovno pratiti i dozu redovno proveravati u cilju potvrde da se terapijska doza održava. Prilagođavanje doze bi trebalo da se radi isključivo na osnovu promena u telesnoj masi.

Terapija treba da traje najmanje 3 meseca kod dece i adolescenata. Lečenje može da se produži do 12 meseci kada je to klinički neophodno. Kod primene u pedijatrijskoj populaciji nema dostupnih podataka koji podržavaju smanjenje doze nakon 6 meseci lečenja. Odnos korist-rizik od produženog lečenja nakon 3 meseca bi trebalo da se proceni individualno uzimajući u obzir rizik od rekurentne tromboze u odnosu na potencijalni rizik od krvarenja.

2 od 32

Ako se doza propusti, propuštenu dozu bi trebalo uzeti što je pre moguće nakon što se primeti, ali samo tokom istog dana. Ako ovo nije moguće, pacijent ne treba da uzme propuštenu dozu već treba da nastavi sa uzimanjem sledeće doze kao što je propisano. Pacijent ne treba da uzme duplu dozu da bi nadoknadio propuštenu dozu.

Prevođenje sa terapije antagonistima vitamina K (engl. Vitamin K Antagonists, VKA) na tarapiju lekom RIVOKSAR

- Prevencija moždanog udara i sistemske embolije:

terapiju antagonistima vitamina K (VKA) treba prekinuti i terapiju lekom RIVOKSAR treba započeti kada je vrednost internacionalnog normalizovanog odnosa (engl. international normalized ratio, INR) ≤3,0.

- Terapija TDV, PE i prevencija rekurentnih stanja kod odraslih i terapija VTE i prevencija ponovnog javljanja kod pedijatrijskih pacijenata:

terapiju sa VKA treba prekinuti i terapiju lekom RIVOKSAR treba započeti kada je vrednost INR ≤2,5.

Prilikom prevođenja pacijenata sa terapije sa VKA na terapiju lekom RIVOKSAR, INR vrednosti će nakon uzimanja leka RIVOKSAR biti lažno povećane. INR nije validan parametar za merenje antikoagulantne aktivnosti leka RIVOKSAR i zbog toga ga ne treba koristiti (videti odeljak 4.5).

Prevođenje sa terapije lekom RIVOKSAR na terapiju antagonistima vitamina K (VKA)

Postoji mogućnost za nastupanje neadekvatne antikoagulacije tokom prevođenja sa terapije lekom RIVOKSAR na VKA. Tokom svakog prevođenja na drugi antikoagulans treba osigurati kontinuiranu adekvatnu antikoagulaciju. Treba imati na umu da lek RIVOKSAR može doprineti povećanju vrednosti INR. Kod pacijenata koji prelaze sa leka RIVOKSAR na VKA, oba leka treba davati istovremeno dok INR ne dostigne vrednost ≥2,0.

Tokom prva dva dana perioda prevođenja, treba primeniti standardno početno doziranje VKA, nakon čega sledi doziranje VKA u zavisnosti od određene vrednosti INR. Dok pacijenti istovremeno primaju i lek RIVOKSAR i VKA, vrednost INR ne treba određivati u periodu kraćem od 24 sata nakon prethodne doze, ali treba pre sledeće doze leka RIVOKSAR. Kada se primena leka RIVOKSAR obustavi, određivanje vrednosti INR se pouzdano može uraditi najmanje 24 sata nakon poslednje doze (videti odeljke 4.5 i 5.2).

Pedijatrijski pacijenti:

Deca koja se prevode sa leka RIVOKSAR na VKA treba da nastave da uzimaju lek RIVOKSAR tokom 48 sati nakon prve doze VKA. Nakon 2 dana istovremene primene treba odrediti vrednosti INR pre primene sledeće doze leka RIVOKSAR. Preporučuje se da se nastavi istovremena primena leka RIVOKSAR i VKA sve dok INR ne dostigne vrednost ≥ 2,0. Kada se prekine primena leka RIVOKSAR određivanje INR može biti pouzdano urađeno 24 sati nakon poslednje doze (videti iznad i odeljak 4.5).

Prevođenje sa parenteralnih antikoagulanasa na lek RIVOKSAR

Za odrasle i pedijatrijske pacijente koji trenutno primaju parenteralni antikoagulans, treba prekinuti primenu parenteralnog antikoagulansa i početi primenu leka RIVOKSAR u periodu od 0 do 2 sata pre predviđenog vremena za sledeću primenu parenteralnog leka (npr. niskomolekularnog heparina) ili u vreme prekida kontinuirano primenjivanog parenteralnog leka (npr. intravenskog nefrakcionisanog heparina).

Prevođenje sa leka RIVOKSAR na parenteralne antikoagulanse

Terapiju lekom RIVOKSAR treba prekinuti a prvu dozu parenteralnog antikoagulansa treba primeniti u vreme kada bi trebalo uzeti sledeću dozu leka RIVOKSAR.

Posebne populacije Oštećenje funkcije bubrega Odrasli:

Ograničeni klinički podaci za pacijente sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina u opsegu 15-29 mL/min) ukazuju da su koncentracije rivaroksabana u plazmi značajno povećane. Zbog toga, kod ovih pacijenata lek RIVOKSAR treba koristiti sa oprezom. Primena se ne preporučuje kod pacijenata sa klirensom kreatinina <15 mL/min (videti odeljke 4.4 i 5.2).

3 od 32

Kod pacijenata sa umerenim (klirens kreatinina u opsegu 30-49 mL/min) ili teškim (klirens kreatinina u opsegu 15-29 mL/min) oštećenjem funkcije bubrega primenjuju se sledeće preporuke za doziranje:

- Za prevenciju moždanog udara i sistemske embolije kod pacijenata sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom, preporučena doza je 15 mg jednom dnevno (videti odeljak 5.2).

- Za lečenje TDV, lečenje PE i prevenciju rekurentnih TDV i PE: pacijente treba lečiti dozom od 15 mg dva puta dnevno tokom prve 3 nedelje. Nakon toga, kada je preporučena doza 20 mg jednom dnevno, treba razmotriti smanjenje doze sa 20 mg jednom dnevno na 15 mg jednom dnevno ukoliko je kod pacijenta procenjeni rizik za nastupanje krvarenja veći od rizika od rekurentne TDV i PE. Preporuka za primenu doze od 15 mg jednom dnevno zasnovana je na farmakokinetičkom modelovanju i nije ispitivana u kliničkim uslovima (videti odeljke 4.4, 5.1 i 5.2).

Kada je preporučena doza 10 mg jednom dnevno, nije potrebno prilagođavanje preporučene doze.

Kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina u opsegu 50-80 mL/min) nije potrebno prilagođavanje doze (videti odeljak 5.2).

Pedijatrijska populacija;

- Deca i adolescenti sa blagim oštećenjem funkcije bubrega (brzina glomerularne filtracije 50 – 80 mL/min/1.73 m2): nije neophodno prilagođavanje doze, na osnovu podataka kod odraslih i ograničenih podataka kod pedijatrijskih pacijenata (videti odeljak 5.2).

- Deca i adolescenti sa umerenim do teškim oštećenjem funkcije bubrega (brzina glomerularne filtracije < 50 mL/min/1.73 m2): lek RIVOKSAR se ne preporučuje kako nema dostupnih kliničkih podataka (videti odeljak 4.4).

Oštećenje funkcije jetre

Lek RIVOKSAR je kontraindikovan kod pacijenata sa oboljenjem jetre povezanim sa koagulopatijom i klinički značajnim rizikom od krvarenja uključujući pacijente sa cirozom sa Child Pugh skorom B i C (videti odeljke 4.3 i 5.2).

Nema dostupnih kliničkih podataka kod dece sa oštećenjem funkcije jetre.

Stariji pacijenti

Nije potrebno prilagođavati dozu (videti odeljak 5.2).

Telesna masa

Nije potrebno prilagođavati dozu za odrasle (videti odeljak 5.2). Za pedijatrijske pacijente doza se određuje na osnovu telesne mase.

Pol

Nije potrebno prilagođavati dozu (videti odeljak 5.2).

Pacijenti koji se podvrgavaju kardioverziji

Terapija lekom RIVOKSAR može početi ili biti nastavljena kod pacijenata kod kojih može biti potrebna kardioverzija.

Za kardioverziju vođenu transezofagealnim ehokardiogramom (TEE) kod pacijenata koji prethodno nisu bili lečeni antikoagulansima, terapiju lekom RIVOKSAR treba započeti najmanje 4 sata pre kardioverzije da bi se obezbedila odgovarajuća antikoagulacija (videti odeljke 5.1 i 5.2). Za sve pacijente, pre izvođenja kardioverzije treba zatražiti potvrdu da je pacijent uzimao lek RIVOKSAR kako mu je bilo propisano. Prilikom donošenja odluke o započinjanju i trajanju terapije treba uzeti u obzir preporuke iz važeće smernice za antikoagulantnu terapiju kod pacijenata koji se podvrgavaju kardioverziji.

Pacijenti sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom koji se podvrgavaju perkutanoj koronarnoj intervenciji (engl. percutaneous coronary intervention, PCI) sa ugradnjom stenta

Postoji ograničeno iskustvo kod upotrebe smanjene doze leka RIVOKSAR od 15 mg jednom dnevno (ili doze od 10 mg rivaroksabana jednom dnevno za pacijente sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega [klirens kreatinina u opsegu 30-49 mL/min]), kao dodatak uz inhibitor P2Y12 receptora tokom najduže 12 meseci

4 od 32

kod pacijenata sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom kojima je potrebna terapija oralnim antikoagulansom, i koji se podvrgavaju PCI-u sa ugradnjom stenta (videti odeljke 4.4 i 5.1).

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost leka RIVOKSAR kod dece uzrasta od 0 do < 18 godina nisu ustanovljene u indikaciji prevencije moždanog udra i sistemskog embolizma kod pacijenata sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom. Nema dostupnih podataka. Zbog toga se primena leka RIVOKSAR ne preporučuje se kod dece mlađe od 18 godina u drugim indikacijama osim lečenja VTE i prevencije ponovnog javljanja VTE.

Način primene Odrasli

Lek RIVOKSAR je namenjen za oralnu upotrebu.

Tablete leka Rivoksar 20 mg treba uzimati uz obrok (videti odeljak 5.2).

Usitnjavanje tableta

Kod pacijenata koji ne mogu da progutaju celu tabletu, tableta leka RIVOKSAR može se usitniti i pomešati sa vodom ili kašom od jabuke neposredno pre oralne primene. Nakon primene usitnjene film tablete leka RIVOKSAR od 15 mg ili 20 mg, treba odmah uzeti obrok.

Usitnjena tableta se može takođe primeniti kroz gastričnu (videti odeljake 5.2 i 6.6).

Deca i adolescenti telesne mase preko 50 kg

Lek RIVOKSAR je namenjen za oralnu upotrebu .

Pacijente bi trebalo savetovati da progutaju tabletu sa tečnošću. Takođe tabletu treba uzimati uz obrok (videti odeljak 5.2). Tablete bi trebalo uzimati sa razmakom od približno 24 sata.

U slučaju da pacijent odmah ispljune dozu ili povrati u okviru od 30 minuta nakon primene doze, treba dati novu dozu. Međutim, ako pacijent povrati nakon više od 30 minuta od primene doze, dozu ne bi trebalo ponovo primenjivati i sledeća doza bi trebalo da se primeni prema predviđenom rasporedu doziranja.

Tableta se sme lomiti sa ciljem da se obezbedi deo doze.

Usitnjavanje tableta

Kod pacijenata koji ne mogu da progutaju cele tablete, treba koristiti rivaroksaban u obliku granula za oralnu suspenziju dostupan na tržištu. Ako granule za oralnu suspenziju nisu odmah dostupne, kada su propisane doze od 15 mg ili 20 mg rivaroksabana, može se usitniti tableta od 15 mg ili 20 mg pomešati sa vodom ili kašom od jabuke neposredno pre oralne primene.

Usitnjena tableta može se takođe primeniti kroz nazogastričnu ili gastričnu sondu za hranjenje (videti odeljke 5.2 i 6.6).

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.

Aktivno klinički značajno krvarenje.

Lezija ili stanje, ukoliko se smatra da predstavlja značajan rizik od većeg krvarenja. Ovo može da uključuje postojeći ili nedavni gastrointestinalni ulkus, prisustvo malignih neoplazmi sa velikim rizikom od krvarenja, nedavnu povredu mozga ili kičmene moždine, nedavnu hiruršku intervenciju na mozgu, kičmenoj moždini ili oku, nedavno intrakranijalno krvarenje, potvrđene ezofagealne varikozitete ili sumnju na nih, arteriovenske malformacije, vaskularne aneurizme ili velike intraspinalne i intracerebralne vaskularne anomalije.

Istovremena terapija bilo kojim drugim antikoagulansom, npr. nefrakcionisanim heparinom (engl. unfractionated heparin, UFH), niskomolekularnim heparinima (enoksaparin, dalteparin, itd.), derivatima heparina (fondaparinuks, itd.), oralnim antikoagulansima (varfarin, dabigatran eteksilat, apiksaban, itd.) osim

5 od 32

u specifičnim okolnostima kada se menja antikoagulaciona terapija (videti odeljak 4.2) ili kada se nefrakcionisani heparin (UFH) primenjuje u dozama neophodnim za održavanje centralnog venskog ili arterijskog katetera otvorenim (videti odeljak 4.5).

Oboljenje jetre udruženo sa koagulopatijom i klinički značajnim rizikom od krvarenja uključujući pacijente sa cirozom sa Child Pugh skorom B i C (videti odeljak 5.2).

Trudnoća i dojenje (videti odeljak 4.6).

Tokom čitave terapije se preporučuje klinički nadzor, u skladu sa praksom tokom primene antikoagulanasa.

Rizik od krvarenja

Kao i pri terapiji drugim antikoagulansima, pacijente koji uzimaju lek RIVOKSAR treba pažljivo pratiti kako bi se uočili znaci krvarenja. Preporučuje se njegova pažljiva primena u stanjima sa povećanim rizikom od krvarenja. Ukoliko se pojavi teško krvarenje primenu leka RIVOKSAR treba prekinuti (videti odeljak 4.9).

U kliničkim ispitivanjima su se krvarenja sluzokože (tj. epistaksa, gingivalna, gastrointestinalna, urogenitalna uključujuči neuobičajena vaginalna i pojačana menstrualna krvarenja) i anemija češće javljali tokom dugotrajne terapije rivaroksabanom u poređenju sa VKA terapijom. Zbog toga bi, pored adekvatnog kliničkog nadzora, laboratorijsko ispitivanje hemoglobina/hematokrita moglo da bude korisno za otkrivanje skrivenog krvarenja i procenu kliničkog značaja vidljivog krvarenja, kada se to proceni odgovarajućim.

Kako je detaljnije prikazano u nastavku teksta, nekoliko podgrupa pacijenata ima povećan rizik za pojavu krvarenja. Nakon započinjanja terapije, te pacijente treba pažljivo pratiti u slučaju da se pojave znaci i simptomi komplikacija usled krvarenja i anemije (videti odeljak 4.8).

Kod svakog neobjašnjivog smanjenja koncentracije hemoglobina ili krvnog pritiska treba potražiti mesto krvarenja.

Iako se tokom lečenja rivaroksabanom ne zahteva rutinsko praćenje izloženosti leku, određivanje koncentracije rivaroksabana kalibrisanim kvantitativnim anti-faktor Xa testom može biti korisno u izuzetnim situacijama u kojima poznavanje izloženosti rivaroksabanu može biti od pomoći kao informacija tokom donošenja kliničkih odluka, npr. u slučaju predoziranja ili hitne hirurške intervencije (videti odeljke 5.1 i 5.2).

Pedijatrijska populacija

Ograničeni su podaci o primeni rivaroksabana kod dece sa trombozom cerebralnih vena i sinusa koja imaju infekciju CNS-a (videti odeljak 5.1). Rizik od krvarenja treba pažljivo proceniti pre i tokom terapije sa rivaroksabanom.

Oštećenje funkcije bubrega

Kod odraslih pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina <30 mL/min) koncentracije rivaroksabana u plazmi mogu se značajno povećati (u proseku 1,6 puta) što može dovesti do povećanog rizika od krvarenja. Lek RIVOKSAR treba sa oprezom koristiti kod pacijenata sa klirensom kreatinina u opsegu 15-29 mL/min. Primena ovog leka se ne preporučuje kod pacijenata sa klirensom kreatinina <15 mL/min (videti odeljke 4.2 i 5.2).

Lek RIVOKSAR treba koristiti uz oprez kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina u opsegu 30-49 mL/min) koji istovremeno primaju druge lekove koji povećavaju koncentracije rivaroksabana u plazmi (videti odeljak 4.5).

Lek RIVOKSAR se ne preporučuje kod dece i adolescenata sa umerenim ili teškim oštećenjem funkcije bubrega (brzina glomerularne filtracije < 50 mL/min/1.73 m2), jer nisu dostupni klinički podaci.

Interakcija sa drugim lekovima

6 od 32

Primena leka RIVOKSAR se ne preporučuje kod pacijenata koji istovremeno primaju azolske antimikotike za sistemsku primenu (kao što su ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol i posakonazol) ili inhibitore HIV proteaze (npr. ritonavir). Ove aktivne supstance snažno inhibiraju i CYP3A4 i P-gp, te stoga mogu klinički značajno povećati koncentracije rivaroksabana u plazmi (u proseku 2,6 puta) što može dovesti do povećanog rizika od pojave krvarenja. Nema dostupnih kliničkih podataka kod dece koja istovremeno primaju sistemsku terapiju sa snažnim inhibitora CYP 3A4 i P-gp (videti odeljak 4.5).

Neophodan je oprez ukoliko su pacijenti istovremeno na terapiji lekovima koji utiču na hemostazu, kao što su nesteroidni antiinflamatorni lekovi (NSAIL), acetilsalicilna kiselina (ASK) i inhibitori agregacije trombocita ili selektivni inhibitori preuzimanja serotonina (engl. selective serotonin reuptake inhibitors, SSRI), i inhibitori preuzimanja serotonina i noradrenalina (engl. serotonin norepinephrine reuptake inhibitors, SNRI). Kod pacijenata sa rizikom od pojave ulceroznog gastrointestinalnog oboljenja može se razmotriti primena odgovarajuće profilaktičke terapije (videti odeljak 4.5).

Ostali faktori rizika za pojavu krvarenja

Kao i sa drugim antikoagulansima, primena rivaroksabana se ne preporučuje kod pacijenata koji su sa povećanim rizikom od krvarenja, npr kod sledećih stanja:

 kongenitalni ili stečeni poremećaji krvarenja;  teška nekontrolisana arterijska hipertenzija;

 ostala gastrointestinalna oboljenja bez aktivne ulceracije koja mogu potencijalno da dovedu do komplikacija sa krvarenjem (npr. inflamatorna bolest creva, ezofagitis, gastritis i gastroezofagealna refluksna bolest);

 vaskularna retinopatija;

 bronhiektazija ili prethodno pulmonarno krvarenje.

Pacijenti sa karcinomom

Pacijenti sa malignim bolestima mogu istovremeno biti izloženi povećanom riziku od krvarenja i tromboze. Individualnu korist od antitrombocitnog lečenja treba proceniti u odnosu na rizik od krvarenja kod pacijenata sa aktivnim karcinomom u zavisnosti od lokalizacije tumora, antineoplastične terapije i stadijuma bolesti. Tumori lokalizovani u gastrointestinalnom ili urogenitalnom traktu bili su povezani sa povećanim rizikom od krvarenja tokom terapije rivaroksabanom.

Kod pacijenata sa malignim neoplazmama u povećanom riziku od krvarenja, upotreba rivaroksabana je kontraindikovana (videti odeljak 4.3).

Pacijenti sa veštačkim srčanim zaliscima

Rivaroksaban ne treba primenjivati za tromboprofilaksu kod pacijenata koji su nedavno podvrgnuti transkateterskoj zameni aortnih zalistaka (engl. transcatheter aortic valve replacement, TAVR). Bezbednost i efikasnost primene leka RIVOKSAR nisu ispitivani kod pacijenata sa veštačkim srčanim zaliscima; zbog toga nema podataka koji bi potvrdili da lek RIVOKSAR obezbeđuje adekvatan antikoagulacioni efekat u ovoj populaciji pacijenata. Terapija lekom RIVOKSAR se ne preporučuje kod ovih pacijenata.

Pacijenti sa antifosfolipidnim sindromom

Primena direktno delujućih oralnih antikoagulanasa (engl. direct acting oral anticoagulants, DOACs), uključujući rivaroksaban ne preporučuje se kod pacijenata koji imaju trombozu u anamnezi i kod kojih je dijagnostikovan antifosfolipidni sindrom. Posebno kod pacijenata koji su trostruko pozitivni (na lupus antikoagulans, antikardiolipinska antitela i anti-beta2-glikoprotein-I antitela), lečenje sa DOAC može biti povezano sa povećanom stopom rekurentnih trombotičkih događaja u poređenju sa terapijom antagonistima vitamina K.

Pacijenti sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom koji se podvrgavaju PCI-u sa ugradnjom stenta

Klinički podaci su dostupni iz intervencijske kliničke studije sa glavnim ciljem da se proceni bezbednost primene kod pacijenata sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom koji se podvrgavaju PCI-u sa ugradnjom stenta. Podaci o efikasnosti u ovoj populaciji su ograničeni (videti odeljke 4.2 i 5.1). Nisu dostupni podaci za takve pacijente sa moždanim udarom / tranzitornim ishemijskom udarom (engl. transient ischaemic attack, TIA) u anamnezi.

7 od 32

Hemodinamski nestabilni pacijenti sa PE ili pacijenti kod kojih je potrebna tromboliza ili plućna embolektomija

Lek RIVOKSAR se ne preporučuje kao druga terapijska opcija nefrakcionisanom heparinu kod pacijenata sa plućnom embolijom koji su hemodinamski nestabilni ili bi mogli biti podvrgnuti trombolizi ili plućnoj embolektomiji, s obzirom da bezbednost i efikasnost leka RIVOKSAR u tim kliničkim situacijama nisu utvrđene.

Spinalna/epiduralna anestezija ili punkcija

Pri izvođenju neuroaksijalne anestezije (spinalna/epiduralna anestezija) ili spinalne/epiduralne punkcije, pacijenti koji su lečeni antikoagulansima za prevenciju tromboembolijskih komplikacija izloženi su riziku od razvoja epiduralnog ili spinalnog hematoma što može dovesti do dugotrajne ili trajne paralize. Rizik od ovih događaja može biti povećan postoperativnim korišćenjem trajnih epiduralnih katetera ili istovremenom primenom lekova koji utiču na hemostazu. Rizik takođe može biti povećan i traumatskom ili ponavljanom epiduralnom ili spinalnom punkcijom. Treba redovno pratiti pacijente radi uočavanja znakova i simptoma neurološkog oštećenja (npr. utrnulost ili slabost u nogama, poremećaj funkcije creva ili bešike). Ukoliko se uoči neurološki poremećaj, potrebno je hitno postaviti dijagnozu i sprovesti terapiju. Kod pacijenata koji primaju antikoagulanse ili koji će ih primati za tromboprofilaksu, pre neuroaksijalne intervencije lekar treba da razmotri potencijalnu korist u odnosu na rizik. Nema kliničkog iskustva sa upotrebom 20 mg rivaroksabana u ovim situacijama.

Da bi se smanjio potencijalni rizik od krvarenja povezan sa istovremenom primenom rivaroksabana i neuroaksijalne (epiduralne/spinalne) anestezije ili spinalne punkcije, treba razmotriti farmakokinetički profil rivaroksabana. Postavljanje ili uklanjanje epiduralnog katetera ili lumbalna punkcija najbolje se izvode kada je antikoagulacioni efekat rivaroksabana procenjen kao slab. Međutim, tačno vreme da kada se postiže dovoljno slab antikoagulacioni efekat kod svakog pacijenta nije poznat i trebalo bi da se proceni u odnosu na hitnost dijagnostičke procedure.

Na osnovu opštih farmakokinetičkih karakteristika od poslednje primene rivaroksabana do vađenja epiduralnog katetera potrebno je da prođe najmanje dvostruko poluvremena eliminacije, npr. najmanje 18 sati kod mlađih odraslih pacijenata i 26 sati kod starijih odraslih pacijenata (videti odeljak 5.2). Nakon vađenja katetera, treba da prođe najmanje 6 sati pre primene sledeće doze rivaroksabana.

Ako se dogodi traumatska punktura, primenu rivaroksabana treba odložiti za 24 sata.

Nisu dostupni podaci o vremenu postavljanja ili uklanjanja neuraksijalnog katetera kod dece koja su na terapiji lekom RIVOKSAR. U takvim slučajevima, treba obustaviti terapiju rivaroksaban i razmotriti primenu kratkodelujućeg parenteralnog antikoagulansa.

Preporuke za doziranje pre i nakon invazivnih procedura i hirurških intervencija

Ukoliko je potrebno izvesti invazivnu proceduru ili hiruršku intervenciju, primenu leka RIVOKSAR 20 mg treba obustaviti najmanje 24 sata pre intervencije, ako je to moguće i na osnovu kliničke procene lekara. Ako se procedura ne može odložiti, potrebno je izvršiti procenu povećanog rizika od krvarenja u odnosu na hitnost intervencije.

Nakon invazivne procedure ili hirurške intervencije primenu leka RIVOKSAR treba nastaviti što je pre moguće, pod uslovom da to dopušta klinička situacija i da je prema oceni nadležnog lekara uspostavljena odgovarajuća hemostaza (videti odeljak 5.2).

Stariji pacijenti

Sa povećanjem starosne dobi može biti povećan rizik od krvarenja (videti odeljak 5.2).

Dermatološke reakcije

Tokom postmarketinškog praćenja leka prijavljene su ozbiljne reakcije na koži povezane sa primenom rivaroksabana, uključujući Stevens-Johnson-ov sindrom / toksičnu epidermalnu nekrolizu i DRESS sindrom, (videti odeljak 4.8). Čini se da su pacijenti pod najvećim rizikom od ovih reakcija na početku terapije: reakcije u većini slučajeva nastupaju tokom prvih nedelja terapije. Potrebno je prekinuti primenu rivaroksabana pri prvoj pojavi teškog osipa koži (npr. koji se širi, intenzivan je i/ili praćen stvaranjem plikova) ili bilo kog drugog znaka preosetljivosti povezanog sa lezijama sluzokože.

8 od 32

Informacije o pomoćnim supstancama

Lek RIVOKSAR sadrži laktozu. Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjima intolerancije na galaktozu, nedostatkom laktaze ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom, ne bi trebalo da uzimaju ovaj lek.

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po dozi, što znači da je suštinski „bez natrijuma“.

Obim interakcija u pedijatrijskoj populaciji nije poznat. Podaci o interakcijama navedeni u nastavku prikupljeni su kod odraslih pacijenata i upozorenja u odeljku 4.4 bi trebalo uzeti u obzir za pedijatrijsku populaciju.

Inhibitori CYP3A4 i P-gp transportera

Istovremena primena rivaroksabana sa ketokonazolom (400 mg jednom dnevno) ili ritonavirom (600 mg dva puta dnevno) povećala je 2,6 puta/2,5 puta srednju vrednost PIK rivaroksabana i 1,7 puta/1,6 puta srednju Cmax vrednost rivaroksabana, sa značajnim povećanjem farmakodinamskih efekata koji su mogli dovesti do povećanja rizika od krvarenja. Zbog toga, primena leka RIVOKSAR se ne preporučuje kod pacijenata koji se istovremeno leče azolskim antimikoticima za sistemsku primenu kao što su ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol i posakonazol ili inhibitorima HIV proteaze. Ove aktivne supstance su snažni inhibitori kako CYP3A4, tako i P-gp transportera (videti odeljak 4.4).

Očekuje se da aktivne supstance koje snažno inhibiraju samo jedan od puteva eliminacije rivaroksabana, bilo CYP3A4 ili P-gp transportera, u manjoj meri povećavaju koncentracije rivaroksabana u plazmi. Klaritromicin (500 mg dva puta dnevno), na primer, za koji se smatra da je snažan inhibitor CYP3A4 i umereni inhibitor P-gp transportera, povećavao je srednju PIK vrednost rivaroksabana 1,5 puta, a Cmax rivaroksabana 1,4 puta. Interakcija sa klaritromicinom najverovatnije nije klinički značajna za većinu pacijenata, ali može biti potencijalno značajna kod visoko rizičnih pacijenata. (Za pacijente sa oštećenom funkcijom bubrega: videti odeljak 4.4).

Eritromicin (500 mg tri puta dnevno), koji je umereni inhibitor CYP3A4 i P-gp transportera, povećavao je srednju PIK i Cmax vrednost rivaroksabana 1,3 puta. Interakcija sa eritromicinom najverovatnije nije klinički značajna za većinu pacijenata, ali može biti potencijalno značajna kod visoko rizičnih pacijenata.

Kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije bubrega, eritromicin (500 mg tri puta dnevno) je povećavao srednju vrednost PIK rivaroksabana 1,8 puta a Cmax 1,6 puta, u poređenju sa pacijentima sa očuvanom funkcijom bubrega. Kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega, primena eritromicina je povećavala srednju PIK vrednost rivaroksabana 2,0 puta a Cmax 1,6 puta, u poređenju sa pacijentima sa očuvanom funkcijom bubrega. Dejstvo eritromicina ima aditivni efekat na oštećenje funkcije bubrega (videti odeljak 4.4).

Flukonazol (400 mg jednom dnevno), koji se smatra umerenim inhibitorom CYP3A4, povećao je srednju PIK vrednost 1,4 puta i srednju Cmax 1,3 puta. Interakcija sa flukonazolom najverovatnije nije klinički značajna za većinu pacijenata, ali može biti potencijalno značajna kod visoko rizičnih pacijenata. (Za pacijente sa oštećenom funkcijom bubrega: videti odeljak 4.4).

S obzirom na ograničene dostupne kliničke podatke za dronedaron, istovremenu primenu sa rivaroksabanom treba izbegavati.

Antikoagulansi

Posle primene enoksaparina (40 mg pojedinačna doza) u kombinaciji sa rivaroksabanom (10 mg pojedinačna doza) zapažen je aditivni anti-faktor Xa efekat, bez bilo kakvog dodatnog uticaja na testove koagulacije (PT, aPTT). Enoksaparin nije uticao na farmakokinetiku rivaroksabana.

Zbog povećanog rizika od krvarenja, potreban je oprez ukoliko se pacijenti istovremeno leče sa bilo kojim drugim antikoagulansom (videti odeljke 4.3 i 4.4).

NSAIL/inhibitori agregacije trombocita

9 od 32

Nije primećeno klinički značajno produženje vremena krvarenja posle istovremene primene rivaroksabana (15 mg) i 500 mg naproksena. Ipak, kod pojedinaca, farmakodinamski odgovor može biti više izražen.

Nisu zapažene klinički značajne farmakokinetičke ili farmakodinamske interakcije kada je rivaroksaban primenjen u kombinaciji sa 500 mg acetilsalicilne kiseline.

Klopidogrel (početna doza od 300 mg, nakon koje sledi doza održavanja od 75 mg) nije pokazao farmakokinetičku interakciju sa rivaroksabanom (15 mg), ali je u jednoj podgrupi pacijenata primećeno značajno povećanje vremena krvarenja koje nije koreliralo sa agregacijom trombocita, nivoima P-selektina ili GPIIb/IIIa receptora.

Potreban je oprez ukoliko se pacijent istovremeno leči NSAIL (uključujući acetilsalicilnu kiselinu) i inhibitorima agregacije trombocita, pošto je za ove lekove karakteristično da povećavaju rizik od krvarenja (videti odeljak 4.4).

SSRI/SNRI

Kao i sa drugim antikoagulansima, postoji mogućnost povećanog rizika od krvarenja kod pacijenata u slučaju istovremene primene sa SSRI ili SNRI, zbog njihovog prijavljenog efekta na trombocite. Kod istovremene primene SSRI/SNRI u kliničkom ispitivanju rivaroksabana, u svim terapijskim grupama su uočene numerički veće stope više ili manje obilnih klinički značajnih krvarenja.

Varfarin

Prevođenjem pacijenata sa varfarina koji je antagonist vitamina K (INR 2,0 do 3,0) na rivaroksaban (20 mg) ili sa rivaroksabana (20 mg) na varfarin (INR 2,0 do 3,0) produženo je protrombinsko vreme/INR (Neoplastin) više nego aditivno (pojedinačne INR vrednosti do 12 se mogu uočiti), dok je uticaj na aPTT, inhibiciju aktivnosti faktora Xa i endogeni trombin potencijal bio aditivan.

Za ispitivanje farmakodinamskih efekata rivaroksabana tokom perioda promene terapije, mogu se koristiti aktivnost anti-faktora Xa, PiCT i HepTest jer varfarin nije imao uticaj na njih. Četvrtog dana nakon poslednje doze varfarina, svi testovi (uključujući PT, aPTT, inhibiciju aktivnosti faktora Xa i ETP) su odražavali samo uticaj rivaroksabana.

Za ispitivanje farmakodinamskih efekata varfarina tokom perioda prevođenja, određivanje INR se može koristiti za Ctrough rivaroksabana (najmanja koncentracija leka na kraju doznog intervala, 24 sata nakon prethodnog unošenja rivaroksabana) jer rivaroksaban minimalno utiče na test u tom trenutku.

Nije zapažena bilo kakva farmakokinetička interakcija između varfarina i rivaroksabana.

Induktori CYP3A4

Istovremena primena rivaroksabana i rifampicina, snažnog induktora CYP3A4, dovela je do smanjenja srednje PIK vrednosti rivaroksabana za približno 50%, sa paralelnim smanjivanjem njegovih farmakodinamskih efekata. Istovremena primena rivaroksabana sa drugim snažnim induktorima CYP3A4 (npr. fenitoin, karbamazepin, fenobarbital ili kantarion (Hypericum perforatum)) može takođe smanjiti koncentraciju rivaroksabana u plazmi. Stoga, treba izbegavati istovremenu primenu sa snažnim induktorima CYP3A4, osim ukoliko se pacijent intenzivno prati radi uočavanja znakova i simptoma tromboze.

Interakcije sa ostalim lekovima

Nisu zapažene klinički značajne farmakokinetičke ili farmakodinamske interakcije pri istovremenoj primeni rivaroksabana sa midazolamom (supstrat za CYP3A4), digoksinom (supstrat za P-gp transporter), atorvastatinom (supstrat za CYP3A4 i P-gp transporter) ili omeprazolom (inhibitor protonske pumpe). Rivaroksaban ne dovodi do inhibicije niti do indukcije bilo kog važnijeg izoenzima CYP, kao što je CYP3A4.

Laboratorijski parametri

Uticaj na parametre koagulacije (npr. PT, aPTT, HepTest) je očekivan, zbog mehanizma delovanja rivaroksabana (videti odeljak 5.1).

Trudnoća

10 od 32

Bezbednost i efikasnost primene rivaroksabana kod trudnica nisu utvrđeni. Ispitivanja na životinjama su pokazala reproduktivnu toksičnost (videti odeljak 5.3). Usled potencijalne reproduktivne toksičnosti, intrinzičkog rizika od krvarenja i dokaza da rivaroksaban prolazi kroz placentu, lek RIVOKSAR je kontraindikovan tokom trudnoće (videti odeljak 4.3).

Žene u reproduktivnom periodu treba da izbegavaju trudnoću tokom terapije rivaroksabanom.

Dojenje

Bezbednost i efiasnost primene rivaroksabana kod dojilja nisu utvrđeni. Podaci iz studija na životinjama ukazuju da se rivaroksaban izlučuje u mleko. Zbog toga je primena leka RIVOKSAR kontraindikovana tokom dojenja (videti odeljak 4.3). Mora se doneti odluka o tome da li da se prekine dojenje ili da se prekine/odloži terapija lekom.

Plodnost

Nisu sprovedene posebne studije sa rivaroksabanom u cilju utvrđivanja efekata na plodnost u humanoj populaciji. U studiji sprovedenoj na mužjacima i ženkama pacova nisu utvrđeni efekti na plodnost (videti odeljak 5.3).

Lek RIVOKSAR ima neznatan uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

Prijavljene su neželjene reakcije poput sinkope (učestalost: povremeno) i vrtoglavice (učestalost: često) (videti odeljak 4.8). Pacijenti kod kojih se jave ove neželjene reakcije ne treba da upravljaju vozilima ili rukuju mašinama.

Sažetak bezbednosnog profila

Bezbednost rivaroksabana je procenjivana u trinaest pivotalnih studija faze III (videti Tabelu 1).

Ukupno, 69608 odraslih pacijenata u devetnaest studija faze III i 488 pedijatrijskih pacijenata u dve studije faze II i dve studije faze III bilo je izloženo rivaroksabanu.

Tabela 1: Broj pacijenata u studijama, ukupna dnevna doza i maksimalno trajanje terapije kod odraslih i pedijatrijskih pacijenata tokom faze III studija

11 od 32

* Pacijenti koji su bili izloženi najmanje jednoj dozi rivaroksabana ** Iz VOYAGER PAD studije

Najčešće prijavljene neželjene reakcije kod pacijenata koji su primali rivaroksaban bila su krvarenja (videti odeljak 4.4 i „Opis odabranih neželjenih reakcija“ u nastavku) (Tabela 2). Najčešće prijavljena krvarenja bila su epistaksa (4,5%) i krvarenje u gastrointestinalnom traktu (3,8%).

Tabela 2: Učestalost događaja krvarenja* i anemije kod pacijenata koji su bili izloženi rivaroksabanu u završenim studijama faze III kod odraslih i pedijatrijskih pacijenata

12 od 32

* Prikupljeni su, zabeleženi i procenjeni svi događaji krvarenja u svim ispitivanjima sa rivaroksabanom.

** U COMPASS kliničkoj studiji je incidenca anemije mala, zbog selektivnog načina prikupljanja neželjenih događaja.

*** Primenjen je selektivan pristup prikupljanju neželjenih reakcija # Iz VOYAGER PAD studije

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Učestalosti prijavljenih neželjenih reakcija na lek RIVOKSAR kod odraslih i pedijatrijskih pacijenata prikazane su u sledećoj Tabeli 3 u nastavku, prema klasifikaciji sistema organa (prema MedDRA) i prema učestalosti.

Učestalosti su definisane na sledeći način: veoma često (≥1/10)

često (≥1/100 do <1/10) povremeno (≥1/1000 do <1/100) retko (≥1/10000 do <1/1000) veoma retko (<1/10000)

nepoznato (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka)

Tabela 3: Sve neželjene reakcije prijavljene kod odraslih pacijenata u studijama faze III ili tokom postmarketinškog praćenja* i u dve studije faze II i dve studije faze III kod pedijatrijskih pacijenata

13 od 32

14 od 32

A: uočeno u prevenciji VTE kod odraslih pacijenata koji su podvrgnuti elektivnoj hirurškoj intervenciji zamene kuka ili kolena

B: uočeno u terapiji TDV, PE i prevenciji ponovnog javljanja kao vrlo često neželjeno dejstvo kod žena starosti <55 godina

C: uočeno kao povremeno neželjeno dejstvo u prevenciji aterotrombotskih događaja kod pacijenata nakon akutnog koronarnog sindroma (nakon perkutane koronarne intervencije)

* Primenjen je unapred određeni selektivni pristup u prikupljanju prijava neželjenih događaja u odabranim studijama faze III. Incidenca neželjenih reakcija se nije povećala i nisu utvrđene nove neželjene reakcije, nakon analiza ovih studija.

Opis odabranih neželjenih reakcija

Usled farmakološkog mehanizma dejstva, upotreba leka RIVOKSAR može biti povezana sa povećanim rizikom od skrivenog ili vidljivog krvarenja iz bilo kog tkiva ili organa što može dovesti do posthemoragijske anemije. Znaci, simptomi, i težina (uključujući smrtni ishod) će varirati zavisno od lokalizacije i stepena ili obima krvarenja i/ili anemije (videti odeljak 4.9 „Postupak lečenja u slučaju krvarenja“). U kliničkim ispitivanjima krvarenja sluzokože (tj. epistaksa, gingivalno, gastrointestinalno, urogenitalno uključujući neuobičajeno vaginalno ili pojačano menstrualno krvarenje) i anemija su se češće javljali tokom dugotrajne terapije rivaroksabanom u poređenju sa terapijom VKA. Tako, pored adekvatnog kliničkog praćenja, laboratorijsko kontrolisanje hemoglobina/hematokrita bi moglo biti važno za otkrivanje skrivenog krvarenja i za određivanje kliničkog značaja vidljivog krvarenja, ukoliko se proceni adekvatnim. Rizik od krvarenja može biti povećan kod nekih grupa pacijenata, npr. kod pacijenata sa nekontrolisanom teškom arterijskom hipertenzijom i/ili na istovremenoj terapiji koja utiče na hemostazu (videti odeljak 4.4 „Rizik od krvarenja“). Menstrualno krvarenje može biti pojačano i/ili produženo.

Komplikacije usled krvarenja se mogu manifestovati kao slabost, bledilo, vrtoglavica, glavobolja ili neobjašnjivi otok, dispneja i neobjašnjivi šok. U nekim slučajevima kao posledica anemije, uočeni su simptomi srčane ishemije poput bola u grudima ili angine pektoris.

Kod primene rivaroksabana prijavljene su poznate komplikacije nakon teškog krvarenja, poput kompartment sindroma i bubrežne insuficijencije usled hipoperfuzije, ili nefropatija povezana sa antikoagulantnom terapijom. Prema tome, mora se uzeti u obzir mogućnost pojave krvarenja prilikom procene stanja svakog pacijenta na antikoagulantnoj terapiji.

Pedijatrijska populacija

Terapija VTE i prevencija ponovnog javljanja VTE

15 od 32

Procena bezbednosti kod dece i adolescenata zasnovana je bezbednosnim podacima iz dve faze II i jedne faze III otvorenih aktivnih kontrolisanih studija sprovedenih kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta od rođenja do manje od 18 godina. Bezbednosni rezultati bili su generalno slični između rivaroksabana i komparatora u raznim pedijatrijskim starosnim grupama. Sveobuhvatno, bezbednosni profil kod 412 dece i adolescenata lečenih rivaroksabanom bio je sličan profilu zapaženom u odrasloj populaciji i dosledan unutar uzrasnih podgrupa, iako je procena ograničena na mali broj pacijenata.

Kod pedijatrijskih pacijenata, glavobolja (veoma često, 16,7%), povišena telesna temperatura (veoma često, 11,7%), epistaksa (veoma često, 11,2%), povraćanje (veoma često, 10,7%), tahikardija (često, 1,5%), povećanje koncentracije bilirubina (često, 1,5%) i povećani koncentracije konjugovanog bilirubina (retko, 0,7%) bili su prijavljeni češće nego kod odraslih. Dosledno populaciji odraslih, menoragija je primećena kod 6,6% (često) adolescentkinja nakon menarhe. Trombocitopenija kao što je zapaženo u post-marketinškom iskustvu u odrasloj populaciji bila je česta (4,6%) u pedijatrijskim kliničkim studijama. Česte neželjene reakcije kod pedijatrijskih pacijenata primarno su bile blage do umerene težine.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131 website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Kod odraslih, prijavljeni su retki slučajevi predoziranja dozom do 1960 mg. U slučaju predoziranja, pacijenta bi trebalo pažljivo pratiti zbog komplikacija krvarenja ili drugih nežljenih reakcija (videti odeljak ,,Postupak lečenja u slučaju krvarenja’’). Za primenu kod pedijatrijske populacije dostupni su ograničeni podaci. Usled ograničene resorpcije očekuje se efekat plafona bez daljeg povećanja prosečne izloženosti u plazmi pri supraterapijskim dozama od 50 mg rivaroksabana ili većim kod odraslih, međutim, nema dostupnih podataka o supraterapijskim dozama kod dece.

Dostupno je specifično reverzno sredstvo (andeksanet alfa) koje antagonizuje farmakodinamski efekat rivaroksabana (videti Sažetak karakteristika leka za andeksanet alfa).

Može se razmotriti primena aktivnog (medicinskog) uglja u cilju smanjenja resorpcije u slučaju uzimanja prekomerne doze rivaroksabana.

Postupak lečenja u slučaju krvarenja

Ukoliko se kod pacijenta koji prima rivaroksaban pojavi komplikacija sa krvarenjem, sledeću primenu rivaroksabana treba odložiti ili terapiju treba prekinuti na odgovarajući način. Rivaroksaban ima poluvreme eliminacije od približno 5 do 13 sati kod odraslih. Poluvreme eliminacije kod dece procenjeno korišćenjem populacionih farmakokinetičkih pristupa modeliranja (popPK) je kraće (videti odeljak 5.2). Postupak lečenja treba prilagoditi svakom pacijentu pojedinačno u skladu sa težinom i lokalizacijom krvarenja. Po potrebi se može koristiti odgovarajuća simptomatska terapija, npr. mehanička kompresija (npr. kod teške epistakse), hirurška hemostaza sa procedurama kontrole krvarenja, nadoknada tečnosti i hemodinamska suportivna terapija, primena derivata krvi (pakovani eritrociti ili sveže zamrznuta plazma, u zavisnosti od pridružene anemije ili koagulopatije) ili trombocita.

Ako se krvarenje ne može kontrolisati prethodno pomenutim merama, treba razmotriti bilo primenu specifičnog sredstva za reverziju inhibitora faktora Xa (andeksanet alfa), koje antagonizuje farmakodinamske efekte rivaroksabana, ili pak specifičnog reverznog prokoagulantnog sredstva, poput koncentrata protrombin kompleksa (engl. prothrombin complex concentrate, PCC), koncentrata aktiviranog protrombin kompleksa (engl. activated prothrombin complex concentrate, APCC) ili rekombinantnog

16 od 32

faktora VIIa (r-FVIIa). Međutim, kod odraslih i dece koji primaju rivaroksaban trenutno postoji veoma ograničeno kliničko iskustvo sa primenom ovih proizvoda. Preporuka se takođe zasniva na ograničenim pretkliničkim podacima. Ponovno doziranje rekombinantnog faktora VIIa se mora razmotriti i titrirati u zavisnosti od poboljšanja stanja krvarenja. U zavisnosti od lokalne dostupnosti, u slučaju većih krvarenja potrebno je razmotriti savetovanje sa hematologom (videti odeljak 5.1).

Ne očekuje se da protamin-sulfat i vitamin K utiču na antikoagulantnu aktivnost rivaroksabana. Kod odraslih pacijenata koji primaju rivaroksaban, iskustvo sa traneksamičnom kiselinom je ograničeno, dok nema iskustva sa aminokapronskom kiselinom i aprotininom. Nema iskustva o upotrebi ovih agenasa kod dece koja primaju rivaroksaban. Nema ni naučnog osnova za korist, niti iskustva sa primenom sistemskog hemostatika dezmopresina kod pacijenata koje primaju rivaroksaban. Usled visokog stepena vezivanja za proteine plazme, ne očekuje se da bi se rivaroksaban mogao uklanjati iz organizma dijalizom.

Farmakoterapijska grupa: Antitrombotička sredstva (antikoagulansi); direktni inhibitori faktora Xa

ATC šifra: B01AF01

Mehanizam dejstva

Rivaroksaban je izrazito selektivan direktni inhibitor faktora Xa sa bioraspoloživošću nakon oralne primene. Inhibicija faktora Xa prekida intrinzički (unutrašnji) i ekstrinzički (spoljašnji) put kaskadne aktivacije koagulacije krvi, inhibirajući i stvaranje trombina i formiranje tromba. Rivaroksaban ne inhibira trombin (aktivirani faktor II) i nisu pokazani efekti na trombocite.

Farmakodinamski efekti

Kod ljudi je primećena dozno-zavisna inhibicija aktivnosti faktora Xa. Rivaroksaban dozno-zavisno utiče na protrombinsko vreme (engl. Prothrombin Time, PT), što značajno korelira sa koncentracijama u plazmi (r vrednost iznosi 0,98) ukoliko se za procenu koristi Neoplastin. Drugi reagensi mogu dati drugačije rezultate. Vrednost PT treba očitavati u sekundama, pošto je INR (engl. International Normalized Ratio) kalibrisan i validiran samo za kumarine i ne može se koristiti za druge antikoagulanse.

Kod pacijenata koji primenjuju rivaroksaban u terapiji TDV i PE i za prevenciju ponovnog javljanja, 5/95 percentila PT vrednosti (koristeći reagens Neoplastin) 2-4 sata posle unosa tablete (tj. u vreme postizanja maksimalnog efekta) za rivaroksaban 15 mg primenjen dva puta dnevno obuhvata raspon od 17 do 32 s i za rivaroksaban 20 mg primenjen jednom dnevno od 15 s do 30 s. Kod najmanjih vrednosti (u periodu 8-16 sati nakon uzimanja tablete) 5/95 percentila za 15 mg dva puta dnevno obuhvata raspon od 14 do 24 s i za 20 mg jednom dnevno (18-30 sati nakon unosa tablete) od 13 do 20 s.

Kod pacijenata sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom koji primaju rivaroksaban za prevenciju moždanog udara i sistemske embolije, 5/95 percentila za PT (Neoplastin) 1-4 sata nakon uzimanja tablete (tj. u vreme maksimalnog efekta) kod pacijenata lečenih sa dozom od 20 mg jednom dnevno se kretao od 14 do 40 s i kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega lečenih sa 15 mg jednom dnevno od 10 do 50 s. Kod najnižih koncentracija (u periodu 16 - 36 sati nakon uzimanja tablete) 5/95 percentila kod pacijenata lečenih sa 20 mg jednom dnevno se kretao od 12 do 26 s, a kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega lečenih sa 15 mg jednom dnevno od 12 do 26 s.

U kliničkom farmakološkom ispitivanju poništavanja farmakodinamiskog efekta rivaroksabana kod zdravih odraslih ispitanika (n=22), procenjivani su efekti pojedinačne doze (50 IJ/kg) dva različita tipa koncentrata protrombinskog kompleksa (PCC), PCC-a koji sadrži 3 faktora (faktori II, IX i X) i PCC-a koji sadrži 4 faktora (faktori II, VII, IX i X). PCC koji sadrži 3 faktora smanjio je srednju PT vrednost, koristeći Neoplastin reagens, za otprilike 1,0 sekundu unutar 30 minuta u poređenju sa smanjenjem od otprilike 3,5 sekunde koje je uočeno sa PCC-om koji sadrži 4 faktora. Nasuprot tome, PCC koji sadrži 3 faktora imao je veći i brži ukupni efekat na poništavanje promena u endogenom stvaranju trombina u odnosu na PCC koji sadrži 4 faktora (videti odeljak 4.9).

Aktivirano parcijalno tromboplastinsko vreme (engl. Activated Partial Thromboplastin Time, aPTT) i HepTest, takođe su dozno-zavisno produženi; međutim, ne preporučuje se da se oni koriste za procenu farmakodinamskog efekta rivaroksabana. Nema potrebe da se sprovodi rutinska klinička kontrola parametara

17 od 32

koagulacije tokom lečenja rivaroksabanom. Ipak, ako je klinički indikovano, koncentracije rivaroksabana mogu da se mere korišćenjem kalibrisanih kvantitativnih anti-faktor Xa testova (videti odeljak 5.2).

Pedijatrijska populacija

PT (neoplastin reagens), aPTT, i anti-Xa test (sa kalibrisanim kvantitativnim testom) prikazuju blisku korelaciju sa koncentracijama u plazmi kod dece. Korelacija između anti-Xa i plazma koncentracija je linearna sa nagibom približnim 1. Individualna odstupanja sa većim ili manjim anti-Xa vrednostima u poređenju sa odgovarajućim koncentracijama u plazmi mogu se javiti. Nema potrebe da se sprovodi rutinsko praćenje koagulacionih parametara tokom kliničkog lečenja sa rivaroksabanom. Međutim, ukoliko je klinički indikovano, koncentracije rivaroksabana se mogu meriti kalibrisanim kvantitativnim anti-Faktor Xa testovima u mikrogram/L (videti tabelu 13 u odeljku 5.2 za uočene raspone koncentracija rivaroksabana u plazmi kod dece). Donja granica kvantifikacija se mora razmotriti kada se anti-Xa test koristi da se kvantifikuju koncentracije rivaroksabana u plazmi kod dece. Prag za efikasnost ili bezbednosne događaje nije ustanovljen.

Klinička efikasnost i bezbednost

Prevencija moždanog udara i sistemske embolije kod pacijenata sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom Kliničko ispitivanje rivaroksabana osmišljeno je tako da se pokaže efikasnost ovog leka u prevenciji moždanog udara i sistemske embolije kod pacijenata sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom.

U pivotalnoj dvostruko slepoj studiji ROCKET AF bilo je uključeno 14264 pacijenta, koji su primali ili 20 mg rivaroksabana jednom dnevno (15 mg jednom dnevno kod pacijenata kod kojih je klirens kreatinina bio 30-49 mL/min) ili varfarin titriran do ciljne vrednosti INR od 2,5 (terapijske vrednosti 2,0 do 3,0). Medijana trajanja terapije bila je 19 meseci, a ukupno trajanje terapije je bilo do 41 meseca.

34,9% pacijenata su uzimali acetilsalicilnu kiselinu, a 11,4% neki od antiaritmika klase III uključujući amjodaron.

Rivaroksaban se nije pokazao inferiornim u odnosu na varfarin kod postizanja primarnog zbirnog parametra praćenja ishoda kod moždanog udara i sistemske embolije koja nije povezana sa CNS-om. Kod pacijenata koji su bili na terapiji po protokolu, moždani udar ili sistemska embolija su se javili kod 188 pacijenata na rivaroksabanu (1,71% po godini) i 241 na varfarinu (2,16% po godini) (HR 0,79; 95% CI, 0,66-0,96; p<0,001 za neinferiornost). Među svim randomizovanim pacijentima koji su analizirani u skladu sa ITT, primarni događaji su se desili kod 269 pacijenata na rivaroksabanu (2,12% po godini) i 306 na varfarinu (2,42% po godini) (HR 0,88; 95% CI, 0,74-1,03; p<0,001 za neinferiornost; p=0,117 za superiornost). Rezultati za sekundarne parametre praćenja poređani po hijerarhijskom rangu u ITT analizi su prikazani u Tabeli 4.

Među pacijentima u varfarin grupi, INR vrednosti su bile unutar terapijskog raspona (2,0 do 3,0), a prosek za 55% vremena (medijana, 58%; interkvartilni raspon, 43 do 71). Uticaj rivaroksabana se nije razlikovao preko nivoa centra TTR (Time in Target INR Range od 2,0-3,0) u kvartilima podjednake veličine (P=0,74 za interakciju). Unutar najvećeg kvartila prema centru, hazard ratio (HR) sa rivaroksabanom prema varfarinu je bio 0,74 (95% CI, 0,49-1,12).

Stope učestalosti za glavni bezbednosni ishod (obilna i klinički značajna krvarenja koja nisu obilna) su bile slične za obe terapijske grupe (videti Tabelu 5).

Tabela 4. Rezultati efikasnosti iz ROCKET AF studije faze III

18 od 32

Tabela 5: Rezultati bezbednosti iz studije faze III ROCKET AF

a) Populacija kod koje se ocenjuje bezbednost, na terapiji * Nominalno značajno

19 od 32

Dodatno uz studiju faze III ROCKET AF, sprovedena je prospektivna, neintervencijska, postmarketinška otvorena studija kohorte sa jednom grupom pacijenata (XANTUS), sa centralnom ocenom ishoda koji su uključivali tromboembolijske događaje i obilno krvarenje. Bilo je uključeno 6704 pacijenata sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom u cilju prevencije moždanog udara i sistemske embolije koja nije povezana sa centralnim nervnim sitemom (ne-CNS) u kliničkoj praksi. U studiji XANTUS srednja vrednost za CHADS2 skor bila je 1,9 i za HAS-BLED skor bila je 2,0, u odnosu na studiju ROCKET AF, gde je srednja vrednost za CHADS2 skor bila 3,5 a srednja vrednost za HAS-BLED skor 2,8. Obilno krvarenje javilo se kod 2,1 na 100 pacijent-godina. Krvarenje sa smrtnim ishodom je prijavljeno kod 0,2 na 100 pacijent-godina i intrakranijalno krvarenje kod 0,4 na 100 pacijent-godina. Moždani udar ili ne-CNS sistemska embolija su zabeležni su kod 0,8 na 100 pacijent-godina.

Ova zapažanja u kliničkoj praksi su u saglasnosti sa utvrđenim bezbednosnim profilom za ovu indikaciju.

U post-autorizacionoj, neintervencijskoj studiji, kod više od 162000 pacijenata iz četiri države, rivaroksaban je propisivan za prevenciju moždanog udra i sistemske embolije kod pacijenata sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom. Stopa događaja za ishemijski moždani udar bila je 0,70 (95% CI 0,44 – 1,13) na 100 pacijent-godina. Krvarenje koje je rezultovalo hospitalizacijom pojavljivalo se sa stopom događaja po 100 pacijent-godina od 0,43 (95% CI 0,31 – 0,59) za intrakranijalno krvarenje, 1,04 (95% CI 0,65 – 1,66) za gastrointestinalno krvarenje, 0,41 (95% CI 0,31 – 0,53) za urogenitalno krvarenje i 0,40 (95% CI 0,25 – 0,65) za druga krvarenja.

Pacijenti koji se podvrgavaju kardioverziji

Prospektivna, randomizovana, otvorena, multicentrična, eksploratorna studija sa slepom završnom evaluacijom (X-VERT) je sprovedena na 1504 pacijenta (oni koji su prvi put na terapiji oralnim antikoagulansom i oni koji su prethodno lečeni oralnim antikoagulansom) sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom kod kojih je bila zakazana kardioverzija, da bi se uporedili rivaroksaban i VKA sa prilagođenom dozom (randomizovani 2:1), za prevenciju kardiovaskularnih događaja. Korišćene su strategije kardioverzije vođene transezofagealnim ehokardiogramom (sa prethodnom terapijom od 1-5 dana) ili konvencionalne kardioverzije (sa prethodnom terapijom od najmanje 3 nedelje). Primarni ishod efikasnosti (moždani udar, tranzitorni ishemijski napad, sistemska embolija koja nije povezana sa CNS-om, infarkt miokarda i kardiovaskularna smrt) se dogodio kod 5 (0,5%) pacijenata u grupi koja je primala rivaroksaban (n=978) i kod 5 (1,0%) pacijenata u grupi koja je primala VKA (n=492; RR 0,50; 95% CI 0,15-1,73; modifikovana ITT populacija). Glavni ishod u ispitivanju bezbednosti (obilna krvarenja) se dogodio kod 6 (0,6%) pacijenata u rivaroksaban grupi (n=988), odnosno kod 4 (0,8%) pacijenata u VKA grupi (n= 499) (RR 0,76; 95% CI 0,21-2,67; bezbednosna populacija). Ovo eksploracijsko ispitivanje pokazalo je uporedivu efikasnost i bezbednost između grupa na terapiji rivaroksabanom i VKA u slučaju kardioverzije.

Pacijenti sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom koji se podvrgavaju PCI-u sa ugradnjom stenta Randomizovana, otvorena, multicentrična studija (PIONEER AF – PCI) sprovedena je kod 2124 pacijenta sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom koji su bili podvrgnuti PCI-u sa ugradnjom stenta za primarno aterosklerotsko oboljenje kako bi se uporedila bezbednost primene dva terapijska režima sa rivaroksabanom i jednog terapijskog režima sa antagonistom vitamina K (VKA). Pacijenti su bili randomizovani u odnosu 1:1:1 u ukupnom trajanju terapije od 12 meseci. Pacijentu sa moždanim udarom ili TIA-om u anamnezi su bili isključeni.

Grupa 1 je primala 15 mg rivaroksabana jednom dnevno (10 mg jednom dnevno kod pacijenata sa klirensom kreatinina 30-49 mL/min) u kombinaciji sa P2Y12 inhibitorom. Grupa 2 je primala 2,5 mg rivaroksabana dva puta dnevno uz dvojnu antiagregacionu terapiju, (npr. klopidogrel u dozi od 75 mg [ili drugi P2Y12 inhibitor] uz malu dozu acetilsalicilne kiseline [ASK]) tokom 1, 6 ili 12 meseci nakon čega sledi primena rivaroksabana u dozi od 15 mg (ili 10 mg za pacijente sa klirensom kreatinina 30-49 mL/min) jednom dnevno uz malu dozu ASK. Grupa 3 je primala prilagođenu dozu VKA uz dvojnu antiagregacionu terapiju tokom 1, 6 ili 12 meseci nakon čega sledi prilagođena doza VKA uz malu dozu ASK.

Primarni parametar praćenja bezbednosti, klinički značajna krvarenja, javila su se kod 109 (15,7%) ispitanika u prvoj grupi, 117 (16,6%) u drugoj grupi, odnosno kod 167 (24,0%) pacijenata u trećoj grupi (prva grupa u odnosu na treću grupu HR 0,59; 95% CI 0,47-0,76; p<0,001; druga grupa u odnosu na treću grupu HR 0,63; 95% CI 0,50-0,80; p<0,001). Sekundarni parametar praćenja (zbirni ishod kardiovaskularne smrti, infarkta miokarda ili moždanog udara) javio se kod 41 (5,9%) ispitanika u prvoj grupi, 36 (5,1%) u

20 od 32

drugoj grupi, odnosno kod 36 (5,2%) pacijenata u trećoj grupi. Svaki od režima sa rivaroksabanom pokazao je značajno smanjenje klinički značajnih krvarenja u poređenju sa VKA režimom kod pacijenata sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom koji su bili podvrgnuti PCI-u sa ugradnjom stenta.

Primarni cilj PIONEER AF – PCI studije bio je da se proceni bezbednost. Podaci o efikasnosti (uključujući tromboembolijske događaje) u ovoj populaciji su ograničeni.

Terapija TDV, PE i prevencija rekurentne TDV i PE

Kliničko ispitivanje rivaroksabana je osmišljeno tako da se pokaže efikasnost ovog leka na samom početku i kasnije tokom terapije akutne TDV i PE i u prevenciji rekurentnih stanja.

Preko 12800 pacijenata je bilo ispitivano u četiri randomizovane kontrolisane kliničke studije faze III (Einstein DVT, Einstein PE, Einstein Extension i Einstein Choice), a dodatno je sprovedena unapred definisana objedinjena analiza ispitivanja Einstein DVT i Einstein PE. Ukupno zbirno trajanje terapije u svim studijama je bilo do 21 mesec.

U Einstein DVT studiji bilo je ispitivano 3449 pacijenata sa akutnom TDV, kod kojih je ispitivana terapija TDV i prevencija rekurentne TDV i PE (pacijenti sa simptomatskim PE su bili isključeni iz ovog ispitivanja). Terapija je trajala 3, 6 ili 12 meseci zavisno od kliničke procene ispitivača.

Tokom prve 3 nedelje terapije akutne TDV, primenjivana je doza od 15 mg rivaroksabana dva puta dnevno. Zatim je sledila primena rivaroksabana u dozi od 20 mg jednom dnevno.

U Einstein PE studiji bilo je uključeno 4832 pacijenata sa akutnom PE, kod kojih je ispitivana terapija PE i prevencija rekurentne TDV i PE. Terapija je trajala 3, 6 ili 12 meseci zavisno od kliničke procene ispitivača. Tokom početne terapije akutne PE, primenjivana je doza od 15 mg rivaroksabana dva puta dnevno tokom tri nedelje. Zatim je sledila primena rivaroksabana u dozi od 20 mg jednom dnevno.

U obe studije Einstein DVT i Einstein PE, kontrolni terapijski režim se sastojao od terapije enoksaparinom koji je primenjivan najmanje 5 dana u kombinaciji sa terapijom antagonistom vitamina K sve dok vrednost PT/INR nije postigla terapijski opseg (≥2,0). Terapija je nastavljena prilagođenom dozom antagonista vitamina K kako bi se vrednosti PT/INR održale unutar terapijskog opsega od 2,0 do 3,0.

U Einstein Extension studiji bilo je uključeno 1197 pacijenata sa TDV ili PE, kod kojih je ispitivana terapija za prevenciju rekurentne TDV i PE. Terapija je, zavisno od kliničke procene ispitivača, trajala dodatnih 6 ili 12 meseci kod pacijenata koji su već završili terapiju venske tromboembolije u trajanju od 6 do 12 meseci. Rivaroksaban u dozi od 20 mg jednom dnevno je poređen sa placebom.

U studijama Einstein DVT, PE i Extension korišćen je isti unapred definisani primarni i sekundarni ishod efikasnosti. Primarni ishod efikasnosti bila je simptomatska rekurentna VTE, definisana kao zbir rekurentne TDV, PE sa smrtnim ishodom ili PE bez smrtnog ishoda. Sekundarni ishod efikasnosti bio je definisan kao zbir rekurentne TDV, PE bez smrtnog ishoda i smrtnosti usled svih uzroka.

U Einstein Choice studiji bilo je uključeno 3396 pacijenata sa potvrđenom simptomatskom TDV i/ili PE koji su završili antikoagulacionu terapiju u trajanju od 6-12 meseci, a kod kojih je ispitivana terapija za prevenciju PE sa smrtnim ishodom i simptomatske rekurentne TDV ili PE bez smrtnog ishoda. Pacijenti kod kojih je indikovan nastavak primene terapijskih doza antikoagulanasa su bili isključeni iz studije. Terapija je trajala do 12 meseci u zavisnosti od datuma kada je izvršena randomizacija pojedinačnog pacijenta (medijana: 351 dan).

Terapije sa 20 mg rivaroksabana jednom dnevno i 10 mg rivaroksabana jednom dnevno su upoređivane sa 100 mg acetilsalicilne kiseline jednom dnevno.

Primarni ishod efikasnosti je bila simptomatska rekurentna VTE, definisana kao zbir rekurentne TDV, PE sa smrtnim ishodom ili PE bez smrtnog ishoda.

U Einstein DVT studiji (videti Tabelu 6), pokazano je da rivaroksaban nije inferioran u odnosu na kombinaciju enoksaparin/VKA za primarni ishod efikasnosti (p<0,0001 (test neinferiornosti); Hazard ratio (HR): 0,680 (0,443-1,042), p=0,076 (test superiornosti)). Unapred specifikovana klinička neto korist (primarni ishod efikasnosti plus obilna krvarenja) je prijavljena uz hazard ratio 0,67 ((95% CI=0,47-0,95), nominalna p vrednost p=0,027) u korist rivaroksabana. INR vrednosti su bile unutar terapijskog opsega sa prosekom 60,3% vremena za prosečno trajanje terapije od 189 dana i 55,4%, 60,1%, i 62,8% vremena u grupama nameravanog trajanja terapije od 3, 6, i 12 meseci, istim redom. U enoksaparin/VKA grupi, nije

21 od 32

bilo jasnog odnosa između vrednosti prosečnog centralnog vremena unutar terapijskog raspona (Time in Target INR Range 2,0-3,0) u tercilima podjednake veličine i sa učestalošću rekurentne VTE (p=0,932 za interakciju). Unutar najvećeg tercila prema centru, odnos rizika sa rivaroksabanom prema varfarinu je bio 0,69 (95% CI, 0,35-1,35).

Stope učestalosti za primarni ishod bezbednosti (obilna krvarenja ili klinički značajna krvarenja koja nisu obilna), kao i sekundarni ishod bezbednosti (obilna krvarenja) su bili slični za obe terapijske grupe.

Tabela 6: Rezultati ispitivanja efikasnosti i bezbednosti iz Einstein DVT studije faze III

a) Rivaroksaban u dozi od 15 mg dva puta dnevno tokom 3 nedelje nakon čega sledi doza od 20 mg jednom

dnevno

b) Enoksaparin tokom najmanje 5 dana, uz preklapanje i nastavak terapije sa VKA

* p<0,0001 (neinferiornost prema unapred utvrđenom hazard ratio od 2,0); hazard ratio: 0,680 (0,443-1,042), p=0,076 (superiornost)

U Einstein PE studiji (videti Tabelu 7) pokazano je da rivaroksaban nije inferioran u odnosu na enoksaparin/VKA za primarni ishod efikasnosti (p=0,0026 (test neinferiornosti); HR: 1,123 (0,749- 1,684)). Unapred specifikovana klinička neto korist (primarni ishod efikasnosti plus obilna krvarenja) je prijavljena uz hazard ratio 0,849 ((95% CI=0,633-1,139), nominalna p vrednost p=0,275). INR vrednosti su bile unutar terapijskog raspona sa prosekom 63% vremena za prosečno trajanje terapije od 215 dana i 57%, 62%, i 65% vremena u grupama nameravanog trajanja terapije od 3, 6, i 12 meseci, istim redom. U enoksaparin/VKA grupi, nije bilo jasnog odnosa između nivoa prosečnog centralnog vremena unutar terapijskog raspona (Time in Target INR Range 2,0-3,0) u tercilima podjednake veličine i sa učestalošću rekurentne VTE (p=0,082 za interakciju). Unutar najvećeg tercila prema centru, hazard ratio sa rivaroksabanom prema varfarinu je bio 0,642 (95% CI: 0,277-1,484).

Stope učestalosti za primarni ishod bezbednosti (obilna krvarenja ili klinički značajna krvarenja koja nisu obilna) bile su nešto manje u grupi lečenoj rivaroksabanom (10,3% (249/2412)) nego u grupi koja je primala kombinaciju enoksaparin/VKA (11,4% (274/2405)). Učestalost sekundarnog ishoda bezbednosti (obilna krvarenja) bila je manja u grupi koja je primala rivaroksaban (1,1% (26/2412) nego u grupi koja je primala kombinaciju enoksaparin/VKA (2,2% (52/2405)) uz hazard ratio od 0,493 (95% CI: 0,308-0,789).

Tabela 7: Rezultati ispitivanja efikasnosti i bezbednosti iz Einstein PE studije faze III

22 od 32

a) Rivaroksaban u dozi od 15 mg dva puta dnevno tokom 3 nedelje nakon čega sledi doza od 20 mg jednom dnevno

b) Enoksaparin tokom najmanje 5 dana, uz preklapanje i nastavak terapije sa VKA

* p<0,0026 (neinferiornost prema unapred utvrđenom hazard ratio od 2,0); HR: 1,123 (0,749-1,684)

Sprovedena je unapred definisana objedinjena analiza ishoda studija Einstein DVT i Einstein PE (videti Tabelu 8).

Tabela 8: Rezultati ispitivanja efikasnosti i bezbednosti iz zbirne analize Einstein DVT i Einstein PE studija faze III

a) Rivaroksaban u dozi od 15 mg dva puta dnevno tokom 3 nedelje nakon čega sledi doza od 20 mg jednom dnevno

b) Enoksaparin tokom najmanje 5 dana, uz preklapanje i nastavak terapije sa VKA

* p<0,0001 (neinferiornost prema unapred utvrđenom hazard ratio od 1,75); HR: 0,886 (0,661-1,186)

Unapred specifikovana klinička neto korist (primarni ishod efikasnosti plus obilna krvarenja) iz objedinjene analize je prijavljena uz hazard ratio 0,771 ((95% CI=0,614-0,967), nominalna p vrednost p=0,0244).

23 od 32

U Einstein Extension studiji (videti Tabelu 9), rivaroksaban se pokazao superiornim u odnosu na placebo za primarne i sekundarne ishode efikasnosti. Za primarni ishod bezbednosti (obilna krvarenja) nije postojala značajno brojno veća stopa učestalosti za pacijente na terapiji rivaroksabanom u dozi od 20 mg jednom dnevno, u poređenju sa placebom. Sekundarni ishod bezbednosti (obilna krvarenja ili klinički značajna krvarenja koja nisu obilna) su pokazali veće stope učestalosti za pacijente na terapiji rivaroksabanom u dozi od 20 mg jednom dnevno u poređenju sa placebom.

Tabela 9: Rezultati ispitivanja efikasnosti i bezbednosti iz Einstein Extension studije faze III

a) Rivaroksaban 20 mg jednom dnevno

* p<0,0001 (superiornost); HR: 0,185 (0,087-0,393)

U Einstein Choice studiji (videti Tabelu 10), terapija rivaroksabanom u dozi od 20 mg i u dozi od 10 mg se pokazala superiornom u odnosu na terapiju acetilsalicilnom kiselinom u dozi od 100 mg za primarne ishode efikasnosti. Glavni ishod bezbednosti (obilna krvarenja) je bio sličan kod pacijenata koji su bili na terapiji rivaroksabanom u dozi od 20 mg i 10 mg jednom dnevno u poređenju sa terapijom sa 100 mg acetilsalicilne kiseline.

Tabela 10: Rezultati ispitivanja efikasnosti i bezbednosti iz Einstein Choice studije faze III

24 od 32

* p<0,001 (superiornost) rivaroksaban u dozi od 20 mg jednom dnevno u odnosu na ASK u dozi od 100 mg jednom dnevno; HR=0,34 (0,20-0,59)

** p<0,001 (superiornost) rivaroksaban u dozi od 10 mg jednom dnevno u odnosu na ASK u dozi od 100 mg jednom dnevno; HR=0,26 (0,14-0,47)

+ Rivaroksaban u dozi od 20 mg jednom dnevno u odnosu na ASK u dozi od 100 mg jednom dnevno; HR=0,44 (0,27-0,71), p=0,0009 (nominalno)

++ Rivaroksaban u dozi od 10 mg jednom dnevno u odnosu na ASK u dozi od 100 mg jednom dnevno; HR=0,32 (0,18-0,55), p<0,0001 (nominalno)

Dodatno uz studije faze III – EINSTEIN programa, sprovedeno je i prospektivno, neintervencijsko, otvoreno ispitivanje kohorti (XALIA), sa centralnom ocenom ishoda koji su uključivali rekurentnu VTE, obilno krvarenje i smrt. Bilo je uključeno 5142 pacijenata sa akutnom TDV kako bi se ispitala dugoročna bezbednost primene rivaroksabana u odnosu na standardnu antikoagulacionu terapiju u kliničkoj praksi.

Za rivaroksaban, ušestalost obilnih krvarenja bila je 0,7%, rekurentne VTE 1,4%, a smrtnosti usled svih uzroka 0,5%. Bilo je razlika u karakteristikama pacijenata na početku ispitivanja, uključujući starosnu dob, kancer i poremećaj funkcije bubrega. Korišćena je unapred određena stratifikovana analiza prema verovatnoći sklonosti (engl. propensity score) kako bi se prilagodile izmerene razlike na početku ispitivanja, ali rezidualni ometajući faktori (engl. residual confounding) mogu, uprkos tome, uticati na rezultate. Prilagođene vrednosti hazard ratio za poređenje rivaroksabana i standardne terapije bile su za obilno krvarenje 0,77 (95% CI 0,40-1,50), za rekurentnu VTE 0,91 (95% CI 0,54-1,54), a za smrtnost usled svih uzroka 0,51 (95% CI 0,24-1,07). Ovi rezultati u kliničkoj praksi su u skladu sa utvrđenim bezbednosnim profilom u ovoj indikaciji.

U neinterventnoj studiji sprovedenoj nakon stavljanja leka u promet, kod više od 40000 pacijenata bez karcinoma u anamnezi, iz četiri zemalja, rivaroksaban je propisan za lečenje ili prevenciju TDV i PE. Stope učestalosti događaja na 100 pacijent-godina za simptomatske/klinički vidljive VTE/tromboembolijske događaje koji su doveli do hospitalizacije bile su u rasponu od 0,64 (95% CI 0,40-0,97) U Velikoj Britaniji do 2,30 (95% CI 2,11-2,51) za Nemačku. Krvarenje koje je rezultiralo hospitalizacijom javljalo se sa stopama učestalosti događaja na 100 pacijent-godina od 0,31 (95% CI 0,23-0,42) za intrakranijalno krvarenje, 0,89 (95% CI 0,67-1,17) za gastrointestinalno krvarenje 0,44 (95% CI 0,26-0,74) za urogenitalno krvarenje i 0,41 (95% CI 0,31-0,54) za druga krvarenja.

Pedijatrijska populacija

Lečenje VTE i prevencija ponovnog javljanja VTE kod pedijatrijskih pacijenata

Ukupno 727 dece sa potvrđenim akutnim VTE, od kojih je 528 primilo rivaroksaban, ispitivano je u 6 otvorenih, multicentričnih pedijatrijskih studija. Doziranje prilagođeno na osnovu telesne mase kod pacijenata uzrasta od rođenja do manje od 18 godina rezultiralo je izloženošću rivaroksabanu koja je bila slična onoj zapaženoj kod odraslih pacijenata sa TDV koji su uzimali rivaroksaban od 20 mg jednom dnevno kao što je potvrđeno u III fazi studije (videti odeljak 5.2).

Faza III EINSTEIN Junior studije bila je randomizovana, aktivno-kontrolisana, otvorena multicentrična klinička studija sprovedena kod 500 pedijatrijskih pacijenata (uzrasta od rođenja do < 18 godina) sa

25 od 32

potvrđenim akutnim VTE. Bilo je 276 dece uzrasta 12 do < 18 godina, 101 dete uzrasta 6 do < 12 godina, 69 dece uzrasta 2 do < 6 godina, i 54 dece mlađe od 2 godine.

Indeks VTE je bio klasifikovan kao povezan sa centralnim venskim kateterom VTE (CVC-VTE; 90/335 pacijenata u rivaroksaban grupi, 37/165 pacijenata u komparatorskoj grupi), cerebralnom venskom i sinusnom trombozom (CVST; 74/335 pacijenata u rivaroksaban grupi, 43/165 pacijenata u komparatorskoj grupi), i svi drugi koji uključuju TDV i PE (non-CV-VTE; 171/335 pacijenata u rivaroksaban grupi, 85/165 pacijenata u komparatorskoj grupi). Najčešća manifestacija tromboze kod dece uzrasta 12 do < 18 godina bila je non-CVC VTE kod 211 (76,4%); kod dece uzrasta između 6 do < 12 godina bila je CVST kod 48 (47,5%) i kod dece uzrasta 2 do < 6 godina bila je CVST kod 35 (50,7%); i kod dece uzrasta < 2 godine bila je CVC-VTE kod 37 (68,5%). Nije bilo dece uzrasta < 6 meseci sa CVST u rivaroksaban grupi. 22 pacijenta sa CVST imalo je CNS infekciju (13 pacijenata u rivaroksaban grupi i 9 u komparatorskoj grupi).

VTE je bila izazvana od strane upornih, prolaznih, ili istovremeno upornih i prolaznih faktora rizika kod 438 (87,6%) dece.

Pacijenti koji inicijalno bili lečeni sa terapijskim dozama UFH, LMWH, ili fondaparinuksom tokom najmanje 5 dana, i bili su randomizovani 2:1 kako bi primili dozu rivaroksabana prilagođenu telesnoj masi ili komparatorsku grupu (heparini, VKA) u periodu glavnog lečenja u studiji od 3 meseca (1 mesec za decu od < 2 godine sa CVC-VTE). Na kraju perioda glavnog lečenja u studiji, dijagnostičko snimanje, koje je sprovedeno na početku, je ponovljeno, ukoliko je bilo klinički izvodljivo. Lečenje u studiji je moglo biti zaustavljeno u ovom trenutku, ili po nahođenju ispitivača nastavilo se do ukupno 12 meseci (za decu mlađu od 2 godine sa CVC-VTE do 3 meseca) ukupno.

Primarni ishod efikasnosti bila je simptomatska rekurentna VTE. Primarni bezbednosni ishod bio je kombinacija obilnog krvarenje i klinički značajnog krvarenja koje nije obilno. Sve ishode efikasnosti i bezbednosti centralno je procenjivala nezavisna komisija koja nije znala koja grupa je primala lek. Rezultati efikasnosti i bezbednosti prikazani su u Tabelama 11 i 12 u nastavku.

Rekurentne VTE javile su se u rivaroksaban grupi kod 4 od 335 pacijenata i u komparatorskoj grupi kod 5 od 165 pacijenata. Kombinacija obilnog krvarenja i klinički značajnih krvarenja koja nisu obilna bila je prijavljena kod 10 od 329 pacijenata (3%) lečenih sa rivaroksabanom i kod 3 od 162 pacijenata (1,9%) lečenih sa komparatorom. Neto klinički benefit (simptomatski rekurentna VTE plus događaji obilnog krvarenja) je prijavljen u rivaroksaban grupi kod 4 od 335 pacijenata i u komparatorskoj grupi kod 7 od 165 pacijenata. Normalizacija opterećenja trombima na ponovljenim snimanjima javila se kod 128 od 335 pacijenata lečenih rivaroksabanom i kod 43 od 165 pacijenata u komparatorskoj grupi. Ova otkrića generalno su slična između starosnih grupa. Postojalo je 119 (36,2%) dece sa bilo kojim krvarenjem koje zahteva hitno lečenje u rivaroksaban grupi i 45 (27,8%) dece u komparatorskoj grupi.

Tabela 11: Rezultati efikasnosti na kraju perioda glavnog lečenja

26 od 32

*FAS=(engl. full analysis set) – analiza svih uključenih pacijenata, sva deca koja su bila randomizovana

Tabela 12: Rezultati bezbednosti na kraju perioda glavnog lečenja

* SAF= (engl. safety analysis set) - skup podataka za analizu bezbednosti, sva deca koja su bila randomizovana i primila najmanje 1 dozu proučavanog leka

Profil efikasnosti i bezbednosti rivaroksabana bio je u velikoj meri sličan između pedijatrijske VTE populacije i DVT/PE odrasle populacije, međutim, udeo ispitanika bez ikakvog krvarenja bio je veći u pedijatrijskog VTE populaciji u odnosu na TDV/PE odraslu populaciju.

Pacijenti sa visokorizičnim trostruko pozitivnim antifosfolipidnim sindromom

U randomizovanoj, multicentričnoj, otvorenoj kliničkoj studiji koja je sponzorisana od strane ispitivača, sa slepom procenom mera ishoda, poređen je rivaroksaban sa varfarinom kod pacijenata sa trombozom u anamnezi kojima je dijagnostikovan antifosfolipidni sindrom i koji imaju visok rizik od tromboembolijskih događaja (pozitivni na sva tri testa za antifosfolipidni sindrom: lupus antikoagulans, antikardiolipinska antitela i anti-beta2-glikoprotein-I antitela). Ispitivanje je nakon uključivanja 120 pacijenata prevremeno završeno zbog velikog broja događaja u grupi koja je primala rivaroksaban. Srednja vrednost perioda praćenja je iznosila 569 dana. U grupu koja je primala 20 mg rivaroksabana randomizovano je 59 pacijenata (15 mg kod pacijenata sa klirensom kreatinina <50 mL/min), a u grupu koja je primala varfarin 61 pacijent (INR 2,0-3,0). Tromboembolijski događaji su se pojavili kod 12% pacijenata randomizovanih u grupu koja je primala rivaroksaban (4 ishemijska moždana udara i 3 infarkta miokarda). Među pacijentima randomizovanim u grupu koja je primala varfarin nije bilo prijavljenih događaja. Kod 4 pacijenta (7%) iz rivaroksaban grupe i 2 pacijenta (3 %) iz varfarin grupe došlo je do obilnog krvarenja.

Pedijatrijska populacija

Evropska agencija za lekove izuzela je od obaveze podnošenje rezultata ispitivanja referentnog leka koji sadrži rivaroksaban u svim podgrupama pedijatrijske populacije u prevenciji tromboembolijskih događaja (videti odeljak 4.2 za informacije o upotrebi u pedijatrijskoj populaciji).

Resorpcija

Sledeće informacije zasnovane su na podacima dobijenim upotrebom leka kod odraslih.

Rivaroksaban se brzo resorbuje sa maksimalnim koncentracijama (Cmax) koje se dostižu 2-4 sata posle uzimanja tablete.

27 od 32

Resorpcija rivaroksabana nakon oralne upotrebe je skoro potpuna i oralna bioraspoloživost je velika (80-100%) za doze od 2,5 mg i 10 mg u obliku tablete, bez obzira na uslove vezane za obrok– natašte/posle jela. Uzimanje leka uz obrok ne utiče na vrednost PIK ili Cmax rivaroksabana u dozama od 2,5 mg i 10 mg.

Usled smanjenog obima resorpcije ustanovljena je oralna bioraspoloživost od 66% za tabletu od 20 mg uzetu natašte. Kada se tablete od 20 mg rivaroksabana uzimaju uz obrok uočeno je povećanje prosečne vrednosti za PIK od 39% u poređenju sa uzimanjem tableta natašte, ukazujući na gotovo potpunu resorpciju i veliku oralnu bioraspoloživost. Rivaroksaban 15 mg i 20 mg treba uzimati uz obrok (videti odeljak 4.2). Farmakokinetika rivaroksabana je približno linearna do doze od oko 15 mg jednom dnevno uzete natašte. Kada se uzimaju uz obrok, rivaroksaban 10 mg, 15 mg i 20 mg tablete su pokazale proporcionalnost dozi. Pri većim dozama, resorpcija rivaroksabana je ograničena brzinom rastvaranja tablete, sa smanjenom bioraspoloživošću i smanjenjem brzine resorpcije kako se doza povećava.

Varijabilnost farmakokinetike rivaroksabana je umerena sa interindividualnom varijabilnošću između pojedinaca (CV%) u rasponu od 30% do 40%.

Resorpcija rivaroksabana zavisi od mesta njegovog oslobađanja u gastrointestinalnom traktu. Zabeleženo je smanjenje PIK za 29% i Cmax za 56% kada se rivaroksaban iz granulata oslobađa u proksimalnom tankom crevu u poređenju sa tabletom. Izloženost se dodatno smanjuje kada se rivaroksaban oslobađa u distalnom tankom crevu ili u početnom delu debelog creva. Zbog toga, treba izbegavati primenu rivaroksabana distalno od želuca jer to može dovesti do smanjene resorpcije i posledično smanjene izloženosti rivaroksabanu. Vrednosti parametara bioraspoloživosti (PIK i Cmax) su bile uporedive prilikom oralne primene 20 mg rivaroksabana u obliku usitnjene tablete umešane u kašu od jabuka ili suspendovane u vodi i primenjene putem gastrične sonde nakon čega je uzet tečan obrok, u odnosu na vrednosti dobijene prilikom oralne primene cele tablete. S obzirom na predvidljiv farmakokinetički profil rivaroksabana, koji je proporcionalan dozi, rezultati ovog ispitivanja bioraspoloživosti verovatno su primenljivi na manje doze rivaroksabana.

Pedijatrijska populacija

Deca su primila rivaroksaban tablete ili oralnu suspenziju tokom ili neposredno nakon obroka ili uzimanja hrane i sa uobičajenom porcijom tečnosti da bi se osiguralo pouzdano doziranje kod dece. Kao kod odraslih, rivaroksaban se brzo resorbuje nakon oralne primene tableta ili formulacija granula za oralnu suspenziju kod dece. Nije uočena razlika u brzini resorpcije ni kod produžene resorpcije između tableta i formulacije granula za oralnu suspenziju. Nisu dostupni farmakokinetički podaci nakon intravenske primene kod dece tako da je apsolutna bioraspoloživost rivaroksabana kod dece nepoznata. Uočeno je smanjenje relativne bioraspoloživosti sa povećanjem doza (u mg/kg telesne mase), što sugeriše na ograničenje resorpcije za veće doze, čak i kada se primene zajedno sa hranom.

Rivaroksaban 20 mg tablete bi trebalo uzimati sa obrokom ili sa hranom (videti odeljak 4.2).

Distribucija

Stepen vezivanja za proteine plazme kod odraslih je veliki i dostiže približno 92-95%, pri čemu je glavna komponenta za koju se vezuje serumski albumin. Volumen distribucije je umeren, sa VSS od približno 50 litara.

Pedijatrijska populacija

Nema dostupnih podataka o specifičnom vezivanju rivaroksabana za plazma proteine kod dece. Nema dostupnih farmakokinetičkih podataka nakon intravenske primene kod dece. VSS procenjen uz pomoć populacionog farmakokinetičkog modela kod dece (uzrasta od 0 do < 18 godina) nakon oralne primene rivaroksabana zavisi od telesne mase i može se opisati alometrijskom funkcijom, sa prosekom od 113 L za ispitanika telesne mase od 82,8 kg.

Biotransformacija i eliminacija

Kod odraslih, približno 2/3 primenjene doze rivaroksabana podleže metaboličkoj razgradnji, a zatim se polovina nastalih metabolita eliminiše preko bubrega, a druga polovina preko fecesa. Preostala 1/3 primenjene doze leka izlučuje se kao neizmenjena aktivna supstanca direktno preko bubrega u urin, pretežno putem aktivne renalne sekrecije.

Rivaroksaban se metaboliše preko CYP3A4, CYP2J2 i CYP-nezavisnih mehanizama. Oksidativna razgradnja morfolinonskog dela molekula i hidroliza amidnih veza predstavljaju glavne načine biotransformacije. Prema rezultatima in vitro studija, rivaroksaban je supstrat za transportne proteine P-gp (P-glikoprotein) i Bcrp (engl. breast cancer resistance protein).

28 od 32

Neizmenjeni oblik rivaroksabana je najznačajnije jedinjenje u plazmi kod ljudi, bez prisustva drugih glavnih ili aktivnih cirkulišičih metabolita. Sa sistemskim (ukupnim) klirensom od približno 10 L/sat, rivaroksaban se može svrstati u lekove sa malim klirensom. Posle intravenske primene doze od 1 mg poluvreme eliminacije iznosi 4,5 sati. Nakon oralne primene eliminacija je ograničena brzinom resorpcije leka. Eliminacija rivaroksabana iz plazme se odvija sa terminalnim poluvremenom eliminacije od 5 do 9 sati kod mlađih osoba i sa terminalnim poluvremenom eliminacije od 11 do 13 sati kod starijih.

Pedijatrijska populacija

Nema dostupnih podataka o specifičnom metabolizmu kod dece. Nema dostupnih farmakokinetičkih podataka nakon intravenske primene rivaroksabana kod dece. CL procenjen uz pomoć populacionog farmakokinetičkog modelovanja kod dece (uzrasta od rođenja do < 18 godina) nakon oralne primene rivaroksabana zavisi od telesne mase i može se opisati alometrijskom funkcijom, za prosek od 8 L/h za ispitanika sa telesnom masom od 82,8 kg. Geometrijska srednja vrednost za poluveme dispozicije (t1/2) procenjena uz pomoć populacionog farmakokinetičkog modelovanja smanjuje se sa smanjejem godina i u opsegu je od 4,2 sata kod adolescenata do približno 3 sata kod dece uzrasta 2-12 godina sve do 1,9 sati i kod dece uzrasta 0,5 -< 2 godine i 1,6 sati kod dece mlađe od 0,5 godina.

Posebne populacije Pol

Kod odraslih, nema klinički značajnih razlika u farmakokinetici i farmakodinamici između pacijenata muškog i ženskog pola. Eksploratorna analiza nije pokazala značajne razlike u izloženosti rivaroksabanu između dece muškog i ženskog pola.

Stariji pacijenti

Kod starijih pacijenata, koncentracije u plazmi su veće nego kod mlađih, sa srednjim PIK vrednostima koje su povećane približno 1,5 puta, pre svega zbog smanjenja (vidljivog) ukupnog i renalnog klirensa. Nije potrebno prilagođavanje doze.

Različite kategorije prema telesnoj masi

Kod odraslih, ekstremne vrednosti telesne mase (<50 kg ili >120 kg) imaju samo mali uticaj na koncentracije rivaroksabana u plazmi (manje od 25%). Nije potrebno prilagođavanje doze.

Kod dece, rivaroksaban se dozira na osnovu telesne mase, Eksploratorna analiza nije pokazala značajan uticaj neuhranjenosti ili gojaznosti na izloženost rivaroksabanu kod dece.

Međuetničke razlike

Kod odraslih, nisu utvrđene klinički značajne međurasne razlike u pogledu farmakokinetike ili farmakodinamike rivaroksabana između pacijenata bele rase, osoba crne rase (Afroamerikanaca), Hispanoamerikanaca, Japanaca ili Kineza.

Eksploratorna analiza nije pokazala značajne međuetničke razlike u izloženosti rivaroksabanu između dece Japanaca, Kineza ili Azijata izvan Japana i Kine u odnosu na značajnu celu pedijatrijsku populaciju.

Oštećenje funkcije jetre

Odrasli pacijenti sa cirozom i blagim oštećenjem funkcije jetre (klasifikovani kao Child Pugh A) ispoljavaju samo male razlike u farmakokinetici rivaroksabana (u proseku, 1,2 puta veća vrednost PIK rivaroksabana), što je skoro uporedivo sa vrednostima kod zdravih ispitanika u odgovarajućoj kontrolnoj grupi. Kod pacijenata sa cirozom sa umerenim oštećenjem funkcije jetre (klasifikovano kao Child Pugh B), srednja vrednost PIK rivaroksabana je bila značajno povećana 2,3 puta u poređenju sa vrednostima kod zdravih ispitanika. Vrednost PIK slobodne frakcije leka bila je povećana 2,6 puta. Kod ovih pacijenata, bila je smanjena i renalna eliminacija rivaroksabana, slično kao kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega. Nema podataka za pacijente sa teškim oštećenjem funkcije jetre.

Inhibicija aktivnosti faktora Xa bila je povećana za faktor 2,6 kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije jetre u poređenju sa zdravim ispitanicima; PT je slično produžen za faktor 2,1. Pacijenti sa umerenim oštećenjem funkcije jetre bili su osetljiviji na dejstvo rivaroksabana, što je imalo za posledicu strmiji farmakokinetičko/farmakodinamski odnos između koncentracije i PT.

29 od 32

Rivaroksaban je kontraindikovan kod pacijenata sa oboljenjem jetre koje je udruženo sa koagulopatijom i klinički značajnim rizikom od krvarenja, uključujući pacijente sa cirozom sa Child Pugh skorom B i C (videti odeljak 4.3).

Nema dostupnih kliničkih podataka kod dece sa oštećenjem funkcije jetre.

Oštećenje funkcije bubrega

Kod odraslih, izloženost rivaroksabanu se povećava u korelaciji sa smanjenjem funkcije bubrega, koja je procenjena na osnovu određivanja klirensa kreatinina. Kod osoba sa blagim (klirens kreatinina u opsegu 50-80 mL/min), umerenim (klirens kreatinina u opsegu 30-49 mL/min) i teškim (klirens kreatinina u opsegu 15-29 mL/min) oštećenjem funkcije bubrega, koncentracije rivaroksabana u plazmi (PIK) bile su povećane 1,4, 1,5 i 1,6 puta. Odgovarajuće povećanje farmakodinamskog odgovora bilo je više izraženo. Kod osoba sa blagim, umerenim i teškim oštećenjem funkcije bubrega, ukupna inhibicija aktivnosti faktora Xa bila je povećana za faktor 1,5, 1,9 i 2,0, u poređenju sa zdravim ispitanicima; produžavanje PT bilo je povećano u sličnoj meri, za faktor 1,3, 2,2 i 2,4. Nema podataka za pacijente sa klirensom kreatinina <15 mL/min.

Ne očekuje se da se rivaroksaban uklanja dijalizom zbog toga što se u velikoj meri vezuje za proteine plazme.

Ne preporučuje se primena ovog leka kod pacijenata čiji je klirens kreatinina <15 mL/min. Rivaroksaban se primenjuje uz mere opreza kod pacijenata sa klirensom kreatinina u opsegu 15-29 mL/min (videti odeljak 4.4).

Nema dostupnih kliničkih podataka o primeni kod dece uzrasta od 1 godine ili starijih sa umerenim ili teškim oštećenjem funkcije bubrega (brzina glomerularne filtracije < 50 mL/min/1.73 m2).

Farmakokinetički podaci kod pacijenata

Kod pacijenata koji primaju rivaroksaban u dozi od 20 mg jednom dnevno u terapiji akutne TDV, geometrijska srednja koncentracija (90% interval predviđanja) 2-4 sata i oko 24 sata nakon primene doze (što grubo predstavlja maksimalnu i minimalnu koncentraciju tokom intervala doziranja) je bila 215 (22-535) i 32 (6-239) mikrograma/L.

Kod pedijatrijskih pacijenata sa akutnim VTE koji primaju rivaroksaban prilagođen telesnoj masi što dovodi do slične izloženosti kao kod odraslih TDV pacijenata koji primaju dnevnu dozu od 20 mg jednom dnevno, geometrijske srednje koncentracije (90% interval) u vremenskim intervalima uzorkovanja koje grubo predstavljaju maksimalnu i minimalnu koncentraciju tokom doznog intervala objedinjene su u Tabeli 13.

Tabela 13: Objedinjeni prikaz (geometrijska srednja vrednost (90% interval)) koncentracija rivaroksabana u plazmi u stanju ravnoteže (mikrogram/L) prema režimu doziranja i godinama

30 od 32

o.d. = jednom dnevno, b.i.d. = dva puta dnevno, t.i.d. = tri puta dnevno, n.c. = nije izračunato

Vrednosti ispod donjeg limita kvantifikacije (engl. lower limit of quantification, LLOQ) zamenjene su sa ½ LLOQ za proračun statistike (LLOQ = 0,5 mikrograma/L).

Odnos farmakokinetike i farmakodinamike leka

Ispitivan je farmakokinetičko/farmakodinamski (PK/PD) odnos između koncentracije rivaroksabana u plazmi i nekoliko ciljnih farmakodinamskih parametara praćenja (inhibicija faktora Xa, PT, aPTT, HepTest) posle primene širokog raspona doza (5-30 mg dva puta dnevno). Odnos između koncentracija rivaroksabana i aktivnosti faktora Xa najbolje se opisuje Emax modelom. U principu, za PT, vrednosti bolje opisuje linearni model (engl. linear intercept model). Nagib krive značajno varira u zavisnosti od toga koji je PT reagens se koristi. Kada je korišćen Neoplastin PT, početna PT vrednost bila je oko 13 s, a nagib je bio oko 3-4 s/(100 mikrograma/L). Rezultati PK/PD analize u studijama faze II i faze III bili su u skladu sa podacima dobijenim na zdravim ispitanicima.

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost nisu ustanovljenje u indikacijama prevencije moždanog udara i sistemske embolije kod pacijenata sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom kod dece i adolescenata uzrasta do 18 godina.

Pretklinički podaci dobijeni na osnovu konvencionalnih studija bezbednosne farmakologije, toksičnosti pojedinačnih doza, fototoksičnosti, genotoksičnosti, karcinogenog potencijala i juvenilne toksičnosti, ne ukazuju na posebne rizike pri primeni leka kod ljudi.

Efekti uočeni u studijama toksičnosti sa ponovljenim dozama uglavnom su rezultat povećane farmakodinamske aktivnosti rivaroksabana. Kod pacova, primećeno je povećanje koncentracija IgG i IgA u plazmi pri klinički značajnim nivoima izloženosti.

Kod pacova nije primećen uticaj na plodnost ni kod mužjaka ni kod ženki. Studije na životinjama pokazuju reproduktivnu toksičnost koja je rezultat farmakodinamskog mehanizma dejstva rivaroksabana (npr. hemoragijske komplikacije). Embrio-fetalna toksičnost (gubitak posle implantacije, usporena/uznapredovala osifikacija, više svetlih mrlja na jetri) i povećana učestalost uobičajenih malformacija, kao i promene na placenti, zapažene su pri klinički značajnim koncentracijama leka u plazmi. U studijama pre- i postnatalnog razvoja na pacovima, primećena je smanjena sposobnost preživljavanja mladunaca u dozama koje su bile toksične za skotne ženke.

Rivaroksaban je ispitivan na mladim pacovima koji su primali terapiju do 3 meseca počevši od 4. postnatalnog dana pokazujući dozno nezavisno povećanje periinsularne hemoragije. Nema dokaza o toksičnosti na neki određeni organ.

Jezgro film tablete:

Celuloza, mikrokristalna (Tip 102); Laktoza, monohidrat; Kroskarmeloza-natrijum; Hipromeloza;

Magnezijum-stearat; Poloksamer 188 (mikronizovani)

Film obloga tablete:

Opadry 04F250010 red, sastava: HPMC 2910/Hipromeloza;

31 od 32

Makrogol/PEG; Titan-dioksid (E171);

Gvožđe(III)-oksid, crveni (E172)

Nije primenljivo.

3 godine

Lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Unutrašnje pakovanje leka je PVC/PE/PVDC -aluminijumski blister sa 14 film tableta.

Spoljnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 2 blistera sa po 14 film tableta (ukupno 28 film tableta) i Uputstvo za lek.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Lek RIVOKSAR sadrži aktivnu supstancu rivaroksaban. Lek RIVOKSAR koristi se kod odraslih za:

- sprečavanje stvaranja krvnih ugrušaka u mozgu (koji izazivaju moždani udar) i u drugim krvnim sudovima u Vašem telu ukoliko imate oblik nepravilnog srčanog ritma koji se naziva nevalvularna atrijalna fibrilacija.

- lečenje krvnih ugrušaka u venama nogu (tromboza dubokih vena) i u krvnim sudovima pluća (plućna embolija), i za sprečavanje ponovnog pojavljivanja krvnih ugrušaka u krvnim sudovima nogu i/ili pluća.

Lek RIVOKSAR se koristi kod dece i adolescenata ispod 18 godina sa telesnom težinom od 30 kg ili više za:  lečenje krvnih ugrušaka i sprečavanje ponovnog pojavljivanja krvnih ugrušaka u venama ili krvnim sudovima pluća, nakon najmanje 5 dana početnog lečenja sa injekcionim lekovima koji se koriste da bi se lečili krvni ugrušci.

Lek RIVOKSAR pripada grupi lekova koji se zovu antitrombotička sredstva (antikoagulansi). On deluje tako što blokira faktor zgrušavanja (koagulacije) krvi (faktor Xa) i time smanjuje sklonost krvi ka stvaranju ugrušaka.

Lek RIVOKSAR ne smete uzimati

- ukoliko ste alergični (preosetljivi) na rivaroksaban ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6);

- ukoliko obilno krvarite;

- ukoliko imate oboljenje ili poremećaj nekog organa u telu koje povećava rizik od ozbiljnog krvarenja (npr. čir na želucu, povreda ili krvarenje u mozgu, nedavna hirurška intervencija na mozgu, kičmenoj moždini ili očima);

- ukoliko uzimate lekove za sprečavanje zgrušavanja krvi (npr. varfarin, dabigatran, apiksaban ili heparin), osim kada menjate antikoagulacionu terapiju ili kada primate heparin kroz venski ili arterijski put kako bi se održao otvorenim;

- ukoliko imate oboljenje jetre koje vodi do povećanog rizika od krvarenja; - ukoliko ste trudni ili dojite.

Nemojte uzimati lek RIVOKSAR i obavestite Vašeg lekara ukoliko se bilo šta od navedenog odnosi na Vas.

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa svojim lekarom ili farmaceutom pre nego što uzmete lek RIVOKSAR.

Kada uzimate lek RIVOKSAR, posebno vodite računa:

 ukoliko imate povećan rizik od krvarenja, što bi mogao biti slučaj u situacijama poput:

 teškog oboljenja bubrega kod odraslih, i umerenog ili teškog oboljenja bubrega kod dece i adolescenata, jer funkcija Vaših bubrega može uticati na količinu leka koja deluje u Vašem organizmu;

 ako uzimate druge lekove za sprečavanje zgrušavanja krvi (npr. varfarin, dabigatran, apiksaban ili heparin), kada menjate lekove koje uzimate za sprečavanje zgrušavanja krvi ili kada primate heparin kroz venski ili arterijski put kako bi se održao otvorenim (videti odeljak „Drugi lekovi i lek RIVOKSAR“);

 poremećaja krvarenja;

 veoma visokog krvnog pritiska, koji nije pod kontrolom lekovima;

 oboljenja želuca ili creva koja kao posledicu mogu imati krvarenje, npr. zapaljenje creva ili želuca, ili zapaljenje ezofagusa (jednjaka), npr. usled gastroezofagusne refluksne bolesti (oboljenje kada želudačna kiselina dolazi u kontakt sa jednjakom) ili tumora lokalizovanih u želucu ili crevima ili genitalnom traktu ili urinarnom traktu;

 problema sa krvnim sudovima na očnom dnu (retinopatija);

 oboljenja pluća pri kojem su bronhije proširene i ispunjene gnojem (bronhiektazija), ili u slučaju prethodnog krvarenja iz pluća;

 ukoliko imate veštački srčani zalistak;

2 od 10

 ukoliko znate da imate oboljenje koje se naziva antifosfolipidni sindrom (poremećaj imunskog sistema koji dovodi do povećanog rizika od stvaranja krvnih ugrušaka), obratite se Vašem lekaru koji će odlučiti da li je možda potrebno promeniti terapiju;

 ukoliko Vaš lekar utvrdi da Vaš krvni pritisak nije stabilan ili ako se planira drugi način lečenja ili operacija da bi se odstranio krvi ugrušak iz Vaših pluća

Ukoliko se bilo šta od navedenog odnosi na Vas, obavestite Vašeg lekara pre nego što uzmete lek RIVOKSAR. Vaš lekar će odlučiti da li treba da se lečite ovim lekom i da li treba da budete pod posebnim medicinskim nadzorom.

Ako treba da budete podvrgnuti hirurškoj intrervenciji:

 veoma je važno da uzmete lek RIVOKSAR pre i posle operacije u tačno određeno vreme kako je odredio Vaš lekar;

 ukoliko operacija kojoj se podvrgavate uključuje postavljanje katetera ili primenu injekcije u kičmeni stub (npr. za epiduralnu ili spinalnu anesteziju ili za ublažavanje bola):

 veoma je važno da uzmete lek RIVOKSAR pre i posle injekcije ili uklanjanja katetera u tačno određeno vreme kako Vam je rekao Vaš lekar;

 odmah obavestite svog lekara ako po prestanku anestezije osetite utrnulost ili slabost nogu ili poremećaj funkcije creva ili mokraćne bešike, jer je tada neophodno preduzeti hitne mere.

Deca i adolescenti

Tablete leka RIVOKSAR se ne preporučujuju deci sa telesnom masom ispod 30 kg.

Nema dovoljno podataka o upotrebi leka RIVOKSAR kod dece i adolescenata za indikacije za koje se ovaj lek koristi kod odraslih.

Drugi lekovi i lek RIVOKSAR

Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove, uključujući i lekove koji se mogu nabaviti bez lekarskog recepta.

 Obratite posebnu pažnju ukoliko uzimate:

 neke lekove za lečenje gljivičnih infekcija (npr. flukonazol, itrakonazol, vorikonazol, posakonazol), osim ako se oni nanose isključivo na kožu;

 ketokonazol tablete (koriste se za lečenje Cushing-ovog sindroma – kada telo proizvodi veće količine hormona kortizola);

 neke lekove za lečenje bakterijskih infekcija (npr. klaritromicin, eritromicin);  neke antivirusne lekove za lečenje HIV/AIDS (npr. ritonavir);

 druge lekove koji sprečavaju zgrušavanje krvi (npr. enoksaparin, klopidogrel ili antagonisti vitamina K poput varfarina i acenokumarola);

 lekove za lečenje zapaljenja ili bolova (npr. naproksen ili acetilsalicilna kiselina);  dronedaron, lek koji se koristi za lečenje nepravilnog srčanog ritma;

 neke lekove za lečenje depresije (selektivni inhibitori preuzimanja serotonina (SSRI) ili inhibitori preuzimanja serotonina i noradrenalina (SNRI))

Ukoliko se bilo šta od prethodno navedenog odnosi na Vas, obavestite Vašeg lekara pre nego što počnete da uzimate lek RIVOKSAR, jer njegovo dejstvo može biti pojačano. Vaš lekar će odlučiti da li treba da se lečite ovim lekom i da li treba da budete pod posebnim medicinskim nadzorom.

Ako Vaš lekar misli da kod Vas postoji povećan rizik od pojave čireva na želucu ili crevima, može Vam takođe propisati terapiju za sprečavanje nastajanja čira.

 Ukoliko uzimate:

 neke lekove za lečenje epilepsije (fenitoin, karbamazepin, fenobarbiton)  kantarion (Hypericum perforatum), biljni proizvod za lečenje depresije  rifampicin, antibiotik

3 od 10

Ukoliko se bilo šta od prethodno navedenog odnosi na Vas, obavestite Vašeg lekara pre nego što počnete da uzimate lek RIVOKSAR, jer dejstvo leka RIVOKSAR može biti smanjeno. Vaš lekar će odlučiti da li treba da se lečite lekom RIVOKSAR i da li treba da budete pod posebnim medicinskim nadzorom.

Trudnoća i dojenje

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu za savet pre nego što uzmete ovaj lek.

Nemojte uzimati lek RIVOKSAR ukoliko ste trudni ili dojite. Ukoliko postoji mogućnost da zatrudnite, treba da koristite pouzdane kontraceptivne mere dok uzimate lek RIVOKSAR. Ukoliko zatrudnite tokom uzimanja ovog leka, odmah o tome obavestite Vašeg lekara, koji će odlučiti kako treba da se dalje lečite.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Lek RIVOKSAR može izazvati vrtoglavicu (često neželjeno dejstvo) ili nesvesticu (povremeno neželjeno dejstvo) (vidite odeljak 4 „Moguća neželjena dejstva“). Ne treba da upravljate vozilima, upravljate biciklom ili rukujete bilo kakvim alatima ili mašinama ukoliko se kod Vas jave ovi simptomi.

Lek RIVOKSAR sadrži laktozu i natrijum

Ako Vam je lekar rekao da imate intoleranciju na neke šećere, obratite se svom lekaru pre nego što počnete da uzimate ovaj lek.

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po tableti, što znači da je suštinski „bez natrijuma“.

Uvek uzimajte ovaj lek tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš lekar. Ukoliko niste sigurni proverite sa Vašim lekarom ili farmaceutom.

Lek RIVOKSAR 15 mg i 20 mg morate uzeti uz obrok. Progutajte tabletu(e) najbolje sa vodom.

Ukoliko imate poteškoća da progutate celu tabletu, razgovarajte sa svojim lekarom o drugim načinima da uzimate lek RIVOKSAR. Tableta se može usitniti i pomešati sa vodom ili kašom od jabuke neposredno pre uzimanja. Nakon ovako uzetog leka treba odmah uzeti hranu.

Ukoliko je neophodno, Vaš lekar Vam takođe može dati usitnjenu tabletu leka RIVOKSAR kroz želudačnu sondu.

Koliko leka uzeti  Odrasli

 Za sprečavanje stvaranja krvih ugrušaka u mozgu (moždanog udara) i drugim krvnim sudovima u Vašem telu

Preporučena doza je jedna tableta leka RIVOKSAR od 20 mg jednom dnevno.

Ukoliko imate problema sa bubrezima, doza se može smanjiti na jednu tabletu leka RIVOKSAR od 15 mg jednom dnevno.

Ukoliko Vam je potrebna procedura lečenja začepljenih krvnih sudova u Vašem srcu (koja se naziva perkutana koronarna intervencija – PCI sa ugradnjom stenta), postoje ograničeni dokazi koji ukazuju na potrebu za smanjenjem doze na jednu tabletu leka RIVOKSAR od 15 mg jednom dnevno (ili na jednu tabletu leka RIVOKSAR od 10 mg jednom dnevno u slučaju da Vaši bubrezi ne rade dobro) dodatno uz antitrombotički lek kao što je klopidogrel.

 Za lečenje krvnih ugrušaka u venama nogu i krvnih ugrušaka u krvnim sudovima pluća, i za sprečavanje ponovnog javljanja krvnih ugrušaka.

Preporučena doza je jedna tableta leka RIVOKSAR od 15 mg dva puta dnevno tokom prve 3 nedelje.

Za lečenje nakon 3 nedelje, preporučena doza je jedna tableta leka RIVOKSAR od 20 mg jednom dnevno.

4 od 10

Nakon najmanje 6 meseci lečenja krvnih ugrušaka, Vaš lekar može da odluči da nastavite lečenje ili dozom od 10 mg jednom dnevno ili dozom od 20 mg jednom dnevno.

Ukoliko imate problema sa bubrezima i uzimate jednu tabletu leka RIVOKSAR od 20 mg jednom dnevno i ukoliko je rizik od krvarenja veći od rizika da ponovo dobijete krvni ugrušak Vaš lekar može da odluči da Vam se nakon 3 nedelje smanji doza za lečenje na jednu tabletu leka RIVOKSAR od 15 mg jednom dnevno.

 Deca i adolescenti

Doza leka RIVOKSAR zavisi od telesne mase, i biće izračunata od strane lekara.

 Preporučena doza za decu i adolescente sa telesnom masom između 30 kg i manje od 50 kg je jedna tableta leka RIVOKSAR 15 mg jednom dnevo.

 Preporučena doza za decu i adolescente sa telesnom masom od 50 kg i više je jedna tableta leka RIVOKSAR 20 mg jednom dnevno.

Uzeti svaku dozu leka RIVOKSAR sa pićem (npr. voda ili sok) tokom obroka. Uzimati tablete svaki dan u približno isto vreme. Razmotrite postavljanje alarma kako bi Vas podsetio.

Napomena za roditelje i negovatelje: molimo Vas da posmatrate dete kako biste bili sigurni da je uzeta celokupna doza.

S obzirom na to da se doza leka RIVOKSAR određuje na osnovu telesne mase veoma je važno da redovno odlazite na kontrole kod lekara zato što će možda biti potrebno da se doza prilagodi ukoliko dođe do promene telesne mase.

Nikada ne prilagođavajte dozu leka RIVOKSAR sami. Lekar će Vam prilagoditi dozu ukoliko je neophodno.

Nemojte deliti tabletu da biste dobili deo doze sadržane u tableti. Ukoliko je potrebna manja doza treba koristiti rivaroksaban u obliku granula za oralnu suspenziju dostupan na tržištu.

Za decu i adolescente koji nisu u mogućnosti da progutaju celu tabletu, potrebno je koristiti granule za oralnu suspenziju leka RIVOKSAR.

Ukoliko oralna suspenzija nije dostupna, tableta se može usitniti i pomešati sa vodom ili kašom od jabuke neposredno pre uzimanja. Nakon ovako uzetog leka potrebno je uzeti hranu. Ukoliko je neophodno, Vaš lekar Vam takođe može dati usitnjenu tabletu leka RIVOKSAR kroz želudačnu sondu.

Ukoliko ispljunete dozu ili povratite

 tokom perioda do 30 minuta nakon uzimanja lek RIVOKSAR, uzmite novu dozu.

 Tokom perioda dužeg od 30 minuta nakon uzimanja leka RIVOKSAR, ne uzimajte novu dozu. U ovom slučaju, uzeti sledeću dozu leka RIVOKSAR u uobičajeno vreme.

Obratite se lekaru ukoliko više puta ispljunete ili povratite dozu nakon uzimanja leka RIVOKSAR.

Kada se uzima lek RIVOKSAR

Uzimajte tabletu(e) svakog dana dok Vam lekar ne kaže da prestanete.

Da biste lakše zapamtili, pokušajte da uzimate tabletu(e) svakog dana u isto vreme. Vaš lekar će odlučiti koliko dugo će trajati lečenje.

Za sprečavanje stvaranja krvnih ugrušaka u mozgu (moždani udar) i drugim krvnim sudovima u Vašem telu: Ukoliko je potrebno da se Vaš srčani ritam vrati na normalne vrednosti pomoću postupka koji se zove kardioverzija, lek RIVOKSAR uzimajte u ono vreme koje je odredio Vaš lekar.

Ako ste zaboravili da uzmete lek RIVOKSAR  Odrasli, deca i adolescenti:

Ako uzimate jednu tabletu od 20 mg ili jednu tabletu od 15 mg jednom dnevno i propustili ste dozu, uzmite je čim se setite. Nemojte da uzimate više od jedne tablete u jednom danu da biste nadoknadili propuštenu dozu. Sledeću tabletu uzmite narednog dana, a zatim nastavite da uzimate jednu tabletu jednom dnevno.

 Odrasli:

5 od 10

Ako uzimate jednu tabletu od 15 mg dva puta dnevno i propustili ste dozu, uzmite je čim se setite.

Nemojte da uzimate više od dve tablete od 15 mg u jednom danu. Ako zaboravite da uzmete dozu, možete istovremeno da uzmete dve tablete od 15 mg kako biste uzeli ukupno dve tablete (30 mg) u jednom danu. Narednog dana treba da nastavite sa uzimanjem po jedne tablete od 15 mg dva puta dnevno.

Ako ste uzeli više leka RIVOKSAR nego što treba

Odmah se obratite lekaru ukoliko ste uzeli previše tableta leka RIVOKSAR. Uzimanje previše tableta leka RIVOKSAR povećava rizik od krvarenja.

Ako prestanete da uzimate lek RIVOKSAR

Nemojte da prestajete sa uzimanjem leka RIVOKSAR bez prethodne konsultacije sa svojim lekarom, jer lek RIVOKSAR leči i sprečava razvoj ozbiljnih poremećaja.

Ako imate dodatnih pitanja o upotrebi ovog leka, obratite se svom lekaru ili farmaceutu.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Kao drugi slični lekovi za sprečavanje stvaranja krvnih ugrušaka, lek RIVOKSAR može izazvati krvarenje koje potencijalno može biti životno ugrožavajuće. Obilno krvarenje može dovesti do naglog sniženja krvnog pritiska (šoka). U nekim slučajevima, ovo krvarenje ne mora biti vidljivo.

Odmah obavestite svog lekara ako se kod Vas ili deteta javi neko od sledećih neželjenih dejstava:  Znakovi krvarenja

- krvarenje u mozgu ili unutar lobanje (simptomi mogu uključivati glavobolju, jednostranu slabost, povraćanje, epileptične napade, smanjen nivo svesti, i kočenje vrata. Ovo su ozbiljni simptomi koji zahtevaju da odmah potražite medicinsku pomoć!);

- dugotrajno ili obilno krvarenje;

- izuzetna slabost, umor, bledilo, vrtoglavica, glavobolja, pojava otoka iz neobjašnjivog razloga, nedostatak vazduha, bol u grudima ili angina pektoris.

Vaš lekar može da odluči da Vas drži pod posebnim medicinskim nadzorom ili da promeni Vašu terapiju.

 Znakovi teških reakcija na koži

- intenzivan osip na koži koji se širi, plikovi ili oštećenja sluzokože, npr. u ustima ili očima (Stevens-Johnson-ov sindrom/toksična epidermalna nekroliza);

- reakcija na lek koja izaziva osip, povišena telesna temperatura, zapaljenje unutrašnjih organa, hematološki poremećaji i sistemska bolest (DRESS sindrom).

Ova neželjena dejstva prema učestalosti pripadaju grupi veoma retkih neželjenih dejstava (mogu da se jave kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lek).

 Znakovi teških alergijskih reakcija

- oticanje lica, usana, usta, jezika ili grla; otežano gutanje; koprivnjača i otežano disanje; naglo sniženje krvnog pritiska.

Teške alergijske reakcije prema učestalosti pripadaju grupi veoma retkih neželjenih dejstava (anafilaktičke reakcije, uključujući anafilaktički šok; mogu da se jave kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lek) i povremenih neželjenih dejstava (angioedem i alergijski edem; mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek).

Lista svih mogućih neželjenih dejstava zapaženih kod odraslij, dece i adolescenata: Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek)

- smanjenje broja crvenih krvnih zrnaca što može dovesti do bledila kože i izazvati slabost ili nedostatak vazduha;

6 od 10

- krvarenje u želucu ili crevima, urogenitalno krvarenje (uključujući krv u mokraći i obilno menstrualno krvarenje), krvarenje iz nosa, krvarenje desni;

- krvarenje u oku (uključujući krvarenje iz beonjača)

- krvarenje u tkiva ili telesne šupljine (krvni podlivi, modrice); - iskašljavanje krvi;

- krvarenje iz kože ili potkožno krvarenje; - krvarenje nakon operacije;

- curenje krvi ili tečnosti iz hirurške rane; - oticanje ekstremiteta (ruku i nogu);

- bol u ekstremitetima (rukama i nogama);

- oštećena funkcija bubrega (može se utvrditi na osnovu laboratorijskih ispitivanja koje uradi Vaš lekar); - povišena telesna temperatura;

- bol u želucu, otežano varenje, mučnina ili povraćanje, otežano pražnjenje creva, proliv; - nizak krvni pritisak (simptomi mogu biti vrtoglavica ili nesvestica prilikom ustajanja); - osećaj opšteg nedostatka snage i energije (slabost, umor), glavobolja, vrtoglavica;

- osip, svrab kože;

- laboratorijske analize krvi mogu pokazati povećane vrednosti nekih enzima jetre.

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek) - krvarenje u mozgu ili unutar lobanje (videti iznad, znakovi krvarenja);

- krvarenje u zglobu koje izaziva bol i otok;

- trombocitopenija (smanjen broj trombocita, ćelija koje pomažu zgrušavanje krvi); - alergijske reakcije, uključujući alergijske reakcije na koži;

- poremećaj funkcije jetre (može se videti u laboratorijskim ispitivanjima koje uradi Vaš lekar);

- laboratorijske analize krvi mogu pokazati povećanje vrednosti bilirubina, nekih enzima pankreasa ili jetre ili broja trombocita;

- nesvestica;

- opšte loše stanje; - ubrzan rad srca; - suva usta;

- koprivnjača.

Retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek) - krvarenje u mišiću;

- holestaza (smanjen protok žuči), hepatitis uključujući hepatocelularne povrede (zapaljenje jetre uključujući oštećenje funkcije jetre);

- žuta prebojenost kože i beonjača (žutica); - lokalizovan otok;

- nakupljanje krvi (hematom) u preponama koje nastaje kao komplikacija intervencije na srcu kada se kateter postavlja u arteriju noge (pseudoaneurizma).

Veoma retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lek): - nakupljanje eozinofila, vrsta belih granulocitnih krvnih ćelija koje izazivaju zapaljenje u plućima (eozinofilna pneumonija).

Nepoznata učestalost (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka) - slabost bubrega nakon teškog krvarenja;

- krvarenje u bubregu ponekad sa prisustvom krvi u mokraći što dovodi do poremećaja rada bubrega (nefropatija povezana sa antikoagulansima);

- povećan pritisak unutar mišića nogu ili ruku nakon krvarenja, što dovodi do bola, otoka, izmenjenog osećaja, utrnulosti ili paralize (compartment sindrom nakon krvarenja)

7 od 10

Neželjena dejstva kod dece i adolescenata

Generalno, neželjena dejstva zapažena kod dece i adolescenata koji su lečeni lekom RIVOKSAR bila su slična onima koja su zapažena kod odraslih i prvenstveno su bile blage do umerene težine.

Neželjena dejstva koja su češće bila zapažena kod dece i adolescenata:

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek)  glavobolja;

 povišena telesna temperatura;  krvarenje iz nosa;

 povraćanje.

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek)  ubrzan rad srca;

 laboratorijske analize krvi mogu pokazati povećanje vrednosti bilirubina (žučni pigment);  trombocitopenija (smanjen broj trombocita, ćelija koje omogućavaju zgrušavanje krvi);

 obilna menstrualna krvarenja.

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek)

 laboratorijske analize krvi mogu pokazati povećane vrednosti jedne vrste bilirubina (direktni bilirubin, žučni pigment)

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara ili farmaceuta. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

vebsajt: www.alims.gov.rs

i-mejl: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek RIVOKSAR posle isteka roka upotrebe naznačenog na spoljašnjem pakovanju i blisteru nakon „Važi do:“. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Ovaj lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

Šta sadrži lek RIVOKSAR

8 od 10

RIVOKSAR, 15 mg, film tablete

Aktivna supstanca je rivaroksaban.

Jedna film tableta sadrži 15 mg rivaroksabana.

Pomoćne supstance su:

- jezgro film tablete: celuloza, mikrokristalna (Tip 102); laktoza, monohidrat; kroskarmeloza-natrijum; hipromeloza; magnezijum-stearat; poloksamer 188 (mikronizovani);

- film obloga tablete, Opadry 04F250008 red, sastava: HPMC 2910/Hipromeloza; makrogol/PEG; titan-dioksid (E171); gvožđe(III)-oksid, crveni (E172).

RIVOKSAR, 20 mg, film tablete

Aktivna supstanca je rivaroksaban.

Jedna film tableta sadrži 20 mg rivaroksabana.

Pomoćne supstance su:

- jezgro film tablete: celuloza, mikrokristalna (Tip 102); laktoza, monohidrat; kroskarmeloza-natrijum; hipromeloza; magnezijum-stearat; poloksamer 188 (mikronizovani);

- film obloga tablete, Opadry 04F250010 red, sastava: HPMC 2910/Hipromeloza; makrogol/PEG; titan-dioksid (E171); gvožđe(III)-oksid, crveni (E172).

Kako izgleda lek RIVOKSAR i sadržaj pakovanja

RIVOKSAR, 15 mg, film tablete

Okrugle, bikonveksne film tablete, svetlocrvene boje, sa utisnutom oznakom „R3“ na jednoj strani, a ravne sa druge strane.

Unutrašnje pakovanje leka je PVC/PE/PVDC -Aluminijum blister. Jedan blister sadrži 14 film tableta. Spoljnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 2 blistera sa po 14 film tableta (ukupno 28 film tableta) i Uputstvo za lek.

RIVOKSAR, 20 mg, film tablete

Okrugle, bikonveksne film tablete, tamnocrvene boje, sa utisnutom oznakom „R4“ na jednoj strani, a ravne sa druge strane.

Unutrašnje pakovanje leka je PVC/PE/PVDC -Aluminijum blister. Jedan blister sadrži 14 film tableta. Spoljnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 2 blistera sa po 14 film tableta (ukupno 28 film tableta) i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole:

BEOCOMPASS DOO BEOGRAD Zvečanska 60/22, Beograd

Proizvođač:

ABDI IBRAHIM ILAC SAN. VE TIC. A.S.

Orhan Gazi Mahallesi, Tunc Caddesi No:3, Esenyurt - Istanbul, Turska

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Mart, 2024.

9 od 10

Režim izdavanja:

Lek se izdaje uz lekarski recept.

Broj i datum dozvole:

RIVOKSAR, 15 mg, film tablete: 000461929 2023 od 27.03.2024.

RIVOKSAR, 20 mg, film tablete: 000461930 2023 od 27.03.2024.

10 od 10