Xarelto® 10mg film tableta

Prevencija venske tromboembolije (VTE) kod odraslih pacijenata koji se podvrgavaju elektivnom hirurškom zahvatu zamene kuka ili kolena (ugradnji veštačkog kuka ili kolena).

Terapija tromboze dubokih vena (TDV) i plućne embolije (PE) i prevencija rekurentne TDV i PE kod odraslih osoba (videti odeljak 4.4 za hemodinamski nestabilne pacijente sa PE).

Doziranje

Prevencija VTE kod odraslih pacijenata koji se podvrgavaju elektivnom hirurškom zahvatu zamene kuka ili kolena

Preporučena doza rivaroksabana je 10 mg uzeta oralnim putem, jednom dnevno. Prvu dozu treba primeniti6-10 časova posle hirurške intervencije, pod uslovom da je uspostavljena hemostaza.

Dužina trajanja terapije zavisi od individualnog rizika pacijenta od pojave venske tromboembolije, što je uslovljeno vrstom ortopedske hirurške intervencije.

Kod pacijenata koji se podvrgavaju operaciji zamene (ugradnje) kuka, preporučuje se da terapija traje 5 nedelja.

Kod pacijenata koji se podvrgavaju operaciji zamene (ugradnje) kolena, preporučuje se da terapija traje 2 nedelje.

1 od 25

Propuštenu dozu leka Xarelto pacijent treba smesta da nadoknadi, a zatim da od sledećeg dana nastavi sa uzimanjem jedne doze leka dnevno, kao i pre.

Terapija TDV, terapija PE i prevencija rekurentne TDV i PE

Preporučena doza za početnu terapiju akutne TDV ili PE je 15 mg dva puta dnevno tokom prve tri nedelje, nakon čega sledi 20 mg jednom dnevno za nastavak terapije iprevenciju rekurentne TDV i PE.

Kratkotrajnu terapiju ( najmanje 3 meseca), treba razmotriti kod pacijenata sa TDV ili PE koje su provocirane većim prolaznim faktorom rizika (npr. nedavna velika operacija ili trauma).

Dugotrajnu terapiju treba razmotriti kod:

provocirane TDV ili PE, koja nije provocirana većim prolaznim faktorom rizika,

neprovocirane TDV ili PE ili

pacijenata sa istorijom rekurentne TDV ili PE.

Produžena prevencija rekurentne TDV ili PE, kada je to indikovano, izvodi se dozom 10 mg jednom dnevno (a nakon završetka terapije TDV ili PE koja je trajala najmanje 6 meseci).

Produžena prevencija rekurentne TDV ili PE, ali dozom 20 mg jednom dnevno razmatra se za pacijente kod kojih se rizik od rekurentne TDV ili PE smatra visokim, kao što su pacijenti sa komplikovanim komorbiditetima, ili pacijenti koji su, uprkos produženoj prevenciji dozom 10 mg jednom dnevno, razvili rekurentnu TDV ili PE. Trajanje terapije i izbor doze treba da budu individualni, posle pažljive procene koristi terapije u odnosu na rizik od krvarenja (videti odeljak 4.4).

Ako sepropusti doza tokom faze terapije sa 15 mg dva puta dnevno (1. – 21. dan), pacijent treba odmah da uzmelekXarelto da bi obezbedio količinu od 30 mg leka Xarelto dnevno. U ovom slučaju se dve tablete od 15 mg mogu uzeti odjednom. Pacijent treba da nastavi sa redovnim uzimanjem15 mg dva puta dnevno narednog dana, kako je preporučeno.

Ako se propusti doza tokom faze terapije– kada lek treba da se koristi jednom dnevno, pacijent treba odmah da uzmelekXarelto i da nastavi narednog dana sa uzimanjem jednom dnevno kako je preporučeno. Ne treba uzimati dvostruku dozu tokom istog dana da bi se nadoknadila propuštena doza.

Prelaz sa antagonista vitamina K (VKA) na lek Xarelto

Pacijenti koji su na terapijiTDV, PE i u prevenciji rekurence, terapiju sa VKA treba da prekinu, a terapiju lekom Xarelto treba da započnu kada je INR ≤ 2,5.

2 od 25

Prilikom prelaska pacijenta sa VKA na Xarelto, INR vrednosti će nakon unosa leka Xarelto biti lažno povećane. INR nije validan za merenje antikoagulantne aktivnosti leka Xarelto i stoga ga ne treba koristiti (videti odeljak4.5).

Prelaz sa leka Xarelto na antagoniste vitamina K (VKA)

Postoji mogućnost za neadekvatnu antikoagulaciju tokom prelaza sa leka Xarelto na VKA. Tokom svakog prelaza na alternativni antikoagulans treba osigurati kontinuiranu adekvatnu antikoagulaciju. Treba imati na umu da lek Xarelto može doprineti povećanomINR.

Ako pacijenti prelaze sa leka Xarelto na VKA, oba leka treba davati istovremeno dok INR ne dostigne ≥ 2,0. Tokom prva dva dana perioda prelaza, treba primeniti standardno početno doziranje VKA, nakon čega sledi doziranje VKA vođeno testiranjem INR. Dok su pacijenti i na leku Xarelto i na VKA, INR treba meriti posle ne manje od 24 sata nakon prethodne doze, ali pre sledeće doze leka Xarelto. Kada se primena leka Xarelto prekine, INR merenje se pouzdano može uraditi najmanje 24 sata nakon poslednje doze (videti odeljke4.5 i 5.2).

Prelaz sa parenteralnih antikoagulanasa na lek Xarelto

Za pacijente koji trenutno primaju parenteralne antikoagulanse, treba prekinuti sa primenom parenteralnih antikoagulanasa i započeti primenu leka leka Xarelto 0 do 2 sata pre termina za sledeću primenu parenteralnog leka (npr. niskomolekularnog heparina (LMWH)) po rasporedu ili u vreme prekida kontinuirano primenjivanog parenteralnog leka (npr. intravenskog nefrakcionisanog heparina).

Prelaz sa leka Xarelto na parenteralne antikoagulanse

Prvu dozu parenteralnog antikoagulansa treba dati u vreme kada bi bilo potrebno uzeti sledeću dozu leka Xarelto.

Specifične grupe pacijenata

Insuficijencija bubrega

Ograničeni klinički podaci za pacijente sa ozbiljnom insuficijencijom bubrega (klirens kreatinina 15-29 mL/min) ukazuju da su koncentracije rivaroksabana u krvi značajno povećane, stoga kod ovih pacijenata lek Xarelto treba pažljivo koristiti. Primena se ne preporučuje kod pacijenata sa klirensom kreatinina < 15 mL/min(videtiodeljke4.4 i 5.2).

- Za prevenciju VTE kod odraslih pacijenata koji se podvrgavaju elektivnom hirurškom zahvatu zamene kuka ili kolena, nije potrebno menjati dozu leka kod pacijenata sa blagom (klirens kreatinina 50-80 mL/min) ili umerenom insuficijencijom bubrega (klirens kreatinina 30-49 mL/min) (videti odeljak 5.2).

- Za terapiju TDV, terapiju PE i prevenciju rekurentnih TDV i PE, nije potrebno menjati preporučenu dozu kod pacijenata sa blagom insuficijencijom bubrega (klirens kreatinina 50-80 mL/min) (videti odeljak 5.2).

- Kod pacijenata sa umerenom (30-39 mL/min) ili ozbiljnom (15-29 mL/min) insuficijencijom bubrega: pacijente treba lečiti sa 15 mg dva puta dnevno tokom prve 3 nedelje. Posle toga, kada je preporučena doza 20 mg jednom dnevno, treba razmotriti smanjenje doze sa 20 mg jednom dnevno na 15 mg jednom dnevno, ukoliko se proceni da rizik za pojavu krvarenja prevazilazi rizik od rekurentne TDV i PE. Preporuka za primenu 15 mg zasnovana je na farmakokinetičkom modelu i nije ispitivana u ovim kliničkim okolnostima (videti odeljke 4.4, 5.1 i 5.2).

- Kada je preporučena doza 10 mg jednom dnevno, nije potrebno dodatno prilagođavanje preporučene doze.

3 od 25

Insuficijencija jetre

Lek Xarelto je kontraindikovan kod pacijenata sa oboljenjem jetre povezanim sa koagulopatijom i klinički relevantnim rizikom od krvarenja, uključujući pacijente sa cirozom sa Child PughB i C (videti odeljke4.3 i 5.2).

Starija populacija

Nije potrebno prilagođavati dozu (videti odeljak5.2).

Telesna masa

Nije potrebno prilagođavati dozu (videti odeljak5.2).

Pol

Nije potrebno prilagođavati dozu (videti odeljak5.2).

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost leka Xarelto kod dece uzrasta 0 do 18 godina nije ustanovljena. Nema dostupnih podataka. Stoga seprimena leka Xarelto ne preporučuje kod deceuzrasta ispod18 godina.

Način primene

Lek Xarelto je namenjen za oralnu upotrebu.

Tablete leka Xarelto10 mgse mogu uzimati uz obroke ili nezavisno od obroka (videti odeljke 4.5 i 5.2).

Kod pacijenata koji ne mogu da progutaju celu tabletu, tableta leka Xarelto može da se usitni i pomeša sa vodom ili kašom od jabuke, neposredno pre oralneprimene leka.

Usitnjena tableta leka, takođe može biti primenjena kroz gastričnu cev, posle potvrde da je cev postavljena pravilno. Usitnjena tableta treba da bude primenjena sa malom količinom vode kroz gastričnu cev, posle čega cev treba isprati vodom (videti odeljak 5.2).

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenihu odeljku 6.1.

Aktivno klinički značajno krvarenje.

Lezije ili stanje, ako se smatra da nosi značajan rizik od većeg krvarenja. To može uključivati postojeći ili nedavni gastrointestinalni ulkus, pristustvo malignih neoplazmi sa visokim rizikom od krvarenja, nedavnu povredu mozga ili kičmene moždine, nedavni hirurški zahvat na mozgu, kičmenoj moždini ili oku, nedavno intrakranijalno krvarenje, poznate ili suspektne varikozitete jednjaka, arteriovenske malformacije, aneurizme krvnih sudova ili intraspinalne, odnosno intracerebralne vaskularne abnormalnosti.

Istovremena terapija sa nekim od antikoagulantnih lekova, na primer nefrakcionisanim heparinom, niskomolekularnim heparinima (enoksaparin, dalteparin, itd.), derivatima heparina (fondaparinuks, itd.) oralnim antikoagulansima (varfarin, dabigatran, eteksilat, apiksaban itd.) osim u određenim uslovima prelaska sa ili na drugu antikoagulantnu terapiju (videti odeljak 4.2) ili kada se nefrakcionisani heparin primenjuje u dozama neophodnim za održavanje centralnog venskog ili arterijskog katetera (videti odeljak 4.5).

Bolest jetre udružena sa koagulopatijom i klinički značajnim rizikom od krvarenja uključujući pacijente sa cirozom sa Child Pugh B i C(videti odeljak 5.2).

4 od 25

Trudnoća i dojenje (videti odeljak 4.6).

Klinički nadzor u skladu sa praksomtokom uzimanja antikoagulanasa sepreporučujetokomčitaveterapije.

Rizik od krvarenja

Kao i pri terapiji drugim antikoagulansima, treba pažljivo pratiti znake krvarenja kod pacijenta koji koriste lek Xarelto. Preporučuje se oprez prilikom primene u stanjima sa povećanim rizikom od krvarenja. Primenu leka Xarelto treba obustaviti ako se pojavi ozbiljno krvarenje.

U kliničkim ispitivanjima su se krvarenja sluzokože (tj. epistaksa, gingivalna, gastrointestinalna, genitourinarna uključujući abnormalno vaginalno ili pojačano menstrualno krvarenje) i anemija češće javljali tokom dugotrajne terapije rivaroksabanom u poređenju sa VKA terapijom. Stoga bi pored adekvatnog kliničkog nadzora, laboratorijsko ispitivanje hemoglobina/hematokrita moglo imati značaja za otkrivanje okultnog krvarenja i procenu kliničke relevantnosti vidljivih krvarenja, kada se to proceni odgovarajućim.

Kako je detaljnije prikazano u daljem tekstu, više podgrupa pacijenata, ima povećan rizik od krvarenja. Kod ovih pacijenata treba pažljivo pratiti pojavu znakova i simptoma hemoragijskih komplikacija i anemija po započinjanju terapije (videti odeljak 4.8.). Kod pacijenata koji uzimaju lek Xarelto za prevenciju VTE posle elektivnog hirurškog zahvata kolena ili kuka, to se može postići redovnim pregledima pacijenata, temeljnom kontrolom drenaže hirurške rane i povremenim merenjem koncentracijehemoglobina.

Kod svakog neobjašnjivog pada koncentracije hemoglobina ili krvnog pritiska treba potražiti mesto krvarenja.

Iako terapija rivaroksabanom ne zahteva rutinski monitoring izloženosti leku, koncentracije rivaroksabana merene kalibrisanom kvantitativnommetodomza anti-faktor Xa mogu biti od koristiu izuzetnimsituacijama gde znanje o izloženosti rivaroksabanu može pomoći kao informacija u kliničkom odlučivanju, npr. kod predoziranja ilistanja koja zahtevaju urgentnu hiruršku intervenciju (videti odeljke5.1 i5.2).

Oštećenje funkcije bubrega

Kod pacijenata sa teško oštećenom funkcijom bubrega (klirens kreatinina < 30 mL/min) koncentracije rivaroksabana u plazmi mogu se značajno povećati (u proseku 1,6 puta) što može dovesti do povećanog rizika od krvarenja. Xarelto treba oprezno primenjivati kod pacijenata sa klirensom kreatinina 15-29 mL/min. Primena ovog leka se ne preporučuje kod pacijenata sa klirensom kreatinina < 15 mL/min (videti odeljke 4.2 i 5.2).

Lek Xarelto treba oprezno primenjivati kod pacijenata sa umereno oštećenom funkcijom bubrega (klirens kreatinina 30-49 mL/min) ukoliko oni istovremeno primaju druge lekove koji povećavaju koncentracije rivaroksabana u plazmi (videti odeljak4.5).

Interakcija sa drugim lekovima

Primena leka Xarelto se ne preporučuje kod pacijenata koji istovremeno primaju azolne antimikotike za sistemsku primenu (poput ketokonazola, itrakonazola, vorikonazola i posakonazola) ili inhibitore HIV proteaze (npr. ritonavir). Ove aktivne supstance snažno inhibiraju i CYP3A4 i P-gp, te stoga mogu klinički značajno povećati koncentracije rivaroksabana u plazmi (u proseku 2,6 puta) što može dovesti do povećanog rizika od krvarenja (videti odeljak4.5).

Neophodan je oprez ukoliko su pacijenti istovremeno na terapiji lekovima koji utiču na hemostazu, poput nesteroidnih antiinflamatornih lekova (NSAIL), acetilsalicilne kiseline i inhibitora agregacije trombocita ili selektivnih inhibitora preuzimanja serotonina (SSRI) i selektivnih inhibitora preuzimanja noradrenalina (SNRI). Kod pacijenata sa rizikom pojave ulcerozno gastrointestinalnog oboljenja može se primeniti odgovarajuća profilaktička terapija (videti odeljak4.5).

5 od 25

Ostali faktori rizika za pojavu krvarenja

Kao ni drugi antikoagulansi, rivaroksaban se ne preporučuje pacijenatima koji imaju povećan rizik od krvarenja kao što su:

kongenitalni ili stečeni poremećaji krvarenja; teška nekontrolisana arterijska hipertenzija;

druge gastrointestinalne bolesti bez aktivne ulceracije koje potencijalno mogu da dovedu do komplikacija i krvarenja (npr. zapaljenska bolest creva, ezofagitis, gastritis i gastroezofagealni refluks)

vaskularna retinopatija;

bronhiektazije ili prethodno pulmonalno krvarenje.

Pacijenti sa veštačkim srčanim zaliscima

Bezbednost i efikasnost leka Xarelto nije ispitivana kod pacijenata sa veštačkim srčanim zaliscima; stoga nema podataka koji bi podržali da lek Xarelto obezbeđuje adekvatnu antikoagulaciju u ovoj populaciji pacijenata. Terapija lekom Xarelto se ne preporučuje kod ovih pacijenata.

Hirurškizahvat zbogpreloma kuka

Primena rivaroksabana nije ispitivana u interventnim kliničkim ispitivanjima u kojima bi bila utvrđena efikasnost i bezbednost leka kod pacijenata koji se podvrgavaju hirurškom zbrinjavanju preloma kuka. Terapija lekom Xarelto se ne preporučuje kod ovih pacijenata.

Hemodinamski nestabilni pacijenti sa PE ili pacijenti čije stanje zahteva trombolizu ili pulmonalnu embolektomiju

Primena leka Xarelto se ne preporučuje kao alternativa nefrakcionisanom heparinu kod pacijenata sa plućnom embolijom koji su hemodinamski nestabilni ili koji će biti podvrgnuti trombolizi ili pulmonalnoj embolektomiji, jer bezbednost i efikasnost leka Xarelto nije potvrđena u ovim kliničkim situacijama.

Spinalna/epduralna anestezija ili punkcija

Kada se izvodi neuraksijalna anestezija (spinalna/epiduralna anestezija) ili spinalna/epiduralna punkcija pacijenti lečeni antitrombotičkim sredstvima u cilju prevencije tromboembolijskih komplikacija su pod rizikom od stvaranja epiduralnog ili spinalnog hematoma koji može dovesti do dugotrajne ili permanentneparalize. Rizik od ovih događaja može se povećati kod postoperativne primene stalnih epiduralnih katetera ili lekova koji utiču na hemostazu. Rizik se takođe može povećati zbog traumatske ili ponavljane epiduralne, ili spinalne punkcije. Kod ovih pacijenata treba često kontrolisati pojavu znakova i simptoma neuroloških oštećenja (npr. utrnulost ili slabost nogu, odnosno poremećaji funkcije creva ili mokraćne bešike). Ukoliko se primeti neurološki poremećaj, neophodno je hitno postaviti dijagnozu i sprovesti terapiju. Pre neuraksijalne intervencije lekar treba da razmotri odnos koristi i rizika kod pacijenata koji primaju antikoagulanse, odnosno pacijenata koji će primati antikoagulanse u cilju tromboprofilakse.

U cilju smanjenja potencijalnog rizika od krvarenja povezanog sa istovremenom primenom rivaroksabana i neuraksijalne (epiduralna/spinalna) anestezije ili spinalne punkcije, trebe razmotriti farmakokinetički profil rivaroksabana. Postavljanje ili ukljanjanje epiduralnog katetera ili lumbalnu punkciju je najbolje uraditi kada se proceni da je antikoagulantni efekat rivaroksabana nizak (videti odeljak 5.2).

Mora proći najmanje 18 sati posle poslednje primene rivaroksabana do vađenja epiduralnog katetera. Nakon vađenja katetera, mora proći najmanje 6 sati pre primene sledeće doze rivaroksabana.

Ukoliko dođe do traumatske punkcije, primenu rivaroksabana treba odložiti za 24 časa.

Preporukeza doziranjepre inakoninvazivnihprocedura ihirurškogzahvata kojinije elektivna operacija zamene kuka ilikolena

Akojepotrebna invazivna procedura ilihirurškizahvat, terapija lekom Xarelto10 mg se mora prekinuti najmanje24 sata prezahvata, ukolikojeto moguće ina osnovu kliničkeprocene lekara. Akosepostupakne može odložiti, potrebnojeprocenitipovećanrizikod krvarenja s obziromna hitnost zahvata.

Primena leka Xarelto mora sešto pre nastaviti nakoninvazivneprocedureilihirurškogzahvata poduslovom da todopušta klinička situacija ida jeuspostavljena odgovarajuća hemostaza prema oceninadležnoglekara (videtiodeljak5.2).

6 od 25

Starija populacija

Sa starošću može biti povećan rizik od krvarenja (videti odeljak 5.2).

Dermatološke reakcije

U toku post-marketinškog praćenja leka, prijavljene su ozbiljne kožne reakcije, uključujući Stevens-Johnson sindrom/Toksična epidermalna nekroliza i DRESS sindrom povezane sa primenom rivaroksabana. (videti odeljak 4.8) Pacijenti su izgleda u najvećem riziku na početku terapije: u najvećem broju slučajeva početna reakcija se javlja tokom prvih nedelja terapije. Primenu rivaroksabana treba prekinuti pri prvoj pojavi ozbiljnog kožnog osipa (npr. osipa koji se širi, intenzivan je i kod kog se javljaju plikovi),ili bilo kog drugog simptoma preosetljivosti povezanog sa mukoznim lezijama.

Informacije o pomoćnim supstancama

Lek Xarelto sadrži laktozu. Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, nedostatkom laktaze ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom, ne smeju koristitiovaj lek.

Inhibitori CYP3A4 i P-gp transportera

Istovremena primena rivaroksabana sa ketokonazolom (400 mg, jednom dnevno), odnosno ritonavirom (600 mg, dva puta dnevno), povećala je 2,6 puta / 2,5 puta srednju PIK vrednost rivaroksabana, a 1,7 puta / 1,6 puta srednju vrednost Cmax rivaroksabana, sa značajnim povećanjem farmakodinamskih efekata koji su mogli uzrokovati povećanje rizika od krvarenja. Stoga se lek Xarelto ne preporučuje pacijentima koji su istovremeno na terapijiazolnim antimikoticima za sistemsku primenu kao što su ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol i posakonazol ili inhibitorima HIV proteaze. Ove aktivne supstance snažni su inhibitori kako CYP3A4, tako i P-gp transportera (videti odeljak4.4).

Očekuje se da aktivne supstance koje snažno inhibiraju samo jedan od puteva eliminacije rivaroksabana, bilo CYP3A4 ili P-gp transportera, u manjoj meri povećavaju koncentracije rivaroksabana u plazmi. Klaritromicin (500 mg, dva puta dnevno), na primer, za koji se smatra da je snažan inhibitor CYP3A4 i umeren inhibitor P-gp transportera, povećavao je srednju PIK vrednost rivaroksabana 1,5 puta, a Cmax rivaroksabana 1,4 puta. Interakcija sa klaritromicinom najverovatnije nije od relevantnog kliničkog značaja za većinu pacijenata, ali može biti potencijalno značajna kod visoko rizičnih pacijenata. (Za pacijente sa oštećenjem funkcijebubrega videtiodeljak 4.4).

Eritromicin (500 mg, tri puta dnevno), koji umereno inhibira CYP3A4 i P-gp transporter, povećavao je srednju PIK i Cmax vrednost rivaroksabana 1,3 puta. Interakcija sa eritromicinom najverovatnije nije od relevantnog kliničkog značaja za većinu pacijenata, ali može biti potencijalno značajna kod visoko rizičnih pacijenata.

Kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega blagog intenziteta, primena leka eritromicin (u dozi od 500 mg tri puta dnevno) je dovela do povećanja srednje PIK vrednosti rivaroksabana 1,8 puta i povećanja od 1,6 puta Cmax vrednosti rivaroksabana u poređenju sa pacijentima sa očuvanom funkcijom bubrega. Kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega, primena eritromicina je dovela do povećanja srednje PIK vrednosti za rivaroksaban od 2,0 puta i do povećanja vrednosti Cmax od 1,6 puta u poređenju sa pacijentima sa očuvanom funkcijom bubrega. Efekat eritriomicina je aditivan efektu oštećenja funkcije bubrega. (videti odeljak 4.4).

Flukonazol (400 mg, jednom dnevno) koji umereno inhibira CYP3A4, povećao je srednju PIK vrednost 1,4 puta i srednji Cmax 1,3 puta. Interakcija sa flukonazolom najverovatnije nije od relevantnog kliničkog značaja za većinu pacijentata, ali može biti potencijalno značajna kod visoko rizičnih pacijenata. (Za pacijente sa oštećenjem funkcijebubrega videtiodeljak 4.4).

S obzirom na ograničene dostupne kliničke podatke za dronedaron, istovremenu primenu sa rivaroksabanom treba izbegavati.

7 od 25

Antikoagulansi

Nakon istovremene primene enoksaparina (40 mg, jedna doza) sa rivaroksabanom (10 mg, jedna doza) zapažen je aditivni anti-faktor Xa efekat, bez bilo kakvog dodatnog uticaja na testove koagulacije (PT, aPTT). Enoksaparin nije uticao na farmakokinetiku rivaroksabana.

Zbog povećanog rizika od krvarenja, potreban je oprez ukoliko se pacijenti istovremeno leče sa bilo kojim drugim antikoagulansom (videti odeljke 4.3 i 4.4).

NSAIL/inhibitori agregacije trombocita

Nije primećeno klinički značajno produženje vremena krvarenja posle istovremene primene rivaroksabana (15 mg) i 500 mg naproksena. Uprkos tome, kod pojedinaca, farmakodinamski odgovor može biti izraženiji. Nisu zapažene klinički značajne farmakokinetičke ili farmakodinamske interakcije kada je rivaroksaban primenjen u kombinaciji sa 500 mg acetilsalicilne kiseline.

Klopidogrel (početna doza od 300 mg, a zatim doza održavanja od 75 mg) nije pokazao farmakokinetičku interakciju sa rivaroksabanom (15 mg), ali je u jednoj podgrupi pacijenata primećen relevantan porast vremena krvarenja koji nije korelirao sa agregacijom trombocita, nivoima P-selektina ili GPIIb/IIIa receptora.

Potreban je oprez ukoliko su pacijenti istovremeno na terapiji sa NSAIL (uključujući acetilsalicilnu kiselinu) i inhibitorima agregacije trombocita, pošto je za ove lekove karakteristično da povećavaju rizik od krvarenja (videti odeljak 4.4).

SSRI/SNRI

Kao i kod drugih antikoagulanasa, postoji mogućnost da su pacijenti izloženi većem riziku od krvarenje kod istovremene primene rivaroksabana sa SSRI i SNRI zbog prijavljenih efekata ovih lekova na trombocite. Kod istovremene primene SSRI/SNRI i rivaroksabana u kliničkim ispitivanjima, primećena je numerički veća stopa ozbiljnih ili klinički relevantnih krvarenja koja nisu klasifikovana kao ozbiljna u svim terapijskim grupama.

Varfarin

Prebacivanjem pacijenata sa antagonista vitamina K, varfarina (INR 2,0 do 3,0) na rivaroksaban (20 mg) ili sa rivaroksabana (20 mg) na varfarin (INR 2,0 do 3,0) produženo je protrombinsko vreme/INR (Neoplastin) više nego aditivno (pojedinačne INR vrednosti do 12 se mogu uočiti), dok je uticaj na aPTT, inhibiciju aktivnosti faktora Xa i endogeni trombin potencijal bio aditivan.

Za ispitivanje farmakodinamskih efekata rivaroksabana tokom perioda prebacivanja, mogu se koristiti aktivnost anti-faktora Xa, PiCT i Heptest jer varfarin nije imao uticaj na njih. Četvrtog dana nakon poslednje doze varfarina, svi testovi (uključujući PT, aPTT, inhibiciju aktivnosti faktora Xa i ETP) su odražavali samo uticaj rivaroksabana.

Za ispitivanje farmakodinamskih efekata varfarina tokom perioda prebacivanja, merenje INR se može koristiti za Ctrough rivaroksabana (24 sata nakon prethodnog unošenja rivaroksabana) jer rivaroksaban minimalno utiče na test u tom trenutku.

Nijezapažena bilokakva farmakokinetička interakcija između varfarina irivaroksabana.

Induktori CYP3A4

Istovremena primena rivaroksabana i rifampicina, snažnog induktora CYP3A4, za približno 50% smanjivala je srednju PIK vrednost rivaroksabana, sa paralelnim smanjivanjem njegovih farmakodinamskih efekata. Istovremena primena rivaroksabana sa drugim snažnim induktorima CYP3A4 (npr. fenitoin, karbamazepin, fenobarbiton ili kantarion) može takođe smanjiti koncentraciju rivaroksabana u plazmi. Zbog toga, istovremenu primenu snažnih induktora CYP3A4 treba izbegavati, osim ukoliko pacijent nije pod stalnim praćenjem zbog moguže pojave znakova i simptoma tromboze.

Interakcije sa ostalim lekovima

Nisu zapažene klinički značajne farmakokinetičke ili farmakodinamske interakcije pri istovremenoj primeni rivaroksabana sa midazolamom (supstrat za CYP3A4), digoksinom (supstrat za P-gp transporter) ili

8 od 25

atorvastatinom (supstrat za CYP3A4 i P-gp transporter) ili omeprazolom (inhibitor protonske pumpe). Rivaroksaban ne dovodi do indukcije niti do inhibicije bilo kog važnijeg izoenzima CYP, kao što je CYP3A4.

Nije bilo klinički značajnih interakcija sa sastojcima hrane (videtiodeljak4.2).

Laboratorijski parametri

Parametri koagulacije (npr. PT, aPTT, HepTest) menjaju se, kako se i očekuje, zbog mehanizma delovanja rivaroksabana (videti odeljak 5.1).

Trudnoća

Bezbednost i efikasnost leka Xarelto nisu ustanovljeni kod trudnica. Studije na životinjama pokazale su reproduktivnu toksičnost (videti odeljak 5.3). Zbog moguće reproduktivne toksičnosti, rizika od unutrašnjeg krvarenja i podataka o tome da rivaroksaban prolazi kroz placentu, Xarelto je kontraindikovan tokom trudnoće (videti odeljak 4.3).

Žene u reproduktivnom periodu treba da izbegavaju trudnoću tokom lečenja rivaroksabanom.

Dojenje

Bezbednost i efikasnost leka Xarelto nisu ustanovljeni kod dojilja. Podaci na životinjama ukazuju da se rivaroksaban izlučuje u mleko. Stoga, Xarelto je kontraindikovan tokom dojenja (videti odeljak 4.3). Mora da se donese odluka da li će se prekinuti dojenje ili napraviti prekid/pauza u terapiji.

Plodnost

Nisu sprovedene specifične studije sa rivaroksabanom kod ljudi kako bi se procenili uticaji na plodnost. U studiji o uticaju na plodnost mužijaka i ženki pacova nisu uočeni efekti (videti odeljak 5.3).

Lek Xarelto ima mali uticaj na sposobnostiupravljanjavozilimairukovanjamašinama. Neželjene reakcije poput sinkope (učestalost: povremeno) i vrtoglavice (učestalost: često) su prijavljene (videti odeljak4.8). Pacijenti kodkojihsejave ove neželjenereakcije netreba da upravljaju vozilima ili rukuju mašinama.

Sažetakbezbednosnogprofila

Bezbednost rivaroksabana jeprocenjena u trinaest studija fazeIII, u kojejeuključeno53103 pacijenta koji su primalirivaroksaban(videtiTabelu 1).

9 od 25

Tabela1: Broj pacijenata u studijama, ukupna dnevna doza i maksimalno trajanje terapije u studijama faze III

*Pacijenti koji su primili najmanje jednu dozu rivaroksabana

Najčešće prijavljene neželjene reakcije kod pacijenata na terapiji rivaroksabanom su bile krvarenja ( videti odeljak 4.4. i “Opis odbranih neželjenih dejstava “ niže) (Tabela 2). Najčešće prijavljena krvarenja su bila epistaksa (4,5%) i hemoragije u gastrointestinalnom traktu (3,8%).

Tabela 2: Stope krvarenja* i anemija kod pacijenata koji su primali rivaroksaban u završenim studijama faze III

10 od 25

* Prikupljeni su, zabeleženi i procenjeni svi događaji krvarenja u svim ispitivanjima sa rivaroksabanom. ** U COMPASS ispitivanju je incidenca anemije niska, zbog selektivnog načina prikupljanja neželjenih događaja.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Učestalost neželjenjih reakcija za Xarelto je prikazana u Tabeli 2 prema klasi sistema organa (MedDRA), kaoi prema učestalosti.

Učestalost je definisana na sledeći način: Veoma često: ≥ 1/10

Često: ≥ 1/100 do< 1/10 Povremeno: ≥ 1/1000 do< 1/100 Retko: ≥ 1/10000 do< 1/1000 Veoma retko: < 1/10000

Nepoznato: ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka.

Tabela 3: Sve neželjene reakcije prijavljene kod pacijenata uključenih u studije faze III i tokom postmarketinškog praćenja*

11 od 25

12 od 25

A: uočeno u prevenciji venske tromboembolije (VTE) kod odraslih pacijenata koji se podvrgavaju elektivnom hirurškom zahvatu zamene kuka ili kolena

B: uočeno u terapiji TDV, PE i prevenciji njihovih recidiva kao veoma često kod žena < 55godina

C: uočeno kao povremeno neželjeno dejstvo kod prevencije aterotrombotičkih događaja posle akutnog koronarnog sindroma (AKS) (posle perkutane koronarne intervencije).

* Primenjen je unapred određeni selektivni pristup u prikupljanju prijava neželjenih događaja. Budući da se incidenca neželjenih reakcija nije povećala i da nije utvrđeno nikakva nova neželjena reakcija, podaci ispitivanja COMPASS nisu bili uključeni u izračunavanje učestalosti neželjenih reakcija u ovoj tabeli.

Opis odabranih neželjenih reakcija

Usled farmakološkog mehanizma dejstva, primena leka Xarelto može biti povezana sa povećanimrizikom od okultnog ili primetnog krvarenja iz bilo kog tkiva ili organa što može dovesti do posthemoragijske anemije. Znaci, simptomi i ozbiljnost (uključujući fatalni ishod) će varirati prema lokalizaciji i stepenu ili obimu krvarenja i/ili anemije (videti odeljak4.9 „Postupak u slučaju krvarenja”). U kliničkim ispitivanjima krvarenje mukoza (tj. epistaksa, gingivalno, gastrointestinalno, genitourinarnouključujući abnormalno vaginalno ili pojačano menstrualno krvarenje) i anemija su se češće javljali tokom dugotrajne terapije rivaroksabanom u poređenju sa terapijom VKA. Tako, pored adekvatnog kliničkog praćenja, laboratorijsko ispitivanje hemoglobina/hematokrita bi moglo biti značajno za otkrivanje skrivenog krvarenja i za određivanje kliničkog značaja vidljivog krvarenja, ukoliko se proceni relevantnim. Rizik od krvarenja može biti povećan kod nekih grupa pacijenata, npr. kod pacijenata sa nekontrolisanom ozbiljnom arterijskom hipertenzijom i/ili na istovremenoj terapiji koja utiče na hemostazu (videti „Rizik od krvarenja” u

odeljku 4.4). Menstrualno krvarenje može biti pojačano i/ili produženo. Komplikacije usled krvarenja se mogu manifestovati kao slabost, bledilo, vrtoglavica, glavobolja ili neobjašnjivi otok, dispneja i neobjašnjivi šok. U nekim slučajevima kao posledica anemije, uočeni su simptomi srčane ishemije poput bola u grudima ili angine pektoris.

Kod primene leka Xarelto prijavljene su poznate komplikacije nakon ozbiljnog krvarenja, poput kompartment sindroma i insuficijencije bubrega usled hipoperfuzije. Prema tome, mora se uzeti u obzir mogućnost pojave krvarenja prilikom evaluacije stanja svakog pacijenta na antikoagulantnoj terapiji.

13 od 25

Prijavljivanje neželjenihreakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lekAgenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131 website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Prijavljeni su retki slučajevi predoziranja do 600 mg bez komplikacija usled krvarenja ili drugih neželjenih reakcija. Usled ograničene resorpcije očekuje se efekat plafona bez daljeg povećanja prosečne izloženosti u plazmi pri supraterapijskim dozama od 50 mg rivaroksabana ili višim.

Nema specifičnog antidota koji bi antagonizovao farmakodinamske efekte rivaroksabana.

Treba razmotriti mogućnost primene aktivnog (medicinskog) uglja u cilju smanjenja resorpcije prekomerne doze rivaroksabana.

Postupak u slučaju krvarenja

Ukoliko se kod pacijenta koji prima rivaroksaban pojavi komplikacija krvarenja, sledeću primenu rivaroksabana treba odložiti ili terapiju treba prekinuti, na odgovarajući način. Rivaroksaban ima poluvreme eliminacije od približno 5 do 13 sati (videti odeljak 5.2). Postupak treba prilagoditi svakom pacijentu individualno u skladu sa težinom i mestom krvarenja. Po potrebi treba koristiti odgovarajuću simptomatsku terapiju, npr. mehaničku kompresiju (npr. kod ozbiljne epistakse), hiruršku hemostazu sa procedurama kontrole krvarenja, nadoknadu tečnosti i hemodinamsku suportivnu terapiju, primenu derivata krvi (pakovani eritrociti ili sveže zamrznuta plazma, u zavisnosti od pridružene anemije ili koagulopatije) ili trombocita.

Ako se krvarenje ne može kontrolisati gore pomenutim merama, treba razmotriti primenu specifičnog reverznog prokoagulantnog sredstva, poput koncentrata protrombinskog kompleksa (PCC), koncentrata aktiviranog protrombinskog kompleksa (APCC) ili rekombinantnog faktora VIIa (r-FVIIa). Međutim, kod pojedinaca koji primaju rivaroksaban trenutno postoji veoma ograničeno kliničko iskustvo sa primenom ovih proizvoda. Preporuka se takođe zasniva na ograničenim nekliničkim podacima. Ponovno doziranje rekombinantnog faktora VIIa se mora razmotriti i titrirati u zavisnosti od poboljšanja stanja krvarenja. U zavisnosti od lokalne dostupnosti, u slučaju većih krvarenja potrebno je razmotriti savetovanje sa hematologom (videti odeljak 5.1).

Ne očekuje se da protaminsulfat i vitamin K utiču na antikoagulantnu aktivnost rivaroksabana. Postoji ograničeno iskustvosa traneksamičnom kiselinom, dok sa aminokaproinskom kiselinom i aprotininom nema iskustava kod pacijenata kojiprimaju rivaroksaban. Nema ni naučnog osnova za korist, niti iskustva sa primenom sistemskih hemostatika (dezmopresin) kod pacijenata kojiprimaju rivaroksaban. Zbog visokog stepena vezivanja za proteine plazme, ne očekuje se da bi se rivaroksaban mogao iz organizma uklanjati dijalizom.

Farmakoterapijskagrupa: Antitrombotička sredstva (antikoagulansi); direktni inhibitori faktora Xa

ATC šifra: B01AF01

14 od 25

Mehanizam dejstva

Rivaroksaban je visoko selektivan direktni inhibitor faktora Xa sa bioraspoloživošću nakon oralne primene. Inhibicija faktora Xa prekida intrinzički (unutrašnji) i ekstrinzički (spoljašnji) put kaskade koagulacije krvi, inhibirajući i stvaranje trombina i formiranje tromba. Rivaroksaban ne inhibira trombin (aktivirani faktor II) i nisu pokazani efekti na trombocite.

Farmakodinamski efekti

Kod ljudi, primećena je dozno-zavisna inhibicija aktivnosti faktor Xa. Rivaroksaban dozno-zavisno utiče na protrombinsko vreme (Prothrombin Time -PT), što značajno korelira sa koncentracijama u plazmi (r iznosi 0,98) ukoliko se za test koristi Neoplastin. Drugi reagensi mogu dati drugačije rezultate. PT treba očitavati u sekundama, pošto je INR (International Normalized Ratio) kalibrisan i validiran za kumarine i ne može se koristiti za druge antikoagulanse. Kod pacijenata koji se podvrgavaju velikim ortopedskim intervencijama , 5/95 percentila PT vrednosti (Neoplastin), 2-4 časa posle uzimanja tablete (tj. u vreme postizanja maksimalnog efekta), obuhvata raspon od 13 do 25 s (početne vrednosti pre hirurške intervencije iznose 12-15 s).

U kliničkoj farmakološkoj studiji reverzije farmakodinamike rivaroksabana kod zdravih odraslih ispitanika (n=22), procenjivani su efekti pojedinačnih doza (50 i.j./kg) dva različita tipa PCC-a, PCC sa 3 faktora (faktori II, IX i X) i PCC-a sa 4 faktora (faktori II, VII, IX i X). PCC sa 3 faktora je snizio srednje vrednosti PT-a sa Neoplastinom za približno 1,0 sekundi unutar 30 minuta, u poređenju sa sniženjem od približno 3,5 sekundi koje je zapaženo kod PCC sa 4 faktora. Suprotno tome, PCC sa 3 faktora je imao veći i brži celokupni efekat na reverziju promena u stvaranju endogenog trombina, u odnosu na PCC sa 4 faktora. (videti odeljak 4.9).

Aktivirano parcijalno tromboplastinsko vreme (Activated Partial Thromboplastin Time–a PTT) i HepTest, takođe su dozno-zavisno produženi; međutim, ne preporučuje se da se oni koriste za procenu farmakodinamskih efekata rivaroksabana. Nema potrebe da se sprovodi rutinska klinička kontrola parametara koagulacije tokom lečenja rivaroksabanom. Međutim, ukoliko je klinički indikovano, nivo rivaroksabana se može odrediti kalibrisanim kvantitativnim anti-faktor Xa testovima (videti odeljak 5.2).

Klinička efikasnost i bezbednost

Prevencija VTE kod odraslih pacijenata koji se podvrgavaju elektivnoj hirurgiji zamene zgloba kuka ili kolena

Klinički program ispitivanja rivaroksabana dizajniran je tako da se pokaže efikasnost ovog leka u prevenciji venske tromboembolije (VTE), tj. proksimalne i distalne tromboze dubokih vena (TDV) i plućne embolije (PE) kod pacijenata koji se podvrgavaju velikim ortopedskim intervencijama donjih ekstremiteta. Više od 9500 pacijenata (7050 sa ugradnjom veštačkog kuka i 2531 sa ugradnjom veštačkog kolena) ispitivano je u randomizovanimkontrolisanim dvostruko-slepimstudijama faze III (RECORD program).

Terapija rivaroksabanom (10 mg, jednom dnevno, prva doza primenjena najmanje 6 časova posle hirurške intervencije), poređena je sa terapijom enoksaparinom (40 mg, jednom dnevno, prva doza primenjena 12 časova prehirurške intervencije).

U sve tri studije faze III (videti tabelu 4), rivaroksaban je značajno smanjivao učestalost svih VTE događaja, ukupno (bilo koja venografski dokazana ili simptomatska TDV, PE bez smrtnog ishoda i smrtni ishod) i učestalost glavnih VTE događaja (proksimalna TDV, PE bez smrtnog ishoda i smrtni ishod usled VTE), kao unapred određenih primarnih i sekundarnih parametara efikasnosti. Osim toga, u sve tri studije, učestalost simptomatske VTE (simptomatska TDV, PE bez smrtnog ishoda, smrtni ishod usled VTE) bila je manja kod pacijenata lečenih rivaroksabanom u poređenju sa pacijentima kojisu dobijali enoksaparin.

Glavni parametar bezbednosti, učestalost ozbiljnih krvarenja, bila je slična kod pacijenata koji su lečeni rivaroksabanom 10 mg u poređenju sa onima koji su dobijali enoksaparin 40 mg.

15 od 25

Tabela 4: Rezultati ispitivanja efikasnosti i bezbednosti u kliničkim studijama faze III

Analiza objedinjenih rezultata studija faze III potvrdila je rezultate dobijene u pojedinačnim studijama u odnosu na smanjenje svih VTE događaja, glavnih VTE događaja i simptomatskih VTE događaja sa rivaroksabanom 10 mg, jednom dnevno, u poređenju sa enoksaparinom 40 mg, jednom dnevno.

Kao dodatak programu RECORDstudija faze III , sprovedena je postmarketinška, neinterventna, otvorena, kohortna studija (XAMOS) nakon stavljanja leka u promet, na 17413 pacijenata koji su bili podvrgnuti velikim ortopedskim hirurškim intervencijama kuka ili kolena, koja je poredila rivaroksaban sa drugim farmakološkim tromboprofilakticima (standard u terapiji) pri uobičajenim uslovima. Simptomatski VTE događaji su se javili kod 57 (0,6%) pacijenata koji su bili u grupi koja je primala rivaroksaban (n=8778) i 88 (1,0%) pacijenata koji su bili u grupi koja je primala standardnu terapiju (n=8635: HR 0,63; 95% CI 0,43-0,91; populacija u kojoj je ispitivana bezbednost). Velika krvarenja su se javila kod 35 (0,4%) pacijenata koji su bili u grupi koja je primala rivaroksabani kod 29 (0,3%) pacijenata koji su bili u grupi koja je primala standardnu terapiju (HR 1,10: 95% CI 0,67-1,80). Prema tome, rezultati su dosledni rezultatima pivotalnih randomizovanih studija.

Terapija TDV, PE i prevencija rekurentne TDV i PE

Klinički program leka Xarelto dizajniran je tako da pokaže efikasnost ovog leka u inicijalnom lečenju, nastavku terapije akutne TDV i PE i u prevenciji rekurence.

U ispitivanja je uključeno preko 12800 pacijenata u četiri randomizovane kontrolisane kliničke studije faze III (Einstein DVT, Einstein PE , Einstein Extension i Einstein Choice), a dodatno je sprovedena i unapred definisana zbirna analiza Einstein DVT i Einstein PE studija. Ukupno zbirno trajanje terapije u svim studijama je bilo do 21 mesec.

U Einstein DVT studiju uključeno je 3449 pacijenata sa akutnom TDV koji su bili na terapiji TDV i prevenciji rekurentne TDV i PE (pacijenti sa simptomatskom PE su bili isključeni iz ovog ispitivanja). Dužina terapije bila je3, 6 ili 12 meseci, zavisno od kliničke procene ispitivača.

Tokom prve 3 nedelje terapije akutne TDV, dat je rivaroksaban 15 mg dva puta dnevno, a potom 20 mg rivaroksabana jednom dnevno.

U Einstein PE studiju je uključeno 4832 pacijenta sa akutnom PE koji su bili na terapiji PE i prevenciji rekurentne TDV i PE. Dužina terapije bila je 3,6 ili 12 meseci zavisno od kliničke procene ispitivača.

Za inicijalnu terapiju akutne PE dat je rivaroksaban 15 mg dva puta dnevno tokom tri nedelje, a potom 20 mg rivaroksabana jednom dnevno.

U obe studije, Einstein DTV i Enstein PE, u kontrolnoj grupi terapija se sastojala od enoksaparina primenjenog najmanje 5 dana u kombinaciji sa antagonistom vitamina K dok nije postignut PT/INR u

16 od 25

terapijskom opsegu ( 2,0). Terapija je nastavljena antagonistom vitamina K prilagođene doze radi održavanja PT/INR vrednosti unutar terapijskog opsega od 2,0 do 3,0.

U Einstein Extension studiji kod 1197 pacijenata sa TDV ili PE ispitivana je prevencija rekurentne TDV i PE. Dužina terapije trajala je dodatnih 6 ili 12 meseci, u zavisnosti od kliničke procene ispitivača, a kod pacijenata koji su već završili 6 do 12 meseci terapije zbog venske tromboembolije. Lek Xarelto 20 mg jednom dnevno je upoređensa placebom.

U studijama Einstein DVT, PE i Extensionkorišćeni su isti unapred definisani primarni i sekundarni ishodi efikasnosti. Primarni ishod efikasnosti je bila simptomatska rekurentna VTE definisana kao zbir rekurentnih TDV ili fatalnih ili ne-fatalnih PE. Sekundarni ishod efikasnosti je definisan kao zbir rekurentnihTDV, nefatalnihPE i mortaliteta usled svih uzroka.

U Einstein Choice studiji, kod 3396 pacijenata sa potvrđenom simptomatskom TDV i/ili PE, koji su završili 6-12 meseci antikoagulantne terapije,ispitivana je prevencija fatalne PE ili nefatalne simptomatske rekurentne TDV ili PE. Pacijenti sa indikacijom za nastavak antikoagulacione terapije u terapijskim dozama bili su isključeni iz studije. Dužina terapijetrajala je do 12 meseci, u zavisnosti od individualnog datuma randomizacije (medijana:351 dan). Urađeno je poređenje lekova Xarelto 20 mg i Xarelto 10 mg primenjenih jednom dnevno, sa 100 mg acetilsalicilne kiseline primenjene jednom dnevno.

Primarni ishod efikasnosti je bila simptomatska rekurentna VTE definisana kao zbir rekurentnih TDVili fatalniin ili nefatalnih PE.

U Einstein DVT studiji (videtiTabelu 5), pokazano je da rivaroksaban nije inferioran u odnosu na enoksaparin/VKA za primarni ishod efikasnosti (p < 0,0001 (test neinferiornosti); odnos rizika: 0,680 (0,443 –1,042), p=0,076 (test superiornosti)). Unapred specifikovana ukupna klinička korist (primarni ishod efikasnosti plus ozbiljna krvarenja) je prijavljena uz odnos rizika 0,67 ((95%CI= 0,47– 0,95), nominalna

p vrednost p=0,027) u korist rivaroksabana. INR vrednosti su bile unutar terapijskog opsega sa prosekom 60,3% vremena za prosečno trajanje terapije od 189 dana i 55,4%, 60,1%, i 62,8% vremena u grupama nameravane dužineterapije od 3, 6, odnosno 12 meseci. Uenoksaparin/VKA grupi, nije bilo jasnog odnosa između nivoa srednjeg centralnog vremena unutar terapijskog raspona (Time in Target INR Range2,0–3,0) u tercilima podjednake veličine i sa učestalošću rekurentne VTE (P=0,932 za interakciju). Unutar najvišeg tercila prema centru, odnos rizika sa rivaroksabanom prema varfarinu je bio 0,69 (95% CI: 0,35 –1,35).

Stope učestalosti za primarni ishod bezbednosti (ozbiljna krvarenja ili klinički relevantna krvarenja koja nisu klasifikovana kao ozbiljna), kao i sekundarni ishod bezbednosti (ozbiljna krvarenja) su bili slični za obe terapijske grupe.

17 od 25

Tabela 5: Rezultati efikasnosti i bezbednosti izEinstein DVT studije faze III

a) Rivaroksaban 15 mg dva puta dnevno tokom 3 nedelje posle čega sledi 20 mg jednom dnevno b) Enoksaparin tokom najmanje 5 dana, preklapa se, a zatim nastavlja sa VKA

* p < 0,0001 (neinferiornost u odnosu na predefinisani odnos rizika 2,0); odnos rizika: 0,680 (0,443 –1,042), p=0,076 (superiornost)

U Einstein PE studiji (videti tabelu 6) rivaroksaban se pokazao neinferiornim u odnosu na enoksaparin/VKA za primarni ishod efikasnosti(p=0,0026 (test za neinferiornost); odnos rizika 1,123 (0,749-1,684)). Unapred specifikovana ukupna klinička korist (primarni ishod efikasnosti plus ozbiljna krvarenja) zabeležena jesa odnosom rizika 0,849 ((95%CI: 0,633 –1,139), nominalna p vrednost p=0,275). INR vrednosti su bile unutar terapijskog opsega prosečno63% vremena za prosečnu dužinu terapije od 215 dana, a 57%, 62% i 65% vremena u grupama nameravanog trajanja terapije od 3, 6, odnosno12 meseci. U enoksaparin/VKA grupi nije bilojasnog odnosa između nivoa srednjeg centralnog vremena unutar terapijskog raspona (Time in Target INR Range 2,0– 3,0) u tercilima podjednake veličine i incidence rekurentne VTE (P=0,082 za interakciju). Unutar najvišeg tercila prema centru, odnos rizika sa rivaroksabanom prema varfarinu je bio 0,642 (95% CI: 0,277 –1,484).

Stope incidence za primarni ishod bezbednosti (ozbiljna krvarenja ili klinički relevantna krvarenja koja nisu klasifikovana kao ozbiljna) bile su neznatno niže u rivaroksaban terapijskoj grupi (10,3% (249/2412)) nego u enoksaparin/VKA terapijskoj grupi (11,4% (274/2405)). Incidenca sekundarnog ishoda bezbednosti (ozbiljna krvarenja) bila je niža u rivaroksaban grupi (1,1% (26/2412)) nego u enoksaparin/VKA grupi (2,2% (52/2405)) uz odnos rizika 0,493 (95%CI: 0,308 –0,789).

18 od 25

Tabela 6: Rezultati efikasnosti i bezbednosti iz Einstein PE studije faze III

a) Rivaroksaban 15 mg dva puta dnevno tokom 3 nedelje, potom20 mg jednom dnevno b) Enoksaparin tokom najmanje 5 dana preklapa se i nastavlja sa VKA

* p < 0,0026 (neinferiornost u odnosu na predefinisani odnos rizika 2,0); odnos rizika: 1,123 (0,749 – 1,684)

Sprovedena je unapred definisana objedinjena analiza ishoda Einstein DVT i Einstein PE studija (videti tabelu 7).

Tabela 7: Rezultati efikasnosti i bezbednosti iz objedinjene analize Einstein TDV i Einstein PE studija faze III

a) Rivaroksaban 15 mg dva puta dnevno tokom 3 nedelje, potom20 mg jednom dnevno b) Enoksaparin tokom najmanje 5 dana preklapa se i nastavlja sa VKA

* p < 0,0001 (neinferiornost u odnosu na predefinisani odnos rizika 1,75); odnos rizika: 0,886 (0,661 –1,186)

Predefinisana ukupna klinička korist (primarni ishod efikasnosti plus ozbiljna krvarenja) objedinjene analize zabeležila je odnos rizika 0,771 ((95%CI: 0,614 – 0,967) nominalna p vrednost p=0,0244).

19 od 25

U Einstein Extension studiji (videti Tabelu 8), rivaroksaban se pokazao superiornim u odnosu na placebo za primarne i sekundarne ishode efikasnosti. Za primarni ishod bezbednosti (ozbiljna krvarenja) postojala je nesignifikantna brojno veća stopa incidence za pacijente na terapijirivaroksabanom 20 mg jednom dnevno, u poređenju sa placebom. Sekundarni ishod bezbednosti (ozbiljna krvarenja ili klinički relevantna krvarenja koja nisu klasifikovana kao ozbiljna) je pokazao više stope za pacijente na terapiji rivaroksabanom 20 mg jednom dnevno u poređenju sa placebom.

Tabela 8: Rezultati efikasnosti i bezbednosti iz Einstein Extensionstudije faze III

a) Rivaroksaban 20 mg jednom dnevno

* p < 0,0001 (superiornost), odnos rizika: 0,185 (0,087 – 0,393)

U Einstein Choice studiji (videti tabelu 9) lekovi Xarelto 20 mg i Xarelto 10 mg su pokazali superiornost u pogledu primarnog ishoda efikasnosti u odnosu na acetilsalicilnu kiselinu 100 mg. Glavni ishod bezbednosti (ozbiljna krvarenja) kod pacijenata na terapiji lekom Xarelto 20 mg i 10 mg jednom dnevno, je bio sličan onom kod pacijenata koji su bili na terapiji 100 mg acetilsalicilne kiseline.

20 od 25

Tabela 9: Rezultatiefikasnosti i bezbednosti iz Einstein Choice studije faze III

* p<0,001 (superiornost)leka Xarelto 20mg jednom dnevno u odnosu na ASA 100mg jednom dnevno; HR=0,34 (0,20-0,59)

** p<0,001 (superiornost) leka Xarelto 10 mg jednom dnevno u odnosu na ASA 100 mg jednom dnevno; HR=0,26 (0,14-0,47)

+ lekaXarelto 20mg jednom dnevno u odnosu na ASA 100mg jednom dnevno; HR=0,44 (0,27-0,71), p=0,0009 (nominalno)

++ lek Xarelto 20mg jednom dnevno u odnosu na ASA 100mg jednom dnevno; HR=0,32 (0,18-0,55), p=0,0001 (nominalno)

Dodatno uz studije faze III - EINSTEIN program, sprovedeno je i prospektivno, neintervencijsko, otvoreno ispitivanje kohorti (XALIA), sa centralnom ocenom ishoda koji su uključivali rekurentne VTE, ozbiljna krvarenja i smrt. Bilo je uključeno 5142 pacijenta sa akutnom TDV kako bi se ispitala bezbednost dugotrajne primene rivaroksabana u odnosu na standardnu antikoagulantnu terapiju u kliničkoj praksi.

Za rivaroksaban, stopa ozbiljnih krvarenja je bila 0,7%, rekurentne VTE 1,4%, a smrtnostisvih uzroka 0,5%. Bilo je razlika u početnim karakteristikama pacijenata, uključujući godine starosti, rak i poremećaj funkcije bubrega. Korišćena je unapred određena propensity score stratifikovana analiza u cilju uparivanja pacijenata prema sličnim početnim karakteristikama, ali rezidualni činioci (engl. residual confounding) mogu, uprkos tome, uticati na rezultate. Prilagođeni odnosi rizika (engl. hazard ratio) za rivaroksaban i standardnu terapiju, bili su za ozbiljna krvarenja 0,77 (95% CI 0,40-1,50), za ponovljene VTE 0,91 (95% CI 0,54-1,54), a za smrtnost zbog svih uzroka 0,51 (95% CI 0,24-1,07).

21 od 25

Ovi rezultati u kliničkoj praksi su u skladu sa ustanovljenim bezbednosnim profilom za ovu indikaciju.

Pedijatrijska populacija

Evropska Agencija za lekove je odložila obavezu podnošenja rezultata ispitivanja sa lekom Xarelto u jednoj ili više podgrupa pedijatrijske populacije u terapiji tromboembolijskih događaja. Evropska agencija za lekove je odobrila izostavljanje podnošenja rezultata ispitivanja sa lekom Xarelto u svim podgrupama pedijatrijske populacije za prevenciju tromboembolijskih događaja. Videti odeljak4.2 za informacije o upotrebi u pedijatriji.

Resorpcija

Rivaroksaban se brzo resorbuje sa maksimalnom koncentracijom (Cmax) koja se postiže 2-4 časa posle unosa tablete.

Resropcija rivaroksabana nakon oralne primene je skoro potpuna, a oralna bioraspoloživost je velika (80-100%) za dozu od 2,5 mg i 10 mg, bez obzira na uslove - prazan stomak/posle jela. Unošenje leka sa hranom ne remeti PIK ili Cmax rivaroksabana u dozi od 2,5 mg i 10 mg. Rivaroksaban tablete od 2,5 mg i 10 mg mogu se uzeti uz obrok ili nezavisno od obroka.Farmakokinetika rivaroksabana je približno linearna u dozama do oko 15 mg, jednom dnevno. U većim dozama, resorpcija rivaroksabana je ograničena brzinom rastvaranja tablete, sa smanjenom bioraspoloživošću i smanjenjem brzine resorpcije kako doza raste.Ovo je više izraženo kada se lek unosi pre jela nego posle jela.Varijabilnost farmakokinetike rivaroksabana je srednje izražena, sa interindividualnom varijabilnošću (CV%) u opsegu od 30% do 40%, osim na dan hirurške intervencije i sledećeg dana, kada je varijabilnost izloženosti leku visoka (70%).

Resorpcija rivaroksabana zavisi od mesta njegovog oslobađanja u gastrointestinalnom traktu. Smanjenje od 29% i 56% u srednjoj PIK vrednosti, odnosno Cmax vrednosti je uočeno u poređenju tablete i rivoraksaban granula koje se oslobađaju u proksimalnom delu tankog creva. Izloženost je dalje smanjena kada se rivoraksaban oslobađa u distalnom delu tankog creva ili u početnom delu kolona. Zbog toga, primenu rivaroksabana distalno od želuca, treba izbegavati, jer to vodi smanjenoj resorpciji i smanjenom dejstvu rivaroksabana.

Vrednosti parametara bioraspoloživosti(PIK i Cmax) bile su uporedive prilikom primene 20 mg rivaroksabana uzetogoralno kao usitnjena tableta pomešana sa kašomod jabuke, ili suspendovanogu vodi i uzetogpomoću gastrične sonde, nakon čega je unet tečni obrok, u odnosu na vrednosti dobijene prilikom primenecele tablete. Oslanjajući se na dozno-proporcionalni farmakokinetički profil rivaroksabana, rezultati bioraspoloživosti iz ove studije severovatno mogu primeniti i na niže doze rivaroksabana.

Distribucija

Vezivanje za proteine plazme kod ljudi je visoko i dostiže približno 92-95%, sa serumskim albuminima kao glavnim prenosiocima. Volumen distribucije je srednje veličine, sa VSS od približno 50 litara.

Biotransformacija i eliminacija

Približno 2/3 unete doze rivaroksabana podleže metaboličkoj razgradnji, a zatim se polovina nastalih metabolita eliminiše putem bubrega, a polovina putem fecesa. Preostala 1/3 unete doze leka izlučuje se direktno preko bubrega, u neizmenjenom aktivnom obliku koji se može naći u urinu, pretežno kao posledica tubularne ekskrecije.

Rivaroksaban se metaboliše preko CYP3A4, CYP2J2 i CYP-nezavisnih mehanizama. Oksidativna razgradnja morfolinonskog dela molekula i hidroliza amidnih veza predstavljaju glavne puteve biotransformacije. Prema rezultatima in vitro studija, rivaroksaban je supstrat za transportne proteine P-gp (P-glycoprotein) i Bcrp (Breast cancer resistance protein).

Neizmenjeni rivaroksaban je najznačajnije jedinjenje u plazmi, bez prisustva drugih glavnih ili aktivnih metabolita. Sa sistemskim (ukupnim) klirensom od približno 10 L/h, rivaroksaban se može svrstati u lekove sa malim klirensom. Posle intravenske primene doze od 1 mg, poluvreme eliminacije iznosi 4,5 časova. Nakon oralne primene eliminacija zavisi od brzine resorpcije leka. Eliminacija rivaroksabana iz plazme se odvija sa terminalnim poluvremenom eliminacije od 5 do 9 časova kod mlađih osoba i sa terminalnim poluvremenom eliminacije od 11 do 13 časova kod starijih.

22 od 25

Posebne grupe pacijenata Pol

Nema klinički značajnih razlika u farmakokinetici i farmakodinamici između pacijenata muškog i ženskog pola.

Starija populacija

Kod starijih pacijenata, koncentracije u plazmi su veće nego kod mlađih, sa PIK vrednostima koje su povećane približno 1,5 puta, pre svega zbog smanjenja (prividnog) ukupnog i renalnog klirensa. Nije potrebno bilo kakvo prilagođavanje doze.

Različite kategorije prema telesnoj masi

Ekstremne vrednosti telesne mase (<50 kg ili >120 kg) imaju mali uticaj na koncentracije rivaroksabana u plazmi (manje od 25%). Nije potrebno prilagođavanje doze.

Međuetničke razlike

Nema klinički značajnih etničkih razlika između pacijenata belaca, osoba crne rase (Afroamerikanci), Hispanoamerikanaca, Japanaca ili Kineza u pogledu farmakokinetike ili farmakodinamike rivaroksabana.

Insuficijencija jetre

Pacijenti sa cirozom i blagom insuficijencijom jetre (klasifikovana kao Child Pugh A) ispoljavaju male razlike u farmakokinetici rivaroksabana (u proseku, porast PIK rivaroksabana 1,2 puta), što je skoro u rasponu vrednosti za odgovarajuće zdrave ispitanike u kontrolnoj grupi. Kod pacijenata sa cirozom i srednje teškom insuficijencijom (klasifikovana kao Child Pugh B), srednja vrednost PIK-a rivaroksabana značajno je bila povećana (2,3 puta) u poređenju sa vrednostima kod zdravih dobrovoljaca. PIK slobodne frakcije leka bio je veći 2,6 puta. Kod ovih pacijenata, bila je manja i renalna eliminacija rivaroksabana, slično kao kod pacijenata sa srednje teškom insuficijencijom bubrega. Nema podataka za pacijente sa teškom insuficijencijom jetre.

Inhibicija aktivnosti faktora Xa bila je povećana za faktor 2,6 kod pacijenata sa srednje teškom insuficijencijom jetre u poređenju sa zdravim dobrovoljcima; PT je slično povećan za faktor 2,1. Pacijenti sa umerenim oštećenjem funkcije jetre bili su osetljiviji na dejstvo rivaroksabana, što je imalo za posledicu strmiji PK/PD odnos između koncentracije i PT.

Lek Xarelto je kontraindikovan kod pacijenata sa oboljenjem jetre koje je udruženo sa koagulopatijom i klinički značajnim rizikom od krvarenja, uključujući pacijente sa cirozom sa Child Pugh B i C (videti odeljak4.3).

Insuficijencija bubrega

Ekspozicija rivaroksabanu rasla je u korelaciji sa smanjenjem funkcije bubrega, koja je procenjena na osnovu klirensa kreatinina. Kod osoba sa blagom (klirens kreatinina 50-80 mL/min), srednje teškom (klirens kreatinina 30-49 mL/min) i teškom (klirens kreatinina 15-29 mL/min) insuficijencijom bubrega, koncentracije rivaroksabana u plazmi (PIK) bile su povećane 1,4; 1,5 odnosno 1,6 puta. Odgovarajući porast farmakodinamskog odgovora bio je više izražen. Kod osoba sa blagom, srednje teškom i teškom insuficijencijom bubrega, ukupna inhibicija aktivnosti faktora Xa bila je povećana za faktor 1,5; 1,9 odnosno 2,0 u poređenju sa zdravim dobrovoljcima; produžavanje PT bilo je povećano u sličnoj meri, za faktor 1,3; 2,2 i 2,4. Nema podataka za pacijente sa klirensom kreatinina < 15 mL/min.

Ne očekuje se da se rivaroksaban gubi pri dijalizi zbog toga što se u visokom stepenu vezuje za proteine plazme.

Ne preporučuje se primena ovog leka kod pacijenata čiji je klirens kreatinina < 15 ml/min. Lek Xarelto se primenjuje uz mere opreza kod pacijenata sa klirensom kreatinina od 15-29 mL/min (videti odeljak4.4).

Farmakokinetički podaci kod pacijenata

Kod pacijenata koji primaju rivaroksaban 10 mg jednom dnevno u prevencijiTDV, geometrijska sredina koncentracije (90% interval pouzdanosti) 2 - 4 h, odnosnooko 24 h nakon doze (što okvirnopredstavlja maksimalnu i minimalnu koncentraciju tokom intervala doziranja), iznosila je 101 (7-273), odnosno14 (4-51) mikrograma/L.

23 od 25

Farmakokinetičko/farmakodinamski odnos

Ispitivan jefarmakokinetičko/farmakodinamski (PK/PD) odnos između koncentracija rivaroksabana u plazmi i nekih ciljnih farmakodinamskih parametara (inhibicija faktora Xa, PT, aPTT, Heptest) posle primene širokog raspona doza (5-30 mg dva puta dnevno). Odnos između koncentracija rivaroksabana i aktivnosti faktora Xa najbolje se opisuje Emax modelom. U principu, za PT, vrednosti bolje opisuje linearni model (linear intercept model). Nagib značajno varira u zavisnosti od toga koji je PT reagens u pitanju. Kada je korišćen Neoplastin PT, početna PT vrednost bila je oko 13 s, a nagib je bio oko 3-4 s/(100 mikrograma/L). Rezultati PK/PD analize u studijama II i III faze bili su u skladu sa podacima dobijenim na zdravim ispitanicima. Kod pacijenata, na početne vrednosti faktora Xa i PT uticala je hirurška intervencija, što je dovelo do razlike u nagibu odnosa koncentracija-PT između vrednosti na dan posle operacije i vrednosti u ravnotežnom stanju.

Pedijatrijska populacija

Za decu i adolescente uzrasta do 18 godina nisu ustanovljeni bezbednost i efikasnost.

Pretklinički podaci nisu otkrili poseban rizik za ljude na osnovu standardnih pretkliničkih studija bezbednosti, studija akutne toksičnosti, fototoksičnosti, genotoksičnosti, karcinogenog potencijala i reproduktivne toksičnosti.

Efekti dobijeni u studijama subakutne i hronične toksičnosti uglavnom su rezultat povećane farmakodinamske aktivnosti rivaroksabana. Kod pacova, primećeno je povećanje nivoa IgG i IgA u plazmi priklinički značajnim nivoima ekspozicije.

Kod pacova nije primećen uticaj ni na mušku ni na žensku plodnost. Studije na životinjama pokazuju reproduktivnu toksičnost koja je rezultat farmakodinamskog mehanizma dejstva rivaroksabana (npr. hemoragijske komplikacije). Embrio-fetalna toksičnost (gubitak posle implantacije, usporena/uznapredovala osifikacija, multiple svetle mrlje na jetri) i povećana učestalost uobičajenih malformacija, kao i promene na placenti, zapažene su priklinički značajnim koncentracijama leka u plazmi. U studijama pre- i postnatalnog razvoja na pacovima, primećena je smanjena sposobnost preživljavanja okota u dozama koje su bile toksične za majke.

Jezgro tablete: Celuloza, mikrokristalna Kroskarmeloza-natrijum Laktoza, monohidrat Hipromeloza

Natrijum-laurilsulfat Magnezijum-stearat

Film tablete: Makrogol 3350 Hipromeloza

Titan-dioksid (E171) Gvožđe(III)-oksid, crveni (E172)

Nijeprimenjlivo.

24 od 25

3 godine

Lek nezahteva posebneuslovečuvanja.

Unutrašnje pakovanje leka je PP/Aluminijumski blister. Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 1 blister sa 10 film tableta.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti u skladu sa važećimpropisima.

Lek Xarelto sadrži aktivnu supstancu rivaroksaban ikoristi se kod odraslih osoba za:

- sprečavanje stvaranja krvnih ugrušaka u venama posle operacije kojom se ugrađuje veštački kuk ili koleno. Lekar Vam je propisao ovaj lek jer postoji povećan rizik za stvaranje krvnih ugrušaka posle operacije.

- lečenje krvnih ugrušaka u venama nogu (tromboza dubokih vena) i u krvnim sudovima pluća (plućna embolija) i sprečavanje da se krvni ugrušciponovo jave u krvnim sudovima nogu i/ili pluća.

Lek Xarelto pripada grupi lekova koji se zovu antikoagulansi. On deluje tako što blokira faktor zgrušavanja (koagulacije) krvi (faktor Xa) i time smanjuje sklonost krvi da formira ugruške.

Lek Xarelto ne smete uzimati

- ukoliko ste alergični (preosetljivi) na rivaroksaban ili na bilo koju od pomoćnih supstanciovog leka (navedene u odeljku 6)

- ukoliko obilno krvarite

- akoimatebolest ilistanje nekogorgana utelu kojepovećava rizikodozbiljnogkrvarenja (npr. čir na želucu, povreda ilikrvarenjeu mozgu, nedavnihirurški zahvat na mozgu iliočima)

- ako koristite lekove koji sprečavaju zgrušavanjekrvi (na primer varfarin, dabigatran, apiksaban ili heparin) osim kodpromene antikoagulantnoglečenja ilikoddobijanja heparina kroz venskiiliarterijski put da biseodržao otvorenim

- ukoliko imate oboljenje jetrekoje povećava rizik od krvarenja - ukoliko ste trudni ili dojite

Nemojte uzimati lek Xarelto i recite Vašem lekaruukoliko se bilo šta od ovoga odnosi na Vas.

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa svojim lekarom ili farmaceutom pre nego što uzmete ovaj lek.

Kada uzimate lek Xarelto, posebno vodite računa:

- ukoliko imate povećan rizik od krvarenja što bi mogao biti slučaj u situacijama poput:

● umerenog ili teškog oboljenja bubrega, jer funkcija Vaših bubrega može uticati na količinu leka koja deluje u Vašem telu

● ako uzimate druge lekove koji sprečavaju zgrušavanje krvi (na primer varfarin, dabigatran, apiksaban ili heparin), kada menjate antikoagulacijsko lečenje ili dok dobijate heparin u venski ili arterijski put da bi se održao otvorenim (pogledajte odeljak „Drugi lekovi i lek Xarelto“)

● poremećaja krvarenja

● veoma visokog krvnog pritiska kojinije pod kontrolom lekovima

● oboljenja želuca ili creva koja mogu da izazovu krvarenje, npr. zapaljenje creva ili želuca ili zapaljenje ezofagusa (jednjaka) npr. usled gastroezofagusne refluksne bolesti (bolest kod koje želudačna kiselina dolazi u kontakt sa jednjakom)

● problema sa krvnim sudovima na očnom dnu (retinopatija)

● oboljenja pluća pri kojem su bronhije proširene i ispunjene gnojem (bronhiektazija), ili prethodnog krvarenja iz pluća

- ako imate veštački srčani zalistak

- ako Vaš lekar utvrdi da imate nestabilan krvni pritisak ili ukoliko je planirana operacija ili neka druga hirurška intervencija za ukljanjanje krvnog ugruška iz pluća.

Ukoliko se bilo šta od navedenog odnosi na Vas, recite Vašem lekaru pre nego što uzmete lek Xarelto. Vaš lekar će odlučiti da li treba da se lečite lekom Xarelto i da li treba da budete pod posebnim medicinskim nadzorom.

2 od 7

Ukoliko treba da se operišete:

- veoma je važno da, lek Xarelto, pre i posle operacije, uzimate u tačno određeno vreme, koje je odredio Vaš lekar.

- Ukoliko operacija kojoj se podvrgavate uključuje stavljanje katetera ili davanje injekcije u kičmeni stub (npr. za epiduralnu ili spinalnu anesteziju ili za smanjenje bola):

■ Veoma je važno da lek Xareltouzmeteu tačnoodređeno u vreme koje Vam je lekar odredio ■ Odmah se obratite Vašem lekaru, ukoliko osetite utrnulost ili slabost nogu ili probleme u

funkciji creva ili mokraćne bešike po prestanku anestezije, jer je tada neophodno preduzeti hitne mere.

Deca i adolescenti

Lek Xarelto se ne preporučuje osobama mlađim od 18 godina. Nema dovoljno podataka o njegovoj upotrebi kod dece i adolescenata.

Drugi lekovi i Xarelto

Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ako uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove.

- Ukoliko uzimate:

● neke lekove za gljivične infekcije(npr. flukonazol, itrakonazol, vorikonazol, posakonazol, ), osim ako se oni nanose na kožu

● ketokonazol tablete (koriste se u terapiji Kušingovog sindroma- kada telo proizvodi veće količine hormona kortizola)

● neke lekove za lečenje bakterijskih infekcija (npr. klaritromicin, eritromicin) ● neke antivirusne lekove za HIV/AIDS (npr. ritonavir)

● neke lekove koji smanjuju zgrušavanje krvi(npr. enoksaparin, klopidogrelili antagoniste vitamina K poput varfarina i acenokumarola)

● lekove protiv zapaljenja ili bolova (npr. naproksen ili acetilsalicilna kiselina) ● dronedaron, lek za terapiju poremećaja srčanog ritma

● neke lekove za lečenje depresije (selektivni inhibitori preuzimanja serotonina (SSRI) i selektivni inhibitori preuzimanja norepinefrina (SNRI))

Ukoliko se bilo šta od gore navedenog odnosi na Vas, recite to Vašem lekaru pre nego što počnete da uzimate lek Xarelto, pošto mu dejstvo može biti pojačano. Vaš lekar će odlučiti da li treba da se lečite lekom Xarelto i da li treba da budete pod posebnim medicinskim nadzorom. Ako Vaš lekar misli da kod Vas postoji povećan rizik pojave čireva na želucu ili crevima, može Vam takođe dati terapiju protivčira.

- Ukoliko uzimate:

● neke lekove za lečenje epilepsije(fenitoin, karbamazepin, fenobarbiton) ● kantarion, biljni proizvod za lečenje depresije

● rifampicin, antibiotik

Ukoliko se bilo šta od gore navedenog odnosi na Vas, recite to Vašem lekaru pre nego što počnete da uzimate lek Xarelto, pošto mu dejstvo može biti oslabljeno. Vaš lekar će odlučiti da li treba da se lečite lekom Xarelto i da li treba da budete pod posebnim medicinskim nadzorom.

Trudnoća, dojenje iplodnost

Ukoliko ste trudni ili dojite nemojte uzimati lek Xarelto. Ukoliko postoji mogućnost da ostanete u drugom stanju, koristite pouzdana kontraceptivna sredstva dok uzimate lek Xarelto. Ukoliko ostanete u drugom stanju dok uzimate lek Xarelto, odmah obavestite o tome Vašeg lekara, koji će odlučiti kako treba da se dalje lečite.

3 od 7

Upravljanje vozilima irukovanje mašinama

Lek Xarelto može uzrokovati vrtoglavicu (često neželjeno dejstvo) ili nesvesticu (povremeno neželjeno dejstvo) (videti odeljak 4 „Moguća neželjena dejstva“). Nemojte da upravljate vozilima niti rukujete mašinama ukoliko se kod Vas javeovisimptomi.

Lek Xarelto sadrži laktozu

U slučaju intolerancije na pojedinešećere, obratite se Vašem lekaru pre upotrebe ovog leka.

Uvek uzimajte ovaj lek tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš lekar. Ukoliko niste sigurni proverite sa Vašimlekarom ili farmaceutom.

Koliko uzeti

- Za sprečavanje stvaranja krvnih ugrušaka posle operacije zamene kuka ili kolena

Preporučena doza je jedna tableta leka Xarelto10 mgjednom dnevno.

- Za lečenje krvnih ugrušaka u venama nogu i krvnih ugrušaka u krvnim sudovima pluća i sprečavanje da se krvni ugrušci ponovo jave

Posle najmanje 6 meseci od početka lečenja krvnih ugrušaka, preporučena doza je ili jedna tableta leka Xarelto 10 mg jednom dnevno ili jedna tableta leka Xarelto 20 mg jednom dnevno. Vaš lekar Vam je propisao primenu leka Xarelto 10 mg jednom dnevno.

Progutajte tabletu, najbolje sa vodom.

Lek Xarelto se može uzimati sa ili bez hrane.

Ukoliko imate problema da progutate celu tabletu, posavetujte se sa Vašim lekarom o drugim načinima uzimanja leka. Tableta se može usitniti i pomešati sa vodom ili kašom od jabuke neposredno pre primene.

Ukoliko je potrebno, Vaš lekar Vam takođe može dati smrvljenu tabletu leka Xarelto kroz želudačnu sondu.

Kada se uzima lek Xarelto

Uzimajte po jednu tabletu svakog dana sve dok Vam lekar ne kaže da prestanete. Pokušajte da uzimate tabletu u isto vreme svakog dana da bistelakše zapamtili. Vaš lekar će odlučiti koliko dugo treba da trajelečenje.

Za sprečavanje stvaranja krvnih ugrušaka u venama posle operacije zamene kuka ili kolena: Prvu tabletu uzmite 6-10 sati posle operacije.

Ukoliko ste imali operaciju zamene (ugradnje) kuka, obično ćete uzimati tablete 5 nedelja. Ukoliko ste imali operaciju zamene (ugradnje) kolena,obično ćete uzimati tablete 2 nedelje.

Ako ste uzeli više leka Xarelto nego što treba

Obavestite odmah Vašeg lekara ukoliko ste uzeli previše Xarelto tableta. Uzimanje previše leka Xarelto povećava rizik od krvarenja.

Ako ste zaboravilida uzmete lek Xarelto

Ukoliko ste propustili dozu, uzmite je čim se setite. Uzmite sledeću tabletu narednog dana, a zatim nastavite da normalno uzimate tablete jednom dnevno.

Ne uzimajte duplu dozu da bistenadoknadili preskočenu tabletu.

4 od 7

Ako naglo prestanete da uzimate lek Xarelto

Nemojte prestati da uzimate lek Xarelto, ukoliko prethodno o tome ne obavestite lekara, pošto lek Xarelto sprečava razvoj ozbiljnog poremećaja.

Ako imate dodatnih pitanja o primeni ovog leka, obratite se svom lekaru ili farmaceutu.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Kao i drugi slični lekovi (antikoagulansi), lek Xarelto može izazvati krvarenja koja mogu biti opasna po život. Obilno krvarenje može dovesti do naglog pada krvnog pritiska (šoka). U nekim slučajevima, ova krvarenja ne moraju biti vidljiva.

Moguća neželjena dejstva koja mogu biti znak krvarenja:

Odmah obavestite svog lekaraako se javi neko od sledećih neželjenih dejstava: - dugotrajno ili obilno krvarenje

- neuobičajena slabost, iscrpljenost, bledilo, vrtoglavica, glavobolja, pojava otoka iz neobjašnjivog razloga, nedostatak vazduha, bol u grudima ili angina pektoris, što mogu biti znaci krvarenja.

Vaš lekar može odlučiti da Vas drži pod posebnim medicinskim nadzorom ili da promeni Vašu terapiju.

Moguća neželjena dejstva koja mogu biti znak teške kožne reakcije: Obratite se odmah Vašem lekaru ako osetite kožne rekcije kao što su:

- intenzivan kožni osip koji se širi, plikovi ili mukozne lezije, npr. u ustima ili očima (Stevens/Johnson sindrom/ Toksična epidermalna nekroliza). Ovo neželjeno dejstvo prema učestalosti pripada grupi veoma retkih neželjenih dejstava (mogu da se jave kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lek).

- reakciju na lek u vidu osipa na koži, groznice, zapaljenja unutrašnjih organa, hematoloških poremećaja i sistemske bolesti (DRESS sindrom). Ovo neželjeno dejstvo prema učestalosti pripada grupi veoma retkih neželjenih dejstava (mogu da se jave kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lek).

Moguća neželjena dejstva koja mogu biti znak teške alergijske reakcije:

Odmah se obratite Vašem lekaruako primetite neko od sledećih neželjenih dejstava:

- oticanje lica, usana, usta, jezika ili grla; otežano gutanje; koprivnjača i otežano disanje; nagli pad krvnog pritiska. Ova neželjena dejstva prema učestalosti pripadaju grupi veoma retkih neželjenih dejstava (anafilaktička reakcija, uključujući anafilaktički šok; može da se javi kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lek) i povremeno (angioedem i alergijski edem; mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek).

Opis neželjenih dejstava

Česta neželjena dejstva(mogu da se jave kod najviše1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

- smanjenje broja crvenih krvnih zrnaca što može dovesti do bledila kože i izazvati slabost ili nedostatak vazduha

- krvarenje u želucu ili crevima, urogenitalno krvarenje (uključujući krv u mokraći i obilno menstrualno krvarenje), krvarenje iz nosa, krvarenje desni

- krvarenje u oku (uključujući krvarenje iz beonjača)

- krvarenje u tkiva ili telesne šupljine (hematom, modrice) - iskašljavanje krvi

- krvarenje iz kože ili potkožno krvarenje - krvarenjenakon operacije

- curenje krviilitečnostiiz hiruškerane - otok ekstremiteta (udova)

- bol u ekstremitetima(udovima)

- oštećenje funkcije bubrega (može se videti u laboratorijskim ispitivanjima koje uradi Vaš lekar)

5 od 7

- groznica

- bol u stomaku, slabo varenje, mučnina ili povraćanje, zatvor, proliv

- nizak krvni pritisak (simptomi mogu biti vrtoglavica ili nesvestica prilikom ustajanja) - pad opšteg nivoa snage i energije (slabost, umor), glavobolja, vrtoglavica,

- osip, svrab kože

- laboratorijske analize krvi mogu pokazati porast nekih vrednosti enzima jetre

Povremena neželjena dejstva(mogu se javiti kod najviše1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek): - krvarenje u mozgu ili unutar lobanje

- krvarenje u zglobu koje izaziva bol i otok

- trombocitopenija (smanjen broj trombocita, ćelija koje pomažu zgrušavanje krvi) - alergijske reakcije, uključujući alergijske reakcije na koži

- poremećajfunkcija jetre (može se videti u nalazima laboratorijskih ispitivanja koje uradi Vaš lekar) - laboratorijske analize krvi mogu pokazati porast bilirubina, nekih pankreasnih enzima ili broja

trombocita - nesvestica

- osećate se loše - ubrzan rad srca - suvoća usta

- koprivnjača

Retka neželjena dejstva(mogu se javiti kod najviše1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek): - krvarenje u mišiću

- holestaza (smanjen protok žuči), hepatitis uključujući hepatocelularne povrede (zapaljenje jetre uključujući oštećenje funkcije jetre)

- žuta prebojenost kože i oka (žutica) - lokalizovani otok

- nakupljanje krvi (hematom) u preponama koji nastaje kao komplikacija intervencije na srcu kada se kateter postavlja u arteriju noge (pseudoaneurizma)

Nepoznata učestalost (ne može proceniti na osnovu dostupnih podataka) - slabost bubrega nakon ozbiljnog krvarenja

- povećan pritisak unutar mišića nogu ili ruku nakon krvarenja, što dovodi do bola, otoka, promenjenih

senzacija, utrnulosti ili paralize (kompartment sindrom nakon krvarenja)

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara ili farmaceuta. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekovei medicinska sredstva Srbije Nacionalnicentar za farmakovigilancu VojvodeStepe458, 11221 Beograd

Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

6 od 7

Nesme koristiti lek Xarelto posleisteka roka upotrebe naznačenog na blisteru i kutiji nakon „Važi do:”. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dannavedenog meseca.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

ŠtasadržilekXarelto

- Aktivna supstanca je rivaroksaban.

Jedna film tableta sadrži 10 mg rivaroksabana. - Pomoćne supstancesu:

Jezgro tablete: celuloza, mikrokristalna; kroskarmeloza-natrijum; laktoza, monohidrat; hipromeloza; natrijum-laurilsulfat; magnezijum-stearat;

Film tablete: makrogol 3350; hipromeloza; titan-dioksid (E171); gvožđe (III)-oksid, crveni (E172).

Kako izgledalek Xarelto isadržaj pakovanja

Okrugle, bikonveksne film tablete, svetlocrvene boje, koje sa jedne strane imaju utisnutu oznaku „10“ i trougao, a sa druge oznaku proizvođača „BAYER“.

Unutrašnje pakovanje leka je PP/Aluminijumski blister. Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 1 blister sa 10 film tableta i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole iproizvođač

Nosilac dozvole:

BAYER D.O.O, BEOGRAD, Omladinskih brigada 88b, Beograd

Proizvođač:

BAYER AG, Kaiser-Wilhelm- Allee, Leverkuzen, Nemačka

ili BAYER HEALTHCARE MANUFACTURING S.R.L., Via delle Groane, 126, Garbagnate Milanese, Italija

Napomena: štampano Uputstvo za lek u konkretnom pakovanju leka mora jasno da označi onog proizvođača koji je odgovoran za puštanje u promet upravo te serije leka o kojoj se radi , tj. da navede samo tog proizvođača, a ostale da izostavi.

Ovo uputstvo je poslednjiput odobreno

Jul, 2019.

Režimizdavanjaleka:

Lek se izdaje uz lekarski recept.

Broj idatumdozvole:

515-01-02745-18-001 od 02.07.2019.

7 od 7