Ropuido® plus 5mg+10mg film tableta

Primarna hiperholesterolemija

Lek Refidoro, je indikovan za supstitucionu terapiju kod odraslih pacijenata kojima je stanje adekvatno kontrolisano rosuvastatinom i ezetimibom primenjenim istovremeno i u istim dozama kao u fiksnoj kombinaciji, ali kao zasebni lekovi i to kao dodatak dijeti za lečenje primarne hiperholesterolemije.

Prevencija kardiovaskularnih događaja

Lek Refidoro, je indikovan za supstitucionu terapiju kod odraslih pacijenata kojima je stanje adekvatno kontrolisano rosuvastatinom i ezetimibom primenjenim istovremeno i u istim dozama kao i u fiksnoj kombinaciji, ali kao zasebni lekovi, za smanjenje rizika od kardiovaskularnih događaja kod pacijenata sa koronarnom bolešću srca (KBS) i akutnim koronarnim sindromom (AKS) u anamnezi.

Doziranje

Pacijent mora biti na odgovarajućoj dijeti sa unosom smanjenih vrednosti lipida, koje se mora pridržavati i tokom terapije lekom Refidoro.

Lek Refidoro, nije pogodan kao inicijalna terapija. Početak terapije ili prilagođavanje doze, ako je potrebno, sprovodi se isključivo primenom monokomponentnih lekova, a nakon određivanja odgovarajućih doza, može se preći na fiksnu kombinaciju lekova odgovarajuće jačine.

Pacijenti treba da primenjuju onu jačinu koja odgovara prethodnom lečenju. Preporučena doza je jedna tableta dnevno.

Istovremena primena sa sekvestrantima (odstranjivačima) žučnih kiselina

Dozu leka Refidoro, treba uzeti ili ≥ 2 sata pre ili ≥ 4 sata nakon primene adsorbensa žučne kiseline (videti odeljak 4.5)

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost primene leka Refidoro kod dece mlađe od 18 godina nisu još ustanovljene. Trenutno dostupni podaci opisani su u odeljcima 4.8, 5.1 i 5.2, ali nije moguće dati preporuke vezane za doziranje.

Primena kod starijih pacijenata

Kod pacijenata starijih od 70 godina preporučuje se početna doza rosuvastatina od 5 mg (videti odeljak 4.4). Kombinacija nije pogodna za započinjanje terapije. Započinjanje terapije ili prilagođavanje doze, ako je potrebno, sprovodi se isključivo primenom monokomponentnih lekova, a nakon određivanja odgovarajućih doza moguće je preći na primenu fiksne kombinacije lekova odgovarajuće jačine.

Doziranje pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega

Nije potrebno prilagođavati dozu kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije bubrega. Kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina <60 mL/min)

preporučena početna doza rosuvastatina je 5 mg. Doza od 40 mg/10 mg kontraindikovana je kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega.

Primena leka Refidoro kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega kontraindikovana je u svim dozama (videti odeljke 4.3 i 5.2).

Doziranje pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre

Nije potrebno prilagođavati dozu kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh skor 5 do 6). Terapija lekom Refidoro se ne preporučuje kod pacijenata sa umerenim (Child-Pugh skor 7 do 9) ili teškim (Child-Pugh skor veći od 9) oštećenjem funkcije jetre (videti odeljke 4.4 i 5.2). Lek Refidoro je kontraindikovan kod pacijenata sa aktivnim oboljenjem jetre (videti odeljak 4.3).

Rasa

Povećana sistemska izloženost rosuvastatinu zabeležena je kod azijske populacije (videti odeljke 4.4 i 5.2).

Preporučena početna doza je 5 mg rosuvastatina kod pacijenata azijskog porekla. Lek Refidoro, 40 mg/10 mg, film tablete je kontraindikovan kod tih pacijenata (videti odeljke 4.3 i 5.2).

Genetski polimorfizam

Poznati su specifični tipovi genetskog polimorfizma koji mogu dovesti do povećane izloženosti rosuvastatinu (videti odeljak 5.2). Za pacijente za koje se zna da imaju takve specifične tipove polimorfizma preporučuje se manja dnevna doza.

Doziranje kod pacijenata sa predisponirajućim faktorima za miopatiju

Kod pacijenata sa predisponirajućim faktorima za pojavu miopatije, preporučena početna doza rosuvastatina je 5 mg (videti odeljak 4.4). Kod nekih od ovih pacijenata lek Refidoro, 40 mg/10 mg, film tablete je kontraindikovan (videti odeljak 4.3).

Istovremena terapija

Rosuvastatin je supstrat različitih transportnih proteina (npr. OATP1B1 i BCRP). Rizik od pojave miopatije (uključujući rabdomiolizu) povećava se kada se lek Refidoro uzima istovremeno sa određenim lekovima koji mogu da povećaju koncentraciju rosuvastatina u plazmi, zbog interakcije sa tim transportnim proteinima (npr. ciklosporin i neki inhibitori proteaze, uključujući kombinacije ritonavira sa atazanavirom, lopinavirom i/ili tipranavirom, videti odeljke 4.4 i 4.5).

Kad god je to moguće, treba razmotriti primenu alternativnih lekova i po potrebi ukoliko je neophodno razmotriti i privremeni prekid terapije lekom Refidoro. U situacijama kada je istovremena primena ovih lekova sa lekom Refidoro neizbežna, treba pažljivo razmotriti korist i rizik od istovremene primene kao i prilagođavanje doze rosuvastatina (videti odeljak 4.5).

Način primene

Za oralnu upotrebu.

Lek Refidoro treba uzimati jednom dnevno u isto vreme svakog dana, sa ili bez hrane. Tabletu treba progutati celu sa vodom.

Lek Refidoro je kontraindikovan:

• kod pacijenata preosetljivih na aktivne supstance (rosuvastatin, ezetimib) ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1,
• kod pacijenata sa aktivnim oboljenjem jetre, uključujući neobjašnjeno, trajno povećanje vrednosti transaminaza u serumu ili bilo koje povećanje vrednosti transaminaza u serumu koje je veće od 3 puta iznad gornje granice normalnih vrednosti (GGNV) (videti odeljak 4.4),
• tokom trudnoće i tokom dojenja kao i kod žena u reproduktivnom periodu koje ne koriste odgovarajuće kontraceptivne mere zaštite od trudnoće (videti odeljak 4.6),
• kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina <30 mL/min) (videti odeljak 5.2),
• kod pacijenata sa miopatijom (videti odeljak 4.4),
• kod pacijenata koji istovremeno uzimaju kombinaciju sofosbuvir/velpatasvir/voksilaprevir (videti odeljak 4.5)
• kod pacijenata koji istovremeno primaju ciklosporin (videti odeljak 4.5).

Doza od 40 mg/10 mg je kontraindikovana kod pacijenata sa predisponirajućim faktorima za miopatiju/rabdomiolizu. Ovi faktori uključuju:

• umereno oštećenje funkcije bubrega (klirens kreatinina < 60 mL/min);
• hipotiroidizam;
• ličnu ili porodičnu anamnezu sa naslednim poremećajima mišića;
• prethodno prisutno stanje mišićne toksičnosti tokom primene nekih drugih inhibitora HMG-CoA reduktaze ili fibratima;
• zloupotrebu alkohola;
• situacije u kojima može doći do povećanja koncentracije rosuvastatina u plazmi;
• pacijente azijatskog porekla;
• istovremenu upotrebu fibrata (videti odeljke 4.4, 4.5 i 5.2)

Delovanje leka na skeletne mišiće

Efekti na skeletne mišiće npr. mijalgija, miopatija i retko rabdomioliza zabeleženi su kod pacijenata lečenih rosuvastatinom u svim dozama, a posebno sa dozama > 20 mg. Kao i kod drugih inhibitora HMG-CoA reduktaze, stopa prijavljivanja rabdomiolize povezane sa rosuvastatinom tokom postmarketinškog praćenja veća je kod primene doze od 40 mg.

Tokom postmarketinškog praćenja primene ezetimiba, zabeleženi su slučajevi miopatije i rabdomiolize. Međutim, rabdomioliza je veoma retko zabeležena kod pacijenata koji su uzimali ezetimib kao monoterapiju, ili kao dodatnu terapiju uz druge lekove za koje se zna da su povezani sa povećanim rizikom za pojavu rabdomiolize.

Ukoliko postoji sumnja na prisustvo miopatije na osnovu mišićnih simptoma ili ukoliko je potvrđena na osnovu vrednosti kreatin kinaze, potrebno je odmah prekinuti terapiju lekom Refidoro i bilo kojim drugim lekovima koje pacijent istovremeno uzima, a za koje se zna da mogu biti povezani sa povećanim rizikom za pojavu rabdomiolize. Svim pacijentima koji započinju terapiju treba reći da odmah prijave pojavu bilo kakvog neobjašnjivog bola u mišićima, ili pojavu slabosti ili osetljivosti u mišićima (videti odeljak 4.8).

Merenje koncentracije kreatin kinaze

Merenje koncentracije kreatin kinaze (CK) se ne preporučuje nakon naporne fizičke aktivnosti ili u prisustvu nekog drugog faktora koji može dovesti do povećanja koncentracije kreatin kinaze (CK), što može imati za posledicu pogrešnu interpretaciju rezultata.

Ako su početne koncentracije kreatin kinaze značajno povećane (više od 5 puta iznad gornje granice normalnih vrednosti), radi potvrde nalaza, merenje treba ponoviti u roku od 5 do 7 dana. Ukoliko se potvrdi da su koncentracije kreatin kinaze veće 5 puta iznad gornje granice normalnih vrednosti, terapija se ne sme ni započeti.

Pre terapije

Lek Refidoro, kao i druge inhibitore HMG-CoA reduktaze, treba oprezno propisivati pacijentima sa predisponirajućim faktorima za miopatiju/rabdomiolizu. Ti faktori uključuju:

• oštećenje funkcije bubrega,
• hipotireoidizam,
• ličnu ili porodičnu anamnezu naslednih mišićnih poremećaja,
• prethodno prisutno stanje mišićne toksičnosti tokom primene nekih drugih inhibitora HMG-CoA reduktaze ili fibrata,
• zloupotrebu alkohola,
• osobe starije od 70 godina,
• situacije u kojima može doći do povećanih koncentracija leka u plazmi (videti odeljke 4,2; 4,5 i 5,2),
• istovremenu primenu fibrata.

Kod takvih pacijenata treba razmotriti rizik u odnosu na moguću korist od terapije i preporučuje se kliničko praćenje. Ukoliko su koncentracije kreatin kinaze znatno povećane (više od 5 puta iznad gornje granice normalnih vrednosti), terapiju ne treba započinjati.

Tokom terapije

Pacijente treba savetovati da odmah prijave neobjašnjive bolove u mišićima, slabost ili grčeve, posebno ako su udruženi sa malaksalošću ili povišenom telesnom temperaturom. Kod tih pacijenata treba odrediti koncentraciju kreatin kinaze. Terapiju treba prekinuti ukoliko su koncentracije kreatin kinaze znatno povećane (više od 5 puta iznad gornje granice normalnih vrednosti) ili ako su mišićni simptomi ozbiljni i svakodnevno izazivaju nelagodnost (čak i onda kada su koncentracije kreatin kinaze povećane manje od 5 puta u odnosu na gornju granicu normalnih vrednosti). Ako se simptomi povuku, a koncentracije kreatin kinaze vrate u normalu, treba razmotriti ponovno uvođenje rosuvastatina ili nekog drugog inhibitora HMG- CoA reduktaze u najmanjoj dozi i uz pažljivo praćenje pacijenta.

Rutinsko praćenje koncentracije kreatin kinaze kod asimptomatskih pacijenata nije opravdano. Veoma retko zabeleženi su slučajevi imunski-posredovane nekrotizirajuće miopatije za vreme ili nakon terapije statinima, uključujući rosuvastatin. Imunski-posredovana nekrotizirajuća miopatija se klinički ispoljava proksimalnom mišićnom slabošću i povećanim koncentracijama kreatin kinaze u serumu, koji se zadržavaju i nakon prekida terapije statinima.

U nekoliko slučajeva prijavljeno je da statini mogu indukovati ili pogoršavati već postojeću mijasteniju gravis ili okularnu mijasteniju (videti odeljak 4,8). Primenu leka potrebno je prekinuti u slučaju pogoršanja simptoma. Zabeležena je pojava recidiva kada je isti ili neki drugi statin ponovo primenjen.

U kliničkim studijama nije bilo dokaza o povećanom dejstvu na skeletne mišiće kod malog broja pacijenata koji su istovremeno uzimali rosuvastatin i neki drugi lek. Međutim, povećana incidenca miozitisa i miopatije zabeležena je kod pacijenata koji su uzimali neke druge inhibitore HMG-CoA reduktaze zajedno sa derivatima fibrinske kiseline uključujući gemfibrozil, ciklosporin, azolne antimikotike, inhibitore proteaze i makrolidne antibiotike. Gemfibrozil povećava rizik od pojave miopatije kada se uzima istovremeno sa nekim inhibitorima HMG-CoA reduktaze. Zbog toga se kombinacija leka Refidoro i gemfibrozila ne preporučuje. Korist od dodatnih smanjenja nivoa lipida pri kombinovanoj primeni leka Refidoro sa fibratima treba pažljivo proceniti u odnosu na potencijalne rizike takvih kombinacija. Doza od 40 mg rosuvastatina je kontraindikovana kod istovremene primene fibrata (videti odeljke 4,3; 4,5; i 4,8).

Fusidinska kiselina

Lek Refidoro se ne sme uzimati istovremeno sa sistemskim formulacijama fusidinske kiseline ili u roku od 7 dana nakon prekida terapije fusidinskom kiselinom. Kod pacijenata kod kojih se terapija fusidinskom kiselinom smatra suštinski važnom, terapiju statinom treba prekinuti tokom čitavog trajanja terapije fusidinskom kiselinom. Zabeleženi su slučajevi rabdomiolize (uključujući i neke sa smrtnim ishodom) kod pacijenata koji su istovremeno uzimali fusidinsku kiselinu u kombinaciji sa statinima (videti odeljak 4,5). Pacijente treba savetovati da odmah potraže medicinsku pomoć ako uoče bilo koji simptom slabosti, bola ili osetljivosti u mišićima. Terapija statinima može se ponovo uvesti sedam dana nakon uzimanja poslednje doze fusidinske kiseline.

U izuzetnim slučajevima, kada je potrebna dugotrajna sistemska terapija fusidinskom kiselinom, npr. u terapiji teških infekcija, potrebu za istovremenom primenom leka Refidoro i fusidinske kiseline treba razmotriti od slučaja do slučaja i to pod strogim medicinskim nadzorom.

Lek Refidoro ne sme da se primenjuje kod pacijenata sa akutnim, ozbiljnim stanjima koja ukazuju na miopatiju, ili sa predisponirajućim faktorima za razvoj bubrežne insuficijencije kao posledice rabdomiolize (npr. sepsa, hipotenzija, veći hirurški zahvati, trauma, teški metabolički, endokrini i elektrolitni poremećaji; ili nekontrolisani epileptični napadi).

Dejstva na jetru

U kontrolisanim studijama istovremene primene kod pacijenata koji su dobijali ezetimib sa statinom, zabeleženo je uzastopno povećanje vrednosti transaminaza (jednako ili 3 puta veće iznad gornje granice normalnih vrednosti).

Preporučuje se da se laboratorijski testovi funkcije jetre obave 3 meseca nakon započinjanja terapije rosuvastatinom. Ako su vrednosti transaminaza u serumu 3 puta veće od gornje granice normalnih vrednosti, potrebno je obustaviti terapiju rosuvastatinom ili smanjiti primenjenu dozu. Stopa prijavljivanja ozbiljnih hepatičnih događaja (koji se uglavnom ogledaju u povećanim vrednostima hepatičnih transaminaza) nakon stavljanja leka u promet veća je kod primene doze od 40 mg.

Kod pacijenata sa sekundarnom hiperholesterolemijom prouzrokovanom hipotireoidizmom ili nefrotskim sindromom, pre uvođenja terapije lekom Refidoro treba lečiti primarno oboljenje.

Budući da nisu poznata dejstva povećane izloženosti ezetimibu kod pacijenata sa umerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre, tim pacijentima se ne preporučuje uzimanje leka Refidoro (videti odeljak 5,2).

Bolest jetre i alkohol

Lek Refidoro treba propisivati sa oprezom kod pacijenata koji konzumiraju prekomerne količine alkoholnih pića i/ili imaju bolest jetre u anamnezi.

Dejstva na funkciju bubrega

Proteinurija, otkrivena test trakom, uglavnom tubularnog porekla, zabeležena kod pacijenata koji su lečeni većim dozama rosuvastatina, posebno dozom od 40 mg, bila je u većini slučajeva prolazna ili povremena. Proteinurija nije bila predznak akutne ili progresivne bolesti bubrega (videti odeljak 4,8). Stopa prijavljivanja ozbiljnih bubrežnih događaja nakon stavljanja leka u promet veća je tokom uzimanja doze od 40 mg. U sklopu rutinskog praćenja pacijenata koji se leče dozom od 40 mg treba razmotriti procenu bubrežne funkcije.

Intersticijalna bolest pluća

Zabeleženi su izuzetni slučajevi intersticijalne bolesti pluća prilikom upotrebe nekih statina, posebno tokom dugotrajne terapije (videti odeljak 4.8). Simptomi bolesti mogu uključivati dispneju, neproduktivni kašalj i pogoršanje opšteg zdravstvenog stanja (umor, gubitak telesne mase i povišenu telesnu temperaturu). Ukoliko se posumlja da se kod pacijenta razvila intersticijalna bolest pluća, treba prekinuti sa terapijom statinima.

Dijabetes melitus

Postoje dokazi koji ukazuju na to da statini kao grupa lekova mogu povećati vrednosti glukoze u krvi kod pojedinih pacijenata sa velikim rizikom za pojavu dijabetesa, a mogu dovesti i do hiperglikemije tamo gde je dijabetes na odgovarajući način regulisan.

Međutim, smanjenje vaskularnog rizika primenom statina prevazilazi po značaju ovaj rizik, i zbog toga on ne treba da bude razlog za prekidanje terapije statinima. Pacijente sa povećanim rizikom (koncentracija glukoze u krvi natašte od 5,6 do 6,9 mmol/L, BMI >30 kg/m2, povećanim vrednostima triglicerida, hipertenzijom) treba pratiti i klinički i biohemijski, a u skladu sa nacionalnim smernicama i vodičima.

U JUPITER studiji prijavljena je ukupna učestalost dijabetes melitusa 2,8% u grupi pacijenata koja je uzimala rosuvastatin i 2,3% u grupi pacijenata koja je dobijala placebo, uglavnom kod pacijenata sa koncentracijom glukoze u krvi natašte iznosila je od 5,6 do 6,9 mmol/L.

Antikoagulansi

Ukoliko se lek Refidoro uzima kao dodatna terapija varfarinu, drugom kumarinskom antikoagulansu, fluindionu, treba adekvatno pratiti vrednosti INR (engl. international normalized ratio, INR) (videti odeljak 4.5).

Ciklosporin

Videti odeljke 4,3 i 4,5.

Fibrati

Bezbednost i efikasnost istovremene primene ezetimiba i fibrata nije ustanovljena (videti odeljke 4,3 i 4,5).

Ukoliko postoji sumnja na holelitijazu kod pacijenata koji uzimaju lek Refidoro i fenofibrat, indikovani su pregledi žučne kese, a primenu leka treba prekinuti (videti odeljke 4,5 i 4,8).

Inhibitori proteaze

Povećana sistemska izloženost rosuvastatinu je primećena kod ispitanika koji su dobijali rosuvastatin istovremeno sa različitim inhibitorima proteaze u kombinaciji sa ritonavirom. Treba uzeti u obzir i korist od smanjenja nivoa lipida primenom rosuvastatina kod pacijenata sa HIV infekcijom koji su na terapiji inhibitorima proteaze i imaju potencijal za povećanje koncentracije rosuvastatina u plazmi prilikom uvođenja i titracije doza rosuvastatina kod pacijenata koji se leče inhibitorima proteaze. Ne preporučuje se istovremena primena sa određenim inhibitorima proteaze, bez prethodnog prilagođavanja doze rosuvastatina (videti odeljke 4,2 i 4,5).

Teške kožne neželjene reakcije

Tokom uzimanja rosuvastatina prijavljene su teške kožne neželjene reakcije, uključujući Stevens-Johnson-ov sindrom (SJS) i reakciju na lek sa eozinofilijom i sistemskim simptomima (DRESS), koje mogu biti opasne po život ili dovesti do smrtnog ishoda. U vreme izdavanja recepta, pacijente treba upozoriti na znake i simptome teških kožnih reakcija i pažljivo ih pratiti. Ako se pojave znaci i simptomi koji ukazuju na ovu reakciju, primenu leka Refidoro treba odmah prekinuti i razmotriti alternativnu terapiju.

Ukoliko je pacijent razvio ozbiljnu reakciju kao što je SJS ili DRESS, uz upotrebu leka Refidoro, terapija lekom Refidoro ne sme se ponovo započeti kod ovih pacijenta ni u jednom trenutku.

Rasa

Farmakokinetičke studije rosuvastatina pokazuju povećanu izloženost rosuvastatinu kod pacijenata azijske populacije u poređenju sa pripadnicima bele rase (videti odeljake 4,2; 4,3 i 5,2).

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost primene leka Refidoro kod dece mlađe od 18 godina još uvek nisu ustanovljene, i zbog toga se primena leka ne preporučuje kod te starosne grupe.

Posebna upozorenja o pomoćnim supstancama

Lek Refidoro sadrži laktozu

Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, potpunim nedostatkom laktaze ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom, ne smeju koristiti ovaj lek.

Lek Refidoro sadrži natrijum

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po tableti, tj. „suštinski je bez natrijuma”.

Kontraindikacije

Ciklosporin: Istovremena primena leka Refidoro sa ciklosporinom je kontraindicikovana zbog rosuvastatina (videti odeljak 4,3). Tokom istovremene terapije rosuvastatinom i

ciklosporinom, vrednosti PIK-a za rosuvastatin su bile prosečno 7 puta veće od onih koje su primećene kod zdravih ispitanika (videti odeljak 4,3). Istovremena primena nije uticala na koncentraciju ciklosporina u plazmi.

U ispitivanju koje je sprovedeno na osam pacijenata nakon transplantacije bubrega, koji su primali stabilnu dozu ciklosporina, a kod kojih je klirens kreatinina bio > 50 mL/min, pojedinačna doza ezetimiba od 10 mg dovela je do povećanja srednje vrednosti PIK ukupnog ezetimiba od 3,4 puta (raspon od 2,3 do 7,9 puta), u poređenju sa kontrolnom grupom u drugom ispitivanju u kojoj su bili zdravi ispitanici koji su primali samo ezetimib (n=17). U jednom drugom ispitivanju, jedan pacijent sa transplantiranim bubregom i dijagnostikovanim teškim oštećenjem funkcije bubrega koji je primao ciklosporin uz više drugih lekova, ispoljio je čak 12 puta veću izloženost ukupnom ezetimibu u poređenju sa istovremenom kontrolnom grupom u kojoj su ispitanici primali samo ezetimib. U unakrsnom ispitivanju sprovedenom kroz dva perioda na 12 zdravih ispitanika, primena ezetimiba u dozi od 20 mg dnevno, tokom 8 dana, sa jednokratnom dozom ciklosporina od 100 mg sedmog dana ispitivanja, rezultiralo je prosečnim povećanjem PIK vrednosti ciklosporina od 15 % (raspon od 10% smanjenja do 51% povećanja) u poređenju sa jednokratnom primenom samog ciklosporina u dozi od 100 mg. Nije sprovedeno kontrolisano ispitivanje dejstva istovremeno primenjenog ezetimiba na izloženost ciklosporinu kod pacijenata sa presađenim bubregom.

Kombinacije koje se ne preporučuju

Inhibitori proteaze: Iako tačan mehanizam interakcije nije poznat, istovremena primena inhibitora proteaze može značajno da poveća izloženost rosuvastatinu (videti odeljak 4,5 Tabela 1). Na primer, u farmakokinetičkom istraživanju istovremena primena 10 mg rosuvastatina i kombinovanog leka sa dva inhibitora proteaze (300 mg atazanavira / 100 mg ritonavira) kod zdravih ispitanika bila je povezana sa približno trostrukim povećanjem vrednosti PIK-a rosuvastatina, odnosno sedmostrukim povećanjem vrednosti Cmax rosuvastatina. Istovremena primena rosuvastatina i nekih kombinacija inhibitora proteaze može se uzeti u obzir samo posle pažljivog razmatranja prilagođavanja doze rosuvastatina na osnovu očekivanog povećanja izloženosti rosuvastatinu (videti odeljke 4.2; 4.4 i 4.5 Tabela 1).

Inhibitori transportnih proteina: Rosuvastatin je supstrat određenih transportnih proteina uključujući transporter hepatičnog preuzimanja OATP1B1 i efluksni transporter BCRP. Istovremeno uzimanje leka Refidoro sa lekovima koji inhibiraju ove transportne proteine može da dovede do povećanih koncentracija rosuvastatina u plazmi i povećanog rizika od miopatije (videti odeljke 4.2; 4.4 i 4.5 Tabela 1).

Gemfibrozil i ostali lekovi za smanjenje nivoa lipida: Istovremena primena rosuvastatina i gemfibrozila dovela je do dvostrukog povećanja vrednosti Cmax i PIK-a rosuvastatina (videti odeljak 4,4). Istovremena primena gemfibrozila blago je povećala ukupne koncentracije ezetimiba (približno 1,7 puta).

Na osnovu podataka dobijenih iz studije specifičnih interakcija, ne očekuje se relevantna farmakokinetička interakcija sa fenofibratom, međutim moguća je farmakodinamska interakcija. Istovremena primena fenofibrata blago je povećala ukupne koncentracije ezetimiba (približno 1,5 puta).

Gemfibrozil, fenofibrat,ostali fibrati i niacin (nikotinska kiselina) u dozi za snižavanje lipida (veće ili jednake od 1g dnevno), povećavaju rizik za pojavu miopatije kada se daju istovremeno sa inhibitorima HMG-CoA reduktaze, verovatno zato što i sami mogu da prouzrokuju miopatiju ako se primenjuju kao monoterapija.

Kod pacijenata koji uzimaju fenofibrat i ezetimib lekari treba da budu svesni mogućeg rizika za razvoj holelitijaze i oboljenja žučne kese (videti odeljke 4.4 i 4.8). Ako se sumnja na holelitijazu kod pacijenata koji uzimaju ezetimib i fenofibrat, potrebno je uraditi testove kako bi se utvrdilo u kakvom je stanju žučna kesa, a terapiju treba prekinuti (videti odeljak 4.8). Istovremena primena ezetimiba i drugih fibrata nije ispitana. Fibrati mogu povećati izlučivanje holesterola u žuč, što može dovesti do pojave holelitijaze. U studijama na životinjama, ezetimib je u nekim slučajevima doveo do povećanja koncentracije holesterola u

žuči, ali ne kod svih životinjskih vrsta (videti odeljak 5.3). Rizik od nastanka kamena u žuči udružen sa terapijskom primenom ezetimiba ne može se isključiti.

Doza od 40 mg/10 mg je kontraindikovana sa istovremenom upotrebom fibrata (videti odeljke 4.3 i 4.4).

Fusidinska kiselina: Nisu ispitivane interakcije rosuvastatina i fusidinske kiseline. Rizik od miopatije, uključujući rabdomiolizu, može biti povećan istovremenom sistemskom primenom fusidinske kiseline sa statinima. Mehanizam ove interakcije (bilo da se radi o farmakodinamskoj ili farmakokinetičkoj, ili i jednoj i drugoj) nije poznat. Prijavljeni su slučajevi rabdomiolize (uključujući nekoliko smrtnih slučajeva) kod pacijenata koji su uzimali ovu kombinaciju.

Ukoliko je terapija sistemskom fusidinskom kiselinom neophodna, primenu rosuvastatina treba prekinuti tokom celokupnog trajanja terapije fusidinskom kiselinom. Takođe videti odeljak 4.4.

Ostale interakcije

Antacidi: Pri primeni rosuvastatina istovremeno sa suspenzijom antacida koja sadrži aluminijum i magnezijum hidroksid smanjila se koncentracija rosuvastatina u plazmi za oko 50%. Ovo dejstvo se ublažilo kada je antacid uziman 2 sata posle uzimanja rosuvastatina. Klinički značaj te interakcije nije ispitan.

Istovremena primena antacida smanjila je brzinu resorpcije ezetimiba, ali nije imala nikakav uticaj na bioraspoloživost ezetimiba. Smanjena brzina resorpcije ne smatra se klinički značajnom.

Eritromicin: Istovremena primena rosuvastatina i eritromicina dovela je do smanjenja PIK0-t od 20% i smanjenja maksimalne koncentracije Cmax rosuvastatina od 30%. Ova interakcija može biti posledica povećanog motiliteta creva izazvanog eritromicinom.

Enzimi citohroma P450: Rezultati studije in vitro i in vivo pokazuju da rosuvastatin nije ni inhibitor ni induktor izoenzima citohroma P450. Osim toga, rosuvastatin je slab supstrat ovih izoenzima. Zbog toga se ne očekuju interakcije među lekovima koje bi bile posledica metabolizma posredovanog citohromom P450. Nisu zabeležene klinički značajne interakcije između rosuvastatina i flukonazola (inhibitor CYP2C9 i CYP3A4) ili ketokonazola (inhibitor CYP2A6 i CYP3A4).

U pretkliničkim studijama se pokazalo da ezetimib ne indukuje enzime citohroma P450 koji učestvuju u metabolizmu lekova. Nisu zabeležene bilo kakve klinički značajne farmakokinetičke interakcije između ezetimiba i lekova koji se metabolišu putem citohroma P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 i 3A4 ili N-acetiltransferaze.

Tikagrelor: Tikagrelor može uticati na bubrežno izlučivanje rosuvastatina, povećavajući rizik od nakupljanja rosuvastatina. U nekim slučajevima, istovremena primena tikagrelora i rosuvastatina dovela je do smanjenja bubrežne funkcije, povećanja koncentracije kreatin kinaze i rabdomiolize, a sam mehanizam navedene interakcije je nepoznat.

Antagonisti vitamina K: Kao što je to slučaj i sa drugim inhibitorima HMG-CoA reduktaze, započinjanje terapije ili titriranje rosuvastatinom prema većim dozama kod pacijenata koji istovremeno uzimaju antagoniste vitamina K (npr. varfarin ili drugi kumarinski antikoagulans) može dovesti do povećanja vrednosti INR-a (engl. International Normalized Ratio – INR). Prekid terapije ili titriranje smanjivanjem doze rosuvastatina, mogu da dovedu do smanjenja INR. U tim situacijama poželjno je odgovarajuće praćenje vrednosti INR.

Istovremena primena ezetimiba (10 mg jednom dnevno) nije imala značajnog uticaja na bioraspoloživost varfarina i na protrombinsko vreme u studiji na dvanaest zdravih odraslih muškaraca. Međutim, u periodu nakon stavljanja leka u promet, bilo je izveštaja o povećanim vrednostima (INR) kod pacijenata koji su primali ezetimib kao dodatnu terapiju uz varfarin ili fluindion. Ukoliko se lek Refidoro propisuje kao dodatna terapija uz varfarin, neki drugi

kumarinski antikoagulans ili fluindion, potrebno je da se obezbedi odgovarajuće praćenje vrednosti INR (videti odeljak 4.4).

Oralni kontraceptivi i hormonska supstituciona terapija (HST): Istovremena upotreba rosuvastatina i oralnih kontraceptiva dovodi do povećanja PIK vrednosti etinilestradiola za 26%, a norgestrela za 34%. Ove povećane koncentracije lekova u plazmi treba imati na umu kada se bira doza oralnog kontraceptiva. Nema dostupnih raspoloživih podataka o farmakokinetici za pacijente koje istovremeno uzimaju rosuvastatin i HST, pa se ne mogu isključiti slična dejstva.

Međutim, ova kombinacija je bila dosta primenjivana na ženama u kliničkim ispitivanjima i dobro se podnosila.

U kliničkim studijama interakcija lekova, ezetimib nije uticao na farmakokinetiku oralnih kontraceptiva (etinilestradiol i levonorgestrel).

Holestiramin: Istovremena primena sa holestiraminom dovela je do pada srednje vrednosti površine ispod krive (PIK) ukupnog ezetimiba (ezetimib + ezetimib glukuronid) za oko 55%. Ukoliko se holestiraminu doda ezetimib, usled njihove interakcije može da dođe do slabijeg dodatnog smanjenja vrednosti holesterola u lipoproteinima niske gustine (LDL-C) (videti odeljak 4.2).

Ezetimib/rosuvastatin: Pri primeni 10 mg rosuvastatina istovremeno sa 10 mg ezetimiba PIK vrednost rosuvastatina povećala se za 1,2 puta kod pacijenata sa hiperholesterolemijom (Tabela 1). Ne može se isključiti farmakodinamska interakcija rosuvastatina i ezetimiba u smislu neželjenih dejstava (videti odeljak 4.4).

Ostali lekovi: Na osnovu rezultata studije specifičnih interakcija, ne očekuje se klinički značajna interakcija rosuvastatina i digoksina.

U kliničkim studijama interakcija lekova, tokom istovremene primene, ezetimib nije uticao na farmakokinetiku dapsona, dekstrometorfana, digoksina, glipizida, tolbutamida ili midazolama. Cimetidin pri istovremenoj primeni sa ezetimibom nije uticao na bioraspoloživost ezetimiba.

Interakcije koje zahtevaju prilagođavanje doze rosuvastatina (videti Tabelu 1):

Kada je neophodna istovremena primena rosuvastatina sa drugim lekovima za koje se zna da povećavaju izloženost rosuvastatinu, moraju se prilagoditi doze rosuvastatina. Terapiju započnite dozom od 5 mg rosuvastatina jednom dnevno ako je očekivano povećanje izloženosti (PIK) približno 2 puta ili veće. Maksimalnu dnevnu dozu treba prilagoditi tako da očekivana izloženost rosuvastatinu ne pređe očekivanu izloženost prilikom primene dnevne doze rosuvastatina od 40 mg koja se propisuje bez lekova sa kojima bi rosuvastatin mogao da stupi u interakciju, npr. doza od 20 mg rosuvastatina sa gemfibrozilom (povećanje od 1,9 puta) i doza od 10 mg rosuvastatina sa kombinacijom atazanavir/ritonavir (povećanje 3,1 put).

Tabela 1. Dejstva istovremeno primenjenih lekova na izloženost rosuvastatinu (PIK; u opadajućem redosledu) iz objavljenih kliničkih ispitivanja

* Podaci koji su dati u obliku promene od x-puta predstavljaju jednostavan odnos između kombinovane primene i samostalne primene rosuvastatina. Podaci izraženi u obliku % razlike u odnosu na primenu samog rosuvastatina. Povećanja su naznačena kao "↑", bez promene kao "↔", a smanjenja kao "↓".

** Sprovedeno je više studija sa različitim dozama rosuvastatina, u tabeli su prikazani najznačajniji odnosi.

Lek Refidoro je kontraindikovan u periodu trudnoće i dojenja (videti odeljak 4.3).

Žene u reproduktivnom periodu treba da primenjuju odgovarajuće metode kontracepcije.

Trudnoća

Rosuvastatin:

S obzirom na to da su holesterol i ostali proizvodi biosinteze holesterola neophodni za razvoj ploda, moguć potencijalni rizik od inhibicije HMG-CoA reduktaze, veći je od prednosti terapije tokom trudnoće. Ispitivanja na životinjama pružaju ograničene dokaze o reproduktivnoj toksičnosti (videti odeljak 5.3). Ukoliko dođe do trudnoće tokom uzimanja leka Refidoro, terapiju treba odmah prekinuti.

Ezetimib:

Nema raspoloživih kliničkih podataka o primeni ezetimiba u periodu trudnoće.

Ispitivanja ezetimiba na životinjama, primenjenog kao monoterapija, nisu pokazala direktno ili indirektno štetno dejstvo leka na trudnoću, razvoj embriona i ploda, porođaj, ili postnatalni razvoj (videti odeljak 5.3).

Dojenje

Rosuvastatin:

Rosuvastatin se izlučuje u mleko ženki pacova. Nema podataka o izlučivanju rosuvastatina u majčino mleko (videti odeljak 4.3).

Ezetimib:

Ispitivanja na pacovima pokazala su da se ezetimib izlučuje u mleko. Nije poznato da li se ezetimib izlučuje u majčino mleko.

Plodnost

Nema dostupnih podataka iz kliničkih ispitivanja o uticaju ezetimiba ili rosuvastatina na plodnost kod ljudi. Ezetimib nije pokazao uticaj na plodnost mužjaka ili ženki pacova, rosuvastatin u većim dozama pokazao je toksični uticaj na testise majmuna i pasa (videti odeljak 5,3).

Lek Refidoro nema, ili ima zanemariv uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Nisu sprovedena ispitivanja o uticaju rosuvastatina i/ili ezetimiba na sposobnosti prilikom upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Međutim, prilikom upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama, treba uzeti u obzir da tokom primene ovog leka, može da dođe do pojave vrtoglavice.

Sažetak bezbednosnog profila

Neželjene reakcije koje se javljaju pri uzimanju rosuvastatina su obično blage i prolazne.

U kontrolisanim kliničkim ispitivanjima, manje od 4% pacijenata lečenih rosuvastatinom prestalo je da uzima terapiju zbog neželjenih reakcija.

U kliničkim ispitivanjima u trajanju do 112 nedelja, 2396 pacijenata je uzimalo 10 mg ezetimiba jednom na dan kao monoterapiju, 11308 pacijenata u kombinaciji sa statinom a 185 pacijenata u kombinaciji sa fenofibratom. Neželjene reakcije su obično bile blage i prolazne. Ukupna incidenca neželjenih dejstava bila je slična kod grupa koje su primale ezetimib i placebo. Slično tome, stopa prekida učestvovanja u studiji zbog neželjenih iskustava takođe je bila slična između grupa koje su primale ezetimib i placebo.

Tabelarna lista neželjenih reakcija

Tabela ispod prikazuje učestalost neželjenih reakcija. Frekvence su definisane na sledeći način: veoma često (≥1/10), često (≥1/100 do <1/10), povremeno (≥1/1000 do<1/100), retko (≥1/10000 do

<1/1000), veoma retko (<1/10000), nepoznato (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).

1 Učestalost će zavisiti od prisustva ili odsustva faktora rizika (vrednost glukoze u krvi natašte ≥

5,6 mmol/L, BMI >30 mg/m2, povećane vrednosti triglicerida, hipertenzija u anamnezi) – za rosuvastatin

2 Profil neželjenih reakcija rosuvastatina na osnovu podataka iz kliničkih studija i ekstenzivnog postmarketinškog iskustva.

3 Ezetimib kao monoterapija. Neželjene reakcije bile su češće beležene kod pacijenata koji su uzimali ezetimib (N=2396) u odnosu na grupu koja je uzimala placebo (N=1159)

4 Istovremena primena ezetimiba i statina. Neželjene reakcije bile su češće beležene kod pacijenata koji su istovremeno uzimali ezetimib i statin (N=11308) nego u grupi koja je primala samo statin (N=9361).

5 Dodatne neželjene reakcije na ezetimib, prijavljene tokom postmarketinškog praćenja (sa ili bez statina).

Kao i sa drugim inhibitorima HMG-CoA reduktaze, učestalost neželjenih reakcija na lek ima tendenciju da bude dozno zavisna.

Uticaj na funkciju bubrega: proteinurija, otkrivena testom sa tračicom i pretežno tubularna po poreklu, zabeležena je kod pacijenata lečenih rosuvastatinom. Promene u koncentraciji proteina u urinu od potpunog odsustva ili prisustva u tragovima, do vrednosti od ++ ili više, zabeležene su u nekom trenutku tokom lečenja kod <1% pacijenata lečenih dozama od 10 mg i 20 mg, i kod približno 3% pacijenata lečenih sa 40 mg. Manje povećanje vrednosti od potpunog odsustva ili prisustva u tragovima do vrednosti od + primećeno je pri dozi od 20 mg. U većini slučajeva, proteinurija se smanjila ili nestala spontano, sa nastavkom terapije.

Pregledom podataka iz kliničkih ispitivanja i dosadašnjih podataka nakon stavljanja leka u promet, nije utvrđena uzročna povezanost proteinurije i akutnog ili progresivnog oboljenja bubrega.

Hematurija je takođe bila zabeležena kod pacijenata lečenih rosuvastatinom, a podaci iz kliničkih ispitivanja pokazuju malu učestalost hematurije.

Uticaj na skeletne mišiće: dejstva na skeletne mišiće, npr. mijalgija, miopatija (uključujući miozitis) i retko rabdomioliza, sa akutnom bubrežnom insuficijencijom ili bez nje, zabeleženi su tokom primene svih doza rosuvastatina, a posebno doza većih od 20 mg.

Povećanje koncentracije kreatin kinaze zavisno od doze zabeleženo je kod pacijenata koji uzimaju rosuvastatin; u većini slučajeva radilo se o blagom, asimptomatskom i prolaznom povećanju. Ako su vrednosti kreatin kinaze povećane (više od pet puta od gornje granice normalnih vrednosti), terapiju treba obustaviti (videti odeljak 4.4).

Uticaj na funkciju jetru: kao i tokom primene drugih inhibitora HMG-CoA reduktaze, kod manjeg broja pacijenata koji su uzimali rosuvastatin zabeleženo je povećanje vrednosti transaminaza zavisno od doze; u većini slučajeva radilo se o blagom, asimptomatskom i prolaznom povećanju.

Sledeće neželjene reakcije zabeležene su pri primeni nekih statina:

• Seksualna disfunkcija
• Izuzetni slučajevi intersticijalne bolesti pluća, posebno kod dugotrajne terapije (videti odeljak 4.4).

Stopa prijava rabdomiolize, ozbiljnih renalnih događaja i ozbiljnih hepatičnih događaja (karakterisanih uglavnom povećanim vrednostima transaminaza jetre) veće su sa dozom rosuvastatina od 40 mg.

Laboratorijske vrednosti

U kontrolisanim kliničkim monoterapijskim studijama učestalost klinički značajnih povećanja vrednosti transaminaza u serumu (ALT i/ili AST ≥3 puta iznad gornje granice normalne vrednosti, uzastopno) bilo je slično među grupama koje su uzimale ezetimib (0,5%) i placeba (0,3%). U studijama istovremene primene zabeleženo je povećanje uz učestalost od 1,3% kod pacijenata lečenih ezetimibom i statinom i 0,4% kod pacijenata koji su uzimali samo statin. Ova povećanja su

uglavnom bila asimptomatska i nisu bila povezana sa holestazom, a vrednosti su se vratile na početne nakon prekida ili nastavljanja kontinuirane terapije (videti odeljak 4.4).

U kliničkim studijama prijavljene su povećane koncentracije kreatin fosfokinaze (CPK) veće od 10 puta iznad gornje granice normalnih vrednosti kod 4 od 1674 (0,2%) pacijenta koji su uzimali samo ezetimib u poređenju sa 1 od 786 (0,1%) pacijenata koji su uzimali placebo, kao i kod 1 od 917 (0,1%) pacijenata koji su istovremeno uzimali ezetimib sa statinom u poređenju sa 4 od 929 (0,4%) pacijenata koji su uzimali samo statin. Nije zabeležen porast miopatije ili rabdomiolize povezan sa primenom ezetimiba u poređenju sa odgovarajućom kontrolnom grupom (placebo ili sam statin) (videti odeljak 4.4).

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost primene leka Refidoro kod dece mlađe od 18 godina još nisu utvrđene (videti odeljak 5.1).

Rosuvastatin:

Povećanje koncentracije kreatin kinaze >10 puta iznad gornje granice normalnih vrednosti i mišićni simptomi nakon vežbanja ili povećane fizičke aktivnosti zabeleženi su češće u jednoj 52-nedeljnoj kliničkoj studiji kod dece i adolescenata nego kod odraslih pacijenata. U svakom drugom pogledu bezbednosni profil rosuvastatina kod dece i adolescenata bio je sličan kao i kod odraslih.

Ezetimib:

U jednoj studiji u koju su bili uključeni pedijatrijski pacijenti (uzrasta od 6 do 10 godina) sa heterozigotnom familijarnom ili nefamilijarnom hiperholesterolemijom (n=138) povećanje vrednosti ALT i/ili AST (≥3 puta iznad gornje granice normalnih vrednosti) zabeležene su kod 1,1% pacijenata (1 pacijent) koji su uzimali ezetimib u poređenju sa 0% pacijenata u grupi koja je uzimala placebo. Nije bilo povećanih koncentracija kreatin fosfokinaze (≥10 puta iznad gornje granice normalnih vrednosti). Nije bilo prijavljenih slučajeva miopatije.

U jednoj zasebnoj studiji koja je obuhvatala adolescente (uzrasta od 10 do 17 godina) sa familijarnom heterozigotnom hiperholesterolemijom (n=248), povećane vrednosti ALT i/ili AST (≥3 puta iznad gornje granice normalnih vrednosti, uzastopno) zabeležene su kod 3% pacijenata (4 pacijenta) koji su uzimali ezetimib/simvastatin u odnosu na 2% (2 pacijenta) koji su uzimali samo simvastatin; ove vrednosti su iznosile 2% (2 pacijenta) i 0% za povećane vrednosti CPK (≥ 10x iznad gornje granice normalnih vrednosti). Nije bilo prijavljenih slučajeva miopatije. Ova ispitivanja nisu bila pogodna za upoređivanje retkih neželjenih reakcija na lekove.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

faks: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.

U slučaju predoziranja potrebno je primeniti simptomatsko lečenje i suportivne mere.

Ezetimib

U kliničkim ispitivanjima, pokazalo se da se primena ezetimiba u dozi od 50 mg/dnevno kod 15 zdravih ispitanika i do 14 dana ili doze 40 mg/dnevno kod 18 pacijenata sa primarnom hiperholesterolemijom i do 56 dana, uopšteno dobro podnosi. Na životinjama nije zapaženo bilo

kakvo toksično dejstvo i nakon uzimanja jednokratne oralne doze 5 000 mg/kg ezetimiba kod pacova i miševa i 3 000 mg/kg kod pasa.

Zabeleženo je nekoliko slučajeva predoziranja ezetimibom, većina njih nije bila povezana sa neželjenim reakcijama. Prijavljene neželjene reakcije nisu bile ozbiljne.

Rosuvastatin

Potrebno je pratiti funkciju jetre i koncentraciju kreatin kinaze. Hemodijaliza verovatno ne bi bila od koristi.

Farmakoterapijska grupa: Lekovi koji modifikuju lipide u serumu, kombinacije; kombinacije različitih lekova koji modifikuju lipide

ATC šifra: C10BA06 Mehanizam dejstva

Lek Refidoro sadrži ezetimib i rosuvastatin, dva jedinjenja koja smanjuju nivoe lipida i imaju komplementarne mehanizme delovanja. Lek Refidoro smanjuje povećane vrednosti ukupnog holesterola (total C), LDL-holesterola (LDL-C), apolipoproteina B (ApoB), triglicerida (TG) i holesterola koji ne potiče iz HDL-C (non-HDL-C), i povećava vrednosti HDL-holesterola dvojnom inhibicijom resorpcije i sinteze holesterola.

Rosuvastatin

Mehanizam dejstva

Rosuvastatin je selektivni i kompetitivni inhibitor HMG-CoA reduktaze, enzima koji ograničava brzinu pretvaranja 3-hidroksi-3-metilglutaril-koenzima A u mevalonat, koji je prekursor za holesterol. Primarno mesto delovanja rosuvastatina je jetra, koja je istovremeno i ciljni organ za smanjenje nivoa holesterola.

Rosuvastatin povećava broj hepatičnih LDL receptora na površini ćelija, podstičući tako preuzimanje i katabolizam LDL, a inhibirajući sintezu VLDL u jetri, smanjujući na taj način ukupan broj čestica VLDL i LDL.

Farmakodinamska dejstva

Rosuvastatin smanjuje povećane vrednosti LDL holesterola, ukupni holesterol i trigliceride i povećava vrednosti HDL holesterola. On takođe smanjuje vrednosti ApoB, holesterol koji ne potiče iz HDL-C, VLDL-C, VLDL-TG a povećava vrednosti ApoA-I (videti Tabelu 2). Rosuvastatin takođe smanjuje odnose LDL-C/HDL-C, ukupni C/HDL-C i odnos nonHDL-C/HDL-C kao i odnos ApoB/ApoA- I.

Tabela 2: Dozni odgovor kod pacijenata sa primarnom hiperholesterolemijom (tip IIa i IIb) (prilagođena srednja vrednost promene u odnosu na početne vrednosti)

Terapijsko dejstvo je postignuto u roku od nedelju dana od započinjanja terapije, a 90% maksimalnog odgovora postiže se u roku od 2 nedelje. Maksimalni odgovor se obično postiže za 4 nedelje i nakon toga se dalje održava.

Ezetimib

Mehanizam dejstva

Ezetimib predstavlja novu klasu jedinjenja za smanjenje nivoa lipida koji selektivno inhibira intestinalnu resorpciju holesterola i povezanih biljnih sterola. Ezetimib je oralno aktivan, ima mehanizam delovanja koji se razlikuje od drugih klasa jedinjenja za smanjenje nivoa holesterola (npr. statini, sekvestranti žučne kiseline [smole], derivati fibrinske kiseline i biljni stanoli). Molekularni cilj ezetimiba je transporter sterola NPC1L1 (engl. Niemann- Pick C1-Like 1), koji je odgovoran za intestinalno preuzimanje holesterola i fitosterola.

Ezetimib koji se lokalizuje na mikroresicama tankog creva i inhibira resorpciju holesterola dovodi do smanjenja prenosa intestinalnog holesterola u jetru, statini smanjuju sintezu holesterola u jetri i zajedno sa ovim odvojenim mehanizmom obezbeđuju komplementarno smanjenje holesterola. U kliničkom ispitivanju u trajanju od 2 nedelje sa 18 hiperholesterolemičnih pacijenata, ezetimib je inhibirao intestinalnu resorpciju holesterola za 54% u poređenju sa placebom.

Farmakodinamska dejstva

Izvršena je serija pretkliničkih ispitivanja da bi se odredila selektivnost ezetimiba za inhibiranje resorpcije holesterola. Ezetimib je inhibirao resorpciju [14C]- obeleženog holesterola bez dejstva na resorpciju triglicerida, masnih kiselina, žučnih kiselina, progesterona, etinil-estradiola ili vitamina A i D rastvorljivih u mastima.

U epidemiološkim ispitivanjima je utvrđeno da kardiovaskularni morbiditet i mortalitet variraju u direktnoj zavisnosti od ukupnog i LDL holesterola i da su obrnuto proporcionalni koncentraciji HDL holesterola. Primena ezetimiba sa statinom je efikasna u smanjenju rizika od kardiovaskularnih događaja kod pacijenta sa koronarnom bolešću srca i događajima povezanim sa akutnim koronarnim sindromom u anamnezi.

Rosuvastatin/ezetimib kombinacija

Klinička efikasnost

U 6-nedeljnom, randomizovanom, dvostruko-slepom kliničkom ispitivanju sa paralelnim grupama, procenjivana je bezbednost i efikasnost ezetimiba u dozi 10 mg, koji je primenjivan kao dopuna terapiji rosuvastatinom u stabilnoj dozi, a u poređenju sa rosuvastatinom čija je doza titriranjem povećana sa 5 mg na 10 mg ili sa 10 mg na 20 mg (n=440). Zbirni podaci pokazuju da ezetimib, primenjivan kao dopuna terapiji rosuvastatinom u stabilnoj dozi od 5 mg ili 10 mg, smanjuje vrednosti LDL holesterola za 21%. Nasuprot tome, dvostruko povećanje doze rosuvastatina na 10 mg ili 20 mg, dovelo je do smanjenja vrednosti LDL holesterola za 5,7% (razlika između grupa je bila 15,2%, p<0,001).

Pojedinačno, terapija ezetimibom u kombinaciji sa rosuvastatinom u dozi od 5 mg dovela je do većeg smanjenja vrednosti LDL holesterola nego terapija rosuvastatinom u dozi od 10 mg (razlika od 12,3%, p<0,001) i ezetimiba sa rosuvastatinom 10 mg smanjuje vrednosti LDL holesterola više nego sam rosuvastatin 20 mg (razlika od 17,5% p<0,001).

U šestonedeljnoj randomizovanoj studiji (EXPLORER), dizajniranoj da ispita efikasnost i bezbednost rosuvastatina datog u monoterapiji u dozi od 40 mg, ili u kombinovanoj terapiji sa ezetimibom u dozi od 10 mg, kod pacijenata sa velikim rizikom za razvoj koronarne bolesti srca (n=469).

Kod značajno većeg broja pacijenata koji su uzimali kombinovanu terapiju rosuvastatin/ezetimib, u odnosu na pacijente koji su uzimali monoterapiju rosuvastatinom, postignute su ciljne vrednosti

ATP III LDL holesterola (< 100 mg/dL, 94,0% prema 79,1%, p<0,001). Rosuvastatin, u dozi od 40 mg, bio je efikasan u poboljšanju aterogenog lipidnog profila u ovoj visoko-rizičnoj populaciji,

U randomizovanoj, otvorenoj, dvanaestonedeljnoj studiji (GRAVITY), ispitivane su vrednosti smanjene koncentracije LDL holesterola u svakoj terapijskoj grupi (rosuvastatin od 10 mg plus ezetimib od 10 mg, rosuvastatin od 20 mg/ezetimib od 10 mg, simvastatin od 40 mg/ezetimib od 10 mg, simvastatin od 80 mg/ezetimib od 10 mg). Smanjenje u odnosu na vrednost pre početka ispitivanja kod primene kombinovane terapije sa rosuvastatinom u malim dozama bilo je 59,7% što je značajno veće u odnosu na primenu kombinovane terapije sa simvastatinom u malim dozama, 55,2% (p<0,05). Kombinovana terapija sa rosuvastatinom u velikim dozama dovela je do smanjenja koncentracija LDL holesterola od 63,5%, u poređenju sa smanjenjem od 57,4% kod primene kombinovane terapije sa simvastatinom u velikim dozama (p<0,001).

Pedijatrijska populacija

Evropska agencija za lekove izuzela je obavezu podnošenja rezultata studije sa lekom rosuvastatin/ezetimib, u svim podgrupama pedijatrijske populacije u lečenju povećanih vrednosti holesterola (videti odeljak 4.2. za informacije o pedijatrijskoj primeni).

Kombinovana terapija rosuvastatinom i ezetimibom

Istovremena upotreba rosuvastatina u dozi od 10 mg i ezetimiba u dozi od 10 mg kod pacijenata sa hiperholesterolemijom, dovela je do povećanja vrednosti PIK rosuvastatina za 1,2 puta. Ne može da se isključi mogućnost farmakodinamskih interakcija između rosuvastatina i ezetimiba, u smislu pojave neželjenih reakcija.

Rosuvastatin

Resorpcija: Maksimalne koncentracije rosuvastatina u plazmi postižu se približno 5 sati nakon oralne primene. Apsolutna bioraspoloživost je oko 20%.

Distribucija: Rosuvastatin ekstenzivno prodire u jetru, koja je primarno mesto sinteze holesterola i klirensa LDL- holesterola. Volumen distribucije rosuvastatina iznosi približno 134L. Približno 90% rosuvastatina se vezuje za proteine plazme, uglavnom za albumin.

Biotransformacija: Rosuvastatin se metaboliše u ograničenoj meri (približno 10%). Studije metabolizma in vitro u humanim hepatocitima pokazuju da je rosuvastatin slab supstrat za metabolizam posredovan citohromom P450. CYP2C9 je bio glavni izoenzim uključen u metabolizam rosuvastatina, a izoenzimi 2C19, 3A4 i 2D6 su uključeni u manjoj meri. Glavni identifikovani metaboliti su N-desmetil i laktonski metaboliti. N-desmetil metabolit je približno 50% manje aktivan od rosuvastatina, dok se laktonski oblik smatra klinički neaktivnim. Rosuvastatin je odgovoran za više od 90% aktivnosti cirkulišućeg inhibitora HMG-CoA reduktaze.

Eliminacija: Približno 90% doze rosuvastatina se izlučuje u neizmenjenom obliku u fecesu (sastoji se od resorbovane i neresorbovane aktivne supstance), dok se ostatak izlučuje urinom u nepromenjenom obliku. Približno 5% se izlučuje u nepromenjenom obliku u urinu. Poluvreme eliminacije iz plazme iznosi približno 19 sati. Poluvreme eliminacije se ne povećava pri većim dozama. Geometrijska sredina klirensa iz plazme iznosi približno 50 litara/sat (koeficijent varijacije 21,7%).

Kao što je to slučaj i sa drugim inhibitorima HMG-CoA reduktaze, preuzimanje rosuvastatina u jetri uključuje membranski transporter OATP-C. Ovaj transporter je važan za izlučivanje rosuvastatina putem jetre.

Linearnost: Sistemska izloženost rosuvastatinu se povećava srazmerno sa dozom. Farmakokinetički parametri se nakon ponovljenih dnevnih doza ne menjaju.

Posebne grupe pacijenata

Starost i pol: Nije bilo klinički relevantnog uticaja starosti i pola na farmakokinetiku rosuvastatina kod odraslih. Farmakokinetika rosuvastatina kod dece i adolescenata sa heterozigotnom porodičnom hiperholesterolemijom bila je slična ili manja nego kod odraslih pacijenata sa dislipidemijom (videti odeljak „Pedijatrijska populacija").

Rasa: Farmakokinetičke studije pokazuju približno dvostruko povećanje medijane vrednosti PIK i Cmax kod Azijata (Japanci, Kinezi, Filipinci, Vijetnamci i Korejci) u poređenju sa ispitanicima bele rase; kod Azijata indijskog porekla uočeno je približno 1,3 puta povećanje srednjih vrednosti PIK i Cmax.

Rezultati populacione farmakokinetičke analize nisu pokazale klinički relevantne razlike u farmakokinetici između pripadnika bele i crne rase.

Oštećenje funkcije bubrega: U jednoj studiji koja je obuhvatala pacijente sa različitim stepenom oštećenja funkcije bubrega, blago do umereno oštećenje funkcije bubrega nije imalo uticaja na koncentraciju rosuvastatina ili njegovog N-desmetil metabolita u plazmi. Kod ispitanika sa teško oštećenom funkcijom bubrega (klirens kreatinina <30 mL/min) koncentracija rosuvastatina u plazmi je bila tri puta veća, a koncentracija N-desmetil metabolita devet puta veća nego kod zdravih ispitanika.

Koncentracije rosuvastatina u plazmi u stanju dinamičke ravnoteže kod ispitanika na hemodijalizi bile su 50% veće nego kod zdravih ispitanika.

Oštećenje funkcije jetre: U jednoj studiji na ispitanicima sa različitim stepenima oštećenja funkcije jetre, nije bilo dokaza o povećanoj izloženosti rosuvastatinu kod ispitanika koji su imali Child-Pugh skor 7 ili manji. Međutim, kod dva ispitanika koji su imali Child-Pugh skor 8, odnosno 9, uočeno je najmanje dvostruko povećanje sistemske izloženosti u poređenju sa ispitanicima koji su imali manji Child-Pugh skor .

Ne postoje iskustva sa ispitanicima koji imaju Child-Pugh skor veći od 9.

Genetski polimorfizam: Dispozicija inhibitora HMG-CoA reduktaze, uključujući rosuvastatin, uključuje transportne proteine OATP1B1 i BCRP. Kod pacijenata koji imaju polimorfizam gena SLCO1B1 (OATP1B1) i/ili ABCG2 (BCRP) postoji rizik od povećane izloženosti rosuvastatinu. Individualni polimorfizmi SLCO1B1 c.521CC i ABCG2 c.421AA su udruženi sa većom izloženošću rosuvastatinu (PIK) u poređenju sa genotipovima SLCO1B1 c.521TT ili ABCG2 c.421CC. Ova specifična genotipizacija nije ustanovljena u kliničkoj praksi, ali za pacijente za koje se zna da imaju ove tipove polimorfizma preporučuje se manja dnevna doza leka Refidoro.

Pedijatrijska populacija:

Dve farmakokinetičke studije rosuvastatina (primenjenog u obliku tableta) kod pedijatrijskih pacijenata sa heterozigotnom porodičnom hiperholesterolemijom uzrasta 10 do 17 ili 6 do 17 godina (ukupno 214 pacijenata) pokazale su da je izloženost leku kod pedijatrijskih pacijenata komparabilna ili manja od izloženosti kod odraslih pacijenata. Izloženost rosuvastatinu

mogla se predvideti prema dozi i vremenu tokom 2-godišnjeg perioda.

Ezetimib

Resorpcija:

Nakon oralne primene, ezetimib se brzo resorbuje i u velikoj meri se konjuguje u farmakološki aktivan fenolni glukuronid (ezetimib-glukuronid). Srednja vrednost maksimalne koncentracije u plazmi (Cmax) postiže se za 1-2 sata za ezetimib-glukuronid, a ezetimiba za 4-12 sati. Nije moguće odrediti apsolutnu bioraspoloživost ezetimiba, jer ovo jedinjenje gotovo uopšte nije rastvorljivo u vodenim rastvorima koji su pogodni za injekcije.

Istovremeno uzimanje ovog leka sa hranom (hrana bogata mastima, ili nemasni obroci) nije uticala na oralnu bioraspoloživost ezetimiba. Ezetimib može da se uzima sa hranom, ili bez nje.

Distribucija:

Ezetimib i ezetimib-glukuronid se vezuju 99,7% i 88% do 92% za humane proteine u plazmi.

Biotransformacija:

Ezetimib se primarno metaboliše u tankom crevu i u jetri glukuronidnom konjugacijom (reakcija faze II), a nakon toga se izlučuje putem žuči. Minimalni oksidativni metabolizam (reakcija faze I) je uočen kod svih ispitivanih vrsta. Ezetimib i ezetimib-glukuronid su najvažniji metaboliti leka uočeni u plazmi, čineći približno 10-20%, odnosno 80-90% ukupnog leka u plazmi. I ezetimib, i ezetimib-glukuronid, se sporo eliminišu iz plazme pri čemu je uočena značajna enterohepatična recirkulacija. Poluvreme eliminacije ezetimiba i ezetimib-glukuronida iznosi oko 22 sata.

Eliminacija:

Nakon oralne upotrebe ezetimiba označenog radioizotopom 14C ezetimiba (20 mg) kod ljudi, ukupni ezetimib činio je oko 93% ukupne radioaktivnosti u plazmi. Tokom 10-dnevnog perioda, oko 78% unete radioaktivnosti izmereno je u fecesu, a oko 11% u urinu. Nakon 48 sati nije bilo merljivih vrednosti radioaktivnosti u plazmi.

Posebne grupe pacijenata

Starost i pol:

Koncentracije ukupnog ezetimiba u plazmi starijih pacijenata (≥ 65 godina) približno su dva puta veće nego kod mlađih pacijenata (od 18 do 45 godina). Smanjenje nivoa LDL holesterola i bezbednosni profil su komparabilni kod starijih i mlađih ispitanika tretiranih ezetimibom. Zbog toga kod starijih pacijenata nije potrebno prilagođavanje doze. Koncentracije ukupnog ezetimiba u plazmi su malo veće kod žena (oko 20%) nego kod muškaraca. Smanjenje nivoa LDL holesterola i bezbednosni profil ezetimiba su uporedivi kod muškaraca i žena koji dobijaju ezetimib. Zbog toga nije potrebno prilagođavati dozu leka prema polu.

Oštećenje funkcije bubrega:

Nakon uzimanja pojedinačne doze od 10 mg ezetimiba kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (n=8, srednja vrednost klirensa kreatinina CrCl ≤ 30 mL/min/1,73 m2) srednja vrednost PIK ukupnog ezetimiba povećala se oko 1,5 puta u odnosu na zdrave ispitanike (n=9). Ovaj rezultat se ne smatra klinički značajnim. Nije potrebno prilagođavati dozu kod pacijenata sa oštenjem funkcije bubrega.

U ovoj studiji, samo kod jednog naknadno uključenog pacijenta (nakon transplantacije bubrega, a koji je uzimao više različitih lekova, uključujući i ciklosporin) došlo je do 12 puta veće izloženosti ukupnom ezetimibu.

Oštećenje funkcije jetre:

Nakon primene pojedinačne doze od 10 mg ezetimiba, srednja vrednost PIK za ukupni ezetimib povećala se oko 1,7 puta kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh skor 5 ili 6) u odnosu na zdrave ispitanike. Tokom 14-dnevnog ispitivanja sa višekratnim dozama ezetimiba (10 mg dnevno), kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh skor 7 do 9), srednja vrednost PIK ukupnog ezetimiba bila je oko četiri puta veća prvog i četrnaestog dana u odnosu na zdrave ispitanike. Nije potrebno prilagođavati dozu kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije jetre. Pošto nisu poznati efekti povećane izloženosti ezetimibu kod pacijenata sa umerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre ( Child-Pugh skor >9), ne preporučuje se propisivanje leka Refidoro ovim pacijentima (videti odeljak 4.4).

Pedijatrijska populacija:

Farmakokinetika ezetimiba je slična kod dece uzrasta ≥ 6 godina i kod odraslih osoba. Nema podataka o farmakokinetici leka kod dece mlađe od 6 godina. Klinička iskustva sa decom i adolescentima uključuju pacijente sa familijarnom homozigotnom hiperholesterolemijom, familijarnom heterozigotnom hiperholesterolemijom, ili sitosterolemijom.

U studijama istovremene terapije ezetimibom i statinima, zabeležena toksična dejstva uglavnom su se odnosila na ona koja su tipično udružena sa statinima. Neka od tih dejstava bila su izraženija od onih koja su zabeležena pri primeni statina u monoterapiji. Ovo se pripisuje farmakokinetičkim i farmakodinamskim interakcijama koje se javljaju kod istovremene terapije. U kliničkim studijama nisu zabeležene ovakve interakcije.

Kod pacova je miopatija zabeležena tek pošto su bili izloženi dozama koje su bile nekoliko puta veće od humane terapijske doze (oko 20 puta veće od vrednosti PIK za statine i 500 do 2 000 puta veće od vrednosti PIK za aktivne metabolite).

U seriji in vivo i in vitro studija, ezetimib primenjivan kao monoterapija ili istovremeno sa nekim od statina nije pokazao genotoksični potencijal. Nalazi testova na dugoročnu kancerogenost ezetimiba bili su negativni.

Istovremena primena ezetimiba i statina nije imala teratogeno dejstvo na pacovima. Kod skotnih ženki kunića uočen je manji broj deformiteta skeleta ploda (fuzija torakalnih i kaudalnih pršljenova, smanjeni broj kaudalnih pršljenova).

Rosuvastatin: Pretklinički podaci na osnovu konvencionalnih farmakoloških studija bezbednosti primene, genotoksičnosti i kancerogenosti nisu otkrili bilo kakav poseban rizik za ljude. Specifične studije dejstva na hERG nisu sprovedene. Sledeći neželjeni događaji nisu zabeleženi u kliničkim studijama, ali su zabeleženi na životinjama pri nivoima izloženosti sličnim kliničkim nivoima: u studijama toksičnosti ponovljenih doza zabeležene su histopatološke promene jetre, verovatno zbog farmakološkog delovanja rosuvastatina, i to na miševima, pacovima i u manjoj meri dejstva na žučnu kesu kod pasa, ali ne i kod majmuna. Pored toga, pri većim dozama, kod majmuna i pasa, uočeno je toksično dejstvo na testise. Reproduktivna toksičnost, pri dozama toksičnim za majku kod kojih je sistemska izloženost leku bila nekoliko puta veća od izloženosti pri terapijskim dozama, je bila očigledna na pacovima a koja se manifestovala smanjenim brojem mladunaca u okotu, smanjenjem telesne mase mladunaca i smanjenim preživljavanjem mladunčadi.

Ezetimib: Studije hronične toksičnosti ezetimiba na životinjama nisu utvrdile postojanje ciljnog organa toksičnih dejstava. Kod pasa, koji su ezetimib primali četiri nedelje (u dozi ≥ 0,03 mg/kg na dan), koncentracija holesterola u cističnom kanalui žučnoj kesi porasla je sa 2,5 na 3,5. Međutim, jednogodišnja studija sa dozama ezetimiba i do 300 mg/kg na dan kod pasa nije otkrila povećanu učestalost holelitijaze ili drugih efekata na jetru i žuč. Nije poznat značaj ovih podataka za ljude. Ipak, ne može se isključiti postojanje rizika za stvaranje žučnih kamenaca povezanih sa davanjem ezetimiba u terapijskim dozama.

Ezetimib nije imao nikakav uticaj na plodnost mužjaka ili ženki pacova, niti je utvrđeno da ima teratogena dejstva kod pacova ili kunića i nije uticao na njihov prenatalni ili postnatalni razvoj. Ezetimib je prolazio placentalnu barijeru kod skotnih ženki pasova i kunića koje su primale višestruke doze leka od 1 000 mg/kg dnevno. Primena ezetimiba istovremeno sa lovastatinom dovela je do embrioletalnih efekata.

Refidoro, 5 mg/10 mg, film tablete

Jezgro tablete:

-Laktoza, monohidrat;

-Kroskarmeloza-natrijum;

-Povidon K29/32;

-Natrijum-laurilsulfat;

-Celuloza, mikrokristalna;

-Hipromeloza 2910;

-Silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni;

-Magnezijum-stearat.

Film (obloga) tablete:

Opadry Yellow 02F220026 sadrži:

-Hipromeloza 2910;

-Makrogol 4000;

-Titan-dioksid;

-Gvožđe (III)-oksid, žuti (E172);

-Talk;

-Gvožđe (III)-oksid, crveni (E172).

Refidoro, 10 mg/10 mg, film tablete

Jezgro tablete:

-Laktoza, monohidrat;

-Kroskarmeloza-natrijum;

-Povidon K29/32;

-Natrijum-laurilsulfat;

-Celuloza, mikrokristalna;

-Hipromeloza 2910;

-Silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni;

-Magnezijum-stearat.

Film (obloga) tablete:

Opadry Beige 02F270003 sadrži:

-Hipromeloza 2910;

-Titan-dioksid;

-Gvožđe (III)-oksid, žuti (E172);

-Makrogol 4000;

-Talk.

Refidoro, 20 mg/10 mg, film tablete

Jezgro tablete:

-Laktoza, monohidrat;

-Kroskarmeloza-natrijum;

-Poovidon K29/32;

-Natrijum-laurilsulfat;

-Celuloza, mikrokristalna;

-Hipromeloza 2910;

-Silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni;

-Magnezijum-stearat.

Film (obloga) tablete: VIVACOAT PC-2P-308 sadrži:

-Hipromeloza 6;

-Titan-dioksid;

-Talk;

-Makrogol 4000;

-Gvožđe (III)-oksid, žuti (E172).

Refidoro, 40 mg/10 mg, film tablete

Jezgro tablete:

-Laktoza, monohidrat;

-Kroskarmeloza-natrijum;

-Povidon K29/32;

-Natrijum-laurilsulfat;

-Celuloza, mikrokristalna;

-Hipromeloza 2910;

-Silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni;

-Magnezijum-stearat.

Film (obloga) tablete:

Opadry White OY-L-28900 sadrži:

-Laktoza, monohidrat;

-Hipromeloza 2910;

-Titan-dioksid;

-Makrogol 4000.

Nije primenjivo.

3 godine.

Lek ne zahteva posebne temperaturne uslove čuvanja.

Čuvati u originalnom pakovanju, radi zaštite od svetlosti i vlage.

Refidoro, 5 mg/10 mg, film tablete

Unutrašnje pakovanje je OPA/Al/PVC//Al blister sa 10 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 3 blistera sa po 10 film tableta (ukupno 30 film tableta) i Uputstvo za lek.

Refidoro, 10 mg/10 mg, film tablete

Unutrašnje pakovanje je OPA/Al/PVC//Al blister sa 10 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 3 blistera sa po 10 film tableta (ukupno 30 film tableta) i Uputstvo za lek.

Refidoro, 20 mg/10 mg, film tablete

Unutrašnje pakovanje je OPA/Al/PVC//Al blister sa 10 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 3 blistera sa po 10 film tableta (ukupno 30 film tableta) i Uputstvo za lek.

Refidoro, 40 mg/10 mg, film tablete

Unutrašnje pakovanje je OPA/Al/PVC//Al blister sa 10 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 3 blistera sa po 10 film tableta (ukupno 30 film tableta) i Uputstvo za lek.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Lek Refidoro sadrži dve različite aktivne supstance u jednoj film tableti. Jedna aktivna supstanca je rosuvastatin i pripada grupi lekova koji se nazivaju statini, a druga aktivna supstanca je ezetimib.

Lek Refidoro je lek koji se koristi kod odraslih pacijenata za smanjenje vrednosti ukupnog holesterola, “lošeg holesterola” (LDL holesterola) i masnih supstanci koje se nazivaju trigliceridi u krvi. Dodatno, lek takođe podiže vrednosti “dobrog” (HDL holesterola).

Ovaj lek deluje tako što smanjuje vrednosti holesterola na dva načina: smanjuje holesterol koji se resorbuje u digestivnom traktu, kao i holesterol koji proizvodi sam organizam.

Kod većine ljudi velike vrednosti holesterola nemaju uticaj na to kako se osećaju, jer ne proizvodi nikakve simptome. Međutim, ukoliko se velike vrednosti holesterola ne leče, masne naslage se nakupljaju na zidovima krvnih sudova i sužavaju ih.

Ponekad, ti suženi krvni sudovi mogu biti začepljeni, što može prekinuti dotok krvi u srce i mozak dovodeći do srčanog ili moždanog udara-šloga. Zbog toga, smanjenjem vrednosti holesterola i njegovom normalizacijom u krvi možete smanjiti rizik od srčanog i moždanog udara-šloga, ili njima sličnih i povezanih zdravstvenih problema.

Lek Refidoro se propisuje kod pacijenata kod kojih se vrednost holesterola ne može držati pod kontrolom samo putem odgovarajuće ishrane za smanjenje vrednosti holesterola. Tokom uzimanja ovog leka, potrebno je da nastavite sa dijetom za smanjenje vrednosti holesterola. Vaš lekar Vam može propisati lek Refidoro ako već uzimate i rosuvastatin i ezetimib u istoj dozi.

Lek Refidoro se koristi u terapiji:

• povećanih vrednosti holesterola u Vašoj krvi (primarne hiperholesterolemije)
• oboljenja srca, lek Refidoro smanjuje rizik od srčanog i moždanog udara-šloga, hirurških intervencija za povećanje protoka krvi u srce i hospitalizacije zbog bolova u grudima.

Lek Refidoro ne doprinosi smanjenju telesne mase.

Lek Refidoro ne smete uzimati ukoliko:

• ste alergični (preosetljivi) na rosuvastatin, ezetimib ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6);
• ste ikada imali težak osip na koži ili ljuštenje kože, stvaranje plikova i/ili ranica u ustima nakon uzimanja leka Refidoro ili drugih statina:
• imate oboljenje jetre;
• imate teške probleme sa bubrezima;
• imate neobjašnjive bolove u mišićima ili bolove koji se ponavljaju (miopatija);

-uzimate kombinaciju lekova sofosbuvir/velpatasvir/voksilaprevir (lekovi koji se uzimaju za terapiju virusne infekcije jetre koja se naziva hepatitis C);

• uzimate lek koji se zove ciklosporin (lek koji se uzima nakon transplantacije organa);
• ste trudni ili ako dojite bebu. Ukoliko zatrudnite dok ste na terapiji lekom Refidoro, odmah prekinite terapiju i obratite se lekaru. Žene u reproduktivnom periodu koje uzimaju lek Refidoro treba da koriste odgovarajuće pouzdane metode kontracepcije.

Osim ovoga, nemojte uzimati lek Refidoro u dozi od 40 mg/10 mg (najveća doza) ukoliko:

• imate umereno oštećenje funkcije bubrega (ako ste u nedoumici, obratite se svom lekaru);
• imate probleme sa štitastom žlezdom (hipotireoidizam);
• ste imali bilo kakve neobjašnjive bolove u mišićima ili bolove koji se ponavljaju, probleme sa mišićima u ličnoj ili porodičnoj anamnezi ili ranije probleme sa mišićima kada ste uzimali druge lekove za smanjenje holesterola;
• često konzumirate velike količine alkohola;
• ste azijskog porekla (japanskog, kineskog, filipinskog, vijetnamskog korejskog ili indijskog);
• uzimate druge lekove za smanjenje holesterola, koji se zovu fibrati (vidite odeljak koji se odnosi na ’’ Drugi lekovi i lek Refidoro’’);

Ukoliko se bilo šta od ovoga odnosi na Vas (ili ako ste u nedoumici da bi se moglo odnositi na Vas), posetite ponovo svog lekara.

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa svojim lekarom ili farmaceutom pre nego što uzmete lek Refidoro ukoliko:

• imate probleme sa bubrezima;
• imate probleme sa jetrom;
• ste imali bilo kakve učestale i neobjašnjive bolove u mišićima, ako ste Vi ili neko od članova Vaše porodice imali bilo kakve probleme sa mišićima ili ako ste u prošlosti imali bilo kakve probleme sa mišićima kada ste uzimali druge lekove za smanjenje vrednosti holesterola. Odmah obavestite svog lekara ako imate neobjašnjive bolove u mišićima, posebno ako se ne osećate dobro ili imate povišenu telesnu temperaturu. Takođe, obavestite svog lekara ili farmaceuta i ukoliko osećate konstantnu slabost u mišićima;
• imate ili ste imali mijasteniju (bolest koja uzrokuje opštu slabost mišića, uključujući u nekim slučajevima mišiće koji su odgovorni za funkciju disanja) ili okularnu mijasteniju (bolest koja uzrokuje slabost očnog mišića) jer statini ponekad mogu pogoršati stanje ili dovesti do pojave mijastenije (videti odeljak 4.);
• ste azijskog porekla (japanskog, kineskog, filipinskog, vijetnamskog, korejskog ili indijskog), lekar mora da odredi odgovarajuću početnu dozu leka Refidoro tako da odgovara Vašim potrebama;
• uzimate lekove za terapiju HIV infekcije ili hepatitis C infekcije, npr. lopinavir, ritonavir, simeprevir, atazanavir, ombitasvir, paritaprevir, dasabuvir, velpatasvir, grazoprevir, elbasvir, glecaprevir, i/ili pibrentasvir, pogledajte odeljak „Drugi lekovi i lek Refidoro“;
• imate ozbiljne probleme sa disanjem (teška respiratorna insuficijencija);
• uzimate druge lekove za smanjenje vrednosti holesterola, koji se zovu fibrati. Pažljivo pročitajte ovo uputstvo, čak i ako ste ranije uzimali druge lekove za smanjenje vrednosti holesterola;
• treba da se podvrgnete hirurškoj intervenciji. Možda ćete morati da prekinete uzimanje leka na kratko vreme;
• često konzumirate veće količine alkohola;
• bolujete od hipotireoidizma, odnosno smanjene funkcije štitaste žlezde;
• ste stariji od 70 godina (zato što lekar mora da odredi početnu dozu leka Refidoro koja odgovara Vašim potrebama);
• trenutno uzimate ili ako ste u prethodnih 7 dana uzimali antibiotike koji sadrže fusidinsku kiselinu (lek koji se koristi kod bakterijske infekcije), oralno ili putem injekcije. Kombinacija fusidinske kiseline i leka Refidoro može da dovede do ozbiljnih problema sa mišićima (rabdomioliza);
• uzimate regorafenib (lek za lečenje kancera).

Ukoliko se bilo šta od gore navedenog odnosi na Vas (ili ako niste sigurni): proverite sa Vašim lekarom ili farmaceutom pre nego što počnete da uzimate bilo koju dozu ovog leka.

Prijavljene su ozbiljne kožne reakcije, uključujući Stevens-Johnson-ov sindrom i reakcije leka sa eozinofilijom i sistemskim simptomima (DRESS), povezane sa lečenjem lekom Refidoro. Prestanite da uzimate lek Refidoro i odmah potražite medicinsku pomoć ako primetite neki od simptoma opisanih u odeljku 4.

Kod malog broja ljudi statini mogu imati uticaja na jetru. To se može otkriti jednostavnim testom koji pokazuje povećane vrednosti enzima jetre u krvi. Zbog toga će lekar, pre i tokom terapije lekom Refidoro preporučiti redovnu kontrolu funkcije jetre (putem laboratorijskih testova krvi). Zato je važno da posetite lekara da bi Vas poslao da uradite laboratorijske analize.

Dok uzimate ovaj lek, lekar će Vas pažljivo pratiti ukoliko imate dijabetes ili ako imate rizik za nastanak dijabetesa. Rizik za nastanak dijabetesa je veći ako imate povećanu koncentraciju šećera i velike vrednosti masti u krvi, ako ste gojazni i ako imate povišen krvni pritisak.

Deca i adolescenti

Ne preporučuje se primena leka Refidoro film tablete, kod dece i adolescenata mlađih od 18 godina.

Drugi lekovi i lek Refidoro

Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove.

Obavestite svog lekara ako uzimate bilo koji od sledećih lekova:

• ciklosporin (propisuje se npr. nakon transplantacije organa radi sprečavanja odbacivanja transplantiranog organa). Dejstvo rosuvastatina je povećano tokom istovremene upotrebe sa ciklosporinom). Ne uzimajte lek Refidoro dok ste na terapiji ciklosporinom;
• lekovi protiv zgrušavanja krvi npr. varfarin, acenokumarol ili fluindion (može biti povećan njihov efekat na zgrušavanje krvi kao i rizik od krvarenja ako se uzimaju sa lekom Refidoro), ili tikagrelorom i klopidogrelom;
• druge lekove za smanjenje vrednosti holesterola koji se zovu fibrati, koji takođe koriguju i vrednosti triglicerida u krvi, (npr. gemfibrozil i drugi fibrati);
• holestiramin (lek koji se koristi za smanjenje vrednosti holesterola), zbog toga što ovaj lek utiče na dejstvo ezetimiba;
• regorafenib (lek koji se koristi u terapiji kancera);
• neke od sledećih lekova koji se koriste u lečenju virusnih infekcija, uključujući HIV ili hepatitis C infekcije, samostalno ili u kombinaciji (vidite odeljak „Upozorenja i mere opreza“): ritonavir, lopinavir, atazanavir, simeprevir, ombitasvir, paritaprevir, dasabuvir, velpatasvir, grazoprevir, elbasvir, glecaprevir, pibrentasvir;
• lekove za probleme sa varenjem koji sadrže aluminijum i magnezijum (lekovi koji se koriste za neutralizaciju viška želudačne kiseline u želucu, jer smanjuju koncentraciju rosuvastatina u krvi);
• eritromicin (antibiotik), istovremenim uzimanjem ovih lekova smanjuje se dejstvo rosuvastatina;
• fusidinsku kiselinu. Ukoliko morate da uzimate fusidinsku kiselinu oralnim putem za lečenje bakterijske infekcije, moraćete privremeno da prestanete da uzimate ovaj lek. Lekar će Vam reći kada je bezbedno da ponovo počnete da uzimate lek Refidoro. Uzimanje leka Refidoro sa fusidinskom kiselinom može retko da dovede do slabosti mišića, osetljivosti ili bola (rabdomiolize). Više informacija o rabdomiolizi možete da vidite u odeljku 4;
• oralne kontraceptive („pilule protiv začeća“);
• hormonsku supstitucionu terapiju (dolazi do povećanja koncentracija hormona u krvi);

Ukoliko je potrebno da primite terapiju za neke druge bolesti, obavezno recite medicinskom osoblju da uzimate lek Refidoro.

Trudnoća i dojenje

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaruili farmaceutu.

Nemojte uzimati lek Refidoro ukoliko ste trudni, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću. Ukoliko zatrudnite tokom terapije lekom Refidoro odmah prestanite da uzimate lek i obratite se lekaru. Žene u reproduktivnom periodu koje uzimaju lek Refidoro treba da koriste odgovarajuće pouzdane metode kontracepcije.

Nije poznato da li se ovaj lek izlučuje u majčino mleko. Ukoliko dojite, nemojte uzimati lek Refidoro.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Ne očekuje se da lek Refidoro utiče na Vašu sposobnost da upravljate vozilima i rukujete mašinama Međutim, neki pacijenti mogu imati vrtoglavicu dok su na terapiji lekom Refidoro. Ukoliko osetite vrtoglavicu, ne treba da vozite ili rukujete mašinama.

Lek Refidoro sadrži laktozu i natrijum

U slučaju intolerancije na pojedine šećere, obratite se Vašem lekaru pre upotrebe ovog leka.

Lek Refidoro sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po tableti, što je suštinski ’’ bez natrijuma’’.

Uvek uzimajte ovaj lek tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš lekar ili farmaceut. Ukoliko niste sigurni proverite sa Vašim lekarom ili farmaceutom.

Tokom terapije lekom Refidoro treba da se pridržavate režima ishrane sa smanjenim unosom holesterola i i povećanim obimom fizičke aktivnosti.

Preporučena doza za odrasle je jedna tableta leka jednom dnevno.

Možete da je uzmete u bilo koje doba dana, sa hranom ili bez nje. Progutajte tabletu sa gutljajem vode. Lek uzimajte svakoga dana u isto vreme.

Lek Refidoro nije pogodan za započinjanje terapije. Započinjanje terapije ili prilagođavanje doze, ukoliko je potrebno sprovodi se isključivo tako što se svaka aktivna supstanca uzima zasebno u isto vreme, a tek nakon utvrđivanja odgovora na primenjene doze, moguć je prelazak na fiksnu kombinaciju doza odgovarajuće jačine.

Ako Vam je lekar propisao lek Refidoro zajedno sa drugim lekom za smanjenje vrednosti holesterola koji sadrži holestiramin ili drugi lek koji sadrži sekvestrant žučne kiseline, uzimajte lek Refidoro najmanje 2 sata pre ili 4 sata posle uzimanja sekvestranta žučne kiseline.

Redovne provere vrednosti holesterola

Veoma je važno da redovno odlazite kod lekara zbog redovnih kontrola vrednosti holesterola, kako biste bili sigurni da je postignut odgovarajući efekat terapije i da se vrednosti holesterola održavaju u okviru normalnih vrednosti.

Ako ste uzeli više leka Refidoro nego što treba

Konsultujte se sa lekarom ili farmaceutom ili se obratite najbližoj zdravstvenoj ustanovi, jer će Vam možda biti potrebna medicinska pomoć.

Ako ste zaboravili da uzmete lek Refidoro

Ne brinite, preskočite zaboravljenu dozu i uzmite sledeću u predviđeno vreme. Ne uzimajte duplu dozu da bi nadoknadili propuštenu dozu.

Ako naglo prestanete da uzimate lek Refidoro

Nakon prestanka uzimanja leka, može doći do ponovnog porasta vrednosti holesterola. U slučaju da treba da prestanete sa uzimanjem leka Refidoro, obavezno razgovarajte sa lekarom pre obustave terapije.

Ukoliko imate bilo kakvih dodatnih pitanja u vezi primene ovog leka, obratite se lekaru ili farmaceutu.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek. Veoma je važno da znate da može doći do sledećih neželjenih dejstva.

Odmah prestanite da uzimate lek Refidoro i potražite hitnu medicinsku pomoć ako se jave neki od sledećih neželjenih dejstava:

• crvenkaste zaravnjene, mrlje nalik na metu ili okrugle mrlje koje se javljaju na trupu, često sa plikovima u centru, ljuštenjem kože, čirevima u ustima, grlu, nosu, genitalijama i očima. Ova teška reakcija na koži može biti praćena groznicom-povišenom telesnom temperaturom i simptomima sličnim gripu (Stevens-Johnson-ov sindrom);
• široko rasprostranjen osip, visoka telesna temperatura i uvećani limfni čvorovi (DRESS sindrom ili sindrom preosetljivosti na lekove);
• neuobičajeni bolovi u mišićima i slabost koja traju duže nego što je uobičajeno. Ovo je zbog toga što problemi u mišićima, uključujući rupturu mišića, dovode do oštećenja bubrega, a mogu se razviti u stanje koje je potencijalno životno ugrožavajuće, poznato kao rabdomioliza. Ovo je retko stanje (javlja se kod 1 od 1000 pacijenata);
• teške alergijske reakcije (angioedem) - znaci koji ukazuju na otok lica, jezika i/ili grla, što može dovesti do otežanog gutanja i disanja i teškog svraba na koži (sa promenama u vidu čvorića iznad nivoa kože). Ovo je retko stanje (može se javiti kod 1 od 1000 pacijenata);

Druga moguća neželjena dejstva

Često (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• glavobolja;
• vrtoglavica;
• otežano pražnjenje creva (konstipacija);
• mučnina;
• bol u mišićima;
• malaksalost;
• vrtoglavica;
• dijabetes (šećerna bolest) – uglavnom kod pacijenata kod kojih su koncentracija šećera i vrednosti masnoća u krvi povećani, kod pacijenata koji imaju povećanu telesnu masu i povišen krvni pritisak. Lekar će Vas pažljivo pratiti dok uzimate ovaj lek;
• bol u stomaku;
• proliv;
• nadimanje;
• osećaj umora;
• povećane vrednosti u rezultatima laboratorijskih testova krvi vezanih za kontrolu funkcionalnih testove jetre (transaminaze);
• povećane vrednosti proteina u urinu – što se obično reguliše samo po sebi i ne zahteva prekid terapije lekom, obično se samo vrati na normalne vrednosti bez prekidanja uzimanja tableta leka Refidoro (samo u slučaju uzimanja doze rosuvastatina od 40 mg).

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek):

• osip, svrab ili koprivnjača;
• povećane vrednosti nekih laboratorijskih testova funkcije mišića (kreatin kinaza test);
• kašalj;
• otežano varenje;
• gorušica;
• bol u zglobovima;
• grčevi u mišićima;
• bol u vratu;
• smanjen apetit;
• bol;
• bol u grudima;
• naleti vrućine;
• visok krvni pritisak;
• osećaj trnjenja-mravinjanja;
• suva usta;
• zapaljenje sluzokože želuca, vraćanje sadržaja iz želuca u gornje partije digestivnog sistema;
• bol u leđima;
• slabost mišića,
• bol u rukama i nogama;
• otoci, posebno u rukama i stopalima;
• povećane vrednosti proteina u urinu – što se obično reguliše samo po sebi i ne zahteva prekid terapije lekom Refidoro, već se vrednosti same vrate na normalu (samo kod primene doza rosuvastatina od 10 mg i 20 mg).

Retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek):

• zapaljenje pankreasa, koji izaziva jak bol u stomaku i može se širiti ka leđima;
• reakcije preosetljivosti uključujući angioedem;
• povećane vrednosti enzima jetre;
• sindrom sličan lupusu (uključujući osip, poremećaj zglobova i delovanje na ćelijama krvi);
• smanjen broj krvnih pločica, što može dovesti do stvaranja modrica, krvarenja (trombocitopenija);
• oštećenje mišića u vidu pucanja.

Veoma retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lek):

• bolovi u zglobovima (artralgija);
• zapaljenje jetre (hepatitis);
• žuta prebojenost kože i beonjača (žutica);
• tragovi krvi u urinu;
• oštećenje nerava ruku i nogu (koja daju osećaj utrnulosti);
• gubitak pamćenja;
• uvećanje dojki kod muškaraca (ginekomastija).

Nepoznata učestalost (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka):

• smanjen broj krvnih pločica, što može dovesti do stvaranja modrica, krvarenja (trombocitopenija);
• reakcije preosetljivosti uključujući i angioedem;
• depresija;
• oštećenje perifernih nerava ruku i nogu;
• poremećaj sna, uključujući i nesanicu i noćne more;
• vrtoglavica;
• otežano disanje, uključujući uporan kašalj i/ili kratak dah ili povišenu telesnu temperaturu;
• proliv (dijareja);
• zapaljenje gušterače-pankrasa (pankreatitis);
• otežano pražnjenje creva (konstipacija);
• zapaljenje jetre (hepatitis);
• kamen u žuči ili zapaljenje žučne kese (koji mogu da izazovu bol u stomaku, mučninu, povraćanje);
• mijastenija gravis (bolest koja uzrokuje opštu slabost mišića, uključujući u nekim slučajevima mišiće koji su odgovorni pri disanju);
• okularna mijastenija (bolest koja uzrokuje slabost očnog mišića)
• edem (oticanje);
• poremećaj seksualne funkcije;
• povreda tetiva, ponekad komplikovano pucanje tetiva;
• konstantna mišićna slabost;
• izdignuti crveni osip iznad nivoa kože, ponekad sa lezijama u obliku mete (eritema multiforme);
• reakcija na lek praćene povećanim brojem eozinofila i sistemskim simptomima;
• osetljivost mišića;

Obratite se svom lekaru ako primetite slabost u rukama ili nogama koja se pogoršava nakon perioda aktivnosti, dvostruku sliku ili spuštanje očnih kapaka, otežano gutanje ili nedostatak daha.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara, farmaceuta ili medicinsku sestru. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek Refidoro posle isteka roka upotrebe naznačenog na spoljašnjem pakovanju nakon „Važi do”. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Ovaj lek ne zahteva posebne temperaturne uslove čuvanja.

Čuvati u originalnom pakovanju, radi zaštite od svetlosti i vlage.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

 Aktivne supstance su: rosuvastatin (u obliku rosuvastatin-kalcijum) i ezetimib.

Refidoro, 5 mg/10 mg, film tablete:

Jedna film tableta sadrži 5 mg rosuvastatina (u obliku rosuvastatin-kalcijuma) i 10 mg ezetimiba.

Refidoro, 10 mg/10 mg, film tablete:

Jedna film tableta sadrži 10 mg rosuvastatina (u obliku rosuvastatin-kalcijuma) i 10 mg ezetimiba.

Refidoro, 20 mg/10 mg, film tablete:

Jedna film tableta sadrži 20 mg rosuvastatina (u obliku rosuvastatin-kalcijuma) i 10 mg ezetimiba.

Refidoro, 40 mg/10 mg, film tablete:

Jedna film tableta sadrži 40 mg rosuvastatina (u obliku rosuvastatin-kalcijuma) i 10 mg ezetimiba.

Pomoćne supstance su:

Refidoro, 5 mg/10 mg, film tablete:

Jezgro tablete: laktoza, monohidrat; kroskameloza-natrijum; povidon K29/32;; natrijum- laurilsulfat; celuloza, mikrokristalna; hipromeloza 2910; silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni; magnezijum-stearat.

Film (obloga) tablete: Opadry Yellow 02F220026 sadrži: hipromeloza 2910; makrogol 4000; titan- dioksid; gvožđe (III)-oksid, žuti (E172); talk; gvožđe (III)-oksid, crveni (E172).

Refidoro, 10 mg/10 mg, film tablete:

Jezgro tablete: laktoza, monohidrat; kroskameloza-natrijum; povidon ; natrijum-laurilsulfat; celuloza, mikrokristalna; hipromeloza 2910; silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni; magnezijum- stearat.

Film (obloga) tablete: Opadry Beige 02F270003 sadrži: hipromeloza 2910; titan-dioksid; gvožđe (III)-oksid, žuti (E172); makrogol 4000; talk.

Refidoro, 20 mg/10 mg, film tablete:

Jezgro tablete: laktoza, monohidrat; kroskameloza-natrijum; povidon; natrijum-laurilsulfat; celuloza, mikrokristalna; hipromeloza 2910; silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni; magnezijum- stearat.

Film (obloga) tablete: VIVACOAT PC-2P-308 sadrži: hipromeloza 6; titan-dioksid; talk; makrogol 4000; gvožđe (III)-oksid, žuti (E172).

Refidoro, 40 mg/10 mg, film tablete:

Jezgro tablete: laktoza, monohidrat; kroskameloza-natrijum; povidon; natrijum-laurilsulfat; celuloza, mikrokristalna; hipromeloza 2910; silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni; magnezijum- stearat.

Film (obloga) tablete: Opadry White OY-L-28900 sadrži: laktoza, monohidrat; hipromeloza 2910; titan-dioksid; makrogol 4000.

Kako izgleda lek Refidoro i sadržaj pakovanja

Refidoro, 5 mg/10 mg, film tablete: svetložute, okrugle, bikonveksne film tablete prečnika približno 10 mm sa utisnutom oznakom „EL 5“ na jednoj strani.

Refidoro, 10 mg/10 mg, film tablete: bež, okrugle, bikonveksne film tablete prečnika približno 10 mm sa utisnutom oznakom „EL 4“ na jednoj strani.

Refidoro, 20 mg/10 mg, film tablete: žute, okrugle, bikonveksne film tablete prečnika približno 10 mm sa utisnutom oznakom „EL 3“ na jednoj strani.

Refidoro, 40 mg/10 mg, film tablete: bele, okrugle, bikonveksne film tablete prečnika približno 10 mm sa utisnutom oznakom „EL 2“ na jednoj strani.

Refidoro, 5 mg/10 mg, film tablete

Unutrašnje pakovanje je OPA/Al/PVC//Al blister sa 10 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 3 blistera sa po 10 film tableta (ukupno 30 film tableta) i Uputstvo za lek.

Refidoro, 10 mg/10 mg, film tablete

Unutrašnje pakovanje je OPA/Al/PVC//Al blister sa 10 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 3 blistera sa po 10 film tableta (ukupno 30 film tableta) i Uputstvo za lek.

Refidoro, 20 mg/10 mg, film tablete

Unutrašnje pakovanje je OPA/Al/PVC//Al blister sa 10 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 3 blistera sa po 10 film tableta (ukupno 30 film tableta) i Uputstvo za lek.

Refidoro, 40 mg/10 mg, film tablete

Unutrašnje pakovanje je OPA/Al/PVC//Al blister sa 10 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 3 blistera sa po 10 film tableta (ukupno 30 film tableta) i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač Nosilac dozvole

ALKALOID D.O.O. BEOGRAD

Prahovska 3, Beograd

Proizvođač

ALKALOID AD Skopje

Bulevar Aleksandar Makedonski 12, Skopje, Republika Severna Makedonija

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Septembar, 2023.

Režim izdavanja leka:

Lek se izdaje uz lekarski recept.

Broj i datum dozvole:

Refidoro, 5 mg/10mg, film tablete: 515-01-02902-21-001 od 04.09.2023.

Refidoro, 10 mg/10mg, film tablete: 515-01-02903-21-001 od 04.09.2023.

Refidoro, 20 mg/10mg, film tablete: 515-01-02904-21-001 od 04.09.2023. Refidoro, 40 mg/10mg, film tablete: 515-01-02905-21-001od 04.09.2023.