Tenofovir SK 245mg film tableta

Infekcija virusom HIV-1

Tenofovir SK film tablete su indikovane u kombinaciji sa drugim antiretrovirusnim lekovima za lečenje odraslih osoba inficiranih virusom HIV-1.

Korist leka Tenofovir SK kod odraslih pacijenata inficiranih virusom HIV-1 zasniva se na rezultatima jedne studije na pacijenatima koji ranije nisu bili lečeni antiretrovirusnim lekovima (engl. treatment-naive patients), uključujući pacijente sa visokom koncentracijom virusa (>100000 kopija/mL) i rezultatima studija u kojima je lek Tenofovir SK bio dodat stabilnoj osnovnoj terapiji (uglavnom trostrukoj terapiji) kod pacijenata prethodno lečenih antiretrovirusnim lekovima čiji je rani virusološki odgovor bio neuspešan (<10000 kopija/mL, pri čemu je većina pacijenata imala <5000 kopija/mL).

Lek Tenofovir SK je takođe indikovan za lečenje infekcije virusom HIV-1 kod adolescenata uzrasta od 12 do

<18 godina, koji imaju rezistenciju na nukleozidne inhibitore reverzne transkriptaze (NRTI) ili toksičnosti koje onemogućavaju upotrebu lekova prve terapijske linije.

Izbor leka Tenofovir SK za lečenje pacijenata sa infekcijom HIV-1 virusom koji su već lečeni antiretrovirusnom terapijom treba da bude zasnovan na testiranju rezistencije virusa individualno kod svakog pacijenta i/ili razmatranju ranije primenjivane antivirusne terapije kod pacijenata.

Infekcija virusom hepatitisa B

Lek Tenofovir SK je indikovan za lečenje hroničnog hepatitisa B kod odraslih pacijenata sa:

• kompenzovanim oboljenjem jetre, sa dokazanom aktivnom replikacijom virusa, trajno povećanim vrednostima alanin-aminotransferaze (ALT) u serumu i histološkim nalazom aktivne inflamacije i/ili fibroze (videti odeljak 5.1);
• dokazanim prisustvom virusa hepatitisa B koji je rezistentan na lamivudin (videti odeljke 4.8 i 5.1);
• dekompenzovanim oboljenjem jetre (videti odeljke 4.4, 4.8 i 5.1).

Lek Tenofovir SK je indikovan za lečenje hroničnog hepatitisa B kod adolescenata uzrasta od 12 do <18 godina sa:

• kompenzovanim oboljenjem jetre i dokazima aktivne imunske bolesti, tj. aktivne virusne replikacije i trajno povećanim vrednostima ALT-a u serumu ili sa histološkim nalazom umerene do ozbiljne inflamacije i/ili fibroze. U vezi sa donošenjem odluke o započinjanju terapije kod pedijatrijskih pacijenata, videti odeljke 4.2, 4.4, 4.8 i 5.1.

Terapiju treba da započne lekar sa iskustvom u lečenju infekcije izazvane virusom HIV-a i/ili hroničnog hepatitisa B.

Doziranje

HIV-1 i hronični hepatitis B

Odrasli i adolescenti uzrasta od 12 do <18 godina i telesne mase ≥35 kg:

Preporučena doza leka Tenofovir SK za lečenje infekcije izazvane virusom HIV-a ili hroničnog hepatitisa B je 245 mg (jedna tableta) jednom dnevno, uzeta oralno sa hranom.

Lek Tenofovir SK je dostupan jedino kao film tableta od 245 mg. Za terapiju infekcije izazvane virusom HIV-1 i virusom hroničnog hepatitisa B kod odraslih pacijenata ili adolescenata kod kojih primena čvrstog farmaceutskog oblika nije moguća, treba proveriti dostupnost drugih pogodnih formulacija leka.

Odluku o lečenju pedijatrijskih pacijenata (adolescenata) treba zasnivati na pažljivom razmatranju potreba individualnog pacijenta i treba uzeti u obzir važeće smernice za lečenje pedijatrijskih pacijenata, uključujući početnu vrednost histološki značajnih parametara. Korist od dugotrajne virusološke supresije uz nastavak terapije mora da se proceni u odnosu na rizik od produžene terapije, uključujući pojavu rezistentnog virusa hepatitisa B i nesigurnost u pogledu dugotrajnog uticaja na koštanu i bubrežnu toksičnost (videti odeljak 4.4).

Vrednosti ALT u serumu treba da budu konstantno povećane najmanje 6 meseci pre terapije kod pedijatrijskih pacijenata sa kompenzovanim oboljenjem jetre usled HBeAg pozitivnog hroničnog hepatitisa B, odnosno najmanje 12 meseci kod pacijenata sa HBeAg negativnim oboljenjem.

Trajanje terapije kod odraslih pacijenata i adolescenata sa hroničnim hepatitisom B

Optimalno trajanje terapije nije poznato. Prekid terapije može se razmatrati u sledećim slučajevima:

• Kod HBeAg pozitivnih pacijenata bez ciroze, terapiju treba primenjivati najmanje 12 meseci nakon potvrde HBe serokonverzije (gubitak HBeAg i HBV DNK sa detekcijom anti-Hbe u najmanje dva uzastupna uzorka seruma koji su uzeti u periodima sa razmakom od najmanje 3-6 meseci) ili dok se ne dogodi HBs serokonverzija ili do gubitka efikasnosti (videti odeljak 4.4). Treba redovno pratiti vrednosti ALT i HBV DNK u serumu nakon prekida terapije kako bi se detektovao bilo koji kasni virusološki relaps.
• Kod HBeAg negativnih pacijenata bez ciroze, terapiju treba primenjivati najkraće do HBs serokonverzije ili do izostanka efikasnosti terapije. Prekid terapije se takođe može razmotriti nakon što se postigne stabilna virusološka supresija (tj. nakon najmanje 3 godine) pod uslovom da se nakon prekida terapije redovno prate vrednosti ALT i HBV DNK u serumu kako bi se detektovao bilo koji kasni virusološki relaps. Kod terapije koja traje preko 2 godine, preporučuje se redovno praćenje pacijenta kako bi se potvrdilo da je nastavak izabrane terapije i dalje odgovarajući.

Kod odraslih pacijenata sa dekompenzovanim oboljenjem jetre ili sa cirozom se ne preporučuje prekid terapije.

Pedijatrijska populacija

Redukovane doze tenofovirdizoproksila se koriste u terapiji infekcije virusom HIV-1 kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 2 do <12 godina. Budući da lek Tenofovir SK nije pogodan za upotrebu kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 2 do <12 godina, treba proveriti dostupnost drugih pogodnih formulacija.

Kod dece mlađe od 2 godine sa infekcijom virusom HIV-1 ili sa hroničnim hepatitisom B nije utvrđena bezbednost i efikasnost tenofovirdizoproksila. Nema dostupnih podataka.

Propuštena doza

Ukoliko prođe manje od 12 sati od propuštene doze leka Tenofovir SK, pacijent bi trebalo da uzme lek što pre uz hranu, a zatim da nastavi doziranje po uobičajenom rasporedu. Ukoliko prođe više od 12 sati od propuštene doze leka Tenofovir SK i uskoro je vreme za sledeću dozu, pacijent bi trebalo da uzme sledeću dozu u predviđeno vreme i zatim jednostavno nastavi po uobičajenom rasporedu.

Ukoliko pacijent povraća u vremenskom intervalu od 1 sata od uzimanja leka Tenovofir SK film tablete 245 mg, trebalo bi da uzme još jednu dozu. Ukoliko povraća nakon više od 1 sata od uzimanja leka Tenofovir SK, nema potrebe za uzimanjem druge doze.

Posebne populacije Starije osobe

Nema dostupnih podataka na osnovu kojih bi se dale preporuke za doziranje kod pacijenata starijih od 65 godina (videti odeljak 4.4).

Pacijenti sa oštećenom funkcijom bubrega

Tenofovir se eliminiše renalnim putem i izloženost tenofoviru je povećana kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega.

Odrasli

Postoje ograničeni podaci o bezbednosti i efikasnosti tenofovirdizoproksila kod pacijenata sa umerenim do teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina <50 mL/min), a dugotrajna bezbednost nije ispitivana kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina 50-80 mL/min). Zbog toga, kod odraslih pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega, tenofovirdizoproksil treba koristiti samo ukoliko se utvrdi da potencijalna korist od terapije prevazilazi potencijalne rizike. Za primenu redukovanih doza tenofovirdizoproksila kod odraslih pacijenata sa klirensom kreatinina <50 mL/min uključujući i pacijente na hemodijalizi, treba proveriti dostupnost drugih pogodnih formulacija.

Pacijenti sa blagim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina 50-80 mL/min)

Ograničeni podaci iz kliničkih ispitivanja idu u prilog doziranja 245 mg tenofovirdizoproksila jednom dnevno kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije bubrega.

Pacijenti sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina 30-49 mL/min)

Ukoliko primena nižih doza tenofovirdizoproksila nije moguća, mogu se primeniti Tenofovir SK film tablete sa produženim intervalom doziranja. Primena 245 mg tenofovirdizoproksila svakih 48 sati se može koristiti na osnovu modelovanja farmakokinetičkih podataka za jednu dozu kod ispitanika koji nisu inficirani HIV virusom niti virusom HBV-a, sa različitim stepenima oštećenja funkcije bubrega, uključujući i oboljenje bubrega terminalnog stadijuma koje zahteva hemodijalizu, ali ona nije proverena u kliničkim ispitivanjima. Zbog toga, kod ovih pacijenata treba pažljivo pratiti klinički odgovor na terapiju i funkciju bubrega (videti odeljke 4.4 i 5.2).

Pacijenti sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina <30 mL/min) i pacijenti na hemodijalizi Ukoliko primena nižih doza tenofovirdizoproksila nije moguća i nema druge dostupne terapije, mogu se primeniti Tenofovir SK film tablete sa produženim intervalom doziranja kao što je navedeno:

• teško oštećenje funkcije bubrega: može se primeniti 245 mg tenofovirdizoproksila na svakih 72-96 sati (doziranje dva puta nedeljno);
• pacijenti na hemodijalizi: može se primeniti 245 mg tenofovirdizoproksila na svakih 7 dana nakon završene terapije hemodijalize.*

Ova prilagođavanja doze nisu potvrđena u kliničkim ispitivanjima. Simulacije ukazuju na to da produženi interval između doza leka Tenofovir SK nije optimalan i da može dovesti do povećane toksičnosti i mogućeg neadekvatnog odgovora. Zbog toga treba pažljivo pratiti klinički odgovor na terapiju i funkciju bubrega (videti odeljke 4.4 i 5.2).

*Generalno, doziranje jednom nedeljno uz pretpostavljene tri terapije hemodijalize nedeljno, svaka u trajanju od po 4 sata ili nakon 12 sati hemodijalize kumulativno.

Ne mogu se dati preporuke za doziranje kod pacijenata sa klirensom kreatinina <10 mL/min, koji nisu na hemodijalizi.

Pedijatrijska populacija

Primena tenofovirdizoproksila se ne preporučuje kod pedijatrijskih pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega (videti odeljak 4.4).

Pacijenti sa oštećenom funkcijom jetre

Kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre nisu potrebna prilagođavanja doze (videti odeljke 4.4 i 5.2).

Ukoliko se prekine terapija lekom Tenofovir SK kod pacijenata sa hroničnim hepatitisom B, sa istovremenom infekcijom virusom HIV-a ili bez istovremene infekcije virusom HIV-a, treba pažljivo pratiti pojavu simptoma egzacerbacije hepatitisa (videti odeljak 4.4).

Način primene

Film tablete Tenofovir SK treba uzimati jednom dnevno, oralno, sa hranom.

Kod pacijenata kod kojih primena čvrstog farmaceutskog oblika nije moguća, treba proveriti dostupnost drugih pogodnih formulacija leka. U izuzetnim okolnostima, Tenofovir SK film tablete se mogu primeniti posle usitnjavanja tablete i mešanja u najmanje 100 mL vode, soka od pomorandže ili soka od grožđa.

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.

Opšta upozorenja

Svim pacijentima inficiranim HBV virusom treba ponuditi testiranje na HIV antitela pre početka terapije tenofovirdizoproksilom ili tenofoviralafenamidom (videti u daljem tesktu „Istovremena infekcija virusom HIV-1 i hepatitisom B“).

HIV-1

Iako je dokazano da efikasna supresija virusa antiretrovirusnom terapijom značajno smanjuje rizik od polno prenosivih bolesti, ne može se isključiti rezidualni rizik. Mere predostrožnosti za sprečavanje prenosa virusa se moraju preduzeti, u skladu sa nacionalnim smernicama.

Hepatitis B

Pacijentima se mora objasniti da nije dokazano da tenofovirdizoproksil prevenira rizik za prenošenje HBV-a drugim osobama preko polnog kontakta i kontaminacije krvlju. Mora se nastaviti sa primenom odgovarajućih mera predostrožnosti.

Istovremena primena sa drugim lekovima:

• Lek Tenofovir SK ne treba primenjivati sa drugim lekovima koji sadrže tenofovirdizoproksil ili tenofoviralafenamid.
• Lek Tenofovir SK takođe ne treba primenjivati istovremeno sa adefovirdipivoksilom.
• Istovremena primena tenofovirdizoproksila i didanozina se ne preporučuje. Istovremena primena tenofovirdizoproksila i didanozina dovodi do povećanja sistemske izloženosti didanozinu od 40-60% koja može povećati rizik od neželjenih dejstava koja su prouzrokovana didanozinom (videti odeljak 4.5). Retko su prijavljivani slučajevi pankreatitisa i laktatne acidoze, ponekada sa smrtnim ishodom. Istovremena primena tenofovirdizoproksila i didanozina u dozi od 400 mg dnevno bila je povezana sa značajnim smanjenjem broja CD4 ćelija, moguće kao posledica intracelularne interakcije koja dovodi do povećanja fosforilisanog (tj. aktivnog) didanozina. Smanjena doza od 250 mg didanozina primenjenog istovremeno sa terapijom tenofovirdizoproksilom bila je povezana sa izveštajima o visokom stepenu virusološkog neuspeha u okviru nekoliko testiranih kombinacija za lečenje infekcije izazvane virusom HIV-1.

Trostruka terapija nukleozidima/nukleotidima

Postoje izveštaji o visokoj stopi virusološkog neuspeha i o nastanku rezistencije u ranim stadijumima kod pacijenata inficiranih HIV virusom kada je tenofovirdizoproksil bio kombinovan sa lamivudinom i abakavirom, kao i sa lamivudinom i didanozinom u režimu doziranja jedanput dnevno.

Uticaj na bubrege i kosti kod odraslih

Uticaj na bubrege

Tenofovir se primarno eliminiše preko bubrega. Prilikom upotrebe tenofovirdizoproksila u kliničkoj praksi, prijavljene su bubrežna insuficijencija, oštećenje funkcije bubrega, povećane vrednosti kreatinina, hipofosfatemija i proksimalna tubulopatija (uključujući Fankonijev sindrom) (videti odeljak 4.8).

Praćenje funkcije bubrega

Preporučuje se da se vrednosti klirensa kreatinina izračunaju kod svih pacijenata pre početka terapije tenofovirdizoproksilom, kao i da se funkcija bubrega (klirens kreatinina i fosfati u serumu) takođe prati nakon dve do četiri nedelje od početka terapije, nakon tri meseca od početka terapije, a zatim na svakih tri do šest meseci kod pacijenata kod kojih ne postoji rizik od oštećenja funkcije bubrega. Kod pacijenata kod kojih postoji rizik od oštećenja funkcije bubrega potrebno je sprovoditi češće praćenje funkcije bubrega.

Kontrolisanje rada bubrega

Ukoliko koncentracija fosfata u serumu ima vrednost <1,5 mg/dL (0,48 mmol/L) ili ukoliko je vrednost klirensa kreatinina smanjena na <50 mL/min kod bilo kog odraslog pacijenta koji prima tenofovirdizoproksil, bubrežnu funkciju treba ponovo oceniti u roku od jedne nedelje, uključujući merenje koncentracija glukoze u krvi, kalijuma u krvi i glukoze u urinu (videti odeljak 4.8, proksimalna tubulopatija). Takođe treba razmotriti prekid terapije tenofovirdizoproksilom kod pacijenata sa smanjenjem vrednosti klirensa kreatinina na <50 mL/min ili smanjenja vrednosti fosfata u serumu na <1,0 mg/dL (0,32 mmol/L). Takođe, treba razmotriti prekid terapije kod pacijenata sa progresivnim slabljenjem funkcije bubrega, za koju nije utvrđen nikakav drugi razlog.

Istovremena primena i rizik od toksičnosti po bubrege

Upotrebu tenofovirdizoproksila treba izbegavati prilikom istovremene ili nedavne upotrebe nefrotoksičnog leka (npr. aminoglikozida, amfotericina B, foskarneta, ganciklovira, pentamidina, vankomicina, cidofovira ili interleukina-2). Ukoliko nije moguće izbeći istovremenu upotrebu tenofovirdizoproksila i nefrotoksičnih lekova, bubrežnu funkciju treba pratiti nedeljno.

Kod pacijenata koji se leče tenofovirdizoproksilom, a koji imaju faktore rizika za poremećaj bubrežne funkcije, prijavljivani su slučajevi akutne bubrežne insuficijencije pri primeni visokih doza ili istovremene primene nesteroidnih antiinflamatornih lekova (NSAIL). U slučaju istovremene primene tenofovirdizoproksila i NSAIL, potrebno je pratiti funkciju bubrega.

Kod pacijenata koji primaju tenofovirdizoproksil u kombinaciji sa ritonavirom ili drugim inhibitorom proteaze pojačanim kobicistatom, povećan je rizik od oštećenja bubrežne funkcije. Kod ovih pacijenata je potrebno pažljivo praćenje bubrežne funkcije (videti odeljak 4.5). Istovremenu primenu tenofovirdizoproksila sa kobicistatom-pojačanim inhibitorom proteaze treba pažljivo razmotriti kod pacijenata sa rizikom od smanjenja bubrežne funkcije.

Tenofovirdizoproksil nije klinički procenjen kod pacijenata koji primaju lekove koji se izlučuju istim putem preko bubrega, uključujući transportne proteine poput humanih organskih anjonskih transportera (hOAT) 1 i 3, ili MRP 4 (npr. cidofovir, poznati nefrotoksični lekovi). Ovi bubrežni transportni proteini mogu biti odgovorni za tubularnu sekreciju i delom za eliminaciju tenofovira i cidofovira preko bubrega. Kao posledica ovoga, farmakokinetika ovih lekova koji se izlučuju istim putem preko bubrega, uključujući transportne proteine hOAT 1 i 3 ili MPR 4 može biti izmenjena ukoliko se primenjuju istovremeno. Osim ukoliko je nedvosmisleno neophodno, istovremena upotreba ovih lekova koji se izlučuju putem istog bubrežnog puta se ne preporučuje, ali, ukoliko je neizbežna, bubrežnu funkciju treba pratiti nedeljno (videti odeljak 4.5).

Oštećenje funkcije bubrega

Bezbednost po bubrege sa tenofovirdizoproksilom je ispitivana samo u veoma ograničenom stepenu kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega (vrednosti klirensa kreatinina <80 mL/min).

Odrasli pacijenti sa klirensom kreatinina <50 mL/min, uključujući i pacijente na hemodijalizi

Postoje ograničeni podaci o bezbednosti i efikasnosti tenofovirdizoproksila kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega. Zbog toga, tenofovirdizoproksil treba koristiti samo ukoliko se smatra da potencijalna korist od terapije prevazilazi potencijalne rizike. Kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina <30 mL/min) upotreba tenofovira se ne preporučuje. Ukoliko alternativna terapija nije dostupna, treba prilagoditi dozni interval i treba pažljivo pratiti funkciju bubrega (videti odeljke 4.2 i 5.2).

Uticaj na kosti

Kod pacijenata inficiranih HIV virusom, tokom kontrolisanog kliničkog ispitivanja koje je trajalo 144 nedelje tokom kojeg su se poredili tenofovirdizoproksil i stavudin u kombinaciji sa lamivudinom i efavirenzom kod pacijenata koji prethodno nisu bili izloženi antiretrovirusnoj terapiji, u obe terapijske grupe je primećen blagi pad gustine minerala u kostima (BMD, skraćeno od engl. bone mineral density) kuka i kičme. Smanjenja BMD-a u kostima kičme i promene u vrednostima biomarkera kostiju u odnosu na osnovnu vrednost bili su značajno veći u terapijskoj grupi sa tenofovirdizoproksilom u 144. nedelji. Smanjenja gustine minerala kostiju kuka bila su značajno veća u ovoj grupi sve do 96. nedelje. Ipak, nije bilo povećanog rizika od fraktura, niti dokaza o klinički relevantnim abnormalnostima kostiju tokom 144 nedelje.

U drugim studijama (prospektivnim i ukrštenim) najviše izraženo smanjenje BMD-a uočeno je kod pacijenata koji primenjuju tenofovirdizoproksil u okviru terapijskog režima sa pojačanim inhibitorom proteaze. Drugi terapijski režimi bi trebalo da budu razmotreni kod pacijenata sa osteoporozom zbog visokog rizika od fraktura kostiju.

Abnormalnosti kostiju (koje ponekad doprinose nastanku fraktura) mogu biti posledica proksimalne renalne tubulopatije (videti odeljak 4.8).

Ukoliko se sumnja na abnormalnosti kostiju, treba razmotriti odgovarajuću konsultaciju. Uticaj na bubrege i kosti kod pedijatrijske populacije

Postoje nedoumice u vezi sa dugoročnom toksičnošću na kosti i bubrege. Uz to, reverzibilnost bubrežne toksičnosti ne može sa sigurnošću da se potvrdi. Zbog toga je potreban multidisciplinaran i individualan pristup svakom pacijentu kako bi se pažljivo procenio odnos koristi i rizika, uspostavilo adekvatno praćenje tokom lečenja (uključujući donošenje odluke o obustavi terapije) i razmotrila potreba za uvođenjem dodatnih mera.

Uticaj na bubrege

U kliničkoj studiji GS-US-104-0352, prijavljivana su neželjena dejstva na bubrege koji odgovaraju proksimalnoj renalnoj tubulopatiji kod dece uzrasta 2 do < 12 godina, inficirane virusom HIV-1 (videti odeljke 4.8 i 5.1).

Praćenje funkcije bubrežne

Bubrežnu funkciju (vrednosti klirensa kreatinina i fosfata u serumu) bi trebalo proceniti pre lečenja i proveravati tokom lečenja, isto kao i kod odraslih (videti u prethodnom delu teksta).

Kontrolisanje funkcije bubrega

Ukoliko su vrednosti fosfata u serumu <3,0 mg/dL (0,96 mmol/L) kod bilo kog pacijenta pedijatrijske populacije koji je na terapiji tenofovirdizoproksilom, bubrežnu funkciju treba ponovo proceniti u roku od jedne nedelje, uključujući merenje koncentracije glukoze i kalijuma u krvi i glukoze u urinu (videti odeljak 4.8, proksimalna tubulopatija). Ukoliko se posumnja ili se potvrde bubrežne abnormalnosti, potrebno je konsultovati nefrologa radi razmatranja obustave terapije tenofovirdizoproksilom. Prekid terapije tenofovirdizoproksilom treba razmotriti i u slučaju progresivnog opadanja bubrežne funkcije bez identifikovanog uzročnika.

Istovremena terapija i rizik od bubrežne toksičnosti

Važe iste preporuke kao i za odrasle (videti u prethodnom tekstu).

Oštećenje funkcije bubrega

Primena tenofovirdizoproksila se ne preporučuje kod pedijatrijskih pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega (videti odeljak 4.2). Lečenje tenofovirdizoproksilom ne treba započinjati kod pedijatrijskih pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega i treba ga obustaviti ukoliko kod pedijatrijskog pacijenta u toku lečenja tenofovirdizoproksilom dođe do oštećenja bubrežne funkcije.

Uticaj na kosti

Tenofovirdizoproksil može da utiče na smanjenje gustine minerala u kostima (BMD). Ovi efekti promena BMD-a povezanih sa tenofovirdizoproksilom na dugoročno zdravlje kostiju i rizike od fraktura su trenutno nepoznati (videti odeljak 5.1).

Ukoliko se utvrde ili se posumnja na abnormalnosti kostiju kod pedijatrijskih pacijenata, potrebno je konsultovati endokrinologa i/ili nefrologa.

Oboljenje jetre

Kod pacijenata sa transplantiranom jetrom postoje vrlo ograničeni podaci o bezbednosti i efikasnosti.

Dostupni podaci, o efikasnosti i bezbednosti primene tenofovirdizoproksila kod pacijenata sa HBV infekcijom i dekompenzovanim oboljenjem jetre koji imaju CPT (Child-Pugh-Turcotte) skor veći od 9, su ograničeni. Ovi pacijenti mogu biti pod većim rizikom od razvoja ozbiljnih hepatičnih i renalnih neželjenih dejstava. Zbog toga je kod ovih pacijenata neophodno sprovoditi pažljivo praćenje hepatobilijarnih i bubrežnih parametara.

Egzacerbacija hepatitisa

Pogoršanje bolesti tokom terapije: spontane egzacerbacije u hroničnom hepatitisu su relativno česte i karakteriše ih prolazno povećanje vrednosti ALT-a u serumu. Nakon započinjanja antivirusne terapije, kod nekih pacijenata može doći do povećanja vrednosti ALT u serumu (videti odeljak 4.8). Kod pacijenata sa kompenzovanim oboljenjem jetre, ova povećanja vrednosti ALT u serumu nisu praćena povećanjem vrednosti bilirubina u serumu ili dekompenzacijom jetre. Pacijenti sa cirozom jetre mogu biti pod povećanim rizikom od dekompenzacije jetre nakon egzarcebacije hepatitisa i zato ih treba pažljivo pratiti tokom terapije.

Pogoršanje bolesti nakon prekida terapije: akutna egzacerbacija hepatitisa takođe je prijavljena kod pacijenata koji su prekinuli lečenje hepatitisa B. Egzacerbacije nakon terapije obično se povezuju sa porastom HBV DNK i većina njih je uglavnom samoograničavajuća. Međutim, prijavljene su i ozbiljne egzarcebacije, uključujući slučajeve sa smrtnim ishodom. Potrebno je pratiti funkciju jetre u redovnim intervalima i sa kliničkim i laboratorijskim kontrolama tokom najmanje 6 meseci nakon prekida lečenja hepatitisa B. Ukoliko je primereno, može se dozvoliti nastavak terapije za hepatitis B. Kod pacijenata sa uznapredovalim oboljenjem jetre ili cirozom, prestanak terapije se ne preporučuje pošto egzacerbacija hepatitisa nakon terapije može dovesti do dekompenzacije jetre.

Recidivi bolesti jetre posebno su ozbiljni i ponekad su sa smrtnim ishodom kod pacijenata sa dekompenzovanim oboljenjem jetre.

Istovremena infekcija virusom hepatitisa C ili D: nema podataka o efikasnosti tenofovira kod pacijenata koji su istovremeno inficirani virusom hepatitisa C ili D.

Istovremena infekcija virusom HIV-1 i hepatitisom B: zbog rizika od razvoja rezistencije na HIV, tenofovirdizoproksil treba koristiti samo kao deo adekvatnog antiretrovirusnog kombinovanog protokola kod pacijenata istovremeno inficiranih HIV-om/HBV-om. Pacijenti sa prethodnom disfunkcijom jetre, uključujući hronični aktivni hepatitis, imaju povećanu učestalost poremećaja funkcije jetre tokom kombinovane antiretrovirusne terapije (CART) i treba ih pažljivo pratiti u skladu sa standardnom praksom. Ukoliko postoje dokazi o pogoršanju oboljenja jetre kod ovih pacijenata, mora se razmotriti privremeno ili trajno obustavljanje terapije. Međutim, treba napomenuti da povećanje vrednosti ALT-a može biti deo eliminacije HBV virusa tokom lečenja tenofovirom (videti u prethodnom tekstu odeljak „Egzacerbacija hepatitisa“).

Primena sa određenim antivirusnim lekovima protiv virusa hepatitisa C

Pokazano je da istovremena primena tenofovirdizoproksila sa ledipasvirom/sofosbuvirom, sofosbuvirom/velpatasvirom ili sofosbuvirom/velpatasvirom/voksilaprevirom povećava koncentraciju tenofovira u plazmi, posebno prilikom istovremene primene sa režimom lečenja HIV infekcije koji sadrži tenofovirdizoproksil i farmakokinetički pojačivač (ritonavir ili kobicistat). Bezbednost primene tenofovirdizoproksila kada se koristi uz ledipasvir/sofosbuvir, sofosbuvir/velpatasvir ili sofosbuvir/velpatasvir/voksilaprevir i farmakokinetički pojačivač nije ustanovljena. Potrebno je razmotriti moguće rizike i koristi povezane sa istovremenom primenom ledipasvira/sofosbuvira, sofosbuvira/velpatasvira ili sofosbuvira/velpatasvira/voksilaprevira sa tenofovirdizoproksilom datim zajedno sa pojačanim inhibitorom HIV proteaze (npr. atazanavirom ili darunavirom), naročito kod pacijenata pod povećanim rizikom od poremećaja funkcije bubrega. Kod pacijenata koji primaju ledipasvir/sofosbuvir, sofosbuvir/velpatasvir ili sofosbuvir/velpatasvir/voksilaprevir istovremeno sa tenofovirdizoproksilom i pojačanim inhibitorom HIV proteaze treba pratiti neželjena dejstva povezana sa tenofovirdizoproksilom.

Parametri telesne mase i metabolizma

Povećanje telesne mase kao i povećanje vrednosti lipida i glukoze u krvi su mogući u toku antiretrovirusne terapije. Ovakve promene mogu biti delom posledica kontrole bolesti i načina života. Za lipide, u nekim slučajevima postoji dokaz uticaja terapije, dok za povećanje telesne mase nema jakih dokaza koji upućuju na uticaj terapije. Za smernice o praćenju vrednosti lipida i glukoze u krvi konsultovati važeće terapijske vodiče za terapiju HIV infekcije. Poremećaje u vrednostima lipida bi trebalo rešavati u skladu sa standardnom kliničkom praksom.

Disfunkcija mitohondrija nakon izloženosti in utero

Analozi nukleozida i nukleotida mogu u varijabilnom stepenu uticati na funkciju mitohondrija, što je najviše izraženo kod stavudina, didanozina i zidovudina. Postoje izveštaji o disfunkciji mitohondrija kod HIV negativne novorođenčadi koja su in utero i/ili postnatalno bila izložena analozima nukleozida; ovi izveštaji se pretežno odnosili na terapijske režime koji sadrže zidovudin. Glavna neželjena dejstva koja su bila prijavljena su hematološki poremećaji (anemija, neutropenija) i metabolički poremećaji (hiperlaktatemija, povećanje vrednosti lipaza u krvi). Ovi događaji su obično bili prolazni. Prijavljeni su neki neurološki poremećaji sa kasnim početkom (hipertonija, konvulzije, poremećaji ponašanja). Trenutno nije poznato da li su neurološki poremećaji prolazni ili stalni. Ove nalaze treba razmotriti u slučaju bilo kog deteta koje je bilo in utero izloženo analozima nukleozida ili nukleotida, a kod kojeg je prisutna ozbiljna klinička slika nepoznate etiologije, posebno neurološke prirode. Ovi nalazi ne utiču na važeće nacionalne preporuke za upotrebu antiretrovirusne terapije kod žena u drugom stanju radi prevencije vertikalne transmisije HIV infekcije.

Sindrom imunske reaktivacije

Kod HIV inficiranih pacijenata sa teškom imunodeficijencijom u trenutku uspostavljanja kombinovane antiretrovirusne terapije (CART, skraćeno od engl. Combination AntiRetroviral Therapy), moguća je pojava inflamatorne reakcije usled aktiviranja asimptomatske ili rezidualne oportunističke infekcije koja može

dovesti do ozbiljnih kliničkih stanja ili do pogoršanja simptoma infekcije. Ove reakcije su tipično primećene tokom prvih nekoliko nedelja ili meseci od započinjanja CART terapije. Relevantni primeri su retinitis izazvan citomegalovirusom, generalizovana i/ili fokalna mikobakterijska infekcija i pneumonija izazvana Pneumocystis jirovecii. Bilo koje inflamatorne simptome treba pažljivo proceniti i, kada je to neophodno, započeti terapiju.

U sklopu sindroma imunske reaktivacije, prijavljeni su takođe i autoimunski poremećaji (kao što je Gravesova bolest ili autoimunski hepatitis); međutim, prijavljeno vreme od početka primene terapije do pojave poremećaja bilo je promenljivo i ovi događaji se mogu desiti i mnogo meseci nakon iniciranja terapije.

Osteonekroza

Iako se smatra da je etiologija multifaktorijalna (uključujući upotrebu kortikosteroida, konzumiranje alkohola, tešku imunosupresiju, povećan indeks telesne mase), prijavljeni su slučajevi osteonekroze, naročito kod pacijenata sa uznapredovalom HIV infekcijom i/ili sa dugoročnom izloženošću CART terapiji. Pacijente treba savetovati da zatraže savet lekara ukoliko osete bolove u zglobovima, ukočenost u zglobovima ili teškoće pri kretanju.

Stariji pacijenti

Uticaj tenofovirdizoproksila nije proučavan kod pacijenata starijih od 65 godina. Kod starijih pacijenata je verovatnije postojanje smanjene bubrežne funkcije; stoga je potrebno biti oprezan prilikom lečenja starijih pacijenata tenofovirdizoproksilom.

Lek Tenofovir SK sadrži laktozu, monohidrat. Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, potpunim nedostatkom laktaze ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom ne smeju da koriste ovaj lek.

Ispitivanja interakcija vršena su samo na odraslima.

Na osnovu rezultata in vitro eksperimenata i poznatih puteva eliminacije tenofovira, potencijal za interakcije posredovane CYP450 koje uključuju tenofovir sa drugim lekovima je nizak.

Istovremena primena se ne preporučuje

Lek Tenofovir SK ne treba primenjivati istovremeno sa bilo kojim drugim lekom koji sadrži tenofovirdizoproksil ili tenofoviralafenamid.

Lek Tenofovir SK ne treba primenjivati istovremeno sa adefovirdipivoksilom.

Didanozin

Istovremena primena tenofovirdizoproksila i didanozina se ne preporučuje (videti odeljak 4.4 i Tabelu 1).

Lekovi koji se izlučuju preko bubrega

Pošto se tenofovir primarno eliminiše preko bubrega, istovremena primena tenofovirdizoproksila sa lekovima koji umanjuju funkciju bubrega ili koji su u kompeticiji za aktivnu tubularnu sekreciju preko transportnih proteina hOAT 1, hOAT 3 ili MRP 4 (npr. cidofovirom) može dovesti do povećanja koncentracija tenofovira i/ili istovremeno primenjivanog leka u serumu.

Upotrebu tenofovirdizoproksila treba izbegavati prilikom istovremene ili nedavne upotrebe nefrotoksičnog leka. Neki primeri uključuju, ali nisu ograničeni na aminoglikozide, amfotericin B, foskarnet, ganciklovir, pentamidin, vankomicin, cidofovir ili interleukin-2 (videti odeljak 4.4).

Pošto takrolimus može uticati na funkciju bubrega, preporučuje se pažljivo praćenje pacijenata kad se takrolimus istovremeno primenjuje sa tenofovirdizoproksilom.

Druge interakcije

Interakcije između tenofovirdizoproksila i drugih lekova nabrojane su u Tabeli 1 u daljem tekstu (povećanje je označeno kao “↑”, smanjenje kao “↓”, odsustvo promena kao “↔”, dva puta dnevno kao “b.i.d.”, a jednom dnevno kao “q.d.”).

Tabela 1: Interakcije između tenofovirdizoproksila i drugih lekova

1 Podaci generisani prilikom istovremene primene sa ledipasvirom/sofosbuvirom. Primena sa vremenskim razmakom (sa 12 sati razmaka) dala je slične rezultate.

2 Glavni metabolit sofosbuvira u cirkulaciji.

3 Studija sprovedena sa dodatnih 100 mg voksilaprevira da bi se postigla izloženost voksilapreviru kakva se očekuje kod pacijenata inficiranih HCV virusom

n/p = nije primenljivo

Ispitivanja sprovedena sa drugim lekovima

Nije bilo klinički značajnih farmakokinetičkih interakcija kada je tenofovirdizoproksil bio primenjivan istovremeno sa emtricitabinom, lamivudinom, indinavirom, efavirenzom, nelfinavirom, sakvinavirom (pojačan ritonavirom), metadonom, ribavirinom, rifampicinom, takrolimusom ili hormonskim kontraceptivima norgetimat/etinilestradiolom.

Tenofovirdizoproksil mora da se uzima sa hranom, jer hrana povećava njegovu biološku raspoloživost (videti odeljak 5.2).

Trudnoća

Veliki broj podataka dobijenih ispitivanjem trudnica (više od 1000 ishoda trudnoće) ukazuju da tenofovirdizoproksil nema malformativnu ili feto/neonatalnu toksičnost. Studije na životinjama ne ukazuju na reproduktivnu toksičnost (videti odeljak 5.3). Primena tenofovirdizoproksila tokom trudnoće može da se razmotri, ukoliko je neophodno.

Dojenje

Dokazano je da se tenofovir izlučuje u majčino mleko. Nema dovoljno podataka o uticaju tenofovira na novorođenče/odojče, zbog čega lek Tenofovir SK ne treba koristiti tokom dojenja.

Kao opšte pravilo, preporučuje se da žene inficirane virusom HIV-a i HBV virusom ne doje svoju decu kako bi se sprečilo prenošenje infekcije izazvane virusom HIV-a i HBV virusom na odojče.

Plodnost

Postoje ograničeni klinički podaci o uticaju tenofovirdizoproksila na plodnost. Studije na životinjama ne ukazuju na štetne efekte tenofovirdizoproksila na plodnost.

Nisu sprovedena ispitivanja uticaja na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Ipak, pacijente treba obavestiti da je tokom terapije tenofovirdizoproksilom prijavljivana vrtoglavica.

Sažetak bezbednosnog profila

HIV-1 i hepatitis B

Kod pacijenata koji primaju tenofovirdizoproksil, prijavljivani su retki slučajevi oštečenja bubrežne funkcije, bubrežne insuficijencije i proksimalne renalne tubulopatije (uključujući Fankonijev sindrom), koji su nekad dovodili do abnormalnosti kostiju (neretko izazivajući frakture). Praćenje bubrežne funkcije se preporučuje kod pacijenata koji se leče tenofovirdizoproksiltom (videti odeljak 4.4).

HIV-1

Može se očekivati da će približno jedna trećina pacijenata imati neželjena dejstva nakon terapije tenofovirdizoproksilom u kombinaciji sa drugim antiretrovirusnim lekovima. Ove reakcije su obično blagi ili umereni gastrointestinalni događaji. Približno 1% odraslih pacijenata lečenih tenofovirdizoproksilom je obustavilo terapiju zbog gastrointestinalnih događaja.

Istovremena primena tenofovirdizoproksila sa didanozinom se ne preporučuje, jer može da poveća mogućnost nastanka neželjenih reakcija (videti odeljak 4.5). Retko su prijavljivani pankreatitis i laktatna acidoza, ponekad sa smrtnim ishodom (videti odeljak 4.4).

Hepatitis B

Može se očekivati da će približno jedna četvrtina pacijenata imati neželjena dejstva, većinom blaga, nakon terapije tenofovirdizoproksilom. U kliničkim studijama kod pacijenata inficiranih virusom hepatitisa B, najučestalija neželjena reakcija je bila mučnina (5,4%).

Akutna egzacerbacija hepatitisa je prijavljivana kod pacijenata na terapiji, kao i kod pacijenata kod kojih je obustavljena terapija HBV infekcije (videti odeljak 4.4).

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Procena neželjenih reakcija na tenofovirdizoproksil je zasnovana na osnovu bezbednosnih podataka iz kliničkih studija i iz postmarketinškog praćenja. Sva neželjena dejstva su prikazana u Tabeli 2.

HIV-1 kliničke studije

Procena neželjenih reakcija iz podataka iz HIV-1 kliničkih ispitivanja je zasnovana na iskustvima iz dva ispitivanja sa 653 pacijenata koji su primali tenofovirdizoproksil (n=443) ili placebo (n=210) u kombinaciji sa drugim antiretrovirusnim lekovima tokom 24 nedelje, i takođe iz dvostruko slepog komparativnog kontrolisanog ispitivanja tokom koga je 600 pacijenata koji ranije nisu primali terapiju primalo 245 mg tenofovirdizoproksila (n=299) ili stavudin (n=301) u kombinaciji sa lamivudinom i efavirenzom tokom 144 nedelja.

Hepatitis B kliničke studije

Procena neželjenih reakcija iz podataka iz HBV kliničkih ispitivanja prvenstveno se zasniva na iskustvu iz dve dvostruko slepe, uporedne kontrolisane studije u kojima je 641 pacijent sa hroničnim hepatitisom B i kompenzovanim oboljenjem jetre dobijao 245 mg tenofovirdizoproksila dnevno (n=426) ili 10 mg adefovirdipivoksila dnevno (n=215) tokom 48 nedelja. Neželjena dejstva koja su primećena tokom produžene terapije u trajanju od 384 nedelje bila su u saglasnosti sa bezbednosnim profilom tenofovirdizoproksila. Nakon inicijalnog pada od približno -4,9 mL/min (koristeći Cockcroft-Gault-ovu jednačinu) ili -3,9 mL/min/1,73 m2 (koristeći modifikaciju dijete u jednačini bubrežne bolesti (MDRD)) nakon prvih 4 nedelje lečenja, nivo godišnjeg opadanja bazalne linije bubrežne funkcije kod pacijenata lečenih tenofovirdizoproksilom bio je -1,41 mL/min godišnje (koristeći Cockcroft-Gault-ovu jednačinu) i

-0,74 mL/min/1,73m2 godišnje (koristeći MDRD jednačinu).

Pacijenti sa dekompenzovanim oboljenjem jetre

Bezbednosni profil tenofovirdizoproksila kod pacijenata sa dekompenzovanim oboljenjem jetre je procenjen u dvostruko slepoj aktivno kontrolisanoj studiji (GS-US-174-0108), u kojoj su odrasli pacijenti bili lečeni tenofovirdizoproksilom (n=45) ili emtricitabinom i tenofovirdizoproksilom (n=45) ili entekavirom (n=22), tokom 48 nedelja.

U grupi koja je primala terapiju tenofovirdizoproksilom, 7% pacijenata je prekinulo lečenje zbog neželjenih reakcija; kod 9% je potvrđeno povećanje vrednosti serumskog kreatinina ≥0,5 mg/dL ili potvrđen serumski fosfat <2 mg/dL do 48. nedelje; nije bilo statistički značajnih razlika između grupe koja je primala terapiju tenofovirom i grupe koja je primala terapiju entekavirom. Nakon 168 nedelja, 16% (7/45) pacijenata iz grupe koja je primala terapiju tenofovirdizoproksilom, 4% (2/45) iz grupe koja je primala terapiju emtricitibinom i tenofovirdizoproksilom i 14% (3/22) iz grupe koja je primala terapiju entekavirom prešli su granicu tolerancije lekova. Trinaest procenata (6/45) pacijenata iz grupe koja je primala terapiju tenofovirdizoproksilom, 13% (6/45) iz grupe koja je primala terapiju emtricitabinom i tenofovirdizoproksilom i 9% (2/22) iz grupe koja je primala terapiju entekavirom su imali potvrđeno povećanje vrednosti serumskog kreatinina ≥0,5 mg/dL ili potvrđen serumski fosfat <2 mg/dL.

U 168. nedelji, učestalost smrtnih ishoda među pacijentima sa dekompenzovanim oboljenjem jetre je bila 13% (6/45) u grupi koja je primala terapiju tenofovirdizoproksilom, 11% (5/45) u grupi koja je primala terapiju emtricitabinom i tenofovirdizoproksiom i 14% (3/22) u grupi koja je primala terapiju entakavirom. Učestalost hepatocelularnog karcinoma je bila 18% (8/45) u grupi koja je primala terapiju tenofovirdizoproksilom, 7% (3/45) u grupi koja je primala terapiju emtricitabinom i tenofovirdizoproksilom i 9% (2/22) u grupi koja je primala terapiju entekavirom.

Pacijenti sa visokim CPT skorom na početku lečenja su bili pod većim rizikom od razvoja ozbiljnih neželjenih reakcija (videti odeljak 4.4).

Pacijenti sa lamivudin-rezistentnim hroničnim hepatitisom B

Nisu zapažena nova neželjena dejstva na tenofovirdizoproksil u randomizovanoj, dvostruko slepoj studiji (GS-US-174-0121) u kojoj je 280 pacijenata rezistentnih na lamivudin bilo lečeno tenofovirdizoproksilom (n=141) ili kombinacijom emtricitabin/tenofovirdizoproksil (n=139), tokom 240 nedelja.

Neželjena dejstva za koja se smatra da su bar moguće povezana sa tenofovirom navedena su prema klasifikaciji sistema organa i učestalosti. U svakoj kategoriji učestalosti, neželjena dejstva su navedena u redosledu prema opadajućoj ozbiljnosti. Učestalosti su definisane kao veoma često (≥1/10), često (≥1/100 do

<1/10), povremeno (≥1/1000 do <1/100) ili retko (≥1/10000 do 1/1000).

Tabela 2: Tabelarni sažetak neželjenih reakcija povezanih sa tenofovirdizoproksilom na osnovu kliničkih studija i postmarketinškog praćenja

1 Ova neželjena dejstva mogu da se jave kao posledica proksimalne renalne tubulopatije. Ne smatra se da su ove reakcije povezane sa tenofovirdizoproksilom u odsustvu ovog oboljenja.

2 Ova neželjena reakcija je primećena tokom postmarketinškog praćenja, ali ne i u sklopu randomizovanih kontrolisanih kliničkih studija ili tokom programa produženog pristupa tenofovirdizoproksila. Ova kategorija učestalosti je procenjena na osnovu statističkog preračunavanja zasnovanog na ukupnom broju pacijenata izloženih tenofovirdizoproksilu tokom randomizovanih kontrolisanih kliničkih studija i programa produženog pristupa (n=7319).

Opis odabranih neželjenih reakcija

HIV-1 i hepatitis B

Oštećena funkcija bubrega

S obzirom na to da lek Tenofovir SK može da izazove oštećenje bubrega, preporučuje se praćenje bubrežne funkcije (videti odeljke 4.4 i 4.8 „Sažetak bezbednosnog profila“). Proksimalna renalna tubulopatija se, uopšteno, povlači i poboljšava nakon prekida terapije tenofovirdizoproksilom. Ipak, kod nekih pacijenata, smanjenje vrednosti klirensa kreatinina, nije u potpunosti prekinuto i pored prekida primene tenofovirdizoproksila. Pacijenti koji su pod rizikom od oštećenja bubrežne funkcije (na primer: pacijenata sa postojećim faktorima rizika za bubrege, poodmaklom HIV infekcijom ili onih koji istovremeno primaju nefrotoksične lekove) su pod povećanim rizikom od nepotpunog oporavka bubrežne funkcije i pored prekida primene tenofovirdizoproksila (videti odeljak 4.4).

HIV 1

Interakcija sa didanozinom

Istovremena primena tenofovirdizoproksila i didanozina se ne preporučuje, jer rezultuje povećanjem sistemske izloženosti didanozinu od 40 do 60%, što može da poveća rizik od razvoja neželjenih reakcija povezanih sa didanozinom (videti odeljak 4.5). Retko su prijavljeni slučajevi pankreatitisa i laktatne acidoze, ponekad sa smrtnim ishodom.

Metabolički parametri

Telesna masa i nivoi lipida i glukoze u krvi mogu se povećati tokom antiretrovirusne terapije (videti odeljak 4.4).

Sindrom reaktivacije imunskog sistema

Kod pacijenata inficiranih HIV-om sa teškom imunodeficijencijom u trenutku započinjanja kombinovane antiretrovirusne terapije (CART), može se javiti inflamatorna reakcija na asimptomatske ili rezidualne oportunističke infekcije. Primećeni su i autoimunski poremećaji (kao što je Gravesova bolest i autoimunski hepatitis); međutim, prijavljeno vreme od početka primene terapije do pojave poremećaja bilo je promenljivo i ovi događaji mogu da se dese i mnogo meseci nakon iniciranja terapije (videti odeljak 4.4).

Osteonekroza

Prijavljeni su slučajevi osteonekroze, naročito kod pacijenata sa opšte poznatim faktorima rizika, uznapredovalim HIV oboljenjem ili dugoročnom izloženošću CART terapiji. Učestalost osteonekroze nije poznata (videti odeljak 4.4).

Hepatitis B

Egzacerbacije hepatitisa tokom lečenja

U studijama kod pacijenata koji su prvi put lečeni analozima nukleozida, povećanje vrednosti ALT >10 puta iznad gornje granice referentnih vrednosti i >2 puta od početne vrednosti, zabeleženo je kod 2,6% pacijenata lečenih tenofovirdizoproksilom. Medijana vremena do povećanja vrednosti ALT je bila 8 nedelja, nastavkom terapije vrednosti ALT su se vraćale u referentni opseg, i u većini slučajeva je bilo dovedeno u vezu sa smanjenjem ≥2 log10 kopija/mL koje je prethodilo ili je koincidiralo sa povećanjem vrednosti ALT. Tokom terapije se preporučuje periodično praćenje funkcije jetre (videti odeljak 4.4).

Egzacerbacije hepatitisa nakon prekida terapije

Postoje klinički i laboratorijski podaci o egzacerbaciji hepatitisa do kojih se došlo nakon prekida terapije kod pacijenata inficiranih virusom hepatitisa B (videti odeljak 4.4).

Pedijatrijska populacija

HIV-1

Procena neželjenih reakcija se zasniva na dve randomizovane studije (GS-US-104-0321 i GS-US-104-0352) sa 184 HIV-1 pozitivnih pedijatrijskih pacijenata (uzrasta od 2 do <18 godina), koji su primali tenofovirdizoproksil (n=93) ili placebo/aktivnu kontrolu (n=91) u kombinaciji sa drugim antiretrovirusinim lekovima tokom 48 nedelja (videti odeljak 5.1). Neželjena dejstva primećene kod pedijatrijskih pacijenata koji su uzimali tenofovirdizoproksil bila su u skladu sa neželjenim dejstvima zabeleženim u kliničkim studijama na odraslima (videti odeljke 4.8 „Tabelarni prikaz neželjenih reakcija“ i 5.1).

Smanjenja gustine minerala u kostima (BMD) su prijavljivana kod pedijatrijskih pacijenata. Kod adolescenata inficirianih HIV-1 virusom, BMD Z-skorovi su bili niži kod pacijenata lečenih tenofovirdizoproksilom nego u placebo grupi. Kod dece inficirane HIV-1 virusom, BMD Z-skorovi su bili niži kod pacijenata prebačenih na terapiju tenofovirdizoproksilom u odnosu na vrednosti kod dece koja su ostala na režimu sa stavudinom ili zidovudinom (videti odeljke 4.4 i 5.1).

U studiji GS-US-104-0352, 8 od 89 pacijenata (9,0%) koji su bili izloženi tenofovirdizoproksilu (medijana vremena izloženosti 331 nedelja), prekinuli su terapiju ispitivanim lekom zbog neželjenih dejstava vezanih sa funkcijom bubrega. Pet pacijenata (5,6%) je imalo laboratorijske nalaze koji su klinički odgovarali proksimalnoj renalnoj tubulopatiji, pri čemu je 4 od ovih pacijenata prekinulo terapiju tenofovirdizoproksilom. Sedam pacijenata je imalo procenjen stepen glomerularne filtracije (GFR) izmedju 70 i 90 mL/min/1,73 m2. Među njima, 3 pacijenta su doživela klinički značajan pad u procenjenoj GFR koja se poboljšala nakon prekida primene tenofovirdizoproksila.

Hronični hepatitis B

Procena neželjenih reakcija se zasniva na randomizovanoj studiji (GS-US-174-0115) sprovedenoj na 106 adolescenata (uzrasta 12 do <18 godina) sa hroničnim hepatitisom B koji su primali 245 mg tenofovirdizoproksila (n=52) ili placebo (n=54) tokom 72 nedelje, kao i na randomizovanoj studiji (GS-US-

174-0144) koja je sprovedena na 89 pacijenata sa hroničnim hepatitisom B (uzrasta 2 do <12 godina) koji su primali tenofovirdizoproksil (n=60) ili placebo (n=29) tokom 48 nedelja. Neželjena dejstva primećena kod adolescenata koji su uzimali tenofovirdizoproksil bila su u skladu sa neželjenim dejstvima zabeleženim u kliničkim ispitivanjima tenofovirdizoproksila kod odraslih pacijenata (videti odeljke 4.8 „Tabelarni prikaz neželjenih reakcija“ i 5.1).

Smanjenja BMD su prijavljivana kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta 2 do <18 godina inficiranih virusom hepatitisa B. BMD Z-skorovi kod ispitanika koji su primali tenofovirdizoproksil bili su niži u odnosu na vrednosti kod ispitanika koji su primali placebo (videti odeljke 4.4 i 5.1).

Druge posebne populacije

Starije osobe

Efekti tenofovirdizoproksila nisu proučavani kod pacijenata starijih od 65 godina. Kod ovih pacijenata je generalno veća šansa za postojanje smanjene bubrežne funkcije, pa je potrebno biti oprezan prilikom lečenja starijih pacijenata tenofovirdizoproksilom (videti odeljak 4.4).

Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega

S obzirom na to da tenofovirdizoproksil može da izazove renalnu toksičnost, preporučuje se pažljivo praćenje bubrežne funkcije kod odraslih pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega koji su na terapiji lekom Tenofovir SK (videti odeljke 4.2, 4.4, i 5.2). Upotreba tenofovirdizoproksila se ne preporučuje kod pedijatrijskih pacijenata sa oslabljenom funkcijom bubrega (videti odeljke 4.2 i 4.4).

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjena dejstva na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Simptomi

Ukoliko dođe do predoziranja, potrebno je praćenje znakova toksičnosti (videti odeljke 4.8 i 5.3) i primena standardnih suportivnih mera, po potrebi.

Terapija

Tenofovir se može eliminisati hemodijalizom; medijana klirensa dijalize za tenofovir je 134 mL/min. Nije poznato da li tenofovir može da se eliminiše peritonealnom dijalizom.

Farmakoterapijska grupa: Antivirusni lekovi za sistemsku primenu; nukleozidni i nukleotidni inhibitori reverzne transkriptaze

ATC šifra: J05AF07

Mehanizam dejstva i farmakodinamski efekti

Tenofovirdizoproksil-fumarat je fumarna so proleka tenofovirdizoproksila. Tenofovirdizoproksil se resorbuje i konvertuje u aktivnu supstancu tenofovir, koja je analog nukleozid monofosfata (nukleotida). Tenofovir se potom konvertuje u aktivni metabolit, tenofovir-difosfat, obligatni završni član lanca, pomoću konstitutivno eksprimiranih ćelijskih enzima. Tenofovir-difosfat ima poluvreme eliminacije od 10 sati u aktiviranim mononukleinskim ćelijama periferne krvi (PBMC) i 50 sati u mononuklearnim ćelijama periferne krvi (PBMC) koje su u stanju mirovanja. Tenofovir-difosfat inhibira HIV-1 reverznu transkriptazu i HBV polimerazu direktnom kompeticijom za vezivanje sa prirodnim deoksiribonukleotidnim supstratom i, nakon inkorporacije u DNK, putem terminacije lanca DNK. Tenofovir-difosfat je slab inhibitor ćelijskih polimeraza α, β i γ. Pri koncentracijama do 300 mikromol/L, tenofovir takođe nije pokazao uticaj na sintezu mitohondrijalne DNK, niti na produkciju mlečne kiseline, prilikom in vitro ispitivanja.

Podaci koji se odnose na HIV

In vitro HIV antivirusna aktivnost

Koncentracija tenofovira koja je potrebna za 50% inhibiciju (EC50) divljeg laboratorijskog soja HIV-1IIIB je 1-6 mikromol/L u linijama limfoidnih ćelija i 1,1 mikromol/L protiv izolata primarnog HIV-1 podtipa B u PBMC ćelijama. Tenofovir je takođe aktivan protiv HIV-1 podtipova A, C, D, E, F, G, i O, kao i protiv HIVBaL u primarnim monocitima/makrofagima. Tenofovir pokazuje in vitro aktivnost protiv HIV-2, sa EC50 od 4,9 mikromol/L u MT-4 ćelijama.

Rezistencija

U in vitro uslovima kao i kod pojedinih pacijenata izolovani su sojevi HIV-1 sa smanjenom osetljivošću na tenofovir i K65R mutacijom u reverznoj transkriptazi (videti „Klinička efikasnost i bezbednost“). Tenofovirdizoproksil treba izbegavati kod pacijenata koji su ranije uzimali antiretrovirusnu terapiju čiji sojevi sadrže K65R mutaciju (videti odeljak 4.4). Takođe, tenofovirom je selektovana K70E supstitucija u HIV-1 reverznoj transkriptazi što rezultira blagim smanjenjem osetljivosti na tenofovir.

Kliničkim ispitivanjima kod pacijenata koji su već ranije primali antivirusnu terapiju procenjivana je anti- HIV aktivnost tenofovirdizoproksila u dozi od 245 mg protiv sojeva HIV-1 sa rezistencijom na inhibitore nukleozida. Rezultati ukazuju na to da su pacijenti čiji je HIV izrazio 3 ili više mutacija povezanih sa analogom timidina (TAM), koje su obuhvatale ili M41L ili L210W mutaciju reverzne transkriptaze, imali umanjeni odgovor na terapiju tenofovirdizoproksilom u dozi od 245 mg.

Klinička efikasnost i bezbednost

Efekti tenofovirdizoproksila kod odraslih osoba inficiranih HIV-1 virusom, koje su imale ranijeg iskustva sa terapijom i onih koje nisu, pokazani su tokom studija koje su trajale 48 nedelja (kod ranije lečnih pacijenata), odnosno 144 nedelje (kod pacijenata koji nisu ranije lečeni).

U okviru ispitivanja GS-99-907, 550 odraslih pacijenata koji su ranije primali antivirusnu terapiju, tokom 24 nedelje primali su placebo ili 245 mg tenofovirdizoproksila. Srednji početni broj CD4 ćelija je bio 427 ćelija/mm3, srednja početna vrednost HIV-1 RNK u plazmi je bila 3,4 log10 kopija/mL (78% pacijenata je imalo viremiju <5000 kopija/mL), dok je srednje trajanje ranije HIV terapije bilo 5,4 godina. Početna genotipska analiza HIV izolata od 253 pacijenta je pokazala da je 94% pacijenata imalo mutacije rezistencije HIV-1 povezane sa inhibitorima nukleozidne reverzne transkriptaze, 58% je imalo mutacije povezane sa inhibitorima proteaze, dok je 48% imalo mutacije povezane sa nenukleozidnim inhibitorima reverzne transkriptaze.

U 24. nedelji, vremenski ponderisana srednja promena od početne vrednosti log10 HIV-1 RNK u plazmi (DAVG24) bila je -0,03 log10 kopija/mL i -0,61 log10 kopija/mL za ispitanike koji su primali placebo, odnosno 245 mg tenofovirdizoproksila (p < 0,0001). Primećena je statistički značajna razlika u korist 245 mg tenofovirdizoproksila u vremenski ponderisanoj srednjoj promeni u 24. nedelji u odnosu na početnu vrednost (DAVG24), za broj CD4 ćelija (+13 ćelija/mm3 za 245 mg tenofovirdizoproksila u odnosu na -11 ćelija/mm3 za placebo, p-vrednost = 0,0008). Antivirusni odgovor na tenofovirdizoproksil je trajao tokom 48 nedelja (DAVG48 je bio -0,57 log10 kopija/mL, udeo pacijenata sa vrednostima HIV-1 RNK ispod 400 ili 50

kopija/mL bio je 41% i 18% respektivno). Osam (2%) pacijenata lečenih tenofovirdizoproksilom u dozi od 245 mg je razvilo K65R mutaciju u okviru prvih 48 nedelja.

U dvostruko slepoj aktivno kontrolisanoj fazi studije GS-99-903 trajanja 144 nedelje, procenjivana je efikasnost i bezbednost 245 mg tenofovirdizoproksila naspram stavudina kada je korišćen u kombinaciji sa lamivudinom i efavirenzom kod pacijenata inficiranih HIV-1 virusom koji ranije nisu primali antiretrovirusnu terapiju. Srednji početni broj CD4 ćelija je bio 279 ćelija/mm3, srednja početna vrednost HIV-1 RNK u plazmi je bila 4,91 log10 kopija/mL, 19% pacijenata je imalo simptomatsku HIV-1 infekciju a 18% je imalo AIDS. Pacijenti su bili stratifikovani na osnovu početne vrednosti HIV-1 RNK i broja CD4 ćelija. Četrdeset tri procenta pacijenata je imalo početni broj virusa >100000 kopija/mL i 39% je imalo broj CD4 ćelija <200 ćelija/mL.

Na osnovu analize sa namerom lečenja (engl. intent to treat) (izostanak podataka i promena antiretrovirusne terapije (ART) su smatrani neuspehom), udeo pacijenata sa vrednostima HIV-1 RNK manjim od 400 kopija/mL i 50 kopija/mL u 48. nedelji terapije bio je 80% odnosno 76% u grupi lečenoj tenofovirdizoproksilom u dozi od 245 mg u poređenju sa 84% i 80% u grupi lečenoj stavudinom. U 144. nedelji, udeo pacijenata sa vrednostima HIV-1 RNK manjim od 400 kopija/mL i 50 kopija/mL bio je 71% odnosno 68% u grupi lečenoj tenofovirdizoproksilom u dozi od 245 mg, u poređenju sa 64% i 63% u grupi lečenoj stavudinom.

Srednja promena od početne vrednosti HIV-1 RNK i broja CD4 ćelija u 48. nedelji bila je slična u obe terapijske grupe (-3,09 i -3,09 log10 kopija/mL; +169 i +167 ćelija/mm3 u grupi koja je primala 245 mg tenofovirdizoproksila i grupi koja je primala stavudin, respektivno). U 144. nedelji, srednja promena u odnosu na početne vrednosti i dalje je ostala slična u obe terapijske grupe (-3,07 i -3,03 log10 kopija/mL;

+263 i +283 ćelija/mm3 u grupi koja je primala 245 mg tenofovirdizoproksila odnosno u grupi koja je primala stavudin). Dosledan odgovor na terapiju tenofovirdizoproksilom u dozi od 245 mg primećen je bez obzira na početne vrednosti HIV-1 RNK i broja CD4 ćelija.

Mutacija K65R se javila u nešto višem procentu kod pacijenata iz grupe lečene tenofovirdizoproksilom nego u grupi koja je služila kao aktivna kontrola (2,7% naspram 0,7%). Rezistencija na efavirenz ili lamivudin je ili prethodila ili koincidirala sa razvojem K65R u svim slučajevima. Osam pacijenata je imalo HIV koji je eksprimirao K65R u grupi koja je primala 245 mg tenofovirdizoproksila, 7 od ovih se dogodilo tokom prvih 48 nedelja terapije a poslednji u 96. nedelji. Do 144. nedelje, nije primećeno dalje razvijanje K65R. Jedan pacijent na terapiji tenofovirdizoproksilom je razvio K70E supstituciju u virusu. Na osnovu genotipske i fenotipske analize, nije bilo dokaza za druge puteve rezistencije na tenofovir.

Podaci koji se odnose na HBV

In vitro HBV antivirusna aktivnost

In vitro antivirusna aktivnost tenofovira protiv HBV-a je procenjivana na liniji ćelija HepG2 2.2.15. Vrednosti EC50 za tenofovir bile su u opsegu od 0,14 do 1,5 mikromola/L, sa vrednostima CC50 (50% citotoksične koncentracije) > 100 mikromola/L.

Rezistencija

Nisu otkrivene mutacije HBV-a povezane sa rezistencijom na tenofovirdizoproksil (videti „Klinička efikasnost i bezbednost“). U ispitivanjima na ćelijama, sojevi HBV-a koji pokazuju mutacije rtV173L, rtL180M, i rtM204I/V koje su povezane sa rezistencijom na lamivudin i telbivudin pokazali su se od 0,7 do 3,4 puta osetljiviji na tenofovir od divljeg virusa. Sojevi HBV-a koji pokazuju mutacije rtL180M, rtT184G, rtS202G/I, rtM204V i rtM250V koje su povezane sa rezistencijom na entakavir pokazali su se od 0,6 do 6,9 puta osetljiviji na tenofovir od divljeg tipa virusa. Sojevi HBV virusa koji eksprimiraju mutacije rtA181V i rtN236T povezane sa rezistencijom na adefovir pokazali su se osetljiviji na tenofovir u opsegu od 2,9 do 10 puta više od virusa divljeg tipa. Virusi koji sadrže mutaciju rtA181T ostali su osetljivi na tenofovir sa vrednostima EC50 1,5 puta višim od onih divljeg tipa virusa.

Klinička efikasnost i bezbednost

Dokazivanje koristi tenofovirdizoproksila kod pacijenata sa kompenzovanim i dekompenzovanim oboljenjem jetre zasniva se na virusološkim, biohemijskim i serološkim odgovorima odraslih pacijenata

obolelih od HBeAg pozitivnog i HBeAg negativnog hroničnog hepatitisa B. Lečeni pacijenti uključivali su one koji prethodno nisu bili lečeni, one koji su bili lečeni lamivudinom, one koji su bili lečeni adefovirdipivoksilom i pacijente sa mutacijama rezistencije na lamivudin i/ili adefovirdipivoksil na početku lečenja. Korist je, takođe, pokazana na temelju histoloških odgovora kod pacijenata sa kompenzovanim oboljenjem jetre.

Iskustva kod pacijenata sa kompenzovanim oboljenjem jetre tokom 48 nedelja (ispitivanja GS-US-174-0102 i GS-US-174-0103)

Rezultati dobijeni iz dva randomizovana, dvostruko slepa 48 nedelja dugih ispitivanja faze III u kojima se upoređivao tenofovirdizoproksil sa adefovirdipivoksilom kod pacijenata sa kompenzovanim oboljenjem jetre prikazani su ispod, u Tabeli 3. Isptivanje GS-US-174-0103 sprovodilo se na 266 (randomizovanih i lečenih) HBeAg pozitivnih pacijenata, dok je studija GS-US-174-0102 sprovedena na 375 (randomizovanih i lečenih) pacijenata negativnih na HBeAg i pozitivnih na HBeAb.

U oba ispitivanja, tenofovirdizoproksil se pokazao značajno superiornijim u odnosu na adefovirdipivoksil za primarnu konačnu tačku efikasnosti potpunog odgovora na terapiju (definisanu kao vrednosti HBV DNK

<400 kopija/mL i kao poboljšanje Knodell-ove nekroinflamatorne skale od najmanje 2 poena bez pogoršavanja Knodell-ove fibroze). Terapija sa 245 mg tenofovirdizoproksila takođe je bila povezana sa značajno većim udelom pacijenata sa vrednostima HBV DNK <400 kopija/mL u poređenju sa lečenjem sa 10 mg adefovirdipivoksila. Što se tiče histološkog odgovora, u 48. nedelji su oba lečenja imala slične rezultate (definisan kao poboljšanje Knodell-ove nekroinflamatorne skale od najmanje 2 poena bez pogoršavanja Knodell-ove fibroze) (videti Tabelu 3).

U ispitivanju GS-US-174-0103, značajno veći udeo pacijenata u grupi koja je primala tenofovirdizoproksil u odnosu na grupu pacijenata koja je primala adefovirdipivoksil, imao je normalizovane vrednosti ALT-a i eliminacija HBsAg je postignuta u 48. nedelji (videti Tabelu 3).

Tabela 3: Parametri efikasnosti kod kompenzovanih HBeAg negativnih i HBeAg pozitivnih pacijenata u 48. nedelji

* p-vrednost u odnosu na adefovir dipivoksil <0,05.

a Potpuni odgovor definisan kao vrednosti HBV DNK <400 kopija/mL i poboljšanje Knodell-ove nekroinflamatorne skale od najmanje 2 poena bez pogoršanja Knodell-ove fibroze.

b Poboljšanje Knodell-ove nekroinflamatorne skale od najmanje 2 poena bez pogoršanja Knodell-ove fibroze.

c Medijana promena od početnih vrednosti HBV DNK jedva da pokazuje razliku između početnih vrednosti HBV DNK i limita detekcije (LOD) testa.

d Populacija korišćena za analizu normalizacije vrednosti ALT-a uključivala je samo pacijente sa vrednostima ALT-a iznad gornje normalne granice na početku ispitivanja.

n/p = nije primenljivo.

Tenofovirdizoproksil je povezan sa značajno većim procentom pacijenata sa vrednostima HBV DNK koju nije moguće detektovati (<169 kopija/mL [<29 i.j./mL]; limit kvantifikacije Roche Cobas Taqman testa na HBV) u poređenju sa adefovirdipivoksilom (ispitivanje GS-US-174-0102; 91% odnosno 56% i ispitivanje GS-US-174-0103; 69% odnosno 9%), respektivno.

Odgovor na terapiju tenofovirdizoproksilom uporediv je kod pacijenata koji su prethodno lečeni nukleozidima (n=51), kod pacijenata koji nisu prethodno lečeni nukleozidima (n=375) i kod pacijenata sa normalnim vrednostima ALT-a (n=21) i abnormalnim vrednostima ALT-a (n=405) na početku kad su ispitivanja GS-US-174-0102 i GS-US-174-0103 kombinovana. Četrdeset devet od 51 pacijenta koji su prethodno lečeni nukleozidima su imali lamivudin u prethodnoj terapiji. Kod 73% pacijenata koji su lečeni nukleozidima i 69% pacijenata koji nisu prethodno lečeni nukleozidima postignut je potpuni odgovor na lečenje; kod 90% pacijenata koji su lečeni nukleozidima i 88% pacijenata koji nisu lečeni nukleozidima postignuta je supresija HBV DNK do vrednosti <400 kopija/mL. Svi pacijenti sa normalnim početnim vrednostima ALT-a i 88% pacijenata sa abnormalnim početnim vrednostima ALT-a postigli su supresiju HBV DNK do vrednosti <400 kopija/mL.

Iskustva nakon 48 nedelja u ispitivanjima GS-US-174-0102 i GS-US-174-0103

U ispitivanjima GS-US-174-0102 i GS-US-174-0103, nakon primanja dvostruko slepe terapije tokom 48 nedelja (245 mg tenofovirdizoproksila ili 10 mg adefovirdipivoksila), pacijenti su bez prekida terapije prešli u otvorenu studiju u kojoj je primenjivan tenofovirdizoproksil. U ispitivanjima GS-US-174-0102 i GS-US- 174-0103, 77% i 61% su sproveli ispitivanje do 384. nedelje, respektivno. U 96, 144, 192, 240, 288 i 384. nedelji zadržani su supresija virusa, biohemijski i serološki odgovori uz nastavak lečenja tenofovirdizoproksilom (videti Tabele 4 i 5 u daljem tekstu).

Tabela 4: Parametri efikasnosti kod kompenzovanih HBeAg negativnih pacijenata u 96, 144, 192, 240, 288 i 384. nedelji terapije u otvorenom ispitivanju

a Zasnovano na algoritmu dugoročne promene (LTE analiza) – Pacijenti koji su prekinuli učestvovanje u ispitivanju bilo kada pre 384. nedelje zbog postizanja protokolom definisane krajnje tačke, kao i oni koji su dovršili 384 nedelje lečenja, uključeni su u imenilac.

b 48 nedelja dvostruko slepog ispitivanja sa tenofovirdizoproksilom nakon čega sledi 48 nedelja otvorenog ispitivanja.

c 48 nedelja dvostruko slepog ispitivanja sa adefovirdipivoksilom nakon čega sledi 48 nedelja otvorenog ispitivanja sa tenofovirdizoproksilom.

d Populacija korišćena za analizu normalizovanja vrednosti ALT-a uključivala je samo bolesnike sa vrednostima ALT-a iznad gornje granice referentnih vrednosti (ULN) na početku ispitivanja.

e 48 nedelja dvostruko slepog ispitivanja sa tenofovirdizoproksilom nakon čega sledi 96 nedelja otvorenog ispitivanja.

f 48 nedelja dvostruko slepog ispitivanja sa adefovirdipivoksilom nakon čega sledi 96 nedelja otvorenog ispitivanja sa tenofovirdizoproksilom.

g 48 nedelja dvostruko slepog ispitivanja sa tenofovirdizoproksilom nakon čega slede 144 nedelje otvorenog ispitivanja.

h 48 nedelja dvostruko slepog ispitivanja sa adefovirdipivoksilom nakon čega sledi 144 nedelje otvorenog ispitivanja sa tenofovirdizoproksilom.

i 48 nedelja dvostruko slepog ispitivanja sa tenofovirdizoproksilom nakon čega slede 192 nedelje otvorenog ispitivanja.

j 48 nedelja dvostruko slepog ispitivanja sa adefovirdipivoksilom nakon čega slede 192 nedelje otvorenog ispitivanja sa tenofovirdizoproksilom.

k Jedan pacijent u ovoj grupi je postao HBsAg negativan prvi put tokom vizite u 240. nedelji i ostao je u studiji do poslednjeg dana prikupljanja podataka. Ipak, pacijentova eliminacija HBsAg je bila definitivno potvrđena pri narednoj viziti.

l 48 nedelja dvostruko slepog ispitivanja sa tenofovirdizoproksilom nakon čega sledi 240 nedelja otvorenog ispitivanja.

m 48 nedelja dvostruko slepog ispitivanja sa adefovirdipivoksilom nakon čega sledi 240 nedelja otvorenog ispitivanja sa tenofovirdizoproksilom.

n Prikazane cifre su kumulativni procenti zasnovani na Kaplan-Meier analizi, isključujući podatke dobijene nakon dodavanja emtricitabina otvorenom ispitivanju sa tenofovirdizoproksilom (KM-TDF).

o 48 nedelja dvostruko slepog ispitivanja sa tenofovirdizoproksilom nakon čega sledi 336 nedelja otvorenog ispitivanja.

p 48 nedelja dvostruko slepog ispitivanja sa adefovirdipivoksilom nakon čega sledi 336 nedelja otvorenog ispitivanja sa tenofovirdizoproksilom.

n/p = nije primenljivo.

Tabela 5: Parametri efikasnosti kod kompenzovanih HBeAg pozitivnih pacijenata u 96, 144, 192, 240, 288 i 384. nedelji terapije u otvorenom ispitivanju

a Zasnovano na algoritmu dugoročne promene (LTE analiza) – Pacijenti koji su prekinuli učestvovanje u ispitivanju bilo kada pre 384. nedelje zbog postizanja protokolom definisane krajnje tačke, kao i oni koji su dovršili 384 nedelje lečenja, uključeni su u imenilac.

b 48 nedelja dvostruko slepog ispitivanja sa tenofovirdizoproksilom nakon čega sledi 48 nedelja otvorenog ispitivanja.

c 48 nedelja dvostruko slepog ispitivanja sa adefovirdipivoksilom nakon čega sledi 48 nedelja otvorenog ispitivanja sa tenofovirdizoproksilom.

d Populacija korišćena za analizu normalizovanja vrednosti ALT-a uključivala je samo bolesnike sa vrednostima ALT-a iznad gornje granice referentnih vrednosti (ULN) na početku ispitivanja.

e 48 nedelja dvostruko slepog ispitivanja sa tenofovirdizoproksilom nakon čega sledi 96 nedelja otvorenog ispitivanja.

f 48 nedelja dvostruko slepog ispitivanja sa adefovirdipivoksilom nakon čega sledi 96 nedelja otvorenog ispitivanja sa tenofovirdizoproksilom.

g Prikazane cifre su kumulativni procenti zasnovani na Kaplan-Meier analizi, isključujući podatke dobijene nakon dodavanja emtricitabina otvorenom ispitivanju sa tenofovirdizoproksilom (KM-ITT).

h 48 nedelja dvostruko slepog ispitivanja sa tenofovirdizoproksilom nakon čega slede 144 nedelje otvorenog ispitivanja. i 48 nedelja dvostruko slepog ispitivanja sa adefovirdipivoksilom nakon čega sledi 144 nedelje otvorenog ispitivanja sa tenofovirdizoproksilom.

j 48 nedelja dvostruko slepog ispitivanja sa tenofovirdizoproksilom nakon čega slede 192 nedelje otvorenog ispitivanja.

k 48 nedelja dvostruko slepog ispitivanja sa adefovirdipivoksilom nakon čega slede 192 nedelje otvorenog ispitivanja sa tenofovirdizoproksilom.

l Prikazane cifre su kumulativni procenti zasnovani na Kaplan-Meier analizi, isključujući podatke dobijene nakon dodavanja emtricitabina otvorenom ispitivanju sa tenofovirdizoproksilom (KM-TDF).

m 48 nedelja dvostruko slepog ispitivanja sa tenofovirdizoproksilom nakon čega sledi 240 nedelja otvorenog ispitivanja.

n 48 nedelja dvostruko slepog ispitivanja sa adefovirdipivoksilom nakon čega sledi 240 nedelja otvorenog ispitivanja sa tenofovirdizoproksilom.

o 48 nedelja dvostruko slepog ispitivanja sa tenofovirdizoproksilom nakon čega sledi 336 nedelja otvorenog ispitivanja.

p 48 nedelja dvostruko slepog ispitivanja sa adefovirdipivoksilom nakon čega sledi 336 nedelja otvorenog ispitivanja sa tenofovirdizoproksilom.

n/a = nije primenljivo.

Upareni podaci biopsije jetre na početku i u 240. nedelji bili su dostupni za 331 od 489 pacijenata koji su ostali u ispitivanjima GS-US-174-0102 i GS-US-174-0103 (videti Tabelu 6 ispod). Devedeset pet procenata (225/237) pacijenata bez ciroze na početku i 99% (93/94) pacijenata sa cirozom na početku ili nije imalo promene ili je registrovano poboljšanje ciroze (Ishak skor fibroze). Od 94 pacijenta sa cirozom na početku (Ishak skor fibroze 5-6), kod 26% (24 pacijenta) nije registrovana promena Ishak skora fibroze, a kod 72% (68 pacijenata) je registrovana regresija ciroze do 240. nedelje uz smanjenje Ishak skora fibroze od najmanje 2 poena.

Tabela 6: Histološki odgovor (%) među kompenzovanim HBeAg negativnim i HBeAg pozitivnim ispitanicima u 240. nedelji u odnosu na početak studije

a Populacija kod koje je vršena histološka analiza je uključivala samo pacijente sa dostupnim podacima o biopsiji (nedostatak = isključivanje) do 240. nedelje. Odgovor nakon dodatka emtricitabina je isključen (ukupno 17 ispitanika u obe studije).

b Knodell nekroinflamatorni skor poboljšan za najmanje 2 poena, bez pogoršanja Knodell skora za fibrozu.

c 48 nedelja dvostruko slepog ispitivanja sa tenofovirdizoproksilom nakon čega slede 192 nedelje otvorenog ispitivanja.

d 48 nedelja dvostruko slepog ispitivanja sa adefovirdipivoksilom nakon čega slede 192 nedelje otvorenog ispitivanja sa tenofovirdizoproksilom.

Iskustva kod pacijenata sa HIV koinfekcijom i prethodnim iskustvom sa lamivudinom

U randomizovanoj, kontrolisanoj, dvostruko slepoj 48-nedeljnoj studiji sa 245 mg tenofovirdizoproksila kod pacijenata sa istovremenom HIV-1 i hroničnom hepatitis B infekcijom, koji su prethodno primali lamivudin (studija ACTG 5127), na početku, prosečne vrednosti serumskog HBV DNK kod pacijenata koji su randomizovani u grupi sa tenofovirom bili su 9,45 log10 kopija/mL (n=27). Terapija sa 245 mg tenofovirdizoproksila povezana je sa prosečnom promenom u vrednostima serumske HBV DNK u odnosu na početnu vrednost od -5,74 log10 kopija/mL, kod pacijenata za koje postoje 48-nedeljni podaci (n=18). Dodatno, 61% pacijenata su imali normalizovane vrednosti ALT-a u 48. nedelji.

Iskustvo kod pacijenata sa perzistetnom replikacijom virusa (studija GS-US-174-0106)

Efikasnost i bezbednost 245 mg tenofovirdizoproksila ili 245 mg tenofovirdizoproksila u kombinaciji sa 200 mg emtricitabina, procenjivani su u randomizovanoj, dvostruko slepoj studiji (studija GS-US-174-0106), kod HBeAg pozitivnih i HBeAg negativnih pacijenata koji su imali perzistentnu viremiju (vrednosti HBV DNK

≥1000 kopija/mL) za vreme terapije sa 10 mg adefovirdipivoksilom tokom duže od 24 nedelje. Na početku, 57% pacijenata randomizovano je na tenofovirdizoproksil nasuprot 60% pacijenata randomizovanih na emtricitabin u kombinaciji sa tenofovirdizoproksilom, a koji su bili prethodno lečeni lamivudinom. Ukupno u 24. nedelji: terapija sa tenofovirdizoproksilom rezultirala je kod 66% pacijenata (35/53) sa vrednostima HBV DNK <400 kopija/mL (<69 i.j./mL) nasuprot 69% (36/52) pacijenata lečenih emtricitabinom u kombinaciji sa tenofovirdizoproksilom (p=0,672). Dodatno, 55% (29/53) pacijenata koji su bili lečeni sa

tenofovirdizoproksilom imalo je vrednosti HBV DNK koje nije bilo moguće detektovati (<169 kopija/mL [<29 i.j./mL]; limit kvantifikacije Roche Cobas TaqMan testa na HBV) nasuprot 60% (31/52) pacijenata lečenih sa emtricitabinom u kombinaciji sa tenofovirdizoproksilom (p=0,504). Poređenje grupa koje su primale lečenje preko 24 nedelje teško je intepretirati jer su istraživači imali mogućnost intenziviranja lečenja u otvoreno ispitivanje sa emtricitabinom u kombinaciji sa tenofovirdizoproksilom. Dugoročne studije procene koristi/rizika dvostruke terapije sa emtricitabinom u kombinaciji sa tenofovirdizoproksilom kod pacijenata inficiranih samo virusom HBV još traju.

Iskustvo kod pacijenata sa dekompenzovanim oboljenjem jetre u 48. nedelji (studija GS-US-174-0108) Ispitivanje GS-US-174-0108 je randomizovana, dvostruko slepa, aktivno kontrolisana studija, u kojoj je ispitivana efikasnost i bezbednost tenofovirdizoproksila (n=45), emtricitabina plus tenofovirdizoproksila (n=45) i entekavira (n=22), kod pacijenata sa dekompenzovanim oboljenjem jetre. U grupi sa tenofovirdizoproksilom, pacijenti su na početku imali srednji CPT skor od 7,2, srednju HBV DNK od 5,8 log10 kopija/mL i srednju vrednost serumskog ALT-a od 61 j/L. Četrdeset dva procenta (19/45) pacijenata je imalo bar 6 meseci iskustva sa lamivudinom, 20% (9/45) sa adefovirdipivoksilom, a 20% (9/45) je na početku studije imalo mutacije povezane sa rezistencijom na lamivudin i/ili adefovirdipivoksil. Ko-primarni bezbednosni parametri krajnje tačke bili su prekid zbog neželjenih događaja i potvrđenog porasta vrednosti kreatinina u serumu ≥0,5 mg/dL ili potvrđene vrednosti fosfata u serumu <2 mg/dL.

Kod pacijenata sa CPT skorom ≤9, 74% (29/39) lečenih tenofovirdizoproksilom i 94% (33/35) lečenih emtricitabinom i tenofovirdizoproksilom, postignuto je smanjenje vrednosti HBV DNK na <400 kopija/mL nakon 48 nedelja lečenja.

Ukupno gledano, podaci iz ove studije su suviše ograničeni da bi se iz njih dobili pouzdani zaključci o poređenju kombinacije emtricitabina i tenofovirdizoproksila sa tenofovirdizoproksilom (videti Tabelu 7 ispod).

Tabela 7: Parametri bezbednosti i efikasnosti kod dekompenzovanih pacijenata u 48. nedelji

a p-vrednost poredeći kombinovane tenofovirske grupe sa entekavirskom grupom = 0,622

b p-vrednost poredeći kombinovane tenofovirske grupe sa entekavirskom grupom = 1,000

Iskustvo nakon 48 nedelja u studiji GS-US-174-0108

Koristeći noncompleter/switch = failure analizu, 50% (21/42) ispitanika na terapiji tenofovirdizoproksilom, 76% (28/37) ispitanika na terapiji emtricitabinom i tenofovirdizoproksilom i 52% (11/21) ispitanika na terapiji entakavirom su postigli vrednosti HBV DNK <400 kopija/mL u 168. nedelji.

Iskustvo kod pacijenata sa lamivudin-rezistentnim HBV do 96. nedelje (studija GS-US-174-0121)

Efikasnost i bezbednost 245 mg tenofovirdizoproksila je bila procenjena u randomizovanoj, dvostruko slepoj studiji (GS-US-174-0121) na HBeAg pozitivnim i HBeAg negativnim pacijentima (n=280) sa kompenzovanim oboljenjem jetre, viremijom (vrednosti HBV DNK ≥1000 i.j./mL) i genotipskim dokazom rezistencije na lamivudin (rtM204I/V +/- rtL180M). Samo njih petoro je na početku studije imalo mutacije povezane sa rezistencijom na adefovir. Stotinu četrdeset jedan odrasli ispitanik je randomizovan u grupu sa tenofovirdizoproksilom, a 139 njih u grupu sa kombinacijom emtricitabina i tenofovirdizoproksila. Demografske karakteristike obe grupe na početku studije su bile slične. Na početku je 52,5% ispitanika bilo HBeAg negativno, 47,5% HBeAg pozitivno, srednje vrednosti HBV DNK su bile 6,5 log10 kopija/mL, a srednje vrednosti ALT-a 79 j/L.

Nakon 240 nedelja lečenja, 117 od 141 ispitanika (83%) randomizovanih na tenofovirdizoproksil je imalo vrednosti HBV DNK <400 kopija/mL, a 51 od 79 ispitanika (65%) je imalo normalizaciju ALT-a. Nakon 240 nedelja lečenja kombinacijom emtricitabina i tenofovirdizoproksila, 115 od 139 ispitanika (83%) je imalo vrednosti HBV DNK <400 kopija/mL, a 59 od 83 (71%) je imalo normalizaciju ALT-a. Među HBeAg pozitivnim pacijentima raspoređenim u grupu sa tenofovirdizoproksilom, 16 od 65 (25%) je imalo HBeAg eliminaciju, a 8 od 65 (12%) je imalo anti-Hbe serokonverziju do 240. nedelje. Među HBeAg pozitivnim pacijentima raspoređenim u grupu sa kombinacijom emtricitabina i tenofovirdizoproksila, 13 od 68 (19%) je imalo HBeAg eliminaciju, a 7 od 68 (10%) je imalo anti-HBe serokonverziju do 240. nedelje. Dva pacijenta na terapiji tenofovirdizoproksilom imala su HBsAg eliminaciju, ali ne i anti-HBs serokonverziju. Pet ispitanika randomizovanih u emtricitabin plus tenofovirdizoproksil grupu imalo je HBsAg eliminaciju, dok je 2 od ovih 5 ispitanika imalo i anti-HBs serokonverziju.

Klinička rezistencija

Četiri stotine dvadeset i šest HBeAg negativnih pacijenata (GS-US-174-0102, n=250) i HBeAg pozitivnih pacijenata (GS-US-174-0103, n=176) prvobitno randomizovanih u dvostruko slepoj studiji sa tenofovirdizoproksilom, a zatim prebačenih na otvoreno lečenje tenofovirdizoproksilom, podvrgnuti su proceni promena u genotipu HBV polimeraze u odnosu na početne rezultate. Procene genotipa koje su sprovedene nad svim pacijentima sa vrednostima HBV DNK >400 kopija/mL u 48. nedelji (n=39), 96. nedelji (n=24), 144. nedelji (n=6), 192. nedelji (n=5), 240. nedelji (n=4) , 288. nedelji (n=6) i 384. nedelji (n=2) monoterapije tenofovirdizoproksilom, nisu pokazale mutacije povezane sa rezistencijom na tenofovirdizoproksil.

Dvesta petnaest HBeAg negativnih pacijenata (GS-US-174-0102, n=125) i HBeAg pozitivnih pacijenata (GS-US-174-0103, n=90) prvobitno randomizovanih u dvostruko slepoj studiji sa adenofirdipivoksilom, a zatim prebačenih na otvoreno lečenje tenofovirdizoproksilom, podvrgnuti su proceni promena u genotipu HBV polimeraze u odnosu na početne rezultate. Procene genotipa koje su sprovedene nad svim pacijentima sa vrednostima HBV DNK >400 kopija/mL u 48. nedelji (n=16), 96. nedelji (n=5), 144. nedelji (n=1), 192. nedelji (n=2), 240. nedelji (n=1), 288. nedelji (n=1) i 384. nedelji (n=2) monoterapije tenofovirdizoproksilom, nisu pokazale mutacije povezane sa rezistencijom na tenofovirdizoproksil.

U studiji GS-US-174-0108, 45 pacijenata (uključujući njih 9 sa mutacijama povezanim sa rezistencijom na lamivudin i/ili adefovirdipivoksil na početku studije), lečeni su tenofovirdizoproksilom u trajanju do 168 nedelja. Genotipski podaci iz sparenih HBV izolata sa početka i tokom lečenja su bili dostupni za 6/8 pacijenata sa vrednostima HBV DNK >400 kopija/mL u 48. nedelji. U njima nije bilo zabeleženih supstitucija aminokiselina povezanih sa rezistencijom na tenofovirdizoproksil. Genotipska analiza je sprovedena kod 5 ispitanika u tenofovirdizoproksil grupi nakon 48. nedelje. Ni kod jednog nije zabeležena supstitucija aminokiselina povezana sa rezistencijom na tenofovirdizoproksil.

U studiji GS-US-174-0121, 141 pacijent sa rezistencijom na lamivudin na početku studije, koristio je tenofovirdizoproksil u trajanju do 240 nedelja. Kumulativno, bilo je 4 pacijenta koji su imali epizodu viremije (vrednosti HBV DNK >400 kopija/mL) u poslednjoj vremenskoj tački uzimanja tenofovirdizoproksila. Među njima, kod 2 od 4 pacijenta bili su dostupi podaci o sekvencama iz sparenih HBV izolata sa početka i tokom lečenja. U njihovim izolatima nije identifikovana supstitucija aminokiselina povezana sa rezistencijom na tenofovirdizoproksil.

U pedijatrijskoj studiji (GS-US-174-0115), 52 pacijenta (uključujući njih 6 sa početnom mutacijom povezanom sa rezistencijom na lamivudin) inicijalno je u slepom ispitivanju koristilo tenofovirdizoproksil u trajanju do 72 nedelje, a zatim je 51/52 pacijenta prebačen na otvoreno ispitivanje sa tenofovirdizoproksilom (tenofovirdizoproksil-tenofovirdizoproksil grupa). Genotipska analiza je sprovedena kod svih ispitanika unutar ove grupe sa vrednostima HBV DNK >400 kopija/mL u 48. nedelji (n=6), 72. nedelji (n=5), 96. nedelji (n=4), 144. nedelji (n=2) i 192. nedelji (n=3). Pedeset četiri pacijenta (uključujući 2 pacijenta sa mutacijama na lamivudin na početku ispitivanja) inicijalno su primali placebo u slepom ispitivanju u trajanju od 72 nedelje, a 52/54 pacijenta su zatim primala tenofovirdizoproksil (placebo-tenofovirdizoproksil grupa). Genotipska analiza je sprovedena kod svih ispitanika unutar ove grupe sa vrednostima HBV DNK >400 kopija/mL u 96. nedelji (n=17), 144. nedelji (n=7) i 192. nedelji (n=8). U ovim izolatima nije bilo zabeleženih supstitucija aminokiselina povezanih sa rezistencijom na tenofovirdizoproksil.

Pedijatrijska populacija

HIV-1

U studiji GS-US-104-0321, 87 prethodno lečene dece, uzrasta 12 do <18 godina, inficirane virusom HIV-1, bilo je lečeno tenofovirdizoproksilom (n=45) ili placebom (n=42) u kombinaciji sa optimizovanim pozadinskim režimom lečenja (engl. optimized background regimen, OBR) tokom 48 nedelja. Zbog ograničenja studije, korist tenofovirdizoproksila u odnosu na placebo nije mogla da se dokaže na osnovu vrednosti HIV-1 RNK u plazmi u 24. nedelji. Ipak, korist se očekuje među adolescentima na osnovu ekstrapolacije rezultata iz populacije odraslih i poređenja farmakokinetičkih podataka (videti odeljak 5.2).

Kod pacijenata lečenih tenofovirdizoproksilom ili placebom, srednji BMD Z-skor lumbalnog dela kičme je iznosio -1,004, odnosno -0,809, a srednji BMD Z-skor celog tela bio je -0,866, odnosno -0,584, na početku studije. Srednje promene u 48. nedelji (na kraju dvostruko slepe faze) su bile -0,215, odnosno -0,165 za Z- skor lumbalnog dela kičme, i -0,254, odnosno -0,179 za Z-skor celog tela. Srednji rast BMD je bio manji u grupi sa tenofovirdizoproksilom, nego sa placebom. U 48. nedelji, šest adolescenata u grupi sa tenofovirdizoproksilom i jedan iz placebo grupe je imalo značajan gubitak BMD lumbalnog dela kičme (definisano kao gubitak >4%). Među 28 pacijenata koji su primali terapiju tenofovirdizoproksilom tokom 96 nedelja, smanjenje BMD Z-skora je bilo -0,341 za lumbalni deo kičme i -0,458 za celo telo.

U studiji GS-US-104-0352, 97 prethodno lečene dece uzrasta od 2 do <12 godina, sa stabilnom virusološkom supresijom, koja su prethodno bila lečena terapijom koja je sadržala stavudin ili zidovudin, bilo je randomizovano u grupe kojima se stavudin ili zidovudin zamenjivao tenofovirdizoproksilom (n=48) ili u grupu u kojoj su pacijenti nastavili po starom režimu (n=49) tokom 48 nedelja. U 48. nedelji, 83% pacijenata u grupi sa tenofovirdizoproksilom i 92% pacijenata u grupi sa stavudinom ili zidovudinom je imalo HIV-1 RNK vrednosti <400 kopija/mL. Razlika u odnosu je mahom poticala od većeg broja prekida terapije u grupi lečenih tenofovirdizoproksilom. Kada se ovi pacijenti isključe iz proračuna, 91% u tenofovirdizoproksil grupi i 94% u stavudin ili zidovudin grupi su imali HIV-1 RNK vrednosti <400 kopija/mL u 48. nedelji.

Kod pedijatrijskih pacijenata su prijavljena smanjenja BMD-a. Na početku, među pacijentima lečenim tenofovirdizoproksilom, odnosno stavudinom ili zidovudinom, srednji BMD Z-skor lumbalnog dela kičme je bio -1,034, odnosno -0,498, a srednji Z-skor celog tela -0,471, odnosno -0,386. Srednje promene BMD Z- skora u 48. nedelji (kraj faze randomizacije) su bile 0,032, odnosno 0,087 za lumbalni deo kičme i -0,184, odnosno -0,027 za celo telo. Srednji rast BMD za lubalni deo kičme u 48. nedelji je bio sličan između pacijenata u grupi sa tenofovirdizoproksilom i onih u grupi sa stavudinom ili zidovudinom. Srednji rast BMD-a za celo telo je bio manji u grupi pacijenata lečenih tenofovirdizoproksilom u odnosu na grupu pacijenata lečenih stavudinom ili zidovudinom. Jedan pacijent lečen tenofovirdizoproksilom (i nijedan lečen

stavudinom ili zidovudinom) je imao značajno smanjenje (>4%) BMD-a lumbalnog dela kičme u 48. nedelji. Kod 64 pacijenta lečenih tenofovirdizoproksilom tokom 96 nedelja, BMD Z-skor je opao za -0,012 za lumbalni deo kičme, odnosno -0,038 za celo telo. Nije vršeno prilagođavanje BMD Z-skora za telesnu masu i visinu.

U studiji GS-US-104-0352, 8 od 89 pacijenata (9%) izloženih tenofovirdizoproksilu je obustavilo lečenje zbog neželjenih reakcija na bubrezima. Pet ispitanika (5,6%) je imalo laboratorijske nalaze koji su bili klinički konzistentni sa proksimalnom renalnom tubulopatijom, a od ovih ispitanika četvoro je prekinulo terapiju tenofovirdizoproksilom (medijana vremena izloženosti tenofovirdizoproksilu bila je 331 nedelja).

Hronični hepatitis B

U studiji GS-US-174-0115, 106 HBeAg negativnih i HBeAg pozitivnih pacijenata uzrasta od 12 do <18 godina sa hroničnom HBV infekcijom (vrednosti HBV DNK ≥105 kopija/mL, povećane vrednosti ALT u serumu (≥2 x ULN; ULN – gornja granica referentnih vrednosti) ili istorija povećanih vrednosti serumskog ALT u poslednja 24 meseca) je bilo lečeno tenofovirdizoproksilom u dozi od 245 mg (n=52) ili placebom (n=54), tokom 72 nedelje. Ispitanici nisu smeli da budu prethodno lečeni tenofovirdizoproksilom, ali su mogli da budu na režimu koji uključuje interferon (>6 meseci pre skrininga) ili na bilo kom drugom režimu oralnim anti-HBV nukleozidom/nukleotidom, izuzev tenofovirdizoproksila (>16 nedelja pre skrininga). U

72. nedelji, ukupno 88% (46/52) u grupi lečenoj tenofovirdizoproksilom i 0% (0/54) u placebo grupi su imali vrednosti HBV DNK <400 kopija/mL. 74% (26/35) pacijenata u grupi sa tenofovirdizoproksilom je imalo normalizovane vrednosti ALT-a u 72. nedelji, u poređenju sa 31% (13/42) u placebo grupi. Odgovor na lečenje tenofovirdizoproksilom je bio uporediv kod pacijenata koji prethodno nisu bili lečeni analozima nukleozida/nukleotida (n=20) i kod pacijenata koji su ranije bili lečeni analozima nukleozida/nukleotida (n=32), uključujući i pacijente rezistentne na lamivudin (n=6). Vrednosti HBV DNK <400 kopija/mL u 72. nedelji postiglo je 95% pacijenata koji prethodno nisu bili lečeni analozima nukleozida/nukleotida, 84% pacijenata koji su prethodno bili lečeni analozima nukleozida/nukleotida i 83% pacijenata rezistentnih na lamivudin. Trideset jedan od 32 pacijenata koji su prethodno bili lečeni analozima nukleozida/nukleotida je imalo prethodno iskustvo sa lamivudinom. U 72. nedelji, 96% (27/28) imunološko-aktivnih pacijenata (vrednosti HBV DNK ≥105 kopija/mL, serumski ALT > 1,5x ULN) u grupi sa tenofovirdizoproksilom i 0% (0/32) u placebo grupi je imalo vrednosti HBV DNK <400 kopija/mL. Sedamdeset pet procenata (21/28) imunološko-aktivnih pacijenata u tenofovirdizoproksil grupi je imalo normalne vrednosti ALT-a u 72. nedelji, u poređenju sa 34% (11/32) u placebo grupi.

Nakon 72 nedelje slepog randomizovanog lečenja, svaki ispitanik je mogao da se prebaci na otvoreno lečenje tenofovirdizoproksilom do 192. nedelje. Nakon 72. nedelje, virusološka supresija je održana kod onih koji su dobijali dvostruko slepu terapiju tenofovirdizoproksilom, nakon kojeg je sledila otvorena terapija tenofovirdizoproksilom (tenofovirdizoproksil-tenofovirdizoproksil grupa): 86,5% (45/52) ispitanika u tenofovirdizoproksil-tenofovirdizoproksil grupi je imalo vrednosti HBV DNK <400 kopija/mL u 192. nedelji. Među ispitanicima koji su primali placebo tokom dvostruko slepe faze ispitivanja, udeo ispitanika sa vrednostima HBV DNK <400 kopija/mL naglo je porastao nakon što su započeli fazu otvorene terapije tenofovirdizopiroksilom (placebo-tenofovirdizoproksil grupa): 74,1% (40/54) ispitanika u placebo- tenofovirdizoproksil grupi je imalo vrednosti HBV DNK <400 kopija/mL u 192. nedelji. Udeo ispitanika u tenofovirdizoproksil-tenofovirdizoproksil grupi kod kojih su vrednosti ALT-a normalizovan u 192. nedelji bio je 75,8% (25/33) među onima koji su na početku bili HBeAg pozitivni i 100% (2 od 2 ispitanika) među onima koji su na početku bili HBeAg negativni. Kod sličnog procenta ispitanika u grupama tenofovirdizoproksil-tenofovirdizoproksil i placebo-tenofovirdizoproksil (37,5% odnosno 41,7%) došlo je do serokonverzije na anti-HBe tokom 192. nedelje.

Podaci ispitivanja GS-US-174-0115 o mineralnoj gustini kostiju (BMD, engl. Bone Mineral Density) prikazani su u Tabeli 8.

Tabela 8: Procena mineralne gustine kostiju na početku ispitivanja, u 72. nedelji i 192. nedelji

NP = nije primenljivo

a BMD Z-skor nije prilagođen za telesnu masu i visinu

b Primarna bezbednosna krajnja tačka tokom 72. nedelje

U studiji GS-US-174-0144, 89 HBeAg negativnih i HBeAg pozitivnih pacijenata uzrasta od 2 do <12 godina sa hroničnim hepatitisom B je bilo lečeno tenofovirdizoproksilom u dozi od 6,5 mg/kg do maksimalne doze

od 245 mg (n=60) ili placebom (n=29) jednom dnevno tokom 72 nedelje. Ispitanici nisu smeli da budu prethodno lečeni tenofovirdizoproksilom, a na skriningu su morali da imaju vrednosti HBV DNK >105 kopija/mL (~4,2 log10 i.j./mL) i vrednosti ALT-a u serumu >1,35 x gornja granica referentnih vrednosti (ULN). U 48. nedelji, 77% (46 od 60) pacijenata u grupi lečenoj tenofovirdizoproksilom i 7% (2 od 29) pacijenata u placebo grupi su imali vrednosti HBV DNK <400 kopija/mL (69 i.j./mL). Šezdeset šest procenata (38 od 58) pacijenata u grupi sa tenofovirdizoproksilom je imalo normalizovane vrednosti ALT-a u 48. nedelji, u poređenju sa 15% (4 od 27) u placebo grupi. Dvadeset pet procenata (14 od 56) pacijenata u tenofovirdizoproksil grupi i 24% (7 od 29) pacijenata u placebo grupi je postiglo HBeAg serokonverziju u

48. nedelji.

Odgovor na lečenje tenofovirdizoproksilom je bio uporediv kod prethodno nelečenih i prethodno lečenih ispitanika sa 76% (38/50) prethodno nelečnih i 80% (8/10) prethodno lečenih ispitanika koji su postigli vrednosti HBV DNK <400 kopija/mL (<69 i.j./mL) u 48. nedelji. Odgovor na terapiju tenofovirdizoproksilom takođe je bio sličan kod ispitanika koji su na početku bili HBeAg negativni i kod ispitanika koji su na početku bili HBeAg pozitivni sa 77% (43/56) HBeAg pozitivnih i 75,0% (3/4) HBeAg negativnih ispitanika koji su postigli vrednosti HBV DNK <400 kopija/mL (69 i.j./mL) u 48. nedelji. Distribucija HBV genotipova na početku ispitivanja bila je slična u tenofovirdizoproksil grupi i placebo grupi. Većina ispitanika je bila sa genotipom C (43,8%) ili D (41,6%) uz manju i sličnu učestalost genotipova A i B (6,7% svaki). Samo jedan ispitanik randomizovan u tenofovirdizoproksil grupu je imao genotip E na početku. Uopšteno, odgovori na terapiju tenofovirdizoproksilom su bili slični za genotipove A, B, C i E [75-100% ispitanika postiglo je vrednosti HBV DNK <400 kopija/mL (69 i.j./mL) u 48. nedelji] sa manjom stopom odgovora među ispitanicima sa D genotipom infekcije (55%).

Podaci ispitivanja GS-US-174-0144 o mineralnoj gustini kostiju (BMD) prikazani su u Tabeli 9.

Tabela 9: Procena mineralne gustine kostiju na početku ispitivanja i u 48. nedelji

NP = nije primenljivo

a BMD Z-skor vrednosti dostupne su samo za ograničen broj ispitanika sa odgovarajućim referentnim podacima

b Primarna bezbednosna krajnja tačka tokom 48. nedelje

Evropska agencija za lekove odložila je obavezu podnošenja rezultata studija ispitivanja leka Tenofovir SK u jednoj ili više podgrupa pedijatrijske populacije sa HIV-om i hroničnim hepatitisom B (videti odeljak 4.2. za informacije o upotrebi u pedijatrijskoj populaciji).

Tenofovirdizoproksil je estarski prolek rastvorljiv u vodi koji se in vivo brzo konvertuje u tenofovir i formaldehid.

Tenofovir se intracelularno konvertuje u tenofovir-monofosfat i u aktivnu komponentu tenofovir-difosfat. Resorpcija

Nakon oralne primene tenofovirdizoproksila kod pacijenata inficiranih virusom HIV-a, tenofovirdizoproksil se brzo resorbuje i konvertuje u tenofovir. Primena višestrukih doza tenofovirdizoproksila sa hranom kod pacijenata inficiranih virusom HIV-a dovela je do srednjih vrednosti (%CV) za Cmax, PIK0-∞, i Cmin tenofovira od 326 (36,6%) nanograma/mL, 3324 (41,2%) nanograma·h/mL i 64,4 (39,4%) nanograma/mL. Maksimalne koncentracije tenofovira su zabeležene u serumu u okviru jednog sata od doziranja pri gladovanju, i u okviru dva sata pri uzimanju sa hranom. Oralna biološka raspoloživost tenofovira iz tenofovirdizoproksila kod pacijenata pri uslovima gladovanja je bila približno 25%. Primena tenofovirdizoproksila sa obrokom sa visokim sadržajem masti pojačala je oralnu biološku raspoloživost, sa povećanjem vrednosti PIK-a za tenofovir za približno 40% i sa povećanjem vrednosti Cmax za približno 14%. Nakon prve doze tenofovirdizoproksila kod sitih pacijenata, medijana vrednosti Cmax u serumu bila je u opsegu između 213 i 375 nanograma/mL. Ipak, primena tenofovirdizoproksila sa lakim obrokom nije imala značajne efekte na farmakokinetiku tenofovira.

Distribucija

Procenjeno je da je zapremina distribucije tenofovira pri ravnotežnom stanju nakon intravenske primene približno 800 mL/kg. Nakon oralne primene tenofovirdizoproksila, tenofovir se raspoređuje na većinu tkiva pri čemu su najviše koncentracije u bubregu, jetri i crevnom sadržaju (pretklinička ispitivanja). In vitro vezivanje tenofovira za proteine plazme ili seruma je bilo manje od 0,7 odnosno 7,2%, ovim redom, pri opsegu koncentracije tenofovira od 0,01 do 25 mikrograma/mL.

Biotransformacija

In vitro ispitivanjima je utvrđeno da ni tenofovirdizoproksil ni tenofovir ne predstavljaju supstrat za enzime CYP450. Pored toga, pri značajno višim koncentracijama (približno 300 puta) od onih zapaženih in vivo, tenofovir nije dovodio do inhibicije in vitro metabolizma lekova posredovanog bilo kojim od osnovnih humanih izoformi CYP450 koje su uključene u biotransformaciju lekova (CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, CYP2E1, or CYP1A1/2). Tenofovirdizoproksil pri koncentraciji od 100 mikromola/L nije imao efekta na bilo koju od izoformi CYP450, osim CYP1A1/2, gde je primećeno malo (6%) ali statistički značajno smanjenje metabolizma supstrata CYP1A1/2. Na osnovu ovih podataka, nije verovatno da će se dogoditi klinički značajne interakcije koje uključuju tenofovirdizoproksil i lekove koji se metabolišu pomoću CYP450.

Eliminacija

Tenofovir se primarno izlučuje preko bubrega, kako filtracijom, tako i aktivnim transportnim sistemom tubula, pri čemu se nakon intravenske primene, približno 70-80% doze izluči u urin nepromenjeno. Ocenjeno je da je ukupni klirens približno 230 mL/h/kg (približno 300 mL/min). Procenjeno je da je bubrežni klirens približno 160 mL/h/kg (približno 210 mL/min), što premašuje stopu glomerularne filtracije. Ovo ukazuje na to da je aktivna tubularna sekrecija važan sastavni deo eliminacije tenofovira. Nakon oralne primene, terminalno poluvreme eliminacije tenofovira je približno od 12 do 18 sati.

Ispitivanjima je utvrđeno da je put aktivne tubularne sekrecije tenofovira influks u proksimalnu tubularnu ćeliju putem humanih organskih anjonskih transportera (hOAT) 1 i 3 i efluks u urin putem proteina rezistentnog na više lekova 4 (MRP 4).

Linearnost/nelinearnost

Farmakokinetika tenofovira je bila nezavisna od doze tenofovirdizoproksila u okviru opsega doze od 75 do 600 mg i nije bila pod uticajem ponovljenih doziranja pri bilo kom nivou doze.

Starost

Farmakokinetička ispitivanja na pacijentima starijim od 65 godina nisu sprovedena. Pol

Ograničeni podaci o farmakokinetici tenofovira kod žena ukazuju na odsustvo uticaja pola. Etničke grupe

Farmakokinetika nije specifično ispitivana u različitim etničkim grupama. Pedijatrijska populacija

HIV-1

Farmakokinetika tenofovira u stanju ravnoteže je bila procenjivana kod 8 HIV-1 pozitivnih adolescenata (uzrasta od 12 do <18 godina) sa telesnom masom ≥35 kg. Srednje vredosti (± SD) Cmax i PIKtau su 0,38 ± 0,13 mikrograma/mL, odnosno 3,39 ± 1,22 mikrograma·h/mL. Izloženost tenofoviru kod jednodnevnog oralnog doziranja 245 mg tenofovirdizoproksila adolescentima je bila slična izloženosti kod jednodnevnog oralnog doziranja 245 mg tenofovirdizoproksila odraslima.

Hronični hepatitis B

Izloženost tenofoviru u stanju ravnoteže kod jednodnevnog oralnog doziranja 245 mg tenofovirdizoproksila adolescentima (uzrasta od 12 do <18 godina) je bila slična izloženosti kod jednodnevnog oralnog doziranja 245 mg tenofovirdizoproksila odraslima.

Izloženost tenofoviru kod pedijatrijskih pacijenata inficiranih virusom HBV-a uzrasta od 2 do <12 godina, koji su uzimali oralne dnevne doze tenofovirdizoproksila od 6,5 mg/kg telesne mase (u obliku tableta ili granula) do maksimalne doze od 245 mg, bila je slična izloženostima postignutim kod pedijatrijskih pacijenata inficiranih virusom HIV-1 uzrasta od 2 do <12 godina koji su uzimali jednu dnevnu dozu tenofovirdizoproksila od 6,5 mg/kg do maksimalne doze od 245 mg tenofovirdizoproksila.

Farmakokinetičke studije sa tenofovirdizoproksilom u dozi od 245 mg nisu sprovedene kod dece mlađe od 12 godina, kao ni kod dece sa oštećenjem funkcije bubrega.

Oštećenje funkcije bubrega

Farmakokinetički parametri tenofovira su određivani nakon oralne primene pojedinačne doze tenofovirdizoproksila od 245 mg na 40 pacijenata koji nisu bili inficirani virusom HIV-a i HBV virusom, sa različitim stepenom oštećenja funkcije bubrega, koje je bilo definisano na osnovu početnog klirensa kreatinina (CrCl) (normalna funkcija bubrega kada je vrednost CrCl >80 mL/min; blago oštećenje funkcije bubrega kada je vrednost CrCl=50-79 mL/min; umereno oštećenje kada je vrednost CrCl=30-49 mL/min i teško oštećenje kada je vrednost CrCl=10-29 mL/min). U poređenju sa pacijentima sa normalnom bubrežnom funkcijom, srednja izloženost tenofoviru (%CV) se povećala sa 2185 (12%) nanograma·h/mL kod ispitanika sa vrednostima CrCl >80 mL/min na 3064 (30%) nanograma·h/mL, 6009 (42%) nanograma·h/mL odnosno 15985 (45%) nanograma·h/mL kod pacijenata sa blagim, umerenim i teškim oštećenjem funkcije bubrega, respektivno. Očekuje se da preporuke za doziranje kod pacijenata sa

oštećenjem funkcije bubrega, sa produženim intervalom između doza, dovedu do povećanih koncentracija u plazmi i nižih vrednosti Cmin kod pacijenata sa oštećenjem bubrega u poređenju sa pacijentima sa normalnom funkcijom bubrega. Kliničke implikacije nisu poznate.

Kod pacijenata u terminalnoj fazi oboljenja bubrega (ESRD, od engl. end-stage renal disease) (vrednosti CrCl <10 mL/min) koji zahtevaju hemodijalizu, između dijaliza su koncentracije tenofovira značajno rasle tokom 48 sati, postižući srednju vrednost Cmax od 1032 nanograma/mL i srednju vrednost PIK0-48h od 42857 nanograma·h/mL.

Preporučuje se da se interval između doza od 245 mg tenofovirdizoproksila izmeni kod pacijenata sa vrednostima klirensa kreatinina <50 mL/min ili kod pacijenata koji već imaju ESRD i koji zahtevaju hemodijalizu (videti odeljak 4.2).

Farmakokinetika tenofovira kod pacijenata koji nisu na hemodijalizi sa vrednostima klirensa kreatinina <10 mL/min i kod pacijenata sa ESRD koji se leče pomoću peritonealne ili drugih vrsta dijalize nije ispitivana.

Farmakokinetičke studije sa tenofovirom nisu sprovedene kod pedijatrijskih pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega. Nema dostupnih podataka da bi se napravile preporuke o doziranju (videti odeljke 4.2 i 4.4).

Oštećenje funkcije jetre

Pojedinačna doza od 245 mg tenofovirdizoproksila je primenjena kod pacijenata koji nisu inficirani virusom HIV-a ili HBV virusom, sa različitim stepenom oštećenja funkcije jetre na osnovu Child-Pugh-Turcotte-ove (CPT) klasifikacije. Farmakokinetika tenofovira nije bila značajnije izmenjena kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre, što ukazuje na to da kod ovih ispitanika prilagođavanje doze nije potrebno. Srednje vrednosti (%CV) Cmax i PIK0-∞ za tenofovir su bile 223 (34,8%) nanograma/mL odnosno 2050 (50,8%) nanograma·h/mL, kod ispitanika sa normalnom funkcijom jetre, u poređenju sa 289 (46,0%) nanograma/mL i 2310 (43,5%) nanograma·h/mL kod ispitanika sa umerenim oštećenjem funkcije jetre i 305 (24,8%) nanograma/mL i 2740 (44,0%) nanograma·h/mL kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre.

Intracelularna farmakokinetika

Otkriveno je da je u neproliferišućim ljudskim mononuklearnim ćelijama periferne krvi (PBMC, od engl. peripheral blood mononuclear cells) poluvreme eliminacije tenofovir-difosfata bilo približno 50 sati, pri čemu je poluvreme eliminacije u PBMC stimulisanim fitohemaglutininom bilo približno 10 sati.

Pretkliničke studije bezbednosti nisu pokazale poseban rizik za ljude. Nalazi studija toksičnosti prilikom ponovljenih doziranja kod pacova, pasa i majmuna pri nivoima izloženosti većim od ili jednakim onima koji se javljaju u kliničkoj praksi i sa mogućom povezanošću sa kliničkom upotrebom, pokazuju toksične efekte na bubrege i kosti i smanjenje koncentracije fosfata u serumu. Toksičnost na kosti je ispoljena kroz osteomalaciju (kod majmuna) i smanjenje BMD-a (kod pacova i pasa). Toksičnost na kosti kod mladih odraslih pacova i pasa je nastala pri izloženosti koja je ≥5x veća od izloženosti dece i odraslih pacijenata; toksičnost na kosti kod mladih inficiranih majmuna je nastajala nakon izloženosti vrlo visokim supkutanim dozama (izloženost ≥40x od izloženosti kod ljudi). Nalazi studija na pacovima i majmunima su pokazali da postoji smanjenje intestinalne resorpcije fosfata sa mogućim sekundarnim smanjenjem BMD-a, koje je povezano sa supstancom.

Studije genotoksičnosti su pokazale pozitivne rezultate u in vitro studijama na limfomu miša, nepouzdane rezultate kod jednog soja korišćenog u Amesovom testu i slabo pozitivne rezultate UDS testa na primarnim hepatocitima pacova. Međutim, rezultati su bili negativni u in vivo mikronukleus testu na koštanoj srži miša.

U studijama karcinogenosti na pacovima i miševima, uočena je niska incidenca duodenalnih tumora pri ekstremno visokim oralnim dozama kod miševa. Mala je verovatnoća da ovi tumori mogu da budu od značaja kod ljudi.

Studije reproduktivne toksičnosti na pacovima i kunićima nisu pokazale efekte na parenje, plodnost, trudnoću ili razvoj fetusa. Ipak, tenofovirdizoproksil je smanjio indeks vitalnosti i telesnu masu mladunaca tokom studija peri- i postnatalne toksičnosti pri dozama koje su bile toksične za majku.

Procena rizika za životnu sredinu

Aktivna supstanca tenofovirdizoproksil i njegovi glavni metaboliti perzistiraju u prirodi.

Jezgro tablete:

Laktoza, monohidrat;

celuloza, mikrokristalna(PH-101); celuloza, mikrokristalna(PH-102); kroskarmeloza-natrijum;

skrob, preželatinizovan; magnezijum-stearat.

Omotač tablete:

Opadry II White 32K180001, sastav :

hipromeloza; laktoza, monohidrat; titan-dioksid; triacetin.

Nije primenljivo.

2 godine.

Čuvati na temperaturi do 30 °C.

Unutrašnje pakovanje gotovog leka je Alu / PVC-Alu-OPA blister koji sadrži 10 film tableta.

Spoljašnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 3 blistera sa po 10 film tableta (ukupno 30 film tableta) i Uputstvo za lek.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Lek Tenofovir SK sadrži aktivnu supstancu tenofovirdizoproksil. Ova aktivna supstanca je antiretrovirusni ili antivirusni lek koji se koristi za lečenje infekcije izazvane virusom HIV-a ili HBV virusom ili za lečenje obe infekcije istovremeno. Tenofovir je nukleotidni inhibitor reverzne transkriptaze, poznat kao NRTI, i deluje tako što ometa normalno funkcionisanje enzima (kod HIV-a reverzne transkriptaze, kod hepatitisa B DNK polimeraze) koji su ključni za razmnožavanje virusa. Kod HIV-a, lek Tenofovir SK treba uvek koristiti u kombinaciji sa drugim lekovima za lečenje HIV infekcije.

Lek Tenofovir SK se koristi za lečenje infekcije izazvane virusom HIV-a (virus humane imunodeficijencije). Ove tablete mogu koristiti:

• odrasli,
• adolescenti uzrasta od 12 do manje od 18 godina koji su već bili lečeni drugim lekovima za lečenje HIV infekcije, a koji više nisu u potpunosti efikasni usled razvijanja rezistentnosti ili koji izazivaju neželjena dejstva.

Lek Tenofovir SK se takođe koristi i u lečenju hroničnog hepatitisa B, u slučaju infekcije HBV virusom (hepatitis B virusom). Ove tablete mogu koristiti:

• odrasli,
• adolescenti uzrasta od 12 do manje od 18 godina.

Nije neophodno da imate HIV da biste mogli da koristite lek Tenofovir SK za lečenje HBV-a.

Ovaj lek ne dovodi do izlečenja HIV infekcije. Dok uzimate lek Tenofovir SK i dalje možete dobiti infekcije ili druga oboljenja koja su u vezi sa HIV infekcijom. Takođe možete preneti HIV ili HBV virus drugima, tako da je važno da preduzmete mere predostrožnosti kako biste izbegli da inficirate druge ljude.

- ukoliko ste alergični (preosetljivi) na tenofovir, tenofovirdizoproksil ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6).

Ako se bilo šta od ovoga odnosi na Vas, odmah obavestite svog lekara i nemojte da uzimate lek Tenofovir SK.

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa svojim lekarom ili farmaceutom pre nego što uzmete lek Tenofovir SK.

• Pazite da ne inficirate druge ljude. Iako je primenom efektivne antiretrovirusne terapije rizik od prenosa smanjen, i dalje možete da prenesete HIV drugim osobama. Pitajte svog lekara za mere predostrožnosti koje su neophodne da biste izbegli inficiranje drugih ljudi. Lek Tenofovir SK ne smanjuje rizik od prenosa HBV-a drugim osobama polnim kontaktom ili zaraženom krvlju. Morate da nastavite da preduzimate mere predostrožnosti kako biste izbegli inficiranje drugih ljudi.
• Razgovarajte sa svojim lekarom ili farmaceutom ukoliko imate ili ste imali oboljenje bubrega ili ukoliko su testovi pokazali da imate problem sa bubrezima. Lek Tenofovir SK ne treba davati adolescentima sa postojećim bubrežnim oboljenjima. Pre početka lečenja, Vaš lekar može da zatraži da uradite analize krvi kako bi proverio funkciju Vaših bubrega. Lek Tenofovir SK tokom primene može da utiče na bubrege. Vaš lekar može da zatraži analize krvi tokom lečenja kako bi pratio rad Vaših bubrega. Ukoliko ste odrasla osoba, lekar može da Vas posavetuje da ređe uzimate tablete. Nemojte da smanjujete propisanu dozu, osim ukoliko Vas lekar posavetuje da to učinite.

Lek Tenofovir SK se obično ne uzima sa drugim lekovima koji mogu da oštete bubrege (videti odeljak Drugi lekovi i Tenofovir SK). Ukoliko je ovo neizbežno, lekar će pratiti funkciju Vaših bubrega jednom nedeljno.

• Problemi sa kostima. Kod nekih odraslih HIV-pozitivnih pacijenata koji uzimaju kombinovanu antiretrovirusnu terapiju moguć je razvoj oboljenja kostiju, poznatog kao osteonekroza (odumiranje koštanog tkiva usled smanjenog dotoka krvi do kosti). Dužina primene kombinovane antiretrovirusne terapije, primena kortikosteroida, konzumiranje alkohola, teška imunosupresija i povećan indeks telesne mase su samo neki od faktora rizika za razvoj ovog oboljenja. Znaci osteonekroze su ukočenost zglobova, bol (naročito u kuku, kolenu i ramenu) i otežano kretanje. Obavestite svog lekara ukoliko primetite bilo koji od ovih simptoma.

Problemi sa kostima (koji nekad mogu da dovedu do preloma) takođe mogu da nastanu zbog oštećenja ćelija u bubrezima (videti odeljak 4. Moguća neželjena dejstva).

• Recite svom lekaru ukoliko ste nekada imali oboljenje jetre, uključujući hepatitis. Pacijenti koji imaju oboljenje jetre, uključujući i hronični hepatitis B ili C, i koji su na terapiji antiretrovirusnim lekovima, imaju veći rizik od razvoja ozbiljnih komplikacija na jetri, sa potencijalnim smrtnim ishodom. Ukoliko imate infekciju hepatitisom B, Vaš lekar će pažljivo razmotriti najbolji vid terapije za Vas. Ukoliko ste u prošlosti imali oboljenje jetre ili hroničnu infekciju hepatitisom B, Vaš lekar će možda sprovesti testove krvi kako bi pratio funkciju jetre.
• Čuvajte se infekcija. Ukoliko imate uznapredovalu HIV infekciju (SIDA) i uz to i drugu infekciju, pri otpočinjanju terapije lekom Tenofovir SK možete da razvijete simptome infekcije i zapaljenja ili može doći do pogoršanja simptoma postojeće infekcije. Ovi simptomi mogu da znače da se Vaš ojačani imunski sistem bori protiv infekcija. Pratite znakove zapaljenja ili infekcije ubrzo nakon što počnete da uzimate lek Tenofovir SK. Ukoliko primetite znakove zapaljenja ili infekcije, odmah obavestite svog lekara.

Pored oportunističkih infekcija, nakon otpočinjanja terapije za HIV infekciju, takođe je moguć i razvoj autoimunskih oboljenja (stanja u kojima imunski sistem napada zdrava tkiva organizma). Autoimunske bolesti mogu da se razviju i nekoliko meseci nakon otpočinjanja terapije. Ukoliko primetite simptome infekcije ili bilo koje druge simptome, kao što su mišićna slabost, slabost koja započinje u šakama i stopalima i širi se ka ostatku tela, palpitacije (ubrzan i/ili nepravilan srčani rad), drhtavicu ili hiperaktivnost, odmah obavestite svog lekara kako biste dobili odgovarajući medicinski tretman.

• Razgovarajte sa svojim lekarom ili farmaceutom ukoliko imate više od 65 godina. Lek Tenofovir SK nije proučavan na pacijentima starijim od 65 godina. Ukoliko ste stariji od 65 godina i propisan Vam je lek Tenofovir SK, Vaš lekar će pažljivo pratiti Vaše zdravlje.

Deca i adolescenti

Lek Tenofovir SK mogu koristiti:

• Adolescenti inficirani virusom HIV-1, uzrasta od 12 do manje od 18 godina, telesne mase od najmanje 35 kg, koji su već lečeni drugim lekovima u terapiji HIV infekcije, koji više nisu u potpunosti efikasni usled razvijanja otpornosti ili koji izazivaju neželjena dejstva;
• Adolescenti inficirani virusom hepatitisa B, uzrasta od 12 do manje od 18 godina, telesne mase od najmanje 35 kg.

Lek Tenofovir SK ne mogu koristiti sledeće grupe pacijenata:

• Deca inficirana virusom HIV-1 mlađa od 12 godina;
• Deca inficirana virusom hepatitisa B mlađa od 12 godina.

Za detalje o doziranju, videti odeljak 3. Kako se uzima lek Tenofovir SK.

Drugi lekovi i Tenofovir SK

Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove.

• Ukoliko imate i HIV i HBV infekciju, nemojte prekidati sa uzimanjem bilo kog drugog leka za lečenje HIV-a koji Vam je propisao lekar, kada počnete da koristite lek Tenofovir SK.
• Nemojte da uzimate lek Tenofovir SK ukoliko već uzimate neki drugi lek koji sadrži aktivnu supstancu tenofovirdizoproksil ili tenofoviralafenamid. Nemojte uzimati lek Tenofovir SK istovremeno sa lekovima koji sadrže aktivnu supstancu adefovirdipivoksil (lek koji se koristi za lečenje hroničnog hepatitisa B).
• Veoma je važno da obavestite svog lekara ako uzimate još neki lek koji može da ošteti Vaše bubrege.

Ovi lekovi uključuju:

• aminoglikozide, pentamidin ili vankomicin (za lečenje bakterijske infekcije);
• amfotericin B (za lečenje gljivične infekcije);
• foskarnet, ganciklovir ili cidofovir (za lečenje virusne infekcije);
• interleukin-2 (za terapiju kancera);
• adefovirdipivoksil (za lečenje infekcije virusom hepatitisa B);
• takrolimus (za smanjenje aktivnosti imunskog sistema);
• nesteroidne antiinflamatorne lekove – NSAIL (za smanjenje bolova u kostima i mišićima).
• Drugi lekovi koji sadrže didanozin (za lečenje HIV infekcije): Uzimanje leka Tenofovir SK sa drugim antiretrovirusnim lekovima koji sadrže didanozin može da poveća koncentraciju didanozina u krvi i da dovede do smanjenja broja CD4 ćelija. Zapaljenje pankreasa (gušterače) i pojava laktatne acidoze (povećana koncentracija mlečne kiseline u krvi), koji su ponekada doveli do smrti, prijavljeni su u retkim slučajevima prilikom istovremenog korišćenja lekova koji sadrže tenofovirdizoproksil i didanozin. Vaš lekar će pažljivo proceniti da li da Vas leči kombinacijom tenofovira i didanozina.
• Takođe je veoma važno da kažete Vašem lekaru ukoliko uzimate ledipasvir/sofosbuvir, sofosbuvir/velpatasvir ili sofosbuvir/velpatasvir/voksilaprevir za lečenje infekcije virusom hepatitisa C.

Uzimanje leka Tenofovir SK sa hranom ili pićima

Uzimajte lek Tenofovir SK sa hranom (na primer uz obrok ili užinu).

Trudnoća i dojenje

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu za savet pre nego što uzmete ovaj lek.

• Ne smete uzimati lek Tenofovir SK tokom trudnoće, osim ako Vam je lekar to izričito rekao. Iako postoje ograničeni podaci iz kliničkih studija o upotrebi leka Tenofovir SK kod trudnica, on se uglavnom ne koristi osim ako je to apsolutno neophodno.
• Ukoliko ste trudni ili planirate trudnoću, pitajte svog lekara za savet o mogućim koristima i rizicima upotrebe antiretrovirusne terapije po Vas i Vašu bebu.
• Ukoliko ste uzimali lek Tenofovir SK tokom trudnoće, Vaš lekar će možda da zatraži da radite redovne analize krvi i ostale dijagnostičke testove, kako bi pratio razvoj Vaše bebe. Kod dece čije su majke tokom trudnoće uzimale lekove potput leka Tenofovir SK (NRTI), korist od zaštite od HIV virusa je bila veća od rizika od razvoja neželjenih dejstava.
• Nemojte dojiti tokom terapije lekom Tenofovir SK, jer se aktivna supstanca ovog leka izlučuje u majčino mleko.
• Ukoliko imate HIV ili HBV infekciju, generalno ne bi trebalo da dojite dete, kako biste smanjili rizik od prenošenja virusa na bebu kroz mleko.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Lek Tenofovir SK može uzrokovati vrtoglavicu. Ako osetite vrtoglavicu tokom uzimanja leka Tenofovir SK,

nemojte voziti automobil ili upravljati biciklom i nemojte koristiti alate i mašine.

Lek Tenofovir SK sadrži laktozu

U slučaju intolerancije na pojedine šećere, obratite se Vašem lekaru pre upotrebe ovog leka.

Uvek uzimajte ovaj lek tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš lekar ili farmaceut. Ukoliko niste sigurni proverite sa Vašim lekarom ili farmaceutom.

Preporučena doza je:

• Odrasli: 1 tableta svakog dana, sa hranom (npr. uz obrok ili užinu).
• Adolescenti uzrasta od 12 do manje od 18 godina i telesne mase od najmanje 35 kg: 1 tableta svakog dana, sa hranom (npr. uz obrok ili užinu).

Ukoliko imate poteškoća sa gutanjem tablete, možete koristiti vrh kašike da je izmrvite. Zatim tako dobijeni prašak pomešajte sa oko 100 mL (pola čaše) vode ili soka od pomorandže ili grožđa i odmah popijte.

• Uvek uzimajte dozu koju Vam je preporučio Vaš lekar. Ovo je potrebno da bi bilo sigurno da je lek u potpunosti efikasan, kao i da bi se smanjio rizik od nastanka rezistencije na terapiju. Nemojte menjati dozu osim ukoliko Vam lekar to ne kaže.
• Ukoliko ste odrasla osoba i imate probleme sa bubrezima, lekar Vas može posavetovati da lek Tenofovir SK uzimate u većim vremenskim razmacima nego što je uobičajeno.
• Ukoliko ste inficirani HBV-om, Vaš lekar Vam može predložiti testiranje na HIV kako bi se potvrdilo da li bolujete od obe infekcije istovremeno.

Za informacije o drugim antiretrovirusnim lekovima i savete o njihovoj primeni, pogledajte Uputstvo za lek svakog od tih lekova.

Ako ste uzeli više leka Tenofovir SK nego što treba

Ukoliko ste slučajno uzeli više leka Tenofovir SK nego što treba, možda ćete biti pod većim rizikom od razvoja mogućih neželjenih dejstava povezanih sa ovim lekom (videti odeljak 4. Moguća neželjena dejstva). Obratite se Vašem lekaru ili kontaktirajte najbližu službu hitne pomoći za dalji savet. Ponesite sa sobom pakovanje leka, kako biste lakše objasnili koji lek ste uzeli.

Ako ste zaboravili da uzmete lek Tenofovir SK

Važno je da ne propuštate doze leka Tenofovir SK. Ukoliko propustite dozu, procenite koliko vremena je prošlo od trenutka kada je trebalo da uzmete tu propuštenu dozu.

• Ukoliko je prošlo manje od 12 sati od trenutka kada je trebalo da uzmete lek, uzmite tabletu što pre, a zatim nastavite sa uzimanjem narednih doza u uobičajeno vreme.
• Ukoliko je prošlo više od 12 sati od trenutka kada je trebalo da uzmete lek, zanemarite propuštenu dozu. Sačekajte i uzmite sledeću dozu u predviđeno vreme. Ne uzimajte duplu dozu da biste nadoknadili propuštenu tabletu.

Ukoliko se desi da povraćate u roku od manje od jednog sata nakon uzimanja tablete leka Tenofovir SK, uzmite novu tabletu. Nema potrebe da uzimate novu tabletu ukoliko ste povraćali posle više od jednog sata nakon uzimanja leka Tenofovir SK.

Ako naglo prestanete da uzimate lek Tenofovir SK

Nemojte da prestanete da uzimate lek Tenofovir SK bez saveta svog lekara. Prekid lečenja lekom Tenofovir SK može da smanji uspeh terapije koju je preporučio Vaš lekar.

Ukoliko imate hepatitis B ili HIV i hepatitis B istovremeno (koinfekciju), veoma je važno da ne prekidate lečenje lekom Tenofovir SK bez prethodne konsultacije sa lekarom. Kod nekih pacijenata se desilo da su analize krvi ili simptomi ukazivali na pogoršanje hepatitisa nakon obustave primene leka Tenofovir SK. Zbog toga može da bude potrebno da radite analize krvi i nekoliko meseci nakon obustave primene leka. Kod pacijenata sa uznapredovalim oboljenjem jetre ili cirozom, prekid terapije se takođe ne preporučuje, jer može da dovede do pogoršanja hepatitisa.

• Razgovarajte sa svojim lekarom pre nego što prestanete da uzimate lek Tenofovir SK iz bilo kog razloga, naročito ako ste doživeli neko neželjeno dejstvo ili ako imate neko drugo oboljenje.
• Odmah obavestite svog lekara ukoliko primetite neki novi ili neuobičajeni simptom nakon obustave lečenja, naročito ukoliko su to simptomi koji liče na infekciju virusom hepatitisa B.
• Obavestite svog lekara pre nego što ponovo počnete da uzimate lek Tenofovir SK. Ako imate dodatnih pitanja o upotrebi ovog leka, obratite se svom lekaru ili farmaceutu.

Tokom lečenja HIV infekcije može doći do povećanja telesne mase, kao i do povećanja vrednosti masti i glukoze u krvi. Navedeno je delimično povezano sa oporavljenim zdravljem i stilom života, a do povećanja vrednosti masti u krvi može doći i usled primene lekova za terapiju HIV infekcije. Vaš lekar će pratiti da li je došlo do navedenih promena.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Moguća ozbiljna neželjena dejstva: odmah se obratite lekaru

• Laktatna acidoza (višak mlečne kiseline u krvi) je retko (može da se javi kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek), ali ozbiljno neželjeno dejstvo, koje može biti sa smrtnim ishodom. Sledeći znaci mogu da ukazuju na pojavu laktatne acidoze:
• duboko, ubrzano disanje;
• pospanost;
• mučnina, povraćanje i bolovi u želucu.

 Ukoliko mislite da imate laktatnu acidozu, odmah se obratite svom lekaru.

Druga moguća ozbiljna neželjena dejstva

Sledeća neželjena dejstva su povremena (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek):

• bol u stomaku (abdomenu) uzrokovan zapaljenjem pankreasa (gušterače);
• oštećenje ćelija bubrežnih tubula.

Sledeća neželjena dejstva su retka (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek):

• zapaljenje bubrega, obilno mokrenje uz osećaj žeđi;
• promenjen izgled urina i bol u leđima uzrokovan bubrežnim oštećenjima, uključujući bubrežnu insuficijenciju;
• omekšanje kostiju (sa bolom u kostima a ponekad praćeno i prelomima), do kojeg može doći usled oštećenja bubrežnih tubula;
• masna jetra.

 Ukoliko mislite da imate bilo koje od ovih ozbiljnih neželjenih dejstava, obratite se svom lekaru.

Najčešća neželjena dejstva

Sledeća neželjena dejstva su veoma česta (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• dijareja, povraćanje, mučnina, vrtoglavica, osip, osećaj slabosti (malaksalosti).

Analize takođe mogu da ukažu na:

• smanjenje koncentracije fosfata u krvi.

Druga moguća neželjena dejstva

Sledeća neželjena dejstva su česta (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• glavobolja, bol u stomaku, osećaj umora, osećaj nadutosti, gasovi.

Analize takođe mogu da ukažu na:

• problemi sa jetrom.

Sledeća neželjena dejstva su povremena (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek):

• oštećenje mišića, bol u mišićima ili mišićna slabost.

Analize takođe mogu da ukažu na:

• smanjena koncentracija kalijuma u krvi;
• povećana koncentracija kreatinina u krvi;
• problemi sa pankreasom (gušteračom).

Razgradnja mišića, omekšavanje kostiju (uključujući bol u kostima i eventualne prelome), bol u mišićima, mišićna slabost i smanjenje koncentracija kalijuma ili fosfata u krvi mogu da budu posledice oštećenja ćelija bubrežnih tubula.

Sledeća neželjena dejstva su retka (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek):

• bol u trbuhu (abdomenu) uzrokovan zapaljenjem jetre;
• oticanje lica, usana, jezika ili grla.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara ili farmaceuta. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek Tenofovir SK nakon isteka roka upotrebe naznačenog na spoljašnjem pakovanju nakon

„Važi do:“ i blisteru nakon „EXP“. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Čuvati na temperaturi do 30 °C.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

• Aktivna supstanca

Jedna film tableta sadrži 300 mg tenofovirdizoproksil-fumarata (što odgovara245 mg tenofovirdizoproksila ).

• Pomoćne supstance su:
• jezgro tablete: laktoza, monohidrat; celuloza, mikrokristalna; kroskarmeloza-natrijum; skrob, preželatinizovani; magnezijum-stearat.
• omotač tablete: Opadry II White 32K180001, sastav: hipromeloza; laktoza, monohidrat; titan- dioksid; triacetin.

Kako izgleda lek Tenofovir SK i sadržaj pakovanja

Film tableta.

Bela film tableta u obliku badema, sa utisnutom oznakom “H” na jednoj strani i oznakom “123” na drugoj strani tablete.

Unutrašnje pakovanje gotovog leka je Alu / PVC-Alu-OPA blister koji sadrži 10 film tableta.

Spoljašnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 3 blistera sa po 10 film tableta (ukupno 30 film tableta) i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač Nosilac dozvole:

K.S. KIM INTERNATIONAL LTD. PREDSTAVNIŠTVO BEOGRAD - VRAČAR,

Krunska 80, Beograd

Proizvođač:

PHARMADOX HEALTHCARE LTD.,

KW20A Kordin Industrial Park, Paola, Malta Ovo uputstvo je poslednji put odobreno Februar, 2020.

Režim izdavanja leka:

Lek se izdaje uz lekarski recept.

Broj i datum dozvole:

515-01-00724-18-002 od 27.02.2020.