Combogesic® 32mg/mL+9.6mg/mL oralna suspenzija

Lek Combogesic je indikovan za kratkotrajnu terapiju blagog ili umerenog akutnog bola koji se ne može ublažiti pojedinačnom primenom paracetamola ili ibuprofena kod dece uzrasta od 2 do 12 godina, čija telesna masa iznosi 12 kg i više.

Doziranje

Za kratkotrajnu oralnu primenu (ne duže od 3 dana).

Najniža efektivna doza treba biti primenjena tokom najkraćeg vremenskog perioda neophodnog za olakšanje simptoma (videti odeljak4.4).

Pedijatrijska populacija

Lek Combogesic je namenjen za primenu kod dece uzrasta između 2 i 12 godina.

Lek Combogesic nije namenjen za primenu kod dece uzrasta ispod 2 godine i kod dece sa telesnom masom nižom od 12 kg.

Doze treba primenjivati svakih6 sati po potrebi, i ne treba primenjivati više od 4 doze u 24 sata.

Kod dece uzrasta do 10 godina od suštinskog je značaja poštovanje doziranja na osnovu telesne mase, a ne na osnovu uzrasta, koji je predstavljen kao približan podatak, isključivo iz informativnih razloga.

1 od 17

* Kod dece uzrasta iznad 10 godina, odnos između telesne mase i uzrasta više nije srazmeran, usled razvoja u toku puberteta, koji ima različit uticaj na telesnu masu i zavisi od polnih i individualnih karakteristika.

Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega/jetre

Oštećenje funkcije bubrega

Treba biti oprezan kod pacijenata sa blagom do umerenom bubrežnom insuficijencijom. Treba proceniti dozu kod svakog pacijenta pojedinačno. Kod ovih pacijenata, dozu treba održavati što je moguće nižom i pratiti funkciju bubrega (videti odeljak 4.4). Lečenje treba prekinuti kod onih pacijenata koji razviju tešku bubrežnu insuficijenciju. Lek Combogesic je kontraindikovan kod pacijenata sa teškom bubrežnom insuficijencijom (videti odeljak 4.3).

Oštećenje funkcije jetre

Treba biti oprezan kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem jetre ili Gilbert-ovim sindromom. Kod pacijenata sa smanjenom funkcijom jetre, dozu treba proceniti individualno i smanjiti dozu ili proširiti interval doziranja (videti odeljak 4.4). Ovaj proizvod je kontraindikovan kod pacijenata sa teškim oblikom insuficijencije jetre (videti odeljak 4.3).

Način primene Oralna primena.

Bocu treba dobro protresti pre primene. Da bi se izvukla odgovarajuća doza leka u mililitrima, potrebno je koristitigraduisani špric (videti odeljak 6.5).

Uputstvo za korišćenje šprica:

1. Protresite bocu najmanje 10 sekundi pre upotrebe.

2. Gurnite špric u otvor na vratu boce i čvrsto ga uglavite.

3. Da biste napunili špric, okrenite bocu naopako. Dok držite špric čvrsto na mestu, lagano povucite klip izvlačeći lek do odgovarajuće oznake na špricu.

4. Vratite bocu u prvobitni položaj, a zatim lagano okrenite špric da biste ga izvukli iz otvora.

5. Stavite vrh šprica u detetova usta, u deo između desni i obraza. Pritisnite klip kako biste lagano dali detetu lek.

6. Ukolikou skladu sa gornjom tabelom, treba da date više od 5 mL leka, ponovite korake od 2 do 5 da biste primenili odgovarajuću količinu leka.

7. Nakon upotrebe vratite poklopac na bocu i zategnite ga. Čuvajte sve lekove van domašaja i vidokruga dece.

8. Operite špric toplom vodom i ostavite da se osuši.

2 od 17

• Preosetljivost na aktivne supstance ili bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.

• Pacijenti koji su imali astmu, urtikariju ili alergijske reakcije nakon uzimanja acetilsalicilne kiseline ili drugihNSAIL-ova.

• Aktivan ili rekurentni peptički ulkus/krvarenje u anamnezi (dve ili više različitihpotvrđenihepizoda ulceracija ili krvarenja)

• Istorija gastrointestinalnog krvarenja ili perforacije povezanih sa prethodnom primenom NSAIL-ova

• Pacijenti sa teškom srčanom insuficijencijom (NYHAklasa IV), insuficijencijom jetre ili bubrežnom insuficijencijom (videti odeljak 4.4.).

• Pacijenti sa cerebrovaskularnim ili drugimaktivnim krvarenjem.

• Pacijenti sa smetnjama u stvaranju krvnih elemenata, poremećajima zgrušavanja i stanjima koja uključuju povećanu sklonost ka krvarenju.

• Treći trimestar trudnoće (videti odeljak 4.6.).

• Pacijenti sa teškom dehidracijom (npr. izazvanompovraćanjem, dijarejom ili nedovoljnim unosom tečnosti).

• Uz istovremenu primenu sa drugim lekovima koji sadrže NSAIL, uključujući ciklooksigenaza-2 (COX-2) selektivne inhibitore i doze acetilsalicilne kiseline iznad 75 mg dnevno (videti odeljak 4.5)

• Uz istovremenu upotrebu sa drugim lekovima koji sadrže paracetamol (videti odeljak 4.5)

Neželjena dejstva se mogu smanjiti korišćenjem najniže efektivne doze u najkraćem mogućem periodu potrebnom za kontrolu simptoma. Ovaj lek je namenjen za kratkotrajnu primenu i ne preporučuje se upotreba duža od 3 dana. Istovremena primena leka Combogesic sa NSAIL-ovima, uključujući i selektivne inhibitore ciklooksigenaze-2 treba da se izbegava.

Da biste izbegli rizik od predoziranja:

- nemojte uzimati istovremeno nijedan drugi lek koji sadrži paracetamol. - nemojte uzimati istovremeno nijedan drugi lek koji sadrži ibuprofen.

- ni u kom slučaju nemojte prekoračiti maksimalnu dozu.

Oštećenje funkcije jetre

Primena paracetamola u dozama većim od preporučenih može da dovede do hepatotoksičnosti ili čak insuficijencije jetre i smrti.

Preporučuje se smanjenje doze kod pacijenata koji pokazuju znake pogoršanja funkcije jetre. Lečenje treba prekinuti kod onih pacijenata koji razviju tešku insuficijenciju jetre (videti odeljak 4.2).

Takođe, pacijenti sa oslabljenom funkcijom jetre ili pacijenti sa oboljenjem jetre u anamnezi ili pacijenti koji su na dugotrajnoj terapiji ibuprofenom ili paracetamolom treba da idu na redovne kontrole radi praćenja funkcije jetre, jer ibuprofen može da ima manji i prolazni uticaj na enzime jetre. Tokom primene ibuprofena i drugih NSAIL prijavljeni su retki slučajevi teških reakcija na jetri, uključujući žuticu i slučajeve hepatitisa sa smrtnim ishodom. Ukoliko poremećaji funkcije jetre duže traju ili se pogoršaju, ili ukoliko se razviju klinički znaci i simptomi koji ukazuju na oboljenje jetre, ili dođe do sistemskih manifestacija (npr. eozinofilija, osip, itd.), treba prekinuti sa primenom ibuprofena. Obe aktivne supstance mogu izazvati hepatotoksičnost, pa čak i insuficijenciju jetre, a posebno paracetamol.

Uzimanje više dnevnih doza odjednom može ozbiljno oštetiti jetru; u tom slučaju gubitak svesti se ne javlja uvek. Međutim, treba odmah potražiti medicinsku pomoć zbog rizika od ireverzibilnog oštećenja jetre (videti odeljak 4.9).

3 od 17

Savetuje se oprez u slučaju sledećih faktora rizika koji mogu sniziti prag toksičnosti paracetamola na nivou jetre. U ovim slučajevima dozu treba prilagoditi i maksimalna dnevna doza se apsolutno ne sme prekoračiti kod ovih pacijenata (videti odeljak 4.2):

- umerena bubrežna insuficijencija (može dovesti do akumulacije konjugovanih jedinjenja) - blaga do umerena insuficijencija jetre (uključujući Gilbert-ov sindrom)

- akutni hepatitis

- istovremena terapija lekovima koji utiču na funkciju jetre - nedostatak glukoza-6-fosfatdehidrogenaze

- hemolitička anemija

- dehidracija, hipovolemija

- hronična malnutricija, anoreksija, bulimija ili kaheksija (niske rezerve glutationa u jetri)

- pacijenti koji konzumiraju određene supstance koje spadaju u induktore enzima jetre (alkohol, barbiturati, antikonvulzivi); u ovim slučajevima akumulacija toksičnih metabolita paracetamola može pogoršati ili izazvati lezije jetre (videti odeljak 4.5).

Oštećenje funkcije bubrega

Paracetamol može da se primenjuje kod pacijenata sa hroničnim oboljenjem bubrega bez prilagođavanja doze.

Postoji minimalni rizik od toksičnosti paracetamola kod pacijenata sa umerenom ili teškom insuficijencijom bubrega.

Terapiju treba obustaviti kod pacijenata kod kojih se javi teška bubrežna insuficijencija (videti odeljak 4.3). Ipak, što se tiče komponente ibuprofena u ovom leku, potreban je oprez pri započinjanju terapije ibuprofenom kod pacijenata koji pate od dehidratacije. Dva glavna metabolita ibuprofena se izlučuju uglavnom

putem urina, stoga oštećenje funkcije bubrega može dovesti do akumulacije ovih metabolita. Značaj ovog podatka nije poznat. Prijavljeno je da NSAIL lekovi izazivaju nefrotoksičnost u različitim oblicima: intersticijalni nefritis, nefrotski sindrom i insuficijencija bubrega. Oslabljena funkcija bubrega nastala pod uticajem ibuprofena je najčešće reverzibilna. Kod pacijenata sa oslabljenom funkcijom bubrega, srca ili jetre, kao i kod onih koji uzimaju diuretike i ACE inhibitore, kao i kod starijih pacijenata, savetuje se oprez budući da primena NSAIL-ova može dovesti do pogoršanja funkcije bubrega. Kod ovih pacijenata treba primenjivati što nižu dozu leka Combogesic i treba pratiti funkciju bubrega.

Kombinovana primena ACE inhibitora ili antagonista angiotenzinskih receptora, antiinflamatornih lekova i tiazidnih diuretika

Istovremena primena ACE inhibitora (ACE inhibitora ili antagonista angiotenzinskih receptora), antiinflamatornih lekova (NSAIL ili COX-2 inhibitora) i tiazidnih diuretika povećava rizik od oštećenja funkcije bubrega. Ovo se odnosi i na fiksne kombinacije lekova, koje sadrže lekove koji pripadaju različitim grupama lekova. Prikombinovanoj primeni ovih lekova neophodno je pažljivo praćenje kreatinina u serumu, posebno pri uvođenju kombinovane terapije. Kombinaciju lekova koje sadrže ove tri grupe lekova treba primenjivati sa oprezom posebno kod pacijenata koji imaju oštećenjefunkcijebubrega.

Hematološki efekti

Krvne diskrazije su retko prijavljene. Pacijenti na dugotrajnoj terapiji ibuprofenom treba da budu pod redovnim

hematološkim praćenjem.

Poremećaji koagulacije

Kao i drugi NSAIL, ibuprofen može da inhibira agregaciju trombocita. Ibuprofen može da produži vreme krvarenja (ali u okviru normalnog opsega), kod zdravih osoba. Budući da ovaj efekat na produženo krvarenje može da se pogorša kod pacijenata sa poremećajima hemostaze, lekovi koji sadrže ibuprofen treba da se koriste

sa oprezom kod osoba sa poremećajima intrinzičke koagulacije kao i kod osoba na antikoagulantnoj terapiji.

Gastrointestinalni ulkusi i perforacije koje krvare

4 od 17

Gastrointestinalno krvarenje, ulkusi i perforacije koji mogu biti sa smrtnim ishodom, opisani su kod svih NSAIL, bilo kada u toku terapije, sa ili bez upozoravajućih simptoma ili ozbiljnih gastrointestinalnih epizoda u prethodnoj istoriji bolesti.

Rizik od gastrointestinalnog krvarenja, ulkusa ili perforacija se povećava sa povećanjem doze NSAIL i kod pacijenata sa istorijom ulkusa, naročito ako su bili praćeni krvarenjem ili perforacijama (videti odeljak 4.3). Ovi pacijenti bi trebalo da započnu lečenje sa najnižommogućom dozom leka.

Za pacijente koji spadaju u ovu kategoriju, kao i za pacijente koji uporedo koriste niske doze acetilsalicilne kiseline ili druge lekove sa povećanim rizikom izazivanja gastrointenstinalnih poremećaja (videti odeljak 4.5), preporučuje se uporedna primena lekova za zaštitu želudačne sluzokože (npr. misoprostol ili inhibitori protonske pumpe).

Pacijenti sa gastrointestinalnim oboljenjima u istoriji bolesti, treba da prijave sve neuobičajene abdominalne simptome (naročito gastrointestinalna krvarenja), posebno u početnim fazama terapije.

Preporučuje se oprez kod pacijenata koji istovremeno upotrebljavaju lekove koji mogu povećati rizik od ulkusa ili krvarenja, kao što su oralni kortikosteroidi, antikoagulansi poput varfarina, selektivni inhibitori preuzimanja serotonina ili inhibitori agregacije trombocita poput acetilsalicilne kiseline(videti odeljak 4.5).

Ukoliko se pojavi gastrointenstinalno krvarenje ili ulkus kod pacijenata koji primenjuju ibuprofen, terapiju treba prekinuti.

NSAIL lekove treba primenjivati uz oprez kod pacijenata koji u istoriji bolesti imaju gastrointenstinalne bolesti (ulcerozni kolitis ili Kronovu bolest), zato što može doći do egzacerbacije ovih oboljenja. Zbog ibuprofena u sastavu leka, lek Combogesic treba primenjivati sa oprezom kod pacijenata sa porfirijom i varičelom.

Kardiovaskularni trombotički događaji

Kliničke studije ukazuju na to da primena ibuprofena, naročito visokih doza (2400 mg na dan) može dovesti do malog povećanja rizika od nastanka arterijskih trombotskih događaja (na primer, infarkt miokarda ili moždani udar). Sve u svemu, epidemiološke studije ne ukazuju na vezu između primene niskih doza ibuprofena (npr. ≤ 1200 mg dnevno) i povećanja rizika od arterijskih trombotičkih događaja.

Kod pacijenata sa loše kontrolisanom hipertenzijom, kongestivnom srčanom insuficijencijom (NYHA II –III), ustanovljenom ishemijskom bolešću srca, bolešću perifernih arterija i/ili cerebrovaskularnom bolešću, ibuprofen treba primenjivati samo nakon pažljivog razmatranja, a visoke doze (2400 mg dnevno) treba izbegavati.

Pažljivu procenu treba uraditi i pre uvođenja dugotrajne primene leka kod pacijenata sa faktorima rizika od nastanka kardiovaskularnih događaja (npr. hipertenzija, hiperlipidemija, dijabetes melitus, pušenje), posebno ako se primenjuju visoke doze ibuprofena (2400 mg dnevno).

Hipertenzija

Primena NSAIL može da dovede do pojave hipertenzije ili pogoršanja postojeće hipertenzije, a pacijenti koji primenjuju antihipertenzive sa NSAIL mogu imati loš antihipertenzivni odgovor. Savetuje se oprez kada se NSAIL propisuju pacijentima sa hipertenzijom. Treba pažljivo pratiti krvni pritisak pri započinjanju terapije NSAIL, kao i u redovnim intervalima u toku terapije.

Srčana insuficijencija

Kod nekih pacijenata koji su primali NSAIL, primećeno je zadržavanje tečnosti i pojava edema; stoga se savetuje oprez kod pacijenata kod kojih dolazi do zadržavanja tečnosti ili kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom.

Teške reakcije na koži

Ozbiljne kožne reakcije, od kojih su neke i sa smrtnim ishodom, uključujući eksfolijativni dermatitis, Stevens-Johnson-ov sindrom i toksičnu epidermalnu nekrolizu, retko su prijavljivane u vezi sa upotrebom NSAIL-ova (videti odeljak 4.8). Čini se da su pacijenti izloženi najvećem riziku od ovih reakcija u ranoj fazi

5 od 17

terapije, a početak reakcije se javlja u većini slučajeva tokom prvog meseca lečenja. Prijavljena je akutna generalizovana egzantematozna pustuloza (AGEP) u vezi sa lekovima koji sadrže ibuprofen. Ibuprofen treba prekinuti pri prvom pojavljivanju znakova i simptoma teških kožnih reakcija, kao što su osip na koži, lezije sluzokože ili bilo koji drugi znak preosetljivosti.

Postojeća astma

Lekovi koji sadrže ibuprofen ne treba da se primenjuju kod pacijenata sa astmom osetljivom na acetilsalicilnu

kiselinu. Takođe, treba ih primenjivati sa oprezom kod pacijenata sa postojećom astmom.

Oftalmološki efekti

Neželjene oftalmološke reakcije su primećene kod pacijenata na terapiji NSAIL; u skladu sa tim, pacijenti kod

kojih dođe do razvoja poremećaja vida tokom terapije lekovima koji sadrže ibuprofen, treba da idu na pregled

kod oftalmologa, koji uključuje ipregledvidnogpolja.

Aseptični meningitis

Retko su prijavljivani slučajevi aseptičnog meningitisa usled primene lekova koji sadrže ibuprofen, obično, ali ne i uvek, kod pacijenata sa sistemskim eritematoznim lupusom (SLE) ili drugim poremećajima vezivnog tkiva.

Potencijalni uticaj na laboratorijska ispitivanja

Paracetamol ne utiče na rezultate laboratorijskih testova koji koriste važeće analitičke sisteme. Međutim, postoje određene metode kod kojih postoji mogućnost uticaja na rezultate laboratorijskih testova, što je opisano u nastavku teksta:

Testovi urina:

Paracetamol u terapijskim dozama može da utiče na određivanje 5-hidroksiindolsirćetne kiseline (5HIAA), uzrokujući lažno pozitivne rezultate. Lažni rezultati mogu se eliminisatiizbegavanjem primene paracetamola nekoliko sati pre i tokom sakupljanja uzorka urina.

Maskiranje simptoma infekcije

Lek Combogesic može maskiratisimptome infekcije, što može dovesti do odloženog početka odgovarajućeg lečenja i na taj način, do pogoršanja ishoda infekcije. Ovo je primećeno kod vanbolničke bakterijske pneumonije i bakterijskih komplikacija kod varičele. Kada se lek Combogesic primenjuje za ublažavanje bolova izazvanih infekcijom, savetuje se praćenje toka infekcije. U vanbolničkim uslovima, pacijent treba da se konsultuje sa lekarom ako simptomi potraju ili se pogoršaju.

Kod duže primene analgetika, može se javitiglavobolja, koja ne sme da se leči povećanjem doze leka.

Groznica

Nisu sprovedena nikakva klinička ispitivanja koja bi posebno procenila bezbednost ili efikasnost upotrebe ovog kombinovanog leka sa fiksnom dozom, u postizanju smanjivanja visoke telesne temperature. Ovaj lek nije indikovan za postizanjesmanjenja visoketelesnetemperature.

Flukloksacilin

Savetuje se oprez ako se paracetamol primenjuje istovremeno sa flukloksacilinom zbog povećanog rizika od metaboličke acidoze visokog anjonskog jaza (HAGMA), posebno kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega, sepsom, neuhranjenošću i drugim izvorima nedostatka glutationa (npr. hronični alkoholizam), kao i kod pacijenata koji koriste maksimalne dnevne doze paracetamola. Preporučuje se pažljiv monitoring, uključujući merenje 5-oksoprolina u urinu.

Posebna upozorenja

Da bi se izbegla egzacerbacija bolesti ili insuficijencija nadbubrežne žlezde pacijenti koji su na produženoj

6 od 17

terapiji kortikosteroidima treba da postepeno obustave terapiju, a ne da je naglo prekinu kada se lekovi koji sadrže ibuprofen uvedu u terapiju.

Postoje dokazi da lekovi koji inhibiraju ciklooksigenazu/sintezu prostaglandina mogu da utiču na smanjenje plodnosti kod žena, tako što deluju na ovulaciju. Ovaj efekat je reverzibilan po prestanku terapije (videti odeljak 4.6).

Ekscipijensi

Ovaj lek sadrži 250 mg/mL maltitola, tečnog. Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjem intolerancije na fruktozu, ne smeju koristiti ovaj lek.

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol(23 mg) natrijuma po dozi, tj. suštinski je„bez natrijuma“.

Ovaj lek sadrži 9,6 mg propilenglikola po mL tečnosti, što što odgovara 16 mg/kg/dan. Ovajlek sadrži 1 mg benzoatne soli na 1 mL tečnosti.

Primena leka Combogesic je kontraindikovana kod istovremene primene sa drugim NSAIL lekovima, uključujući selektivne inhibitore ciklooksigenaze-2 (COX-2) i doze acetilsalicilne kiseline iznad 75 mg dnevno, kao i sa drugim lekovima koji sadrže paracetamol (videti odeljak 4.3).

Zabeležene su sledeće interakcije paracetamola i drugih lekova:

• Antikoagulansi (varfarin) – može biti potrebno smanjenje doze ukoliko se paracetamol i antikoagulansi primenjuju tokom dužeg vremenskog perioda. U ovom slučaju, preporučuje se redovna kontrola INR-a.

• Apsorpcija paracetamola se povećava kada se primenjuje sa supstancama koje povećavaju pražnjenje želuca, npr. metoklopramid ili domperidon.

• Apsorpciju paracetamola smanjuju supstance koje smanjuju pražnjenje želuca, npr. propantelin, antidepresivi sa antiholinergičkim svojstvima i narkotički analgetici.

• Paracetamol može povećati koncentraciju hloramfenikola u plazmi.

• Rizik od toksičnosti paracetamola može biti povećan kod pacijenata koji primaju druge potencijalno hepatotoksične lekove iliuzimaju supstancekojeindukuju mikozomalne enzime jetre, kao što su alkohol i antikonvulzivi (barbiturati, karbamazepin, fenitoin, primidon).

• Istovremena primena paracetamola sa probenecidom može uticati na izlučivanje paracetamola i variranje koncentracije paracetamola u plazmi. Treba razmotriti smanjenje doze paracetamola u slučaju istovremene terapijesa probenecidom.

• Holestiramin smanjuje apsorpciju paracetamola i stoga ga ne treba primenjivati u roku od 1 sata nakon primene paracetamola.

• Teška hepatotoksičnost pri terapijskim dozama ili umereno predoziranje paracetamolom prijavljeni su kod pacijenata koji su primali izoniazid u monoterapiji ili u kombinaciji sa drugim lekovima za tuberkulozu, kao što je rifampicin.

• Teška hepatotoksičnost se javila nakon upotrebe paracetamola kod pacijenata koji su uzimali zidovudin i kotrimoksazol. Istovremena primena paracetamola i zidovudina može izazvati neutropeniju i hepatotoksičnost. Treba izbegavati čestu upotrebu paracetamola kod pacijenata koji se leče zidovudinom.

• Zbog moguće indukcije metabolizma u jetri, paracetamol može izazvati smanjenje bioraspoloživosti lamotrigina uz moguće smanjenje terapijskog efekta.

• Treba biti oprezan kada se paracetamol koristi istovremeno sa flukloksacilinom jer je istovremeni unos povezan sa metaboličkom acidozom visokog anjonskog jaza, posebno kod pacijenata sa faktorima rizika (videti odeljak 4.4)

Zabeležene su sledeće interakcije ibuprofena i drugih lekova:

• Antiagregacionilekovi i selektivni inhibitori ponovnog preuzimanja serotonina (SSRI): povećava se rizik od gastrointestinalnog krvarenja (videti odeljak 4.4).

• Antikoagulansi, uključujući varfarin – ibuprofen utiče na stabilnost INR-a i može da pojača rizik od

7 od 17

ozbiljnog krvarenja, koje ponekad može da ima smrtni ishod, posebno iz gastrointestinalnog trakta. Ibuprofen treba primenjivati kod pacijenata koji primaju varfarin samo ukoliko je to apsolutno neophodno, i te pacijente treba pažljivo pratiti.

• Ibuprofen može da smanji renalni klirens i poveća koncentraciju litijuma u plazmi.

• Nesteroidni antiinflamatorni lekovi mogu smanjiti efekat diuretika i antihipertenziva. Diuretici takođe mogu povećati rizik od nefrotoksičnosti NSAIL-ova. Kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega (npr. dehidrirani pacijenti ili stariji pacijenti sa oštećenom funkcijom bubrega), istovremeni unos ACE inhibitora, blokatora beta-receptora ili antagonista angiotenzina-II sa inhibitorom ciklooksigenaze može dovesti do daljeg pogoršanja funkcije bubrega, uključujući potencijalnu akutnu bubrežnu insuficijenciju, koja je obično reverzibilna. Stoga, ovakvu kombinaciju treba koristiti samo sa oprezom, posebno kod starijih pacijenata. Pacijent se mora uputiti da održava adekvatan unos tečnosti i treba razmotriti redovno praćenje testova funkcije bubrega na početku kombinovane terapije. Istovremena primena ibuprofena i diuretika koji štede kalijum može dovesti do hiperkalemije.

• Ibuprofen smanjuje klirens metotreksata.

• Ibuprofen može da poveća nivo kardiotoničnih glikozida u plazmi.

• Ibuprofen može da poveća rizik od gastrointestinalnog krvarenja posebno ukoliko se uzima sa kortikosteroidima.

• Rizik od nefrotoksičnog efekta ciklosporina povećava se istovremenom primenom određenih nesteroidnih antiinflamatornih lekova. Slično, ovaj efekat se ne može isključiti za kombinacije ciklosporina sa ibuprofenom.

• NSAIL mogu povećati efekte sulfoniluree. Retki slučajevi hipoglikemije su prijavljeni kod pacijenata sa istovremenom primenom sulfoniluree i ibuprofena. Praćenje nivoa glukoze u krvi preporučuje se kao mera predostrožnosti tokom istovremene upotrebe ibuprofena i sulfoniluree.

• NSAIL mogu smanjiti eliminaciju aminoglikozida.

• Istovremena upotreba ibuprofena sa fenitoinom može povećati nivo fenitoina u serumu.

• Rizik od nefrotoksičnosti se povećava kada se takrolimus primenjuje istovremeno sa ibuprofenom.

• Povećan rizik od hematološke toksičnosti kada se NSAIL daju sa zidovudinom. Postoje dokazi koji ukazuju na veći rizik od hemartroze i hematoma kod HIV pozitivnih hemofiličnih pacijenata koji istovremeno uzimaju zidovudin i ibuprofen.

• Lekovi koji sadrže probenecid ili sulfinpirazon mogu da odlože izlučivanje ibuprofena.

• Eksperimentalni podaci na životinjama ukazuju da NSAIL mogu povećati rizik od napada povezanih sa hinolonskim antibioticima. Pacijenti koji istovremeno uzimaju NSAIL i hinolone mogu imati povećan rizik od razvoja napada.

• Istovremena upotreba ibuprofena i inhibitora CIP2C9 može povećati izloženost ibuprofenu (koji je supstrat CIP2C9). U jednoj studiji sa vorikonazolom i flukonazolom (inhibitori CIP2C9), prikazana je 80 - 100% veća izloženost S(+) ibuprofenu. Treba razmotriti smanjenje doze ibuprofena kada se istovremeno primenjuju moćni inhibitori CIP2C9, posebno kada se visoke doze ibuprofena primenjuju zajedno sa vorikonazolom ili flukonazolom.

• Ginkgo biloba može povećati rizik od krvarenja sa NSAIL.

• Ako se NSAIL koriste u roku od 8-12 dana nakon primene mifepristona, oni mogu smanjiti efekat mifepristona.

• Istovremena upotreba sa ritonavirom može dovesti do povećanja koncentracije NSAIL u plazmi.

• Alkohol, bisfosfonati i okspentifilin (pentoksifilin) mogu pojačati neželjene efekte na gastrointenstinalni trakt i rizik od krvarenja i ulceracije.

Acetilsalicilna kiselina

Istovremena primena ibuprofena i acetilsalicilne kiseline se generalno ne preporučuje zbog moguće pojave neželjenihreakcija.

Eksperimentalni podaci ukazuju da ibuprofen može da kompetitivno inhibira antiagregaciono dejstvo niskih doza acetilsalicilne kiseline kada se ova dva leka primenjuju istovremeno. Iako postoje neusaglašenosti u pogledu ekstrapolacije ovih podataka na kliničku situaciju, ne može se isključiti mogućnost da redovna, dugotrajna upotreba ibuprofena može smanjiti kardioprotektivni efekat niske doze acetilsalicilne kiseline. Smatra se da nema klinički relevantnog efekta kod povremene upotrebe ibuprofena (videti odeljak 5.1).

Efekti na laboratorijske testove

8 od 17

Paracetamol može interferirati sa laboratorijskim testovima na serumsku mokraćnu kiselinu preko fosfovolframske kiseline i sa testovima šećera u krvi putem glukoza-oksidaze-peroksidaze.

Trudnoća

Nema iskustva o primeni ovog leka kod trudnica.

Podaci u vezi sa primenom ibuprofena

Inhibicija sinteze prostaglandina može imati negativan efekat na trudnoću i/ili embrio-fetalni razvoj. Podaci iz epidemioloških studija ukazuju na povećani rizik od spontanog pobačaja, kardioloških malformacija i gastrošize nakon upotrebe inhibitora sinteze prostaglandina u ranoj trudnoći. Apsolutni rizik od kardiovaskularnih malformacija je povećan sa manje od 1% na približno 1,5%. Smatra se da se rizik povećava sa dozom i trajanjem terapije. Kod životinja se pokazalo da upotreba inhibitora sinteze prostaglandina povećava pre i post-implantacioni gubitak i embrio-fetalnu smrtnost. Dodatno, povećana učestalost raznih malformacija, uključujući kardiovaskularne, je zabeležena kod životinja koje su primale inhibitore sinteze prostaglandina tokom perioda organogeneze.

Od 20. nedelje trudnoće nadalje, upotreba leka Combogesic može izazvati oligohidramnion koji nastaje kao posledica disfunkcije bubrega ploda. Ovo se može desiti ubrzo nakon početka lečenja i obično je reverzibilno nakon prekida terapije. Pored toga, javljali su se podaci o konstrikciji duktusa arteriozusa nakon terapije u drugom trimestru, od kojih je većina nestala nakon prestanka terapije. Zbog toga tokom prvog i drugog trimestra trudnoće, ibuprofen ne treba davati osim ako nije neophodno. Ako ibuprofen koristi žena koja pokušava da zatrudni, ili tokom prvog i drugog trimestra trudnoće, doza treba da bude što niža, a trajanje lečenja što je moguće kraće. Prenatalni monitoring za oligohidramnion i duktus arteriozus treba razmotriti kada se lek Combogesic primenjuje tokom nekoliko dana nakon navršene 20. gestacione nedelje. Terapiju lekom Combogesic treba prekinuti ako se dijagnostikuje oligohidramnion ilikonstrikcija ductus arteriosusa.

U toku trećeg trimestra trudnoće, svi inhibitori sinteze prostaglandina mogu izložiti plod sledećim rizicima: - kardiopulmonarna toksičnost (sa prevremenim zatvaranjem duktus arteriosus-a i pulmonarnom

hipertenzijom);

- poremećaj funkcijebubrega (videti prethodni tekst)

Na kraju trudnoće, inhibitori sinteze prostaglandina mogu izazvati kod majki i novorođenčeta: - moguće produženje vremena krvarenja,

- inhibiciju kontrakcija uterusa, koji mogu dovesti do odlaganja i prolongiranja porođaja

Posledično, lek Combogesic je kontraindikovan tokom trećeg trimestra trudnoće(videti odeljke 4.3 i 5.3).

Podaci u vezi sa primenom paracetamola

Veliki broj podataka o trudnicama koje koriste paracetamol ne ukazuju na malformaciju, niti na feto/neonatalnu toksičnost. Epidemiološke studije o neurološkom razvoju kod dece izložene paracetamolu in utero pokazuju nekonzistentne rezultate. Paracetamol se može koristiti tokom trudnoće ukoliko je klinički potreban, treba ga koristiti u najnižoj efektivnoj dozi, u najkraćemmogućem periodu.

Dojenje

Paracetamol se izlučuje u majčino mleko, ali ne u klinički značajnoj količini, a postojeći podaci ne ukazuju na to da je lek kontraindikovan tokom dojenja.

Ibuprofen i njegovi metaboliti mogu preći u majčino mleko u veoma malim količinama. Nisu poznata štetna dejstva na odojčad.

Na osnovu ovih podataka, nije potrebno prekidati dojenje, ukoliko je potrebno kratkotrajno lečenje lekomCombogesic u preporučenim dozama.

9 od 17

Plodnost

Primena ovog leka može da utiče na plodnost kod žena, i njegova primena se ne preporučuje ženama koje pokušavaju da zatrudne. Kod žena koje imaju probleme da ostanu u drugom stanju ili koje su na ispitivanjima neplodnosti, preporučuje se prekid primene ovog leka.

Nakon primene NSAIL lekova mogu se javiti neželjena dejstva poput nesvestice, pospanosti, zamora i poremećaja vida. Ukoliko se ova neželjena dejstva jave, pacijent ne treba da upravlja vozilima ili da rukuje mašinama.

Klinička ispitivanja neželjenih dejstava kombinacije paracetamol 500 mg/ibuprofen 150 mg u vidu film-tablete kod odraslih, i kombinacije paracetamol 32 mg/mL i ibuprofen 9,6 mg/mL u vidu oralne suspenzije kod dece, nisu otkrila druga neželjena dejstva osim onih koja se javljaju usled primene monoterapije paracetamola ili monoterapije ibuprofena.

Neželjene reakcije su navedene po učestalosti na osnovu sledeće podele: 1. veoma česte (≥ 1/10);

2. česte (≥ 1/100, <1/10);

3. povremene (≥ 1/1000, < 1/100); 4. retke (≥ 1/10000, < 1/1000);

5. veoma retke (< 1/10000)

6. nepoznata učestalost (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).

10 od 17

1. Prijavljena je metabolička acidoza nakon masivnog predoziranja paracetamolom.

2. Došlo je do zamućenja i/ili smanjenja vida (skotomi/ili promena u percepciji boja), ali se ovaj efekat obično poništi nakon prestanka terapije.

3. Peptički/gastrointestinalni ulkus, perforacija ili gastrointestinalno krvarenje, sa simptomima melene i hematemeze, ponekad su sa smrtnim ishodom, posebno kod starijih osoba.

4. U slučaju predoziranja paracetamol može izazvati akutnu insuficijenciju jetre, oštećenje jetre, nekrozu jetre i povredu jetre.

5. Oštećenje bubrežnog tkiva (papilarna nekroza), posebno u dugotrajnoj terapiji.

11 od 17

6. Neželjeni efekti na bubrege se najčešće primećuju nakon predoziranja, posle hronične zloupotrebe (često sa više analgetika) ili u vezi sa hepatotoksičnošću koja je indukovana primenom paracetamola.

Kliničke studije ukazuju na to da primena ibuprofena, naročito visokih doza (2400 mg dnevno) može da dovede do malog povećanja rizika od nastanka arterijskih trombotskih događaja (npr. infarkt miokarda ili moždani udar) (videti odeljak4.4).

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Simptomi: Paracetamol

Nakon predoziranja paracetamolom može da dođe do oštećenja jetre ili insuficijencije jetre, naročito kod male dece, u slučaju postojeće insuficijencije jetre ili bubrega, hronične neuhranjenosti ili primene enzimskih induktora. Simptomi predoziranja paracetamolom u toku prva 24 sata su bledilo, mučnina, povraćanje, gubitak apetita, bol u stomaku. Oštećenje jetre može da se primeti u roku od 12 do 48 sati posle unosa leka. Mogu da se jave poremećaji metabolizma glukoze i metabolička acidoza. U slučajevima teškog trovanja, insuficijencija jetre može da napreduje do encefalopatije, kome i smrti. Akutna bubrežna insuficijencija sa akutnom tubularnom nekrozom može da se razvije i ukoliko ne postoji teško oštećenje jetre. Prijavljene su srčane aritmije. Oštećenje jetre je moguće kod odraslih koji su uzeli 10 g ili više od 10 g paracetamola ili kod dece koja su uzela 150 mg/kg paracetamola, zbog prevelike količine toksičnog metabolita.

Takođe je primećeno povećanje transaminaza (ALT, AST), laktat dehidrogenaze i bilirubina, uz produženo protrombinsko vreme (12 do 48 sati nakon ingestije).

Hepatički prag toksičnosti može biti snižen u prisustvu jednog od faktora rizika navedenih u gornjem tekstu.

Ibuprofen

Simptomi uključuju mučninu, bol u stomaku i povraćanje, vrtoglavicu, konvulzivne napade i retko, gubitak svesti. Klinička slika predoziranja ibuprofenom može da se razvije i do depresije centralnog nervnog sistema irespiratornog sistema.

Kod teških trovanja, može doći do metaboličke acidoze.

Lečenje: Paracetamol

Brzo započinjanje terapije je ključno za rešavanje predoziranja paracetamolom čak i kada ne postoje očigledni

12 od 17

simptomi, zbog rizika od oštećenja jetre, koje može da se javi sa zakašnjenjem od nekoliko sati do čak nekoliko

dana. Savetuje se primena lekova bez odlaganja, kod svakog pacijenta koji je uneo 7,5 g paracetamola ili više u prethodna 4 sata. Treba razmotriti ispiranje želuca. Što pre treba započeti sa terapijom antidotom kao što je

acetilcistein (intravenski) ili metionin (oralno) kako bi se sprečilo oštećenje jetre.

Urgentan postupak u terapiji trovanja: - Hitna hospitalizacija.

- Uzorak krvi za određivanje početne koncentracije paracetamola u plazmi. - Treba razmotriti ispiranje želuca.

- Davanje aktivnog uglja, ako je moguće, u roku od jednog sata nakon ingestije.

- Primenu antidota acetilcisteina (intravenozno) treba započeti što je pre moguće, ako je moguće u roku od 8 sati nakon ingestije. Acetilcistein je najefikasniji kada se primenjuje tokom prvih 8 sati nakon predoziranja, a efekat se progresivno smanjuje između 8 i 16 sati. Ranije se verovalo da početak lečenja više od 15 sati nakon predoziranja nije bio od koristi i da bi mogao da poveća rizik od hepatične encefalopatije. Međutim, sada se pokazalo da je kasna primena bezbedna, a studije pacijenata lečenih do 36 sati nakon ingestije sugerišu da se korisni rezultati mogu postići nakon 15 sati. Štaviše, pokazalo se da kod pacijenata koji su već razvili fulminantnu insuficijenciju jetre, primena intravenskog acetilcisteina smanjuje morbiditet i mortalitet. Početna doza acetilcisteina od 150 mg/kg u 200 mL 5% rastvora glukoze se primenjuje intravenski u trajanju od15 minuta, a nakon toga se primenjuje kao i.v. infuzija u dozi od 50 mg/kg u 500 mL 5% rastvora glukoze u trajanju od 4 sata, a zatim u dozi od 100 mg/kg u 1 L 5% rastvora glukoze u trajanju od 16 sati. Zapreminu i.v. infuzijetreba modifikovati u slučaju primene kod dece.

Ibuprofen

U slučajevima akutnog predoziranja, stomak treba isprazniti povraćanjem ili ispiranjem želudca, mada se mala količina leka verovatno neće izlučiti ako je prošlo više od sat vremena od ingestije. Budući da je ovaj lek kiseo i da se izlučuje putem urina, teoretski može biti korisno da se primeni alkalna supstanca i na taj način da se izazove diureza. Pored suportivnih mera, oralna primena aktivnog uglja može da pomogne da se smanji apsorpcija i reapsorpcija ibuprofena iz digestivnog trakta.

Dokazi o ozbiljnim simptomima predoziranja će možda postati očigledni do 4 ili 5 dana nakon predoziranja i pacijente treba pažljivo pratiti tokom dužeg perioda.

Mehanizam dejstva

Iako nije precizno definisano tačno mesto i mehanizam analgetskog dejstva paracetamola, pretpostavlja se da ovaj lek indukuje analgeziju tako što podiže prag bola. Potencijalni mehanizam može da se odnosi i na inhibiciju puta azotnog oksida posredovanog receptorima za mnoge neurotransmitere uključujući i N-metil-D-aspartat isupstancu P.

Ibuprofen je derivat propionske kiseline koji ima analgetsko, antiinflamatorno i antipiretičko dejstvo. Terapijski efekat ovog leka kao leka iz grupe NSAIL proizilazi iz inhibicije enzima ciklooksigenaze, što dovodi dosmanjivanja sinteze prostaglandina.

Eksperimentalni podaci ukazuju da ibuprofen može da mehanizmom kompetitivne inhibicije deluje na antiagregaciono dejstvo niskih doza acetilsalicilne kiseline kada se ova dva leka primenjuju istovremeno. U nekim farmakodinamskim studijama je pokazano da pojedinačna doza od 400 mg ibuprofena primenjena 8 sati pre ili 30 minuta nakon acetilsalicilne kiseline sa trenutnim oslobađanjem (81 mg), izaziva smanjivanje efekta acetilsalicilne kiseline na stvaranje tromboksana ili agregaciju trombocita. Međutim, ovi podaci su ograničeni i ekstrapolacija ovih podataka na kliničke uslove nije dovoljno sigurna da bi se mogla isključiti

13 od 17

mogućnost uticaja dugoročne primene ibuprofena na kardioprotektivni efekat niske doze acetilsalicilne kiseline. Što se tiče povremene primene ibuprofena, klinički relevantni efekti nisu utvrđeni (videti odeljak 4.5).

Klinička ispitivanja

Jednodozna, otvorena, ukrštena studija sa prelaskom između grupa je sprovedena kod zdravih dobrovoljaca da bi se uporedila farmakokinetika leka Combogesic i odgovarajućeg proizvoda formulisanog za odrasle u obliku film-tableta paracetamol/ibuprofen 500 mg/150 mg. Ova studija je utvrdila sledeće:

Ukupna izloženost paracetamolu i ibuprofenu (površina ispod krive PIK-a) je bila ista kod leka Combogesic i poredbenog leka paracetamol/ibuprofen 500 mg/150 mg, film-tablete

Maksimalna koncentracija u plazmi je bila neznatno veća kod leka Combogesic, dok je vreme postizanja maksimalne koncentracije u plazmi bilo isto

Hrana je smanjila maksimalnu koncentraciju u plazmi i odložila vreme do postizanja maksimalne koncentracije u plazmi, posebno kod paracetamola.

Randomizovane, dvostruko slepe studije su sprovedene sa formulacijom za odrasle da bi se ispitalo dejstvo ove kombinacije lekova na akutni dentalni bol kao model postoperativnog bola. Studije su pokazale sledeće:

Tokom 48 sati, poredbeni preparat paracetamol/ibuprofen 500 mg/150 mg, film-tableta je pokazao brži početak dejstva u odnosu na monoterapiju paracetamolom ili ibuprofenom i pružio je bolje analgetsko dejstvo od iste dnevne doze paracetamola (p=0,007 pri mirovanju, p=0,006 tokom aktivnosti) i ibuprofena (p=0,003 pri mirovanju, p=0,007 tokom aktivnosti).

Sve tri procenjivane doze (polovina tablete ili jedna tableta ili dve tablete) bile su efikasne u poređenju sa placebom (p=0,004 – 0,002), a najviša doza (dve tablete) je imala najveću stopu odgovora (50%), najniži maksimalni VAS skor bola, najduže vreme do primene terapije za brzo olakšanje simptoma i najmanji procenat pacijenata kojima je bila potrebna primena terapije za brzo olakšanje simptoma. Svi ovirezultati su bili značajno drugačiji u odnosu na placebo (p<0,05).

Jedna randomizovana, jednostruko slepa studija dizajna paralelnih grupa je poredila farmakokinetičke profile, odnos doze i efekta, analgetsku efikasnost i bezbednost velikih i malih doza tokom primene leka Combogesic (paracetamol 32 mg/mL i ibuprofen 9,6 mg/mL oralna suspenzija) kod 251 deteta koje je imalo tonzilektomiju sa ili bez adenoidektomije (visoka doza: 15 mg/kg paracetamola + 4,5 mg/kg ibuprofena, niska doza: 12 mg/kg paracetamola + 3,6 mg ibuprofena). Na dan operacije, pacijentima je primenjena udarna doza (koja odgovara dvostrukoj dozi održavanja) 30 minuta pre operacije. Nakon operacije, ispitivani lek je primenjen na svakih 4-6 sati do maksimalno4 doze tokom24 sata. Studija je pokazala sledeće:

Primena visoke doze je dovela do dozno-zavisnog porasta izloženosti paracetamolu i ibuprofenu u poređenju sa niskom dozom, uz prosečni Cmax paracetamola od 22,7 mikrogram/mL i prosečni Cmax ibuprofena od 29,2 mikrogram/mL u grupi koja je primala visoku dozu. Prosečni PIK0-6h u grupi koja je primala visoku dozu je iznosio 69,0 mikrogram.h/mL za paracetamol i 79,4 mikrogram.h/mL za ibuprofen. Maksimalne koncentracije u plazmi su postignute u isto vreme u obe grupe (približno 1,4 sata za obe komponente).

Manje pacijenata koji su primili visoku dozu leka Combogesic je imalo potrebu za dodatnom terapijom bola na dan operacije od pacijenata koji su primili nisku dozu ovog leka (31,4% prema 47,7%, p=0,019).

Oba dozna režima su obezbedila ekvivalentnu analgeziju prvog dana nakon operacije.

Bezbednost leka Combogesic je procenjivana do 10 dana nakon operacije i procenjeno je da je bila ekvivalentna u obe grupepacijenata.

Resorpcija

I paracetamol i ibuprofen se brzo resorbuju iz gastrointestinalnog trakta i postižu maksimalne koncentracije u plazmi nakon 10 do 60 minuta od oralne primene.

14 od 17

U studiji kod dece koja treba da budu podvrgnuta tonzilektomiji, oralna primena leka Combogesic pre operacije je dovela do maksimalnih koncentracija paracetamola i ibuprofena u plazmi nakon približno 80 minuta.

Brzina i obim resorpcije paracetamola i ibuprofena iz ove kombinacije je blago odložena u slučaju primene nakon obroka.

Distribucija

Kao i svi lekovi koji sadrže paracetamol, i ovaj lek se distribuira u većinu telesnih tkiva. Ibuprofen se u velikoj meri (90-99%) vezuje za proteine plazme.

Metabolizam

Paracetamol se u velikoj meri metaboliše u jetri i izlučuje putem urina, uglavnom u obliku neaktivnih konjugata

glukuronida i sulfo-konjugata. Manje od 5% se izlučuje u nepromenjenom obliku. U metabolite paracetamola spada i minorni hidroksilovani intermedijer koji ima hepatotoksično dejstvo. Ovaj aktivni intermedijer se detoksikuje sa glutationom u procesu konjugacije, ali može da se akumulira u slučaju predoziranja paracetamolom i ukoliko se ne tretira, može izazvati ozbiljno, pa čak i ireverzibilno oštećenje jetre.

Paracetamol se metaboliše drugačije kod prevremeno rođene dece, novorođenčadi i male dece u poređenju sa odraslim osobama, pri čemu je sulfatni konjugat najdominantniji.

Ibuprofen se u velikoj meri metaboliše u neaktivna jedinjenja u jetri, uglavnom glukuronidacijom.

Metabolički putevi paracetamola i ibuprofena su različiti i ne bi trebalo da postoje interakcije između ova dva

leka kod kojih bi metabolizamjednog uticao na metabolizam drugog leka. U jednoj formalnoj studiji, u kojoj je, korišćenjem humanih enzima jetre, ispitivana takva mogućnost, nije ustanovljena nikakva potencijalna interakcija metaboličkih puteva ova dva leka.

U drugoj studiji je procenjivan efekat ibuprofena na oksidativni metabolizam paracetamola kod zdravih dobrovoljaca u uslovima gladovanja. Rezultati studije su pokazali da ibuprofen ne utiče na količinu paracetamola koja prolazi kroz oksidativni metabolizam, jer su količine paracetamola i njegovih metabolita (glutation-, merkapturat-, cistein- , glukuronid-, i sulfat-paracetamol) bile slične kada se paracetamol primenjivao sam, i istovremeno sa ibuprofenom (kao fiksna kombinacija). Ova studija objašnjava da ne postoji nikakav dodatni rizik za jetru od hepatotoksičnog metabolita paracetamola, NAPQI, ukoliko se paracetamol primenjuje sa ibuprofenom.

Eliminacija

Poluvreme eliminacije paracetamola iznosi 1 do 3 sata.

Oba neaktivna metabolita i mala količina nepromenjenog ibuprofena se izlučuju brzo i potpuno putem bubrega,

pri čemu se 95% primenjene doze eliminiše putem urina u roku od 4 sata nakon primene. Poluvreme eliminacijeibuprofena iznosi oko 2 sata.

Farmakokinetički odnos

Jedna specifična studija koja je ispitivala mogućnost uticaja paracetamola na plazma klirens ibuprofena i obrnuto, nije otkrila nikakve interakcije između ova dva leka.

Ibuprofen

Suphronična i hronična toksičnost ibuprofena u eksperimentima na životinjama je primećena prvenstveno u vidu lezija i ulceracija u gastrointestinalnom traktu. In vitro i in vivo studije nisu dale klinički relevantne dokaze o mutagenom potencijalu ibuprofena. U studijama na pacovima i miševima, nije bilo dokaza o karcinogenim efektima ibuprofena. Ibuprofen je doveo do inhibicije ovulacije kod kunića kao i do ometanja implantacije kod raznih vrsta životinja (kunići, pacovi, miševi). Eksperimentalne studije su pokazale da

15 od 17

ibuprofen prolazi kroz placentu. Kod primene toksičnih doza za majku, primećena je veća učestalost malformacija (defekti ventrikularnog septuma).

Studije o proceni rizika po životnu sredinu su pokazale da ibuprofen može predstavljati rizik za vodeni svet, posebno za ribe.

Paracetamol

Paracetamol u hepatotoksičnim dozama je pokazao genotoksični i karcinogeni potencijal (tumori jetre i mokraćne bešike) kod miševa i pacova. Ipak, smatra se da je ovo genotoksično i karcinogeno dejstvo povezano sa promenama u metabolizmu paracetamola kada se primenjuje u visokim dozama/koncentracijama i ne predstavlja rizik za kliničku primenu.

Konvencionalne studije koje koriste trenutno prihvaćene standarde za procenu reproduktivne i razvojne toksičnosti nisu dostupne.

U studijama toksičnosti pojedinačnih i ponovljenih doza sprovedenim na pacovima, istovremena primena paracetamola i ibuprofena čiji je odnos ekvivalentan odnosu paracetamola i ibuprofena u leku Combogesic (tj. kada je odnos paracetamola i ibuprofena 3,3:1) i sa nivoima doza približno jednakim onima koje bi pacijenti primili kada bi koristili lek Combogesic u maksimalnoj preporučenoj dozi, nije dovela do povećanog rizika od gastrointenstinalne ili renalne toksičnosti.

Limunska kiselina, monohidrat (E330) Glicerol(E422)

Maltitol, tečni (E965) Polisorbat 80 (E433) Natrijum-benzoat (E211)

Trinatrijum-citrat, dihidrat (E331) Sukraloza (E955)

Vivapur MCG 591P (mikrokristalna celuloza [E460] ikarmeloza-natrijum[E466]) Ksantan guma (E415)

Aroma za maskiranje ukusa * Aroma jagode*

Slatka aroma * Aroma vanile * Karmin (E120) Voda, prečišćena

*Sadrži propilenglikol (E1520).

Nije primenljivo.

2 godine.

Rok upotrebe nakon prvog otvaranja originalnog pakovanja: 3 meseca kada se lek čuva na temperaturi do 25°C.

16 od 17

Čuvati na temperaturi do 25°C.

Unutrašnje pakovanjeje tamna PET boca (100 mL) sa sigurnosnim zatvaračemza decu.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi PET boca (100 mL), špric za doziranje (5 mL) i Uputstvo za lek.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Lek Combogesic sadrži paracetamol i ibuprofen. Paracetamol je aktivna supstanca koja ublažava bol.

Ibuprofen pripada grupi lekova koji se nazivaju nesteroidni antiinflamatorni lekovi (ili NSAIL). On ublažava bol i smanjuje zapaljenje (otok, crvenilo ili bol).

Lek Combogesic se koristi za kratkotrajno lečenje blagog do umerenog akutnog bola za koji se ne smatra da se ublažava pojedinačnom primenom paracetamola ili ibuprofena kod dece uzrasta 2-12 godina sa telesnom masom od 12 kg i više.

Pitajte svog lekara ili farmaceuta ako imate bilo kakvih pitanja o ovom leku.

Lek Combogesic ne smete koristiti:

 ukoliko je Vaše dete alergično (preosetljivo) na paracetamol, ibuprofen ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6);

 ukoliko Vaše dete ima peptički ulkus (tj. čir na želucu ili dvanaestopalačnom crevu) ili krvarenje, ili je u prošlosti imalo dve ili više epizoda čira ili krvarenja u želucu ili tankom crevu

 ukoliko je Vaše dete nekada imalo krvarenje ili perforaciju u želucu ili crevima nakon prethodnog lečenja NSAIL lekovima

 ukoliko Vaše dete primenjuje druge lekove koji sadrže paracetamol ili ibuprofen

 ukoliko Vaše dete ima tešku srčanu insuficijenciju, insuficijenciju jetre ili bubrežnu insuficijenciju

 ukoliko Vaše dete ima cerebrovaskularno ili drugo aktivno krvarenje

 ukoliko Vaše dete ima poremećaje u formiranju krvnih elemenata, poremećaje zgrušavanja krvi i stanja koja uključuju povećanu sklonost ka krvarenju

 ukoliko je Vaše dete nekada imalo astmu, urtikariju ili alergijske reakcije nakon uzimanja acetilsalicilne kiseline ili drugih NSAIL lekova

 ukoliko Vaše dete ima tešku dehidraciju (npr. uzrokovanu povraćanjem, dijarejom ili nedovoljnim unosom tečnosti)

 sa drugim NSAIL lekovima (uključujući COX-2 selektivne inhibitore) ili sa dozama acetilsalicilne kiseline većim od 75 mg dnevno.

Ako ste odrasla osoba, pored gore navedenog, nemojte koristiti lek Combogesic:  ukoliko ste u poslednjem trimestru trudnoće

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa svojim lekarom ili farmaceutom:  pre nego što date detetu lek Combogesic

 ako vaše dete ima infekciju – videti odeljak „Infekcije“ u nastavku teksta.

Oprez: Primena veće doze od preporučene nosi rizik od ozbiljnog oštećenja jetre. Zbog toga ne treba prekoračiti maksimalnu dnevnu dozu paracetamola. Proverite da li Vaše dete uzima druge lekove koji sadrže paracetamol, uključujući i one koji se izdaju bez lekarskog recepta. Nemojte ih kombinovati kako ne biste prekoračili preporučenu dnevnu dozu (videti odeljak 3 „Kako se uzima lek Combogesic” i „ Ako ste uzeli više leka Combogesic nego što treba”).

Takođe, treba da proverite da li Vaše dete uzima druge lekove koji sadrže ibuprofen.

2 od 11

Anti-inflamatorni lekovi i lekovi protiv bolova poput ibuprofena mogu biti povezani sa malim povećanjem rizika od srčanog ili moždanog udara, posebno kada se koriste u visokim dozama. Nemojte prekoračiti preporučenu dnevnu dozu ili dužinu trajanja lečenja.

Postoji rizik od oštećenja funkcije bubrega kod dehidrirane dece.

Trebalo bi da se obratite svom lekaru ili farmaceutu pre nego što date svom detetu lek Combogesic ako vaše dete:

 ima visok krvni pritisak;

 ima visok holesterol, ima porodičnu istoriju bolesti srca ili moždanog udara;  ima ili je imalo astmu ili ima dijabetes;

 ima ili je imalo lupus ili mešovitu bolest vezivnog tkiva;

 ima ili je imalo hroničnu inflamatornu bolest creva poput ulceroznog kolitisa, Kronove bolesti sa simptomima gastrointestinalnog krvarenja;

 ima ili je imalo varičele

 ima oboljenje jetre, hepatitis, bolest bubrega ili otežano mokrenje;  uskoro ima zakazanu operaciju;

 ima ili je imalo druga zdravstvena stanja uključujući:

 gorušicu, otežano varenje, čir na želucu ili druge stomačne probleme;  povraćanje krvi ili krvarenje iz rektuma (čmara);

 deficijenciju enzima glukoza-6-fosfatdehidrogenaze;  hemolitičku anemiju (poremećaj krvi);

 teške kožne reakcije kao što je Stevens-Johnson-ov sindrom;  probleme sa vidom;

 oticanje članaka ili stopala;  dijareju;

 nasledne genetske ili stečene poremećaje određenih enzima koji se manifestuju ili neurološkim komplikacijama ili problemima sa kožom ili se povremeno manifestuju u vidu oba poremećaja (npr. porfirija).

Ovaj proizvod je namenjen deci uzrasta od 2 do 12 godina. Ukoliko ste odrasla osoba koja uzima ovaj lek, pored gore navedenih upozorenja, vodite računa i o sledećem:

Obavestite svog lekara ili farmaceuta ako:

 redovno pijete velike količine alkohola ili koristite narkotike;

 imate srčane probleme, u koje spadaju srčana insuficijencija, angina pektoris (bol u grudima), ili ako ste imali srčani udar, ugrađivanje bajpas-a, bolest perifernih arterija (loša cirkulacija u nogama ili stopalima zbog uskih ili začepljenih arterija) ili bilo koju vrstu moždanog udara (uključujući „mini moždani udar“ ili tranzitorni ishemijski atak „TIA“);

 ste pušač;

 ste trudni ili planirate trudnoću;  dojite ili planirate da dojite.

Lek Combogesic pripada NSAIL grupi lekova koji mogu uticati na plodnost kod žena. Ovaj efekat prestaje po okončanju terapije.

Kožne reakcije

Prijavljene su ozbiljne kožne reakcije u vezi sa primenom leka Combogesic. Trebalo bi da prestanete sa davanjem leka Combogesic svom detetu i odmah potražite medicinsku pomoć, ako se kod Vašeg deteta pojavi bilo kakav osip na koži, lezije sluzokože, plikovi ili drugi znaci alergije, jer to mogu biti prvi znaci veoma ozbiljne kožne reakcije. Videti odeljak 4.

Infekcije

Lek Combogesic može maskirati simptome infekcije kao što su groznica i bol. Stoga je moguće da lek Combogesic može odložiti početak lečenja infekcije, što može dovesti do povećanog rizika od

3 od 11

komplikacija. Ovo je primećeno kod bakterijske pneumonije i kod bakterijskih infekcija kože koje su povezane sa varičelama. Ako Vaše dete uzima ovaj lek dok ima infekciju, a simptomi infekcije ne prolaze ili se pogoršavaju, odmah se obratite lekaru.

Drugi lekovi i lek Combogesic

Nemojte uzimati ovaj lek:

 sa bilo kojim drugim lekovima koji sadrže paracetamol i ibuprofen,

 sa drugim NSAIL lekovima (uključujući COX-2 selektivne inhibitore) ili sa dozama acetilsalicilne kiseline većim od 75 mg dnevno

Obavestite svog lekara ili farmaceuta ako Vi ili vaše dete uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove.

Lek Combogesic može uticati na druge lekove ili drugi lekovi mogu uticati na lek Combogesic, što se dešava kada se primenjuju:

 antikoagulansi (tj. razređivači krvi/lekovi koji preveniraju pojavu krvnih ugrušaka, npr. acetilsalicilna kiselina, varfarin, tiklopidin);

 lekovi za lečenje epilepsije ili epileptičnih napada;

 hloramfenikol, antibiotik koji se koristi za lečenje infekcija uha i oka;  probenecid, lek koji se koristi za lečenje gihta;

 zidovudin, lek koji se koristi za lečenje HIV-a (virusa koji izaziva bolest stečene imunodeficijencije - AIDS);

 lekovi koji se koriste za lečenje tuberkuloze kao što su izoniazid ili rifampicin;  acetilsalicilna kiselina, salicilati ili drugi NSAIL lekovi;

 lekovi koji snižavaju visok krvni pritisak (ACE-inhibitori kao što je kaptopril, beta-blokatori kao što je atenolol, antagonisti receptora angiotenzina II kao što je losartan);

 diuretici, koji se nazivaju i tablete za izbacivanje tečnosti;  litijum, lek koji se koristi za lečenje nekih vrsta depresije;

 metotreksat, lek koji se koristi za lečenje artritisa i nekih vrsta kancera;  kortikosteroidi, kao što su prednizon, kortizon;

 metoklopramid, domperidon, propantelin;

 holestiramin, lek koji se koristi za smanjenje povećanog nivoa lipida u serumu;

 takrolimus ili ciklosporin, tj., imunosupresivni lekovi koji se koriste nakon transplantacije organa;

 derivati sulfoniluree, koji se koriste za lečenje dijabetesa;  neki antibiotici (kao što su hinolonski antibiotici);

 flukloksacilin (antibiotik), zbog ozbiljnog rizika od poremećaja krvi i tečnosti (metabolička acidoza visokog anjonskog jaza), što se mora hitno lečiti i što se može javiti naročito u slučaju teškog oštećenja funkcije bubrega, sepse (kada bakterije i njihovi toksini prelaze u krvotok što dovodi do oštećenja organa), neuhranjenosti, hroničnog alkoholizma i usled korišćenja maksimalne dnevne doze paracetamola;

 aminoglikozidi;  fenitoin;

 inhibitori CIP2C9 kao što su vorikonazol i flukonazol;  mifepriston;

 ritonavir;

 selektivni inhibitori ponovnog preuzimanja serotonina (SSRI),  kardiotonični glikozidi,

 ginkgo biloba  bisfosfonati i

 okspentifilin (pentoksifilin).

4 od 11

Navedeni lekovi mogu da utiču na dejstvo leka Combogesic, ili lek Combogesic može da utiče na dejstvo navedenih lekova. Možda će vam trebati drugačije doziranje navedenih lekova ili ćete možda morati da uzimate druge lekove.

Neki drugi lekovi takođe mogu uticati na dejstvo leka Combogesic, ili lek Combogesic može uticati na dejstvo drugih lekova. Usled toga uvek treba da tražite savet svog lekara ili farmaceuta pre nego što počnete da primenjujete lek Combogesic istovremeno sa drugim lekovima.

Vaš lekar i farmaceut će imati više informacija o lekovima navedenim u ovom Uputstvu i o drugim lekovima sa kojima treba da budete oprezni ili koje treba da izbegavate tokom uzimanja leka Combogesic.

Primena leka Combogesic sa alkoholom

Nemojte piti alkoholna pića kada uzimate ovaj lek. Kombinovanje alkohola sa lekom Combogesic može dovesti do oštećenja jetre.

Trudnoća, dojenje i plodnost

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, pitajte svog lekara ili farmaceuta za savet pre nego što uzmete ovaj lek.

Nemojte uzimati lek Combogesic ako ste u poslednjem trimestru trudnoće jer može naškoditi Vašem nerođenom detetu ili može izazvati probleme tokom porođaja. Takođe, ovaj lek može izazvati probleme sa bubrezima i srcem kod vaše nerođene bebe. Može uticati na Vašu i bebinu sklonost ka krvarenju i uzrokovati da porođaj bude odložen ili duži od očekivanog. Ne bi trebalo da uzimate lek Combogesic tokom prvih 6 meseci trudnoće, osim ukoliko je to apsolutno neophodno i ako to savetuje Vaš lekar. Ako Vam je potreban medicinski tretman tokom perioda trudnoće ili dok pokušavate da zatrudnite, treba da koristite najnižu dozu u najkraćem mogućem periodu. Ako se uzima duže od nekoliko dana nakon 20. nedelje trudnoće, lek Combogesic može izazvati probleme sa bubrezima kod vaše nerođene bebe koji mogu dovesti do niskog nivoa amnionske tečnosti koja okružuje bebu (oligohidramnion) ili do sužavanja krvnog suda (ductus arteriosus) u srcu bebe. Ako vam je potrebno lečenje duže od nekoliko dana, Vaš lekar može preporučiti dodatno praćenje.

Ovaj proizvod može uticati na plodnost žena i ne preporučuje se ženama koje pokušavaju da zatrudne.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Budite pažljivi prilikom upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama dok ne saznate kako lek Combogesic deluje na Vas. Nemojte upravljati vozilima ili rukovati mašinama ako osetite vrtoglavicu, pospanost, umor i poremećaj vida nakon uzimanja ovog leka.

Lek Combogesic sadrži maltitol, tečni; natrijum-benzoat; natrijum i propilenglikol.

− Maltitol, tečni: Lek Combogesic sadrži 250 mg maltitola, tečnog na 1 mL tečnosti. U slučaju intolerancije na pojedine šećere, obratite se Vašem lekaru pre upotrebe ovog leka.

− Natrijum-benzoat: ovaj lek sadrži 1 mg benzoatne soli na 1 mL tečnosti.

− Natrijum: Lek Combogesic sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po dozi, tj. suštinski je „bez natrijuma“.

− Propilenglikol: ovaj lek sadrži približno 9,6 mg propilenglikola po mL tečnosti, što odgovara 16 mg/kg/dan.

5 od 11

Uvek primenjujte ovaj lek tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš lekar ili farmaceut. Ukoliko niste sigurni, proverite sa Vašim lekarom ili farmaceutom.

Kod dece do 10 godina starosti neophodno je vršiti doziranje leka prema telesnoj masi, a ne prema uzrastu deteta, koji je približan i koji naveden je u ovom Uputstvu samo informativno.

* Kod dece starije od 10 godina, odnos između telesne mase i uzrasta više nije srazmeran, usled razvoja u toku puberteta, koji ima različit uticaj na telesnu masu i zavisi od polnih i individualnih karakteristika.

Ovaj lek nije namenjen za upotrebu kod dece mlađe od 2 godine i dece sa telesnom masom ispod 12 kg.

Doze leka treba davati na svakih 6 sati po potrebi, i ne treba primenjivati više od 4 doze u toku 24 sata.

Odrasli koji uzimaju ovaj proizvod treba da se konsultuju sa svojim lekarom kako bi se odredila adekvatna doza koja treba da se uzima.

Ne uzimati lek duže od 3 dana.

Najnižu efikasnu dozu treba koristiti tokom najkraćeg vremena potrebnog za ublažavanje simptoma. Ako imate infekciju, odmah se obratite lekaru ako simptomi (puput bola) potraju ili se pogoršaju (videti odeljak 2).

Ako vam lekar propiše drugačiju dozu, sledite uputstva koja vam je dao lekar.

Uputstvo za korišćenje šprica:

1. Protresite bocu najmanje 10 sekundi pre upotrebe. 2. Gurnite špric čvrsto u rupu na čepu boce.

3. Da biste napunili špric, okrenite bocu naopako. Dok držite špric čvrsto na mestu, povucite klip izvlačeći lek do odgovarajuće oznake na špricu.

6 od 11

4. Vratite bocu u prvobitni položaj, a zatim lagano okrenite špric da biste ga izvukli iz čepa.

5. Postavite vrh šprica u detetova usta, u delu između desni i obraza. Pritisnite klip kako biste lagano dali detetu lek.

6. Ukoliko u skladu sa gornjom tabelom, treba da date više od 5 mL leka, ponovite korake od 2. do 5. da biste primenili pravu količinu leka.

7. Nakon upotrebe vratite poklopac na bocu i zategnite ga. Čuvajte sve lekove van domašaja i vidokruga dece.

8. Operite špric toplom vodom i ostavite da se osuši.

Nemojte mešati ovaj lek sa hranom ili pićima.

Ako ste uzeli više leka Combogesic nego što treba

Ukoliko ste slučajno uzeli ili ukoliko Vaše dete uzme veću dozu leka nego što bi trebalo odmah se javite lekaru, čak i ako se osećate dobro. Prevelika doza paracetamola može da izazove odloženo ozbiljno oštećenje jetre. Odmah nazovite lekara ili se obratite najbližoj zdravstvenoj ustanovi, ukoliko mislite da je dete ili bilo ko drugi uzeo previše leka Combogesic. Učinite to čak i kada nema očiglednih znakova neprijatnosti ili trovanja. Vašem detetu može biti potrebna hitna medicinska pomoć.

Ukoliko je Vaše dete uzelo previše leka Combogesic mogu se javiti sledeći simptomi:  mučnina i povraćanje;

 bol u stomaku;

 konvulzivni napadi,

 vrtoglavica ili gubitak svesti.

Ako ste zaboravili da primenite lek Combogesic

Ako je blizu vreme za sledeću dozu, propustite preskočenu dozu i nastavite po uobičajenom rasporedu. U suprotnom, uzmite lek čim se setite, i vratite se na primenu po uobičajenom rasporedu.

7 od 11

Ne uzimajte duplu dozu da biste nadoknadili propuštenu dozu.

Ako imate dodatnih pitanja o primeni ovog leka, obratite se svom lekaru ili farmaceutu.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Ukoliko neko neželjeno dejstvo postane ozbiljno, ili primetite bilo koje neželjeno dejstvo koje nije navedeno u ovom uputstvu, obratite se lekaru ili farmaceutu.

Ukoliko primetite neku od ovih ozbiljnih neželjenih reakcija, prekinite sa primenom leka Combogesic i odmah se obratite lekaru ili najbližoj zdravstvenoj ustanovi:

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek):

• povraćanje krvi ili sadržaja koji liči na talog kafe;

• krvarenje iz rektuma (čmara), crne lepljive stolice ili krvava dijareja;

• oticanje lica, usana ili jezika koje može izazvati poteškoće pri gutanju ili disanju;

Retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek): • koprivnjača (urtikarija).

Veoma retka neželjena dejstva (mogu se javiti kod najviše 1 od 10000 pacijenata koji uzimaju lek):

• astma, sviranje u plućima, kratak dah; • iznenadni ili jak svrab, osip na koži;

• jak osip sa plikovima i krvarenje u usnama, očima, ustima, nosu i genitalijama (Stevens-Johnson-ov sindrom). Prijavljeni su veoma retki slučajevi ozbiljnih kožnih reakcija;

• pogoršanje postojećih teških infekcija kože (možete primetiti osip, stvaranje plikova i promene boje kože, groznicu, pospanost, dijareju i mučninu) ili pogoršanje drugih infekcija uključujući ovčije boginje ili šindre ili tešku infekciju sa destrukcijom (nekrozom) potkožnog tkiva i mišića, plikovima i ljuštenjem kože;

• groznica;

• opšte loše osećanje; • ukočen vrat.

Ostala moguća neželjena dejstva su:

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek): • mučnina ili povraćanje;

• gubitak apetita;

• gorušica ili bol u gornjem delu stomaka;

• grčevi, nadimanje, otežano pražnjenje creva (konstipacija) ili dijareja, blagi gubitak krvi iz gastrointestinalnog trakta;

• kožni osip, svrab kože; • glavobolja;

• vrtoglavica;

• osećaj nervoze;

• zujanje ili zvonjenje u ušima;

• neobično povećanje telesne mase, otok i zadržavanje tečnosti, oticanje članaka ili nogu (edem);

• povećanje parametara alanin aminotransferaze, gama-glutamiltransferaze i abnormalni rezultati testova funkcije jetre usled primene paracetamola, povećane koncentracijekreatinina u krvi i povećane vrednosti uree u krvi.

8 od 11

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek):

• smanjenje koncentracije crvenih krvnih zrnaca, krvarenje iz nosa i obilnije menstruacije (menstrualno krvarenje);

• alergijske reakcije – osip na koži, umor, bol u zglobovima (npr. serumska bolest, sindrom eritematoznog lupusa, Henoch-Schönlein vaskulitis, angioedem);

• povećanje tkiva dojke kod muškaraca; • niske koncentracije šećera u krvi;

• nesanica;

• promena raspoloženja, na primer depresija, konfuzija;

• problemi sa vidom poput zamagljenog vida (reverzibilno), bolne crvene oči, svrab; • zgušnjavanje mukusa (sekreta);

• sviranje u plućima zbog poremećenog protoka vazduha kod dece tokom operacije tonzilektomije; • niske koncentracije kiseonika u krvi;

• jak bol ili osetljivost u stomaku;

• peptički / gastrointestinalni ulkus (čir);

• zapaljenje creva i pogoršanje zapaljenja debelog creva (kolitis) i digestivnog trakta (Kronova bolest) i komplikacije divertikula debelog creva (perforacija ili fistula);

• nemogućnost potpunog pražnjenja bešike (zadržavanje urina);

• abnormalni rezultati laboratorijskih testova (rezultati testova enzima krvi, jetre i bubrega); • postoperativno krvarenje nakon operacije tonzilektomije;

• ulcerozni stomatitis.

Retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek): • peckanje ruku i stopala;

• abnormalni snovi, priviđanje stvari (halucinacije);

• oštećenje bubrežnog tkiva (naročito pri dugotrajnoj upotrebi);

• visoke koncentracije mokraćne kiseline u krvi (hiperurikemija).

Veoma retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lek):

• niske koncentracije kalijuma – slabost, umor, grčevi u mišićima (hipokalemija); • znaci anemije, kao što su umor, glavobolja, nedostatak vazduha i bled izgled;

• krvarenje ili lakše stvaranje modrica, crvenkaste ili ljubičaste mrlje ispod kože; • jaka ili uporna glavobolja;

• vrtoglavica (vertigo);

• brzi ili nepravilni otkucaji srca, koji se takođe nazivaju palpitacije; • porast krvnog pritiska i mogući problemi sa srcem;

• zapaljenje jednjaka;

• žutilo kože i/ili očiju, koje se naziva i žutica;

• oštećenje jetre (naročito pri dugotrajnoj upotrebi); • gubitak kose;

• povećanje znojenja;

• znaci čestih ili zabrinjavajućih infekcija kao što su groznica, jaka jeza, zapaljenje grla ili čirevi u ustima;

• zamućen urin;

• koža postaje osetljiva na svetlost;

• efekat leka suprotan od očekivanog, bol sa pokretima očiju ili privremeni gubitak vida, otežano ili nevoljno kretanje, tremor ili napad;

• bol u stomaku, nadimanje ili nemogućnost izlučivanja gasova i stolice; • crveni ili ljubičasti osip.

Nepoznata učestalost (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka):

9 od 11

• može doći do teške kožne reakcije poznate kao DRESS sindrom. Simptomi DRESS sindroma uključuju: osip na koži, groznicu, oticanje limfnih čvorova i povećanje koncentracije eozinofila (vrsta belih krvnih zrnaca);

• crveni, ljuspasti rašireni osip sa izbočinama ispod kože i plikovima uglavnom lokalizovanim na kožnim prevojima, trupu i gornjim ekstremitetima, koji je praćen povišenom temperaturom na početku lečenja (akutna generalizovana egzantematozna pustuloza). Prestanite da koristite lek Combogesic ako se ovi simptomi pojave i odmah potražite medicinsku pomoć. Videti odeljak 2.

Navedena lista uključuje ozbiljne neželjene reakcije koje mogu da zahtevaju pažnju lekara. Ozbiljne neželjene reakcije su retke kod primene malih doza leka kada se koriste tokom kraćeg perioda.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara, ili farmaceuta. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Čuvati na temperaturi do 25°C.

Rok upotrebe nakon prvog otvaranja iznosi 3 meseca, kada se lek čuva na temperaturi do 25°C.

Ne smete koristiti lek Combogesic posle isteka roka upotrebe naznačenog na kutiji ili na boci, nakon: „Važi do:“. Datum isteka roka se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Nemojte koristiti lek ako primetite da je pakovanje oštećeno.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

Šta sadrži lek Combogesic

Aktivne supstance: paracetamol i ibuprofen

1 mL oralne suspenzije sadrži 32 mg paracetamola i 9,6 mg ibuprofena.

Pomoćne supstance: limunska kiselina, monohidrat (E330); glicerol (E422); maltitol, tečni (E965); polisorbat 80 (E433); natrijum-benzoat (E211); trinatrijum-citrat, dihidrat (E331); sukraloza (E955); Vivapur MCG 591P (mikrokristalna celuloza (E460) i karmeloza natrijum (E466)); ksantan guma (E415); aroma za maskiranje ukusa*; aroma jagode*; slatka aroma*; aroma vanile* i boja karmin (E120).

*Sadrži propilenglikol (E1520).

10 od 11

Kako izgleda lek Combogesic i sadržaj pakovanja

Izgled:

Oralna suspenzija.

Viskozna suspenzija ružičaste boje, bez stranih čestica i karakterističnog ukusa jagode.

Sadržaj pakovanja:

Unutrašnje pakovanje je tamna PET boca (100 mL) sa sigurnosnim zatvaračem za decu.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi PET boca (100 mL), špric za doziranje (5 mL) i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač Nosilac dozvole:

AMICUS SRB D.O.O., Milorada Jovanovića 9, Beograd

Proizvođač:

SAG MANUFACTURING, S.L.U, Carretera N-I, Km 36, San Agustin de Guadalix, Madrid, Španija

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno April, 2024.

Režim izdavanja leka:

Lek se izdaje uz lekarski recept.

Broj i datum dozvole: 000461091 2023 od 16.04.2024.

11 od 11