Corviva® 10mg film tableta

Prevencija venske tromboembolije (VTE) kod odraslih pacijenata koji se podvrgavaju elektivnoj hirurškoj intervenciji zamene kuka ili kolena (ugradnji veštačkog kuka ili kolena).

Terapija tromboze dubokih vena (TDV) i plućne embolije (PE), i prevencija rekurentne TDV i PE kod odraslih pacijenata. (Videti odeljak 4.4 za informacije o primeni kod hemodinamski nestabilnih pacijenata sa PE)

Doziranje

Prevencija VTE kod odraslih pacijenta koji se podvrgavaju elektivnoj hirurškoj intervenciji zamene kuka ili kolena

Preporučena doza je 10 mg rivaroksabana, uzeta oralno, jednom dnevno. Početnu dozu leka Corviva treba uzeti 6 do 10 sati nakon operacije, pod uslovom da je prethodno obezbeđena adekvatna postoperativna hemostaza.

Trajanje terapije zavisi od individualnog rizika pacijenta od venske tromboembolije što je određeno vrstom ortopedske hirurške intervencije.

• Kod pacijenata koji su podvrgnuti većoj operaciji zamene (ugradnje veštačkog) kuka, preporučeno trajanje terapije je 5 nedelja.
• Kod pacijenata koji su podvrgnuti većoj operaciji zamene (ugradnje veštačkog) kolena, preporučeno trajanje terapije je 2 nedelje.

Ako se propusti doza, pacijent treba odmah da uzme lek Corviva i da nastavi narednog dana sa uzimanjem jednom dnevno kako je propisano.

Terapija TDV, terapija PE i prevencija rekurentne TDV i PE

Preporučena doza za početnu terapiju akutne TDV ili PE je 15 mg dva puta dnevno tokom prve tri nedelje, nakon čega treba nastaviti sa dozom od 20 mg jednom dnevno za nastavak terapije i prevenciju rekurentne TDV i PE.

Kratkotrajnu terapiju (najmanje 3 meseca), treba razmotriti kod pacijenata sa TDV ili PE koje su izazvane većim prolaznim faktorom rizika (tj. nedavnom velikom operacijom ili traumom).

Dugotrajnu terapiju treba razmotriti kod:

• provocirane TDV ili PE, koja nije povezana sa većim prolaznim faktorom rizika,
• neprovocirane TDV ili PE ili
• pacijenata sa rekurentnom TDV ili PE u anamnezi.

Kada je indikovana produžena prevencija rekurentne TDV ili PE (nakon završetka terapije TDV ili PE koja je trajala najmanje 6 meseci), preporučena doza je 10 mg jednom dnevno.

Kod pacijenata kod kojih se rizik od rekurentne TDV ili PE smatra velikim, kao što su pacijenti sa komplikovanim komorbiditetima, ili pacijenti kod kojih su se, uprkos produženoj prevenciji dozom 10 mg jednom dnevno, razvili rekurentna TDV ili PE, treba razmotriti primenu doze od 20 mg rivaroksabana jednom dnevno.

Trajanje terapije i izbor doze treba da budu individualni, posle pažljive procene koristi terapije u odnosu na rizik od krvarenja (videti odeljak 4.4).

Ako se tokom faze terapije sa 15 mg dva puta dnevno (1. – 21. dan) propusti doza, pacijent treba odmah da uzme lek Corviva da bi obezbedio količinu od 30 mg leka Corviva dnevno. U ovom slučaju se dve tablete od 15 mg mogu uzeti odjednom. Pacijent treba da nastavi sa redovnim uzimanjem 15 mg dva puta dnevno narednog dana, kako je preporučeno.

Ako se propusti doza tokom faze terapije – kada lek treba da se uzima jednom dnevno, pacijent treba odmah da uzme lek Corviva i da nastavi narednog dana sa uzimanjem jednom dnevno kako je preporučeno. Ne treba uzimati dve doze leka tokom istog dana da bi se nadoknadila propuštena doza.

Prevođenje pacijenata sa terapije antagonistom vitamina K (engl. Vitamin K Antagonist, VKA) na terapiju lekom Corviva

Pacijenti koji su na terapiji TDV, PE i u prevenciji recidiva, terapiju sa VKA treba da prekinu, a terapiju lekom Corviva treba da započnu kada je vrednost INR (engl. International Normalized Ratio) ≤ 2,5.

Prilikom prevođenja pacijenata sa terapije antagonistima vitamina K na lek Corviva, INR vrednosti će nakon uzimanja leka Corviva biti lažno povećane.

INR nije validan parametar za merenje antikoagulantne aktivnosti leka Corviva i stoga ga ne treba koristiti (videti odeljak 4.5).

Prevođenje pacijenta sa terapije lekom Corviva na terapiju antagonistima vitamina K (VKA)

Postoji mogućnost da dođe do neadekvatne antikoagulacije tokom prevođenja pacijenata sa terapije lekom Corviva na terapiju lekom iz grupe VKA. Tokom svakog prevođenja na drugu anrtikoagulacionu terapiju treba osigurati kontinuiranu adekvatnu antikoagulaciju. Treba imati na umu da lek Corviva može doprineti povećanju vrednosti INR.

Kod pacijenata koji se prevode sa leka Corviva na VKA, oba leka treba primenivati istovremeno dok vrednost INR ne dostigne ≥ 2,0. Tokom prva dva dana perioda prevođenja, treba primeniti standardno početno doziranje VKA, nakon čega sledi doziranje VKA u zavisnosti od određene vrednosti INR. Dok pacijenti istovremeno prmaju i lek Corviva i VKA, INR treba određivati ako je prošlo manje od 24 sata nakon primene prethodne doze, ali se mora odrediti pre sledeće doze leka Corviva. Kada se primena leka Corviva prekine, određivanje vrednosti INR se pouzdano može uraditi najmanje 24 sata nakon poslednje doze (videti odeljke 4.5 i 5.2).

Prevođenje sa terapije parenteralnim antikoagulansima na terapiju lekom Corviva

Kod pacijenata koji trenutno primaju parenteralne antikoagulanse, primenu parenteralnih antikoagulanasa treba prekinuti a primenu lek Corviva treba započeti 0 do 2 sata pre predviđenog termina za primenu sledeće doze parenteralnog leka (npr. niskomolekularnog heparina (engl. low molecular weight heparins, LMWH)) ili u vreme prekida kontinuirano primenjivanog parenteralnog leka (npr. intravenskog nefrakcionisanog heparina).

Prevođenje sa terapije lekom Corviva na terapiju parenteralnim antikoagulansima

Prvu dozu parenteralnog antikoagulansa treba primeniti u vreme kada bi trebalo uzeti sledeću dozu leka Corviva.

Posebne populacije

Oštećenje funkcije bubrega

Ograničeni klinički podaci za pacijente sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina 15-29 mL/min) ukazuju da su kod njih koncentracije rivaroksabana u plazmi značajno povećane. Stoga, lek Corviva treba koristiti sa oprezom kod ovih pacijenata. Ne preporučuje se primena ovog leka kod pacijenata čiji je klirens kreatinina < 15 mL/min (videti odeljke 4.4 i 5.2).

• Za prevenciju VTE kod odraslih pacijenata koji se podvrgavaju elektivnoj operaciji zamene kuka ili kolena, kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina 50 - 80 mL/min) ili umerenim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina 30-49 mL/min), nije potrebno prilagođavanje doze (videti odeljak 5.2).
• Za lečenje TDV I PE i prevenciju rekurentnih TDV i PE, kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina 50 - 80 mL/min) nije potrebno prilagođavanje doze u odnosu na preporučenu dozu za lečenje (videti odeljak 5.2).

Kod pacijenata sa umerenim (klirens kreatinina 30 - 49 mL/min) ili teškim (klirens kreatinina 15 –

29 mL/min) oštećenjem funkcije bubrega: pacijente treba lečiti dozom od 15 mg dva puta dnevno tokom prve 3 nedelje. Nakon toga, kada je preporučena doza 20 mg jednom dnevno, treba razmotriti smanjenje doze sa 20 mg jednom dnevno na 15 mg jednom dnevno, ukoliko se proceni da rizik za pojavu krvarenja prevazilazi rizik od rekurentne TDV i PE. Preporuka za primenu 15 mg zasnovana je na farmakokinetičkom modelu i nije ispitivana u ovim kliničkim okolnostima (videti odeljke 4.4, 5.1 i 5.2).

Kada je preporučena doza 10 mg jednom dnevno, nije potrebno dodatno prilagođavanje preporučene doze.

Oštećenje funkcije jetre

Primena leka Corviva je kontraindikovana kod pacijenata sa oboljenjem jetre koje je povezano sa koagulopatijom i klinički značajnim rizikom od krvarenja, uključujući pacijente sa cirozom jetre stadijuma Child Pugh B i C (videti odeljke 4.3 i 5.2).

Starija populacija

Nije potrebno prilagođavati dozu (videti odeljak 5.2).

Telesna masa

Nije potrebno prilagođavati dozu (videti odeljak 5.2).

Pol

Nije potrebno prilagođavati dozu (videti odeljak 5.2).

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost rivaroksabana kod dece uzrasta od 0 do 18 godina nisu utvrđene. S obzirom da nema dostupnih podataka, ne preporučuje se primena leka Corviva kod dece mlađe od 18 godina.

Način primene

Za oralnu upotrebu. Lek Corviva, 10 mg, film tablete se može uzimati uz obroke ili nezavisno od obroka (videti odeljke 4.5 i 5.2).

Pacijenti koji nisu u stanju da progutaju cele tablete, tabletu leka Corviva mogu usitniti i pomešati sa vodom ili kašom od jabuka neposredno pre upotrebe i primeniti oralno.

Usitnjena tableta leka Corviva se takođe može primenjivati kroz gastričnu sondu nakon potvrde da je sonda pravilno postavljena u želudac. Usitnjenu tabletu treba primeniti sa malom količinom vode kroz gastričnu sondu, nakon čega sondu treba isprati vodom (videti odeljak 5.2).

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih uodeljku 6.1. Klinički značajno aktivno krvarenje.

Lezija ili stanje, za koje se smatra da predstavlja značajan rizik od obilnog krvarenja. To može uključivati postojeću ili nedavnu gastrointestinalnu ulceraciju, prisutnost malignih neoplazmi sa velikim rizikom od krvarenja, nedavnu povredu mozga ili kičmene moždine, nedavne hirurške intervencije na mozgu, kičmenoj moždini ili oku, nedavno intrakranijalno krvarenje, poznate ili sumnju na varikozitete jednjaka, arteriovenske malformacije, vaskularne aneurizme ili velike intraspinalne ili intracerebralne vaskularne anomalije.

Istovremena trapija bilo kojim drugim antikoagulansom, npr. nefrakcionisanim heparinom, niskomolekularnim heparinima (enoksaparin, dalteparin i drugi), derivatima heparina (fondaparinuks i drugi), oralnim antikoagulansima (varfarin, dabigatran eteksilat, apiksaban itd.) osim u određenim okolnostima promene antikoagulantne terapije (videti odeljak 4.2) ili kad se nefrakcionisani heparin primenjuje u dozama potrebnim za održavanje otvorenog centralnog venskog ili arterijskog katetera (videti odeljak 4.5).

Bolest jetre udružena sa koagulopatijom i klinički značajnim rizikom od krvarenja, uključujući pacijente sa cirozom stadijuma Child Pugh B i C (videti odeljak 5.2).

Trudnoća i dojenje (videti odeljak 4.6).

Tokom čitavog perioda lečenja preporučuje se klinički nadzor u skladu sa antikoagulacijskom praksom. Rizik od krvarenja

Kao i kod primene ostalih antikoagulanasa, pacijente koji uzimaju lek Corviva treba pažljivo nadgledati kako bi se uočili znaci krvarenja. Preporučuje se upotreba sa posebnom pažnjom u uslovima sa povećanim rizikom od krvarenja. Primenu leka Corviva treba prekinuti ukoliko dođe do ozbiljnih krvarenja (videti odeljak 4.9).

U kliničkim studijama krvarenja sluzokože (tj. epistaksa, gingivalno, gastrointestinalno, genitalno-urinarno, uključujući neuobičajeno vaginalno ili povećano menstrualno krvarenje) i anemija su češće primećeni tokom dugotrajnog lečenja rivaroksabanom u poređenju sa lečenjem VKA. Prema tome, pored adekvatnog kliničkog praćenja, laboratorijsko ispitivanje hemoglobina/hematokrita moglo bi biti od koristi u otkrivanju okultnih krvarenja i proceni kliničkog značaja vidljivog krvarenja, ukoliko se proceni kao odgovarajuće.

Određene podgrupe pacijenata, kao što je detaljnije prikazano u nastavku, imaju povećan rizik od krvarenja. Ove pacijente treba pažljivo pratiti kako bi se uočili znaci i simptomi hemoragijskih komplikacija i anemija po započinjanju lečenja (videti odeljak 4.8). Kod pacijenata koji uzimaju lek Corviva za prevenciju VTE nakon elektivne operacije zamene kuka ili kolena, praćenje se može sprovesti redovnim pregledom pacijenata, temeljnom kontrolom drenaže hirurške rane i povremenim merenjima koncentracije hemoglobina.

U slučaju pojave bilo kakvog neobjašnjivog smanjenja koncentracije hemoglobina ili sniženja krvnog pritiska neophodno je potražiti mesto krvarenja.

Iako terapija rivaroksabanom ne zahteva rutinsko praćenje izloženosti leku, određivanje koncentracije rivaroksabana kalibrisanom kvantitativnom metodom za anti-faktor Xa može biti od koristi u izuzetnim situacijama kada poznavanje izloženosti rivaroksabanu može pomoći u donošenju kliničkih odluka, kao što je npr. kod predoziranja ili stanja koja zahtevaju hitnu hiruršku intervenciju (videti odeljke 5.1 i 5.2).

Oštećenje funkcije bubrega

Kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina < 30 mL/min), koncentracije rivaroksabana u plazmi mogu se značajno povećati (u proseku 1,6) što može dovesti do povećanog rizika od krvarenja. Lek Corviva treba oprezno primenjivati kod pacijenata sa klirensom kreatinina 15- 29 mL/min. Primena ovog leka se ne preporučuje kod pacijenata sa klirensom kreatinina < 15 mL/min. (videti odeljke 4.2 i 5.2).

Lek Corviva treba oprezno primenjivati kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina 30-49 mL/min) ukoliko oni istovremeno primaju druge lekove koji povećavaju koncentracije rivaroksabana u plazmi (videti odeljak 4.5).

Interakcije sa drugim lekovima

Ne preporučuje se upotreba leka Corviva kod pacijenata koji su istovremeno na terapiji azolnim antimikoticima za sistemsku primenu (kao što su ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol i posakonazol) ili inhibitorima HIV proteaze (npr. ritonavir). Ove aktivne supstance su snažni inhibitori i CYP3A4 i P- gp-a, pa stoga mogu klinički značajno povećati koncentracije rivaroksabana u plazmi (u proseku 2,6 puta), što može dovesti do povećanog rizika od krvarenja (videti odeljak 4.5).

Neophodan je oprez ukoliko se pacijenti istovremeno leče lekovima koji utiču na hemostazu, kao što su nesteroidni antiinflamatorni lekovi (NSAIL), acetilsalicilna kiselina (ASK), inhibitori agregacije trombocita ili selektivni inhibitori ponovnog preuzimanja serotonina (engl. selective serotonin reuptake inhibitors, SSRI), i inhibitori ponovnog preuzimanja serotonina i norepinefrina (engl. serotonin norepinephrine reuptake inhibitors, SNRI). Kod pacijenata sa rizikom pojave gastrointestinalnih ulceracija može se razmotriti primena odgovarajuće profilaktičke terapije (videti odeljak 4.5).

Ostali faktori rizika za pojavu krvarenja

Kao i druga antitrombotička sredstva, rivaroksaban se ne preporučje kod pacijenata koji imaju povećani rizik od krvarenja, kao što su pacijenti sa:

• kongenitalnim ili stečenim poremećajima krvarenja;
• teškom nekontrolisanom arterijskom hipertenzijom;
• drugim gastrointestinalnim oboljenjima bez aktivne ulceracije koja može potencijalno da dovede do komplikacije krvarenja (npr. zapaljenska bolest creva, ezofagitis, gastritis i gastroezofagealna refluksna bolest);
• vaskularnom retinopatijom;
• bronhiektazijama ili pulmonalnim krvarenjima u anamnezi.

Pacijenti sa veštačkim zaliscima

Rivaroksaban se ne sme primenjivati za tromboprofilaksu kod pacijenata koji su nedavno podvrgnuti transkateterskoj zameni aortnog zaliska (eng. transcatheter aortic valve replacement, TAVR). Bezbednost i efikasnost rivaroksabana nije ispitivana kod pacijenata sa veštačkim srčanim zaliscima; stoga nema podataka koji bi ukazali da rivaroksaban obezbeđuje adekvatnu antikoagulaciju u ovoj populaciji pacijenata.

Terapija rivaroksabanom se ne preporučuje kod ovih pacijenata.

Pacijenti sa antifosfolipidnim sindromom

Direktno delujući oralni antikoagulansi (engl. direct acting oral anticoagulants, DOAC), uključujući rivaroksaban, ne preporučuju se pacijentima koji u anamnezi imaju trombozu, a dijagnostikovan im je antifosfolipidni sindrom. Posebno kod pacijenata koji su trostruko pozitivni (na lupus antikoagulans, antikardiolipinska antitela i anti-beta2-glikoprotein-I antitela), lečenje direktno delujućim oralnim antikoagulansima može biti povezano sa povećanom stopom rekurentnih trombotskih događaja u poređenju sa terapijom antagonistima vitamina K.

Hirurška intervencija usled preloma kuka

Primena rivaroksabana kod pacijenata koji se podvrgavaju hirurškoj intervenciji usled preloma kuka nije ispitivana u interventnim kliničkim studijama kako bi bila utvrđena efikasnost i bezbednost leka kod ove grupe pacijenata.

Hemodinamski nestabilni pacijenti sa PE ili pacijenti čije stanje zahteva trombolizu ili plućnu embolektomiju Lek Corviva se ne preporučuje kao alternativa nefrakcionisanom heparinu kod pacijenata sa plućnom embolijom koji su hemodinamski nestabilni ili mogu dobiti trombolizu ili plućnu embolektomiju, jer u ovim kliničkim situacijama bezbednost i efikasnost rivaroksabana nisu utvrđene.

Spinalna/epduralna anestezija ili punkcija

Kada se izvodi neuroaksijalna anestezija (spinalna/epiduralna anestezija) ili spinalna/epiduralna punkcija pacijenti lečeni antitrombotičkim sredstvima u cilju prevencije tromboembolijskih komplikacija, pod rizikom su od stvaranja epiduralnog ili spinalnog hematoma koji može dovesti do dugotrajne ili stalne paralize. Rizik od ovih događaja može se povećati ukoliko se postoperativno primenjuju stalni epiduralni kateteri ili lekovi koji utiču na hemostazu. Rizik se takođe može povećati zbog traumatske ili ponavljane epiduralne, ili spinalne punkcije. Kod ovih pacijenata treba često kontrolisati pojavu znakova i simptoma neuroloških oštećenja (npr. utrnulost ili slabost nogu, odnosno poremećaji funkcije creva ili mokraćne bešike). Ukoliko se primeti neurološki poremećaj, neophodno je hitno postaviti dijagnozu i sprovesti terapiju. Pre neuroaksijalne intervencije lekar treba da razmotri odnos koristi i rizika kod pacijenata koji primaju antikoagulanse, odnosno pacijenata koji će primati antikoagulanse u cilju tromboprofilakse.

Potrebno je razmotriti farmakokinetički profil rivaroksabana, da bi se smanjio potencijalni rizik od krvarenja povezan sa istovremenom primenom rivaroksabana i neuraksijalne (epiduralne/spinalne) anestezije ili spinalne punkcije. Postavljanje ili uklanjanje epiduralnog katetera ili lumbalne punkcije najbolje je izvoditi kada se proceni da je antikoagulantni efekat rivaroksabana slab (videti odeljak 5.2).

Treba da prođe najmanje 18 sati od poslednje primene rivaroksabana do uklanjanja epiduralnog katetera. Nakon uklanjanja katetera, mora da prođe najmanje 6 sati do primene sledeće doze

rivaroksabana. Ukoliko dođe do traumatske punkcije, primenu rivaroksabana treba odložiti za 24 sata.

Preporuke za doziranje pre i nakon invazivnih procedura i hirurške intervencije koji nije elektivna operacija zamene kuka ili kolena

Ukoliko je potrebno sprovesti invazivnu proceduru ili hiruršku intervenciju, primenu leka Corviva u dozi od 10 mg treba prekinuti najmanje 24 sata pre zahvata, ukoliko je to moguće i na osnovu kliničke procene lekara.

Ako se postupak ne može odložiti, potrebno je proceniti povećan rizik od krvarenja u odnosu na hitnost zahvata.

Primenu leka Corviva treba nastaviti nakon invazivne procedure ili hirurške intervencije što je pre moguće pod uslovom da to dopušta klinička situacija i da je uspostavljena odgovarajuća hemostaza prema oceni nadležnog lekara (videti odeljak 5.2).

Starija populacija

Sa povećanjem starosne dobi može biti povećan rizik od krvarenja (videti odeljak 5.2).

Dermatološke reakcije

Tokom postmarketinškog praćenja prijavljene su ozbiljne kožne reakcije, koje su povezane sa upotrebom rivaroksabana, uključujući Stevens-Johnson-ov sindrom/toksičnu epidermalnu nekrolizu i DRESS sindrom (videti odeljak 4.8). Izgleda se da su pacijenti izloženi najvećem riziku za pojavu ovih reakcija na početku terapije: početak reakcije se u većini slučajeva javlja tokom prvih nedelja terapije. Primenu rivaroksabana treba prekinuti pri prvoj pojavi ozbiljnog osipa na koži (npr. koji se širi, intenzivan je i/ili praćen stvaranjem plikova) ili bilo kog drugog znaka preosetljivosti koji je u vezi sa lezijama na sluzokoži.

Informacije o pomoćnim supstancama sa potvrđenim dejstvom

Lek Corviva sadrži laktozu. Pacijenti sa retkim naslednim poremećajem intolerancije galaktoze, potpunim nedostastkom laktaze ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom, ne smeju da koriste ovaj lek.

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po tableti, tj. suštinski je “bez natrijuma”.

Inhibitori CYP3A4 i P-gp-a

Istovremena primena rivaroksabana sa ketokonazolom (400 mg, jednom dnevno), odnosno ritonavirom (600 mg, dva puta dnevno), povećala je 2,6 puta / 2,5 puta srednju PIK vrednost rivaroksabana, a 1,7 puta / 1,6 puta srednju Cmax vrednost rivaroksabana, sa značajnim povećanjem farmakodinamskih efekata koji su mogli uzrokovati povećanje rizika od krvarenja. Stoga, lek Corviva se ne preporučuje pacijentima koji se istovremeno leče azolskim antimikoticima za sistemsku primenu kao što su ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol i posakonazol, ili inhibitorima HIV proteaze. Ove aktivne supstance snažni su inhibitori kako CYP3A4, tako i P-gp-a (videti odeljak 4.4).

Očekuje se da aktivne supstance koje snažno inhibiraju samo jedan od puteva eliminacije rivaroksabana, bilo CYP3A4 ili P-gp, u manjoj meri povećavaju koncentracije rivaroksabana u plazmi. Klaritromicin (500 mg, dva puta dnevno), na primer, za koji se smatra da je snažan inhibitor CYP3A4 i umereni inhibitor P-gp-a, povećavao je srednju PIK vrednost rivaroksabana 1,5 puta, a Cmax rivaroksabana 1,4 puta. Interakcija sa klaritromicinom verovatno nije klinički značajna kod većine pacijenata, ali može biti potencijalno značajna kod visoko rizičnih pacijenata. (Za pacijente sa oštećenjem funkcije bubrega: videti odeljak 4.4).

Eritromicin (500 mg, tri puta dnevno), koji umereno inhibira CYP3A4 i P-gp, povećavao je srednje vrednosti PIK i Cmax rivaroksabana 1,3 puta. Interakcija sa eritromicinom verovatno nije klinički značajna kod većine pacijenata, ali može biti potencijalno značajna kod visoko rizičnih pacijenata. Kod ispitanika sa blagim oštećenjem funkcije bubrega, primena eritromicina (500 mg tri puta dnevno) dovela je do povećanja srednje vrednosti PIK-a rivaroksabana 1,8 puta i povećanja vrednosti Cmax 1,6

puta, u poređenju sa ispitanicima sa očuvanom funkcijom bubrega. Kod ispitanika sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega, eritromicin (500 mg tri puta dnevno) je doveo do dvostrukog povećanja srednje vrednosti PIK-a rivaroksabana i povećanja vrednosti Cmax od 1,6 puta u poređenju sa ispitanicima sa očuvanom funkcijom bubrega. Efekat eritromicina ima aditivno dejstvo na oštećenje funkcije bubrega (videti odeljak 4.4).

Flukonazol (400 mg, jednom dnevno) za koji se smatra da umereno inhibira CYP3A4, dovodi do povećanja srednje vrednosti PIK 1,4 puta i srednje vrednosti Cmax 1,3 puta. Interakcija sa flukonazolom verovatno nije klinički značajna kod većine pacijenata, ali može biti potencijalno značajna kod visoko rizičnih pacijenata. (Za pacijente sa oštećenjem funkcije bubrega: videti odeljak 4.4).

S obzirom na ograničene dostupne kliničke podatke za dronedaron, istovremenu primenu sa rivaroksabanom treba izbegavati.

Antikoagulansi

Posle istovremene primene enoksaparina (40 mg, jedna doza) sa rivaroksabanom (10 mg, jedna doza) zapažen je aditivni anti-faktor Xa efekat, bez bilo kakvog dodatnog uticaja na testove koagulacije (PT, aPTT). Enoksaparin nije uticao na farmakokinetiku rivaroksabana.

Zbog povećanog rizika od krvarenja, potreban je oprez ukoliko se pacijenti istovremeno leče sa bilo kojim drugim antikoagulansima (videti odeljke 4.3 i 4.4).

NSAIL/inhibitori agregacije trombocita

Nije primećeno klinički značajno produženje vremena krvarenja posle istovremene primene rivaroksabana (15 mg) i 500 mg naproksena. Uprkos tome, kod pojedinaca, farmakodinamski odgovor može biti više izražen.

Nisu zapažene klinički značajne farmakokinetičke ili farmakodinamske interakcije kada je rivaroksaban primenjen u kombinaciji sa 500 mg acetilsalicilne kiseline.

Klopidogrel (početna doza od 300 mg, a zatim doza održavanja od 75 mg) nije pokazao farmakokinetičku interakciju sa rivaroksabanom (15 mg), ali je u jednoj podgrupi pacijenata primećeno značajno produženje vremena krvarenja koje nije koreliralo sa agregacijom trombocita, nivoima P- selektina i GPIIb/IIIa receptora.

Potreban je oprez ukoliko se pacijent istovremeno leči lekovima iz grupe NSAIL (uključujući acetilsalicilnu kiselinu) i inhibitorima agregacije trombocita, pošto je za ove lekove karakteristično da povećavaju rizik od krvarenja (videti odeljak 4.4).

SSRI / SNRI

Kao i kod primene drugih antikoagulansa, može postojati mogućnost da pacijenti imaju povećan rizik od krvarenja u slučaju istovremene primene sa SSRI ili SNRI zbog njihovog prijavljenog efekta na trombocite. Tokom istovremene primene u kliničkom programu rivaroksabana, primećene su veće stope obilnih ili klinički značajnih krvarenja koja nisu klasifikovana kao obilna u svim terapijskim grupama.

Varfarin

Prevođenje pacijenata sa terapije antagonistom vitamina K, varfarinom (INR 2,0 do 3,0) na rivaroksaban (20 mg) ili sa rivaroksabana (20 mg) na varfarin (INR 2,0 do 3,0) produžilo je protrombinsko vreme/INR (Neoplastin) više nego aditivno (mogu se uočiti pojedinačne INR vrednosti do 12), dok je uticaj na aPTT, inhibiciju aktivnosti faktora Xa i endogeni trombin potencijal bio aditivan.

Za ispitivanje farmakodinamskih efekata rivaroksabana tokom perioda prevođenja, mogu se koristiti aktivnost anti-faktora Xa, PiCT i Heptest jer varfarin nije imao uticaj na njih. Četvrtog dana nakon poslednje doze varfarina, svi testovi (uključujući PT, aPTT, inhibiciju aktivnosti faktora Xa i ETP) su odražavali samo efekat rivaroksabana.

Za ispitivanje farmakodinamskih efekata varfarina tokom perioda prevođenja, određivanje INR se može koristiti za Ctrough rivaroksabana (koncentracija leka na kraju doznog intervala - 24 sata nakon prethodnog

uzimanja rivaroksabana) jer rivaroksaban minimalno utiče na test u tom trenutku.

Nije zapažena bilo kakva farmakokinetička interakcija između varfarina i rivaroksabana.

Induktori CYP3A4

Istovremena primena rivaroksabana i rifampicina, snažnog induktora CYP3A4, za približno 50% smanjivala je srednju vrednost PIK rivaroksabana, sa paralelnim smanjivanjem njegovih farmakodinamskih efekata. Istovremena primena rivaroksabana sa drugim snažnim induktorima CYP3A4 (npr. fenitoin, karbamazepin, fenobarbital ili kantarion (Hypericum perforatum)) može takođe smanjiti koncentracije rivaroksabana u plazmi. Zbog toga treba izbegavati istovremenu primenu snažnih induktora CYP3A4, osim ukoliko pacijent nije pod strogim nadzorom kako bi se uočili znaci i simptomi tromboze.

Drugi istovremeno primenjeni lekovi

Nisu zapažene klinički značajne farmakokinetičke ili farmakodinamske interakcije kada je rivaroksaban bio primenjen istovremeno sa midazolamom (supstrat za CYP3A4), digoksinom (supstrat za P-gp) ili atorvastatinom (supstrat za CYP3A4 i P-gp) ili omeprazolom (inhibitor protonske pumpe). Rivaroksaban ne dovodi do indukcije niti do inhibicije bilo kog važnijeg izoenzima CYP, kao što je CYP3A4.

Nije bilo klinički značajnih interakcija sa hranom (videti odeljak 4.2).

Laboratorijski parametri

Parametri koagulacije (npr. PT, aPTT, HepTest) menjaju se, očekivano, zbog mehanizma delovanja rivaroksabana (videti odeljak 5.1).

Trudnoća

Bezbednost i efikasnost leka Corviva nisu ustanovljene kod trudnica. Studije na životinjama pokazale su reproduktivnu toksičnost (videti odeljak 5.3). Zbog moguće reproduktivne toksičnosti, rizika od unutrašnjeg krvarenja i dokaza o tome da rivaroksaban prolazi kroz placentu, primena leka Corviva je kontraindikovana tokom trudnoće (videti odeljak 4.3).

Žene u reproduktivnom periodu treba da izbegavaju trudnoću tokom lečenja rivaroksabanom.

Dojenje

Bezbednost i efikasnost rivaroksabana nisu ustanovljene kod dojilja. Podaci dobijeni iz ispitivanja na životinjama ukazuju da se rivaroksaban izlučuje u mleko. Stoga je primena leka Corviva kontraindikovana tokom dojenja (videti odeljak 4.3). Mora da se donese odluka da li će se prekinuti dojenje ili napraviti prekid/pauza u terapiji.

Plodnost

Nisu sprovedene specifične studije sa rivaroksabanom kod ljudi kako bi se procenili uticaji na plodnost. U studiji o uticaju na plodnost muških i ženskih pacova nije uočen bilo kakav uticaj (videti odeljak 5.3).

Lek Corviva ima mali uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Prijavljene su neželjene reakcije poput sinkope (učestalost: povremeno) i vrtoglavice (učestalost: često) (videti odeljak 4.8).

Pacijenti kod kojih se jave ove neželjene reakcije ne treba da upravljaju vozilima ili rukuju mašinama.

Sažetak bezbednosnog profila

Bezbednost rivaroksabana je procenjena u trinaest studija Faze III, u koje je uključeno 53103 pacijenata

koji su primali rivaroksaban (videti Tabelu 1).

Tabela 1: Broj pacijenata u studijama, ukupna dnevna doza i maksimalno trajanje terapije u studijama faze III

*Pacijenti koji su primili najmanje jednu dozu rivaroksabana

Najčešće prijavljene neželjene reakcije kod pacijenata koji su primali rivaroksaban bila su krvarenja (videti odeljak 4.4 i odeljak „Opis odabranih neželjenih reakcija“ u nastavku) (Tabela 2). Krvarenja koja su najčešće prijavljena bila su epistaksa (4,5%) i krvarenja iz gastrointestinalnog trakta (3,8%).

Tabela 2: Učestalost događaja krvarenja* i anemije kod pacijenata izloženih rivaroksabanu tokom završenih studija III faze

* Za sve studije rivaroksabana svi događaji krvarenja se prikupljaju, prijavljuju i procenjuju.

** U COMPASS studiji postoji mala učestalost anemije jer je primenjen selektivni pristup prikupljanju neželjenih događaja

Tabelarni prikaz neželjenih dejstava

Učestalosti neželjenih dejstava prijavljenih na rivaroksaban su prikazane u Tabeli 3 u nastavku prema klasi sistema organa (MedDRA), kao i prema učestalosti.

Učestalost je definisana na sledeći način:

Veoma česta: (≥ 1/10) Česta: (≥1/100 do 1/10)

Povremena: (≥1/1000 do 1/100) Retka: (≥1/10000 do 1/1000) Veoma retka: (< 1/10.000)

Nepoznata učestalost: ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka.

Tabela 3: Sve neželjene reakcije prijavljene kod pacijenata uključenih u studije Faze III ili tokom primene nakon stavljanja leka u promet*

A uočeno u prevenciji VTE kod odraslih pacijenata koji se podvrgavaju elektivnoj operaciji zamene kuka ili kolena

B uočeno tokom terapije TDV, PE i prevencije recidiva kao vrlo često kod žena <55 godina

C uočeno kao povremeno neželjeno dejstvo u prevenciji aterotrombotskih događaja kod pacijenata nakon AKS (nakon perkutane koronarne intervencije)

* Primenjen je unapred određen selektivni pristup prikupljanja neželjenih događaja. Kako se učestalost neželjenih reakcija nije povećavala i nije utvrđena nova neželjena reakcija, podaci studije COMPASS nisu uključeni u izračunavanju učestalosti u ovoj tabeli.

Opis određenih neželjenih dejstava

Zbog njegovog farmakološkog mehanizma dejstva upotreba rivaroksabana može biti povezana sa povećanim rizikom od skrivenog (okultnog) ili vidljivog krvarenja iz bilo kog tkiva ili organa koje može dovesti do posthemoragijske anemije. Znaci, simptomi i težina (uključujući i smrtni ishod) će varirati u zavisnosti od lokacije i stepena ili obima krvarenja i/ili anemije (videti odeljak 4.9 Postupak lečenja u slučaju krvarenja). U kliničkim ispitivanjima krvarenja sluzokoža (tj. epistakse, gingivalno, gastrointestinalno, genitourinarno uključujući neuobičajena vaginalna ili povećana menstrualna

krvarenja) i anemija su se češće javljali tokom dugotrajne terapije rivaroksabanom u poređenju sa terapijom VKA. Tako, pored adekvatnog kliničkog praćenja, laboratorijsko ispitivanje hemoglobina/hematokrita bi moglo biti značajno za otkrivanje skrivenog krvarenja i za određivanje kliničkog značaja vidljivog krvarenja, ukoliko se proceni adekvatnim. Rizik od krvarenja može biti povećan kod određenih grupa pacijenata, npr. kod pacijenata sa nekontrolisanom teškom arterijskom hipertenzijom i/ili na istovremenoj terapiji drugim lekovima koji utiču na hemostazu (videti odeljak 4.4 “Rizik od krvarenja”).

Menstrualno krvarenje može biti pojačano i/ili produženo. Komplikacije usled krvarenja mogu se javiti u obliku slabosti, bledila, vrtoglavice, glavobolje ili neobjašnjivog otoka, dispneje i neobjašnjivog šoka. U nekim slučajevima kao posledica anemije primećeni su simptomi ishemije srca kao što su bol u grudima ili angina pektoris.

Kod primene rivaroksabana prijavljene su poznate komplikacije kao posledica ozbiljnog krvarenja kao što su kompartment sindrom i insuficijencija bubrega usled hipoperfuzije. Prema tome, mora se uzeti u obzir mogućnost pojave krvarenja prilikom procene stanja svakog pacijenta na antikoagulantnoj terapiji.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Prijavljeni su retki slučajevi predoziranja dozom do 600 mg bez komplikacija krvarenja ili drugih neželjenih reakcija. Usled ograničene resorpcije očekuje se efekat plafona bez daljeg povećanja prosečne izloženosti plazme pri supraterapijskim dozama od 50 mg rivaroksabana ili većim.

Dostupan je specifični antidot (andeksanet alfa) koji reverzibilno antagonizuje farmakodinamski efekat rivaroksabana (videti Sažetak karakteristika leka andeksanet alfa).

Treba razmotriti mogućnost primene aktivnog (medicinskog) uglja u cilju smanjenja resorpcije prekomerne doze rivaroksabana.

Postupak lečenja u slučaju krvarenja

Ukoliko se kod pacijenta koji prima rivaroksaban pojavi komplikacija krvarenja, sledeću primenu rivaroksabana treba odložiti ili terapiju treba prekinuti na odgovarajući način. Rivaroksaban ima poluvreme eliminacije od približno 5 do 13 sati (videti odeljak 5.2). Postupak lečenja treba prilagoditi svakom pacijentu pojedinačno u skladu sa težinom i mestom krvarenja. Po potrebi treba koristiti odgovarajuću simptomatsku terapiju, npr. mehaničku kompresiju (npr. kod ozbiljne epistakse), hiruršku hemostazu sa procedurama kontrole krvarenja, nadoknadu tečnosti i hemodinamsku suportivnu terapiju, primenu derivata krvi (pakovani eritrociti ili sveže zamrznuta plazma, u zavisnosti od pridružene anemije ili koagulopatije) ili trombocita.

Ako se krvarenje ne može kontrolisati prethodno navedenim merama, treba razmotriti primenu specifičnog sredstva za poništavanje inhibitora faktora Xa (andeksanet alfa), koje antagonizuje farmakodinamske efekte rivaroksabana, ili specifičnog reverznog prokoagulantnog sredstva, poput koncentrata protrombinskog kompleksa (engl. prothrombin complex concentrate, PCC), koncentrata aktiviranog protrombin kompleksa (engl. activated prothrombin complex concentrate, APCC) ili rekombinantnog faktora VIIa (r-FVIIa). Međutim, kod pojedinaca koji primaju rivaroksaban trenutno postoji veoma ograničeno kliničko iskustvo sa primenom ovih proizvoda. Preporuka se takođe zasniva na ograničenim nekliničkim podacima. Ponovno doziranje rekombinantnog faktora VIIa se mora razmotriti i titrirati u zavisnosti od poboljšanja stanja krvarenja. U zavisnosti od lokalne dostupnosti, u slučaju obilnih krvarenja potrebno je razmotriti savetovanje sa hematologom (videti odeljak 5.1).

Ne očekuje se da protamin-sulfat i vitamin K utiču na antikoagulantnu aktivnost rivaroksabana. Iskustvo primene traneksamične kiseline je ograničeno, dok nema iskustva sa aminokaproinskom kiselinom i aprotininom kod osoba koje primaju rivaroksaban. Nema ni naučnog osnova za korist, niti iskustva sa primenom sistemskog hemostatika dezmopresina kod osoba koje primaju rivaroksaban. Ne očekuje se da se rivaroksaban uklanja dijalizom zbog velikog stepena vezivanja za protein plazme.

Farmakoterapijska grupa: Antitrombotička sredstva (antikoagulansi), direktni inhibitori faktora Xa

ATC šifra: B01AF01

Mehanizam dejstva

Rivaroksaban je visoko selektivan direktni inhibitor faktora Xa, bioraspoloživ nakon oralne primene. Inhibicija faktora Xa prekida intrinzički (unutrašnji) i ekstrinzinčki (spoljašnji) put kaskade koagulacije krvi, čime se inhibira stvaranje trombina i formiranje tromba. Rivaroksaban ne inhibira trombin (aktivirani faktor II) i nisu pokazani efekti na trombocite.

Farmakodinamski efekti

Kod ljudi je primećena dozno-zavisna inhibicija aktivnosti faktor Xa. Rivaroksaban dozno-zavisno utiče na protrombinsko vreme (engl. Prothrombin Time, PT), što značajno korelira sa koncentracijama u plazmi (r iznosi 0,98) ukoliko se za test koristi Neoplastin. Drugi reagensi mogu dati drugačije rezultate. PT treba očitavati u sekundama, pošto je INR (engl International Normalized Ratio) kalibrisan i validiran za kumarine i ne može se koristiti za druge antikoagulanse. Kod pacijenata koji se podvrgavaju velikim ortopedskim intervencijama, 5/95 percentila PT vrednosti (koristeći reagens Neoplastin) 2-4 sata posle uzimanja tablete (tj. u vreme postizanja maksimalnog efekta) obuhvata raspon od 13-25 s (početne vrednosti pre hirurške intervencije iznose 12-15 s).

U kliničkoj farmakološkoj studiji poništavanja farmakodinamike rivaroksabana kod zdravih odraslih ispitanika (n=22), procenjivani su efekti pojedinačnih doza (50 i.j./kg) dva različita tipa koncentrata protrombinskog kompleksa (engl. prothrombin complex concentrate, PCC), PCC-a koji sadrži 3 faktora (Faktori II, IX i X) i PCC-a koji sadrži 4 faktora (Faktori II, VII, IX i X). PCC sa 3 faktora je smanjio srednje vrednosti PT-a sa Neoplastinom za približno 1,0 sekundu unutar 30 minuta, u poređenju sa smanjenjem od približno 3,5 sekundi koje je zapaženo kod PCC sa 4 faktora. Suprotno tome, PCC sa 3 faktora je imao veći i brži celokupni efekat na reverziju promena u stvaranju endogenog trombina, u odnosu na PCC sa 4 faktora. (videti odeljak 4.9).

Aktivirano parcijalno tromboplastinsko vreme (engl. Activated Partial Thromboplastin Time - aPTT) i HepTest, takođe su dozno-zavisno produženi; međutim, ne preporučuje se da se oni koriste za procenu farmakodinamskih efekata rivaroksabana. Nema potrebe da se sprovodi rutinska klinička kontrola parametara koagulacije tokom lečenja rivaroksabanom. Međutim, ukoliko je klinički indikovano koncentracija rivaroksabana se može odrediti kalibrisanim kvantitativnim anti-faktor Xa testovima (videti odeljak 5.2).

Klinička efikasnost i bezbednost

Prevencija VTE kod odraslih pacijenata koji se podvrgavaju elektivnoj hirurškoj intervenciji i zamene zgloba kuka ili kolena

Klinički program ispitivanja rivaroksabana dizajniran je tako da se pokaže efikasnost ovog leka u prevenciji venske tromboembolije (VTE), tj. proksimalne i distalne tromboze dubokih vena (DVT) i plućne embolije (PE) kod pacijenata koji se podvrgavaju velikim ortopedskim intervencijama donjih ekstremiteta. Više od 9500 pacijenata (7050 sa ugradnjom veštačkog kuka i 2531 sa ugradnjom veštačkog kolena) ispitivano je u randomizovanim kontrolisanim dvostruko-slepim studijama III faze (RECORD program).

Terapija rivaroksabanom u dozi od 10 mg, jednom dnevno, prva doza primenjena 6 sati posle hirurške intervencije, poređena je sa terapijom enoksaparinom u dozi od 40 mg, jednom dnevno, prva doza primenjana je 12 sati pre hirurške intervencije). U fazi III sve tri studije (vidi tabelu 4), rivaroksaban je značajno smanjivao učestalost svih VTE događaja, ukupno (bilo koja venografski dokazana ili simptomatska TDV, PE bez smrtnog ishoda i smrtni ishod) i učestalost glavnih VTE događaja (proksimalna TDV, PE bez smrtnog ishoda i smrtni ishod usled VTE), kao unapred određenih primarnih i sekundarnih parametara efikasnosti. Osim toga, u sve tri studije, učestalost simptomatske VTE (simptomatska TDV, PE bez smrtnog ishoda, smrtni ishod usled VTE) bila je manja kod pacijenata lečenih rivaroksabanom u poređenju sa pacijentima koji su dobijali enoksaparin.

Glavni parametar bezbednosti, obilno krvarenje, bilo je slično kod pacijenata koji su lečeni rivaroksabanom 10 mg u poređenju sa onima koji su dobijali enoksaparin 40 mg.

Tabela 4: Rezultati ispitivanja efikasnosti i bezbednosti u kliničkim studijama faze III

Analiza objedinjenih rezultata faza III studija potvrdila je rezultate dobijene u pojedinačnim studijama u odnosu na smanjenje svih VTE događaja, većih VTE događaja i simptomatskih VTE događaja pri uzimanju rivaroksabana u dozi od 10 mg, jednom dnevno, u poređenju sa enoksaparinom u dozi od 40 mg, jednom dnevno.

Kao dodatak programu RECORD studije faze III, sprovedena je postmarketinška, neinterventna, otvorena, kohortna studija (XAMOS), na 17413 pacijenata koji su bili podvrgnuti velikim ortopedskim hirurškim intervencijama kuka ili kolena, da bi se uporedio rivaroksaban sa drugim farmakološkim tromboprofilakticima (standardna terapija) pri uobičajenim uslovima. Simptomatska VTE se pojavila kod 57 (0,6%) pacijenata koji su bili u grupi koja je primala rivaroksaban (n=8778) i 88 (1,0%) pacijenata koji su bili u grupi koja je primala standardnu terapiju (n=8635: hazard ratio (HR) 0,63; 95% CI 0,43-0,91; populacija u kojoj je ispitivana bezbednost). Veća krvarenja su se javila kod 35 (0,4%) pacijenata koji su bili u grupi koja je primala rivaroksaban i kod 29 (0,3%) pacijenata koji su bili u grupi koja je primala standardnu terapiju (HR 1,10: 95% CI 0,67-1,80). Prema tome, rezultati su bili u skladu sa rezultatima pivotalnih randomizovanih studija.

Terapija TDV, PE i prevencija rekurentnog TDV i PE

Kliničko ispitivanje rivaroksabana dizajnirano je tako da se pokaže efikasnost rivaroksabana u početnom i kontinuiranom lečenju akutne TDV i PE i prevenciji nihovih recidiva.

U ispitivanje je uključeno preko 12800 pacijenata u četiri randomizovane kontrolisane kliničke studije faze III (Einstein DVT, Einstein PE, Einstein Extension i Einstein Choice), a dodatno je sprovedena i unapred definisana objedinjena analiza Einstein DVT i Einstein PE studija. Ukupno zbirno trajanje terapije u svim studijama je bilo do 21 mesec.

U Einstein DVT studiju uključeno je 3449 pacijenata sa akutnom TDV koji su bili na terapiji TDV i prevenciji rekurentne TDV i PE (pacijenti sa simptomatskim PE su bili isključeni iz ovog ispitivanja). Terapija je trajala 3, 6 ili 12 meseci zavisno od kliničke procene ispitivača.

Tokom prve 3 nedelje terapije akutne TDV primenjivan je rivaroksaban u dozi od 15 mg dva puta dnevno. Nakon toga je primenjivana doza od 20 mg rivaroksabana jednom dnevno.

U Einstain PE studiji bilo je uključeno 4832 pacijenta sa akutnom PE koji su bili na terapiji PE i prevenciji reukrentne TDV i PE. Dužina terapije bila je 3, 6 ili 12 meseci zavisno od kliničke procene ispitivača.

Za inicijalnu terapiju akutne PE primenjivan je rivaroksaban u dozi od 15 mg dva puta dnevno tokom tri nedelje. Nakon toga je primenjivana doza od 20 mg rivaroksabana jednom dnevno.

U obe studije, Einstain DVT i Einstain PE u kontrolnoj grupi terapija se sastojala od enoksaparina primenjivanog najmanje 5 dana u kombinaciji sa lečenjem antagonistom vitamina K dok je vrednost PT/INR bila u terapijskom rasponu (≥ 2,0). Terapija je nastavljena antagonistom vitamina K prilagođene doze radi održavanja vrednosti PT/INR unutar terapijskog raspona od 2,0 do 3,0.

U Einstein Extension studiju bilo je uključeno 1197 pacijenata sa TDV ili PE radi ispitivanja prevencije rekurentne TDV i PE. Terapija je trajala dodatnih 6 ili 12 meseci kod pacijenata koji su završili 6 do 12 meseci terapije zbog venske tromboembolije u zavisnosti od kliničke procene ispitivača. Primena rivaroksabana u dozi od 20 mg jednom dnevno je upoređivana sa placebom.

U studijama Einstein DVT, PE i Extension korišćeni su isti unapred definisani primarni i sekundarni ishodi efikasnosti. Primarni ishod efikasnosti je bio simptomatska rekurentna VTE definisana kao zbir rekurentne TDV ili PE sa smrtnim ishodom ili PE bez smrtnog ishoda. Sekundarni ishod efikasnosti je bio definisan kao zbir rekurentne TDV, PE bez smrtnog ishoda i smrtnosti usled svih uzroka.

U Einstein Choice studiji, kod 3396 pacijenata sa potvrđenom simptomatskom TDV i/ili PE, koji su završili 6-12 meseci antikoagulantne terapije, ispitivana je prevencija PE sa smrtnim ishodom ili simptomatske rekurentne TDV ili PE bez smrtnog ishoda. Pacijenti sa indikacijom kontinuiranu terapiju antikoagulansima u terapijskim dozama bili su isključeni iz studije. Terapija je trajala do 12 meseci, u zavisnosti od individualnog datuma randomizacije (medijana: 351 dan). Urađeno je poređenje rivaroksabana u dozi od 20 mg i rivaroksabana u dozi od 10 mg primenjenih jednom dnevno, sa 100 mg acetilsalicilne kiseline primenjene jednom dnevno.

Primarni ishod efikasnosti je bila simptomatska rekurentna VTE definisana kao zbir rekurentnih TDV ili PE sa smrtnim ishodom ili PE bez smrtnog ishoda.

U Einstein DVT studiji (videti Tabelu 6), pokazano je da rivaroksaban nije inferioran u odnosu na enoksaparin/VKA za primarni ishod efikasnosti (p < 0,0001 (test ne-inferiornosti); hazard ratio (HR): 0,680 (0,443 – 1,042), p=0,076 (test superiornosti). Unapred specifikovana ukupna klinička korist (primarni ishod efikasnosti plus obilna krvarenja) je prijavljena uz hazard ratio 0,67 (95% CI= 0,47 – 0,95), nominalnom p vrednošću p=0,027) u korist rivaroksabana. INR vrednosti su bile unutar terapijskog raspona sa prosekom 60,3% vremena za prosečno trajanje terapije od 189 dana i 55,4%, 60,1%, i 62,8% vremena u grupama nameravanog trajanja terapije od 3, 6, i 12 meseci, tim redom. U enoksaparin/VKA grupi, nije bilo jasnog odnosa između vrednosti prosečnog centralnog TTR (Time in Target INR Range 2,0 – 3,0) tercilima podjednake veličine sa učestalošću rekurentne VTE (P=0,932 za interakciju). Unutar najvećeg tercila prema centru, hazard ratio sa rivaroksabanom prema varfarinu je bio 0,69 (95% CI: 0,35 – 1,35).

Stope učestalosti za primarni ishod bezbednosti (obilna ili klinički značajna krvarenja koja nisu obilna), kao i za sekundarni ishod bezbednosti (obilna krvarenja) su bile slične za obe terapijske grupe.

Tabela 5: Rezultati efikasnosti i bezbednosti iz Faze III studije Einstein DVT

a) Rivaroksaban u dozi od 15 mg dva puta dnevno tokom 3 nedelje nakon čega sledi doza od 20 mg jednom dnevno

b) Enoksaparin tokom najmanje 5 dana, preklapa se, nakon čega sledi VKA

*p < 0,0001 (ne-inferiornost u odnosu na unapred određeni HR 2,0); HR: 0,680 (0,443 – 1,042),p=0,076 (superiornost)

U Einstain PE studiji (videti tabelu 6) pokazano je da rivaroksaban nije inferioran u odnosu na enoksaparin/VKA za primarni ishod efikasnosti (p=0,0026 (test za neinferiornost); HR 1,123 (0,749-1,684)). Unapred definisana ukupna klinička korist (primarni ishod efikasnosti plus obilna krvarenja) zabeležena je sa HR 0,849 (95%CI: 0,633 – 1,139) nominalna p vrednost p=0,275). INR vrednosti su bile unutar terapijskog opsega sa prosekom 63% vremena za prosečno trajanje terapije od 215 dana i 57%, 62% i 65% vremena u grupama nameravanog trajanja terapije od 3, 6, odnosno 12 meseci. U enoksaparin/VKA grupi nije bilo jasnog odnosa između nivoa prosečnog centralnog vremena unutar terapijskog raspona (TTR - Time in Target INR Range 2,0 – 3,0) u tercilima podjednake veličine i sa učestalošću rekurentne VTE (P=0,082 za interakciju). Unutar najvećeg tercila prema centru, HR sa rivaroksabanom prema varfarinu je bio 0,642 (95% CI: 0,277 – 1,484).

Stope incidenci za primarni ishod bezbednosti (obilna ili klinički značajna krvarenja koja nisu obilna) bile su neznatno manje u rivaroksaban terapijskoj grupi (10,3% (249/2412) nego u enoksaparin/VKA terapijskoj grupi (11,4% (274/2405)). Incidenca sekundarnog ishoda bezbednosti (događaji obilnog krvarenja) bila je manja u rivaroksaban grupi (1,1% (26/2412)) nego u enoksaparin/VKA grupi (2,2% (52/2405) uz HR 0,493 (95%CI: 0,308 – 0,789).

Tabela 6: Rezultati efikasnosti i bezbednosti iz Faze III studije Einstein PE

a) Rivaroksaban u dozi od 15 mg dva puta dnevno tokom 3 nedelje, nakon toga 20 mg jednom dnevno

b) Enoksaparin tokom najmanje 5 dana preklapa se i nastavlja sa VKA

 p < 0,0026 (ne-inferiornost u odnosu na unapred definisani HR od 2,0); HR: 1,123 (0,749 – 1,684)

Sprovedena je unapred definisana objedinjena analiza ishoda Einstein DVT i Einstein PE studija (videti tabelu 7).

Tabela 7: Rezultati efikasnosti i bezbednosti iz objedinjene analize Faze III studija Einstein DVT i

Einstein PE

a) Rivaroksaban u dozi od 15 mg dva puta dnevno tokom 3 nedelje, nakon toga doza od 20 mg jednomdnevno

b) Enoksaparin tokom najmanje 5 dana, preklapa se i nastavlja sa VKA

• p < 0,0001 (ne-inferiornost u odnosu na unapred definisani HR 1,75); HR: 0,886 (0,661 – 1,186)

Unapred definisana ukupna klinička korist (primarni ishod efikasnosti plus događaji obilnog krvarenja) objedinjene analize prijavljena je uz HR 0,771 (95% CI: 0,614 – 0,967) nominalna p vrednost p=0,0244).

U Einstein Extension studiji (videti Tabelu 8), rivaroksaban se pokazao superiornim u odnosu na placebo za primarne i sekundarne ishode efikasnosti. Za primarni ishod bezbednosti (događaji obilnog krvarenja) nije postojala značajno brojno veća stopa učestalosti za pacijente na terapiji rivaroksabanom u dozi od 20 mg jednom dnevno, u poređenju sa placebom. Sekundarni ishod bezbednosti (obilna i klinički značajna krvarenja koja nisu obilna) pokazao je veće stope za pacijente na terapiji rivaroksabanom u dozi od 20 mg jednom dnevno u poređenju sa placebom.

Tabela 8: Rezultati efikasnosti i bezbednosti iz Faze III studije Einstein Extension

a) Rivaroksaban u dozi od 20 mg jednom dnevno

• p < 0,0001 (superiornost), HR: 0,185 (0,087 – 0,393)

U Einstein Choice studiji (videti Tabelu 9) rivaroksaban u dozi od 20 mg i u dozi od 10 mg su pokazali superiornost u pogledu primarnog ishoda efikasnosti u odnosu na acetilsalicilnu kiselinu u dozi od 100 mg. Glavni ishod bezbednosti (događaji obilnog krvarenja) kod pacijenata na terapiji rivaroksabanom u dozama od 20 mg i 10 mg jednom dnevno, je bio sličan onom kod pacijenata koji su bili na terapiji sa 100 mg acetilsalicilne kiseline.

Tabela 9: Rezultati efikasnosti i bezbednosti iz Faze III studije Einstein Choice

*p<0,001 (superiornost) rivaroksaban u dozi od 20 mg jednom dnevno u odnosu na ASK u dozi od 100 mg jednom dnevno; HR =0,34 (0,20-0,59)

**p<0,001 (superiornost) rivaroksaban u dozi od 10 mg jednom dnevno u odnosu na ASK u dozi od 100 mg jednom dnevno; HR=0,26 (0,14-0,47)

+Rivaroksaban u dozi od 20 mg jednom dnevno u odnosu na ASK u dozi od 100 mg jednom dnevno;HR=0,44 (0,27-0,71), p=0,0009 (nominalno)

++ Rivaroksaban u dozi od 10 mg jednom dnevno u odnosu na ASK u dozi od 100 mg jednom dnevno;HR=0,32 (0,18-0,55), p<0,0001 (nominalno)

Dodatno uz studije faze III EINSTEIN program, sprovedeno je i prospektivno, neintervencijsko, otvoreno ispitivanje kohorti (XALIA), sa centralnom ocenom ishoda koji su uključivali rekurentne VTE, obilno krvarenje i smrt. Bilo je uključeno 5142 pacijenta sa akutnom TDV kako bi se ispitala bezbednost dugotrajne primene rivaroksabana u odnosu na standardnu antikoagulantnu terapiju u kliničkoj praksi. Za rivaroksaban, stopa obilnih krvarenja je bila 0,7%, rekurentne VTE 1,4%, a smrtnosti usled svih uzroka 0,5%. Bilo je razlika u početnim karakteristikama pacijenata, uključujući godine starosti, kancer i poremećaj funkcije bubrega. Korišćena je unapred određena stratifikovana analiza procene sklonosti (eng. propensity score) kako bi se prilagodile izmerene početne razlike, ali ostali ometajući činioci (eng. residual confounding) mogu, usprkos tome, uticati na rezultate. Prilagođene vrednosti HR za rivaroksaban i standardnu terapiju, bile su za obilna krvarenja 0,77 (95% CI 0,40-1,50), za ponovljene VTE 0,91 (95% CI 0,54-1,54), a za

smrtnost usled svih uzroka 0,51 (95% CI 0,24-1,07).

Ovi rezultati u kliničkoj praksi su u skladu sa ustanovljenim bezbednosnim profilom za ovu indikaciju.

Pacijenti sa visokorizičnim trostruko pozitivnim antifosfolipidnim sindromom

U randomizovanom, multicentričnom otvorenom ispitivanju sponzorisanom od strane ispitivača, sa slepom procenom mera ishoda, rivaroksaban je upoređen sa varfarinom kod pacijenata sa anamnezom tromboze kojima je dijagnostikovan antifosfolipidni sindrom tako da imaju visoki rizik od tromboembolijskih događaja (pozitivni na sva tri testa za antifosfolipidni sindrom: lupus antikoagulans, antikardiolipinska antitela i anti- beta 2-glikoprotein-I antitela). Ispitivanje je nakon uključivanja 120 pacijenata završeno prevremeno zbog velikog broja događaja u grupi koja je primala rivaroksaban. Srednja vrednost perioda praćenja iznosila je 569 dana. U grupu u kojoj su pacijenti primali 20 mg rivaroksabana randomizovano je 59 ispitanika (15 mg kod pacijenata sa klirensom kreatinina (CrCl) < 50 mL/min), a u grupu koja je primala varfarin 61 pacijent (INR 2,0 – 3,0). Tromboembolijski događaji pojavili su se kod 12% pacijenata randomizovanih u grupu koja je primala rivaroksaban (4 ishemijska moždana udara i 3 infarkta miokarda). Kod pacijenata randomizovanih u grupu koja je primala varfarin nije bilo prijavljenih događaja. Kod 4 pacijenta (7%) iz grupe koja je primala rivaroksaban i 2 pacijenta (3 %) iz grupe koja je primala varfarin došlo je do obilnog krvarenja.

Pedijatrijska populacija

Evropska Agencija za lekove je odložila obavezu podnošenja rezultata ispitivanja rivaroksabana u jednoj ili više podgrupa pedijatrijske populacije u terapiji tromboembolijskih događaja. Evropska agencija za lekove je odobrila izostavljanje podnošenja rezultata ispitivanja sa lekom Corviva u svim podgrupama pedijatrijske populacije za prevenciju tromboembolijskih događaja (videti odeljak 4.2 za informacije o upotrebi u pedijatriji).

Resorpcija

Rivaroksaban se brzo resorbuje sa maksimalnom koncentracijom (Cmax) koja se postiže 2-4 sata posle unosa tablete.

Resorpcija rivaroksabana nakon oralne primene je skoro potpuna, a bioraspoloživost nakon oralne primene je velika (80-100%) za tablete od 2,5 mg i 10 mg, bez obzira na uslove - natašte/posle obroka. Uzimanje leka uz obrok ne utiče na vrednosti PIK ili Cmax rivaroksabana u dozi od 2,5 mg i 10 mg. Rivaroksaban tablete od 10 mg mogu se uzeti uz obrok ili nezavisno od obroka.

Farmakokinetika rivaroksabana je približno linearna u dozama do 15 mg, jednom dnevno. Pri većim dozama, resorpcija rivaroksabana je ograničena oslobađanjem, sa smanjenom bioraspoloživošću i smanjenjem brzine resorpcije sa povećanjem doze. Ovo je više izraženo kada se lek uzima natašte nego posle obroka. Varijabilnost farmakokinetike rivaroksabana je umerena, sa interindividualnom varijabilnošću (CV %) u opsegu od 30 do 40%, osim na dan hirurške intervencije i sledećeg dana, kada je varijabilnost izloženosti leku velika (70%).

Resorpcija rivaroksabana zavisi od mesta njegovog oslobađanja u gastrointestinalnom traktu. Smanjenje od 29% i 56% u srednjoj PIK vrednosti i Cmax vrednosti je uočeno u poređenju tablete i rivoraksaban granula koje se oslobađaju u proksimalnom delu tankog creva.

Izloženost je dalje smanjena kada se rivoraksaban oslobađa u distalnom delu tankog creva ili u početnom delu kolona. Zbog toga, primenu rivaroksabana distalno od želuca, treba izbegavati, jer to vodi smanjenoj resorpciji i izloženosti rivaroksabanu.

Bioraspoloživost (izražena preko vrednosti PIK i Cmax) bila je uporediva za 20 mg rivaroksabana primenjenog oralno kao usitnjena tableta pomešana sa kašom od jabuke, ili suspendovanog u vodi i primenjenog pomoću gastrične sonde uz prethodno unet tečni obrok, u odnosu na primenu cele tablete.

Oslanjajući se na dozno-proporcionalni farmakokinetički profil rivaroksabana, rezultati bioraspoloživosti iz ove studije se mogu primeniti i na manje doze rivaroksabana.

Distribucija

Stepen vezivanja za proteine plazme kod ljudi je visok i dostiže približno 92-95%, sa serumskim albuminima kao glavnim prenosiocima. Volumen distribucije je umeren, sa VSS od približno 50 litara.

Biotransformacija i eliminacija

Približno dve trećine uzete doze rivaroksabana podleže metaboličkoj razgradnji, a zatim se polovina nastalih metabolita eliminiše preko bubrega, a polovina preko fecesa. Preostala trećina unete doze leka izlučuje se direktno preko bubrega, u neizmenjenom aktivnom obliku koji se može naći u urinu, pretežno kao posledica aktivne renalne sekrecije.

Rivaroksaban se metaboliše preko CYP3A4, CYP2J2 i CYP-nezavisnih mehanizama. Oksidativna razgradnja morfolinonskog dela molekula i hidroliza amidnih veza predstavljaju glavne puteve biotransformacije. Prema rezultatima in vitro studija, rivaroksaban je supstrat za transportne proteine P- gp (P-glycoprotein) i Bcrp (Breast cancer resistance protein).

Neizmenjeni rivaroksaban je najvažnije jedinjenje u plazmi, bez drugih glavnih ili aktivnih cirkulišućih metabolita. Sa sistemskim (ukupnim) klirensom od približno 10 L/h, rivaroksaban se može svrstati u supstance sa malim klirensom. Posle intravenske primene doze od 1 mg, poluvreme eliminacije iznosi 4,5 sata. Nakon oralne primene eliminacija zavisi od brzine resorpcije leka. Eliminacija rivaroksabana iz plazme se odvija sa terminalnim poluvremenom eliminacije od 5 do 9 sati kod mlađih osoba i sa terminalnim poluvremenom eliminacije od 11 do 13 sati kod starijih.

Posebne grupe pacijenata

Pol

Nisu uočene klinički značajne razlike u farmakokinetici i farmakodinamici između pacijenata muškog i ženskog pola.

Stariji pacijenti

Kod starijih pacijenata, koncentracije u plazmi su veće nego kod mlađih, sa srednjim PIK vrednostima koje su povećane približno 1,5 puta, pre svega zbog smanjenja (prividnog) ukupnog i renalnog klirensa. Nije potrebno prilagođavanje doze.

Različite kategorije prema telesnoj masi

Ekstremne telesne mase (<50 kg ili >120 kg) imaju mali uticaj na koncentracije rivaroksabana u plazmi (<25%). Nije potrebno prilagođavanje doze.

Međuetničke razlike

Nema klinički značajnih međuetničkih razlika između pacijenata bele rase, osoba crne rase (Afroamerikanci), latinoameričkih, japanskih i kineskih pacijenata u pogledu farmakokinetike ili farmakodinamike rivaroksabana.

Oštećenje funkcije jetre

Pacijenti sa cirozom i blago oštećenom funkcijom jetre (klasifikovana kao Child Pugh A) ispoljavaju male razlike u farmakokinetici rivaroksabana (u proseku, povećanje vrednosti PIK rivaroksabana 1,2 puta), što je približno uporedivo sa vrednostima kod odgovarajućih zdravih ispitanika u kontrolnoj grupi. Kod pacijenata sa cirozom i umereno oštećenom funkcijom jetre (klasifikovana kao Child Pugh B), srednja vrednost PIK-a rivaroksabana značajno je bila povećana (2,3 puta) u poređenju sa vrednostima kod zdravih ispitanika. Vrednost PIK slobodne frakcije leka bila je veća 2,6 puta. Kod ovih pacijenata, bila je manja i eliminacija rivaroksabana putem bubrega, slično kao kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega.

Nema podataka za pacijente sa teškim oštećenjem funkcije jetre.

Inhibicija aktivnosti faktora Xa bila je povećana za faktor 2,6 kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije jetre u poređenju sa zdravim ispitanicima; PT je bilo produženo za sličnu vrednost (faktor 2,1). Pacijenti sa umerenim oštećenjem funkcije jetre bili su osetljiviji na dejstvo rivaroksabana, što je imalo

za posledicu strmiji farmakokinetsko/farmakodinamski (FK/FD) odnos između koncentracije i PT. Rivaroksaban je kontraindikovan kod pacijenata sa oboljenjem jetre koje je udruženo sa koagulopatijom i klinički značajnim rizikom od krvarenja, uključujući pacijente sa cirozom sa stadijumom Child Pugh B i C (videti odeljak 4.3).

Oštećenje funkcije bubrega

Izloženost rivaroksabanu se povećava u korelaciji sa smanjenjem funkcije bubrega, koja je procenjena na osnovu vrednosti klirensa kreatinina. Kod osoba sa blagim (klirens kreatinina 50-80 ml/min), umerenim (klirens kreatinina 30-49 ml/min) i teškim (klirens kreatinina 15-29 ml/min) oštećenjem funkcije bubrega, koncentracije rivaroksabana u plazmi (vrednost PIK) bile su povećane 1,4, 1,5 i 1,6 puta, redom. Odgovarajući porast farmakodinamskog odgovora bio je više izražen. Kod osoba sa blagim, umerenim i teškim oštećenjem funkcije bubrega, ukupna inhibicija aktivnosti faktora Xa bila je povećana za faktor 1,5, 1,9 i 2,0, redom, u poređenju sa zdravim dobrovoljcima; produžavanje PT bilo je povećano u sličnoj meri, za faktor 1,3, 2,2 i 2,4. Nema podataka za pacijente sa klirensom kreatinina

< 15 ml/min.

Ne očekuje se da se rivaroksaban gubi pri dijalizi zbog toga što se u velikoj meri vezuje za proteine plazme. Ne preporučuje se primena ovog leka kod pacijenata čiji je klirens kreatinina < 15 mL/min. Rivaroksaban se primenjuje uz mere opreza kod pacijenata sa klirensom kreatinina od 15-29 mL/min (videti odeljak 4.4).

Farmakokinetički podaci kod pacijenata

Kod pacijenata koji primaju rivaroksaban u dozi od 10 mg jednom dnevno u prevenciji VTE, geometrijska srednja vrednost koncentracije (90% interval pouzdanosti) od 2 do 4 sata i oko 24 sata nakon uzimanja doze (što grubo predstavlja maksimalnu i minimalnu koncentraciju tokom intervala doziranja) je bio 101 (7-273), odnosno 14 (4-51) mikrograma/L.

Farmakokinetsko/farmakodinamski odnos

Ispitivan je farmakokinetsko/farmakodinamski (FK/FD) odnos između koncentracija rivaroksabana u plazmi i nekih ciljnih farmakodinamskih parametara (inhibicija faktora Xa, PT, aPTT, Heptest) posle primene širokog raspona doza (5-30 mg dva puta dnevno). Odnos između koncentracija rivaroksabana i aktivnosti faktora Xa najbolje se opisuje Emax modelom. U principu, za PT, vrednosti bolje opisuje linearni model (engl. linear intercept model). Nagib značajno varira u zavisnosti od toga koji je PT reagens u pitanju. Kada je korišćen Neoplastin PT, početna PT vrednost bila je oko 13 s, a nagib je bio oko 3-4 s/(100 mikrograma/L). Rezultati FK/FD analize u studijama II i III faze bili su u skladu sa podacima dobijenim na zdravim ispitanicima. Kod pacijenata, na početne vrednosti faktora Xa i PT uticala je hirurška intervencija, što je dovelo do razlike u nagibu odnosa koncentracija-PT između vrednosti na dan posle operacije i vrednosti u stanju dinamičke ravnoteže.

Pedijatrijska populacija

Za decu i adolescente uzrasta do 18 godina nisu ustanovljeni bezbednost i efikasnost.

Pretklinički podaci dobijeni na osnovu standardnih ispitivanja bezbednosne farmakologije, ispitivanja toksičnosti pojedinačne doze, fototoksičnosti, genotoksičnosti, karcinogenog potencijala i juvenilne toksičnosti ne pokazuju da postoji poseban rizik za ljude.

Efekti uočeni u ispitivanjima toksičnosti ponovljene doze uglavnom su rezultat povećane farmakodinamske aktivnosti rivaroksabana. Kod pacova, primećeno je povećanje koncentracije IgG i IgA u plazmi sa klinički značajnim vrednostima izloženosti.

Nije primećen uticaj na plodnost mužijaka ni ženki pacova. Studije na životinjama pokazuju reproduktivnu toksičnost koja je rezultat farmakološkog mehanizma dejstva rivaroksabana (npr. hemoragijske komplikacije). Embrio-fetalna toksičnost (gubitak posle implantacije, usporena/ubrzana osifikacija, multiple svetle mrlje na jetri) i povećana učestalost uobičajenih malformacija, kao i promene

na placenti, zapažene su u klinički značajnim koncentracijama leka u plazmi. U studijama prenatalnog i postnatalnog razvoja na pacovima, primećena je smanjena sposobnost preživljavanja okota u dozama koje su bile toksične za gravidne ženke.

Jezgro tablete:

Natrijum-laurilsulfat Laktoza, monohidrat Hipromeloza Kroskarmeloza-natrijum Magnezijum-stearat.

Film obloga tablete:

Opadry II 85F34156 Pink, sastava:

Polivinilalkohol, parcijalno hidrolizovani (E1203) Makrogol/PEG (MW 3350)

Talk (E553b)

Titan-dioksid (E171)

Gvožđe (III)-oksid, crveni (E172) Gvožđe (III)-oksid, žuti (E172) Carmine (E120).

Nije primenljivo.

2 godine.

Ovaj lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Unutrašnje pakovanje je PVC/PVDC-Aluminijum blister koji sadrži 10 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 3 blistera sa po 10 film tableta (ukupno 30 film tableta), Uputstvo za lek i Kartica sa upozorenjima za pacijente.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti u skladu sa važećim propisima.

Lek Corviva sadrži aktivnu supstancu rivaroksaban i koristi se kod odraslih osoba za:

• sprečavanje stvaranja krvnih ugrušaka u venama nakon operacije kojom se ugrađuje veštački kuk ili koleno). Lekar Vam je propisao ovaj lek, jer posle operacije postoji povećan rizik od stvaranja krvnih ugrušaka.
• lečenje krvnih ugrušaka u venama nogu (tromboza dubokih vena) i u krvnim sudovima pluća (plućna embolija) i sprečavanje da se krvni ugrušci ponovo jave u krvnim sudovima nogu i/ili pluća.

Lek Corviva pripada grupi lekova koji se zovu antitrombotička sredstva (antikoagulansi). On deluje tako što blokira faktor zgrušavanja (koagulacije) krvi (faktor Xa) i time smanjuje sklonost krvi da formira ugruške.

• ukoliko ste alergični (preosetljivi) na rivaroksaban ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6);
• ukoliko obilno krvarite;
• ukoliko imate bolest ili stanje nekog organa u telu koje povećava rizik od ozbiljnog krvarenja (npr. čir na želucu, povredu ili krvarenje u mozgu, nedavnu hiruršku intervenciju na mozgu ili očima);
• ukoliko koristite lekove koji sprečavaju zgrušavanja krvi (npr. varfarin, dabigatran, apiksaban ili heparin), osim u slučaju promene antikoagulantnog lečenja ili kod primanja heparina kroz venski ili arterijski put da bi se održao otvorenim;
• ukoliko imate oboljenje jetre koje povećava rizik od krvarenja;
• ukoliko ste trudni ili dojite.

Nemojte uzimati Corviva i obavestite Vašeg lekara ukoliko se bilo šta od ovoga odnosi na Vas.

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa svojim lekarom ili farmaceutom pre nego što uzmete lek Corviva. Kada uzimate lek Corviva, budite posebno oprezni:

• ukoliko imate povećan rizik od krvarenja što bi mogao biti slučaj u sledećim situacijama:
• umerenog ili teškog oboljenja bubrega, jer funkcija Vaših bubrega može uticati na količinu leka koja deluje u Vašem organizmu;
• ako uzimate druge lekove koji sprečavaju zgrušavanje krvi (npr. varfarin, dabigatran, apiksaban ili heparin), kada menjate antikoagulacionu terapiju ili dok dobijate heparin kroz venski ili arterijski put da bi se održao otvorenim (pogledajte odeljak „Drugi lekovi i lek Corviva“);
• poremećaja krvarenja;
• veoma visokog krvnog pritiska koji nije pod kontrolom lekovima;
• oboljenja želuca i creva koje mogu da dovedu do krvarenja (kao što su zapaljenje creva ili želuca, zapaljenje jednjaka, npr. usled gastroezofagealne refluksne bolesti (bolest gde želudačna kiselina dolazi u kontakt sa jednjakom);
• problema sa krvnim sudovima na očnom dnu (retinopatija);
• oboljenja pluća pri kojem su bronhije proširene i ispunjene gnojem (bronhiektazija), ili prethodnog krvarenja iz pluća;
• ukoliko imate veštački srčani zalistak;
• ukoliko znate da imate bolest koja se naziva antifosfolipidni sindrom (poremećaj imunskog sistema koji uzrokuje povećani rizik za nastanak krvnih ugrušaka), obavestite o tome svog lekara koji će odlučiti da li treba promeniti terapiju;
• ukoliko Vaš lekar utvrdi da imate nestabilan krvni pritisak ili ukoliko je planirana operacija ili neka druga hirurška intervencija za uklanjanje krvnog ugruška iz pluća.

Ukoliko se bilo šta od navedenog odnosi na Vas, obavestite Vašeg lekara pre nego što uzmete lek Corviva. Vaš lekar će odlučiti da li treba da se lečite lekom Corviva i da li treba da budete pod

posebnim medicinskim nadzorom.

Ukoliko treba da se operišete:

• veoma je važno da lek Corviva, pre i posle operacije, uzimate u tačno određeno vreme, koje je odredio Vaš lekar;
• ukoliko operacija kojoj se podvrgavate uključuje uvođenje katetera ili primenu injekcije u Vaš kičmeni stub (npr. za epiduralnu ili spinalnu anesteziju ili za ublažavanje bola):
• veoma je važno da lek Corviva uzmete u tačno određeno vreme koje Vam je lekar odredio;
• odmah obavestite svog lekara, ukoliko osetite utrnulost ili slabost u nogama ili probleme sa crevima ili mokraćnom bešikom po prestanku anestezije, jer je tada neophodno preduzeti hitne mere.

Deca i adolescenti

Lek Corviva se ne preporučuje osobama mlađim od 18 godina. Nema dovoljno podataka o njegovoj upotrebi kod dece i adolescenata.

Drugi lekovi i lek Corviva

Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ako uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove, uključujući i one koji se mogu nabaviti bez lekarskog recepta.

• Obratite posebnu pažnju ukoliko uzimate:
• neke lekove za gljivične infekcije (npr. flukonazol, itrakonazol, vorikonazol, posakonazol), osim ako se oni nanose na kožu;
• ketokonazol tablete (koriste se za lečenje Cushing-ovog sindroma - kada telo proizvodi veće količine hormona kortizola);
• neke lekove za lečenje bakterijskih infekcija (npr. klaritromicin, eritromicin);
• neke antivirusne lekove za HIV/AIDS (npr. ritonavir);
• druge lekove koji smanjuju zgrušavanje krvi (npr. enoksaparin, klopidogrel ili antagoniste vitamina K poput varfarina i acenokumarola);
• lekove za lečenje zapaljenja (antiinflamatorni lekovi) ili za ublažavanje bolova (npr. naproksen ili acetilsalicilna kiselina);
• dronedaron, lek za terapiju poremećaja srčanog ritma;
• neke lekove za lečenje depresije (selektivne inhibitore ponovnog preuzimanja serotonina [SSRI] ili inhibitore ponovnog preuzimanja serotonina i norepinefrina [SNRI]).

Ukoliko se bilo šta od gore navedenog odnosi na Vas, obavestite Vašeg lekara pre nego što počnete da uzimate lek Corviva, pošto njegovo dejstvo može biti pojačano. Vaš lekar će odlučiti da li treba da se lečite lekom Corviva i da li treba da budete pod posebnim medicinskim nadzorom.

Ukoliko Vaš lekar smatra da kod Vas postoji povećan rizik od nastanka čira na želucu ili crevima, možda će Vam uvesti terapiju za sprečavanje nastanka čira.

• Oprez je takođe potreban ukoliko uzimate:
• neke lekove za lečenje epilepsije (fenitoin, karbamazepin, fenobarbital);
• kantarion (Hypericum perforatum), biljni proizvod za lečenje depresije;
• rifampicin, antibiotik.

Ukoliko se bilo šta od prethodno navedenog odnosi na Vas, obavestite Vašeg lekara pre nego što počnete da uzimate lek Corviva, pošto mu efekat može biti smanjen. Vaš lekar će odlučiti da li treba da se lečite lekom Corviva i da li treba da budete pod posebnim medicinskim nadzorom.

Trudnoća i dojenje

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu za savet pre nego što uzmete ovaj lek.

Ukoliko ste trudni ili dojite nemojte uzimati lek Corviva. Ukoliko postoji mogućnost da zatrudnite, koristite pouzdana kontraceptivna sredstva dok uzimate lek Corviva. Ukoliko zatrudnite dok uzimate ovaj lek, odmah obavestite o tome Vašeg lekara, koji će odlučiti kako treba da se dalje lečite.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Lek Corviva može uzrokovati vrtoglavicu (često neželjeno dejstvo) ili nesvesticu (povremeno neželjeno dejstvo) (videti odeljak 4 „Moguća neželjena dejstva“). Ne bi trebalo da upravljate vozilima ili rukujete mašinama ukoliko se kod vas jave ovi simptomi.

Lek Corviva sadrži laktozu i natrijum

U slučaju intolerancije na pojedine šećere, obratite se Vašem lekaru pre upotrebe ovog leka. Ovaj lek sadrži manje od 1mmol (23 mg) natrijuma po dozi, tj suštinski je „bez natrijuma“.

Uvek uzimajte ovaj lek tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš lekar. Ukoliko niste sigurni, proverite sa Vašim lekarom ili farmaceutom.

Koliko uzeti

• Za sprečavanje stvaranja krvnih ugrušaka posle operacije ugradnje veštačkog kuka ili kolena: Preporučena doza je jedna tableta (10 mg) jednom dnevno.

- Za lečenje krvnih ugrušaka u venama nogu i krvnih ugrušaka u krvnim sudovima pluća i sprečavanje da se krvni ugrušci ponovo jave:

Posle najmanje 6 meseci od početka lečenja krvnih ugrušaka, preporučena doza je ili jedna tableta od 10 mg jednom dnevno ili jedna tableta od 20 mg jednom dnevno. Vaš lekar Vam je propisao primenu leka Corviva 10 mg jednom dnevno.

Progutajte tabletu, najbolje sa vodom.

Lek Corviva se može uzimati uz obrok ili nezavisno od njega.

Ukoliko imate poteškoće da progutate celu tabletu, posavetujte se sa Vašim lekarom o drugim načinima uzimanja leka Corviva. Tableta se može usitniti i pomešati sa vodom ili kašom od jabuke neposredno pre uzimanja.

Ukoliko je potrebno, Vaš lekar Vam takođe može dati usitnjenu tabletu leka Corviva kroz želudačnu sondu.

Kada se uzima lek Corviva

Uzimajte po jednu tabletu svakog dana sve dok Vam lekar ne kaže da prestanete.

Pokušajte da uzimate tabletu u isto vreme svakog dana kako biste lakše zapamtili kada treba da uzmete lek.

Vaš lekar će odlučiti koliko dugo treba da traje lečenje.

Za sprečavanje stvaranja krvnih ugrušaka u venama posle operacije ugradnje veštačkog kuka ili kolena: Prvu tabletu uzmite 6-10 sati posle operacije pod uslovom da je prethodno obezbeđena adekvatna postoperativna hemostaza.

Ukoliko ste imali operaciju zamene (ugradnje veštačkog) kuka, obično ćete uzimati tablete 5 nedelja. Ukoliko ste imali operaciju zamene (ugradnje veštačkog) kolena, obično ćete uzimati tablete 2 nedelje.

Ako ste uzeli više leka Corviva nego što treba

Obavestite odmah Vašeg lekara ukoliko ste uzeli previše tableta leka Corviva. Uzimanje previše leka

Corviva povećava rizik od krvarenja.

Ako ste zaboravili da uzmete lek Corviva

Ukoliko ste propustili dozu, uzmite je čim se setite. Uzmite sledeću tabletu narednog dana, a zatim nastavite da uzimate tablete jednom dnevno u uobičajeno vreme.

Ne uzimajte duplu dozu da biste nadoknadili propuštenu tabletu.

Ako prestanete da uzimate lek Corviva

Nemojte prestati da uzimate lek Corviva, ukoliko prethodno o tome niste razgovarali sa svojim lekarom, pošto lek Corviva sprečava razvoj ozbiljnog poremećaja.

Ako imate dodatnih pitanja o primeni ovog leka, obratite se svom lekaru ili farmaceutu.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Kao i drugi slični lekovi (antikoagulansi), lek Corviva može izazvati krvarenje koje može biti po život ugrožavajuće. Obilno krvarenje može dovesti do iznenadnog pada krvnog pritiska (šoka). U nekim slučajevima, ova krvarenja ne moraju biti vidljiva.

Moguća neželjena dejstva koja mogu biti znak krvarenja:

Odmah obavestite svog lekara ukoliko se kod Vas javi bilo koji od sledećih neželjenih efekata:

• dugotrajno ili obilno krvarenje;
• neuobičajena slabost, zamor, bledilo, vrtoglavica, glavobolja, pojava otoka iz neobjašnjivog razloga, nedostatak vazduha, bol u grudima ili angina pektoris, što mogu biti znaci krvarenja.

Vaš lekar može odlučiti da budete pod posebnim medicinskim nadzorom ili da promeni način Vašeg lečenja.

Moguća neželjena dejstva koja mogu biti znak teške kožne reakcije:

Odmah bavestite Vašeg lekara ako se kod Vas pojave kožne rekcije kao što su:

• intenzivan kožni osip koji se širi, plikovi ili oštećenja (lezije) sluzokože, npr. u ustima ili očima (Stevens- Johnson-ov sindrom/toksična epidermalna nekroliza). Ovo neželjeno dejstvo prema učestalosti pripada grupi veoma retkih neželjenih dejstava (mogu da se jave kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lek);
• reakcija na lek u vidu osipa na koži, groznice (povišena telesna temperatura), zapaljenja unutrašnjih organa, poremećaja krvi i sistemske bolesti (DRESS sindrom). Ovo neželjeno dejstvo prema učestalosti

pripada grupi veoma retkih neželjenih dejstava (mogu da se jave kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lek).

Moguća neželjena dejstva koja mogu biti znak teške alergijske reakcije:

Odmah obavestite Vašeg lekara ako primetite neko od sledećih neželjenih dejstava:

• oticanje lica, usana, usta, jezika ili grla; otežano gutanje; koprivnjača i otežano disanje; nagli pad krvnog pritiska. Ova neželjena dejstva prema učestalosti pripadaju grupi veoma retkih neželjenih dejstava (anafilaktičke reakcije, uključujući anafilaktički šok; mogu da se jave kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lek) i povremenih neželjenih dejstava (angioedem i alergijski edem; mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek).

Spisak mogućih neželjenih dejstava:

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• smanjenje broja crvenih krvnih zrnaca što može dovesti do bledila kože i izazvati slabost ili nedostatak vazduha;
• krvarenje u želucu ili crevima, urogenitalno krvarenje (uključujući krv u mokraći i obilno menstrualno krvarenje), krvarenje iz nosa, krvarenje desni;
• krvarenje u oku (uključujući krvarenje iz beonjača);
• krvarenje u tkiva ili telesne šupljine (krvni podlivi, modrice);
• iskašljavanje krvi;
• krvarenje iz kože ili potkožno krvarenje;
• krvarenje nakon operacije;
• curenje krvi ili tečnosti iz hirurške rane;
• otok ekstremiteta;
• bol u ekstremitetima;
• oštećenje funkcije bubrega (može se utvrditi na osnovu rezultata laboratorijskih ispitivanja koje uradi Vaš lekar);
• groznica (povišena telesna temperatura);
• bol u stomaku, otežano varenje, mučnina ili povraćanje, otežano pražnjenje creva, dijareja;
• nizak krvni pritisak (simptomi mogu biti osećaj vrtoglavice ili nesvestica prilikom ustajanja);
• osećaj opšteg smanjenja snage i energije (slabost, umor), glavobolja, vrtoglavica;
• osip, svrab kože;
• laboratorijske analize krvi mogu pokazati povećane vrednosti nekih enzima jetre.

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek):

• krvarenje u mozgu ili unutar lobanje;
• krvarenje u zglobu koje izaziva bol i otok;
• trombocitopenija (smanjen broj trombocita (krvnih pločica), ćelija koje pomažu zgrušavanje krvi);
• alergijske reakcije, uključujući alergijske reakcije na koži;
• poremećaj funkcije jetre (može se utvrditi na osnovu rezultata laboratorijskih ispitivanja koje uradi Vaš lekar);
• laboratorijske analize krvi mogu pokazati povećane vrednosti bilirubina, nekih enzima pankreasa ili enzima jetre ili broja trombocita;
• nesvestica;
• opšte loše stanje;
• ubrzan rad srca;
• suva usta;
• koprivnjača.

Retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek):

• krvarenje u mišićima;
• holestaza (smanjen protok žuči), hepatitis uključujući hepatocelularno oštećenje (zapaljenje jetre uključujući oštećenje ćelija jetre);
• žuta prebojenost kože i beonjača (žutica);
• lokalizovani otok;
• nakupljanje krvi (podliv - hematom) u preponama koji nastaje kao komplikacija intervencije na srcu kada se kateter postavlja u arteriju Vaše noge (pseudoaneurizma).

Neželjena dejstva nepoznate učestalosti (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka):

• slabost bubrega nakon ozbiljnog krvarenja;
• povećan pritisak unutar mišića nogu ili ruku nakon krvarenja, što dovodi do bola, otoka, promenjene osetljivosti, utrnulosti ili paralize (kompartment sindrom nakon krvarenja).

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara ,farmaceuta ili medicinsku sestru. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu

Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Čuvati van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek Corviva posle isteka roka upotrebe naznačenog na kutiji nakon “Važi do”. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Ovaj lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

• Aktivna supstanca je rivaroksaban.

Jedna film tableta sadrži 10 mg rivaroksabana.

• Pomoćne supstance su:

Jezgro tablete: natrijum-laurilsulfat; laktoza, monohidrat; hipromeloza; kroskarmeloza-natrijum; magnezijum-stearat;

Film obloga tablete: Opadry II 85F34156 Pink sastava: polivinil alkohol, parcijalno hidrolizovani (E1203); makrogol/PEG (MW 3350); talk (E553b); titan-dioksid (E171); gvožđe (III)-oksid; crveni (E172); gvožđe (III)-oksid, žuti (E172); carmine (E120).

Kako izgleda lek Corviva i sadržaj pakovanja

Okrugle film tablete ružičaste boje, prečnika oko 8 mm, sa utisnutim oznakama “T” na jednoj strani i “1R” na drugoj strani.

Unutrašnje pakovanje je PVC/PVdC-aluminijumski blister koji sadrži 10 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 3 blistera sa po 10 film tableta (ukupno 30 film tableta), Uputstvo za lek i Kartica sa upozorenjima za pacijente.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole:

ACTAVIS D.O.O. BEOGRAD, Đorđa Stanojevića 12, Beograd Proizvođač:

BALKANPHARMA-DUPNITSA AD, 3, Samokovsko Shosse Str., Dupnitsa, Bugarska

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Jun, 2021.

Režim izdavanja leka:

Lek se izdaje uz lekarski recept.

Broj i datum dozvole:

515-01-01559-19-001 od 21.06.2021.