Fulvestrant Fresenius Kabi 250mg/5mL rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu

Lek Fulvestrant Fresenius Kabi je indikovan:

• kao monoterapija za terapiju hormon receptor pozitivnog, lokalno uznapredovalog ili metastatskog karcinoma dojke kod žena u perimenopauzi:
• koje nisu prethodno lečene endokrinom terapijom, ili
• sa relapsom bolesti u toku ili nakon adjuvantne endokrine terapije ili sa progresijom bolesti u toku endokrine terapije.
• u kombinaciji sa palbociklibom za terapiju hormon receptor (HR)-pozitivnog, humani epidermalni faktor rasta receptor 2 (engl human epidermal growth factor receptor 2,HER2) -negativnog lokalno uznapredovalog ili metastatskog karcinoma dojke kod žena koje su prethodno primile endokrinu terapiju (videti odeljak 5.1).

Kod žena u pre- ili perimenopauzi kombinovanu terapiju sa palbociklibom treba kombinovati sa agonistom oslobađajućeg hormona luteinizirajućeg hormona (engl luteinizing hormone releasing hormone, LHRH).

Doziranje:

Odrasle žene (uključujući starije pacijentkinje):

Preporučena doza je 500 mg u razmacima od mesec dana, uz dodatnu dozu od 500 mg koja se daje dve nedelje posle prve (inicijalne) doze.

Kada se lek Fulvestrant Fresenius Kabi koristi u kombinaciji sa palbociklibom, molimo Vas pogledajte Sažetak karakteristika leka za palbociklib.

Pre početka terapije kombinacijom leka Fulvestrant Fresenius Kabi i palbocikliba, kao i tokom trajanja terapije, žene u pre/perimenopauzi treba lečiti LHRH agonistom u skladusa lokalnom kliničkom praksom.

Posebne populacije

Oštećenje funkcije bubrega

Ne preporučuje se prilagođavanje doze kod pacijentkinja sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina ≥30 mL/min). Bezbednost i efikasnost nisu procenjivane kod pacijentkinja sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina < 30 mL/min) pa se stoga preporučuje oprez kod ovih pacijentkinja (videti odeljak 4.4).

Oštećenje funkcije jetre

Ne preporučuje se prilagođavanje doze kod pacijentkinja sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije jetre. Ipak, kako izloženost fulvestrantu može biti povećana, lek Fulvestrant Fresenius Kabi se mora primenjivati sa oprezom kod ovih pacijentkinja. Nema podataka o primeni leka fulvestrant kod pacijentkinja sa teškim oštećenjem funkcije jetre (videti odeljke 4.3, 4.4 i 5.2).

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost primene fulvestranta kod dece u uzrastu od rođenja do 18 godina nisu utvrđene. Trenutno dostupni podaci su prikazani u odeljcima 5.1 i 5.2, ali se ne može dati preporuka za doziranje.

Način primene:

Lek Fulvestrant Fresenius Kabi se primenjuje u vidu dve uzastopne injekcije od 5 mL, kao spora intramuskularna injekcija (1-2 minuta/injekciji), po jedna injekcija u svaki glutealni mišić.

Potreban je oprez kada se lek Fulvestrant Fresenius Kabi injektuje u dorzoglutealnu regiju zbog blizine ishijadičnog nerva.

Za detaljno upustvo o načinu primene videti odeljak6.6.

Preosetljivost na fulvestrant ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.

• Trudnoća i dojenje (videti odeljak 4.6).
• Teške insuficijencija jetre (videti odeljke 4.4 i 5.2).

Lek Fulvestrant Fresenius Kabi se mora obazrivo primenjivati kod pacijenata sa lakom do umereno teškom insuficijencijom jetre (videti odeljke 4.2, 4.3 i 5.2).

Obazriva primena neophodna je i kod osoba koje imaju tešku bubrežnu insuficijenciju (klirens kreatinina < 30 mL/min).

Zbog intramuskularne aplikacije, lek Fulvestrant Fresenius Kabi se mora pažljivo davati pacijentima koji imaju sklonost ka krvarenju, trombocitopeniju ili su na antikoagulantnoj terapiji.

Pojava tromboembolije česta je kod žena koje imaju uznapredovali karcinom dojke, što je zapaženo tokom niza kliničkih studija (videti odeljak 4.8). Ovo se mora imati u vidu kada se lek Fulvestrant Fresenius Kabi propisuje pacijentkinjama pod rizikom.

Događaji povezani sa mestom injektovanja leka Fulvestrant Fresenius Kabi uključuju išijas, neuralgiju, neuropatski bol i perfiernu neuropatiju. Potreban je oprez kada se lek Fulvestrant Fresenius Kabi injektuje u dorzoglutealnu regiju zbog blizine ishijadičnog nerva (videti odeljak 4.2 i 4.8).

Nema sigurnih podataka o efektima dugotrajne primene fulvestranta na gustinu koštane mase. Imajući u vidu njegov mehanizam delovanja nije isključeno da on može potencirati osteoporozu.

Efikasnost i bezbednost leka Fulvestrant Fresenius Kabi (kao monoterapija ili u kombinaciji sa palbociklibom) nisu ispitivani kod pacijenata sa kritičnim viscelarnim bolestima.

Kada se lek Fulvestrant Fresenius Kabi koristi u kombinaciji sa palbociklibom, molimo Vas pogledajte Sažetak karakteristika leka za palbociklib.

Interferencija sa testovima za određivanje estradiola pomoću antitela

Zbog strukturne sličnosti fulvestranta i estradiola, fulvestrant može da interferira sa testovima za određivanje estradiola zasnovanim na antitelima i može dovesti do lažno povećanih koncentracija estradiola.

Etanol

Fulvestrant Fresenius Kabi sadrži 10% m/v alkohola, što odgovara 100 mg/mL po dozi, što je jednako količini od 13 mL piva ili 5 mL vina po dozi.

Doza od 500 mg leka (dva napunjena injekciona šprica), primenjena kod žene težine 70 kg rezultiraće izloženošću etanolom, što može uzrokovati povećanje koncentracije alkohola u krvi ( BAC ) oko 2.4 mg / 100mL. Poređenja, kada odrastao čovek popije čašu vina ili 500 mL piva, koncentracija alkohola u krvi BAC će biti kao 50mg/100mL. To može biti štetno za osobe koje su zavisnici od alkohola, i treba se uzeti u obzir kod pacijenata sa visokim rizikom, kao što su pacijenti sa oštećenom funkcijom jetre i epilepsijom.

Istovremena primena sa lekovima koji sadže npr. propilenglikol ili etanol može povećati akumulaciju etanola i indukovati neželjene efekte.

Benzil alkohol

Lek sadži benzilalkohol kao ekscipijens koji može uzrokovati alergijske reakcije.

Pedijatrijska populacija:

Primena leka Fulvestrant Fresenius Kabi se ne preporučuje kod dece i adolescenata, pošto njegova efikasnost i bezbednost nisu utvrđene u ovoj populaciji pacijenata (videti odeljak 5.1).

Klinički je dokazano da ne postoje interakcije sa midazolamom, odnosno da fulvestrant ne inhibira enzim CYP3A4. Tokom kliničkih ispitivanja sa rifampicinom (induktorom CYP3A4) ili ketokonazolom (inhibitorom CYP3A4) nije ustanovljeno da ovi lekovi značajnije menjaju klirens fulvestranta. Ovi rezultati govore u prilog da nije neophodna korekcija doze kada se fulvestrant propisuje zajedno sa induktorima ili inhibitorima CYP3A4.

Žene u reproduktivnom periodu

Pacijentkinje u reproduktivnom periodu treba savetovati da koriste kontracepciju za vreme terapije i nakon 2 godine od poslednje doze.

Trudnoća

Davanje leka Fulvestrant Fresenius Kabi je kontraindikovano u trudnoći (videti odeljak 4.3). Na pacovima i zečevima je pokazano da fluvestrant prolazi placentarnu barijeru nakon jednokratne, intramuskularno primenjene doze. U studijama na životinjama je pokazana reproduktivna toksičnost uključujući veću incidencu fetalnih malformacija i smrti (videti odeljak 5.3). Ukoliko dođe do trudnoće u toku primene leka Fulvestrant Fresenius Kabi pacijentkinje moraju biti upozorenene s mogućom opasnošću za plod, kao i na mogućnost nastanka spontanog pobačaja.

Dojenje

Tokom terapije lekom Fulvestrant Fresenius Kabi treba prekinuti dojenje. Na pacovimaa je dokazano da se fulvestrant izlučuje u mleko, ali se ne zna da li se isto događa i kod žena. Zbog potencijalnog rizika od pojave ozbiljnih neželjenih događaja ako se lek izlučuje u mleko, kontraindikovano je korišćenje leka fulvestrant tokom laktacije (videti odeljak 4.3).

Plodnost

Nije ispitivan uticaj leka Fulvestrant Fresenius Kabi na plodnost kod žena.

Lek Fulvestrant Fresenius Kabi nema ili ima zanemarljiv uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja vozilom ili rukovanja mašinama. Treba, međutim, imati u vidu da se tokom terapije veoma često može javiti osećaj slabosti (astenija). Preporučuje se oprez kod pacijentkinja koje osete ovu neželjenu reakciju prilikom upravljanja vozilom ili rukovanja mašinama.

Sažetak bezbednosnog profila

Monoterapija

Ovaj odeljak pruža informacije koje se zasnivaju na svim neželjenim reakcijama iz kliničkih studija, postmarketinških studija i spontanih prijavljivanja. Na osnovu zbirnih podataka za fulvestrant monoterapiju najčešće neželjene reakcije bile su reakcije na mestu primene, slabost, mučnina i porast koncentracije enzima jetre (ALT, AST, ALP).

U Tabeli 1 navedene kategorije učestalosti neželjenih reakcija (NR) izračunate su na osnovu grupe koja je uzimala lek fulvestrant 500 mg, u zbirnoj analizi bezbednosti za studije kojima je lek fulvestrant 500 mg poređen sa lekom fulvestrant 250 mg [CONFIRM (studija D6997C00002), FINDER 1 (studija D6997C00004), FINDER 2 (studija D6997C00006) i NEWEST (studija D6997C00003)], ili samo iz studije FALCON (studija D699BC00001) kojom je poređen lek fulvestrant 500 mg sa anastrozolom 1 mg. Tamo gde se učestalosti razlikuju između zbirne analize bezbednosti i analize studije FALCON, prikazana je najviša učestalost. Učestalosti u Tabeli 1 zasnovane su na svim prijavljenim reakcijama, bez obzira na procenu istraživača o uzroku. Srednja vrednost trajanja terapije fulvestrantom 500 mg, prema zbirnim podacima (uključujući gore pomenute studije plus FALCON), bila je 6,5 meseci.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Neželjena dejstva navedena su u daljem tekstu po klasama sistema organa i učestalosti javljanja. Učestalost javljanja je definisana kao: veoma često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 < 1/10), povremeno (≥ 1/1000 < 1/100). U okviru svake grupe učestalosti, neželjena dejstva su navedena po opadajućoj ozbiljnosti.

Tabela 1 Neželjene reakcije prijavljene kod pacijenata lečenih lekom Fulvestrant Fresenius Kabi kao monoterapijom

a Uključuje i neželjene reakcije za koje se ne može utvrditi uzročno-posledična povezanost sa primenom leka Fulvestrant Fresenius Kabi, zbog osnovne bolesti.

b Izraz reakcije na mestu primene ne uključuje krvarenje na mestu primene i, hematom na mestu primene, išijas, neuralgiju i perifernu neruopatiju.

c Ovaj događaj nije primećen u glavnim kliničkim studijama (CONFIRM, FINDER 1, FINDER 2, NEWEST). Učestalost je izračunata koristeći gornji nivo 95% intervala pouzdanosti, kao 3/560 (gde je 560 broj pacijenata u glavnim kliničkim studijama), što odgovara učestalosti „povremeno”.

d Uključuje artralgiju, i ređe koštano-mišićni bol, mijalgiju i bol u ekstremitetima.

e Učestalost kategorija se razlikuje između zbirnog seta podataka za bezbednost i studije FALCON.

f NR nije uočena u studiji FALCON.

Opis odabranih neželjenih reakcija

Opisi neželjenih reakcija dati u niže navedenom tekstu zasnovani su na bezbednosnoj analizi grupe od 228 pacijenata koji su primili najmanje jednu (1) dozu fluvestranta i 232 pacijenta koji su primili najmanje jednu

(1) dozu anastrozola, respektivno u studiji faze 3, FALCON.

Bolovi u zgobovima i koštano-mišićni bol

U studiji FALCON broj pacijenata koji je kao neželjenu reakciju prijavio bol u zglobovima ili koštanomišićni bol, bio je 65 (31,2%) i 48 (24,1%) za grane u kojima je ispitivan fluvestrant odnosno anastrozol, respektivno. Od 65 pacijenata u grani u kojoj je ispitivan lek fulvestrant, 40% (26/65) pacijenata je prijavilo bol u zglobovima i koštano-mišićni bol tokom prvog meseca lečenja, a 66,2% (43/65) pacijenata tokom prva tri meseca lečenja. Niko od pacijenata nije prijavio reakcije koje su bile CTCAE stepana ≥ 3 ili koje su zahtevale smanjenje doze, privremeni ili trajni prekid lečenja usled neželjenih dejstava.

Kombinovana terapija sa palbociklibom

Ukupni bezbednosni profil fulvestranta kada se koristi u kombinaciji sa palbociklibom baziran je na podacima za 517 pacijenata sa HR-pozitivnim, HER2-negativnim uznapredovalim ili metastatskim karcinomom dojke u randomizovajoj PALOMA3 studiji (videti odeljak 5.1). Najčešće (≥20%) neželjene reakcije bilo kog stepena prijavljene kod pacijenata koji su primali fulvestrant u kombinaciji sa palbociklibom bile su neutropenija, leukopenija, infekcije, umor, nauzeja, anemija, stomatitis, dijareja i trombocitopenija. Najčešće (≥2%) stepena ≥3 neželjene reakcije bile su neutropenija, leukopenija, infekcije, povećanje AST, trombocitopenija i umor.

Tabela 2 prikazuje neželjene reakcije iz studije PALOMA3.

Srednja vrednost trajanja izloženosti fulvestrantu bilo je 11,2 meseca u fulvestrant + palbociklib grani i 4,8 meseci u fulvestrant + placebo grani. Srednja vrednost trajanja izloženosti palbociklibu u fulvestrant + palbociclib grani bila je 10,8 meseci.

Tabela 2 Neželjene reakcije na osnovu PALOMA3 studije (N=517)

ALT=alanin aminotransferza; AST=aspartat aminotransferaza; N/n=broj pacijenata

a Prioritetni termini (PTs) navedeni su prema MedDRA 17.1.

b Infekcije uključuju sve PTs koje spadaju u klasu Sistema organa infekcije i infectacije

c Neutropenija uključuje sledeće PTs: neutropenija, smanjenje broja neutrofila.

d Leukopenija uključuje sledeće PTs: leukopenija, smanjenje broja belih ćelija krvi.

e Anemija uključuje sledeće PTs: anemija, smanjenje hemoglobina, smanjenje hematokrita.

f Trombocitopenija uključuje sledeće PTs: trombocitopenija, smanjenje broja trombocita.

g Stomatitis uključuje sledeće PTs: aftozni stomatitis, ceilitis, glositis, glosodinija, ulceracije u ustima, inflamacija mukoze, oralni bol, orofaringealna nelagodnost, orofaringealnibol, stomatitis.

h Raš uključuje sledeće PTs: raš, maculo-papularni raš, pruritični raš, eritematozni raš, papularni raš, dermatitis,aknozni dermatitis, toksične erupcije na koži.

Opis odabranih neželjenih reakcija

Neutropenija

Kod pacijenata koji su primali Fulvestrant u kombinaciji sa palbociklibom u PALOMA3 studiji, neutropenija bilo kog stepena prijavljenja je kod 290 (84,1%) pacijenata, neutropenija stepena 3 prijavljena je kod 200 (58%) pacijenata i neutropenija stepena 4 kod 40 (11,6%) pacijenata. U grani koja je primala fulvestrant + placebo (n=172), neutropenija bilo kog stepena prijavljenja je kod 6 (3,5%) pacijenata. Nije bilo prijava neutropenije stepena 3 i 4 u fulvestrant + placebo grani.

Kod pacijenata koji su primali Fulvestrant u kombinaciji sa palbociklibom, srednja vrednost vremena do prve epizode bilo kog stepena neutropenije bila je 15 dana (opseg: 13-512) i srednja vrednost trajanja neutropenije stepena 3 bila je 16 dana. Febrilna neutropenija prijavljena je kod 3 (0.9%) pacijentkinje koje su primale fulvestrant u kombinaciji sa palbociklibom.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Postoje pojedinačni prijavljeni slučajevi predoziranja lekom fulvestrant kod ljudi. Ako do predoziranja dođe, preporučuje se simptomatska suportivna terapija. Ispitivanja na životinjama sugerišu da pri višim dozama fluvestranta nije za očekivati druge efekte osim onih koji su direktno ili indirektno vezani za njegov antiestrogeni potencijal (videti odeljak5.3).

ATC šifra: L02BA03

Mehanizam delovanja i farmakodinamski efekti

Fulvestrant je antagonista estrogenskih receptora (ER) čiji je afinitet uporediv sa estradiolom. Fulvestrant blokira trofičko delovanje estrogena, a da nema nikakvog delimično agonističkog (estrogenu sličnog) delovanja. Mehanizam delovanja povezan je sa snižavanjem koncentracije proteina estrogenskog receptora. Klinička ispitivanja kod žena u postmenopauzi sa primarnim karcinomom dojke pokazalo je da fulvestrant u poređenju sa placebom, značajno smanjuje količinu proteina ER u ER pozitivnim tumorima. Zabeleženo je i značajno smanjenje ekspresije progesteronskih receptora, što je u skladu sa izostankom intrinzičnih učinaka agonista estrogena. Pokazalo se takođe da u neoadjuvantnom lečenju tumora dojke kod postmenopauzalnih žena fulvestrant u dozi od 500mg snižava broj estrogenskih receptora i markera proliferacije Ki67 u većoj meri u odnosu na fulvestrant 250mg.

Klinička efikasnost i bezbednost kod uznapredovalog oblika karcinoma dojke

Monoterapija

Jedna klinička studija faze III sprovedena je kod ukupno 736 žena u postmenopauzi sa uznapredovalim karcinomom dojke, kod kojih je došlo do relapsa u toku adjuvantne terapije antiestrogenima ili nakon nje ili do progresije bolesti nakon endokrine terapije za uznapredovalu bolest. U studiju je bilo uključeno 423 pacijentkinje kod kojih je došlo do relapsa ili progresije bolesti u toku antiestrogene terapije (AE podgrupa) i 313 pacijentkinja kod kojih je došlo do relapsa ili progresije bolesti u toku terapije inhibitorima aromataze (AI podgrupa). U navedenoj studiji upoređena je terapijska efikasnost i bezbednost leka fulvestrant 500 mg (n=362) sa lekom fulvestrant 250 mg (n=374). Primarni cilj ispitivanja je bilo preživljavanje bez progresije bolesti (engl. progression-free survival PFS), a ključni sekundarni ciljevi vezani za efikasnost su bili stopa objektivnog odgovora (engl. objective response rate, ORR), stopa kliničke koristi (engl. clinical benefit rate, CBR) i ukupno preživljavanje (engl. overall survival OS). Rezultati efikasnosti iz CONFIRM studije su sumirani u tabeli 3.

Tabela 3. Pregled rezultata efikasnosti prema primarnom cilju (preživljavanje bez progresije bolesti, PFS) i ključnim sekundarnim ciljevima u CONFIRM studiji

Promenljiva Tip procene;

Poređenje

Fulvestrant 500 mg

Fulvestrant 250 mg

Poređenje među grupama

(Fulvestrant 500 mg/Fulvestrant 250 mg)

terapije

PFS K-M

Medijana u mesecima; odnos rizika

(N=362)

(N=374)

Odnos rizika

Resorpcija

Nakon aplikacije dugodelujuće intramuskularne injekcije fulvestrant, fulvestrant se polako resorbuje i maksimalne koncentracije u plazmi (C max) dostiže posle 5 dana. Primenom leka fulvestrant u doznom režimu od 500 mg dostižu se nivoi izloženosti, u stanju ravnoteže (ili blizu istog), u okviru prvog meseca doziranja (prosek [CV]: PIK 475 [33,4%] ngxdani/mL, Cmax 25,1 [35,3%] ng/mL, Cmin 16,3 [25,9%] ng/mL, tim redom). U stanju ravnoteže, koncentracije fulvestranta u plazmi variraju u relativno uskom rasponu, pa razlika između maksimuma i minimalnih vrednosti nije viša od približno 3 puta. Nakon intramuskularnog davanja, ukupna količina leka koji dospe u cirkulaciju je dozno proporcionalna u okviru raspona 50 mg –500 mg.

Distribucija

Raspodela fulvestranta je brza i obimna. Volumen distribucije u stanju ravnoteže (Vdss) je velik i ima vrednost 3-5 L/kg, što govori u prilog prevashodnoj distribuciji u ekstravaskularni prostor. Oko 99% fulvestranta je vezano za proteine plazme. Lipoproteini vrlo male gustine (VLDL), lipoproteini male gustine (LDL) i lipoproteini visoke gustine (HDL) su glavna mesta vezivanja. Stoga nisu rađena ispitivanja

kompeticije sa drugim jedinjenjima pri vezivanju za proteine plazme, niti je ispitivana uloga globulina na koji se vezuju seksualni hormoni (SHBG) u ovom pogledu.

Metabolizam

Metabolički putevi fulvestranta nisu u potpunosti sagledani i definisani, ali je za očekivati da uključuju kombinaciju nekolicine biotransformacionih mehanizama karakterističnih za endogene steroide. Identifikovani metaboliti (uključujući 17-ketonske, sulfonske, 3-sulfatne i 3- i 17-glukuroidne metabolite), u laboratorijskim ispitivanjima (antiestrogeni moedeli) pokazali manje ili slično farmakološki aktivnim kao i fulvestrant. U ispitivanjima na kulturama tkiva humanih hepatičnih ćelija, kao i sa rekombinovanim humanim enzimima, pokazano je da je CYP 3A4 jedini P450 izoenzim uključen u oksidaciju fulvestranta, mada izgleda da su metabolički putevi van sistema P 450 predominantni u in vivo uslovima. In vitro ispitivanja su nadalje pokazala da fulvestrant ne inhibira CYP450 izoenzime.

Eliminacija

Osnovni putevi eliminacije su metabolički, a razgradni produkti se gotovo u celini izlučuju fecesom. Manje od 1% date doze eliminiše se urinom. Klirens fulvestranta je visok, 11 ± 1,7 mL/min/kg, što sugeriše prevashodnu aktivnost jetre u procesima njegove biotransformacije. Terminalno poluvreme eliminacije (t ½) nakon intramuskularne aplikacije je diktiran tempom brzine resorpcije i procenjeno je da iznosi 50 dana.

Posebne populacije

Tokom kliničkih studija 3. faze, na bazi analize dobijenih farmakokinetičkih parametara, nisu ustanovljene značajne razlike u farmakokinetičkom profilu koje bi se mogle dovesti u vezu sa godinama života (33-89 godina), telesnom masom (40-127 kg) ili rasnom pripadnošću.

Oštećenje funkcije bubrega

Blaga do umereno teška insuficijencija bubrega ne utiče, u kliničkom pogledu, značajnije na farmakokinetičko ponašanje fulvestranta.

Oštećenje funkcije jetre

Farmakokinetički profil fulvestranta, nakon jednokratne aplikacije leka u kliničkoj studiji, ispitan je kod žena sa blagom do umerenom cirozom jetre (stepeni A i B po Child-Pugh kategorizaciji). Primenjena je visoka doza leka intramuskularnom injekcijom kraćeg trajanja. Kod žena sa oštećenjem jetre došlo je do povećanja PIK od približno 2.5 puta u odnosu na zdrave ispitanike. Očekuje se da će pacijentkinje koje su primile fulvestrant dobro podneti ovaj nivo izloženosti. Nisu ocenjene žene sa teškim oštećenjem (Child-Pugh stadijum C).

Pedijatrijska populacija

Farmakokinetika fulvestranta je ispitivana u kliničkoj studiji kod 30 devojčica sa progresivnim prevremenim pubertetom povezanim sa McCune Albright sindromom (videti odeljak 5.1). Pacijentkinje su imale 1 do 8 godina i primale su fulvestrant intramuskularno u dozi od 4 mg/kg mesečno. Srednje vrednosti (standardna devijacija) minimalnih koncentracija u ravnotežnom stanju (cmin/ss) iznosila je 4,2 (0,9) nanograma/mL, a vrednosti PIKss 3680 (1020) nanograma x hr/mL. Iako su podaci ograničeni, izgleda da su koncentracije fulvestranta u ravnotežnom stanju kod dece konzistentne sa onima kod odraslih.

Akutna toksičnost fulvestranta je niska. U eksperimentalnim ispitivanjima na životinjama, ponavljane doze leka fulvestranti drugih formulacija koje sadrže fulvestrant, dobro su podnošene. Lokalne reakcije na mestu aplikacije, uključujući miozitis i granulomatozu, pripisivane su pomoćnim materijama u rastvoru, ali je kod kunića ustanovljeno intenziviranje miozitisa pod uticajem fulvestranta (u poređenju sa injekcijama fiziološkog rastvora). Pri toksikološkim ispitivanjima na pacovima i psima, u kojima su životinjama ordinirane višekratne doze fulvestranta, svi efekti su pripisani njegovom antiestrogenom potencijalu, u prvom redu delovanje na ženske reproduktivne organe ali i na tkiva koja su osetljiva na delovanje hormona kod oba pola. Kod nekih pasa primećen je arteritis različitih tkiva posle hroničnog doziranja u trajanju od 12 meseci.

Tokom peroralnei intravenskeprimene na psima, na kardiovaskularnom sistemu opisane su elevacije ST segmenta u EKG-u (per os) i sinusni srčani arest (kod jednog psa pri i.v. aplikaciji). Ovo se desilo pri dozama koje višestruko prevazilaze terapijske doze kod ljudi (Cmax > 15 puta), pa teško da može biti od kliničkog značaja u realnim terapijskim uslovima.

Fulvestrant ne poseduje genotoksični potencijal.

Efekti na reprodukciju i embrio/fetalni razvoj, pri dozama približnim onim koje se koriste u humanoj medicini, bili su karakteristični za jedinjenja sa antiestrogenim potencijalom. U pacova je opisano reverzibilno sniženje fertiliteta ženki, smanjenje embrionalnog preživljavanja, distocija, kao i povećana učestalost javljanja fetalnih abnormalnosti (uključujući fleksure tarzusa). Kod kunića je pri davanju fulvestranta dolazilo do pobačaja, a registrovani su i uvećanje mase placente i post-implantaciona uginuća fetusa. Kod okota su zapažene malformacije na skeletu, u prvom redu karlice i 27-og presakralnog pršljena.

Onkogeni potencijal leka fulvestrant, koji je pacovima ordiniran i.m. tokom 2 godine, manifestovao se u ženki povećanom učestalošću benignih ovarijalnih tumora granuloznih ćelija pri najvišim dozama (10 mg/pacovu/15 dana). Kod mužjaka češće su se javljali tumori Leydigovih ćelija testisa. U studiji koja je trajala dve godine i ispitivala onkogeni potencijal kod miševa (dnevna primena per os), došlo je do povećane incidence tumora funkcionalnog tkiva jajnika (benignih i malignih) prilikom primene doza između 150 i 500 mg/kg dnevno. Pri koncentracijama bez efekta, sistemska izloženost leku (PIK) je kod pacova bila veća od očekivane izloženosti leku kod ljudi, oko 1,5 puta za ženski pol i oko 0,8 puta za muški pol, a kod miševa je bila oko 0,8 puta veća od očekivane izloženosti leku kod ljudi, nezavisno od pola. Indukcija ovih tumora je u skladu sa promenom nivoa gonadotropina uzrokovanog poremećajem endokrine povratne sprege koji izazivaju antiestrogeni. Smatra se da dobijeni nalazi nemaju značaj tokom terapijske primene fulvestranta kod žena u postmenopauzi koje imaju uznapredovali karcinom dojke.

Procena rizika za okolinu

Studije procene rizika za okolinu pokazale su da fulvestrant može potencijalno imati neželjene efekte na vodene sisteme (videte odeljak6.6).

Etanol 96% Benzilalkohol Benzilbenzoat

Ricinusovo ulje, prečišćeno

Budući da kompatibilnost nije ispitivana do sada, fulvestrant ne treba mešati sa drugim lekovima.

2 godine

Lek čuvati na temperaturi od 2ºC - 8ºC (u frižideru). Lek čuvati u originalnom pakovanju, radi zaštite od svetlosti.

Temperaturna odstupanja izvan opsega od 2°C do 8°C treba ograničiti. To podrazumeva da lek ne treba čuvati na temperaturi koja je veća od 30°C i ne duže od 28 dana na prosečnoj temperaturi koja je manja od 25°C (ali veća od 2°C do 8°C). Ukoliko se desi da je temperatura čuvanja leka bila izvan preporučenog

opsega, lek treba odmah vratiti u preporučeni opseg čuvanja i transport u frižideru na temperaturi od 2°Cdo 8°C). Temperaturna iskakanja imaju kumulativan efekat na kvalitet proizvoda i period od 28 dana ne sme da se premaši tokom trajanja dvogodišnjeg roka upotrebe fulvestrant (pogledajte odeljak 6.3). Izloženost temperaturi manjoj od 2°C neće oštetiti proizvod pod uslovom da nije čuvan na temperaturi manjoj od - 20°C.

U jednom bezbojnom staklenom špricu ( tip I) sa polistirenskim telom klipa i čepom od elastomera, koji je zatvoren sa plastičnom rigidnom kapicom na vrhu nalazi se 5 mL rastvora za injekciju. Pakovanje sadrži i BD Safety Glide sigurnosne hipodermičke igle. Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija sa po 2 napunjena injekciona šprica i 2 odvojeno upakovane hipodermičke igle za primenu u kartonskom ulošku zajedno sa Uputstvom za lek.

Instrukcije za upotrebu

Injekciju primenite u skladu sa lokalnim vodičima za primenu intramuskularnih injekcija velike zapremine.

NAPOMENA: Zbog blizine ishijadičnog nerva, poseban oprez je potreban ako se lek Faslodex primenjuje na dorzoglutealnom mestu injektovanja. ( videti odeljak 4.4)

Upozorenje – Sigurnosna igla (Becton Dickinson SafetyGlideTM Zaštitna Hipodermička Igla) se pre upotrebe ne steriliše u autoklavu. Ruke uvek moraju biti iza igle, uvek pri upotrebi i odlaganju igle.

Upotreba šprica:

• Izvaditi cilindar šprica i proveriti nema oštećenja.
• Skinuti spoljašnje pakovanje sigurnosne igle (SafetyGlide).
• Rastvori za parenteralnu primenu moraju biti vizuelno provereni na prisustvo čestica i promenu boje rastvora pre primene.
• Uhvatiti špric za rebrasti deo (C) i držati ga uspravno. Drugom rukom uhvatiti zatvarač (A) i pažljivo ga pomerati napred i nazad sve dok se ne odvoji i može biti otklonjen, ne okretati zatvarač (Videti sliku 1.).

Slika 1.

• Ukloniti zatvarač (A) pokretom na gore. Kako bi se očuvala sterilnost, ne dodirujte vrh šprica (B) (videti sliku 2.).

Slika 2.

• Spojiti sigurnosnu iglu sa Luer-lok i okretanjem je čvrsto fiksirajte (videti sliku 3)
• Proverite da je igla fiksirana sa Luer konektorom pre nego što je pomerite iz vertikalnog položaja.
• Skinuti zaštitni omotač sa igle (u pravcu igle), kako bi se izbeglo oštećenje vrha igle.
• Preneti napunjeni špric na mesto primene.
• Uklonite kapicu sa igle.
• Uklonite višak vazduha iz šprica.

Slika 3.

• Primenite intramuskularno, lagano (1-2 minuta/injekciji) u sedalni predeo glutealnog mišića. Pogodnije je za pacijenta, da se igla orijentiše pre primene kao na slici 4.

Slika 4.

• Odmah nakon primene injekcije, aktivirajte sistem za zaštitu igle tako što ćete polužni krak pogurati do kraja napred dok vrh igle ne bude u potpunosti prekriven (Videti sliku 5.).

NAPOMENA: Aktivirajte injekciju podalje od sebe i drugih osoba. Sačekajte da čujete klik i vizuelno proverite da li je vrh igle u potpunosti prekriven.

Slika 5.

Odlaganje

Napunjeni špric namenjen je isključivo za jednokratnuprimenu.

Ovaj lek može predstavljati rizik po vodenu sredinu. Neiskorišteni lek i otpadni materijal treba odlagati u skladu sa lokalnim propisima (videti odeljak 5.3).

Fulvestrant Fresenius Kabi sadrži aktivnu supstancu koja se zove fulvestrant, koja pripada grupi blokatora estrogena. Estrogeni, tip ženskih polnih hormona, mogu u nekim slučajevima stimulisati rast karcinoma dojke.

Fulvestrant Fresenius Kabi se koristi na jedan od sledećih načina:

• samostalno, za lečenje žena nakon menopauze koje imaju karcinom dojke koji se zove hormon receptor pozitivan karcinom dojke koji je uznapredovao lokalno ili u druge delove tela (metastatski), ili
• u kombinacji sa palbociklibom za lečenje vrste karcinoma dojke koji se zove hormon receptor pozitivan, humani epidermalni faktor rasta receptor 2 negativan karcinom dojke koji je uznapredovao lokalno ili u druge delove tela (metastatski). Žene koje nisu u menopauzi će biti lečene i lekom koji se naziva agonist hormona za oslobađanje luteinizirajućeg hormona (LHRH).

Kada se lek Fulvestrant Fresenius Kabi koristi u kombinacji sa palbociklibom, važno je da pročitate uputstvo za lek palbociklib. Ako imate pitanja u vezi palbocikliba, pitajte svog lekara.

• ako ste preosetljivi (alergični) na fulvestrant ili neku od pomoćnih materija u sastavu injekcija (navedeno u odeljku 6)
• ako ste trudni ili dojite,
• ako imate značajno smanjenu (oštećenu) funkciju jetre.

Upozorenja i mere opreza

Pre nego počnete da koristite lek Fulvestrant Fresenius Kabi, svoga lekara morate obavestiti:

• ako imate probleme u radu bubrega ili jetre,
• ako imate smanjen broj krvnih pločica (trombocita, koji pomažu zgrušavanje krvi), ili ako imate bolesti sa većom sklonošću ka krvarenjima,
• ako imate bilo kakav problem sa brzinom zgrušavanja krvi,
• ako imate smanjenu gustinu mase kostiju (osteoporoza),
• ukoliko imate problema sa alkoholizmom.

Deca i adolescenti

Primena leka Fulvestrant Fresenius Kabi nije indikovana kod dece i adolescenata mladjih od 18 godina .

Drugi lekovi i Fulvestrant Fresenius Kabi

Molimo Vas da Vašeg lekara, medicinsku sestru ili farmaceuta obavestite ako koristite ili ste nedavno koristili bilo koji drugi lek. Posebno je važno da obavestite svog lekara ukoliko koristite antikoagulantne lekove (lekove za sprečavanje stvaranja krvnih ugrušaka).

Trudnoća i dojenje

Lek Fulvestrant Fresenius Kabi ne smete koristiti ako ste trudni. Ukoliko možete da zatrudnite, morate koristiti efikasne kontraceptivne metode dok ste na terapiji lekom Fulvestrant Fresenius Kabi.

Ne smete dojiti dok ste na terapiji lekom Fulvestrant Fresenius Kabi.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Fulvestrant Fresenius Kabi ne utiče na Vašu sposobnost da upravljate vozilima ili rukujete mašinama. Međutim, ako se osećate umorno tokom lečenja izbegavajte vožnju ili korišćenje opasnih mašina.

Lek Fulvestrant Fresenius Kabi sadrži alkohol

Fulvestrant Fresenius Kabi sadrži 10% m/v alkohola, što odgovara 100 mg/mL po dozi, što je jednako količini od 13 mL piva ili 5 mL vina po dozi. To može štetno uticati na pacijente koji pate od alkoholizma, a treba da se uzme u obzir i kod žena koje su trudne ili doje, dece i visokorizičnih grupa pacijenata, kao što su pacijenti sa bolešću jetre ili epilepsijom.

Jedna injekcija leka Fulvestrant Fresenius Kabi sadrži 500 mg benzil alkohola, što odgovara količini od 100mg/mL. Benzil alkohol može uzrokovati alergijske reakcije.

Jedna injekcija leka Fulvestrant Fresenius Kabi sadrži 750 mg benzilbenzoata, što odgovara količini od 150mg/mL.

Uvek primenjujte ovaj lek tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš lekar ili farmaceut. Ukoliko niste sigurni proverite sa Vašim lekarom ili farmaceutom.

Lekar ili medicinska sestra će Vam dati lek Fulvestrant Fresenius Kabi kao sporu intramuskularnu injekciju, po jednu u svaki glutealni mišić (debelo meso).

Preporučena doza je 500 mg u razmacima od mesec dana uz dodatnu dozu od 500 mg koja se daje dve nedelje posle prve (inicijalne) doze.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Ozbiljna neželjena dejstva

Možda će Vam trebati hitna medicinska pomoć ukoliko dođe do nekog od sledećih neželjenih dejstava:

• Alergijske reakcije (reakcije preosetljivosti), uključujući oticanje lica, usana, jezika i/ili grla što mogu biti znaci anafilaktičkih reakcija
• Tromboembolizam (povećan rizik od stvaranja krvnih ugrušaka)*
• Zapaljenje jetre (hepatitis)
• Oštećenje funkcije jetre

Veoma česta neželjena dejstva(mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• Reakcije na mestu primene kao što su bol i/ili crvenilo
• Porast aktivnosti enzima jetre (u analizama krvi)*
• Mučnina
• Slabost, umor*
• Bol u zglobovima ili mišićno-koštani bol
• Navale vrućine
• Osip
• Alergijske reakcije (reakcije preosetljivosti) uključujući oticanje lica, usana, jezika i/ili grla

Sva ostala neželjena dejstva:

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• Glavobolja
• Povraćanje, dijareja, ili gubitak apetita*
• Infekcije mokraćnih kanala
• Bol u leđima*
• Povećana vrednost bilirubina (žučni pigment koji se proizvodi u jetri)
• Tromboembolizam (veća sklonost ka stvaranju krvnih ugrušaka)*
• Snižena vrednost trombocita (trombocitopenija)
• Vaginalno krvarenje
• Bol u donjem delu leđa koji se širi ka jednoj nozi (išijas)
• Iznenadna slabost, utrnulost, peckanje ili gubitak pokretljivosti u nozi, posebno samo s jedne strane tela, nagli problemi s hodom i ravnotežom (periferna neuropatija)

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek):

• Gust, beličast vaginalni sekret i kandidijaza (infekcija)
• Stvaranje modrice i krvarenje na mestu davanja injekcije
• Povećana vrednost gama-GT, enzima jetre, u analizama krvi
• Zapaljenje jetre (hepatitis)
• Oštećenje funkcije jetre.
• Utrnulost, peckanje i bol

-Anafilaktičke reakcije

*Uključuje neželjene efekte kod kojih se ne može tačno proceniti uticaj fulvestranta na njihov nastanak, zbog prateće bolesti

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara ili farmaceuta. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu

Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd Republika Srbija

vebsajt: www.alims.gov.rs

i-mejl: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek Fulvestrant Fresenius Kabi posle isteka roka upotrebe naznačenog na spoljašnjem pakovanju, kao i na špricu nakon“Važi do”. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Lek čuvati na temperaturi od 2 ºC - do 8 ºC (u frižideru). Lek u originalnom pakovanju, radi zaštite od svetlosti.

Temperaturna odstupanja izvan opsega od 2°C do 8°C treba ograničiti. To podrazumeva da lek ne treba čuvati na temperaturi koja je veća od 30°C i ne duže od 28 dana na prosečnoj temperaturi koja je manja od 25°C (ali veća od 2°C do 8°C). Ukoliko se desi da je temperatura čuvanja leka bila izvan preporučenog opsega, lek treba odmah vratiti u preporučeni opseg čuvanja i transport u frižideru na temperaturi od 2°Cdo 8°C). Temperaturna iskakanja imaju kumulativni efekat na kvalitet proizvoda i period od 28 dana ne sme da se premaši tokom trajanja dvogodišnjeg roka upotrebe fulvestranta (pogledajte odeljak 6.3). Izloženost temperaturi manjoj od 2°C neće oštetiti proizvod pod uslovom da se ne čuva na temperaturi manjoj od

-20°C.

Zdravstveni radnik je odgovoran za pravilno čuvanje, upotrebu i odlaganje leka Fulvestrant Fresenius Kabi. Ovaj lek može prestavljati rizik za vodenu sredinu.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

Aktivna supstanca je fulvestrant.

Jedan napunjeni injekcioni špric sa5mL rastvora sadrži 250 mg fulvestranta.

Pomoćne supstance sa potvrđenim dejstvom (u 5 mL) Etanol 96% (alkohol), 500mg

Benzilalkohol (E1519), 500mg Benzilbenzoat, 750mg

Kako izgleda lek Fulvestrant Fresenius Kabi i sadržaj pakovanja

Izgled: bistar, bezbojan do žut viskozan rastvor, bez vidljivih čestica.

U jednom bezbojnom staklenom špricu ( tip I) sa polistirenskim telom klipa i čepom od elastomera, koji je zatvoren sa plastičnom rigidnom kapicom na vrhu nalazi se 5 mL rastvora za injekciju. Pakovanje sadrži i BD Safety Glide sigurnosne hipodermičke igle. Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija sa po 2 napunjena injekciona šprica i 2 odvojeno upakovane hipodermičke igle za primenu u kartonskom ulošku zajedno sa Uputstvom za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač Nosilac dozvole:

FRESENIUS KABI D.O.O. BEOGRAD

Omladinskih brigada 88b, Beograd-Novi Beograd

Proizvođač:

Laboratorios Farmalán,

S.A. C/La Vallina S/N, Navatejera, 24193, Villaquilambre, Leon, Španija

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

April, 2023

Režim izdavanja leka:

Lek se može upotrebljavati u zdravstvenoj ustanovi.

Broj i datum dozvole:

515-01-03678-21-001 od 18.04.2023.