Fulvestrant Sandoz® 250mg/5mL rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu

Lek Fulvestrant Sandoz je indikovan:

• kao monoterapija za terapiju estrogen receptor pozitivnog, lokalno uznapredovalog ili metastatskog karcinoma dojke kod žena u postmenopauzi:
• koje nisu prethodno lečene endokrinom terapijom, ili
• sa relapsom bolesti u toku ili nakon adjuvantne anti-estrogene terapije ili sa progresijom bolesti u toku terapije anti-estrogenima.
• u kombinaciji s palbociklibom za terapiju hormon receptor (HR)-pozitivnog, humani epidermalni faktor rasta receptor 2, HER2)-negativnog lokalno uznapredovalog ili metastatskog karcinoma dojke kod žena koje su prethodno primile endokrinu terapiju (videti odeljak 5.1).

Kod žena u pre- ili postmenopauzi kombinovanu terapiju sa palbociklibom treba kombinovati sa agonistom oslobađajućeg hormona luteinizirajućeg hormona (LHRH).

Doziranje

Odrasle žene (uključujući starije pacijentkinje)

Preporučena doza je 500 mg jednom mesečno, sa dodatnom dozom od 500 mg koja se daje dve nedelje posle prve (inicijalne) doze.

Kada se lek Fulvestrant Sandoz koristi u kombinaciji sa palbociklibom, molimo Vas pogledajte Sažetak karakteristika leka za palbociklib.

Pre početka lečenja kombinacijom leka Fulvestrant Sandoz i palbocikliba, kao i tokom trajanja terapije, žene u pre/postmenopauzi treba lečiti LHRH agonistima - u skladu sa lokalnom kliničkom praksom.

Posebne populacije

Oštećena funkcija bubrega

Kod pacijentkinja sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina ≥ 30 mL/min) nije neophodno vršiti prilagođavanje (korekciju) doze fulvestranta. Njegova efikasnost i bezbednost, međutim, nije ispitivana u osoba sa teškom bubrežnom insuficijencijom (klirens kreatinina < 30 mL/min), pa je stoga potreban oprez kod ovih pacijenata (videti odeljak 4.4).

Oštećena funkcija jetre

Kod pacijentkinja sa blagim do umereno teškim oštećenjem funkcije jetre nije potrebno prilagođavati dozu. Ipak, kako izloženost fulvestrantu može biti povećana, lek Fulvestrant Sandoz se mora primenjivati sa oprezom kod ovih pacijentkinja. Nema podataka o primeni fulvestranta kod pacijentkinja sa teškim oštećenjem funkcije jetre (videti odeljke 4.3, 4.4 i 5.2).

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost primene fulvestranta kod dece uzrasta do 18 godina nisu utvrđene. Trenutno raspoloživi podaci su prikazani u odeljcima 5.1 i 5.2, ali se ne može dati preporuka za doziranje.

Način primene

Lek Fulvestrant Sandoz se primenjuje u vidu dve uzastopne injekcije od 5 mL, kao spora intramuskularna injekcija (1-2 minuta po injekciji), po jedna injekcija se ubrizgava lagano u svaki glutealni mišić.

Potreban je oprez kada se lek Fulvestrant Sandoz injektuje u dorzoglutealnu regiju zbog blizine išijadičnog nerva.

Za detaljno uputstvo o načinu primene, videti odeljak 6.6.

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1 Trudnoća i dojenje (videti odeljak 4.6).

Teško oštećenje funkcije jetre (videti odeljke 4.4 i 5.2).

Lek Fulvestrant Sandoz se mora obazrivo primenjivati kod pacijenata sa lakom do umereno teškom insuficijencijom jetre (videti odeljke 4.2, 4.3 i 5.2).

Lek Fulvestrant Sandoz se mora obazrivo primenjivati kod pacijenata sa teškom insuficijencijom bubrežne funkcije (klirens kreatinina manji od 30 mL/min).

Zbog intramuskularne aplikacije, lek Fulvestrant Sandoz se mora pažljivo davati pacijentima sa hemoragičnom dijatezom, trombocitopenijom ili onima koje su na antikoagulantnoj terapiji.

Tromboembolijski događaji su često primećeni kod žena sa uznapredovalim karcinomom dojke i bili su zableženi u kliničkim ispitivanjima sa fulvestrantom (videti odeljak 4.8). Ovo treba uzeti u obzir kad se Fulvestrant Sandoz propisuje pacijentkinjama sa tom vrstom rizika.

Zabeleženi su događaji povezani sa mestom primene Fulvestrant Sandoz injekcije, uključujući išijas, neuralgiju, neuropatski bol, i perifernu neuropatiju. Potreban je oprez pri primeni leka Fulvestrant Sandoz u dorzoglutealnu regiju zbog blizine išijadičnog nerva (videti odeljke 4.2 i 4.8)

Nema podataka o dugoročnom dejstvu fulvestranta na kosti. S obzirom na mehanizam delovanja fulvestranta, postoji mogući rizik od osteoporoze.

Efikasnost i bezbednost leka Fulvestrant Sandoz (bilo u monoterapiji ili u kombinaciji s palbociklibom) nisu ispitivane kod pacijenata sa kritičnom visceralnom bolešću.

Kada se Fulvestrant Sandoz kombinuje sa palbociklibom, molimo Vas pogledajte Sažetak karakteristika leka za palbociklib.

Interferencija sa testovima za određivanje estradiola pomoću antitela

Zbog strukturne sličnosti fulvestranta i estradiola, fulvestrant može interferirati sa testovima za određivanje estradiola pomoću antitela i može rezultirati lažno povećanim nivoima estradiola.

Etanol

Fulvestrant Sandoz sadrži 12 vol% etanola (alkohola) kao pomoćnu supstancu, tj. do 1000 mg po dozi, što je ekvivalent 20 mL piva ili 8 mL vina. To može da bude štetno za osobe koje boluju od alkoholizma, i treba da se uzme u obzir kod primene kod visokorizičnih pacijenata, kao što su pacijenti sa oboljenjem jetre i epilepsijom.

Benzilalkohol

Fulvestrant Sandoz sadrži benzil alkohol kao pomoćnu supstancu koja može izazvati alergijske reakcije.

Benzilbenzoat

Fulvestrant Sandoz sadrži 150 mg benzilbenzoata po mL.

Pedijatrijska populacija

Fulvestrant Sandoz se ne preporučuje za primenu kod dece i adolescenata jer nisu ustanovljeni efikasnost i bezbednost u toj grupi pacijenata (videti odeljak 5.1).

Kliničko ispitivanje interakcije sa midazolamom (supstratom CYP3A4) pokazalo je da fulvestrant ne inhibira CYP3A4. Klinička ispitivanja interakcije sa rifampicinom (induktorom CYP3A4) i ketokonazolom (inhibitorom CYP3A4) nisu ukazala na klinički značajne promene u klirensu fulvestranta. Stoga nije neophodno prilagođavanje doze kod pacijenata koji istovremeno primaju fulvestrant i inhibitore ili induktore CYP3A4.

Žene u reproduktivnom periodu

Pacijentkinje u reproduktivnom periodu treba savetovati da koriste efektivnu kontracepciju za vreme terapije lekom Fulvestrant Sandoz i 2 godine nakon poslednje doze.

Trudnoća

Fulvestrant Sandoz je kontraindikovan tokom trudnoće (videti odeljak 4.3). Pokazalo se da fulvestrant kod pacova i kunića prolazi placentalnu barijeru nakon jednokratne intramuskularne doze. Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost, uključujući povećanu incidencu malformacija i smrti fetusa (videti odeljak 5.3). Ukoliko dođe do trudnoće u toku primene leka Fulvestrant Sandoz, pacijentkinja mora biti upoznata sa potencijalnim rizikom za fetus, kao i mogućem riziku za gubitak ploda.

Dojenje

Tokom terapije lekom Fulvestrant Sandoz treba prekinuti dojenje. Fulvestrant se izlučuje u mleko pacova u laktaciji. Nije poznato da li se fulvestranst izlučuje i u majčino mleko. Zbog potencijalnog rizika pojave ozbiljnih neželjenih reakcija zbog fulvestranta kod odojčadi , kontraindikovano je korišćenje leka Fulvestrant Sandoz tokom dojenja (videti odeljak 4.3).

Plodnost

Nije ispitivan uticaj leka Fulvestrant Sandoz na plodnost kod ljudi.

Fulvestrant Sandoz nema, ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Međutim, s obzirom da je uz primenu leka Fulvestrant Sandoz veoma često prijavljivana astenija, pacijentkinje koje dobiju ovo neželjeno dejstvo moraju biti oprezne prilikom upravljanja motornim vozilom ili rukovanja mašinama.

Sažetak bezbednosnog profila

Monoterapija

Ovo poglavlje pruža informacije koje se zasnivaju na svim neželjenim reakcijama iz kliničkih studija, postmarketinških studija i spontanih prijavljivanja. Prema objedinjenim podacima iz ispitivanja fulvestranta u monoterapiji, najčešće prijavljene neželjene reakcije bile su reakcije na mestu primene injekcije, astenija, mučnina i porast vrednosti enzima jetre (ALT, AST, ALP).

Kategorije učestalosti neželjenih reakcija (NR) navedenih u Tabeli 1 izračunate su na osnovu grupe koja je primala 500 mg fulvestranta, u zbirnoj analizi bezbednosti u studijama [CONFIRM (studija D6997C00002), FINDER 1 (studija D6997C00004), FINDER 2 (studija D6997C00006) i NEWEST (studija D6997C00003)],

koje su upoređivale fulvestrant 500 mg i fulvestrant 250 mg, ili samo na osnovu studije FALCON (studija D699BC00001), u kojem se upoređivao fulvestrant 500 mg s anastrozolom 1 mg.

Ako se učestalost utvrđena u zbirnoj analizi podataka o sigurnosti razlikuje od one utvrđene u studiji FALCON, navedena je najveća učestalost. Učestalost u Tabeli 1 zasnovana je na svim prijavljenim neželjenim reakcijama na lek, bez obzira na to kako je ispitivač ocenio povezanost sa primenom leka. Medijana trajanja lečenja fulvestrantnom 500 mg u objedinjenom skupu podataka (koji uključuju podatke iz prethodno navedenih studija i studije FALCON), iznosio je 6,5 meseci.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Dole navedene neželjene reakcije klasifikovane su prema učestalosti i klasi sistema organa.

Učestalost je grupisana i definisana prema sledećoj konvenciji:Veoma često (≥1/10); Često (≥1/100 do

<1/10); Povremeno (≥1/1000 do < 1/100). U okviru svake grupe učestalosti, neželjene reakcije su predstavljene po opadajućem redosledu ozbiljnosti simptoma.

Tabela 1 Neželjene reakcije prijavljene kod pacijenata lečenih fulvestrantom u monoterapiji

a Uključujući neželjene reakcije kod kojih se ne može proceniti tačan doprinos leka Fulvestrant Sandoz, zbog osnovne bolesti.

b Termin reakcije na mestu primene injekcije ne uključuje krvarenje na mestu primene injekcije i hematom na mestu primene injekcije, išijas, neuralgiju i perfifernu neuropatiju.

c Ovaj događaj nije primećen u glavnim kliničkim studijama (CONFIRM, FINDER 1, FINDER 2, NEWEST). Učestalost je izračunata primenom gornje granice 95% -tnog intervala pouzdanosti za punktualnu procenu. Tako izračunata vrednost iznosi 3/560 (gde je 560 broj pacijenata u glavnim kliničkim studijama), što odgovara kategoriji učestalosti „povremeno”.

d Uključuje: artralgiju, a manje često i mišićno-koštani bol, mialgiju, kao i bol u ekstremitetima.

e Kategorija učestalosti u zbirnoj analizi podataka o sigurnosti razlikuje se od one u ispitivanju FALCON.

f NR nije uočena u studiji FALCON.

Opis odabranih neželjenih reakcija

Opisi u nastavku zasnivaju se na analizi podataka o bezbednosti prikupljenih kod 228 pacijenata koji su primili najmanje jednu (1) dozu fulvestranta i 232 pacijenta koji su primili najmanje jednu (1) dozu anastrozola u studiji faze 3 FALCON.

Bol u zglobovima, mišićno-koštani bol

U studiji FALCON broj pacijenata koji je kao neželjenu reakciju prijavio bol u zglobovima ili mišićno- koštani bol, bio je 65 (31,2%) pacijenata i 48 (24,1%) za grane u kojima je ispitivan fulvestrant, odnosno anastrozol. Od 65 pacijenata u grani lečenoj fulvestrantom, 40% (26/65) pacijenata je prijavilo bol u

zglobovima i mišićno-koštani bol unutar prvih mesec dana lečenja, a njih 66,2% (43/65) unutar prva 3 meseca lečenja. Nijedan pacijent nije prijavio događaje koji su bili CTCAE stepena ≥ 3. niti događaj koji je zahtevao smanjenje doze, privremeni prekid primene ili obustavu lečenja zbog tih neželjenih reakcija.

Lečenje u kombinaciji s palbociklibom

Sveukupan bezbednosni profil fulvestranta kada se primjenjuje u kombinaciji s palbociklibom zasniva se na podacima prikupljenimo od 517 pacijenata s HR-pozitivnim, HER2-negativnim uznapredovalim ili metastatskim karcinomom dojke iz randomizovane studije PALOMA3 (videti odeljak 5.1). Najčešće neželjene reakcije (≥ 20%) bilo kojeg stepena prijavljene kod pacijenata koji su primali fulvestrant u kombinaciji s palbociklibom bila su neutropenija, leukopenija, infekcije, umor, mučnina, anemija, stomatitis, dijareja,trombocitopenija i povraćanje. Najčešće (≥ 2%) neželjene reakcije ≥ 3. stepena bile su neutropenija, leukopenija, infekcije, anemija, povišene vrednosti AST-a, trombocitopenija i umor.

U Tabeli 2 navode se neželjene reakcije iz studije PALOMA3.

Medijana trajanja izloženosti fulvestrantu bila je 11,2 meseca u fulvestrant + palbociklib grani i 4,8 meseci u fulvestrant + placebo grani. Medijana trajanja izloženosti palbociklibu u fulvestrant + palbociklib grani bila je 10,8 meseci.

Tabela 2 Neželjene reakcije na osnovu PALOMA3 studije (N=517)

ALT=alanin aminotransferaza; AST=aspartat aminotransferaza; N/n=broj pacijenata; NP=nije primenjivo

a Preporučeni termini (PT) navode se prema verziji 17.1 rečnika MedDRA.

b Termin infekcije obuhvata sve preporučene termine koji pripadaju klasifikaciji organskog sistema Infekcije i infestacije.

c Neutropenija obuhvata sledeće preporučene termine: neutropeniju, snižen broj neutrofila.

d Leukopenija obuhvata sljedeće preporučene termine: leukopeniju, snižen broj belih krvnih ćelija.

e Anemija obuhvata sledeće preporučene termine: anemiju, sniženu vrednost hemoglobina, sniženu vrednost hematokrita.

f Trombocitopenija obuhvata sledeće preporučene termine: trombocitopeniju, snižen broj trombocita.

g Stomatitis obuhvata sledeće preporučene termine: aftozni stomatitis, heilitis, glositis, glosodiniju, ulceracije u ustima, upalu sluznice, bol u ustima, orofaringealnu nelagodu, orofaringealni bol, stomatitis.

h Osip obuhvata sledeće preporučene termine: osip, makulopapularni osip, pruritički osip, eritemski osip, papularni osip, dermatitis, akneiformni dermatitis, toksična erupcija na koži.

Opis odabranih neželjenih reakcija

Neutropenija

Među pacijentima koji su primali fulvestrant u kombinaciji s palbociklibom u PALOMA3 studiji, neutropenija bilo kojeg stepena prijavljena je kod 290 (84,1%) pacijenata, pri čemu je neutropenija 3. stepena prijavljena kod 200 (58,0%) pacijenata, a neutropenija 4. stepena kod 40 (11,6%) pacijenata. U fulvestrant + placebo grani (n=172) neutropenija bilo kog stepena prijavljena je kod 6 (3,5%) pacijenata. Neutropenija 3. i 4. stepena nije prijavljena ni kod jednog pacijenta u fulvestrant + placebo grani.

Među pacijenata koji su primali fulvestrant u kombinaciji s palbociklibom, medijana vremena do prve epizode neutropenije bilo kojeg stepena iznosila je 15 dana (raspon: 13 – 512 dana), dok je medijana trajanja

neutropenije ≥ 3. stepena iznosila 16 dana. Febrilna neutropenija prijavljena je kod 3 (0,9%) pacijenata koji su primali fulvestrant u kombinaciji sa palbociklibom.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Prijavljeni su izolovani slučajevi predoziranja fulvestrantom kod ljudi. U slučaju predoziranja preporučuje se simptomatska suportivna terapija. Studije na životinjama ukazuju da kod primene visokih doza fulvestranta nisu zapaženi drugi efekti osim onih direktno ili indirektno povezanih sa antiestrogenim delovanjem (videti odeljak 5.3).

Mehanizam delovanja i farmakodinamski efekti

Fulvestrant je antagonista estrogenskih receptora (ER) čiji je afinitet uporediv sa estradiolom. Fulvestrant blokira trofičko delovanje estrogena, a da nema nikakvog delimično agonističkog (estrogenu sličnog) delovanja. Mehanizam delovanja povezan je sa snižavanjem vrednosti proteina estrogenskog receptora.

Klinička ispitivanja kod žena u postmenopauzi sa primarnim karcinomom dojke pokazala su da fulvestrant, u poređenju sa placebom, značajno smanjuje količinu proteina ER u ER pozitivnim tumorima. Zabeleženo je i značajno smanjenje ekspresije progesteronskih receptora, što je u skladu sa izostankom intrinzičnih učinaka agonista estrogena. Pokazalo se takođe da u neoadjuvantnom lečenju tumora dojke kod postmenopauzalnih žena fulvestrant u dozi od 500 mg snižava broj estrogenskih receptora i markera proliferacije Ki67 u većoj meri u odnosu na fulvestrant u dozi od 250 mg.

Klinička efikasnost i bezbednost kod uznapredovalog oblika karcinoma dojke

Monoterapija

Jedna klinička studija faze III sprovedena je kod ukupno 736 žena u postmenopauzi sa uznapredovalim karcinomom dojke, kod kojih je došlo do relapsa u toku adjuvantne terapije antiestrogenima ili nakon nje ili do progresije bolesti nakon endokrine terapije za uznapredovalu bolest. U studiju su bile uključene 423 pacijentkinje kod kojih je došlo do relapsa bolesti ili pregresije bolesti u toku antiestrogene terapije (AE podgrupa) i 313 pacijentkinja kod kojih je došlo do relapsa ili progresije bolesti u toku terapije inhibitorima aromataze (AI podgrupa). U navedenoj studiji upoređena je terapijska efikasnost i bezbednost fulvestranta u dozi od 500 mg (n=362) sa fulvestrantom u dozi od 250 mg (n=374). Primarni cilj ispitivanja je bilo preživljavanje bez progresije bolesti (PFS), a ključni sekundarni ciljevi vezani za efikasnost su bili stopa

objektivnog odgovora (ORR), stopa kliničke koristi (CBR) i ukupno preživljavanje (OS). Rezultati efikasnosti iz CONFIRM studije su sumirani u Tabeli 3.

Tabela 3 Pregled rezultata efikasnosti prema primarnom cilju (preživljavanje bez progresije bolesti, PFS) i ključnim sekundarnim ciljevima u CONFIRM studiji

OSb K-M

medijana

u mesecima; odnosrizika

Promenljiva Tip procene;

poređenje

Fulvestrant

Nakon aplikacije sporodelujuće intramuskularne injekcije fulvestranta, fulvestrant se polako resorbuje i maksimalne koncentracije u plazmi (Cmax) dostiže posle 5 dana. Primenom fulvestranta u doznom režimu od 500 mg dostižu se nivoi izloženosti, u stanju ravnoteže (ili blizu istog), u okviru prvog meseca doziranja

(prosek [CV]: PIK 475 [33,4%] ngxdan/mL, Cmax 25,1 [35,3%] ng/mL, Cmin 16,3 [25,9%] ng/mL, tim redom). U stanju ravnoteže, koncentracije fulvestranta u plazmi variraju u relativno uskom rasponu, pa razlika između maksimalnih i minimalnih vrednosti nije viša od približno 3 puta. Nakon intramuskularnog davanja, ukupna količina leka koji dospe u cirkulaciju je dozno proporcionalna u okviru raspona 50-500 mg.

Distribucija

Raspodela fulvestranta je brza i obimna. Volumen distribucije u stanju ravnoteže (Vdss) je velik i ima vrednost 3-5 L/kg, što govori u prilog prevashodnoj distribuciji u ekstravaskularni prostor. Oko 99% fulvestranta je vezano za proteine plazme. Lipoproteini vrlo male gustine (VLDL), lipoproteini male gustine (LDL) i lipoproteini visoke gustine (HDL) su glavna mesta vezivanja. Stoga nisu rađena ispitivanja kompeticije sa drugim jedinjenjima pri vezivanju za proteine plazme, niti je ispitivana uloga globulina na koji se vezuju seksualni hormoni (SHBG) u ovom pogledu.Biotransformacija

Metabolički putevi fulvestranta nisu u potpunosti sagledani i definisani, ali se može očekivati da uključuju kombinaciju nekolicine biotransformacionih mehanizama karakterističnih za endogene steroide. Identifikovani metaboliti (uključujući 17-ketonske, sulfonske, 3-sulfatne i 3- i 17-glukuroidne metabolite), u laboratorijskim ispitivanjima (antiestrogeni modeli). Pokazali su se manje ili slično farmakološki aktivnim kao i fulvestrant. U ispitivanjima na kulturama tkiva humanih hepatičnih ćelija, kao i sa rekombinovanim humanim enzimima, pokazano je da je CYP 3A4 jedini P450 izoenzim uključen u oksidaciju fulvestranta, mada izgleda da su metabolički putevi van sistema P 450 predominantni u in vivo uslovima. In vitro ispitivanja su nadalje pokazala da fulvestrant ne inhibira CYP450 izoenzime.

Eliminacija

Osnovni putevi eliminacije su metabolički, a razgradni produkti se gotovo u celini izlučuju fecesom. Manje od 1% date doze eliminiše se urinom. Klirens fulvestranta je visok, 11 ± 1,7 mL/min/kg, što sugeriše prevashodnu aktivnost jetre u procesima njegove biotransformacije Terminalno poluvreme eliminacije (t1/2) nakon intramuskularne aplikacije je diktirano tempom brzine resorpcije i procenjeno je da iznosi 50 dana.

Posebne populacije

Tokom kliničkih studija 3. faze, na bazi analize dobijenih farmakokinetičkih parametara, nisu ustanovljene značajne razlike u farmakokinetičkom profilu koje bi se mogle dovesti u vezu sa godinama života (33-89 godina), telesnom masom (40-127 kg) ili rasnom pripadnošću.

Oštećenje funkcije bubrega

Blaga do umereno teška insuficijencija bubrega ne utiče, u kliničkom pogledu, značajnije na farmakokinetičko ponašanje fulvestranta.

Oštećenje funkcije jetre

Farmakokinetički profil fulvestranta, nakon jednokratne aplikacije leka u kliničkoj studiji, ispitan je kod žena sa blagom do umerenom cirozom jetre (stepeni A i B po Child-Pugh kategorizaciji). Primenjena je visoka doza leka intramuskularnom injekcijom kraćeg trajanja. Kod žena sa oštećenjem jetre došlo je do povećanja PIK od približno 2,5 puta u odnosu na zdrave ispitanike. Očekuje se da će pacijentkinje koje su primile fulvestrant dobro podneti ovaj nivo izloženosti. Nisu ocenjene žene sa teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadijum C).

Pedijatrijska populacija

Farmakokinetika fulvestranta je ispitivana u kliničkoj studiji kod 30 devojčica sa progresivnim prevremenim pubertetom povezanim sa McCune Albright sindromom (videti odeljak 5.1). Pacijentkinje su bile uzrasta od 1 do 8 godina i primale su fulvestrant intramuskularno u dozi od 4 mg/kg mesečno. Geometrijska sredina (standardna devijacija) minimalnih koncentracija u ravnotežnom stanju (Cmin/ss) iznosila je 4,2 (0,9) nanograma/mL, a vrednosti PIKss 3680 (1020) ngxhr/mL. Iako su podaci ograničeni, izgleda da su koncentracije fulvestranta u ravnotežnom stanju kod dece konzistentne sa onima kod odraslih.

Akutna toksičnost fulvestranta je niska.

U eksperimentalnim ispitivanjima na životinjama, ponavljane doze fulvestranta i drugih formulacija koje sadrže fulvestrant, dobro su podnošene. Lokalne reakcije na mestu aplikacije, uključujući miozitis i granulomatozu pripisivane su pomoćnim materijama u rastvoru, ali je kod kunića ustanovljeno intenziviranje miozitisa pod uticajem fulvestranta (u poređenju sa injekcijama fiziološkog rastvora). Ispitivanje toksičnosti na pacovima i psima, u kojima su životinjama ordinirane višekratne doze fulvestranta, svi efekti su pripisani njegovom antiestrogenom potencijalu, u prvom redu delovanje na ženske reproduktivne organe ali i na tkiva koja su osetljiva na delovanje hormona kod oba pola. Kod nekih pasa primećen je arteritis različitih tkiva posle hroničnog doziranja u trajanju od 12 meseci.

Tokom peroralnog i intravenskog davanja psima, na kardiovaskularnom sistemu opisane su elevacije ST segmenta u EKG-u (per os) i sinusni srčani arest (kod jednog psa pri i.v. aplikaciji). Ovo se desilo pri dozama koje višestruko prevazilaze terapijske kod ljudi (Cmax >15 puta), pa teško da može biti od kliničkog značaja u realnim terapijskim uslovima.

Fulvestrant nije pokazao genotoksični potencijal.

Efekti na reprodukciju i embrio/fetalni razvoj, pri dozama približnim onim koje se koriste u humanoj medicini, bili su karakteristični za jedinjenja sa antiestrogenim potencijalom. U pacova je opisano reverzibilno sniženje fertiliteta ženki, smanjenje embrionalnog preživljavanja, distocija, kao i povećana učestalost javljanja fetalnih abnormalnosti (uključujući fleksure tarzusa). Kod kunića je pri davanju fulvestranta dolazilo do pobačaja, a registrovani su i uvećanje mase placente i post-implantaciona uginuća fetusa. Kod okota su zapažene malformacije na skeletu (pomeranje karlice i 27 presakralnog pršljena unazad).

Onkogeni potencijal fulvestranta, koji je pacovima ordiniran i.m. tokom 2 godine, manifestovao se u ženki povećanom učestalošću benignih ovarijalnih tumora granuloznih ćelija pri najvišim dozama (10 mg/pacovu/15 dana). Kod mužjaka češće su se javljali tumori Leydig-ovih ćelija testisa.

U studiji koja je trajala dve godine i ispitivala onkogeni potencijal kod miševa (dnevna primena per os), došlo je do povećane incidence tumora funkcionalnog tkiva jajnika (benignih i malignih) prilikom primene doza između 150 i 500 mg/kg dnevno. Pri vrednostima bez efekta, sistemska izloženost leku (PIK) je kod pacova bila veća od očekivane izloženosti leku kod ljudi, oko 1,5 puta za ženski pol i oko 0,8 puta za muški pol, a kod miševa je bila oko 0,8 puta veća od očekivane izloženosti leku kod ljudi, nezavisno od pola. Indukcija ovih tumora je u skladu je sa promenom koncentracije gonadotropina uzrokovanog poremećajem endokrine povratne sprege koji izazivaju antiestrogeni kod životinja koje imaju ciklus. Smatra se da dobijeni nalazi nemaju značaj tokom terapijske primene fulvestranta kod žena u postmenopauzi koje imaju uznapredovali karcinom dojke.

Procena rizika za okolinu

Studije procene rizika za okolinu pokazale su da fulvestrant može potencijalno imati neželjene efekte na vodene sisteme (videti odeljak 6.6).

Etanol (96 %) Benzilalkohol Benzilbenzoat Ricinusovo ulje

Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lek se ne sme mešati sa drugim lekovima.

2 godine.

Lek čuvati na temperaturi od 2 do 8ºC (u frižideru).

Čuvati napunjeni injekcioni špric u originalnom pakovanju, radi zaštite od svetlosti.

Jedan napunjen špric za jednokratnu upotrebu, koji se sastoji od silikonizovanog tela šprica (bezbojno staklo tip I) opremljenog sa:

zaštitnim zatvaračem, silikonizovanim brombutilnim gumenim klipom, brombutilnom gumenom izopren plastičnom kapicom, sa potisnim klipom od polistirena i polipropilenskim zatvaračem.

Dodatno je uz napunjeni špric obezbeđena i sterilna igla. Špric i igla su upakovani u providni blister.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi providni blister u kome su upakovani špric i igla i Uputstvo za lek..

Instrukcije za upotrebu

Primenite injekciju prema lokalnim smernicama za davanje intramuskularnih injekcija velikih zapremina.

NAPOMENA: Zbog blizine išijadičnog nerva, potreban je oprez ako se Fulvestrant Sandoz primenjuje u gornjem spoljnom kvadrantu glutealne regije (videti odeljak 4.4).

Upozorenje – Sigurnosna igla se pre upotrebe ne steriliše u autoklavu. Ruke uvek moraju biti iza igle, pri upotrebi i odlaganju.

Uz špric se nalaze sigurnosne igle BD SafetyGlide® ili Terumo SurGuard®. Instrukcije za sigurnosnu iglu BD SafetyGlide®

Za svaki špric:

• Oprezno izvadite iglu i špric iz kutije.
• Uklonite zaštitnu kapicu sa vrha šprica.
• Izvadite sigurnosnu iglu (BD SafetyGlide) iz spoljašnjeg pakovanja

Nataknite sigurnosnu iglu na Luer-Lock

• Okrećite iglu kako biste je zaključali u Luer konektoru.
• Okrećite sve dok ne bude čvrsto postavljena.
• Povucite zaštitni zatvarač sa igle, ravno, kako ne biste oštetili vrh igle.

Skinite zaštitni zatvarač igle.

.

• Dok držite špric sa iglom usmerenom prema gore, nežno pritiskajte klip šprica, dok lek ne dođe na vrh igle. U špricu ne sme biti vazduha.
• Primenite sporo intramuskularno (1-2 minuta/ injekcija) u glutealni mišić. Radi lakše primene, kosi otvor vrha igle okrenut je prema ručici poluge.
• Nakon injekcije, odmah jednim prstom gurnite ručicu aktivacione poluge kako biste aktivirali mehanizam za zaštitu igle.



NAPOMENA: Aktivirajte mehanizam za zaštitu igle udaljeno od sebe i drugih. Morate čuti klik, a zatim pregledajte da li je vrh igle potpuno pokriven.

Instrukcije za sigurnosnu iglu Terumo SurGuard®

Za svaki špric:

Oprezno izvadite iglu i špric iz kutije

• Uklonite zaštitnu kapicu sa vrha šprica.
• Pričvrstite špric za iglu koristeći aseptičnu tehniku. Uhvatite bazu igle, a ne zatvarač i okrećite injekciju u smeru kazaljke na satu.
• Pomerajte zaštitni zatvarač od igle u smerušprica do ugla koji je prikazan na slici. Onda uklonite zaštitni zatvarač.
• Dok držite špric sa iglom usmerenom prema gore, nežnogurajte klip šprica, dok lek ne dođe na vrh igle. U špricu ne sme biti vazduha.
• Primenite sporo intramuskularno (1-2 minuta/ injekcija) u glutealni mišić.
• Nakon završetka injekcije, uklonite iglu iz kože i upotrebite tehniku za aktivaciju zaštitnog mehanizma jednom rukom koristeći neku od 3 metode:
• aktivacija prstom
• aktivacija palcem
• aktivacija površinom

Aktivacija je potvrđena kada čujete i/ili osetite „klik“ i može se vizuelno potvrditi. Ukoliko niste sigurni da se zaštitni mehanizam u potpunosti aktivirao, ponovite postupak.

Odlaganje

Napunjeni špricevi namenjeni suj isključivo za jednokratnu primenu.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima

Lek Fulvestrant Sandoz sadrži aktivnu supstancu fulvestrant, koja pripada grupi blokatora estrogena. Estrogeni, jedna vrsta ženskih polnih hormona, mogu u nekim slučajevima biti uključeni u rast raka dojke.

Lek Fulvestrant Sandoz se koristi bilo:

• samostalno, kod žena nakon menopauze, za lečenje jedne vrste raka dojke koji se zove rak dojke pozitivan na estrogenski receptor, a koji je lokalno uznapredovao ili se proširio na druge delove tela (metastatski rak), ili
• u kombinaciji s palbociklibom, za lečenje žena sa jednom vrstom raka dojke koji se zove rak dojke pozitivan na hormonski receptor i negativan na receptor ljudskog epidermalnog faktora rasta 2, a koji je lokalno uznapredovao ili se proširio na druge delove tela (metastatski rak). Žene koje još nisu ušle u menopauzu biće lečene sa još jednim lekom, koji se zove agonist hormona koji otpušta luteinizirajući hormon (LHRH).

Kada se lek Fulvestrant Sandoz daje u kombinaciji s palbociklibom, važno je da takođe pročitate i uputstvo o leku za palbociklib. Ako imate bilo kakvih pitanja o palbociklibu, obratite se svom lekaru.

• ukoliko ste alergični (preosetljivi) na fulvestrant ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6)
• ako ste trudni ili dojite
• ako imate teških problema sa jetrom.

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa svojim lekarom, farmaceutom, ili medicinskom sestrom pre nego što primenite Fulvestrant Sandoz ako se nešto od navedenog odnosi na Vas:

• problem sa bubrezima ili jetrom
• nizak broj krvnih pločica (koje pomažu pri zgrušavanju krvi) ili poremećaji krvarenja
• ranije tegobe s krvnim ugrušcima
• osteoporoza (gubitak gustoće kostiju)
• alkoholizam

Deca i adolescenti

Lek Fulvestrant Sandoz nije namenjen za primenu kod dece i adolescenata mlađih od 18 godina.

Drugi lekovi i lek Fulvestrant Sandoz

Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali, ili biste mogli uzeti bilo koje druge lekove.

Naročito je važno da obavestite lekara ako uzimate antikoagulanse (lekove za sprečavanje zgrušavanja krvi).

Primena leka Fulvestrant Sandoz sa hranom i pićima

Nije primenjivo.

Trudnoća i dojenje

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru za savet pre nego što uzmete ovaj lek.

Ne smete koristiti lek Fulvestrant Sandoz ukoliko ste trudni. Ukoliko možete da zatrudnite, morate koristiti efektivnu kontracepciju dok ste na terapiji lekom Fulvestrant Sandoz i tokom 2 godine nakon Vaše poslednje doze.

Ne smete dojiti dok ste na terapiji lekom Fulvestrant Sandoz.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Ne očekuje se da bi lek Fulvestrant Sandoz mogao da utiče na Vašu sposobnost da upravljate motornim vozilima ili rukujete mašinama. Međutim, ako se osećate umorno nakon primene leka, nemojte da upravljate motornim vozilima ili rukujete mašinama.

Lek Fulvestrant Sandoz sadrži etanol.

Ovaj lek sadrži 12vol% etanola (alkohol), odnosno do 1000 mg po dozi, što odgovara 20 mL piva ili 8 mL vina po dozi. Štetno je za osobe koje boluju od alkoholizma. Sadržaj alkohola treba uzeti u obzir prilikom primene kod pacijenata sa visokim rizikom, kao što su pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre ili epilepsijom.

Lek Fulvestrant Sandoz sadrži benzilalkohol.

Ovaj lek sadrži 100 mg benzilalkohola po mL. Benzilalkohol može uzrokovati alergijske reakcije.

Lek Fulvestrant Sandoz sadrži benzilbenzoat

Ovaj lek sadrži 150 mg benzilbenzoata po mL.

Uvek primenjujte ovaj lek tačno onako tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš lekar ili farmaceut. Ukoliko niste sigurni proverite sa Vašim lekarom ili farmaceutom.

Preporučena doza je 500 mg fulvestranta (dve injekcije po 250 mg) jednom mesečno, uz jednu dodatnu dozu od 500 mg primenjenu 2 nedelje nakon početne doze.

Vaš lekar ili medicinska sestra će Vam dati lek Fulvestrant Sandoz sporom injekcijom u mišić, po jednu injekciju u svaki mišić stražnjice.

Ako imate dodatnih pitanja o primeni ovog leka, obratite se svom lekaru ili medicinskoj sestri.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Možda će Vam biti potrebna hitna medicinska pomoć ukoliko dođe do nekog od sledećih neželjenih dejstava:

• Alergijske reakcije (reakcije preosetljivosti), uključujući oticanje lica, usana, jezika i/ili grla, što mogu biti znaci anafilaktičkih reakcija
• Tromboembolija (povećan rizik od krvnih ugrušaka)*
• Zapaljenje jetre (hepatitis)
• Otkazivanje funkcije jetre

Obavestite svog lekara, farmaceuta ili medicinsku sestru ukoliko primetite neko od sledećih neželjenih dejstava:

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek)

• Reakcije na mestu primene injekcije, kao što je bol i/ili upala
• Abnormalne vrednosti enzima jetre (u analizama krvi)*
• Mučnina (osećati se bolesno)
• Slabost, umor*
• Bol u zglobovima, mišićno-koštani bol
• Navale vrućine
• Kožni osip
• Alergijske reakcije (reakcije preosetljivosti), uključujući oticanje lica, usana, jezika i/ili grla

Sva ostala neželjena dejstva:

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• Glavobolja
• Povraćanje, proliv ili gubitak apetita*
• Infekcije mokraćnih puteva
• Bol u leđima*
• Povišene vrednosti bilirubina (žučnog pigmenta kojeg proizvodi jetra)
• Tromboembolija (povećan rizik od krvnih ugrušaka)*
• Smanjen broj krvnih pločica(trombocitopenija)
• Vaginalno krvarenje
• Bol u donjem delu leđa koja se širi niz jednu nogu (išijas)
• Iznenadna slabost, utrnulost, trnci ili gubitak pokreta u nozi, posebno samo na jednoj strani tela, iznenadni problemi kod hodanja ili ravnoteže (periferna neuropatija)

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek):

• Gust beličast vaginalni sekret i kandidijaza (infekcija)
• Modrice i krvarenje na mestu injekcije
• Povišene vrednosti gama-GT, enzima jetre, što će biti vidljivo a analizama krvi
• Zapaljenje jetre (hepatitis)
• Otkazivanje funkcije jetre
• Utrnulost, trnci i bol
• Anafilaktičke reakcije

* Uključuje neželjene efekte kod kojih se ne može tačno proceniti uticaj leka Fulvestrant Sandoz na njihov nastanak, zbog postojeće bolesti.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

UkolikoVam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara, farmaceuta ili medicinsku sestru. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu

Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Lek se ne sme koristiti posle datuma isteka roka koji je naznačen na spoljašnjoj (kartonskoj) kutiji, ili na nalepnici šprica, posle „Važi do“.

Rok upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Lek se ne sme koristiti ukoliko uočite da su sredstvo ili sadržaj na bilo koji način oštećeni, kao što su oštećenje šprica, zamagljen rastvor, plutajuće čestice, ili promena boje rastvora.

Čuvanje

Čuvati u frižideru (na temperaturi od 2°C do 8°C).

Čuvajte napunjeni špric u originalnom pakovanju, radi zaštite od svetlosti.

Zdravstveni radnik je odgovoran za pravilno čuvanje, upotrebu i odlaganje leka Fulvestrant Sandoz.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

Jedan napunjeni injekcioni špric sadrži 250 mg fulvestranta u 5 mL rastvora. Jedan mL rastvora sadrži 50 mg fulvestranta.

Pomoćne supstance su etanol (96 %), benzilalkohol, benzilbenzoat i rafinisano ricinusovo ulje.

Kako izgleda lek Fulvestrant Sandoz i sadržaj pakovanja

Jedan napunjen špric za jednokratnu upotrebu, koji se sastoji od silikonizovanog tela šprica (bezbojno staklo tip I) opremljenog sa:

zaštitnim zatvaračem, silikonizovanim brombutilnim gumenim klipom, brombutilnom gumenom izopren plastičnom kapicom, sa potisnim klipom od polistirena i polipropilenskim zatvaračem.

Dodatno je uz napunjeni špric obezbeđena i sterilna igla. Špric i igla su upakovani u providni blister.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi providni blister u kome su upakovani špric i igla i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole

PREDSTAVNIŠTVO SANDOZ PHARMACEUTICALS D.D. BEOGRAD

Kneginje Zorke 2, Beograd

Proizvođač

LEK FARMACEVTSKA DRUŽBA D.D.

Verovškova 57, Ljubljana, Slovenija EBEWE PHARMA GES.M.B.H NFG. KG,

Austrija, Unterach am Attersee,

ONCOTEC PHARMA PRODUKTION

GMBH, Nemačka, Dessau-Roßlau, Am Pharmapark

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Jul, 2020.

Režim izdavanja leka:

Lek se može upotrebljavati u zdravstvenoj ustanovi.

Broj i datum dozvole:

515-01-02764-18-001 od 31.07.2020.

SLEDEĆE INFORMACIJE NAMENJENE SU ISKLJUČIVO ZDRAVSTVENIM STRUČNJACIMA

Terapijske indikacije

Lek Fulvestrant Sandoz je indikovan:

• kao monoterapija za terapiju estrogen receptor pozitivnog, lokalno uznapredovalog ili metastatskog karcinoma dojke kod žena u postmenopauzi:
• koje nisu prethodno lečene endokrinom terapijom, ili
• sa relapsom bolesti u toku ili nakon adjuvantne anti-estrogene terapije ili sa progresijom bolesti u toku terapije anti-estrogenima.
• u kombinaciji s palbociklibom za terapiju hormon receptor (HR)-pozitivnog, humani epidermalni faktor rasta receptor 2, HER2)-negativnog lokalno uznapredovalog ili metastatskog karcinoma dojke kod žena koje su prethodno primile endokrinu terapiju (videti odeljak 5.1 Sažetka karakteristika leka).

Kod žena u pre- ili postmenopauzi kombinovanu terapiju sa palbociklibom treba kombinovati sa agonistom oslobađajućeg hormona luteinizirajućeg hormona (LHRH).

Doziranje i način primene

Doziranje

Odrasle žene (uključujući starije pacijentkinje)

Preporučena doza je 500 mg jednom mesečno, sa dodatnom dozom od 500 mg koja se daje dve nedelje posle prve (inicijalne) doze.

Kada se lek Fulvestrant Sandoz koristi u kombinaciji sa palbociklibom, molimo Vas pogledajte Sažetak karakteristika leka za palbociklib.

Pre početka lečenja kombinacijom leka Fulvestrant Sandoz i palbocikliba, kao i tokom trajanja terapije, žene u pre/postmenopauzi treba lečiti LHRH agonistima - u skladu sa lokalnom kliničkom praksom.

Posebne populacije

Oštećena funkcija bubrega

Kod pacijentkinja sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina ≥ 30 mL/min) nije neophodno vršiti prilagođavanje (korekciju) doze fulvestranta. Njegova efikasnost i bezbednost, međutim, nije ispitivana u osoba sa teškom bubrežnom insuficijencijom (klirens kreatinina < 30 mL/min), pa je stoga potreban oprez kod ovih pacijenata (videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka).

Oštećena funkcija jetre

Kod pacijentkinja sa blagim do umereno teškim oštećenjem funkcije jetre nije potrebno prilagođavati dozu. Ipak, kako izloženost fulvestrantu može biti povećana, lek Fulvestrant Sandoz se mora primenjivati sa oprezom kod ovih pacijentkinja. Nema podataka o primeni fulvestranta kod pacijentkinja sa teškim oštećenjem funkcije jetre (videti odeljke: Kontraindiklacije, Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka i 5.2 Sažetka karakteristika leka).

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost primene fulvestranta kod dece uzrasta do 18 godina nisu utvrđene. Trenutno raspoloživi podaci su prikazani u odeljcima 5.1 i 5.2 Sažetka karakteristika leka, ali se ne može dati preporuka za doziranje.

Način primene

Lek Fulvestrant Sandoz se primenjuje u vidu dve uzastopne injekcije od 5 mL, kao spora intramuskularna injekcija (1-2 minuta po injekciji), po jedna injekcija se ubrizgava lagano u svaki glutealni mišić.

Potreban je oprez kada se lek Fulvestrant Sandoz injektuje u dorzoglutealnu regiju zbog blizine išijadičnog nerva.

Za detaljno uputstvo o načinu primene, videti odeljak Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka i druga uputstva za rukovanje lekom.

Kontraindikacije

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1 Trudnoća i dojenje (videti odeljak Plodnost, trudnoća i dojenje ).

Teško oštećenje funkcije jetre (videti odeljke Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka i 5.2 Sažetka karakteristika leka).

Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka

Lek Fulvestrant Sandoz se mora obazrivo primenjivati kod pacijenata sa lakom do umereno teškom insuficijencijom jetre (videti odeljke Doziranje i način primene, Konraindikacije i 5.2 Sažetka karakteristika leka).

Lek Fulvestrant Sandoz se mora obazrivo primenjivati kod pacijenata sa teškom insuficijencijom bubrežne funkcije (klirens kreatinina manji od 30 mL/min).

Zbog intramuskularne aplikacije, lek Fulvestrant Sandoz se mora pažljivo davati pacijentima sa hemoragičnom dijatezom, trombocitopenijom ili onima koje su na antikoagulantnoj terapiji.

Tromboembolijski događaji su često primećeni kod žena sa uznapredovalim karcinomom dojke i bili su zableženi u kliničkim ispitivanjima sa fulvestrantom (videti odeljak Neželjena dejstva). Ovo treba uzeti u obzir kad se Fulvestrant Sandoz propisuje pacijentkinjama sa tom vrstom rizika.

Zabeleženi su događaji povezani sa mestom primene Fulvestrant Sandoz injekcije, uključujući išijas, neuralgiju, neuropatski bol i perifernu neuropatiju. Potreban je oprez pri primeni leka Fulvestrant Sandoz u dorzoglutealnu regiju zbog blizine išijadičnog nerva (videti odeljke Doziranje i način primene i Neželjena dejstva).

Nema podataka o dugoročnom dejstvu fulvestranta na kosti. S obzirom na mehanizam delovanja fulvestranta, postoji mogući rizik od osteoporoze.

Efikasnost i bezbednost leka Fulvestrant Sandoz (bilo u monoterapiji ili u kombinaciji s palbociklibom) nisu ispitivane kod pacijenata sa kritičnom visceralnom bolešću.

Kada se Fulvestrant Sandoz kombinuje sa palbociklibom, molimo Vas pogledajte Sažetak karakteristika leka za palbociklib.

Interferencija sa testovima za određivanje estradiola pomoću antitela

Zbog strukturne sličnosti fulvestranta i estradiola, fulvestrant može interferirati sa testovima za određivanje estradiola pomoću antitela i može rezultirati lažno povećanim nivoima estradiola.

Etanol

Fulvestrant Sandoz sadrži 12 vol% etanola (alkohola) kao pomoćnu supstancu, tj. do 1000 mg po dozi, što je ekvivalent 20 mL piva ili 8 mL vina. To može da bude štetno za osobe koje boluju od alkoholizma, i treba da se uzme u obzir kod primene kod visokorizičnih pacijenata, kao što su pacijenti sa oboljenjem jetre i epilepsijom.

Benzilalkohol

Fulvestrant Sandoz sadrži benzil alkohol kao pomoćnu supstancu koja može izazvati alergijske reakcije.

Benzilbenzoat

Fulvestrant Sandoz sadrži 150 mg benzilbenzoata po mL.

Pedijatrijska populacija

Fulvestrant Sandoz se ne preporučuje za primenu kod dece i adolescenata jer nisu ustanovljeni efikasnost i bezbednost u toj grupi pacijenata (videti odeljak 5.1 Sažetka karakteristika leka).

Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija

Kliničko ispitivanje interakcije sa midazolamom (supstratom CYP3A4) pokazalo je da fulvestrant ne inhibira CYP3A4. Klinička ispitivanja interakcije sa rifampicinom (induktorom CYP3A4) i ketokonazolom (inhibitorom CYP3A4) nisu ukazala na klinički značajne promene u klirensu fulvestranta. Stoga nije neophodno prilagođavanje doze kod pacijenata koji istovremeno primaju fulvestrant i inhibitore ili induktore CYP3A4.

Plodnost, trudnoća i dojenje

Žene u reproduktivnom periodu

Pacijentkinje u reproduktivnom periodu treba savetovati da koriste efektivnu kontracepciju za vreme terapije lekom Fulvestrant Sandoz i 2 godine nakon poslednje doze.

Trudnoća

Fulvestrant Sandoz je kontraindikovan tokom trudnoće (videti odeljak Kontraindikacije). Pokazalo se da fulvestrant kod pacova i kunića prolazi placentalnu barijeru nakon jednokratne intramuskularne doze. Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost, uključujući povećanu incidencu malformacija i smrti fetusa (videti odeljak 5.3 Sažetka karakteristika leka). Ukoliko dođe do trudnoće u toku primene leka Fulvestrant Sandoz, pacijentkinja mora biti upoznata sa potencijalnim rizikom za fetus, kao i mogućem riziku za gubitak ploda.

Dojenje

Tokom terapije lekom Fulvestrant Sandoz treba prekinuti dojenje. Fulvestrant se izlučuje u mleko pacova u laktaciji. Nije poznato da li se fulvestranst izlučuje i u majčino mleko. Zbog potencijalnog rizika pojave ozbiljnih neželjenih reakcija zbog fulvestranta kod odojčadi , kontraindikovano je korišćenje leka Fulvestrant Sandoz tokom dojenja (videti odeljak Kontraindikacije).

Plodnost

Nije ispitivan uticaj leka Fulvestrant Sandoz na plodnost kod ljudi.

Uticaj leka na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama

Fulvestrant Sandoz nema, ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Međutim, s obzirom da je uz primenu leka Fulvestrant Sandoz veoma često prijavljivana astenija, pacijentkinje koje dobiju ovo neželjeno dejstvo moraju biti oprezne prilikom upravljanja motornim vozilom ili rukovanja mašinama.

Neželjena dejstva

Sažetak bezbednosnog profila

Monoterapija

Ovo poglavlje pruža informacije koje se zasnivaju na svim neželjenim reakcijama iz kliničkih studija, postmarketinških studija i spontanih prijavljivanja. Prema objedinjenim podacima iz ispitivanja fulvestranta u monoterapiji, najčešće prijavljene neželjene reakcije bile su reakcije na mestu primene injekcije, astenija, mučnina i porast vrednosti enzima jetre (ALT, AST, ALP).

Kategorije učestalosti neželjenih reakcija (NR) navedenih u Tabeli 1 izračunate su na osnovu grupe koja je primala 500 mg fulvestranta, u zbirnoj analizi bezbednosti u studijama [CONFIRM (studija D6997C00002), FINDER 1 (studija D6997C00004), FINDER 2 (studija D6997C00006) i NEWEST (studija D6997C00003)],

koje su upoređivale fulvestrant 500 mg i fulvestrant 250 mg, ili samo na osnovu studije FALCON (studija D699BC00001), u kojem se upoređivao fulvestrant 500 mg s anastrozolom 1 mg.

Ako se učestalost utvrđena u zbirnoj analizi podataka o sigurnosti razlikuje od one utvrđene u studiji FALCON, navedena je najveća učestalost. Učestalost u Tabeli 1 zasnovana je na svim prijavljenim neželjenim reakcijama na lek, bez obzira na to kako je ispitivač ocenio povezanost sa primenom leka. Medijana trajanja lečenja fulvestrantnom 500 mg u objedinjenom skupu podataka (koji uključuju podatke iz prethodno navedenih studija i studije FALCON), iznosio je 6,5 meseci.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Dole navedene neželjene reakcije klasifikovane su prema učestalosti i klasi sistema organa.

Učestalost je grupisana i definisana prema sledećoj konvenciji:Veoma često (≥1/10); Često (≥1/100 do

<1/10); Povremeno (≥1/1000 do < 1/100). U okviru svake grupe učestalosti, neželjene reakcije su predstavljene po opadajućem redosledu ozbiljnosti simptoma.

Tabela 1 Neželjene reakcije prijavljene kod pacijenata lečenih fulvestrantom u monoterapiji

a Uključujući neželjene reakcije kod kojih se ne može proceniti tačan doprinos leka Fulvestrant Sandoz, zbog osnovne bolesti.

b Termin reakcije na mestu primene injekcije ne uključuje krvarenje na mestu primene injekcije i hematom na mestu primene injekcije, išijas, neuralgiju i perfifernu neuropatiju.

c Ovaj događaj nije primećen u glavnim kliničkim studijama (CONFIRM, FINDER 1, FINDER 2, NEWEST). Učestalost je izračunata primenom gornje granice 95% -tnog intervala pouzdanosti za punktualnu procenu. Tako izračunata vrednost iznosi 3/560 (gde je 560 broj pacijenata u glavnim kliničkim studijama), što odgovara kategoriji učestalosti „povremeno”.

d Uključuje: artralgiju, a manje često i mišićno-koštani bol, mialgiju, kao i bol u ekstremitetima.

e Kategorija učestalosti u zbirnoj analizi podataka o sigurnosti razlikuje se od one u ispitivanju FALCON.

f NR nije uočena u studiji FALCON.

Opis odabranih neželjenih reakcija

Opisi u nastavku zasnivaju se na analizi podataka o bezbednosti prikupljenih kod 228 pacijenata koji su primili najmanje jednu (1) dozu fulvestranta i 232 pacijenta koji su primili najmanje jednu (1) dozu anastrozola u studiji faze 3 FALCON.

Bol u zglobovima, mišićno-koštani bol

U studiji FALCON broj pacijenata koji je kao neželjenu reakciju prijavio bol u zglobovima ili mišićno- koštani bol, bio je 65 (31,2%) pacijenata i 48 (24,1%) za grane u kojima je ispitivan fulvestrant, odnosno anastrozol. Od 65 pacijenata u grani lečenoj fulvestrantom, 40% (26/65) pacijenata je prijavilo bol u zglobovima i mišićno-koštani bol unutar prvih mesec dana lečenja, a njih 66,2% (43/65) unutar prva 3 meseca lečenja. Nijedan pacijent nije prijavio događaje koji su bili CTCAE stepena ≥ 3. niti događaj koji je zahtevao smanjenje doze, privremeni prekid primene ili obustavu lečenja zbog tih neželjenih reakcija.

Lečenje u kombinaciji s palbociklibom

Sveukupan bezbednosni profil fulvestranta kada se primjenjuje u kombinaciji s palbociklibom zasniva se na podacima prikupljenimo od 517 pacijenata s HR-pozitivnim, HER2-negativnim uznapredovalim ili metastatskim karcinomom dojke iz randomizovane studije PALOMA3 (videti odeljak 5.1 Sažetka karakteristika leka). Najčešće neželjene reakcije (≥ 20%) bilo kojeg stepena prijavljene kod pacijenata koji su primali fulvestrant u kombinaciji s palbociklibom bila su neutropenija, leukopenija, infekcije, umor, mučnina, anemija, stomatitis, dijareja,trombocitopenija i povraćanje. Najčešće (≥ 2%) neželjene reakcije ≥ 3. stepena bile su neutropenija, leukopenija, infekcije, anemija, povišene vrednosti AST-a, trombocitopenija i umor.

U Tabeli 2 navode se neželjene reakcije iz studije PALOMA3.

Medijana trajanja izloženosti fulvestrantu bila je 11,2 meseca u fulvestrant + palbociklib grani i 4,8 meseci u fulvestrant + placebo grani. Medijana trajanja izloženosti palbociklibu u fulvestrant + palbociklib grani bila je 10,8 meseci.

Tabela 2 Neželjene reakcije na osnovu PALOMA3 studije (N=517)

ALT=alanin aminotransferaza; AST=aspartat aminotransferaza; N/n=broj pacijenata; NP=nije primenjivo

a Preporučeni termini (PT) navode se prema verziji 17.1 rečnika MedDRA.

b Termin infekcije obuhvata sve preporučene termine koji pripadaju klasifikaciji organskog sistema Infekcije i infestacije.

c Neutropenija obuhvata sledeće preporučene termine: neutropeniju, snižen broj neutrofila.

d Leukopenija obuhvata sljedeće preporučene termine: leukopeniju, snižen broj belih krvnih ćelija.

e Anemija obuhvata sledeće preporučene termine: anemiju, sniženu vrednost hemoglobina, sniženu vrednost hematokrita.

f Trombocitopenija obuhvata sledeće preporučene termine: trombocitopeniju, snižen broj trombocita.

g Stomatitis obuhvata sledeće preporučene termine: aftozni stomatitis, heilitis, glositis, glosodiniju, ulceracije u ustima, upalu sluznice, bol u ustima, orofaringealnu nelagodu, orofaringealni bol, stomatitis.

h Osip obuhvata sledeće preporučene termine: osip, makulopapularni osip, pruritički osip, eritemski osip, papularni osip, dermatitis, akneiformni dermatitis, toksična erupcija na koži.

Opis odabranih neželjenih reakcija

Neutropenija

Među pacijentima koji su primali fulvestrant u kombinaciji s palbociklibom u PALOMA3 studiji, neutropenija bilo kojeg stepena prijavljena je kod 290 (84,1%) pacijenata, pri čemu je neutropenija 3. stepena prijavljena kod 200 (58,0%) pacijenata, a neutropenija 4. stepena kod 40 (11,6%) pacijenata. U fulvestrant + placebo grani (n=172) neutropenija bilo kog stepena prijavljena je kod 6 (3,5%) pacijenata. Neutropenija 3. i 4. stepena nije prijavljena ni kod jednog pacijenta u fulvestrant + placebo grani.

Među pacijenata koji su primali fulvestrant u kombinaciji s palbociklibom, medijana vremena do prve epizode neutropenije bilo kojeg stepena iznosila je 15 dana (raspon: 13 – 512 dana), dok je medijana trajanja neutropenije ≥ 3. stepena iznosila 16 dana. Febrilna neutropenija prijavljena je kod 3 (0,9%) pacijenata koji su primali fulvestrant u kombinaciji sa palbociklibom.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 (0)11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Predoziranje

Prijavljeni su izolovani slučajevi predoziranja fulvestrantom kod ljudi. U slučaju predoziranja preporučuje se simptomatska suportivna terapija. Studije na životinjama ukazuju da kod primene visokih doza fulvestranta nisu zapaženi drugi efekti osim onih direktno ili indirektno povezanih sa antiestrogenim delovanjem (videti odeljak 5.3 Sažetka karakteristika leka).

Lista pomoćnih supstanci

Etanol (96 %) Benzilalkohol Benzilbenzoat Ricinusovo ulje

Inkompatibilnost

Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lek se ne sme mešati sa drugim lekovima.

Rok upotrebe

2 godine.

Posebne mere opreza pri čuvanju

Lek čuvati na temperaturi od 2 do 8ºC (u frižideru).

Čuvati napunjeni injekcioni špric u originalnom pakovanju, radi zaštite od svetlosti.

Priroda i sadržaj pakovanja

Jedan napunjen špric za jednokratnu upotrebu, koji se sastoji od silikonizovanog tela šprica (bezbojno staklo tip I) opremljenog sa:

zaštitnim zatvaračem, silikonizovanim brombutilnim gumenim klipom, brombutilnom gumenom izopren plastičnom kapicom, sa potisnim klipom od polistirena i polipropilenskim zatvaračem.

Dodatno je uz napunjeni špric obezbeđena i sterilna igla. Špric i igla su upakovani u providni blister.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi providni blister u kome su upakovani špric i igla i Uputstvo za lek.

Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka (i druga uputstva za rukovanje lekom)

Instrukcije za upotrebu

Primenite injekciju prema lokalnim smernicama za davanje intramuskularnih injekcija velikih zapremina.

NAPOMENA: Zbog blizine išijadičnog nerva, potreban je oprez ako se Fulvestrant Sandoz primenjuje u gornjem spoljnom kvadrantu glutealne regije (videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka).

Upozorenje – Sigurnosna igla se pre upotrebe ne steriliše u autoklavu. Ruke uvek moraju biti iza igle, pri upotrebi i odlaganju.

Uz špric se nalaze sigurnosne igle BD SafetyGlide® ili Terumo SurGuard®. Instrukcije za sigurnosnu iglu BD SafetyGlide®

Za svaki špric:

• Oprezno izvadite iglu i špric iz kutije.
• Uklonite zaštitnu kapicu sa vrha šprica.
• Izvadite sigurnosnu iglu (BD SafetyGlide) iz spoljašnjeg pakovanja

Nataknite sigurnosnu iglu na Luer-Lock

• Okrećite iglu kako biste je zaključali u Luer konektoru.
• Okrećite sve dok ne bude čvrsto postavljena.
• Povucite zaštitni zatvarač sa igle, ravno, kako ne biste oštetili vrh igle.

Skinite zaštitni zatvarač igle.

• Dok držite špric sa iglom usmerenom prema gore, nežno pritiskajte klip šprica, dok lek ne dođe na vrh igle. U špricu ne sme biti vazduha.
• Primenite sporo intramuskularno (1-2 minuta/ injekcija) u glutealni mišić. Radi lakše primene, kosi otvor vrha igle okrenut je prema ručici poluge.
• Nakon injekcije, odmah jednim prstom gurnite ručicu aktivacione poluge kako biste aktivirali mehanizam za zaštitu igle.

NAPOMENA: Aktivirajte mehanizam za zaštitu igle udaljeno od sebe i drugih. Morate čuti klik, a zatim pregledajte da li je vrh igle potpuno pokriven.

Instrukcije za sigurnosnu iglu Terumo SurGuard®

Za svaki špric:

Oprezno izvadite iglu i špric iz kutije

• Uklonite zaštitnu kapicu sa vrha šprica.
• Pričvrstite špric za iglu koristeći aseptičnu tehniku. Uhvatite bazu igle, a ne zatvarač i okrećite injekciju u smeru kazaljke na satu.
• Pomerajte zaštitni zatvarač od igle u smerušprica do ugla koji je prikazan na slici. Onda uklonite zaštitni zatvarač.
• Dok držite špric sa iglom usmerenom prema gore, nežnogurajte klip šprica, dok lek ne dođe na vrh igle. U špricu ne sme biti vazduha.
• Primenite sporo intramuskularno (1-2 minuta/ injekcija) u glutealni mišić.
• Nakon završetka injekcije, uklonite iglu iz kože i upotrebite tehniku za aktivaciju zaštitnog mehanizma jednom rukom koristeći neku od 3 metode:
• aktivacija prstom
• aktivacija palcem
• aktivacija površinom

Aktivacija je potvrđena kada čujete i/ili osetite „klik“ i može se vizuelno potvrditi. Ukoliko niste sigurni da se zaštitni mehanizam u potpunosti aktivirao, ponovite postupak.

Odlaganje

Napunjeni špricevi namenjeni suj isključivo za jednokratnu primenu.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima