Fulvestrant STADA 250mg/5mL rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu

Lek Fulvestrant STADA je indikovan:

 kao monoterapija za terapiju estrogen receptor pozitivnog, lokalno uznapredovalog ili metastatskog karcinoma dojke kod žena u postmenopauzi:

- koje nisu prethodno lečene endokrinom terapijom, ili

- sa relapsom bolesti u toku ili nakon adjuvantne terapije antiestrogenima ili sa progresijom bolesti u toku terapije antiestrogenima.

 u kombinaciji sa palbociklibom za terapiju hormon receptor (HR)-pozitivnog, humani epidermalni faktor rasta receptor 2 (HER2)-negativnog, lokalno uznapredovalog ili metastatskog karcinoma dojke kod žena koje su prethodno primile endokrinu terapiju (videti odeljak 5.1).

Kod žena u pre- ili perimenopauzi kombinovanu terapiju sa palbociklibom treba kombinovati sa agonistom oslobađajućeg hormona luteinizirajućeg hormona (engl. luteinizing hormone releasing hormone, LHRH).

Doziranje

1 od 21

Odrasle žene (uključujući starije pacijentkinje)

Preporučena doza je 500 mg u razmacima od mesec dana, uz dodatnu dozu od 500 mg koja se daje dve nedelje posle prve (inicijalne) doze.

Kada se lek Fulvestrant STADA koristi u kombinaciji sa palbociklibom, molimo Vas pogledajte Sažetak karakteristika leka za palbociklib.

Pre početka lečenja kombinacije leka Fulvestrant STADA i palbocikliba, kao i tokom trajanja terapije, žene u pre/perimenopauzi treba lečiti LHRH agonistima – u skladu sa lokalnom kliničkom praksom.

Posebne populacije

Oštećenje funkcije bubrega

Ne preporučuje se prilagođavanje doze kod pacijentkinja sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina ≥ 30 mL/min). Bezbednost i efikasnost nisu procenjivane kod pacijentkinja sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina < 30 mL/min), pa se stoga preporučuje oprez kod ovih pacijentkinja (videti odeljak 4.4).

Oštećenje funkcije jetre

Ne preporučuje se prilagođavanje doze kod pacijentkinja sa blagim do umereno teškim oštećenjem funkcije jetre. Ipak, kako izloženost fulvestrantu može biti povećana, lek Fulvestrant STADA se mora primenjivati sa oprezom kod ovih pacijentkinja. Nema podataka o primeni fulvestranta kod pacijentkinja sa teškim oštećenjem funkcije jetre (videti odeljke 4.3, 4.4 i 5.2).

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost primene fulvestranta kod dece u uzrastu od rođenja do 18 godina nisu utvrđene. Trenutno dostupni podaci su prikazani u odeljcima 5.1 i 5.2, ali se ne može dati preporuka za doziranje.

Način primene

Lek Fulvestrant STADA se primenjuje u vidu dve uzastopne injekcije od 5 mL, kao spora intramuskularna injekcija (1- 2 minuta/injekciji), po jedna injekcija u svaki glutealni mišić.

Potreban je oprez kada se lek Fulvestrant STADA injektuje u dorzoglutealnu regiju zbog blizine išijadičnog nerva.

Za detaljno upustvo o načinu primene videti odeljak 6.6.

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1. Trudnoća i dojenje (videti odeljak 4.6).

Teško oštećenje funkcije jetre (videti odeljke 4.4 i 5.2).

Fulvestrant se mora pažljivo primenjivati kod pacijentkinja sa blagim do umereno teškim oštećenjem funkcije jetre (videti odeljke 4.2, 4.3 i 5.2).

Pažljiva primena neophodna je i kod pacijentkinja sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina < 30 mL/min).

Zbog intramuskularne primene, fulvestrant se mora pažljivo davati pacijentkinjama sa hemoragijskom dijatezom, trombocitopenijom ili onima koje su na antikoagulantnoj terapiji.

2 od 21

Tromboembolijski događaji su često primećeni kod žena sa uznapredovalim karcinomom dojke i bili su zabeleženi u kliničkim ispitivanjima sa fulvestrantom (videti odeljak 4.8). Ovo treba uzeti u obzir kada se fulvestrant propisuje pacijentkinjama koje su pod rizikom.

Zabeleženi su događaji povezani sa mestom primene fulvestranta, uključujući išijas, neuralgiju, neuropatski bol i perifernu neuropatiju. Potreban je oprez kada se fulvestrant injektuje u dorzoglutealnu regiju zbog blizine ishijadičnog nerva (videti odeljke 4.2 i 4.8).

Nema podataka o dugoročnom uticaju fulvestranta na kosti. Imajući u vidu njegov mehanizam dejstva, postoji mogući rizik od nastanka osteoporoze.

Efikasnost i bezbednost primene fulvestranta (bilo kao monoterapija ili u kombinaciji sa palbociklibom) nisu ispitivane kod pacijentkinja sa kritičnom viscelarnom bolešću.

Kada se fulvestrant koristi u kombinaciji sa palbociklibom, potrebno je konsultovati Sažetak karakteristika leka za palbociklib.

Interferencija sa testovima za određivanje estradiola pomoću antitela

Zbog strukturne sličnosti fulvestranta i estradiola, fulvestrant može da interferira sa testovima za određivanje estradiola zasnovanim na antitelima i može dovesti do lažno povećanih koncentracija estradiola.

Pedijatrijska populacija

Primena fulvestranta se ne preporučuje kod dece i adolescenata, pošto njegova efikasnost i bezbednost nisu utvrđene u ovoj grupi pacijenata (videti odeljak 5.1).

Etanol

Ovaj lek sadrži 12,4% v/v etanola (alkohola), odnosno 1000 mg po dozi od 500 mg fulvestranta, što odgovara 25 mL piva ili 10 mL vina po dozi od 500 mg fluvetranta. Štetan je za osobe koje boluju od alkoholizma. Sadržaj alkohola treba uzeti u obzir prilikom primene kod pacijentkinja sa visokim rizikom, kao što su pacijentkinje sa oštećenjem funkcije jetre ili epilepsijom.

Benzilalkohol

Ovaj lek sadrži 1000 mg benzilalkohola po dozi od 500 mg fulvestranta. Benzilalkohol može izazvati alergijske reakcije.

Benzilbenzoat

Ovaj lek sadrži 1500 mg benzilbenzoata po dozi od 500 mg fulvestranta.

Kliničko ispitivanje interakcije sa midazolamom (supstratom CYP3A4) pokazalo je da fulvestrant ne inhibira CYP3A4. Klinička ispitivanja interakcije sa rifampicinom (induktorom CYP3A4) i ketokonazolom (inhibitorom CYP3A4) nisu ukazala na klinički značajne promene klirensa fulvestranta. Zbog toga nije neophodno prilagođavanje doze kod pacijentkinja koji istovremeno primaju fulvestrant i inhibitore ili induktore CYP3A4.

Žene u reproduktivnom periodu

Pacijentkinje u reproduktivnom periodu treba savetovati da koriste efektivnu kontracepciju za vreme terapije fulvestrantom i 2 godine nakon poslednje doze.

Trudnoća

3 od 21

Primena fulvestranta je kontraindikovana u trudnoći (videti odeljak 4.3). Na pacovima i kunićima je pokazano da fulvestrant prolazi placentarnu barijeru nakon pojedinačne, intramuskularno primenjene doze. Ispitivanja na životinjama su pokazala reproduktivnu toksičnost uključujući veću incidencu fetalnih malformacija i smrti (videti odeljak 5.3). Ukoliko dođe do trudnoće u toku primene fulvestranta, pacijentkinja mora biti upoznata sa potencijalnim rizikom za fetus, kao i mogućem riziku za gubitak ploda.

Dojenje

Tokom terapije fulvestrantom treba prekinuti dojenje. Fulvestrant se izlučuje u mleko pacova u laktaciji. Nije poznato da li se fulvestrant izlučuje u majčino mleko. Zbog potencijalnog rizika od pojave ozbiljnih neželjenih reakcija kod odojčadi, kontraindikovana je primena fulvestranta tokom dojenja (videti odeljak 4.3).

Plodnost

Nije ispitivan uticaj fulvestranta na plodnost ljudi.

Fulvestrant nema ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja vozilom ili rukovanja mašinama. Međutim, s obzirom da je tokom primene fulvestranta veoma često prijavljivana astenija, pacijentkinje koje primete ovu neželjenu reakciju moraju biti oprezne prilikom upravljanja vozilom ili rukovanja mašinama.

Sažetak bezbednosnog profila Monoterapija

Ovaj odeljak pruža informacije koje se zasnivaju na svim neželjenim reakcijama iz kliničkih studija, postmarketinških studija i spontanih prijavljivanja. Prema objedinjenim podacima iz ispitivanja fulvestranta kao monoterapije, najčešće prijavljene neželjene reakcije bile su reakcije na mestu primene injekcije, astenija, mučnina i porast vrednosti enzima jetre (ALT, AST, ALP).

U Tabeli 1 navedene kategorije učestalosti neželjenih reakcija (NR) izračunate su na osnovu grupe koja je uzimala fulvestrant u dozi od 500 mg, u zbirnoj analizi bezbednosti za studije kojima je fulvestrant u dozi od 500 mg poređen sa fulvestrantom u dozi od 250 mg [CONFIRM (studija D6997C00002), FINDER 1 (studija D6997C00004), FINDER 2 (studija D6997C00006) i NEWEST (studija D6997C00003)] ili samo iz studije FALCON (studija D699BC00001) kojom je poređen fulvestrant u dozi od 500 mg sa anastrozolom u dozi od 1 mg. Tamo gde se učestalosti razlikuju između zbirne analize bezbednosti i analize studije FALCON, prikazana je najveća učestalost. Učestalosti u Tabeli 1 zasnovane su na svim prijavljenim neželjenim reakcijama, bez obzira na procenu istraživača o uzroku. Srednja vrednost trajanja terapije fulvestrantom u dozi od 500 mg, prema zbirnim podacima (koji uključuju podatke iz prethodno navedenih studija i studije FALCON), bila je 6,5 meseci.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Neželjene reakcije navedene su u nastavku teksta po klasama sistema organa i učestalosti javljanja. Učestalost javljanja je definisana kao: veoma često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 do < 1/10), povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100). U okviru svake grupe učestalosti, neželjene reakcije su navedene po opadajućoj ozbiljnosti.

4 od 21

Tabela 1. Neželjene reakcije prijavljene kod pacijenata lečenih fulvestrantom kao monoterapijom

a Uključujući neželjene reakcije za koje se ne može utvrditi doprinos primene fulvestranta, zbog osnovne bolesti. b Termin reakcije na mestu primene injekcije ne uključuje krvarenje na mestu primene injekcije i hematom na mestu primene injekcije, išijas, neuralgiju i perifernu neuropatiju.

c Ovaj događaj nije primećen u glavnim kliničkim studijama (CONFIRM, FINDER 1, FINDER 2, NEWEST). Učestalost je izračunata korišćenjem gornjeg nivoa 95% intervala pouzdanosti, kao 3/560 (gde je 560 broj pacijentkinja u glavnim kliničkim studijama), što odgovara učestalosti „povremeno”.

d Uključuje artralgiju i ređe, mišićno-koštani bol, mijalgiju i bol u ekstremitetima.

e Učestalost kategorija se razlikuje između zbirne analize podataka za bezbednost i studije FALCON. f NR nije uočena u studiji FALCON.

Opis odabranih neželjenih reakcija

Opisi neželjenih reakcija u nastavku teksta zasnovani su na bezbednosnoj analizi kod 228 pacijentkinja koje su primile najmanje jednu (1) dozu fulvestranta i 232 pacijentkinja koje su primile najmanje jednu (1) dozu anastrozola u studiji faze 3, FALCON.

Bolovi u zglobovima i mišićno-koštani bol

U studiji FALCON broj pacijentkinja koje su kao neželjenu reakciju prijavile bol u zglobovima ili mišićno-koštani bol, bio je 65 (31,2%) i 48 (24,1%) za grupe u kojima je ispitivan fulvestrant odnosno anastrozol. Od 65 pacijentkinja u grupi u kojoj je ispitivan fulvestrant, 40% (26/65) pacijentkinja je prijavilo bol u zglobovima i mišićno-koštani bol tokom prvog meseca terapije, a 66,2% (43/65) pacijentkinja tokom prva tri meseca terapije. Nijedna pacijentkinja nije prijavila događaje koji su bili CTCAE stepena ≥ 3 ili koji su zahtevali smanjenje doze, privremeni ili trajni prekid terapije usled neželjenih reakcija.

Kombinovana terapija sa palbociklibom

5 od 21

Ukupni bezbednosni profil fulvestranta kada se koristi u kombinaciji sa palbociklibom zasnovan je na podacima za 517 pacijentkinja sa HR-pozitivnim, HER2-negativnim uznapredovalim ili metastatskim karcinomom dojke u randomizovanoj PALOMA3 studiji (videti odeljak 5.1). Najčešće (≥ 20%) neželjene reakcije bilo kog stepena prijavljene kod pacijentkinja koje su primale fulvestrant u kombinaciji sa palbociklibom bile su neutropenija, leukopenija, infekcije, umor, nauzeja, anemija, stomatitis, dijareja, trombocitopenija i povraćanje. Najčešće (≥ 2%) stepena ≥ 3 neželjene reakcije bile su neutropenija, leukopenija, infekcije, anemija, povećanje vrednosti AST, trombocitopenija i umor.

Tabela 2 prikazuje neželjene reakcije iz studije PALOMA3.

Srednja vrednost trajanja izloženosti fulvestrantu bila je 11,2 meseca u fulvestrant + palbociklib grupi i 4,8 meseci u fulvestrant + placebo grupi. Srednja vrednost trajanja izloženosti palbociklibu u fulvestrant + palbociklib grupi bila je 10,8 meseci.

Tabela 2. Neželjene reakcije na osnovu PALOMA3 studije (N=517)

6 od 21

ALT=alanin aminotransferaza; AST=aspartat aminotransferaza; N/n=broj pacijenata; NP=nije primenljivo a Preporučeni termini (engl. preferred terms, PTs) navode se prema verziji 17.1 rečnika MedDRA.

b Termin infekcije obuhvata sve preporučene termine koji pripadaju klasifikaciji organskog sistema Infekcije i infestacije.

c Neutropenija uključuje sledeće PTs: neutropenija, smanjenje broja neutrofila.

d Leukopenija uključuje sledeće PTs: leukopenija, smanjenje broja belih krvnih ćelija.

e Anemija uključuje sledeće PTs: anemija, smanjenje koncentracije hemoglobina, smanjenje hematokrita. f Trombocitopenija uključuje sledeće PTs: trombocitopenija, smanjenje broja trombocita.

g Stomatitis uključuje sledeće PTs: aftozni stomatitis, heilitis, glositis, glosodinija, ulceracije u ustima, inflamacija mukoze, oralni bol, orofaringealna nelagodnost, orofaringealni bol, stomatitis.

h Osip uključuje sledeće PTs: osip, makulo-papularni osip, pruritički osip, eritematozni osip, papularni osip, dermatitis, akneiformni dermatitis, toksične erupcije na koži.

Opis odabranih neželjenih reakcija

Neutropenija

Kod pacijentkinja koje su primale fulvestrant u kombinaciji sa palbociklibom u PALOMA3 studiji, neutropenija bilo kog stepena prijavljenja je kod 290 (84,1%), neutropenija stepena 3 prijavljena je kod 200 (58,0%) i neutropenija stepena 4 kod 40 (11,6%) pacijentkinja. U fulvestrant + placebo grupi (n=172), neutropenija bilo kog stepena prijavljenja je kod 6 (3,5%) pacijentkinja. Neutropenija stepena 3 i 4 nije prijavljena u fulvestrant + placebo grupi.

Kod pacijentkinja koje su primale fulvestrant u kombinaciji sa palbociklibom, srednja vrednost vremena do prve epizode bilo kog stepena neutropenije bila je 15 dana (opseg: 13-512 dana) i srednja vrednost trajanja neutropenije stepena ≥ 3 bila je 16 dana. Febrilna neutropenija prijavljena je kod 3 (0,9%) pacijentkinja koje su primale fulvestrant u kombinaciji sa palbociklibom.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131 website: www.alims.gov.rs

7 od 21

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Prijavljeni su izolovani slučajevi predoziranja fulvestrantom kod ljudi. U slučaju predoziranja preporučuje se simptomatska suportivna terapija. Ispitivanja na životinjama ukazuju da kod primene velikih doza fulvestranta nisu zapaženi drugi efekti osim onih direktno ili indirektno povezanih sa antiestrogenim delovanjem (videti odeljak 5.3).

Farmakoterapijska grupa: endokrinološka terapija, antiestrogeni ATC šifra: L02BA03

Mehanizam dejstva i farmakodinamsko dejstvo

Fulvestrant je kompetitivni antagonista estrogenskih receptora (ER) čiji je afinitet uporediv sa estradiolom. Fulvestrant blokira trofičko delovanje estrogena, pri čemu nema nikakvog delimično agonističkog (estrogenu sličnog) dejstva. Mehanizam dejstva povezan je sa snižavanjem koncentracije proteina estrogenskog receptora.

Klinička ispitivanja kod žena u postmenopauzi sa primarnim karcinomom dojke pokazala su da fulvestrant u poređenju sa placebom, značajno smanjuje količinu proteina ER u ER pozitivnim tumorima. Zabeleženo je i značajno smanjenje ekspresije progesteronskih receptora, što je u skladu sa izostankom intrinzičnih učinaka agonista estrogena. Pokazalo se takođe da u neoadjuvantnom lečenju karcinoma dojke kod postmenopauzalnih žena fulvestrant u dozi od 500 mg snižava broj estrogenskih receptora i markera proliferacije Ki67 u većoj meri u odnosu na fulvestrant u dozi od 250 mg.

Klinička efikasnost i bezbednost kod uznapredovalog oblika karcinoma dojke

Monoterapija

Kliničko ispitivanje faze 3 sprovedeno je na ukupno 736 žena u postmenopauzi sa uznapredovalim karcinomom dojke, kod kojih je došlo do relapsa u toku ili nakon adjuvantne endokrinološke terapije ili do progresije bolesti nakon endokrinološke terapije za uznapredovalu bolest. U ispitivanje su bile uključene 423 pacijentkinje kod kojih je došlo do relapsa ili progresije bolesti u toku antiestrogene terapije (AE podgrupa) i 313 pacijentkinja kod kojih je došlo do relapsa ili progresije bolesti u toku terapije inhibitorima aromataze (AI podgrupa). U navedenom ispitivanju upoređene su efikasnost i bezbednost fulvestranta u dozi od 500 mg (n=362) sa fulvestrantom u dozi od 250 mg (n=374). Primarni parametar praćenja je bilo preživljavanje bez progresije bolesti (engl. progression-free survival, PFS), a ključni sekundarni parametri praćenja efikasnost su bili stopa objektivnog odgovora (engl. objective response rate, ORR), stopa kliničke koristi (engl. clinical benefit rate, CBR) i ukupno preživljavanje (engl. overall survival, OS). Rezultati efikasnosti iz CONFIRM ispitivanja su sumirani u Tabeli 3.

Tabela 3. Sažetak rezultata efikasnosti prema primarnom parametru praćenja (preživljavanje bez progresije bolesti, PFS) i ključnim sekundarnim parametara praćenja u CONFIRM ispitivanju

Vrsta procene; Promenljiva Poređenje

terapija

fulvestrant 500 mg (N=362)

fulvestrant 250 mg (N=374)

Poređenje između grupa (fulvestrant 500 mg/fulvestrant 250 mg)

Hazard 95% CI p-vrednost

8 od 21

ratio K-M medijana u

PFS mesecima; hazard ratio

Sve pacijentkinje 6,5 5,5 0,80 0,68; 0,94 0,006 -AE podgrupa (n=423) 8,6 5,8 0,76 0,62; 0,94 0,013 -AI podgrupa (n=313)a 5,4 4,1 0,85 0,67; 1,08 0,195

K-M medijana OSb u mesecima;

hazard ratio

Sve pacijentkinje 26,4 22,3 0,81 0,69; 0,96 0,016c -AE podgrupa (n=423) 30,6 23,9 0,79 0,63; 0,99 0,038c -AI podgrupa (n=313)a 24,1 20,8 0,86 0,67; 1,11 0,241c

Tip procene; fulvestrant fulvestrant Poređenje među grupama Promenljiva poređenje 500 mg 250 mg (fulvestrant 500 mg/fulvestrant

terapija (N=362) (N=374) 250 mg) Apsolutna

razlika u 95% CI %

% pacijentkinja d sa OR;

apsolutna razlika u %

Sve pacijentkinje 13,8 14,6 -0,8 -5,8; 6,3 -AE podgrupa (n=296) 18,1 19,1 -1,0 -8,2; 9,3 -AI podgrupa (n=205)a 7,3 8,3 -1,0 -5,5; 9,8

% pacijentkinja e sa CB;

apsolutna razlika u %

Sve pacijentkinje 45,6 39,6 6,0 -1,1; 13,3 -AE podgrupa (n=423) 52,4 45,1 7,3 -2,2; 16,6 -AI podgrupa (n=313)a 36,2 32,3 3,9 -6,1; 15,2

a Fulvestrant je indikovan kod pacijentkinja kod kojih je došlo do relapsa ili progresije bolesti na terapiji

antiestrogenima. Rezultati u AI podgrupi nisu jasni.

b OS je dat za konačnu analizu preživljavanja pri 75% razvijenosti.

c Nominalna p-vrednost bez usklađivanja multipliciteta između inicijalne analize ukupnog preživljavanja pri 50% razvijenosti i korigovane analize preživljavanja pri 75% razvijenosti.

d ORR je procenjivan kod pacijentkinja kod kojih je bila moguća evaluacija odgovora na početku (tj. pacijentkinja sa merljivom bolešću na početku: 240 pacijenkinja koje su primale fulvestrant u dozi od 500 mg i 261 pacijentkinja koje su primale fulvestrant u dozi od 250 mg).

e Pacijentkinje sa najboljim objektivnim odgovorom (kompletan odgovor, parcijalni odgovor ili stabilna bolest) ≥ 24 nedelje.

PFS: preživljavanje bez progresije bolesti; ORR: stopa objektivnog odgovora; OR: objektivni odgovor; CBR: stopa kliničke koristi, CB: klinička korist; OS: ukupno preživljavanje; K-M: Kaplan-Meier; CI: interval poverenja; AI: inhibitor aromataze; AE: antiestrogen.

Randomizovano, dvostruko slepo, double dummy, multicentrično ispitivanje faze 3 u kome je poređen fulvestrant u dozi od 500 mg sa anastrozolom u dozi od 1 mg sprovedeno je kod žena u postmenopauzi sa ER-pozitivnim i/ili PgR pozitivnim, lokalno uznapredovalim ili metastatskim karcinomom dojke, koje prethodno nisu lečene hormonskom terapijom. Ukupno 462 pacijentkinje su sekvencijalno randomizovane u odnosu 1:1 kako bi primile ili fulvestrant u dozi od 500 mg ili anastrozol u dozi od 1 mg. Randomizacija je stratifikovana prema obliku bolesti (lokalno uznapredovala ili metastatska), prethodnoj primeni hemioterapije za uznapredovalu bolest i merljivu bolest.

9 od 21

Primarni parametar praćenja efikasnosti bio je preživljavanje bez progresije bolesti (PFS) na osnovu procene ispitivača koja se zasnivala na kriterijumima RECIST 1.1 (engl. Response Evaluation Criteria in Solid Tumours). Ključni sekundarni parametri praćenja efikasnosti su uključivali ukupno preživljavanje (OS) i stopu objektivnog odgovora (ORR).

Medijana starosti pacijentkinja uključenih u ovu studiju bila je 63 godine (u rasponu 36–90). Većina pacijentkinja (87,0%) je imala metastatsku bolest na početku studije. Pedeset i pet procenata (55,0%) pacijentkinja je imalo visceralne metastaze na početku studije. Ukupno 17,1 % pacijentkinja je prethodno primilo hemioterapiju za uznapredovalu bolest; 84,2% pacijentkinja je imalo merljivu bolest.

Kroz većinu unapred određenih podgrupa pacijentkinja uočeni su dosledni rezultati. Za podgrupe pacijentkinja sa bolešću ograničenom na nevisceralne metastaze (n = 208), HR (engl. hazard ratio) je iznosio 0,592 (95% CI: 0,419; 0,837) za grupu u kojoj su pacijentkinje primale fulvestrant u odnosu na grupu u kojoj su pacijentkinje primale anastrozol. Za podrugupu pacijentkinja sa visceralnim metastazama (n = 254), HR je bio 0,993 (95% CI: 0,740; 1,331) za grupu u kojoj su pacijentkinje primale fulvestrant u poređenju sa grupom u kojoj su pacijentkinje primale anastrozol. Rezultati ispitivanja efikasnosti u studiji FALCON prikazani su u Tabeli 4 i na Grafiku 1.

Tabela 4. Prikaz rezultata primarnog parametra praćenja efikasnosti (PFS) sekundarnih parametara praćenja efikasnosti (na osnovu procene ispitivača, predviđena za lečenje (engl. intent-to-treat population)) – studija FALCON

i ključnih populacija

* (31% razvijenosti) – analiza OS nije završena ** za pacijentkinje sa merljivom bolešću

10 od 21

Grafik 1. Kaplen-Meier-ova kriva preživljavanja bez progresije bolesti (procena istraživača, populacija predviđena za lečenje) – studija FALCON

Završene su 2 kliničke studije faze 3, na ukupno 851 žena u postmenopauzi sa uznapredovalim karcinomom dojke kod kojih je došlo do relapsa u toku ili nakon adjuvantne endokrine terapije ili do progresije bolesti nakon endokrinološke terapije za uznapredovalu bolest. U 77% slučajeva radilo se o estrogen-zavisnom karcinomu dojke. U navedenim studijama upoređene su efikasnost i bezbednost fulvestranta, u dozi od 250 mg jednom mesečno, sa inhibitorom aromataze anastrozolom, u dozi od 1 mg svakog dana. Fulvestrant je, pri primeni doze od 250 mg mesečno, uzimajući u obzir preživljavanje bez progresije bolesti, objektivni terapijski odgovor i vreme nastupanja smrtnog ishoda, bio bar podjednako efikasan kao anastrozol. Nije bilo statistički značajne razlike ni u jednom od ciljeva studije između ove dve grupe pacijenatkinja. Primarni cilj ispitivanja je bilo preživljavanje bez progresije bolesti. Kombinovana analiza obe studije pokazala je da je kod 83% pacijenatkinja koje su primale fulvestrant došlo do progresije, u poređenju sa 85% pacijentkinja koje su primale anastrozol. Kombinovana analiza obe studije je pokazala da je hazard ratio za preživljavanje bez progresije bolesti, iskazan kroz odnos fulvestrant 250 mg/anastrozol, imao vrednost 0,95 (95% interval poverenja: 0,82-1,10). Postotak stepena objektivnog odgovora iznosio je 19,2% za fulvestrant u dozi od 250 mg, a 16,5% za anastrozol. Srednje vreme do smrtnog ishoda je iznosilo 27,4 meseca kod pacijentkinja na terapiji fulvestrantom i 27,6 meseci kod pacijentkinja na terapiji anastrozolom. Hazard ratio nastupanja smrtnog ishoda, izražen kroz odnos fulvestrant 250 mg /anastrozol, bio je 1,01 (95% interval poverenja: 0,86-1,19).

Kombinovana terapija sa palbociklibom

Studija faze 3, internacionalna, randomizovana, dvostruko slepa, sa paralelnom gupom, multicentrična, za fulvestrant u dozi od 500 mg u kombinaciji sa palbociklibom u dozi od 125 mg, u odnosu na fulvestrant u dozi od 500 mg u kombinaciji sa placebom, sprovedena je kod žena koje su HR-pozitivne, HER2-negativne, sa lokalno uznapredovalim karcinomom dojke koje nisu odgovorile na resekciju ili terapiju radijacijom namenjenom za lečenje metastatskog karcinoma dojke, bez obzira na menopauzalni status, čija je bolest uznapredovala nakon prethodne endokrine terapije u (neo) adjuvantnom ili metastatskom režimu.

Ukupno 521 pre/peri- i postmenopauzalnih žena sa progresijom bolesti na isteku ili tokom 12 meseci od završetka endokrine adjuvantne terapije, na isteku ili tokom 1 meseca od prethodne endokrine terapije za uznapredovalu bolest, bile su randomizovane 2:1 za fulvestrant u kombinaciji sa palbociklibom ili fulvestrant u kombinaciji sa placebom i stratifikovane na osnovu dokumentovane osetljivosti na prethodnu hormonalnu terapiju, menopauzalni status pri uključenju u studiju (pre/peri-u odnosu na postmenopauzu) i prisustva visceralnih metastaza. Pre/perimenopauzalne žene primale su LHRH agonist goserelin. Pacijentkinje sa uznapredovalim/metastatskim, simptomatskim, visceralnim širenjem, koje su bile u riziku od komplikacija opasnih po život u kratkom roku (uključujući

11 od 21

pacijentkinje sa masivnim nekontrolisanim efuzijama (pleuralne, perikardijalne, peritonealne), pulmonalnim limfangitisom i preko 50% udela jetre), nisu mogle biti uključene u studiju.

Pacijentkinje su nastavile sa propisanom terapijom do objektivne progresije bolesti, pogoršanja simptoma, neprihvatljive toksičnosti, smrti ili povlačenja saglasnosti, šta god da se desilo prvo. Ukrštanje (engl. crossover) između terapijskih grupa nije bilo dozvoljeno.

Pacijentkinje su bile dobro usklađene po pitanju početnih demografskih i prognostičkih karakteristika između grupe koja je primala fulvestrant u kombinaciji sa palbociklibom i grupe koja je primala fulvestrant u kombinaciji sa placebom. Medijana godina pacijentkinja uključenih u ovu studiju bila je 57 godina (opseg 29, 88). U svakoj terapijskoj grupi većina pacijentkinja bila je bele rase, imala dokumentovanu osetljivost na prethodnu hormonsku terapiju i bila je u postmenopauzi. Približno 20% pacijentkinja bilo je u pre/perimenopauzi. Sve pacijentkinje prethodno su primile sistemsku terapiju, a većina pacijentkinja u obe terapijske grupe je prethodno primila hemioterapiju za svoju primarnu dijagnozu. Više od polovine (62%) imalo je ECOG PS od 0, 60% i viscelarne metastaze i 60% je primilo više od 1 hormonskog režima za svoju primarnu dijagnozu.

Primarni parameter praćenja studije bilo je PFS, evaluirano po proceni istraživača prema RECIST 1.1. Suportivne analize PFS bile su bazirane na nezavisnoj centralnoj radiološkoj proceni (engl. Independent Central Radiology Review). Sekundarni parametri praćenja uključivali su OR, CBR, OS, bezbednost i vreme do pogoršanja (engl. time-to-deterioration, TTD) u parametru praćenja bola.

Studija je ostvarila svoj primarni parametar praćenja produženja PFS prema proceni istraživača pri međuanalizi sprovedenoj na 82% od planiranih PFS slučajeva; rezultati su ukršteni sa prethodno specificiranom Haybittle-Peto granicom efikasnosti (alfa=0,00135), pokazavši statistički značajno produženje PFS i klinički značajan terapijski efekat. Detaljniji podaci o efikasnosti prikazani su u Tabeli 5.

Nakon medijane vremena praćenja od 45 meseci, konačna analiza ukupnog preživljavanja je izvršena na osnovu 310 događaja (60% randomizovanih pacijentkinja). Uočena je razlika u medijani ukupnog preživljavanja od 6,9 meseci u grupi koja je primala palbociklib u kombinaciji sa fulvestrantom u poređenju sa grupom koja je primala placebo u kombinaciji sa fulvestrantom; na osnovu prethodno utvrđenog nivoa značajnosti od 0,0235 (jednostrano), ovaj rezultat nije bio statistički značajan. U grupi koja je primala placebo u kombinaciji sa fulvestrantom, 15,5% randomizovanih pacijentkinja primilo je palbociklib i druge CDK inhibitore kao post-progresivnu naknadnu terapiju.

U Tabeli 5 prikazani su rezultati PFS prema proceni istraživača i konačni OS podaci iz PALOMA3 studije. Značajni Kaplan-Meier-ovi dijagrami prikazani su u okviru Grafika 2 i Grafika 3.

Tabela 5. Rezultati efikasnosti – PALOMA3 studija (procena istraživača, populacija predviđena za lečenje)

12 od 21

CBR=klinička korist odgovor; CI= interval poverenja; N=broj pacijenata; OR=objektivni odgovor. Rezultati sekundarnih ciljeva su zasnovani na potvrđenim i nepotvrđenim ogovorima prema RECIST 1.1. *Nije statistički značajno.

†Jednostrana p-vrednost log-rank testa stratifikovana prisustvom visceralnih metastaza i osetljivošću na prethodnu endokrinu terapiju po randomizaciji.

13 od 21

Grafik 2. Kaplan-Meier-ova kriva preživljavanje bez progresije bolesti (procena istraživača, populacija predviđena za lečenje) – PALOMA3 studija (23. oktobar 2015. presek)

FUL=fulvestrant; PAL=palbociklib; PCB=placebo.

Smanjenje rizika od progresije bolesti ili smrti u grupi koja je primala fulvestrant u kombinaciji sa palbociklibom primećeno je u svim individualnim subgrupama pacijentkinja definisanim faktorima stratifikacije i početnim karakteristikama. Ovo je evidentirano kod žena u pre/perimenopauzi (HR od 0,46 [95% CI: 0,28; 0,75]) i žena u postmenopauzi (HR od 0,52 [95% CI: 0,40; 0,66]) i pacijentkinja sa viscelarnim metastazama (HR od 0,50 [95% CI: 0,38; 0,65]) i neviscelarnim metastazama (HR od 0,48 [95% CI: 0,33; 0,71]). Pored toga, korist je uočena bez obzira na linije prethodne terapije za metastazu, bilo da je 0 (HR od 0,59 [95% CI: 0,37; 0,93]), 1 (HR od 0,46 [95% CI: 0,32; 0,64]), 2 (HR od 0,48 [95% CI: 0,30; 0,76]) ili ≥ 3 linije (HR od 0,59 [95% CI: 0,28; 1,22]).

Grafik 3. Kaplan-Meier-ova kriva ukupnog preživljavanja (populacija predviđena za lečenje)-PALOMA3 studija (13. april 2018. presek)

FUL=fulvestrant; PAL=palbociklib; PCB=placebo.

14 od 21

U Tabeli 6 prikazane su dodatne mere efikasnosti (OR i TTR) procenjene u podgrupama pacijentkinja sa ili bez visceralne bolesti.

Tabela 6. Rezultati efikasnosti kod viscelarne i neviscelarne bolesti iz PALOMA3 studije (populacija predviđena za lečenje)

*Rezultati na osnovu potvrđenih i nepotvrđenih odgovora.

N=broj pacijenata; CI= interval poverenja; OR=objektivni odgovor; TTR=vreme do prvog odgovora tumora (engl. time to first tumour response).

Simptomi koje su prijavile pacijentkinje procenjeni su uz pomoć upitnika za kvalitet života (engl. European Organization for Research and Treatment of Cancer, EORTC) (engl. quality of life questionnaire, QLQ)-C30 i njegovog Modula za karcinom dojke (engl. Breast Cancer Module, EORTC QLQ-BR23). Ukupno 335 pacijentkinja u grupi koja je primala fulvestrant u kombinaciji sa palbociklibom i 166 pacijentkinja u grupi koja je primala fulvestrant u kombinaciji sa placebom popunilo je upitnike u prvoj i najmanje u još jednoj naknadnoj poseti.

Vreme do pogoršanja bilo je prethodno predviđeno kao vreme između već postojećih simptoma i prve pojave ≥ 10 poena povećanja rezultata simptoma bola. Dodavanje palbocikliba fulvestrantu dovelo je do koristi u vezi simptoma tako što je značajno odložilo vreme do pogoršanja simptoma bola u odnosu na fulvestrant u kombinaciji sa placebom (medijana 8,0 meseci u odnosu na 2,8 meseci; HR od 0,64 [95% CI: 0,49; 0,85]; p < 0,001).

Uticaji na endometrijum u postmenopauzi

Pretklinički podaci ne ukazuju da fulvestrant deluje stimulativno na endometrijum u postmenopauzi (videti odeljak 5.3). Tokom dvonedeljne kliničke studije, u kojoj su zdrave žene u postmenopauzi dobrovoljno primale etinilestradiol u dozi od 20 mikrograma/dan, pretretman fulvestrantom u dozi od 250 mg doveo je do značajnog smanjenja stimulacije postmenopauzalnog endometrijuma u poređenju sa placebom (praćeno ultrazvučnim pregledom debljine endometrijuma).

Neoadjuvantna terapija u trajanju do 16 nedelja kod pacijentkinja sa karcinomom dojke lečenih bilo fulvestrantom u dozi od 500 mg ili fulvestrantom u dozi od 250 mg nije dovela do klinički značajnih promena debljine endometrijuma, što ukazuje da nema efekat agoniste. Nema dokaza o neželjenim dejstvima leka na endometrijum kod pacijentkinja sa karcinomom dojke. Nema dostupnih podataka o uticaju leka na endometrijalnu morfologiju.

U 2 kratka klinička ispitivanja (1 i 12 nedelja), sprovedenih kod žena u premenopauzi sa benignim ginekološkim bolestima, ultrazvučnim merenjem nisu uočene značajne razlike u debljini endometrijuma između grupe lečene fulvestrantom i grupe koja je primala placebo.

Uticaji na kosti

Nema podataka o dugoročnom uticaju fulvestranta na kosti. Neoadjuvantna terapija u trajanju do 16 nedelja kod pacijentkinja sa karcinomom dojke lečenih bilo fulvestrantom u dozi od 500 mg ili fulvestrantom u dozi od 250 mg nije dovela do klinički značajnih promena markera koštanog metabolizma.

15 od 21

Pedijatrijska populacija

Primena fulvestranta nije indikovana kod dece. Evropska Agencija za lekove izuzela je od obaveze podnošenje rezultata ispitivanja fulvestranta u svim podgrupama pedijatrijske populacije sa karcinomom dojke (videti odeljak 4.2 za informacije o primeni u pedijatrijskoj populaciji).

Otvorena studija faze 2 je ispitivala bezbednost, efikasnost i farmakokinetiku fulvestranta kod 30 devojčica starosti od 1 do 8 godina sa progresivnim prevremenim pubertetom povezanim sa McCune Albright-ovim sindromom, (MAS). Pedijatrijske pacijentkinje su primale fulvestrant intramuskularno u dozi od 4 mg/kg mesečno. Ova studija koja je trajala 12 meseci je ispitivala niz ciljeva u vezi MAS i pokazala je smanjenu učestalost vaginalnog krvarenja i smanjenje stepena napredovanja starosti kostiju. Koncentracije fulvestranta u stanju ravnoteže kod dece u ovoj studiji su bile u skladu sa onima kod odraslih (videti odeljak 5.2). Nije bilo promena u bezbednosnom profilu u ovoj maloj studiji, ali petogodišnji podaci još uvek nisu dostupni.

Resorpcija

Nakon primene dugodelujuće intramuskularne injekcije, fulvestrant se polako resorbuje i maksimalne koncentracije u plazmi (Cmax) dostižu se posle približno 5 dana. Primenom fulvestranta u dozi od 500 mg dostižu se nivoi izloženosti, u stanju ravnoteže (ili blizu istog), u okviru prvog meseca doziranja (prosek [CV]: PIK 475 [33,4%] nanogram x dan/mL, Cmax 25,1 [35,3%] nanogram/mL, Cmin 16,3 [25,9%] nanogram/mL, tim redom). U stanju ravnoteže, koncentracije fulvestranta u plazmi se održavaju u relativno uskom rasponu, zbog čega razlika između maksimalnih i minimalnih vrednosti nije veća od približno 3 puta. Nakon intramuskularne primene, u okviru raspona doza od 50 mg do 500 mg izloženost je približno proporcionalna dozi.

Distribucija

Raspodela fulvestranta je brza i obimna. Volumen distribucije u stanju ravnoteže (Vdss) je velik i ima vrednost priližno 3-5 L/kg, što govori u prilog prevashodnoj distribuciji u ekstravaskularni prostor. Fulvestrant se u visokom procentu (99%) vezuje za proteine plazme. Lipoproteini vrlo male gustine (engl. very low density lipoprotein, VLDL), lipoproteini male gustine (engl. low density lipoprotein, LDL) i lipoproteini velike gustine (engl. high density lipoprotein, HDL) su glavna mesta vezivanja. Nisu sprovedena ispitivanja kompeticije sa drugim jedinjenjima pri vezivanju za proteine plazme. Uloga globulina koji vezuje polne hormone (engl. sex hormone-binding globulin, SHBG) nije utvrđena.

Biotransformacija

Metabolizam fulvestranta nije u potpunosti okarakterisan, ali uključuje kombinaciju nekoliko mogućih metaboličkih puteva karakterističnih za endogene steroide. Identifikovani metaboliti (uključujući 17-ketonske, sulfonske, 3-sulfatne i 3- i 17-glukuronidne metabolite), pokazali su manju ili sličnu aktivnost kao i fulvestrant u antiestrogenim modelima. U ispitivanjima na kulturama tkiva humanih hepatičkih ćelija, kao i sa rekombinovanim humanim enzimima, pokazano je da je CYP3A4 jedini P450 izoenzim uključen u oksidaciju fulvestranta, međutim, izgleda da su metabolički putevi van sistema P450 predominantni u in vivo uslovima. In vitro ispitivanja su pokazala da fulvestrant ne inhibira CYP450 izoenzime.

Eliminacija

Fulvestrant se uglavnom eliminiše u metabolizovanom obliku. Glavni put eliminacije je fecesom. Manje od 1% od date doze eliminiše se urinom. Klirens fulvestranta je visok, 11 ± 1,7 mL/min/kg, što ukazuje na prevashodnu aktivnost jetre u procesu biotransformacije. Terminalno poluvreme eliminacije (t½) nakon intramuskularne primene je određeno stepenom resorpcije i procenjeno je da iznosi 50 dana.

Posebne populacije

16 od 21

Tokom kliničkih studija faze 3, na osnovu analize dobijenih farmakokinetičkih populacionih podataka, nisu ustanovljene razlike u farmakokinetičkom profilu fulvestranta koje bi se mogle dovesti u vezu sa godinama života (opseg 33-89 godina), telesnom masom (40-127 kg) ili rasnom pripadnošću.

Oštećenje funkcije bubrega

Blago do umereno teško oštećenje funkcije bubrega nije uticalo, u kliničkom pogledu, značajnije na farmakokinetiku fulvestranta.

Oštećenje funkcije jetre

Farmakokinetika fulvestranta, nakon jednokratne primene leka u kliničkoj studiji, ispitana je kod žena sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadijum A i B). Primenjena je velika doza leka intramuskularnom injekcijom kraćeg trajanja. Kod žena sa oštećenjem funkcije jetre došlo je do povećanja PIK-a od približno 2,5 puta u odnosu na zdrave ispitanike. Očekuje se da će pacijentkinje koje su primile fulvestrant dobro podneti ovaj povećani nivo izloženosti. Ispitivanje nije sprovedeno kod žena sa teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadijum C).

Pedijatrijska populacija

Farmakokinetika fulvestranta je ispitivana u kliničkoj studiji sprovedenoj na 30 devojčica sa progresivnim prevremenim pubertetom povezanim sa McCune Albright sindromom (videti odeljak 5.1). Pacijentkinje uzrasta od 1 do 8 godina primale su fulvestrant intramuskularno u dozi od 4 mg/kg mesečno. Geometrijska sredina (standardna devijacija) minimalnih koncentracija u ravnotežnom stanju (Cmin/ss) iznosila je 4,2 (0,9) nanograma/mL, a vrednosti PIKss 3680 (1020) nanograma*h/mL. Iako su podaci ograničeni, izgleda da su minimalne koncentracije fulvestranta u ravnotežnom stanju kod dece u skladu sa onima kod odraslih.

Akutna toksičnost fulvestranta je mala.

U ispitivanjima na životinjama, ponavljane doze fulvestranta i drugih formulacija koje sadrže fulvestrant, imale su dobru podnošljivost. Lokalne reakcije na mestu primene, uključujući miozitis i granulomatozu, pripisivane su pomoćnim supstancama u rastvoru, ali je kod kunića ustanovljeno intenziviranje miozitisa pod uticajem fulvestranta, u poređenju sa injekcijama fiziološkog rastvora. U toksikološkim ispitivanjima na pacovima i psima, u kojima su životinjama ordinirane višekratne doze fulvestranta, intramuskularno, svi efekti su pripisani njegovom antiestrogenom potencijalu, posebno dejstvo na ženski reproduktivni sistem, ali i na druge organe osetljive na dejstvo hormona kod oba pola. Kod nekih pasa primećen je arteritis različitih tkiva posle hroničnog doziranja u trajanju od 12 meseci.

U ispitivanjima na psima, nakon peroralne i intravenske primene, uočena su dejstva na kardiovaskularni sistem (blaga elevacija ST segmenta na EKG-u (per os) i sinusni zastoj kod jednog psa (i.v.)). Ova dejstva su uočena pri izloženosti dozama koje su veće od terapijske doze kod ljudi (Cmax > 15 puta) i verovatno imaju ograničen klinički značaj za bezbednost pri primeni kod ljudi.

Fulvestrant ne poseduje genotoksični potencijal.

Uticaji na reprodukciju i embrio/fetalni razvoj, pri dozama približnim onima koje se koriste kod ljudi, bili su u skladu sa njegovom antiestrogenom aktivnošću. Kod pacova je opisano reverzibilno smanjenje plodnosti ženki, smanjenje embrionalnog preživljavanja, distocija, kao i povećana incidenca fetalnih anomalija, uključujući fleksure tarzusa. Kod kunića je pri davanju fulvestranta dolazilo do pobačaja, a registrovani su i uvećanje mase placente i post-implantaciona uginuća fetusa. Kod kunića je zabeležena povećana incidenca fetalnih varijacija (pomeranje karličnog pojasa i 27. presakralnog kičmenog pršljena unazad).

17 od 21

Onkogeni potencijal fulvestranta, koji je pacovima ordiniran i.m. tokom 2 godine, manifestovao se kod ženki povećanom učestalošću benignih ovarijalnih tumora granuloznih ćelija pri primeni velike doze (10 mg/pacovu/15 dana) i povećanom incidencom tumora Leydig-ovih ćelija testisa kod mužjaka. U studiji koja je trajala dve godine i ispitivala onkogeni potencijal kod miševa (dnevna primena per os), došlo je do povećanja incidence stromalnih tumora funkcionalnog tkiva jajnika (engl. ovarian sex cord stromal tumours), benignih i malignih, prilikom primene doza između 150 i 500 mg/kg dnevno. Pri nivoima bez efekta, sistemska izloženost leku (PIK) je kod pacova bila veća od očekivane izloženosti leku kod ljudi, približno 1,5 puta za ženski pol i približno 0,8 puta za muški pol, a kod miševa je bila oko 0,8 puta veća od očekivane izloženosti leku kod ljudi, nezavisno od pola. Indukcija ovih tumora je u skladu sa promenom nivoa gonadotropina uzrokovanog poremećajem endokrine povratne sprege koji izazivaju antiestrogeni. Smatra se da dobijeni nalazi nemaju značaj za terapijsku primenu fulvestranta kod žena u postmenopauzi koje imaju uznapredovali karcinom dojke.

Procena rizika za životnu sredinu

Studije procene rizika za životnu sredinu pokazale su da fulvestrant može potencijalno imati neželjene efekte na vodene sisteme (videti odeljak 6.6).

- Etanol (96%) - Benzilalkohol - Benzilbenzoat

- Ricinusovo ulje, rafinisano.

U odsustvu ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lek se ne sme mešati sa drugim lekovima.

4 godine.

Rok upotrebe nakon prvog otvaranja: upotrebiti odmah.

Lek čuvati i transportovati na temperaturi od 2°C do 8°C (u frižideru).

Čuvati napunjeni injekcioni špric u originalnom pakovanju, radi zaštite od svetlosti.

Za uslove čuvanja nakon prvog otvaranja leka, videti odeljak 6.3.

5 mL rastvora za injekcije se pakuje u sterilne staklene špriceve (tip I) sa čepom klipa, telom klipa i graničnikom za prste (backstop).

Jedan napunjeni injekcioni špric se pakuje u providni PVC/Al blister zatopljen providnom PVC/PET/PE folijom.

Pored napunjenog injekcionog šprica sastavni deo pakovanja je i sterilna hipodermalna igla za primenu (BD SafetyGlide - 21G x 1 ½”) sa providnim štitnikom i upakovana u termoprijanjajući blister (providna plastična folija i sa donje strane zatopljena termoprijanjajućim papirom).

18 od 21

Složiva kartonska kutija sadrži dva blistera sa ukupno 2 napunjena injekciona šprica i dve hipodermalne sterilne igle (BD SafetyGlide) i Uputstvo za lek.

Instrukcije za upotrebu

Injekciju treba primeniti u skladu sa lokalnim vodičima za primenu intramuskularnih injekcija velike zapremine.

NAPOMENA: Zbog blizine ishijadičnog nerva, poseban oprez je potreban ako se fulvestrant primenjuje u dorzoglutealnoj regiji (videti odeljak 4.4).

Upozorenje – Sigurnosna igla (BD SafetyGlide hipodermička igla) se pre upotrebe ne steriliše u autoklavu. Ruke uvek moraju biti iza igle, tokom upotrebe i odlaganja igle.

Za svaki špric:

 Izvaditi cilindar šprica i proveriti da nema oštećenja.

 Skinuti spoljašnje pakovanje sigurnosne igle (SafetyGlide).

 Rastvori za parenteralnu primenu moraju biti vizuelno provereni na prisustvo čestica i promenu boje rastvora pre primene.

 Uhvatiti špric za rebrasti deo i držati ga uspravno. Drugom rukom uhvatiti zatvarač i pažljivo ga okretati sve dok se ne odvoji i može biti otklonjen. Ukloniti zatvarač pokretom na gore. Kako bi se očuvala sterilnost, ne dodirivati vrh šprica (videti Sliku 1).

Slika 1.

 Spojiti sigurnosnu iglu sa Luer-Lok konektorom i okretanjem je čvrsto fiksirati (videti Sliku 2).

Slika 2.

19 od 21

 Proveriti da je igla fiksirana sa Luer-Lok konektorom pre nego što se pomeri iz vertikalnog položaja.

 Skinuti zaštitni omotač sa igle (ravno, u pravcu igle), kako bi se izbeglo oštećenje vrha igle.  Preneti napunjeni špric na mesto primene.

 Ukloniti kapicu sa igle.

 Ukloniti višak vazduha iz šprica.

 Primeniti intramuskularno, sporo (1-2 minuta/injekciji) u glutealni mišić. Radi lakše primene, kosi otvor vrha igle okrenut je prema ručici poluge (videti Sliku 3).

Slika 3.

 Odmah nakon primene injekcije, jednim prstom gurnuti ručicu aktivacione poluge kako bi se aktivirao mehanizam za zaštitu igle (videti Sliku 4).

NAPOMENA: Aktivirati injekciju podalje od sebe i drugih osoba. Sačekati da se čuje klik i vizuelno proveriti da li je vrh igle u potpunosti prekriven.

Slika 4.

Odlaganje

Napunjeni špric namenjen je isključivo za jednokratnu primenu.

Ovaj lek može predstavljati rizik po vodenu sredinu. Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima (videti odeljak 5.3).

Lek Fulvestrant STADA sadrži aktivnu supstancu fulvestrant, koja pripada grupi blokatora estrogena. Estrogeni, jedna vrsta ženskih polnih hormona, mogu u nekim slučajevima biti uključeni u rast raka dojke.

Lek Fulvestrant STADA se koristi:

 samostalno, kod žena nakon menopauze, za lečenje jedne vrste raka dojke koji se zove estrogen receptor pozitivan rak dojke, koji je lokalno uznapredovao ili se proširio na druge delove tela (metastatski rak), ili

 u kombinaciji sa palbociklibom, za lečenje žena sa jednom vrstom raka dojke koji se zove hormon receptor pozitivan, humani epidermalni faktor rasta receptor 2 negativan rak dojke, koji je lokalno uznapredovao ili se proširio na druge delove tela (metastatski rak). Žene koje još nisu ušle u menopauzu biće lečene sa još jednim lekom, koji se zove agonist hormona koji otpušta luteinizirajući hormon (LHRH).

Kada se lek Fulvestrant STADA daje u kombinaciji s palbociklibom, važno je da takođe pročitate i Uputstvo za lek palbociklib. Ako imate bilo kakvih pitanja o palbociklibu, obratite se svom lekaru.

Lek Fulvestrant STADA ne smete primati:

- ukoliko ste alergični (preosetljivi) na fulvestrant ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6),

- ukoliko ste trudni ili dojite,

- ukoliko imate teških problema sa jetrom.

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa svojim lekarom, farmaceutom ili medicinskom sestrom pre nego što primite lek Fulvestrant STADA ako se nešto od navedenog odnosi na Vas:

- problemi sa bubrezima ili jetrom,

- mali broj krvnih pločica (koje pomažu pri zgrušavanju krvi) ili poremećaji krvarenja, - ranije tegobe sa krvnim ugrušcima,

- osteoporoza (gubitak koštane mase), - alkoholizam.

Deca i adolescenti

Lek Fulvestrant STADA nije namenjen za primenu kod dece i adolescenata mlađih od 18 godina.

Drugi lekovi i lek Fulvestrant STADA

Obavestite Vašeg lekara, farmaceuta ili medicinsku sestru ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili biste mogli uzeti bilo koje druge lekove.

Posebno je važno da obavestite Vašeg lekara ako uzimate antikoagulanse (lekove za sprečavanje zgrušavanja krvi).

Trudnoća i dojenje

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu za savet pre nego što primite ovaj lek.

Lek Fulvestrant STADA ne smete primati ako ste trudni. Ukoliko možete da zatrudnite, morate koristiti efektivne kontraceptivne metode (metode za sprečavanje trudnoće) dok primate lek Fulvestrant STADA i tokom 2 godine nakon Vaše poslednje doze leka.

Ne smete dojiti dok primate lek Fulvestrant STADA.

2 od 11

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Lek Fulvestrant STADA nema ili ima zanemarljiv uticaj na Vašu sposobnost da upravljate vozilom ili rukujete mašinama. Međutim, ako se osećate umorno nakon terapije, nemojte da upravljate vozilom ili rukujete mašinama.

Lek Fulvestrant STADA sadrži etanol (96%), benzilalkohol, benzilbenzoat

Ovaj lek sadrži 12,4% v/v etanola (alkohola), odnosno 1000 mg po dozi od 500 mg fulvestranta, što odgovara 25 mL piva ili 10 mL vina po dozi. Štetan je za osobe koje boluju od alkoholizma. Sadržaj alkohola treba uzeti u obzir prilikom primene kod pacijentkinja sa visokim rizikom, kao što su pacijentkinje sa oštećenjem funkcije jetre ili epilepsijom.

Ovaj lek sadrži 1000 mg benzilalkohola po dozi od 500 mg fulvestranta. Benzilalkohol može izazvati alergijske reakcije.

Ovaj lek sadrži 1500 mg benzilbenzoata po dozi od 500 mg fulvestranta.

Uvek primenjujte ovaj lek tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš lekar. Ukoliko niste sigurni, proverite sa Vašim lekarom ili farmaceutom.

Preporučena doza je 500 mg fulvestranta (dve injekcije od 250 mg/5 mL) koja se daje jednom mesečno sa dodatnom dozom od 500 mg koja se daje 2 nedelje posle prve doze.

Lekar ili medicinska sestra će Vam dati lek Fulvestrant STADA kao sporu injekciju u mišić, po jednu u svaki glutealni mišić (sedalni predeo).

Za detaljno upustvo o načinu primene vidite odeljak „Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka (i druga uputstva za rukovanje lekom)”.

Ako imate bilo kakvih pitanja o primeni ovog leka, obratite se svom lekaru ili farmaceutu.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Možda će Vam trebati hitna medicinska pomoć ukoliko Vam se javi neko od sledećih neželjenih dejstava:

 alergijske reakcije (reakcije preosetljivosti), uključujući oticanje lica, usana, jezika i/ili grla, što mogu biti znaci anafilaktičkih reakcija

 tromboembolizam (povećan rizik od stvaranja krvnih ugrušaka)*  zapaljenje jetre (hepatitis)

 slabost (insuficijencija) jetre.

Obavestite svog lekara, farmaceuta ili medicinsku sestru ukoliko primetite bilo koje od sledećih neželjenih dejstava:

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji primaju lek):  reakcije na mestu primene kao što su bol i/ili crvenilo

 poremećaj vrednosti enzima jetre (u analizama krvi)*  mučnina

 slabost, umor*

3 od 11

 bol u zglobovima i mišićno-koštani bol  naleti vrućine

 osip

 alergijske reakcije (reakcije preosetljivosti) uključujući oticanje lica, usana, jezika i/ili grla.

Ostala neželjena dejstva:

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):  glavobolja

 povraćanje, dijareja ili gubitak apetita*  infekcije mokraćnih puteva

 bol u leđima*

 povećane vrednosti bilirubina (žučni pigment koji se proizvodi u jetri)  tromboembolizam (povećan rizik od stvaranja krvnih ugrušaka)*

 smanjen broj krvnih pločica (trombocitopenija)  vaginalno krvarenje

 bol u donjem delu leđa koji se širi niz jednu nogu (išijas)

 iznenadna slabost, utrnulost, peckanje ili gubitak pokretljivosti u nozi, posebno samo sa jedne strane tela, iznenadni problemi sa hodom ili ravnotežom (periferna neuropatija).

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek):  gust, beličast vaginalni sekret i kandidijaza (infekcija)

 stvaranje modrice i krvarenje na mestu davanja injekcije

 povećane vrednosti gama-GT, enzima jetre u analizama krvi  zapaljenje jetre (hepatitis)

 slabost (insuficijencija) jetre  utrnulost, peckanje i bol

 anafilaktičke reakcije.

*Uključuje neželjena dejstva kod kojih se ne može tačno proceniti uticaj fulvestranta na njihov nastanak, zbog postojeće bolesti.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara, farmaceuta ili medicinsku sestru. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek Fulvestrant STADA posle isteka roka upotrebe naznačenog na spoljašnjem

4 od 11

pakovanju nakon „Važi do:“. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Čuvati i transportovati na temperaturi od 2°C do 8°C (u frižideru).

Čuvati napunjeni injekcioni špric u originalnom pakovanju, radi zaštite od svetlosti.

Rok upotrebe nakon prvog otvaranja: upotrebiti odmah.

Zdravstveni radnik je odgovoran za pravilno čuvanje, upotrebu i odlaganje leka Fulvestrant STADA.

Ovaj lek može predstavljati rizik za vodenu sredinu. Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

Šta sadrži lek Fulvestrant STADA

Aktivna supstanca je fulvestrant. Jedan napunjeni injekcioni špric sadrži 250 mg fulvestranta u 5 mL rastvora. 1 mL rastvora za injekcije sadrži 50 mg fulvestranta.

Pomoćne supstance: etanol (96%); benzilalkohol; benzilbenzoat; ricinusovo ulje, rafinisano.

Kako izgleda lek Fulvestrant STADA i sadržaj pakovanja

Rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu.

Bistar, uljani, viskozan, bezbojan do žut rastvor, praktično bez vidljivih čestica.

5 mL rastvora za injekcije se pakuje u sterilne staklene špriceve (tip I) sa čepom klipa, telom klipa i graničnikom za prste (backstop).

Jedan napunjeni injekcioni špric se pakuje u providni PVC/Al blister zatopljen providnom PVC/PET/PE folijom.

Pored napunjenog injekcionog šprica sastavni deo pakovanja je i sterilna hipodermalna igla za primenu (BD SafetyGlide - 21G x 1 ½”) sa providnim štitnikom i upakovana u termoprijanjajući blister (providna plastična folija i sa donje strane zatopljena termoprijanjajućim papirom).

Složiva kartonska kutija sadrži dva blistera sa ukupno 2 napunjena injekciona šprica i dve hipodermalne sterilne igle (BD SafetyGlide) i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole: HEMOFARM AD VRŠAC Beogradski put bb, Vršac

Proizvođač:

STADA ARZNEIMITTEL AG, Stadastrasse 2-18, Bad Vilbel, Nemačka

5 od 11

ROMPHARM COMPANY SRL,

Str. Eroilor, nr.1A, Oras Otopeni, Judetul Ilfov, Rumunija

STADAPHARM GMBH,

Feodor-Lynen-Str. 35, Hannover, Nemačka

Napomena:

Štampano Uputstvo za lek u konkretnom pakovanju leka mora jasno da označi onog proizvođača koji je odgovoran za puštanje u promet upravo te serije leka o kojoj se radi, tj. da navede samo tog proizvođača, a ostale da izostavi.

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno April, 2024.

Režim izdavanja leka:

Lek se može upotrebljavati u zdravstvenoj ustanovi.

Broj i datum dozvole: 000462007 2023 od 03.04.2024.

6 od 11

---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------SLEDEĆE INFORMACIJE NAMENJENE SU ISKLJUČIVO ZDRAVSTVENIM STRUČNJACIMA:

Terapijske indikacije

Lek Fulvestrant STADA je indikovan:

 kao monoterapija za terapiju estrogen receptor pozitivnog, lokalno uznapredovalog ili metastatskog karcinoma dojke kod žena u postmenopauzi:

- koje nisu prethodno lečene endokrinom terapijom, ili

- sa relapsom bolesti u toku ili nakon adjuvantne terapije antiestrogenima ili sa progresijom bolesti u toku terapije antiestrogenima.

 u kombinaciji sa palbociklibom za terapiju hormon receptor (HR)-pozitivnog, humani epidermalni faktor rasta receptor 2 (HER2)-negativnog, lokalno uznapredovalog ili metastatskog karcinoma dojke kod žena koje su prethodno primile endokrinu terapiju (videti odeljak „Farmakodinamski podaci“ u Sažetku karakteristika leka).

Kod žena u pre- ili perimenopauzi kombinovanu terapiju sa palbociklibom treba kombinovati sa agonistom oslobađajućeg hormona luteinizirajućeg hormona (engl. luteinizing hormone releasing hormone, LHRH).

Doziranje i način primene

Doziranje

Odrasle žene (uključujući starije pacijentkinje)

Preporučena doza je 500 mg u razmacima od mesec dana, uz dodatnu dozu od 500 mg koja se daje dve nedelje posle prve (inicijalne) doze.

Kada se lek Fulvestrant STADA koristi u kombinaciji sa palbociklibom, molimo Vas pogledajte Sažetak karakteristika leka za palbociklib.

Pre početka lečenja kombinacije leka Fulvestrant STADA i palbocikliba, kao i tokom trajanja terapije, žene u pre/perimenopauzi treba lečiti LHRH agonistima – u skladu sa lokalnom kliničkom praksom.

Posebne populacije

Oštećenje funkcije bubrega

Ne preporučuje se prilagođavanje doze kod pacijentkinja sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina ≥ 30 mL/min). Bezbednost i efikasnost nisu procenjivane kod pacijentkinja sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina < 30 mL/min), pa se stoga preporučuje oprez kod ovih pacijentkinja (videti odeljak „Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka“ u Sažetku karakteristika leka).

Oštećenje funkcije jetre

Ne preporučuje se prilagođavanje doze kod pacijentkinja sa blagim do umereno teškim oštećenjem funkcije jetre. Ipak, kako izloženost fulvestrantu može biti povećana, lek Fulvestrant STADA se mora primenjivati sa oprezom kod ovih pacijentkinja. Nema podataka o primeni fulvestranta kod pacijentkinja sa teškim oštećenjem funkcije jetre (videti odeljke „Kontraindikacije“, „Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka“ i „Farmakokinetički podaci“ u Sažetku karakteristika leka).

Pedijatrijska populacija

7 od 11

Bezbednost i efikasnost primene fulvestranta kod dece u uzrastu od rođenja do 18 godina nisu utvrđene. Trenutno dostupni podaci su prikazani u odeljcima „Farmakodinamski podaci“ i „Farmakokinetički podaci“ u Sažetku karakteristika leka, ali se ne može dati preporuka za doziranje.

Način primene

Lek Fulvestrant STADA se primenjuje u vidu dve uzastopne injekcije od 5 mL, kao spora intramuskularna injekcija (1- 2 minuta/injekciji), po jedna injekcija u svaki glutealni mišić.

Potreban je oprez kada se lek Fulvestrant STADA injektuje u dorzoglutealnu regiju zbog blizine išijadičnog nerva.

Za detaljno upustvo o načinu primene videti odeljak 6.6.

Lista pomoćnih supstanci

- Etanol (96%) - Benzilalkohol - Benzilbenzoat

- Ricinusovo ulje, rafinisano.

Inkompatibilnost

U odsustvu ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lek se ne sme mešati sa drugim lekovima.

Rok upotrebe

4 godine.

Rok upotrebe nakon prvog otvaranja: upotrebiti odmah.

Posebne mere opreza pri čuvanju

Lek čuvati i transportovati na temperaturi od 2°C do 8°C (u frižideru).

Čuvati napunjeni injekcioni špric u originalnom pakovanju, radi zaštite od svetlosti.

Za uslove čuvanja nakon prvog otvaranja leka, videti odeljak „Rok upotrebe”.

Priroda i sadržaj pakovanja

5 mL rastvora za injekcije se pakuje u sterilne staklene špriceve (tip I) sa čepom klipa, telom klipa i graničnikom za prste (backstop).

Jedan napunjeni injekcioni špric se pakuje u providni PVC/Al blister zatopljen providnom PVC/PET/PE folijom.

Pored napunjenog injekcionog šprica sastavni deo pakovanja je i sterilna hipodermalna igla za primenu (BD SafetyGlide - 21G x 1 ½”) sa providnim štitnikom i upakovana u termoprijanjajući blister (providna plastična folija i sa donje strane zatopljena termoprijanjajućim papirom).

Složiva kartonska kutija sadrži dva blistera sa ukupno 2 napunjena injekciona šprica i dve hipodermalne sterilne igle (BD SafetyGlide) i Uputstvo za lek.

Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka (i druga uputstva za rukovanje lekom)

8 od 11

Instrukcije za upotrebu

Injekciju treba primeniti u skladu sa lokalnim vodičima za primenu intramuskularnih injekcija velike zapremine.

NAPOMENA: Zbog blizine ishijadičnog nerva, poseban oprez je potreban ako se fulvestrant primenjuje u dorzoglutealnoj regiji (videti odeljak „Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka“ u Sažetku karakteristika leka).

Upozorenje – Sigurnosna igla (BD SafetyGlide hipodermička igla) se pre upotrebe ne steriliše u autoklavu. Ruke uvek moraju biti iza igle, tokom upotrebe i odlaganja igle.

Za svaki špric:

 Izvaditi cilindar šprica i proveriti da nema oštećenja.

 Skinuti spoljašnje pakovanje sigurnosne igle (SafetyGlide).

 Rastvori za parenteralnu primenu moraju biti vizuelno provereni na prisustvo čestica i promenu boje rastvora pre primene.

 Uhvatiti špric za rebrasti deo i držati ga uspravno. Drugom rukom uhvatiti zatvarač i pažljivo ga okretati sve dok se ne odvoji i može biti otklonjen. Ukloniti zatvarač pokretom na gore. Kako bi se očuvala sterilnost, ne dodirivati vrh šprica (videti Sliku 1).

Slika 1.

 Spojiti sigurnosnu iglu sa Luer-Lok konektorom i okretanjem je čvrsto fiksirati (videti Sliku 2).

Slika 2.

 Proveriti da je igla fiksirana sa Luer-Lok konektorom pre nego što se pomeri iz vertikalnog položaja.

 Skinuti zaštitni omotač sa igle (ravno, u pravcu igle), kako bi se izbeglo oštećenje vrha igle.  Preneti napunjeni špric na mesto primene.

 Ukloniti kapicu sa igle.

 Ukloniti višak vazduha iz šprica.

9 od 11

 Primeniti intramuskularno, sporo (1-2 minuta/injekciji) u glutealni mišić. Radi lakše primene, kosi otvor vrha igle okrenut je prema ručici poluge (videti Sliku 3).

10 od 11

Slika 3.

 Odmah nakon primene injekcije, jednim prstom gurnuti ručicu aktivacione poluge kako bi se aktivirao mehanizam za zaštitu igle (videti Sliku 4).

NAPOMENA: Aktivirati injekciju podalje od sebe i drugih osoba. Sačekati da se čuje klik i vizuelno proveriti da li je vrh igle u potpunosti prekriven.

Slika 4.

Odlaganje

Napunjeni špric namenjen je isključivo za jednokratnu primenu.

Ovaj lek može predstavljati rizik po vodenu sredinu. Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima (videti odeljak „Pretklinički podaci o bezbednosti leka“ u Sažetku karakteristika leka).

11 od 11