Fulvestrant MEDIKUNION 250mg/5mL rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu

Lek Fulvestrant MEDIKUNION je indikovan:

kao monoterapija za terapiju estrogen receptor pozitivnog, lokalno uznapredovalog ili metastatskog karcinoma dojke kod žena u postmenopauzi:

- koje nisu prethodno lečene endokrinom terapijom,ili

- sa relapsom bolesti u toku ili nakon adjuvantne antiestrogene terapije ili sa progresijom bolesti u toku terapijeantiestrogenima.

u kombinaciji sa palbociklibom za terapiju hormon receptor (HR)-pozitivnog, humani epidermalni faktor rasta receptor 2 (HER2) -negativnog lokalno uznapredovalog ili metastatskog karcinoma dojke kod žena koje su prethodno primile endokrinu terapiju (videti odeljak5.1).

Kod žena u pre- ili perimenopauzi kombinovanu terapiju sa palbociklibom treba kombinovati sa agonistom hormona koji oslobađa luteinizirajući hormon (LHRH).

Doziranje:

Odrasle žene (uključujući starije pacijentkinje):

Preosetljivost na fulvestrant ili na bilo koju od pomoćnih supstanci, navedenih u odeljku 6.1. Tokom trudnoće i u periodu dojenja (videti odeljak 4.6).

Kod teške insuficijencije jetre (videti odeljke 4.4 i 5.2).

Lek Fulvestrant MEDIKUNION se mora obazrivo primenjivati kod pacijenata sa lakom do umereno teškom insuficijencijom jetre (videti odeljke 4.2, 4.3 i 5.2).

Obazriva primena neophodna je i kod osoba koje imaju tešku insuficijenciju bubrežne funkcije (klirens kreatinina < 30 mL/min).

Zbog intramuskularne aplikacije, lek Fulvestrant MEDIKUNION se mora pažljivo davati pacijentima koji imaju sklonost ka krvarenju, trombocitopeniju ili su na antikoagulantnoj terapiji.

Pojava tromboembolije česta je kod žena koje imaju uznapredovali karcinom dojke, što je zapaženo tokom niza kliničkih studija (videti odeljak 4.8). Ovo se mora imati u vidu kada se lek Fulvestrant MEDIKUNION

Klinički je dokazano da ne postoje interakcije sa midazolamom, odnosno da fulvestrant ne inhibira enzim CYP 3A4. Tokom kliničkih ispitivanja sa rifampicinom (induktorom CYP 3A4) ili ketokonazolom (inhibitorom CYP 3A4) nije ustanovljeno da ovi lekovi značajnije menjaju klirens fulvestranta. Ovi rezultati govore u prilog da nije neophodna korekcija doze kada se fulvestrant propisuje zajedno sa induktorima ili inhibitorima CYP 3A4.

Žene u reproduktivnom periodu

Pacijentkinje u reproduktivnom periodu treba da koriste kontracepciju za vreme terapijelekom Fulvestrant MEDIKUNION kao i dve godine posle poslednje doze,

Trudnoća

Davanje leka Fulvestrant MEDIKUNION je kontraindikovano u trudnoći (videti odeljak 4.3). Na pacovima i zečevima je pokazano da fluvestrant prolazi placentalnu barijeru nakon pojedinačne, intramuskularno primenjene doze. Studije na životinjama su pokazalea reproduktivnu toksičnost uključujući veću incidencu fetalnih malformacija i smrti (videti odeljak 5.3). Ukoliko dođe do trudnoće u toku primene leka Fulvestrant MEDIKUNION pacijentkinje moraju biti upozorene na opasnost za plod, kao i na mogućnost nastanka spontanog pobačaja.

Lek Fulvestrant MEDIKUNION nema ili ima zanemarljiv uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja vozilom ili rukovanja mašinama. Treba, međutim, imati u vidu da se tokom terapije veoma često može javiti osećaj slabosti. Preporučuje se oprez kod pacijentkinja koje oseteovu neželjenu reakciju prilikom upravljanja vozilom ili rukovanjamašinama.

Sažetak bezbednosnogprofila Monoterapija

Ovaj odeljak pruža informacije koje se zasnivaju na svim neželjenim reakcijama iz kliničkih studija, post-marketinških studija i spontanih prijavljivanja. Na osnovu zbirnih podataka za fulvestrant monoterapiju najčešće neželjene reakcije bile su reakcije na mestu primene, slabost, mučnina i porast enzima jetre (ALT, AST, ALP).

U Tabeli 1 navedene kategorije učestalosti neželjenih reakcija (NR) izračunate su na osnovu grupe koja je uzimala lek Fulvestrant MEDIKUNION 500 mg, u zbirnoj analizi bezbednosti za studije kojima je lek Fulvestrant MEDIKUNION 500 mg poređen sa lekom Fulvestrant MEDIKUNION 250 mg [CONFIRM (studija D6997C00002), FINDER 1 (studija D6997C00004), FINDER 2 (studija D6997C00006) i NEWEST (studija D6997C00003)], ili samo iz studije FALCON (studija D699BC00001) kojom je poređen lek Fulvestrant MEDIKUNION 500 mg sa anastrozolom 1 mg. Tamo gde se učestalosti razlikuju između zbirne analize bezbednosti i analize studije FALCON, prikazana je najviša učestalost. Učestalosti u Tabeli 1 zasnovane su na svim prijavljenim reakcijama, bez obzira na procenu istraživača o uzroku. Srednja vrednost trajanja terapije fulvestrantom 500 mg, prema zbirnim podacima (uključujući gore pomenute studije plus FALCON), bila je 6,5meseci.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Neželjena dejstva navedena su u daljem tekstu po klasama sistema organa i učestalosti javljanja. Učestalost javljanja je definisana kao: veoma često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 < 1/10), povremeno (≥ 1/1000 < 1/100). U okviru svake grupe učestalosti, neželjena dejstva su navedena po opadajućoj ozbiljnosti.

Tabela 1 Neželjene reakcije prijavljene kod pacijenata lečenih lekom Fulvestrant MEDIKUNION kao monoterapijom

Postoje pojedinačni prijavljeni slučajevi predoziranja lekom Fulvestrant MEDIKUNION kod ljudi. Ako do predoziranja dođe, preporučuje se simptomatska suportivna terapija. Ispitivanja na životinjama sugerišu da pri višim dozama fluvestranta nije za očekivati druge efekte osim onih koji su direktno ili indirektno vezani za njegov antiestrogeni potencijal (videti odeljak 5.3).

ATC šifra: L02BA03

Mehanizam delovanja i farmakodinamski efekti

Fulvestrant je antagonista estrogenskih receptora (ER) čiji je afinitet uporediv sa estradiolom. Fulvestrant blokira trofičko delovanje estrogena, a da nema nikakvog delimično agonističkog (estrogenu

sličnog) delovanja. Mehanizam delovanja povezan je sa snižavanjem nivoa proteina estrogenskog receptora.

Klinička ispitivanja kod žena u postmenopauzi sa primarnim karcinomom dojke pokazala su da fulvestrant u poređenju sa placebom, značajno smanjuje količinu proteina ER u ER pozitivnim tumorima. Zabeleženo je i značajno smanjenje ekspresije progesteronskih receptora, što je u skladu sa izostankom intrinzičnih učinaka agonista estrogena. Pokazalo se takođe da u neoadjuvantnom lečenju tumora dojke kod postmenopauzalnih žena fulvestrant u dozi od 500mg snižava broj estrogenskih receptora i markera proliferacije Ki67 u većoj meri u odnosu na fulvestrant 250mg.

Klinička efikasnost i bezbednost kod uznapredovalog oblika karcinoma dojke

Monoterapija

Jedna klinička studija faze III sprovedena je na ukupno 736 žena u postmenopauzi sa uznapredovalim karcinomom dojke, kod kojih je došlo do relapsa u toku adjuvantne terapije antiestrogenima ili nakon nje ili do progresije bolesti nakon endokrine terapije za uznapredovalu bolest. U studiju je bilo uključeno 423 pacijentkinje kod kojih je došlo do relapsa ili progresije bolesti u toku antiestrogene terapije (AE podgrupa) i

Resorpcija

Nakon aplikacije sporo delujuće intramuskularne injekcije Fulvestrant MEDIKUNION, fulvestrant se polako resorbuje i maksimalne koncentracije u plazmi (C max) dostiže posle 5 dana. Primenom leka Fulvestrant MEDIKUNION u doznom režimu od 500 mg dostižu se nivoi izloženosti, u stanju ravnoteže (ili blizu istog), u okviru prvog meseca doziranja (prosek [CV]: PIK 475 [33,4%] ngxdani/mL, Cmax 25,1 [35,3%] ng/mL, Cmin 16,3 [25,9%] ng/mL, tim redom). U stanju ravnoteže, koncentracije fulvestranta u plazmi variraju u relativno uskom rasponu, pa razlika između maksimuma i minimalnih vrednosti nije viša od približno 3 puta. Nakon intramuskularnog davanja, ukupna količina leka koji dospe u cirkulaciju je dozno proporcionalna u okviru raspona 50 mg –500 mg.

Distribucija

Raspodela fulvestranta je brza i obimna. Volumen distribucije u stanju ravnoteže (Vdss) je velik i ima vrednost 3-5 L/kg, što govori u prilog prevashodnoj distribuciji u ekstravaskularni prostor. Oko 99% fulvestranta je vezano za proteine plazme. Lipoproteini vrlo male gustine (VLDL), lipoproteini male gustine (LDL) i lipoproteini visoke gustine (HDL) su glavna mesta vezivanja. Stoga nisu rađena ispitivanja kompeticije sa drugim jedinjenjima pri vezivanju za proteine plazme, niti je ispitivana uloga globulina na koji se vezuju seksualni hormoni (SHBG) u ovompogledu.

Biotransformacija

Metabolički putevi fulvestranta nisu u potpunosti sagledani i definisani, ali je za očekivati da uključuju kombinaciju nekolicine biotransformacionih mehanizama karakterističnih za endogene steroide. Identifikovani metaboliti (uključujući 17-ketonske, sulfonske, 3-sulfatne i 3- i 17-glukuroidne metabolite), u laboratorijskim ispitivanjima (antiestrogeni moedeli) pokazali manje ili slično farmakološki aktivnim kao i fulvestrant. U ispitivanjima na kulturama tkiva humanih hepatičnih ćelija, kao i sa rekombinovanim humanim enzimima, pokazano je da je CYP 3A4 jedini P450 izoenzim uključen u oksidaciju fulvestranta, mada izgleda da su metabolički putevi van sistema P 450 predominantni u in vivo uslovima. In vitro ispitivanja su nadalje pokazala da fulvestrant ne inhibira CYP450izoenzime.

Eliminacija

Osnovni putevi eliminacije su metabolički, a razgradni produkti se gotovo u celini izlučuju fecesom. Manje od 1% date doze eliminiše se urinom. Klirens fulvestranta je visok, 11 ± 1,7 mL/min/kg, što sugeriše prevashodnu aktivnost jetre u procesima njegove biotransformacije. Terminalno poluvreme eliminacije (t ½) nakon intramuskularne aplikacije je diktiran tempom brzine resorpcije i procenjeno je da iznosi 50 dana.

Posebne populacije

Tokom kliničkih studija 3. faze, na bazi analize dobijenih farmakokinetičkih parametara, nisu ustanovljene značajne razlike u farmakokinetičkom profilu koje bi se mogle dovesti u vezu sa godinama života (33-89 godina), telesnom masom (40-127 kg) ili rasnom pripadnošću.

Akutna toksičnost fulvestranta je niska.

U prekliničkim ispitivanjima na životinjama, ponavljane doze leka Fulvestrant MEDIKUNION i drugih formulacija koje sadrže fulvestrant, dobro su podnošene. Lokalne reakcije na mestu aplikacije, uključujući miozitis i granulomatozu, pripisivane su pomoćnim supstancama u rastvoru, ali je kod kunića ustanovljeno intenziviranje miozitisa pod uticajem fulvestranta (u poređenju sa injekcijama fiziološkog rastvora). Pri toksikološkim ispitivanjima na pacovima i psima, u kojima su životinjama date višekratne doze fulvestranta, svi efekti su pripisani njegovom antiestrogenom potencijalu, u prvom redu delovanje na ženske reproduktivne organe ali i na tkiva koja su osetljiva na delovanje hormona kod oba pola. Kod nekih pasa primećen je arteritis različitih tkiva posle hroničnog doziranja u trajanju od 12meseci.

Tokom peroralnog i intravenskog davanja psima, na kardiovaskularnom sistemu opisane su elevacije ST segmenta u EKG-u (per os) i sinusni srčani arest (kod jednog psa pri i.v. aplikaciji). Ovo se desilo pri dozama koje višestruko prevazilaze terapijske kod ljudi (Cmax > 15 puta), pa teško da može biti od kliničkog značaja u realnim terapijskimuslovima.

Fulvestrant ne poseduje genotoksični potencijal.

Efekti na reprodukciju i embrio/fetalni razvoj, pri dozama približnim onim koje se koriste u humanoj medicini, bili su karakteristični za jedinjenja sa antiestrogenim potencijalom. U pacova je opisano reverzibilno sniženje fertiliteta ženki, smanjenje embrionalnog preživljavanja, distocija, kao i povećana učestalost javljanja fetalnih abnormalnosti (uključujući fleksure tarzusa). Kod kunića je pri davanju fulvestranta dolazilo do pobačaja, a registrovani su i uvećanje mase placente i post-implantaciona uginuća fetusa. Kod okota su zapažene malformacije na skeletu, u prvom redu karlice i 27 presakralnog pršljena. Onkogeni potencijal leka Fulvestrant MEDIKUNION, koji je pacovima ordiniran i.m. tokom 2 godine, manifestovao se u ženki povećanom učestalošću benignih ovarijalnih tumora granuloznih ćelija pri najvišim dozama (10 mg/pacovu/15 dana). Kod mužjaka češće su javljali tumori Leydigovih ćelija testisa.

U studiji koja je trajala dve godine i ispitivala onkogeni potencijal kod miševa (dnevna primena per os), došlo je do povećane incidence tumora funkcionalnog tkiva jajnika (benignih i malignih) prilikom primene doza između 150 i 500 mg/kg dnevno. Pri nivoima bez efekta, sistemska izloženost leku (PIK) je kod pacova bila veća od očekivane izloženosti leku kod ljudi, oko 1,5 puta za ženski pol i oko 0,8 puta za muški pol, a kod miševa je bila oko 0,8 puta veća od očekivane izloženosti leku kod ljudi, nezavisno od pola. Indukcija ovih tumora je u skladu sa promenom nivoa gonadotropina uzrokovanog poremećajem endokrine povratne

Etanol 96%, Benzilalkohol Benzilbenzoat

Ricinusovo ulje, devičansko

Budući da kompatibilnost nije ispitivana do sada, fulvestrant ne treba mešati sa drugim lekovima.

2 godine.

Lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Unutrašnje pakovanje je špric od providnog, neutralnog stakla (tip 1), sa čepom od brombutil gume, klipom i sigurnosnim zatvaračem, opremljen poklopcem koji obezbedjuje zaštitu i koji sadrži 5 mL rastvora za injekciju. Uz špric se nalazi i sigurnosna igla BD SafetyGlide® od 21G x 1½ inča.

Spoljne pakovanje predstavlja složiva kartonska kutija u kojoj je smešten 1 ili 2 nosača sa špricem i iglom i Upustvom za lek. Pakovanje sadrži i sigurnosnu iglu

Instrukcije za upotrebu

Injekciju primenite u skladu sa lokalnim vodičima za primenu intramuskularnih injekcija velike zapremine.

NAPOMENA: Zbog blizine ishijadičnog nerva, poseban oprez je potreban ako se lek Fulvestrant MEDIKUNION primenjuje na dorzoglutealnom mestu injektovanja. (videti odeljak 4.4)

Upozorenje – Sigurnosna igla se pre upotrebe ne steriliše u autoklavu. Ruke uvek moraju biti iza igle, uvek pri upotrebi i odlaganju igle.

Upotreba šprica:

Izvaditi cilindar šprica i proveriti nema oštećenja. Skinuti spoljašnje pakovanje sigurnosne igle..

Rastvori za parenteralnu primenu moraju biti vizuelno provereni na prisustvo čestica i promenu boje rastvora preprimene.

Slika 1.

4. Moguća neželjenadejstva

Uvek primenjujte ovaj lek tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš lekar ili farmaceut. Ukoliko niste sigurni proverite sa Vašim lekarom ili farmaceutom.

Preporučena doza je 500 mg fulvestranta (dve injekcije od 250mg/5 mL) koja se daje jednom mesečno sa dodatnom dozom od 500 mg koja se daje 2 nedelje posle inicijalne (prve) doze.

Lekar ili medicinska sestra će Vam dati lek Fulvestran MEDIKUNION kao sporu intramuskularnu injekciju, po jednu u svaki glutealni mišić (debelo meso).

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Možda će Vam trebati hitna medicinska pomoć ukoliko dođe do nekog od sledećih neželjenih dejstava: Alergijske reakcije (reakcije preosetljivosti), uključujući oticanje lica, usana, jezika i/ili grla

što mogu biti znaci anafilaktičkihreakcija

Tromboembolizam (povećan rizik od stvaranja krvnihugrušaka)* Zapaljenje jetre(hepatitis)

Oštećenje funkcijejetre

Obavestite svog lekara, farmaceuta ili medicinsku sestru ukoliko primetite neko od sledećih neželjenih dejstava:

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek): Reakcije na mestu primene kao što su bol i/ilicrvenilo

Porast vrednostienzima jetre (u analizamakrvi)* Mučnina

Slabost, umor*

Bol u zglobovima ili mišićno-koštanibol Navalevrućine

Osip na koži

Alergijske reakcije (reakcije preosetljivosti) uključujući oticanje lica, usana, jezika i/iligrla

Sva ostala neželjena dejstva:

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek): Glavobolja

Šta sadrži lekFulvestranMEDIKUNION

- Aktivna supstanca jefulvestrant.Svakinapunjeniinjekcionišpric(5mL)sadrži250 mgfulvestranta. - Pomoćne supstance su etanol 96%, benzilalkohol, benzilbenzoat i ricinusovo ulje, devičansko.

- Svaki napunjen injekcioni špric sadrži 10vol% etanola ( alkohola) odnosno do 500 mg etanola - Svaki napunjen injekcioni špric sadrži 500 mg benzil alkohola što je ekvivalentno 100 mg/ml - Svaki napunje injekcioni špric sadrži 750 mg benzil benzoata đto je ekvivalentno 150 mg/ml.

Kako izgleda lek Fulvestran MEDIKUNION i sadržaj pakovanja

Lek Fulvestran MEDIKUNION je bistar,viskozan rastvor, bezbojan do žute boje , bez vidljivih čestica , u napunjenom injekcionom špricu , koji sadrži 5 mL rastvora za injekcije. Treba primeniti sadržaj 2 šprica da bi pacijent primio mesečnu preporučenu dozu od 500mg.

Unutrašnje pakovanje je špric od providnog, neutralnog stakla (tip 1), sa čepom od brombutil gume, klipom i sigurnosnim zatvaračem , opremljen poklopcem koji obezbedjuje zaštitu i koji sadrži 5 mL rastvora za injekciju.

Uz špric se nalazi i sigurnosna igla BD SafetyGlide® od 21G x 1½ inča

Spoljne pakovanje predstavlja složiva kartonska kutija u kojoj je smešten 1 ili 2 nosača sa špricem i iglom i Upustvom za lek. Pakovanje sadrži i sigurnosnu iglu.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole:

MEDIKUNION DOO BEOGRAD, Višnjička 57A, Beograd – Palilula

Proizvođač:

EVER PHARMA JENAGMBH ,Otto Schott Straße 15, Jena, Nemačka

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Decembar, 2023.

Režim izdavanja leka:

Lek se može upotrebljavati u zdravstvenoj ustanovi.

Broj i datum dozvole:

Fulvestrant MEDIKUNION, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu 1x5mL (250mg/mL): 515-01-03827-21-001 od 27.12.2023.

Fulvestrant MEDIKUNION, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu 2x5mL (250mg/mL): 515-01-03828-21-001 od 27.12.2023.